氮杂吲唑化合物及其使用方法
阅读：529发布：2023-02-12
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1.一种具有选自下组的化学式的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物 或N-氧化物：
上式中，R1独立地选自下组：C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、-CO2Ra、 -S(O)3Ra、-X1CO2Ra、-X1SO2Ra、-X1S(O)3Ra、-X1ORa、-CORa、-CONRaRb、 -X1NRaRb、-X1NRaCORb、-X1CONRaRb、X1S(O)2NRaRb、X1S(O)2Ra、-ORa、-NRaRb、 -NRaCORb、-CONRaRb、-NRaS(O)2Rb、-S(O)2NRaRb、-S(O)2Ra、-X1CORa、 X1CONRaRb和-X1NRaS(O)2Rb，其中，X1是C1-4亚烷基，Ra和Rb各自独立地选 自下组：氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基和C3-6环烷基，或者任选地，当Ra和Rb 连接在同一氮原子上时，它们组合形成有0-2个另外的杂原子作为环原子的三 元至七元的环；其中，所述各R1取代基的脂族部分任选被1-3个选自下组的基 团取代：-OH、-ORm、-OC(O)NHRm、-OC(O)N(Rm)2、-SH、-SRm、-S(O)Rm、 -S(O)2Rm、-SO2NH2、-S(O)2NHRm、-S(O)2N(Rm)2、-NHS(O)2Rm、-NRmS(O)2Rm、 -C(O)NH2、-C(O)NHRm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)Rm、-NHC(O)Rm、-NRmC(O)Rm、 -NHC(O)NH2、-NRmC(O)NH2、-NRmC(O)NHRm、-NHC(＝NH)NH2、 -NHC(＝NRm)NH2、-NRmC(＝NRm)N(Rm)2、-NRmC(＝NRm)NH(Rm)、 -NHC(＝NRm)NH(Rm)、-NHC(＝NRm)N(Rm)2、-NHC(＝NH)N(Rm)2、 -NHC(＝NH)NH(Rm)、-C(＝NH)NH2、-C(＝NRm)NH2、-C(＝NRm)N(Rm)2、 -C(＝NRm)NH(Rm)、-NHC(O)NHRm、-NRmC(O)N(Rm)2、-NHC(O)N(Rm)2、-CO2H、 -CO2Rm、-NHCO2Rm、-NRmCO2Rm、-CN、-NO2、-NH2、-NHRm、-N(Rm)2、 -NRmS(O)NH2和-NRmS(O)2NHRm，其中的各Rm独立地是未取代的C1-6烷基；
R2a、R2c和R2d各自独立地选自下组：氢、卤素、氰基、芳基、杂芳基、-NO2、 -CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)3Rc、-Re、-C(NORc)Rd、 -C(NRcV)＝NV、-N(V)C(Rc)＝NV、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcV)＝NV、 -X2N(V)C(Rc)＝NV、-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CN、-X2NO2、-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、 -X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、 -X2NRcC(O)NRcRd、-X2NH-C(NH2)＝NH、-X2NReC(NH2)＝NH、 -X2NH-C(NH2)＝NRe、-X2NH-C(NHRe)＝NH、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、 -X2NRcS(O)2Re、-X2S(O)2NRcRd、-X2N3、-ORc、-SRc、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)2Re、 -X2S(O)3Rc、-S(O)2NRcRd、-X2ORc、-O-X2ORc、-X2NRcRd、-O-X2NRcRd、 -NRd-X2CO2Rc、-NRc-C(O)NRcRd、-NH-C(NH2)＝NH、-NReC(NH2)＝NH、 -NH-C(NH2)＝NRe、-NH-C(NHRe)＝NH、-NReC(NHRe)＝NH、-NReC(NH2)＝NRe、 -NH-C(NHRe)＝NRe、-NH-C(NReRe)＝NH、NRcS(O)2Re、-NRcC(S)NRcRd、 -X2NRcC(S)NRcRd、-X2OC(O)Rc、-O-X2CONRcRd、-OC(O)Rc、-NRcRd、-NRd-X2ORc 和-NRd-X2NRcRd；其中，
在各R2a、R2c和R2d中，X2是C1-4亚烷基，Rc和Rd各自独立地选自：氢、 C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基，或者任选地，Rc和Rd连接在同一氮原 子上时，它们可与该氮原子组合形成有0-2另外的杂原子作为环原子的五元或 六元环；各Re独立地选自下组：C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8 烯基、C2-8炔基、芳基和杂芳基，Rc、Rd和Re各自任选进一步被1-3个选自下 组的基团取代：-OH、-ORn、-OC(O)NHRn、-OC(O)N(Rn)2、-SH、-SRn、-S(O)Rn、 -S(O)2Rn、-SO2NH2、-S(O)2NHRn、-S(O)2N(Rn)2、-NHS(O)2Rn、-NRnS(O)2Rn、 -C(O)NH2、-C(O)NHRn、-C(O)N(Rn)2、-C(O)Rn、-NHC(O)Rn、-NRnC(O)Rn、 -NHC(O)NH2、-NRnC(O)NH2、-NRnC(O)NHRn、-NHC(O)NHRn、-NRnC(O)N(Rn)2、 -NHC(O)N(Rn)2、-CO2H、-CO2Rn、-NHCO2Rn、-NRnCO2Rn、-CN、-NO2、-NH2、 -NHRn、-N(Rn)2、-NRnS(O)NH2和-NRnS(O)2NHRn，其中各Rn独立地是未取代 的C1-6烷基；其中的V独立地选自下组：-Rc、-CN、-CO2Re和-NO2；
式Ia和Ib中环顶端a、b、c和d各自独立地选自：N和C(R3a)，所述环 顶端中的一个或两个是N；和
R3a独立地选自下组：氢、卤素、-ORf、-OC(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-Rh、-CN、 -NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-OC(O)NRfRg、-NRgC(O)Rf、-NRgC(O)2Rh、 -NRf-C(O)NRfRg、-NH-C(NH2)＝NH、-NRhC(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NRh、 -NH-C(NHRh)＝NH、-C(＝NRf)NRgRh、-S(O)3Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-S(O)3Rh、 -NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-NRfS(O)2Rh、-NRfS(O)2NRfRg、-N3、 -C(C＝NORf)NRfRg、-X3SO3Rf、-X3C(＝NRf)NRgRh、-X3ORf、-X3OC(O)Rf、 -X3NRfRg、-X3SRf、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、 -X3OC(O)NRfRg、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-X3NRf-C(O)NRfRg、 -X3NH-C(NH2)＝NH、-X3NRhC(NH2)＝NH、-X3NH-C(NH2)＝NRh、 -X3NH-C(NHRh)＝NH、-X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、 -Y、-X3Y、-X3N3、-C(O)NRfS(O)Rh、-P＝O(ORf)(ORg)、-X3C(O)NRfS(O)2Rh、 -X3C(O)NRfS(O)Rh和-X3P＝O(ORf)(ORg)，其中Y是五元至十元芳环、杂芳环或 杂环烷基环，任选被1-3个选自下组的取代基取代：卤素、-ORf、-NRfRg、-Rh、 -SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、 -NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh和-X3S(O)2NRfRg， 其中各X3独立地选自下组：C1-4亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基，Rf和Rg 各自独立地选自：氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基、C2-8 炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基，或者当Rf和Rg连接 在同一氮原子上时，可以与该氮原子组合形成有0-2另外的杂原子作为环原子 的五元或六元环，各Rh独立地选自下组：C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷 基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基， 其中，X3、Rf、Rg和Rh的脂族部分任选进一步被1-3个选自下组的基团取代： -OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、 -SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、 -C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、 -NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、 -NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、 -NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo，其中的Ro是未取代的C1-6 烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1独立地选自下组：C1-8烷 基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、-CO2Ra、-X1CO2Ra、-X1SO2Ra、-X1ORa、-CORa、 -CONRaRb、-X1NRaRb、-X1NRaCORb、-X1CONRaRb、X1S(O)2NRaRb和X1S(O)2Ra， 其中的X1是C1-4亚烷基，Ra和Rb各自独立地选自下组：氢、C1-8烷基、C1-8 卤代烷基和C3-6环烷基，所述各R1取代基的脂族部分任选被1-3个选自下组的 基团取代：-OH、-ORm、-OC(O)NHRm、-OC(O)N(Rm)2、-SH、-SRm、-S(O)Rm、 -S(O)2Rm、-SO2NH2、-S(O)2NHRm、-S(O)2N(Rm)2、-NHS(O)2Rm、-NRmS(O)2Ra、 -C(O)NH2、-C(O)NHRm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)Rm、-NHC(O)Rm、-NRmC(O)Rm、 -NHC(O)NH2、-NRmC(O)NH2、-NRmC(O)NHRm、-NHC(O)NHRm、 -NRmC(O)N(Rm)2、-NHC(O)N(Rm)2、-CO2H、-CO2Rm、-NHCO2Rm、-NRmCO2Ra、 -CN、-NO2、-NH2、-NHRm、-N(Rm)2、-NRmS(O)NH2和-NRmS(O)2NHRm，其 中的各Rm独立地是未取代的C1-6烷基；R2a、R2c和R2d各自独立地选自下组： 氢、卤素、氰基、杂芳基、-NO2、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-S(O)Re、-S(O)2Re、 -Re、-C(NORc)Rd、-C(NRcV)＝NV、-N(V)C(Rc)＝NV、-X2C(NORc)Rd、 -X2C(NRcV)＝NV、-X2N(V)C(Rc)＝NV、-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CN、-X2NO2、 -X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、 -X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2NH-C(NH2)＝NH、-X2NReC(NH2)＝NH、 -X2NH-C(NH2)＝NRe、-X2NH-C(NHRe)＝NH、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、 -X2NRcS(O)2Re、-X2S(O)2NRcRd、-X2N3、-ORc、-SRc、-Re、-NRdC(O)Rc、 -NRdC(O)2Re、-S(O)2Re、-S(O)2NRcRd、-X2ORc、-O-X2ORc、-X2NRcRd、-O-X2NRcRd 和-NRd-X2CO2Rc；其中
在各R2a、R2c和R2d中，X2是C1-4亚烷基，Rc和Rd各自独立地选自：氢、 C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基，或者任选地，当Rc和Rd连接在同一氮 原子上时，它们可与该氮原子组合形成有0-2另外的杂原子作为环原子的五元 或六元环；各Re独立地选自下组：C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8 烯基、C2-8炔基、芳基和杂芳基，Rc、Rd和Re各自任选进一步被1-3个选自下 组的基团取代：-OH、-ORn、-OC(O)NHRn、-OC(O)N(Rn)2、-SH、-SRn、-S(O)Rn、 -S(O)2Rn、-SO2NH2、-S(O)2NHRn、-S(O)2N(Rn)2、-NHS(O)2Rn、-NRnS(O)2Rn、 -C(O)NH2、-C(O)NHRn、-C(O)N(Rn)2、-C(O)Rn、-NHC(O)Rn、-NRnC(O)Rn、 -NHC(O)NH2、-NRnC(O)NH2、-NRnC(O)NHRn、-NHC(O)NHRn、-NRnC(O)N(Rn)2、 -NHC(O)N(Rn)2、-CO2H、-CO2Rn、-NHCO2Rn、-NRnCO2Rn、-CN、-NO2、-NH2、 -NHRn、-N(Rn)2、-NRnS(O)NH2和-NRnS(O)2NHRn，其中各Rn独立地是未取代 的C1-6烷基；和其中的V独立地选自下组：-Rc、-CN、-CO2Re和-NO2；
式Ia和Ib中的环顶端a、b、c和d各自独立地选自：N和C(R3a)，所述环 顶端中的一个或两个是N；
R3a独立地选自下组：氢、卤素、-O Rf、-OC(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-Rh、-CN、 -NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-OC(O)NRfRg、-NRgC(O)Rf、-NRgC(O)2Rh、 -NRf-C(O)NRfRg、-NH-C(NH2)＝NH、-NRhC(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NRh、 -NH-C(NHRh)＝NH、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-NRfS(O)2Rh、 -NRfS(O)2NRfRg、-N3、-X3ORf、-X3OC(O)Rf、-X3NRfRg、-X3SRf、-X3CN、-X3NO2、 -X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRgC(O)Rf、 -X3NRgC(O)2Rh、-X3NRf-C(O)NRfRg、-X3NH-C(NH2)＝NH、-X3NRhC(NH2)＝NH、 -X3NH-C(NH2)＝NRh、-X3NH-C(NHRh)＝NH、-X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、 -X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-Y、-X3Y和-X3N3，其中的Y是五元至十元 芳环、杂芳环或杂环烷基环，任选被1-3个选自下组的取代基取代：卤素、-ORf、 -NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、 -S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh 和-X3S(O)2NRfR，其中各X3独立地选自下组：C1-4亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4 亚炔基，Rf和Rg各自独立地选自：氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、 C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基，或者 当Rf和Rg连接在同一氮原子上时，它们与该氮原子组合形成有0-2另外的杂 原子作为环原子的五元或六元环，各Rh独立地选自下组：C1-8烷基、C1-8卤代 烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧 基-C1-4烷基，其中，X3、Rf、Rg和Rh的脂族部分任选进一步被1-3个选自下组 的基团取代：-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、 -S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、 -C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、 -NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、 -NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、 -NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo，其中的各Ro是未取代的 C1-6烷基。
3-如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，在式Ib中，当R2a是H， R2c是氯，R2d是甲氧基，m是0，a是N，c是CH或N，b和d是CH时，则 R3a不是氢、甲基、未取代的2-吡啶基、未取代的2-嘧啶基或未取代的2-噁唑 基。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，各R1是独立选自以下组的 取代基：C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、-CO2Ra、-X1CO2Ra、-X1SO2Ra、 -X1S(O)3Ra和-X1ORa，其中，所述各R1取代基的脂族部分任选被1-3个选自下 组的基团取代：-OH、-ORm、-OC(O)NHRm、-OC(O)N(Rm)2、-SH-SRm、-S(O)Rm、 -S(O)2Rm、-SO2NH2、-S(O)2NHRm、-S(O)2N(Rm)2、-NHS(O)2Rm、-NRmS(O)2Rm、 -C(O)NH2、-C(O)NHRm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)Rm、-NHC(O)Rm、-NRmC(O)Rm、 -NHC(O)NH2、-NRmC(O)NH2、-NRmC(O)NHRm、-NHC(O)NHRm、 -NRmC(O)N(Rm)2、-NHC(O)N(Rm)2、-CO2H、-CO2Rm、-NHCO2Rm、-NRmCO2Rm、 -CN、-NO2、-NH2、-NHRm、-N(Rm)2、-NRmS(O)NH2和-NRmS(O)2NHRm，其中 的各Rm独立地是未取代的C1-6烷基；
R2a是选自下组的取代基：氢、卤素、氰基、杂芳基、-NO2、-CO2Rc、-CONRcRd、 -C(O)Rc、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)3Rc、-Re、-C(NORc)Rd、-C(NRcV)＝NV、 -N(V)C(Rc)＝NV、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcV)＝NV、-X2N(V)C(Rc)＝NV、 -X2NRcRd、-X2SRc、-X2CN、-X2NO2、-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、 -X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、 -X2NH-C(NH2)＝NH、-X2NReC(NH2)＝NH、-X2NH-C(NH2)＝NRe、-X2NH-C(NHRe) ＝NH、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2S(O)3Rc、-S(O)2NRcRd、-X2S(O)2NRcRd、 -X2NRcS(O)2Re、-X2S(O)2NRcRd和-X2N3；
R2c和R2d各自是独立地选自下组的取代基：卤素、-ORc、-SRc、-OC(O)Rc、 -NRcRd、-Re、-CN、-NO2、-CO2Rc、-C(O)Rc、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)2Re、-S(O)2Re、 -S(O)2NRcRd、-X2ORc、-O-X2ORc、-X2NRcRd、-O-X2NRcRd和-NRd-X2CO2Rc；
各R3a取代基独立地选自下组：氢、卤素、-ORf、-OC(O)Rf、-NRfRg、-SRf、 -Rh、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-OC(O)NRfRg、-NRgC(O)Rf、 -NRgC(O)2Rh、-NRf-C(O)NRfRg、-S(O)2Rh、-S(O)2Rh、-S(O)3Rh、-NRfS(O)2Rh、 -S(O)2NRfRg、-NRfS(O)2NRfRg、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3SRf、-X3S(O)2Rh、 -X3S(O)3Rf、-X3S(O)2NRfRg、-X3CN、-C(C＝NORf)NRfRg、X3SO3Rf、-X3CO2Rf、 -X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-Y、-X3Y和X3N3， 其中Y选自五元或六元芳环、五元或六元杂芳环和三元至八元杂环烷基环，其 中所述的Y基团任选被1-3个选自下组的取代基取代：卤素、-ORf、-NRfRg、 -Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、 -S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh和-S(O)2NRfRg，其中各X3独立地是C1-4亚烷基，Rf和 Rg各自独立地选自：氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基和C3-6环烷基，各Rh独立地 选自下组：C1-8烷基、C1-8卤代烷基和C3-6环烷基，其中X3、Rf、Rg和Rh中的 脂族部分任选进一步被1-3个选自下组的基团取代：-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、 -OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、 -S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、 -C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、 -NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、 -CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、 -NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo，其中的各Ro独立地是未取代的C1-6烷基。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，具有顶端a、b、c和d的六 元稠环是稠合吡啶、稠合嘧啶环，或其N-氧化物。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，具有顶端a、b、c和d的六 元稠环是稠合吡啶环，或其N-氧化物。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，具有顶端a、b、c和d的六 元稠环是稠合嘧啶环，或其N-氧化物。
8.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，具有顶端a、b、c和d的六 元稠环是稠合吡嗪环，或其N-氧化物。
9.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，具有顶端a、b、c和d的六 元稠环是稠合哒嗪环，或其N-氧化物。
10.如权利要求1，5，6，7，8和9中任一项所述的化合物，其特征在于，各 R3a是独立地选自下组的基团：氢、卤素、-ORf、-NRfRg、-C(O)Rf、-C(O)ORf、 -S(O)Rf、-S(O)2Rf、-S(O)3Rf、-S(O)3Rh、-X3C(O)2Rf、X3S(O)3Rf、-S(O)2NRfRg、 -X3S(O)2NRfRg、-Rh、-CN、X3NRfRg、NRgC(O)Rf、X3N3和Y，其中的Y是五 元至六元芳环、五元或六元杂芳环或者三元至八元的杂环烷基环，选自下组： 高哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环丁基、吡喃基、 四氢呋喃基、哌嗪基、苯基、吡啶基、噁唑基、嘧啶基、噁二唑基、咪唑基、 吡唑基、三唑基和噻唑基，任选被1-3个选自下组的取代基取代：卤素、-ORf、 -NRfRg、-Rh、-CN，其中，Rf和Rg各自独立地选自：氢、C1-6烷基、C1-6卤代 烷基和C3-6环烷基，各Rh独立地选自下组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环 烷基，其中，Rf、Rg和Rh的脂族部分任选进一步被1-3个选自下组的基团取代： -OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、 -SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、 -C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、 -NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、 -NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、 -NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo，其中，Ro是未取代的C1-6 烷基。
11.如权利要求1或10所述的化合物，其特征在于，m是0-2。
12.如权利要求1或11所述的化合物，其特征在于，m为0-1。
13.如权利要求11所述的化合物，所述化合物具有式Ia。
14.如权利要求11所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有式Ib。
15.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的R3a基团中的一个 选自下组：-Y和-X3-Y，其中的Y选自下组：高哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、 吡咯烷基、哌啶基、氮杂环丁基、吡喃基、四氢呋喃基、哌嗪基、苯基、噻吩 基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡地嗪基、吡唑基、咪唑基、 噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基和噁二唑基，可任选 地被1-3个独立地选自下组的取代基取代：卤素、-ORf、-NRfRg、-CORf、-CO2Rf、 -CONRfRg、-NO2、-Rh和-CN，其中，Rf和Rg各自独立地选自下组：H、C1-8 烷基、C3-6环烷基和C1-8卤代烷基，各Rh独立地选自下组：C1-8烷基、C3-6环 烷基和C1-8卤代烷基。
16.如权利要求15所述的化合物，其特征在于，Y选自下组：苯基、吡啶 基、噁唑基、嘧啶基、噁二唑基和噻唑基，它们各自任选地被1-3个独立地选 自下组的取代基取代：卤素、-ORf、-NRfRg、-CORf、-CO2Rf、-CONRfRg、-NO2、 -Rh和-CN，其中，Rf和Rg各自独立地选自下组：H、C1-8烷基、C3-6环烷基和 C1-8卤代烷基，各Rh独立地选自下组：C1-8烷基、C3-6环烷基和C1-8卤代烷基。
17.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，m为0或1；R2a是氢。
18.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2a选自下组：氢、F、Cl、 Br和I。
19.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，在吡唑环上的R3a部分是 氢、卤素、氯、氟、溴、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、噁二唑基、噻唑基、-Rh 或氰基。
20.如权利要求1或19所述的化合物，其特征在于，R1存在时，选自下组： -CO2H或C1-4烷基，任选被-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2H和-CO2Rm取代。
21.如权利要求19所述的化合物，其特征在于，R1是甲基；m是0-2。
22.如权利要求1或17所述的化合物，其特征在于，R3a取代基中至少一 个选自下组：卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基，其中的脂族部分任选被1-3个 选自下组的基团取代：-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、 -S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、 -NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、 -NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、 -NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、 -CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo，其中 各Ro是未取代的C1-6烷基。
23.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R2c选自下组：F、Cl、 Br、CN、NO2、-CO2CH3、-C(O)CH3和-S(O)2CH3。
24.如权利要求1或23所述的化合物，其特征在于，R2d选自下组：-SRc、 -OX2-ORc、-X2-ORc、-OC(O)Rc、-NRcRd、-Re和-ORc。
25.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2c和R2d各自独立地选自 下组：氢、卤素、F、Cl、Br、I和ORc。
26.如权利要求14所述的化合物，所述化合物是具有选自下组的结构式的 化合物或其N-氧化物：
式中，R2c是卤素、氰基或硝基；R2d选自-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、 -ORc和-NRdC(O)Rc；环顶端a、b、c和d各自独立地选自：N和C(R3a)，所述 环顶端中的一个或两个是N；各R3a独立地选自下组：氢、卤素、C3-6杂环烷 基、-S(O)2Rh、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、氨基、苯基、吡啶基、 嘧啶基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基和噻唑基。
27.如权利要求26所述的化合物，其特征在于，环顶端a是N。
28.如权利要求26所述的化合物，其特征在于，环顶端b是N。
29.如权利要求26所述的化合物，其特征在于，环顶端c是N。
30.如权利要求26所述的化合物，其特征在于，环顶端d是N。
31.如权利要求14所述的化合物，其特征在于，所述化合物是具有选自下 组的结构式的化合物或其N-氧化物：
式中，R2c是卤素、氰基或硝基；R2d选自：-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、 -Re、-ORc、-NRcRd、-NRcS(O)2Re和-NRdC(O)Rc；R2a选自下组：F、Cl、Br、I、 -CO2Me、-CONH2、CN、噁唑基、-CH2NH2、-CH2NHMe、-CH2NMe2和-CH＝N-OH； 环顶端a、b、c和d各自独立地选自：N和C(R3a)、所述环顶端中的一个或两 个是N；各R3a独立地选自下组：氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环 烷基、C3-6杂环烷基、-S(O)2Rh、氨基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噁二唑基、 噁唑基、异噁唑基和噻唑基。
32.如权利要求31所述的化合物，其特征在于，环顶端a是N。
33.如权利要求31所述的化合物，其特征在于，环顶端b是N。
34.如权利要求31所述的化合物，其特征在于，环顶端c是N。
35.如权利要求31所述的化合物，其特征在于，环顶端d是N。
36.如权利要求13所述的化合物，所述化合物是具有选自下组的结构式的 化合物或其N-氧化物：
R2c是卤素、氰基或硝基；R2d选自-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc 利-NRdC(O)Rc；环顶端a、b、c和d各自独立地选自：N和C(R3a)，所述环顶 端中的一个或两个是N；各R3a独立地选自下组：氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤 代烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、-S(O)2Rh、氨基、苯基、吡啶基、嘧啶基、 噁唑基、噁二唑基、异噁唑基和噻唑基。
37.如权利要求36所述的化合物，其特征在于，环顶端a是N。
38.如权利要求36所述的化合物，其特征在于，环顶端b是N。
39.如权利要求36所述的化合物，其特征在于，环顶端c是N。
40.如权利要求36所述的化合物，其特征在于，环顶端d是N。
41.如权利要求13所述的化合物，所述化合物是具有选自下组的结构式的 化合物或其N-氧化物：
其中R2c是卤素，氰基或硝基；R2d选自-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、 -ORc和-NRdC(O)Rc；R2a选自下组：F、Cl、Br、I、-CO2Me、-CONH2、CN、 噁唑基、-CH2NH2、-CH2NHMe、-CH2NMe2和-CH＝N-OH；环顶端a、b、c和 d各自独立地选自：N和C(R3a)，所述环顶端中的一个或两个是N；各R3a独立 地选自下组：氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、 -S(O)2Rh、氨基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基和噻 唑基。
42.如权利要求41所述的化合物，其特征在于，环顶端a是N。
43.如权利要求41所述的化合物，其特征在于，环顶端b是N。
44.如权利要求41所述的化合物，其特征在于，环顶端c是N。
45.如权利要求41所述的化合物，其特征在于，环顶端d是N。
46.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自表1中列 出的化合物，或其药学上可接受的盐和其N-氧化物。
47.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自表2中列 出的化合物，或其药学上可接受的盐和其N-氧化物。
48.一种药物组合物，所述组合物含有药学上可接受的赋形剂或载体和权 利要求1所述的化合物。
49.如权利要求48所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物形成为支 架或支架-移植器件。
50.一种治疗CCR1-介导的疾病或症状的方法，所述方法包括给予有此需 要的对象以治疗有效量的权利要求1-49和权利要求56-59中任一项所述的化 合物。
51.如权利要求50所述的方法，所述CCR1-介导的疾病或病症是一种炎性 症状。
52.如权利要求50所述的方法，其特征在于，所述CCR1-介导的疾病或病 症是一种免疫调节疾病。
53.如权利要求50所述的方法，其特征在于，所述CCR1-介导的疾病或病 症选自类风湿性关节炎、多发性硬化、移植物排斥、再狭窄、皮炎、湿疹、荨 麻疹、血管炎、炎性肠病、食物过敏、哮喘、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、 牛皮癣、红斑狼疮、骨关节炎、中风、再狭窄和脑脊髓炎。
54.如权利要求50所述的方法，其特征在于，所述给药是口服，肠道外， 直肠，经皮，舌下，经鼻或局部给药。
55.如权利要求50所述的方法，其特征在于，所述化合物是与一种消炎剂、 止痛剂、抗增生剂、代谢抑制剂、白细胞迁移抑制剂或免疫调节剂合并施用的。
56.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3a选自下组：氢、卤素、 -ORf、NRfRg、-Rh、-Y、-CN、X3N3、-SO2Rh、X3NRfRg、X3Y、-S(O)3Rf、 -C(C＝NORf)NRfRg、-NO2和-NRgC(O)Rf，其中Y是任选被取代的选自下组的基 团：苯基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基和吗啉基，Rh是任选 被取代的选自下组的基团：C1-8烷基、C1-8卤代烷基和C3-8环烷基，Rf和Rg各 自独立地是选自下组的任选被取代的基团：氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基和C3-8 环烷基。
57.如权利要求56所述的化合物，其特征在于，R3a选自下组：氢、氟、 氯、溴、碘、氨基、-CH3、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吗啉基、噁二 唑基、-NHC(O)CH3、-CN、CH2N3、CH2SO3H、NO2、-(C＝NOH)NH2、-S(O)2CH3 和CH2NH2。
58.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2a选自下组：氢、F、Cl、 Br和I。
59.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2c和R2d各自独立地选自 下组：氢、卤素、F、Cl、Br、I和ORc。
发明背景
[0004]本发明提供了化合物，药物组合物，该药物组合物含有一种或多种 所述化合物或其药学上可接受的盐，它们可有效抑制各种化学促活因子，如 MIP-1α、诱白细胞因子、MPIF-1和RaNTES与CCR1受体结合。作为CCR1受体 的拮抗剂或调节剂，所述化合物和组合物可用于治疗炎性或免疫紊乱症状和疾 病。
[0005]人类健康取决于机体察觉和摧毁可能会从个体摄取有价值资源和/ 或导致疾病的外来病原体的能力。免疫系统是机体的防御系统，它包括白细胞 (白血细胞(WBC)：T和B淋巴细胞，单核细胞，巨噬细胞粒细胞，NK细胞，肥 大细胞，树突细胞和免疫衍生细胞(例如破骨细胞)，淋巴组织和淋巴管。为抵 御感染，白血细胞在身体里循环以探测病原体。一旦病原体被发现，天生的免 疫细胞，尤其是细胞毒T细胞就在感染部位聚集以破坏病原体。化学促活因子 作为免疫细胞(如淋巴细胞，单核细胞和粒细胞)聚集和活化的分子标志，它可 鉴别存在病原体的部位。
[0006]除了免疫系统对病原体的调节，某些不适当的化学促活因子也会产 生信号，且会触发类风湿性关节炎、多发性硬化等炎性疾病或使之持续。例如， 在类风湿性关节炎中，不受调节的化学促活因子在骨关节中的聚集会吸引和活 化浸润的巨噬细胞和T细胞。这些细胞的活化会诱导滑液细胞增殖，这会导致， 至少部分导致炎症，最终造成骨和软骨流失(参见DeVries，M.E.等，Semin Immunol 11(2)：第95-104页(1999))。一些脱髓鞘疾病如多发性硬化的一个标 志是化学促活因子介导的单核细胞/巨噬细胞和T细胞向中枢神经系统聚集(参 见Kennedy等，J.Clin.Immunol.19(5)：第273-279页(1999))。化学促活因子 介导的破坏性WBC向移植物聚集与随后的排斥有关。参见DeVries，M.E.等， ibid。由于化学促活因子(趋化因子)在炎症和淋巴细胞的发育中扮演关键角 色，特异地操纵其活性的能力对于减轻和治愈疾病非常重要，而这些疾病目前 还不能满意治疗。此外，移植物排斥可被降低至最低程度，且不会产生费用昂 贵的免疫抑制药物的全身性作用和并发症。
[0007]趋化因子是40多个小肽(7-10kD)的集合，它连接主要在WBC或免 疫衍生细胞上表达的受体，并通过G-蛋白偶联的信号级联产生信号以介导其化 学引诱和化学刺激的功能。受体可结合一个以上的配体；例如，受体CCR1结合 RaNTES(活化后可调节的正常T细胞表达的因子)，MIP-1α(巨噬细胞炎性蛋 白)，MPIF-L/CKβ8和诱白细胞因子趋化因子(这些中亲和力较小的趋化因子)。 迄今已知24种化学促活因子受体。化学促活因子，多配体结合受体的准确数 目和在免疫细胞上的不同受体特征能够严密控制特异性的免疫应答。参见 Rossi等，Ann.Rev.Immunol.18(1)：217-242页(2000)。化学促活因子的活性 可通过调节其相应的受体而被控制，并使治疗相关炎性疾病和免疫疾病以及器 官和组织移植成为可能。
[0008]受体CCR1及其趋化因子配体，包括例如MIP-1α，MPIF-1/CKβ8， 诱白细胞因子和RaNTES，是明显的治疗靶点(参见Saeki等，现代药学设计 (Current Pharmaceutical Design)9：1201-1208页(2003))，这是由于它们与 类风湿性关节炎、移植物排斥(参见DeVries，M.E.等，ibid.)和多发性硬化(参 见Fischer等，J.Neuroimmunol.110(1-2)：195-208(2000)；Izikson等， J.Exp.Med.192(7)：1075-1080(2000)；Rottman等，Eur.J. Immunol.30(8)：2372-2377(2000)有关。实际上，阻断功能的抗体、经过修饰 的趋化因子受体配体和小的有机化合物已经被发现，其中有些已经已经被成功 证实可预防或治疗一些趋化因子-介导的疾病(参见Rossi等，ibid.)。需要注 意的是，在类风湿性关节炎的试验模型中，当给予阻断的信号、经修饰的RaNTES 配体时，疾病的发展被减缓了(参见Plater-Zyberk等，免疫期刊(Immunol Lett).57(1-3)：117-120(1997))。尽管阻断功能的抗体和小肽治疗是有前景 的，但一旦施用，它们就有降解的危险，半衰期极短，开发和制造它们的无法 忍受的成本，这是大多数蛋白质药物的特征。小的有机化合物则比较好，因为 它们通常有较长的体内半衰期，较小剂量就有效，通常可通过口服给药，且费 用较低廉。CCR1的一些有机拮抗剂已经被描述过(参见Hesselgesser等，生物 化学(J.Biol.Chem.)273(25)：15687-15692(1998)；Ng等，医药化学 (J.Med.Chem.)42(22)：4680-4694(1999)；Liang等，生物化学 (J.Biol.Chem.)275(25)：19000-19008(2000)和Liang等，药理学 (Eur.J.Pharmacol.)389(1)：41-49(2000))。考虑到在动物模型中已被证实的 疾病的治疗效果(参见Liang等，生物化学(J.Biol.Chem.)275(25)： 19000-19008(2000))，正在继续寻找、鉴定其它可用于治疗由CCR1信号发生介 导的疾病的化合物。发明概述
[0010]符号R1是独立选自以下组的取代基：C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6 环烷基、-CO2Ra、-S(O)3Ra、-X1CO2Ra、-X1SO2Ra、-X1S(O)3Ra、-X1ORa、-CORa、 -CONRaRb、-X1NRaRb、-X1NRaCORb、-X1CONRaRb、X1S(O)2NRaRb、X1S(O)2Ra、 -ORa、-NRaRb、-NRaCORb、-CONRaRb、-NRaS(O)2Rb、-S(O)2NRaRb、-S(O)2Ra、 -X1CORa、X1CONRaRb和-X1NRaS(O)2Rb，其中，X1是C1-4亚烷基，Ra和Rb 各自独立地选自氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基和C3-6环烷基，或者，Ra和Rb连 接在同一氮原子上时，它们组合形成具有0-2个另外的杂原子作为环原子的3 元至7元的环；其中所述各R1取代基的脂族部分任选被1-3个选自下组的基团 取代：-OH、-ORm、-OC(O)NHRm、-OC(O)N(Rm)2、-SH、-SRm、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、 -SO2NH2、-S(O)2NHRm、-S(O)2N(Rm)2、-NHS(O)2Rm、-NRmS(O)2Rm、-C(O)NH2、 -C(O)NHRm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)Rm、-NHC(O)Rm、-NRmC(O)Rm、-NHC(O)NH2、 -NRmC(O)NH2、-NRmC(O)NHRm、-NHC(＝NH)NH2、-NHC(＝NRm)NH2、 -NRmC(＝NRm)N(Rm)2、-NRmC(＝NRm)NH(Rm)、-NHC(＝NRm)NH(Rm)、 -NHC(＝NRm)N(Rm)2、-NHC(＝NH)N(Rm)2、-NHC(＝NH)NH(Rm)、-C(＝NH)NH2、 -C(＝NRm)NH2、-C(＝NRm)N(Rm)2、-C(＝NRm)NH(Rm)、-NHC(O)NHRm、 -NRmC(O)N(Rm)2、-NHC(O)N(Rm)2、-CO2H、-CO2Rm、-NHCO2Rm、-NRmCO2Rm、 -CN、-NO2、-NH2、-NHRm、-N(Rm)2、-NRmS(O)NH2和-NRmS(O)2NHRm，其中 各Rm独立地是未取代的C1-6烷基。
[0011]式Ia和Ib中的符号R2a、R2c和R2d各自是独立地选自以下组的取 代基：氢、卤素、氰基、芳基、杂芳基、-NO2、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、 -S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)3Rc、-Re、-C(NORc)Rd、-C(NRcV)＝NV、-N(V)C(Rc)＝NV、 -X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcV)＝NV、-X2N(V)C(Rc)＝NV、-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CN、 -X2NO2、-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、 -X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2NH-C(NH2)＝NH、-X2NReC(NH2)＝NH、 -X2NH-C(NH2)＝NRe、-X2NH-C(NHRe)＝NH、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、 -X2NRcS(O)2Re、-X2S(O)2NRcRd、-X2N3、-ORc、-SRc、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)2Re、 -X2S(O)3Rc、-S(O)2NRcRd、-X2ORc、-O-X2ORc、-X2NRcRd、-O-X2NRcRd、 -NRd-X2CO2Rc、-NRc-C(O)NRcRd、-NH-C(NH2)＝NH、-NReC(NH2)＝NH、 -NH-C(NH2)＝NRe、-NH-C(NHRe)＝NH、-NReC(NHRe)＝NH、-NReC(NH2)＝NRe、 -NH-C(NHRe)＝NRe、-NH-C(NReRe)＝NH、NRcS(O)2Re、-NRcC(S)NRcRd、 -X2NRcC(S)NRcRd、-X2OC(O)Rc、-O-X2CONRcRd、-OC(O)Rc、-NRcRd、-NRd-X2ORc 和-NRd-X2NRcRd。
[0012]在各R2a、R2c和R2d中，X2是C1-4亚烷基，各Rc和Rd独立地选自 氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基和C3-6环烷基。任选地，Rc和Rd与同一氮原子相 连时，Rc和Rd可以与氮原子结合形成有0-2另外的杂原子作为环原子的五元或 六元环。符号R6独立地选自C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基、 C2-8炔基、芳基和杂芳基，Rc、Rd和Re各自任选进一步被选自以下的基团取代： -OH、-ORn、-OC(O)NHRn、-OC(O)N(Rn)2、-SH、-SRn、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、-SO2NH2、 -S(O)2NHRn、-S(O)2N(Rn)2、-NHS(O)2Rn、-NRnS(O)2Rn、-C(O)NH2、-C(O)NHRn、 -C(O)N(Rn)2、-C(O)Rn、-NHC(O)Rn、-NRnC(O)Rn、-NHC(O)NH2、-NRnC(O)NH2、 -NRnC(O)NHRn、-NHC(O)NHRn、-NRnC(O)N(Rn)2、-NHC(O)N(Rn)2、-CO2H、 -CO2Rn、-NHCO2Rn、-NRnCO2Rn、-CN、-NO2、-NH2、-NHRn、-N(Rn)2、-NRnS(O)NH2 和-NRnS(O)2NHRn，其中各Rn独立地是未取代的C1-6烷基；并且V独立地选自 -Rc、-CN、-CO2Re和-NO2。
[0013]式Ia和Ib中的环顶端(vertices)a、b、c和d各自独立地选自：N和 C(R3a)，所述环顶端中的1-2个是N。式Ia和Ib中的符号R3a独立地选自下组： 氢、卤素、-ORf、-OC(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-Rh、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、 -C(O)Rf、-OC(O)NRfRg、-NRgC(O)Rf、-NRgC(O)2Rh、-NRf-C(O)NRfRg、 -NH-C(NH2)＝NH、-NRhC(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NRh、-NH-C(NHRh)＝NH、 -C(＝NRf)NRgRh、-S(O)3Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-S(O)3Rh、-NRfS(O)2Rh、 -S(O)2NRfRg、-NRfS(O)2Rh、-NRfS(O)2NRfRg、-N3、-C(C＝NORf)NRfRg、-X3SO3Rf、 -X3C(＝NRf)NRgRh、-X3ORf、-X3OC(O)Rf、-X3NRfRg、-X3SRf、-X3CN、-X3NO2、 -X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRsC(O)Rf、 -X3NRgC(O)2Rh、-X3NRf-C(O)NRfRg、-X3NH-C(NH2)＝NH、-X3NRhC(NH2)＝NH、 -X3NH-C(NH2)＝NRh、-X3NH-C(NHRh)＝NH、-X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、 -X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-Y、-X3Y、-X3N3、-C(O)NRfS(O)Rh、 -P＝O(ORf)(ORg)、-X3C(O)NRfS(O)2Rh、-X3C(O)NRfS(O)Rh和-X3P＝O(ORf)(ORg)。 符号Y是五元至十元的芳基、杂芳基或杂环烷基的环，任选被任选被1-3个选 自下组的取代基取代：卤素、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN5-NO2、-CO2Rf、 -CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、 -X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh和-X3S(O)2NRfRg，其中各X3独立地选自下 组：C1-4亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基；Rf和Rg各自独立地选自：氢、C1-8 烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基 -C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基，或者在Rf和Rg连接在同一氮原子上时，可与该 氮原子结合形成有0-2另外的杂原子作为环原子的五元或六元环；各Rh独立地 选自下组：C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、 杂芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基，其中，X3、Rf、Rg和Rh各自的脂 族部分任选进一步被1-3个选自下组的基团取代：-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、 -OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、 -S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NROS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、 -C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、 -NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、 -CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、 -NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo，其中Ro是未取代的C1-6烷基。
[0015]无发明详述
I.缩写和定义
I.缩写和定义
[0016]除非另有说明，术语“烷基”，其自身或作为其它取代基的一部分， 指含有所指定碳原子数(即C1-8表示1-8个碳原子)的直链或支链烃基。烷基的 例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、 正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。术语“烯基”指含有一个或多个双键的 不饱和的烷基。类似地，术语“炔基”指含有一个或多个三键的不饱和的烷基。 这种不饱和烷基的例子包括乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、2-异戊烯基、2-(丁 二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁 炔基、高级同系物和异构体。术语“环烷基”指含有指定环原子数(例如，C3-6 环烷基)的烃环，它可完全饱和或在环顶端之间有不超过一个的双键。“环烷 基”还指二环或多环的烃环，如二环[2.2.1]庚烷，二环[2.2.2]辛烷等。术语 “杂环烷基”指含1-5个选自N、O和S的杂原子的环烷基，其中，氮原子和 硫原子可任选被氧化，一个或多个氮原子可任选被季铵化(quaternized)。杂环烷 基可以是单环、二环或多环体系。杂环烷基的非限定性的例子包括：吡咯烷、 哌啶基、咪唑烷、吡唑烷、丁内酰胺、戊内酰胺、咪唑啉酮、乙内酰胺、二氧 戊环、苯邻二甲酰亚胺、哌啶、1，4-二噁烷、吗啉、硫代吗啉(thiomorpholine)、 硫代吗啉-S-氧化物、硫代吗啉-S，S-氧化物、哌嗪、吡喃、吡啶酮、3-吡咯啉、 硫代吡喃、吡喃酮、四氢呋喃、四氢噻吩、奎宁环等。杂环烷基可以通过环碳 原子或杂原子与该分子上的其余部分相连。
[0017]术语“亚烷基”其自身或作为另一个取代基的一部分是指衍生自烷 烃的二价基，例如-CH2CH2CH2CH2-。通常，烷基(或亚烷基)含有1-24个碳原 子，其中，含有10个或更少碳原子的在本发明中是优选的。“低级烷基”或 “低级亚烷基”是较短链的烷基或亚烷基，通常含有4个或更少的碳原子。类 似地，“亚烯基”和“亚炔基”指分别有双键或三键的“亚烷基”的不饱和形 式。
[0018]术语“烷氧基”、“烷基氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)依其 常规含义使用，是指那些分别通过氧原子、氨基或硫原子连接到分子其余部分 的烷基。此外，对于二烷基氨基，所述烷基部分可以相同或不同，并可与它们 连接的N原子组合形成3-7元环。因此，-NRaRb表示的基团可包括哌啶基、吡 咯烷基、吗啉基、氮杂环丁烷基等。
[0019]除非另有说明，术语“卤代”或“卤素”，其自身或作为另一个取 代基的一部分是指氟、氯、溴或碘原子。此外，术语“卤代烷基”意指包括单 卤代烷基、多卤代烷基。例如，术语“C1-4卤代烷基”意指包括三氟甲基、2，2，2- 三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
[0020]除非另有说明，术语“芳基”是指多不饱和的，通常是芳香性的烃 基，它可以是单环或多环(最多三环)，环相互稠合或共价连接。术语“杂芳基” 指含有1-5个选自N、O和S的杂原子的芳基(或环)，其中，氮和硫原子可任 选被氧化，且氮原子可任选季铵化。杂芳基可通过杂原子连接到分子的其余部 分。芳基的非限制性的例子包括：苯基、萘基、和联苯基，杂芳基的非限制性 例子包括：吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、喹喔啉基、 喹唑啉基、噌啉基、二氮杂萘基、苯并三嗪基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡 唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、异苯并呋喃基(isobenzofuryl)、异氮杂茚基、 中氮茚基、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑嘧啶基、咪唑并 吡啶、苯并噻唑基(benzothiaxolyl)、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉 基、异喹啉基、异噻唑基、吡唑基、吲唑基、蝶啶基、咪唑基、三唑基、四唑 基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基等。上 述各芳基、杂芳环系统的取代基选自下面描述的可接受的取代基。
[0021]简言之，术语“芳基”当与其它术语(例如，芳氧基、芳硫基 (arylthioxy)、芳基烷基)联合使用时，意指包括上面定义的芳基和杂芳环。 因此，术语“芳基烷基”意指包括那些芳基与烷基相连的基团(例如，苄基、 苯乙基、吡啶基甲基等)。
[0022]在一些实施方案中，上面的术语(例如，“烷基”、“芳基”和“杂 芳基”)将包括所述基团的取代和未取代的形式。对各种类型基团的优选取代 基在下面提供。简言之，术语芳基和杂芳基指下面提供的取代或未取代的形式， 而术语“烷基”和相关的脂族基团意指未取代的形式(除非指明是取代的)。
[0023]对烷基(包括那些通常称为亚烷基、烯基、炔基、环烷基的基团)的 取代基可以是选自以下的各种基团：-卤素、-OR′、-NR′R″、-SR′、-SiR′R″R、 -OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、 -NR′-C(O)NR″R、-NR″C(O)2R′、-NH-C(NH2)＝NH、-NR′C(NH2)＝NH、 -NH-C(NH2)＝NR′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-NR′S(O)2R″、-CN和-NO2， 取代基的个数为0到(2m’+1)，其中m’是所述基团中碳原子的总数。R′、R″和 R各自独立地指氢，未取代的C1-8烷基、未取代的杂烷基、未取代的芳基、被 1-3个卤素、未取代的C1-8烷基、C1-8烷氧基或C1-8硫代烷氧基所取代的芳基、 或未取代的芳基-C1-4烷基。当R′和R″连接在同一氮原子上时，它们可与该氮 原子结合形成3-，4-，5-，6-或7-元环。例如，-NR′R″意指包括1-吡咯烷基 和4-吗啉基。
[0024]类似地，芳基和杂芳基的取代基可以有多种，通常选自：-卤素、-OR′、 -OC(O)R′、-NR′R″、-SR′、-R′、-CN、-NO2、-CO2R′、-CONR′R″、-C(O)R′、-OC(O)N R′R″、-NR″C(O)R’、-N R″C(O)2R′、-NR′-C(O)NR″R、-NH-C(NH2)＝NH、 -NR′C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、 -NR′S(O)2R″、-N3、全氟(C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4)烷基，取代基的个数从0 到所述芳香环系统上打开的化学价的总数；且R′、R″和R各自独立选自：氢、 C1-8烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、未取代的芳基和杂芳基、(未取代 的芳基)-C1-4烷基和未取代的芳氧基-C1-4烷基。其它合适的取代基包括通过1-4 个碳原子的亚烷基链(alkyl ene tether)结合到环原子的上述各芳基取代基。
[0025]芳环或杂芳环的相邻原子上的两个取代基可任选被式 -T-C(O)-(CH2)q-U-的取代基替代，其中，T和U独立地是-NH-、-O-、-CH2-或 单键，q是0-2的整数。或者，芳环或杂芳环的相邻原子上的两个取代基可任 选被式-A-(CH2)r-B-的取代基替代，其中，A和B独立地为-CH2-、-O-、-NH-、 -S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR′-或单键，r是1-3的整数。如此形成的新环的 一个单键可任选被双键替代。或者，芳环或杂芳环的相邻原子上的两个取代基 可任选被式-(CH2)s-X-(CH2)t-的取代基替代，其中，s和t独立地为0-3的整 数，X是-O-、-NR′-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR′-。在-NR’-和-S(O)2NR′- 中的R’取代基选自氢或未取代的C1-6烷基。
[0027]术语“药学上可接受的盐”意指包括可用相对无毒的酸或碱制备的 活性化合物的盐，取决于在这里所述的化合物中发现的特定取代基。当本发明 的化合物含有相对酸性官能度时，将该化合物的中性形式与足量的所需碱直接 接触或在合适的惰性溶剂中接触，可获得碱加成盐。衍生自药学上可接受的无 机碱的盐包括铝盐，铵盐，钙盐，铜盐，铁盐，亚铁盐，锂盐，镁盐，锰盐， 二价锰盐，钾盐，钠盐，锌盐等。衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括伯、 仲和叔胺的盐，包括取代的胺、环胺、天然生成的胺等，如精氨酸、甜菜碱、 咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2二甲基 氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、 组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、 派地(piperadine)、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲铵、 三丙胺、氨丁三醇等。当本发明的化合物含有相对碱性的官能团时，可将这种 化合物的中性形式与足量的所需酸直接接触或在合适的惰性溶剂中接触，以得 到酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的例子包括那些衍生自无机酸，如盐酸、 氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫 酸、氢碘酸或亚磷酸等的盐，以及衍生自相对无毒的有机酸如乙酸、丙酸、异 丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、延胡索酸、扁桃酸、酞酸、苯磺酸、 对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲烷磺酸等的盐。还包括氨基酸的盐，如精氨 酸盐等，以及有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见例如，BeRge，S.M. 等，“药物盐(Pharmaceutical Salts)”，医药科学(Journal of Pharmaceutical Science)，1977，66，1-19)。一些特殊的本发明的化合物同时含有碱和酸官 能团，这就可将该化合物转化成碱或酸加成盐。
[0028]所述化合物的中性形式可通过使盐与碱或酸接触并用一般方法分 离母体化合物而再生来制备。化合物的母体形式在某些物理特性上有别于许多 盐形式，如在极性溶剂中的溶解度，但在其他方面对本发明来说，这些盐等价 于化合物的母体形式。
[0029]除了盐形式，本发明提供了前药形式的化合物。这里所述化合物的 前药是那些在生理条件下容易进行化学变化以提供本发明化合物的化合物。此 外，在体外环境下通过化学或生化方法可使前药转化成本发明的化合物。例如， 当将前药置于含有合适的酶或化学试剂的透皮贴剂的储库时它可缓慢转化成 本发明的化合物。
[0030]本发明的一些化合物可以非溶剂化的形式以及溶剂化的形式存在， 包括水合物形式。通常，溶剂化形式等同于非溶剂化形式，并同样包含在本发 明的范围之内。本发明的一些化合物可以多晶型或无定形形式存在。通常，所 有的物理形式对于本发明的用途都是等价的且包含在本发明的范围之内。
[0031]本发明的一些化合物含有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋 物，非对映异构体，几何异构体，区域异构体(regioisomer)和单独的异构体(例 如，分离的对映异构体)都包含在本发明的范围之内。本发明的化合物可在一 个或多个构成该化合物的原子上含有非天然比例的原子同位素。例如，可用放 射性同位素标记该化合物，例如用氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)。本发明 化合物所有的同位素变异，无论是否是放射性同位素，都包含在本发明的范围 之内。II.总论
[0032]本发明源自对式Ia或式Ib(以及子通式Ia1-4或Ib1-4)的化合物作为 CCR1受体潜在拮抗剂的发现。所述化合物具有体内抗炎症活性。因此，这里提 供的化合物可用于药物组合物，治疗CCR1-介导的疾病的方法，以及在鉴定竞 争性CCR1拮抗剂的试验中作为对照。III.化合物
[0033]一方面，本发明提供具有选自以下的式的化合物，或其药学上可 接受的盐、水合物或N-氧化物：
上式中，下标m是0-4的整数。在一些实施方式中，式Ia和Ib中的下标m是 0-2的整数。在另一个实施方式中，式Ia和Ib中的下标m是0-1的整数。
上式中，下标m是0-4的整数。在一些实施方式中，式Ia和Ib中的下标m是 0-2的整数。在另一个实施方式中，式Ia和Ib中的下标m是0-1的整数。
[0034]式Ia和Ib中的符号R1是独立选自以下组的取代基：C1-8烷基、C1-8 卤代烷基、C3-6环烷基、-CO2Ra、-S(O)3Ra、-X1CO2Ra、-X1SO2Ra、-X1S(O)3Ra、 -X1ORa、-CORa、-CONRaRb、-X1NRaRb、-X1NRaCORb、-X1CONRaRb、 X′S(O)2NRaRb、X1S(O)2Ra、-ORa、-NRaRb、-NRaCORb、-CONRaRb、-NRaS(O)2Rb、 -S(O)2NRaRb、-S(O)2Ra、-X1CORa、X1CONRaRb和-X1NRaS(O)2Rb.符号X1是C1-4 亚烷基，Ra和Rb取代基各自独立地选自下组：氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基和 C3-6环烷基，或者任选当Ra和Rb连接在同一氮原子上时，Ra和Rb组合形成有 0-2个另外的杂原子作为环原子的3-至7-元环；其中，所述各R1取代基的脂族 部分任选被1-3个选自下组的基团取代：-OH、-ORm、-OC(O)NHRm、 -OC(O)N(Rm)2、-SH、-SRm、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、-SO2NH2、-S(O)2NHRm、 -S(O)2N(Rm)2、-NHS(O)2Rm、-NRmS(O)2Rm、-C(O)NH2、-C(O)NHRm、-C(O)N(Rm)2、 -C(O)Rm、-NHC(O)Rm、-NRmC(O)Rm、-NHC(O)NH2、-NRmC(O)NH2、 -NRmC(O)NHRm、-NHC(＝NH)NH2、-NHC(＝NRm)NH2、-NRmC(＝NRm)N(Rm)2、 -NRmC(＝NRm)NH(Rm)、-NHC(＝NRm)NH(Rm)、-NHC(＝NRm)N(Rm)2、 -NHC(＝NH)N(Rm)2、-NHC(＝NH)NH(Rm)、-C(＝NH)NH2、-C(＝NRm)NH2、 -C(＝NRm)N(Rm)2、-C(＝NRm)NH(Rm)、-NHC(O)NHRm、-NRmC(O)N(Rm)2、 -NHC(O)N(Rm)2、-CO2H、-CO2Rm、-NHCO2Rm、-NRmCO2Rm、-CN、-NO2、-NH2、 -NHRm、-N(Rm)2、-NRmS(O)NH2和-NRmS(O)2NHRm，其中各Rm独立地是未取 代的C1-6烷基。
[0035]在另一个实施方式中，式Ia和Ib中的R1是独立地选自以下组的取 代基：C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、-CO2Ra、-X1CO2Ra、-X1SO2Ra 和-X1ORa，其中所述各R1取代基的脂族部分任选被1-3个选自下组的基团取代： -OH、-ORm、-OC(O)NHRm、-OC(O)N(Rm)2、-SH、-SRm、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、 -SO2NH2、-S(O)2NHRm、-S(O)2N(Rm)2、-NHS(O)2Rm、-NRmS(O)2Rm、-C(O)NH2、 -C(O)NHRm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)Rm、-NHC(O)Rm、-NRmC(O)Rm、-NHC(O)NH2、 -NRmC(O)NH2、-NRmC(O)NHRm、-NHC(O)NHRm、-NRmC(O)N(Rm)2、 -NHC(O)N(Rm)2、-CO2H、-CO2Rm、-NHCO2Rm、-NRmCO2Rm、-CN、-NO2、-NH2、 -NHRm、-N(Rm)2、-NRmS(O)NH2和-NRmS(O)2NHRm，其中各Rm独立地是未取 代的C1-6烷基。
[0036]在另一个实施方式中，式Ia和Ib中的R1是独立地选自以下组的取 代基：C1-8烷基、C1-8卤代烷基、和C3-6环烷基，所述各R1取代基的脂族部分 任选被1-3个选自下组的基团取代：-OH、-ORm、-OC(O)NHRm、-OC(O)N(Rm)2、 -SH、-SRm、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、-SO2NH2、-S(O)2NHRm、-S(O)2N(Rm)2、 -NHS(O)2Rm、-NRmS(O)2Rm、-C(O)NH2、-C(O)NHRm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)Rm、 -NHC(O)Rm、-NRmC(O)Rm、-NHC(O)NH2、-NRmC(O)NH2、-NRmC(O)NHRm、 -NHC(O)NHRm、-NRmC(O)N(Rm)2、-NHC(O)N(Rm)2、-CO2H、-CO2Rm、-NHCO2Rm、 -NRmCO2Rm、-CN、-NO2、-NH2、-NHRm、-N(Rm)2、-NRmS(O)NH2和 -NRmS(O)2NHRm，其中各Rm独立地是未取代的C1-6烷基。
[0037]在本发明的一个实施方式中，式Ia和Ib中的R1如果存在，可选自 -CO2H或C1-4烷基，任选被-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2H和-CO2Rm取代。在 本发明的另一个实施方式中，R1是甲基；m为0-2。
[0038]式Ia和Ib中的符号R2a、R2c和R2d是独立地选自以下组的各取代 基：氢、卤素、氰基、芳基、杂芳基、-NO2、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、 -S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)3Rc、-Re、-C(NORc)Rd、-C(NRcV)＝NV、-N(V)C(Rc)＝NV、 -X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcV)＝NV、-X2N(V)C(Rc)＝NV、-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CN、 -X2NO2、-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、 -X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2NH-C(NH2)＝NH、-X2NReC(NH2)＝NH、 -X2NH-C(NH2)＝NRe、-X2NH-C(NHRe)＝NH、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、 -X2NRcS(O)2Re、-X2S(O)2NRcRd、-X2N3、-ORc、-SRc、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)2Re、 -X2S(O)3Rc、-S(O)2NRcRd、-X2ORc、-O-X2ORc、-X2NRcRd、-O-X2NRcRd、 -NRd-X2CO2Rc、-NRc-C(O)NRcRd、-NH-C(NH2)＝NH、-NReC(NH2)＝NH、 -NH-C(NH2)＝NRe、-NH-C(NHRe)＝NH、-NReC(NHRe)＝NH、-NReC(NH2)＝NRe、 -NH-C(NHRe)＝NRe、-NH-C(NReRe)＝NH、NRcS(O)2Re、-NRcC(S)NRcRd、 -X2NRcC(S)NRcRd、-X2OC(O)Rc、-O-X2CONRcRd、-OC(O)Rc、-NRcRd、-NRd-X2ORc 和-NRd-X2NRcRd。
[0039]一个实施方式中，式Ia和Ib中的符号R2a独立地选自下组：氢、 卤素、氰基、杂芳基、-NO2、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-S(O)Re、-S(O)2Re、 -Re、-C(NORc)Rd、-C(NRcV)＝NV、-N(V)C(Rc)＝NV、-X2C(NORc)Rd、 -X2C(NRcV)＝NV、-X2N(V)C(Rc)＝NV、-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CN、-X2NO2、 -X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、 -X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2NH-C(NH2)＝NH、-X2NReC(NH2)＝NH、 -X2NH-C(NH2)＝NRe、-X2NH-C(NHRe)＝NH、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、 -X2NRcS(O)2Re、-X2S(O)2NRcRd和-X2N3。
[0040]在另一个实施方式中，式Ia和Ib中的R2a取代基选自以下组：氢、 F、Cl、Br、I、-CO2Rc、-CONRcRd、-CN、5-至6-元杂芳基、-X2NRcRd、-C(NORc)Rd。 在另一个实施方式中，R2a是氢。在另一个实施方式中，式Ia和Ib的R2a取代 基选自以下组：F、Cl、Br、I、-CO2Me、-CONH2、CN、噁唑基、-CH2NH2、 -CH2NHMe、-CH2NMe2和-CH＝N-OH。在另一个实施方式中，在具有式Ia和 Ib的化合物中，R2a取代基选自下组：氢、F、Cl、Br和I。
[0041]在另一个实施方式中，式Ia和Ib中的符号R2c和R2d是独立地选自 下组的各取代基：卤素、-ORc、-SRc、-OC(O)Rc、-NRcRd、-Re、-CN、-NO2、 -CO2Rc、-C(O)Rc、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)2Re、-S(O)2Re、-S(O)2NRcRd、-X2ORc、 -O-X2ORc、-X2NRcRd、-O-X2NRcRd和-NRd-X2CO2Rc。在本发明的一些方面， R2c和R2d各自独立地选自氢、卤素、F、Cl、Br、I和ORc。
[0042]在各R2a、R2c和R2d内，X2是C1-4亚烷基，Rc和Rd各自独立地选 自：氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、和C3-6环烷基。任选地，Rc和Rd连接在同 一氮原子上时，Rc和Rd可与该氮原子组合形成有0-2另外的杂原子作为环原子 的五元或六元环。符号Re独立地选自下组：C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环 烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基和杂芳基，Rc、Rd和Re各自任选进一步被1-3 个选自下组的基团取代：-OH、-ORn、-OC(O)NHRn、-OC(O)N(Rn)2、-SH、-SRn、 -S(O)Rn、-S(O)2Rn、-SO2NH2、-S(O)2NHRn、-S(O)2N(Rn)2、-NHS(O)2Rn、 -NRnS(O)2Rn、-C(O)NH2、-C(O)NHRn、-C(O)N(Rn)2、-C(O)Rn、-NHC(O)Rn、 -NRnC(O)Rn、-NHC(O)NH2、-NRnC(O)NH2、-NRnC(O)NHRn、-NHC(O)NHRn、 -NRnC(O)N(Rn)2、-NHC(O)N(Rn)2、-CO2H、-CO2Rn、-NHCO2Rn、-NRnCO2Rn、 -CN、-NO2、-NH2、-NHRn、-N(Rn)2、-NRnS(O)NH2和-NRnS(O)2NHRn，其中， 各Rn独立地是未取代的C1-6 alkyl；其中，V独立地选自下组：-Rc、-CN、-CO2Re 和-NO2。
[0043]在具有式Ia和Ib的化合物的一些实施方式中，下标m是0或1；符 号R2a是氢。在另一个实施方式中，下标m为0-1；R2a是F或Cl。
[0044]在本发明的另一个实施方式中，式Ia和Ib中的R2c选自下组：卤 素、-CN、-NO2、-CO2Rc、-CORc、-S(O)2Re。在本发明的另一些实施方式中， 符号R2c选自以下组：F、Cl、Br、CN、NO2、-CO2CH3、-C(O)CH3和-S(O)2CH3。
[0045]在本发明的另一个实施方式中，式Ia和Ib中的符号R2d选自下组： -SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-OC(O)Rc、-NRcRd、-Re和-ORc。在另一个实施方 式中，R2d选自下组：-SMe、-OCH2OMe、-CH2OMe、-CH2OEt、甲基、乙基、 甲氧基和乙氧基。
[0046]式Ia和Ib中，所示环的各顶端a、b、c和d独立地选自：N和C(R3a)， 所述环顶端中的1-2个顶端是N。本发明的一个实施方式中，具有顶端a、b、 c和d的六元稠环是稠合吡啶环或稠合嘧啶环。在本发明的另一个实施方式中， 具有顶端a、b、c和d的六元稠环是稠合吡嗪环。在本发明的另一个实施方式 中，具有顶端a、b、c和d的六元稠环是稠合哒嗪环。
[0047]回到式Ia和Ib中的R3a取代基，在各种情况下，符号R3a独立地选 自下组：氢、卤素、-ORf、-OC(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-Rh、-CN、-NO2、-CO2Rf、 -CONRfRg、-C(O)Rf、-OC(O)NRfRg、-NRgC(O)Rf、-NRgC(O)2Rh、-NRf-C(O)NRfRg、 -NH-C(NH2)＝NH、-NRhC(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NRh、-NH-C(NHRh)＝NH、 -C(＝NRf)NRgRh、-S(O)3Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-S(O)3Rh、-NRfS(O)2Rh、 -S(O)2NRfRg、-NRfS(O)2Rh、-NRfS(O)2NRfRg、-N3、-C(C＝NORf)NRfRg、-X3SO3Rf、 -X3C(＝NRf)NRgRh、-X3ORf、-X3OC(O)Rf、-X3NRfRg、-X3SRf、-X3CN、-X3NO2、 -X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRgC(O)Rf、 -X3NRgC(O)2Rh、-X3NRf-C(O)NRfRg、-X3NH-C(NH2)＝NH、-X3NRhC(NH2)＝NH、 -X3NH-C(NH2)＝NRh、-X3NH-C(NHRh)＝NH、X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、 -X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-Y、-X3Y、-X3N3、-C(O)NRfS(O)Rh、 -P＝O(ORf)(ORg)、-X3C(O)NRfS(O)2Rh、-X3C(O)NRfS(O)Rh和-X3P＝O(ORf)(ORg)。 符号Y是5-10元的芳基、杂芳基或杂环烷基环，任选被1-3个选自下组的取代 基取代：卤素、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、 -C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-X3ORf、 -X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh和-X3S(O)2NRfRg，其中，各X3独立地选自下组： C1-4亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基；Rf和Rg各自独立地选自：氢、C1-8烷 基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4 烷基和芳氧基-C1-4烷基，或者当Rf和Rg连接在同一氮原子上时，Rf和Rg可与 该氮原子结合形成有0-2另外的杂原子作为环原子的五元或六元环；各Rh独立 地选自下组：C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳 基、杂芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基，其中，X3、Rf、Rg和Rh的脂 族部分任选进一步被1-3个选自下组的基团取代：-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、 -OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、 -S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、 -C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、 -NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、 -CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、 -NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo，其中的Ro是未取代的C1-6烷基。
[0048]式Ia和Ib的实施方式中，符号R3a在各种情况下是独立地选自下 组：氢、卤素、-ORf、-OC(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-Rh、-CN、-NO2、-CO2Rf、 -CONRfRg、-C(O)Rf、-OC(O)NRfRg、-NRgC(O)Rf、-NRgC(O)2Rh、-NRf-C(O)NRfRg、 -S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-NRfS(O)2NRfRg、-X3ORf、 -X3NRfRg、-X3SRf、-X3CN、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3NRgC(O)Rf、 -X3NRgC(O)2Rh、-Y、-X3Y和-X3N3。符号Y是一个五元或六元芳环、一个五 元或六元杂芳环、三元至八元杂环烷基环，任选被1-3个选自下组的取代基取 代：卤素、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、 -NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh和-S(O)2NRfRg。X3独立地是C1-4 亚烷基。符号Rf和Rg独立地选自氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基和C3-6环烷基， 各Rh独立地选自下组：C1-8烷基、C1-8卤代烷基和C3-6环烷基。X3、Rf、Rg 和Rh的脂族部分任选进一步被1-3个选自下组的基团取代：-OH、-ORo、 -OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、 -S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、 -C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、 -NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、 -CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、 -NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo，其中各Ro独立地是未取代的C1-6烷基。
[0049]在本发明的另一个实施方式中，式Ia和Ib中的符号R3a是独立地 选自下组的基团：氢、卤素、-ORf、-NRfRg、-Rh、-CN和-Y，其中Y是五元至 六元的芳环、五元至六元的杂芳环或三元至八元的杂环烷基环，选自下组高哌 啶基(homopiperidinyl)、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环丁基、 吡喃基、四氢呋喃基、哌嗪基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噁二唑基、噁唑基和 噻唑基，任选被1-3个选自下组的取代基取代：卤素、-ORf、-NRfRg、-Rh、-CN， 其中，Rf和Rg各自独立地选自：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基， 各Rh独立地选自下组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基，其中Rf、Rg和 Rh的脂族部分任选进一步被1-3个选自下组的基团取代：-OH、-ORo、 -OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、 -S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、 -C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、 -NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、 -CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、 -NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo，其中Ro是未取代的C1-6烷基。
[0050]在本发明的另一个实施方式中，式Ia和Ib中的R3a选自下组：-Y 和-X3-Y，Y选自下组：高哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、 氮杂环丁基、吡喃基、四氢呋喃基、哌嗪基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、 嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、哒嗪基(pyridizinyl)、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁 唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基和噁二唑基，任选被1-3个独立 地选自下组的取代基取代：卤素、-ORf、-NRfRg、-CORf、-CO2Rf、-CONRfRg、 -NO2、-Rh和-CN，其中，Rf和Rg各自独立地选自下组：H、C1-8烷基、C3-6环 烷基和C1-8卤代烷基，各Rh独立地选自下组：C1-8烷基、C3-6环烷基和C1-8卤 代烷基。本发明的一些实施方式中，符号Y选自下组：苯基、吡啶基、噁唑基、 嘧啶基、噁二唑基和噻唑基，它们各自任选进一步被1-3个独立地选自下组的 取代基取代：卤素、-ORf、-NRfRg、-CORf、-CO2Rf、-CONRfRg、-NO2、-Rh 和-CN，其中，Rf和Rg各自独立地选自下组：H、C1-8烷基、C3-6环烷基和C1-8 卤代烷基，各Rh独立地选自下组：C1-8烷基、C3-6环烷基和C1-8卤代烷基。在 此实施方式中，在本发明的一些方面，m是0-2的整数。在另一方面，m是0-1 的整数。
[0051]在本发明的另一个实施方式中，式Ia和Ib中的R3a取代基选自下 组：氢、卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基，其中的脂族部分任选被1-3个选自 下组的基团取代：-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、 -S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、 -C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、 -NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、 -NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、 -NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo，其中各Ro独立地是未取代 的C1-6烷基。在此实施方式的某些情况，m为0或1；R2a优选是氢；在另外的 其他情况，R2c优选自下组：F、Cl、Br、CN、NO2、-CO2CH3、-C(O)CH3和-S(O)2CH3。
[0052]在另一个实施方式中，式Ia和Ib中的R3a取代基是卤素、C1-4烷基 或C1-4卤代烷基。
[0053]在另一个实施方式中，在式Ia和Ib中的吡唑环上的R3a部分是氢、 卤素、氯、氟、溴、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、噁二唑基、噻唑基、C1-8烷基、 C3-6环烷基或C1-8卤代烷基或者氰基。
[0054]在本发明的一些实施方式中，在具有式Ia和Ib的化合物中，R3a是 是独立地选自下组的基团：氢、卤素、-ORf、-NRfRg、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-S(O)Rf、 -S(O)2Rf、-S(O)3Rf、-S(O)3Rh、-X3C(O)2Rf、X3S(O)3Rf、-S(O)2NRfRg、 -X3S(O)2NRfRg、-Rh、-CN、X3NRfRg、NRgC(O)Rf、X3N3和Y。符号Y是五元 至六元的芳环、五元或六元杂芳环或三元至八元杂环烷基环，选自下组：高哌 啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环丁基、吡喃基、四氢 呋喃基、哌嗪基、苯基、吡啶基、噁唑基、嘧啶基、噁二唑基、咪唑基、吡唑 基、三唑基和噻唑基，任选被1-3个选自下组的取代基取代：卤素、-ORf、-NRfRg、 -Rh、-CN。Rf和Rg各自独立地选自：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷 基，各Rh独立地选自下组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基，其中Rf、 Rg和Rh的脂族部分任选进一步被1-3个选自下组的基团取代：-OH、-ORo、 -OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、 -S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、 -C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、 -NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、 -CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、 -NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo，其中Ro是未取代的C1-6烷基。
[0055]在本发明的一些实施方式中，具有式Ia和Ib的化合物中，R3a是独 立地选自下组的基团：氢、卤素、-ORf、-NRfRg、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-S(O)Rf、 -S(O)2Rf、-S(O)2NRfRg、-Rh、-CN、X3NRfRg、NRgC(O)Rf、X3N3和-Y，其中的 Y是五元至六元芳环、五元或六元杂芳环或三元至八元杂环烷基环，选自下组： 高哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环丁基、吡喃基、 四氢呋喃基、哌嗪基、苯基、吡啶基、噁唑基、嘧啶基、噁二唑基和噻唑基， 任选被1-3个选自下组的取代基取代：卤素、-ORf、-NRfRg、-Rh、-CN，其中， Rf和Rg各自独立地选自：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基，各Rh 独立地选自下组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基，其中Rf、Rg和Rh的 脂族部分任选进一步被1-3个选自下组的基团取代：-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、 -OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、 -S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、 -C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、 -NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、 -CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、 -NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo，其中的Ro是未取代的C1-6烷基。下标m可以 是0-2；或者是0-1。
[0056]在本发明的另一个实施方式中，在具有式Ia或Ib的化合物中，在 吡唑环上的符号R3a部分是氢、卤素、氯、氟、溴、噁唑基、吡啶基、噁二唑 基、噻唑基、-Rh或氰基；并任选在符号R1存在时，选自下组：-CO2H或C1-4 烷基，任选被-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2H和-CO2Rm取代。在另一个实施方 式中，当R1存在时，是氢或C1-6烷基。M是0-2的整数。
[0057]在本发明的另一个实施方式中，在式Ia和Ib的化合物中，R3a取代 基选自下组：氢、卤素、-ORf、NRfRg、-Rh、-Y、-CN、X3N3、-SO2Rh、X3NRfRg、 X3Y、-S(O)3Rf、-C(C＝NORf)NRfRg、-NO2和-NRgC(O)Rf，其中的Y是任选被 取代的选自下组的基团：苯基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基 和吗啉基，Rh是任选被取代的选自下组的基团：C1-8烷基、C1-8卤代烷基和C3-8 环烷基，Rf和Rg各自独立地是选自下组的任选被取代的基团：氢、C1-8烷基、 C1-8卤代烷基和C3-8环烷基。在该实施方式的某些方面，R3a取代基选自下组： 氢、氟、氯、溴、碘、氨基、-CH3、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吗啉 基、噁二唑基、-NHC(O)CH3、-CN、CH2N3、CH2SO3H、NO2、-(C＝NOH)NH2、 -S(O)2CH3和CH2NH2。
[0058]在本发明的另一个实施方式中，在具有式Ia或Ib的化合物中，下 标m是0或1；R2a是氢、卤素或-CN；R2c选自下组：F、Cl、Br、CN、NO2、 -CO2CH3、-C(O)CH3和-S(O)2CH3；R2d选自下组：-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、 -Re和-ORc；R3a取代基选自下组：卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基，其中，R3a 的脂族部分任选被1-3个选自下组的基团取代：-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、 -OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、 -S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、 -C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、 -NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、 -CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、 -NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo，其中各Ro独立地是未取代的C1-6烷基。
[0059]在优选的实施方式中，本发明具有Ib的化合物中，当R2a是H，R2c 是氯，R2d是甲氧基，m为0，a是N，c是N，b和d是CH时，则R3a不是氢、 甲基、未取代的2-吡啶基、未取代的2-嘧啶基或未取代的2-噁唑基。
[0060]在特定的实施方式中，本发明提供了具有Ia和Ib的化合物，其中 的下标m是0-4的整数。符号R1是独立选自以下组的取代基：C1-8烷基、C1-8 卤代烷基、C3-6环烷基、-CO2Ra、-X1CO2Ra、-X1SO2Ra和-X1ORa、-CORa、 -CONRaRb、-X1NRaRb、-X1NRaCORb、-X1CONRaRb、X1S(O)2NRaRb和X1S(O)2Ra， 其中，X1是C1-4亚烷基，Ra和Rb各自独立地选自下组：氢、C1-8烷基、C1-8卤 代烷基和C3-6环烷基；其中，所述各R1取代基的脂族部分任选被1-3个选自下 组的基团取代：-OH、-ORm、-OC(O)NHRm、-OC(O)N(Rm)2、-SH、-SRm、-S(O)Rm、 -S(O)2Rm、-SO2NH2、-S(O)2NHRm、-S(O)2N(Rm)2、-NHS(O)2Rm、-NRmS(O)2Rm、 -C(O)NH2、-C(O)NHRm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)Rm、-NHC(O)Rm、-NRmC(O)Rm、 -NHC(O)NH2、-NRmC(O)NH2、-NRmC(O)NHRm、-NHC(O)NHRm、 -NRmC(O)N(Rm)2、-NHC(O)N(Rm)2、-CO2H、-CO2Rm、-NHCO2Rm、-NRmCO2Rm、 -CN、-NO2、-NH2、-NHRm、-N(Rm)2、-NRmS(O)NH2和-NRmS(O)2NHRm，其中 各Rm独立地是未取代的C1-6烷基。符号R2a、R2c和R2d是独立地选自下组的各 取代基：氢、卤素、氰基、杂芳基、-NO2、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-S(O)Re、 -S(O)2Re、-Re、-C(NORc)Rd、-C(NRcV)＝NV、-N(V)C(Rc)＝NV、-X2C(NORc)Rd、 -X2C(NRcV)＝NV、-X2N(V)C(Rc)＝NV、-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CN、-X2NO2、 -X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、 -X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2NH-C(NH2)＝NH、-X2NReC(NH2)＝NH、 -X2NH-C(NH2)＝NRe、-X2NH-C(NHRe)＝NH、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、 -X2NRcS(O)2Re、-X2S(O)2NRcRd、-X2N3、-ORc、-SRc、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)2Re、 -S(O)2Re、-S(O)2NRcRd、-X2ORc、-O-X2ORc、-X2NRcRd、-O-X2NRcRd和 -NRd-X2CO2Rc。在各R2a、R2c和R2d中，X2是C1-4亚烷基，Rc和Rd各自独立 地选自：氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基和C3-6环烷基。任选地，当Rc和Rd连接 在同一氮原子上时，它们可与该氮原子组合形成有0-2另外的杂原子作为环原 子的五元或六元环。符号Re独立地选自下组：C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6 环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基和杂芳基，各Rc、Rd和Re任选进一步被1-3 个选自下组的基团取代：-OH、-ORn、-OC(O)NHRn、-OC(O)N(Rn)2、-SH、-SRn、 -S(O)Rn、-S(O)2Rn、-SO2NH2、-S(O)2NHRn、-S(O)2N(Rn)2、-NHS(O)2Rn、 -NRnS(O)2Rn、-C(O)NH2、-C(O)NHRn、-C(O)N(Rn)2、-C(O)Rn、-NHC(O)Rn、 -NRnC(O)Rn、-NHC(O)NH2、-NRnC(O)NH2、-NRnC(O)NHRn、-NHC(O)NHRn、 -NRnC(O)N(Rn)2、-NHC(O)N(Rn)2、-CO2H、-CO2Rn、-NHCO2Rn、-NRnCO2Rn、 -CN、-NO2、-NH2、-NHRn、-N(Rn)2、-NRnS(O)NH2和-NRnS(O)2NHRn，其中各 Rn独立地是未取代的C1-6烷基；其中，V独立地选自下组：-Rc、-CN、-CO2Re 和-NO2。式Ia和Ib中各环顶端a、b、c和d各自独立地选自：N和C(R3a)，所 述环顶端中的一个或两个是N。式Ia和Ib中的符号R3a独立地选自下组：氢、 卤素、-ORf、-OC(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-Rh、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、 -C(O)Rf、-OC(O)NRfRg、-NRgC(O)Rf、-NRgC(O)2Rh、-NRf-C(O)NRfRg、 -NH-C(NH2)＝NH、-NRhC(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NRh、-NH-C(NHRh)＝NH、 -S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-NRfS(O)2Rh、-NRfS(O)2NRfRg、 -N3、-X3ORf、-X3OC(O)Rf、-X3NRfRg、-X3SRf、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2Rf、 -X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、 -X3NRf-C(O)NRfRg、-X3NH-C(NH2)＝NH、-X3NRhC(NH2)＝NH、 -X3NH-C(NH2)＝NRh、-X3NH-C(NHRh)＝NH、-X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、 -X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-Y、-X3Y和-X3N3。符号Y是五元至十元芳 环、杂芳基或杂环烷基环，任选被1-3个选自下组的取代基取代：卤素、-ORf、 -NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、 -S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh 和-X3S(O)2NRfRg，其中，各X3独立地选自下组：C1-4亚烷基、C2-4亚烯基和 C2-4亚炔基；Rf和Rg各自独立地选自：氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷 基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基， 或者，当Rf和Rg连接在同一氮原子上时，它们可与该氮原子结合形成有0-2 另外的杂原子作为环原子的五元或六元环；各Rh独立地选自下组：C1-8烷基、 C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷 基和芳氧基-C1-4烷基，X3、Rf、Rg和Rh的脂族部分任选进一步被1-3个选自下 组的基团取代：-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、 -S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、 -C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、 -NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、 -NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、 -NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo，其中Ro是未取代的C1-6烷 基。
[0061]另一个特定的实施方式中，在具有式Ia和Ib的化合物中，R1独立地 选自下组：C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、-CO2Ra、-X1CO2Ra、-X1SO2Ra、 -X1ORa、-CORa、-CONRaRb、-X1NRaRb、-X1NRaCORb、-X1CONRaRb、 X1S(O)2NRaRb和X1S(O)2Ra，其中X1是C1-4亚烷基，Ra和Rb各自独立地选自 下组：氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基和C3-6环烷基。所述各R1取代基的脂族部 分任选被1-3个选自下组的基团取代：-OH、-ORm、-OC(O)NHRm、-OC(O)N(Rm)2、 -SH、-SRm、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、-SO2NH2、-S(O)2NHRm、-S(O)2N(Rm)2、 -NHS(O)2Rm、-NRmS(O)2Rm、-C(O)NH2、-C(O)NHRm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)Rm、 -NHC(O)Rm、-NRmC(O)Rm、-NHC(O)NH2、-NRmC(O)NH2、-NRmC(O)NHRm、 -NHC(O)NHRm、-NRmC(O)N(Rm)2、-NHC(O)N(Rm)2、-CO2H、-CO2Rm、-NHCO2Rm、 -NRmCO2Rm、-CN、-NO2、-NH2、-NHRm、-N(Rm)2、-NRmS(O)NH2和 -NRmS(O)2NHRm，其中各Rm独立地是未取代的C1-6烷基。取代基R2a、R2c和 R2d各自独立地选自下组：氢、卤素、氰基、杂芳基、-NO2、-CO2Rc、-CONRcRd、 -C(O)Rc、-S(O)Re、-S(O)2Re、-Re、-C(NORc)Rd、-C(NRcV)＝NV、-N(V)C(Rc)＝NV、 -X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcV)＝NV、-X2N(V)C(Rc)＝NV、-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CN、 -X2NO2、-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、 -X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2NH-C(NH2)＝NH、-X2NReC(NH2)＝NH、 -X2NH-C(NH2)＝NRe、-X2NH-C(NHRu)＝NH、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、 -X2NRcS(O)2Re、-X2S(O)2NRcRd、-X2N3、-ORc、-SRc、-Re、-NRdC(O)Rc、 -NRdC(O)2Re、-S(O)2Re、-S(O)2NRcRd、-X2ORc、-O-X2ORc、-X2NRcRd、-O-X2NRcRd 和-NRd-X2CO2Rc；其中，在各R2a、R2c和R2d中，X2是C1-4亚烷基，Rc和Rd 独立地选自：氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基，或者任选地，当Rc 和Rd连接在同一氮原子上时，它们可与该氮原子结合形成有0-2另外的杂原子 作为环原子的五元或六元环；各Re独立地选自下组：C1-8烷基、C1-8卤代烷基、 C3-6环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基和杂芳基，Rc、Rd和Re各自任选进一 步被1-3个选自下组的基团取代：-OH、-ORn、-OC(O)NHRn、-OC(O)N(Rn)2、 -SH、-SRn、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、-SO2NH2、-S(O)2NHRn、-S(O)2N(Rn)2、-NHS(O)2Rn、 -NRnS(O)2Rn、-C(O)NH2、-C(O)NHRn、-C(O)N(Rn)2、-C(O)Rn、-NHC(O)Rn、 -NRnC(O)Rn、-NHC(O)NH2、-NRnC(O)NH2、-NRnC(O)NHRn、-NHC(O)NHRn、 -NRnC(O)N(Rn)2、-NHC(O)N(Rn)2、-CO2H、-CO2Rn、-NHCO2Rn、-NRnCO2Rn、 -CN、-NO2、-NH2、-NHRn、-N(Rn)2、-NRnS(O)NH2和-NRnS(O)2NHRn。各Rn 独立地是未取代的C1-6烷基；其中，V独立地选自下组：-Rc、-CN、-CO2Re和 -NO2。式Ia和Ib的环顶端a、b、c和d各自独立地选自：N和C(R3a)，所述环 顶端中的一个或两个是N。取代基R3a独立地选自下组：氢、卤素、-ORf、 -OC(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-Rh、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、 -OC(O)NRfRg、-NRgC(O)Rf、-NRgC(O)2Rh、-NRf-C(O)NRfRg、-NH-C(NH2)＝NH、 -NRhC(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NRh、-NH-C(NHRh)＝NH、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、 -NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-NRfS(O)2Rh、-NRfS(O)2NRfRg、-N3、-X3ORf、 -X3OC(O)Rf、-X3NRfRg、-X3SRf、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、 -X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-X3NRf-C(O)NRfRg、 -X3NH-C(NH2)＝NH、-X3NRhC(NH2)＝NH、-X3NH-C(NH2)＝NRh、 -X3NH-C(NHRh)＝NH、-X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、 -Y、-X3Y和-X3N3。符号Y是五元至十元芳环、杂芳环或杂环烷基环，任选被 1-3个选自下组的取代基取代：卤素、-O Rf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、 -CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、 -S(O)2NRfRg、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh和-X3S(O)2NRfRg，其中各X3 独立地选自下组：C1-4亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基，Rf和Rg各自独立地 选自：氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、 杂芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基，或者当Rf和Rg连接在同一氮原子 上时，它们可与该氮原子结合形成有0-2另外的杂原子作为环原子的五元或六 元环，各Rh独立地选自下组：C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基、 C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基，其中，X3、Rf、 Rg和Rh的脂族部分任选进一步被1-3个选自下组的基团取代：-OH、-ORo、 -OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、 -S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、 -C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、 -NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、 -CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、 -NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo，其中Ro是未取代的C1-6烷基。
[0062]本发明的另一个特定的实施方式中，在具有式Ia或Ib的化合物中， 各R1是独立选自以下组的取代基：C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、-CO2Ra、 -X1CO2Ra、-X1SO2Ra和-X1OR3，其中，所述各R1取代基的脂族部分任选被1-3 个选自下组的基团取代：-OH、-ORm、-OC(O)NHRm、-OC(O)N(Rm)2、-SH、-SRm、 -S(O)Rm、-S(O)2Rm、-SO2NH2、-S(O)2NHRm、-S(O)2N(Rm)2、-NHS(O)2Rm、 -NRmS(O)2Rm、-C(O)NH2、-C(O)NHRm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)Rm、-NHC(O)Rm、 -NRmC(O)Rm、-NHC(O)NH2、-NRmC(O)NH2、-NRmC(O)NHRm、-NHC(O)NHRm、 -NRmC(O)N(Rm)2、-NHC(O)N(Rm)2、-CO2H、-CO2Rm、-NHCO2Rm、-NRmCO2Rm、 -CN、-NO2、-NH2、-NHRm、-N(Rm)2、-NRmS(O)NH2和-NRmS(O)2NHRm，其中， 各Rm独立地是未取代的C1-6烷基。R2a取代基选自下组：氢、卤素、氰基、杂 芳基、-NO2、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-S(O)Re、-S(O)2Re、-Re、-C(NORc)Rd、 -C(NRcV)＝NV、-N(V)C(Rc)＝NV、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcV)＝NV、 -X2N(V)C(Rc)＝NV、-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CN、-X2NO2、-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、 -X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、 -X2NRcC(O)NRcRd、-X2NH-C(NH2)＝NH、-X2NReC(NH2)＝NH、 -X2NH-C(NH2)＝NRe、-X2NH-C(NHRe)＝NH、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、 -X2NRcS(O)2Re、-X2S(O)2NRcRd和-X2N3。R2c和R2d取代基各自独立地选自下组： 卤素、-ORc、-SRc、-Re、-CN、-NO2、-CO2Rc、-C(O)Rc、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)2Re、 -S(O)2Re、-S(O)2NRcRd、-X2ORc、-O-X2ORc、-X2NRcRd、-O-X2NRcRd和 -NRd-X2CO2Rc。各R3a取代基独立地选自下组：氢、卤素、-ORf、-OC(O)Rf、 -NRfRg、-SRf、-Rh、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-OC(O)NRfRe、 -NRgC(O)Rf、-NRgC(O)2Rh、-NRf-C(O)NRfRg、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、 -S(O)2NRfRg、-NRfS(O)2NRfRg、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3SRf、-X3CN、 -C(C＝NORf)NRfRg、X3SO3Rf、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、 -X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-Y、-X3Y、-X3N3，其中的Y选自下组：五元 或六元芳环、五元或六元杂芳环和三元至八元杂环烷基环，其中所述的Y基团 任选被1-3个选自下组的取代基取代：卤素、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、 -NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh 和-S(O)2NRfRg，其中各X3独立地是C1-4亚烷基，Rf和Rg各自独立地选自以下： 氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基和C3-6环烷基，各Rh独立地选自下组：C1-8烷基、 C1-8卤代烷基和C3-6环烷基，其中，X3、Rf、Rg和Rh的脂族部分任选进一步被 1-3个选自下组的基团取代：-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、 -SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、 -NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、 -NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、 -NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、 -CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo，其中 各Ro独立地是未取代的C1-6烷基。
[0063]在本发明的另一个实施方式中，本发明具有式Ib的化合物或其N- 氧化物由式Ib1和Ib2表示：
式中，R2c是卤素、氰基或硝基；符号R2d选自以下：-SRc、-O-X2-ORc、 -X2-ORc、-Re、-ORc和-NRdC(O)Rc；环顶端a、b、c和d各自独立地选自：N 和C(R3a)，所述环顶端中的一个或两个是N；各R3a独立地选自下组：氢、卤 素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、-S(O)2Rh、氨基、 苯基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基和噻唑基。在一个实施 方式中，环顶端a是N。在另一个实施方式中，环顶端b是N。在另一个实施 方式中，环顶端c是N。在另一个实施方式中，环顶端d是N。在另一个实施 方式中，环顶端a和c各自是N；b是氢；d是C(R3a)，其中，在环顶端d上的 R3a不是氢。在另一个实施方式中，环顶端a是N；b是C(R3a)，其中在环顶端 b上的R3a不是氢；c和d各自是氢。在另一个实施方式中，环顶端a是N；b 和c是氢；d是C(R3a)，其中在环顶端d上的R3a不是氢。在另一个实施方式中， 环顶端a是C(R3a)，其中在环顶端a上的R3a不是氢；b是N；c和d各自是氢。 在另一个实施方式中，环顶端a是N；b和d各自是氢；c是C(R3a)；其中在环 顶端c上的R3a不是氢。在另一个实施方式中，环顶端a和c各自是N；b是氢； d是C(R3a)，其中在环顶端d上的R3a不是氢。
式中，R2c是卤素、氰基或硝基；符号R2d选自以下：-SRc、-O-X2-ORc、 -X2-ORc、-Re、-ORc和-NRdC(O)Rc；环顶端a、b、c和d各自独立地选自：N 和C(R3a)，所述环顶端中的一个或两个是N；各R3a独立地选自下组：氢、卤 素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、-S(O)2Rh、氨基、 苯基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基和噻唑基。在一个实施 方式中，环顶端a是N。在另一个实施方式中，环顶端b是N。在另一个实施 方式中，环顶端c是N。在另一个实施方式中，环顶端d是N。在另一个实施 方式中，环顶端a和c各自是N；b是氢；d是C(R3a)，其中，在环顶端d上的 R3a不是氢。在另一个实施方式中，环顶端a是N；b是C(R3a)，其中在环顶端 b上的R3a不是氢；c和d各自是氢。在另一个实施方式中，环顶端a是N；b 和c是氢；d是C(R3a)，其中在环顶端d上的R3a不是氢。在另一个实施方式中， 环顶端a是C(R3a)，其中在环顶端a上的R3a不是氢；b是N；c和d各自是氢。 在另一个实施方式中，环顶端a是N；b和d各自是氢；c是C(R3a)；其中在环 顶端c上的R3a不是氢。在另一个实施方式中，环顶端a和c各自是N；b是氢； d是C(R3a)，其中在环顶端d上的R3a不是氢。
[0064]在本发明的另一个实施方式中，本发明的化合物是具有式Ib的化 合物或其N-氧化物，由式Ib3和Ib4表示：
式中，R2c独立地是卤素、氰基或硝基；R2d选自以下：-SRc、-O-X2-ORc、 -X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、-NRcS(O)2Re和-NRdC(O)Rc；R2a选自下组：F、 Cl、Br、I、-CO2Me、-CONH2、CN、噁唑基、-CH2NH2、-CH2NHMe、-CH2NMe2 和-CH＝N-OH；各环顶端a、b、c和d各自独立地选自：N和C(R3a)，所述环 顶端中的一个或两个是N；各R3a独立地选自下组：氢、卤素、C1-6烷基、C1-6 卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、-S(O)2Rh、氨基、苯基、吡啶基、嘧啶 基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基和噻唑基。在一个实施方式中，环顶端a是 N。在另一个实施方式中，环顶端b是N。在另一个实施方式中，环顶端c是N。 在另一个实施方式中，环顶端d是N。另一个实施方式中，环顶端a和c各自 是N；b是氢；d是C(R3a)，其中在环顶端d上的R3a不是氢。在另一个实施方 式中，环顶端a是N；b是C(R3a)，其中，在环顶端b上的R3a不是氢；c和d 各自是氢，在另一个实施方式中，环顶端a是N；b和c各自是氢；d是C(R3a)， 其中在环顶端d上的R3a不是氢。在另一个实施方式中，环顶端a是C(R3a)， 其中在环顶端a上的R3a不是氢；b是N；c和d各自是氢。在另一个实施方式 中，环顶端a是N；d和b各自是氢；c是C(R3a)；其中在环顶端c上的R3a不 是氢，另一个实施方式中，环顶端a和c各自是N；b是氢；d是C(R3a)，其中 在环顶端d上的R3a不是氢。
式中，R2c独立地是卤素、氰基或硝基；R2d选自以下：-SRc、-O-X2-ORc、 -X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、-NRcS(O)2Re和-NRdC(O)Rc；R2a选自下组：F、 Cl、Br、I、-CO2Me、-CONH2、CN、噁唑基、-CH2NH2、-CH2NHMe、-CH2NMe2 和-CH＝N-OH；各环顶端a、b、c和d各自独立地选自：N和C(R3a)，所述环 顶端中的一个或两个是N；各R3a独立地选自下组：氢、卤素、C1-6烷基、C1-6 卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、-S(O)2Rh、氨基、苯基、吡啶基、嘧啶 基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基和噻唑基。在一个实施方式中，环顶端a是 N。在另一个实施方式中，环顶端b是N。在另一个实施方式中，环顶端c是N。 在另一个实施方式中，环顶端d是N。另一个实施方式中，环顶端a和c各自 是N；b是氢；d是C(R3a)，其中在环顶端d上的R3a不是氢。在另一个实施方 式中，环顶端a是N；b是C(R3a)，其中，在环顶端b上的R3a不是氢；c和d 各自是氢，在另一个实施方式中，环顶端a是N；b和c各自是氢；d是C(R3a)， 其中在环顶端d上的R3a不是氢。在另一个实施方式中，环顶端a是C(R3a)， 其中在环顶端a上的R3a不是氢；b是N；c和d各自是氢。在另一个实施方式 中，环顶端a是N；d和b各自是氢；c是C(R3a)；其中在环顶端c上的R3a不 是氢，另一个实施方式中，环顶端a和c各自是N；b是氢；d是C(R3a)，其中 在环顶端d上的R3a不是氢。
[0065]在另一个实施方式中，本发明的化合物是具有式Ia的化合物或其 N-氧化物，由式Ia1或Ia2表示：
式中，符号R2c是卤素、氰基或硝基；符R2d选自以下-SRc、-O-X2-ORc、 -X2-ORc、-Re、-ORc和-NRdC(O)Rc；环顶端a、b、c和d各自独立地选自：N 和C(R3a)，所述环顶端中的一个或两个是N；各R3a独立地选自下组：氢、卤 素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、-S(O)2Rh、氨基、 苯基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基和噻唑基。在一个实施 方式中，环顶端d是N。在另一个实施方式中，环顶端b是N。在另一个实施 方式中，环顶端c是N。在另一个实施方式中，环顶端d是N。在另一个实施 方式中，环顶端a是N；d和b各自是氢；c是C(R3a)，其中R3a不是氢。在另 一个实施方式中，环顶端a是C(R3a)，其中在环顶端a上的R3a不是氢；b是N； c和d各自是氢。在另一个实施方式中，环顶端a是N；b和c各自是氢；d是 C(R3a)，其中在环顶端d上的R3a不是氢。在另一个实施方式中，环顶端a是 C(R3a)，其中在环顶端a上的R3a不是氢；b和c各自是氢；d是N。在另一个 实施方式中，环顶端a是C(R3a)，其中在环顶端a上的R3a不是氢；b和d各自 是N；c是氢。在另一个实施方式中，环顶端a和b各自是氢；c是C(R3a)，其 中在环顶端c上的R3a不是氢；d是N。
式中，符号R2c是卤素、氰基或硝基；符R2d选自以下-SRc、-O-X2-ORc、 -X2-ORc、-Re、-ORc和-NRdC(O)Rc；环顶端a、b、c和d各自独立地选自：N 和C(R3a)，所述环顶端中的一个或两个是N；各R3a独立地选自下组：氢、卤 素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、-S(O)2Rh、氨基、 苯基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基和噻唑基。在一个实施 方式中，环顶端d是N。在另一个实施方式中，环顶端b是N。在另一个实施 方式中，环顶端c是N。在另一个实施方式中，环顶端d是N。在另一个实施 方式中，环顶端a是N；d和b各自是氢；c是C(R3a)，其中R3a不是氢。在另 一个实施方式中，环顶端a是C(R3a)，其中在环顶端a上的R3a不是氢；b是N； c和d各自是氢。在另一个实施方式中，环顶端a是N；b和c各自是氢；d是 C(R3a)，其中在环顶端d上的R3a不是氢。在另一个实施方式中，环顶端a是 C(R3a)，其中在环顶端a上的R3a不是氢；b和c各自是氢；d是N。在另一个 实施方式中，环顶端a是C(R3a)，其中在环顶端a上的R3a不是氢；b和d各自 是N；c是氢。在另一个实施方式中，环顶端a和b各自是氢；c是C(R3a)，其 中在环顶端c上的R3a不是氢；d是N。
[0066]在另一个实施方式中，本发明的化合物是具有式Ia的化合物或其 N-氧化物，由式Ia3和Ia4表示：
式中，R2c是卤素、氰基或硝基；R2d选自以下：-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、 -Re、-ORc和-NRdC(O)Rc；R2a选自下组：F、Cl、Br、I、-CO2Me、-CONH2、 CN、噁唑基、-CH2NH2、-CH2NHMe和-CH2NMe2；环顶端a、b、c和d各自 独立地选自：N和C(R3a)，所述环顶端中的一个或两个是N；各R3a独立地选 自下组：氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、-S(O)2Rh、 氨基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基和噻唑基。在一 个实施方式中，环顶端a是N。在另一个实施方式中，环顶端b是N。在另一 个实施方式中，环顶端c是N。在另一个实施方式中，环顶端d是N。在另一 个实施方式中，环顶端a是C(R3a)，其中在环顶端a上的R3a不是氢；b是N； c和d各自是氢。在另一个实施方式中，环顶端a是N；b和c各自是氢；d是 C(R3a)，其中在环顶端d上的R3a不是氢。在另一个实施方式中，环顶端a是 C(R3a)，其中在环顶端a上的R3a不是氢；b和c各自是氢；d是N。在另一个 实施方式中，环顶端a是C(R3a)，其中在环顶端a上的R3a不是氢；b和d各自 是N；c是氢。另一个实施方式中，环顶端a和b各自是氢；c是C(R3a)，其中 在环顶端c上的R3a不是氢；d是N。
式中，R2c是卤素、氰基或硝基；R2d选自以下：-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、 -Re、-ORc和-NRdC(O)Rc；R2a选自下组：F、Cl、Br、I、-CO2Me、-CONH2、 CN、噁唑基、-CH2NH2、-CH2NHMe和-CH2NMe2；环顶端a、b、c和d各自 独立地选自：N和C(R3a)，所述环顶端中的一个或两个是N；各R3a独立地选 自下组：氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、-S(O)2Rh、 氨基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基和噻唑基。在一 个实施方式中，环顶端a是N。在另一个实施方式中，环顶端b是N。在另一 个实施方式中，环顶端c是N。在另一个实施方式中，环顶端d是N。在另一 个实施方式中，环顶端a是C(R3a)，其中在环顶端a上的R3a不是氢；b是N； c和d各自是氢。在另一个实施方式中，环顶端a是N；b和c各自是氢；d是 C(R3a)，其中在环顶端d上的R3a不是氢。在另一个实施方式中，环顶端a是 C(R3a)，其中在环顶端a上的R3a不是氢；b和c各自是氢；d是N。在另一个 实施方式中，环顶端a是C(R3a)，其中在环顶端a上的R3a不是氢；b和d各自 是N；c是氢。另一个实施方式中，环顶端a和b各自是氢；c是C(R3a)，其中 在环顶端c上的R3a不是氢；d是N。
[0067]特别有益的具有式Ia和Ib的化合物、其药学上可接受的盐、水合 物或N-氧化物的特定的一组化合物示于下表1。 表1
1.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-吡唑并[4，3-b]吡啶-1-基-乙酮 (ethanone)；
2.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基-乙酮；
3.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-氯-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基)- 乙酮；
4.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(吡唑并[3，4-b]吡嗪-1-基-7-氧化 物)-乙酮；
5.1-[4-(4-氯-3～甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(吡唑并[3，4-b]吡嗪-1-基-7-氧化 物)-乙酮；
6.1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-b]吡啶 -1-基-乙酮；
7.1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-b]吡啶 -2-基-乙酮；
8.2-(3-氨基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-甲 基-哌嗪-1-基]-乙酮；
9.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-氯-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)- 乙酮；
10.1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(3-甲基-吡唑并 [3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮；
11.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基-乙酮；
12.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基-乙酮；
13.1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-吡唑并[4，3-c]吡啶 -1-基-乙酮；
14.1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-c]吡啶 -2-基-乙酮；
15.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-吡啶-2-基-吡唑并[3，4-b]吡 啶-1-基)-乙酮；
16.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-噻唑-2-基-吡唑并[3，4-b]吡 啶-1-基)-乙酮；
17.1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基- 乙酮；
18.1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基- 乙酮；
19.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1- 基)-乙酮；
20.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-噁唑-2-基-吡唑并[3，4-b]吡 啶-1-基)-乙酮；
21.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-氟-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)- 乙酮；
22.1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(3-噁唑-2-基-吡唑 并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮；
23.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-c]吡啶-2-基-乙酮；
24.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-c]吡啶-1-基-乙酮；
25.1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基- 乙酮；
26.1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(3-噻唑-2-基-吡唑 并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮；
27.1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(3-吡啶-2-基-吡唑 并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮；
28.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1- 基)-乙酮；
29.1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]～2-(3-甲基-吡唑并 [3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮；
30.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-噻唑-2-基-吡唑并[3，4-b]吡 啶-1-基)-乙酮；
31.1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并 [3，4-b]吡啶-3-甲腈(carbonitrile)；
32.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基-2-氧 化物)-乙酮；
33.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(6-甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1- 基)-乙酮；
34.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(6-甲基-吡唑并[354-b]吡啶-2- 基)-乙酮；
35.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-吗啉-4-基-吡唑并[3，4-b]吡 啶-1-基)-乙酮；
36.1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-c]吡啶 -1-基-乙酮；
37.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(吡唑并[3，4-c]吡啶-1-基-6-氧 化物)-乙酮；
38.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-吡唑并[4，3-c]吡啶-2-基)- 乙酮；
39.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-碘-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基)- 乙酮；
40.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-碘-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)- 乙酮；
41.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-甲磺酰基-吡唑并[3，4-b]吡啶 -1-基)-乙酮；
42.2-(3-叠氮基甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)- 哌嗪-1-基]-乙酮；
43.(1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并 [3，4-b]吡啶-3-基)-甲磺酸；
44.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(5-氯-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)- 乙酮；
45.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-吡唑并[3，4-d]嘧啶-2-基)- 乙酮；
46.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)- 乙酮；
47.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-甲氧基-吡唑并[3，4-d]嘧啶 -1-基]-乙酮；
48.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(6-氯-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基)- 乙酮；
49.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(6-氯-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)- 乙酮；
50.2-(6-叠氮基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪 -1-基]-乙酮；
51.2-(6-氨基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1- 基]-乙酮；
52.2-(7-叠氮基-吡唑并[3，4-c]吡啶-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪 -1-基]-乙酮；
53.2-(7-氨基-吡唑并[3，4-c]吡啶-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1- 基]-乙酮；
54.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-噁唑-2-基-吡唑并[3，4-b]吡 啶-2-基)-乙酮；
55.2-(5-氨基-3-甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)- 哌嗪-1-基]-乙酮；
56.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-甲基-5-硝基-吡唑并[3，4-b] 吡啶-1-基)-乙酮；
57.2-(3-氨基-6-甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)- 哌嗪-1-基]-乙酮；
58.1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(3-[1，2，4]噁二唑 -3-基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮；
59.1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-N-羟基-1H-吡 唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒(carboxamidine)；
60.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-[1，2，4]噁二唑-3-基-吡唑并 [3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮；
61.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)- 吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]-乙酮；
62.N-(1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并 [3，4-b]吡啶-6-基)-乙酰胺；
63.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-甲磺酰基-吡唑并[3，4-b]吡啶 -1-基)-乙酮；
64.2-(3-氨基甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪 -1-基]-乙酮；
65.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-碘-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)- 乙酮；
66.1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(3-碘-吡唑并[3，4-b] 吡啶-1-基)-乙酮；
67.1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-噁唑-2-基-吡唑并[3，4-b] 吡啶-1-基)-乙酮。
1.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-吡唑并[4，3-b]吡啶-1-基-乙酮 (ethanone)；
2.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基-乙酮；
3.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-氯-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基)- 乙酮；
4.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(吡唑并[3，4-b]吡嗪-1-基-7-氧化 物)-乙酮；
5.1-[4-(4-氯-3～甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(吡唑并[3，4-b]吡嗪-1-基-7-氧化 物)-乙酮；
6.1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-b]吡啶 -1-基-乙酮；
7.1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-b]吡啶 -2-基-乙酮；
8.2-(3-氨基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-甲 基-哌嗪-1-基]-乙酮；
9.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-氯-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)- 乙酮；
10.1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(3-甲基-吡唑并 [3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮；
11.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基-乙酮；
12.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基-乙酮；
13.1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-吡唑并[4，3-c]吡啶 -1-基-乙酮；
14.1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-c]吡啶 -2-基-乙酮；
15.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-吡啶-2-基-吡唑并[3，4-b]吡 啶-1-基)-乙酮；
16.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-噻唑-2-基-吡唑并[3，4-b]吡 啶-1-基)-乙酮；
17.1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基- 乙酮；
18.1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基- 乙酮；
19.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1- 基)-乙酮；
20.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-噁唑-2-基-吡唑并[3，4-b]吡 啶-1-基)-乙酮；
21.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-氟-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)- 乙酮；
22.1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(3-噁唑-2-基-吡唑 并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮；
23.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-c]吡啶-2-基-乙酮；
24.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-c]吡啶-1-基-乙酮；
25.1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基- 乙酮；
26.1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(3-噻唑-2-基-吡唑 并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮；
27.1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(3-吡啶-2-基-吡唑 并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮；
28.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1- 基)-乙酮；
29.1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]～2-(3-甲基-吡唑并 [3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮；
30.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-噻唑-2-基-吡唑并[3，4-b]吡 啶-1-基)-乙酮；
31.1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并 [3，4-b]吡啶-3-甲腈(carbonitrile)；
32.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基-2-氧 化物)-乙酮；
33.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(6-甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1- 基)-乙酮；
34.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(6-甲基-吡唑并[354-b]吡啶-2- 基)-乙酮；
35.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-吗啉-4-基-吡唑并[3，4-b]吡 啶-1-基)-乙酮；
36.1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-c]吡啶 -1-基-乙酮；
37.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(吡唑并[3，4-c]吡啶-1-基-6-氧 化物)-乙酮；
38.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-吡唑并[4，3-c]吡啶-2-基)- 乙酮；
39.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-碘-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基)- 乙酮；
40.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-碘-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)- 乙酮；
41.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-甲磺酰基-吡唑并[3，4-b]吡啶 -1-基)-乙酮；
42.2-(3-叠氮基甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)- 哌嗪-1-基]-乙酮；
43.(1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并 [3，4-b]吡啶-3-基)-甲磺酸；
44.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(5-氯-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)- 乙酮；
45.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-吡唑并[3，4-d]嘧啶-2-基)- 乙酮；
46.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)- 乙酮；
47.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-甲氧基-吡唑并[3，4-d]嘧啶 -1-基]-乙酮；
48.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(6-氯-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基)- 乙酮；
49.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(6-氯-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)- 乙酮；
50.2-(6-叠氮基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪 -1-基]-乙酮；
51.2-(6-氨基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1- 基]-乙酮；
52.2-(7-叠氮基-吡唑并[3，4-c]吡啶-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪 -1-基]-乙酮；
53.2-(7-氨基-吡唑并[3，4-c]吡啶-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1- 基]-乙酮；
54.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-噁唑-2-基-吡唑并[3，4-b]吡 啶-2-基)-乙酮；
55.2-(5-氨基-3-甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)- 哌嗪-1-基]-乙酮；
56.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-甲基-5-硝基-吡唑并[3，4-b] 吡啶-1-基)-乙酮；
57.2-(3-氨基-6-甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)- 哌嗪-1-基]-乙酮；
58.1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(3-[1，2，4]噁二唑 -3-基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮；
59.1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-N-羟基-1H-吡 唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒(carboxamidine)；
60.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-[1，2，4]噁二唑-3-基-吡唑并 [3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮；
61.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)- 吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]-乙酮；
62.N-(1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并 [3，4-b]吡啶-6-基)-乙酰胺；
63.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-甲磺酰基-吡唑并[3，4-b]吡啶 -1-基)-乙酮；
64.2-(3-氨基甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪 -1-基]-乙酮；
65.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-碘-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)- 乙酮；
66.1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(3-碘-吡唑并[3，4-b] 吡啶-1-基)-乙酮；
67.1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-噁唑-2-基-吡唑并[3，4-b] 吡啶-1-基)-乙酮。
[0068]特别有益的具有式Ia和Ib的化合物、其药学上可接受的盐、水合 物或N-氧化物的特定的另一组化合物示于下表2。化合物制备
[0069]如下面实施例中提供的，本发明的化合物和中间体可由本领域技术 人员按组分装配的方式制备。方案1A-1M说明了制备各种氮杂吲唑(azaindazole) 型衍生物的各种方法。在各方案中，X是卤素；Nu的亲核基团；芳环中的符号 表示所述芳基环的一个或多个顶端上的一个或两个碳被氮原子取代；L是配 体；提供的不受干扰的取代基为-R、-R’、-R”和-R。 方案1A
[0070]方案1A示出由卤代-吡啶-甲醛(carbaldehyde)或酮合成氮杂吲唑衍 生物。
方案1B
方案1B
[0071]方案1B示出由卤代-氰基吡啶合成氮杂吲唑衍生物。
方案1C
方案1C
[0072]方案1C示出由氨基-甲基-吡啶和谐氮杂吲唑衍生物。
方案1D
方案1D
[0073]方案1D示出氮杂吲唑衍生物与α-卤代乙酸酯或α-卤代乙酰胺的反 应。
方案1E
方案1E
[0074]方案1E示出氮杂吲唑衍生物与亲电的卤素源(X+)的反应。
方案1F
方案1F
[0075]方案1F示出卤代-氮杂吲唑衍生物的金属催化(metal-assisted)的偶 联反应。
方案1G
方案1G
[0076]方案1G示出卤代-氮杂吲唑衍生物的胺化反应。
方案1H
方案1H
[0077]方案1H示出氮杂吲唑衍生物的胺化。
方案1I
方案1I
[0078]方案1I示出氮杂吲唑衍生物的官能化。
方案1J
方案1J
[0079]方案1J示出吡唑并吡嗪衍生物的合成。
方案1K
方案1K
[0080]方案1K吡唑并嘧啶衍生物的合成。
方案1L
方案1L
[0081]方案1L示出吡唑并嘧啶衍生物的合成。
方案1IM
方案1M示出本发明的N-氧化物衍生物的合成。
IV.药物组合物
方案1IM
方案1M示出本发明的N-氧化物衍生物的合成。
IV.药物组合物
[0082]除了上面提供的化合物，在人类和动物中具有调节CCR1活性的组合物通 常将含有药物载体或稀释剂。
[0083]术语“组合物”在这里指包含一种含有特定量的特定组分的产品， 以及任何直接或间接来自特定量的特定组分的组合的产品。“药学上可接受 的”是指载体，稀释剂或赋形剂必需与制剂的其它组分相配伍，且对其接受者 无害。
[0084]用来给予本发明化合物的药物组合物通常为单位剂型，并可用药学 和药物输递领域熟知的任何方法制备。所有方法都包括使活性成分与由一种或 多种附加成分构成的载体相结合的步骤。简言之，药物组合物是将活性成分与 液体载体或细分的固体载体或这两者均匀紧密地混合，然后，如果需要，将产 品形成所需形状制成的。在药物组合物中，活性化合物的含量足以对疾病进程 或疾病症状产生所需效果。
[0085]含有活性成分的药物组合物可以是适合口服使用的形式，例如可以 是片剂，糖锭，锭剂，水性或油性悬液，可分散的粉末或颗粒，乳剂或自乳化 剂(如美国专利申请2000-0012680所述)，硬或软胶囊，糖浆剂，酏剂，溶液 剂，含片，口服凝胶，咀嚼胶剂，可咀嚼片剂，泡腾粉末和泡腾片。供口服使 用的组合物可用药物组合物制造领域的已知的方法制造，这种组合物可含有一 种或多种选自甜味剂，芳香剂，着色剂，抗氧化剂和防腐剂的物质以得到外观 良好且可口的药物制剂。片剂中含有与适合制造片剂的无毒的药学上可接受的 赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，如纤维素， 二氧化硅，氧化铝，碳酸钙，碳酸钠，葡萄糖，甘露醇，山梨糖醇，乳糖，磷 酸钙或磷酸钠；造粒和分散剂，例如玉米淀粉或褐藻酸；粘合剂，例如PVP， 纤维素，PEG，淀粉，明胶或阿拉伯胶，以及润滑剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸 或滑石。片剂可以是未包衣的，或可用此领域已知的技术包肠溶或其他包衣， 以延迟其在胃肠道的崩解和吸收从而在一段较长的时期提供持续的活性。例 如，可使用甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯等延时物质。也可用美国专利号 No.4,256,108；4,166,452和4,265,874中描述的方法进行包衣，以形成供控 制释放的渗透性治疗片剂。
[0086]供口服使用的制剂可以硬明胶胶囊的形式存在，其中，所述活性成 分与惰性固体稀释剂如碳酸钙，磷酸钙或高岭土混合，或者可以是软明胶胶囊 的形式，其中活性成分与水性或油性介质如花生油，液体石蜡或橄榄油混合。 此外，可用不与水混溶的成分如油制造乳剂，并用表面活性剂如单二甘油酯， PEG酯等使其稳定。
[0087]水性悬液含有与适合制造水性悬液的赋形剂混合的活性物质。这种 赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，藻 酸钠，聚乙烯-吡咯烷酮，黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂可以是天然产 生的磷脂，例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸 酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，如十七乙烯氧基十六醇，或环氧乙 烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯山梨糖醇单油酸 酯。水性悬液还可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙基-，或正丙 基-酯，一种或多种着色剂，一种或多种芳香剂，以及一种或多种甜味剂，如 蔗糖或糖精。
[0088]油性悬液可将活性成分悬浮于植物油如花生油，橄榄油，芝麻油或 椰子油，或矿物油如液体石蜡中制成。所述油性悬液可含有增稠剂，如蜂蜡， 固体石蜡或鲸腊醇。可加甜味剂，如上述那些，以及芳香剂，以制造具有美味 的口服制剂。还可加入抗氧化剂如抗坏血酸来保存这些组合物。
[0089]可分散的粉末和颗粒可通过加水形成水性悬液，使其中的活性成分 与分散剂或润湿剂，悬浮剂以及一种或多种防腐剂混合。合适的分散剂或润湿 剂以及悬浮剂的例子已在上面列出。还可含有其它的赋形剂，如甜味剂，芳香 剂和着色剂。
[0090]本发明的药物组合物还可以是水包油乳剂的形式。所述油相可以是 植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡，或它们的混合物。 合适的乳化剂可以是天然产生的树胶，例如阿拉伯胶或黄蓍胶，天然产生的磷 脂，如大豆卵磷脂，以及衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨 糖单油酸酯，以及所述偏酯和环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨聚糖单 油酸酯。所述乳剂中也可含有甜味剂和芳香剂。
[0091]可用甜味剂，例如甘油，丙二醇，山梨糖醇或蔗糖来制备糖浆剂和 酏剂。这种制剂可含有润药(demulcent)，防腐剂和芳香剂以及着色剂。可与 例如环糊精，PEG和表面活性剂混合来制备口服溶液。
[0092]所述药物组合物还可以是无菌可注射的含水或含油悬液的形式。可 按照此领域已知的方法，用合适的分散剂或润湿剂以及悬浮剂(如上所述)来制 备这种悬液。所述无菌可注射制剂还可以是无菌可注射的溶液或悬液，其含在 无毒的肠道外注射物可接受的稀释剂或溶剂中，例如1，3-丁二醇。可以使用的 可接受的载体和溶剂有水，林格溶液和等渗的氯化钠溶液。此外，无菌的不挥 发的油通常也可用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，任何刺激性小的不挥发的 油都可使用，其中包括合成的单-或二甘油酯。此外，脂肪酸如油酸也可用于 可注射的制剂。
[0093]本发明的化合物还可以直肠施用的栓剂的形式给予。可将药物与合 适的非刺激性赋形剂混合来制备这些组合物，所述赋形剂在常温下是固体但在 直肠温度下是液体，从而将在直肠中熔化以释放药物。这样的物质包括可可脂 和聚乙二醇。此外，可以溶液或软膏剂的方式通过眼的途径施用这些混合物。 此外，可通过离子渗透透皮贴等的方式透皮输递所述化合物。当局部使用时， 可使用含有本发明化合物的霜剂，软膏剂，凝胶剂，溶液剂或悬液剂等。局部 施用在这里也包括使用漱口剂和含漱剂。
[0094]本发明的化合物还可以结合在合适的聚合物的载体中作为可定靶 的药物载体。这类聚合物报刊聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基-丙基- 甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟基乙基-天冬酰胺(aspartamide)-苯酚或被棕榈酰残基 取代的聚环氧乙烷-聚赖氨酸。此外，本发明的化合物还可以结合到一类可生物 降解的聚合物的载体中，用来达到控制药物的释放，例如聚乳酸、聚乙醇酸、 聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、 聚二氢吡喃、多氰基丙烯酸酯和交联的或两性的水凝胶的嵌段共聚物。可以将 聚合物和半渗透的聚合物基质制成成形的制品，如瓣膜、支架、输液管、假体 等。本发明的一个实施方式中，本发明的化合物可结合在聚合物或半渗透的聚 合物基质，成形为支架或支架-移植器件。V.治疗CCR1介导的疾病的方法
[0095]在另一方面，本发明提供了通过给患有这种疾病或病症的受试者施 用治疗有效量的上述式I的化合物来治疗CCR1-介导的病症或疾病的方法。“对 象”在这里包括动物如哺乳动物，其中包括但不限于灵长类(如人类)，牛，绵 羊，山羊，马，狗，猫，兔，大鼠，小鼠等。
[0096]在哺乳动物如人的许多细胞类型中，CCR1为干扰或促进特定的免疫 细胞功能提供了靶点，一般的说，是与CCR1的表达有关的功能。出于治疗目的， 抑制CCR1的化合物对于调节单核细胞，巨噬细胞，淋巴细胞，粒细胞，NK细 胞，肥大细胞，树突细胞、中性细胞和某些免疫衍生细胞(如破骨细胞)的功能 特别有效。因此，本发明涉及可用于预防和/或治疗各种炎性和免疫调节紊乱 和疾病的化合物(参见Saeki等，现代药学设计(Current Pharmaceutical Design)9：1201-1208(2003))。
[0097]例如，可施用本发明的抑制CCR1一种或多种功能的化合物来抑制 (即减轻或预防)与免疫失调有关的炎症或细胞浸润。其结果是，一种或多种炎 症过程，如白细胞渗出或浸润，趋化性，胞吐作用(例如，酶，组胺)或炎性介 质的释放，可被抑制。例如，单核细胞向炎性部位的浸润(例如关节炎中受累 的关节，或进入MS的CNS)可用本发明的方法抑制。
[0098]类似地，可促进CCR1一种或多种功能的本发明的化合物被施用以 刺激(诱导或增强)炎性应答，如白细胞渗出，趋化性，胞吐作用(例如，酶， 组胺)或炎性介质的释放，从而可有益刺激炎性进程。例如，单核细胞可被聚 集以抵抗细菌感染。
[0099]可用本发明的方法治疗和炎症，免疫紊乱和感染有关的疾病和病 症。在一个优选的实施方案中，在这些疾病或病症中，单核细胞，巨噬细胞， 淋巴细胞，粒细胞，NK细胞，肥大细胞，树突细胞或某些免疫衍生细胞(例如 破骨细胞)等免疫细胞的活动将被抑制或促进，以调节炎性或自身免疫应答。
[0100]在一组实施方案中，可用CCR1功能调节剂来治疗疾病或病症，其 中包括人类或其它物种的慢性疾病。这些疾病或病症包括：(1)过敏疾病，如全 身性过敏反应或超敏反应，药物过敏，虫蜇过敏和食物过敏，(2)炎性肠病， 如Crohn病，溃疡性结肠炎，回肠炎和小肠炎，(3)阴道炎，(4)银屑病和炎性 皮肤病，如皮炎，湿疹，特应性皮炎，应变性接触性皮炎，荨麻疹和瘙痒症， (5)血管炎，(6)脊椎关节病，(7)硬皮病，(8)哮喘和呼吸道应变性疾病，如应 变性哮喘，应变性鼻炎，超敏性肺病等，(9)自身免疫疾病，如纤维肌痛，硬 皮病，强直性脊柱炎，幼年型类风湿性关节炎，Still病，多关节幼年型类风 湿性关节炎，少数关节幼年型类风湿性关节炎，风湿性多肌痛，类风湿性关节 炎，银屑病关节炎，骨关节炎，多发性关节炎，多发性硬化，系统性红斑狼疮， I型糖尿病，II型糖尿病，肾小球肾炎等，(10)移植物排斥(包括同种异体移 植物排斥和移植物-宿主疾病)，和(11)其它疾病，其中不需要的炎性应答或免 疫紊乱将被抑制，如心血管疾病包括粥样硬化、肌炎神经变性疾病(例如，阿 耳茨海默病)，脑炎，脑膜炎，肝炎，肾炎，败血病，结节病，应变性结膜炎， 耳炎，慢性阻塞性肺疾患，窦炎，白克特(Behcet)综合征和痛风，以及(12)免 疫介导的食物过敏，如塞里克(Celiac)病。
[0101]在另一组实施方案中，疾病和病症可用CCR1功能的调节剂治疗。 可用CCR1功能的调节剂治疗的疾病的例子包括癌症，心血管疾病，血管发生或 新血管形成起作用的疾病(肿瘤病，视网膜病和黄斑变性)，感染疾病(病毒感 染，例如HIV感染和细菌感染)以及免疫抑制疾病，如器官移植和皮肤移植。 术语″器官移植″包括骨髓移植和实体器官(例如肾脏，肝脏，肺脏，心脏，胰 脏或其组合)移植。
[0102]因此，本发明的化合物可有效预防和治疗各种炎性和免疫调节紊乱和疾 病。
[0103]根据要被治疗的疾病和受试者的状况，本发明的化合物可通过以下 途径施用：口服，肠道外(例如肌肉内，腹膜内，静脉内，ICV，池内注射或输 注，皮下注射，或植入)，通过吸入喷雾，经鼻，阴道，直肠，舌下或局部途 径，并且可被单独或混合制成合适的剂型单位制剂，其中含有常规的无毒的药 学上可接受的载体，佐剂以及适合各种用药途径的载体。
[0104]在治疗或预防需要对趋化因子受体进行调节的病症时，合适的剂量 水平通常为每天每千克体重约0.001-100mg，可以单剂量或多剂量施用。优选 地，剂量水平为每天约0.01-25mg/kg；更优选每天约0.05-10mg/kg。合适的 剂量水平可以是每天约0.01-25mg/kg，每天约0.05-10mg/kg，或每天约 0.1-5mg/kg。在此范围内，剂量可以是每天0.005-0.05，0.05-0.5或 0.5-5.0mg/kg。对于口服给药，该组合物优选以片剂的形式提供，其中含有 1.0-1000毫克活性成分，优选含有1.0、5.0、10.0、15.0.20.0、25.0、50.0、 75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、 800.0、900.0和1000毫克活性成分，作为可调节被治疗患者症状的剂量。该 化合物可每天施用1-4次，优选每天一次或两次。
[0105]然而，应该理解的是，对任何特殊患者的特定剂量水平和用药频率 是可变的，这将取决于各种因素，其中包括所用特定化合物的活性，该化合物 的代谢稳定性和作用时间，受试者的年龄，体重，遗传特征，健康状况，性别 以及饮食情况，以及用药模式和时间，排泄率，药物组成，以及接受治疗的受 试者的病症的严重程度。
[0106]可用本发明的化合物，组合物和方法来治疗或预防与炎症，免疫紊 乱，感染和癌症有关的疾病和病症。
[0107]本发明的化合物和组合物可与其它具有预防和治疗相关症状或疾 病功效的化合物或组合物配伍，所述相关症状或疾病如炎性或自身免疫紊乱， 症状和疾病，其中包括炎性肠病，类风湿性关节炎，骨关节炎，银屑病关节炎， 多关节性关节炎，多发性硬化，变应性疾病，银屑病，特应性皮炎和哮喘以及 上述的病变。
[0108]例如，在炎症或自身免疫性疾病或例如骨丢失相关关节炎的治疗或 预防中，本发明的化合物和组合物可与一种消炎药或镇痛药结合使用，这些药 物如阿片激动剂、5-脂氧合酶抑制剂，环加氧酶抑制剂如环加氧酶-2抑制剂， 白介素抑制剂如白介素-1抑制剂，NMDA拮抗剂，氧化氮抑制剂或氧化氮合成 抑制剂，非甾族消炎药，或细胞因子抑制性消炎药，例如可以和醋氨酚，阿斯 匹林，可待因，芬太尼，布洛芬，消炎痛，酮咯酸，吗啡，萘普生，非那西丁， 吡罗昔康，甾族镇痛药，舒芬太尼，舒林酸(sunlindac)，替尼达帕等化合物 配伍。类似地，本发明的化合物和组合物可与以下药物一起施用：上述镇痛药； 增强剂如咖啡因，H2拮抗剂(例如雷尼替丁)，二甲硅油，铝或镁的氢氧化物； 解充血药如苯福林，苯丙醇胺，伪麻黄碱，羟甲唑啉，肾上腺素，萘甲唑啉， 赛洛唑啉，丙己君或左旋脱氧麻黄碱；镇咳药如可待因，氢可酮，卡拉美芬， 喷托维林或右美沙芬；利尿药；以及有或没有镇静作用的抗组胺药。
[0109]类似地，本发明的化合物和组合物可与其它药物联合使用，这些药 物被用于治疗，预防，抑制或减轻本发明的的化合物和组合物对其有效的疾病 或病症。所述其它药物可以其通常使用的量和途径与本发明的化合物或组合物 同时或相继施用。当本发明的化合物或组合物与一种或多种其它药物同时使用 时，含有除本发明的化合物或组合物外的其它药物的药物组合物是优选的。因 此，本发明的药物组合物包括那些除本发明的化合物或组合物外还含有一种或 多种其它活性成分或治疗剂的药物组合物。可与本发明的化合物或组合物配伍 使用的其它治疗剂(可分开使用或在同一药物组合物中使用)的例子包括但不 限于：(a)VLA-4拮抗剂，(b)皮质甾类，如倍氯米松，甲泼尼松，倍他米松，强 的松，泼尼松龙，地塞米松，氟替卡松，氢化可的松，布地缩松，去炎松，沙 美特罗，沙美特罗，沙丁胺醇，福莫特罗；(c)免疫抑制剂，如环孢素(环孢素 A，Sandimmune，Neoral)，他克莫司(FK-506，Prograf)，雷帕霉素(西罗莫 司，Rapamune)和其它FK-506型的免疫抑制剂，以及麦考酚酯，例如霉酚酸 酯(CellCept)；(d)抗组胺药(H1-组胺拮抗剂)，如溴苯那敏，氯苯那敏，右 氯苯那敏，曲普利啶，氯马斯汀，苯海拉明，二苯拉林，曲吡那敏，羟嗪，甲 地嗪，异丙嗪，阿利马嗪，阿扎他定，赛庚啶，安它唑啉，非尼拉敏，美吡拉 敏，阿司咪唑，特非那定，氯雷他定，西替利嗪，非索非那定，脱乙酯基氯雷 他定等；(e)非甾类抗哮喘药(例如特布他林，奥西那林，非诺特罗，异他林， 沙丁胺醇，比托特罗和吡布特罗)，茶碱，色甘酸钠，阿托品，异丙托溴铵， 白三烯拮抗剂(例如扎鲁司特，孟鲁司特，普仑司特，伊拉司特，泊比司特和 SKB-106，203)，白三烯生物合成抑制剂(齐留通，BAY-1005)；(f)非甾类消炎 药(NSAID)，如丙酸衍生物(例如阿明洛芬，苯洛芬，布氯酸，卡洛芬，芬布 芬，非诺洛芬，氟洛芬，氟比洛芬，布洛芬，吲哚洛芬，酮洛芬，咪洛芬，萘 普生，奥沙普秦，吡洛芬，普拉洛芬，舒洛芬，噻洛芬酸和硫洛芬)，乙酸 衍生物(例如消炎痛，阿西美辛，阿氯芬酸，环氯茚酸，双氯芬酸，芬氯酸， 芬克洛酸，芬替酸，呋罗芬酸，异丁芬酸，伊索克酸，奥沙平克(oxpinac)， 舒林酸，硫平酸，托美丁，齐多美辛和佐美酸)，灭酸衍生物(例如氟芬那酸， 甲氯芬那酸，甲芬那酸，尼氟酸和托芬那酸)，联苯羧酸衍生物(例如二氟尼柳 和氟苯柳)，昔康类(例如伊索昔康，吡罗昔康，舒多昔康和替诺昔康)，水杨 酸盐类(例如，乙酰水杨酸和柳氮磺吡啶)和吡唑啉酮类(例如阿扎丙宗， bezpiperylon，非普拉宗，莫非布宗，羟布宗和保泰松)；(g)环加氧酶-2(COX-2) 抑制剂，如塞来昔布(Celebrex)和罗非昔布(Vioxx)；(h)IV型磷酸二酯酶抑 制剂(PDE IV)；(i)金化合物，如金诺芬和硫代葡萄糖金，(j)依那西普 (EnbRel)，(k)抗体治疗，如俄妥克隆(orthoclone)(OKT3)，达(克)珠单抗 (Zenapax)，巴利昔单抗(Simulect)和英夫利昔单抗(Remicade)，(l)其它 趋化因子受体的拮抗剂，尤其是CCR5，CXCR2，CXCR3，CCR2，CCR3，CCR4，CCR7， CX3CR1和CXCR6；(m)润滑剂或软化剂，如凡士林和羊毛脂，(n)角质软化剂(例 如他扎佐罗汀)，(o)维生素D3衍生物，例如卡泊三烯或卡泊三醇(Dovonex)， (p)PUVA，(q)地蒽酚(Drithrocreme)，(r)阿维A酯(Tegison)和异维A酸和 (s)多发性硬化治疗剂，如干扰素β-1β(Betaseron)，干扰素(β-1α (Avonex)，硫唑嘌呤(ImuRek，Imuran)，醋酸格拉默(Capoxone)，糖皮质 激素(例如泼尼松龙)和环磷酰胺，(t)DMARDS，如甲氨蝶呤，(u)其它化合物， 如5-氨基水杨酸及其前药；羟氯喹；D-青霉胺；抗代谢物，如硫唑嘌呤，6- 巯基嘌呤和甲氨蝶呤；DNA合成抑制剂，如羟基脲；以及破坏微管的药剂，如 秋水仙碱。本发明化合物与第二活性成分的重量比是可变的，并取决于各种成 分的有效剂量。通常可采用各自的有效剂量。因此，例如，当本发明的化合物 与NSAID配伍时，本发明化合物和NSAID的重量比通常约为1000∶1-1∶1000， 优选约为200∶1-1∶200。本发明的化合物和其它活性成分的组合通常也含在上 述范围内，但在各种情况下，应使用各种活性成分的有效剂量。VI.实施例
[0110]提供下面实施例说明本发明，但是，这些实施例不构成对要求的本发明 的限制。
[0111]以下使用的试剂和溶剂可以通过商业途径获得，如阿道克化学公司 (美国，威斯康星，密尔沃基(Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin， USA))。在凡瑞墨丘利(Varian Mercury)400MHz NMR分光光度计上记录1H-NMR。 按以下顺序提供相对于TMS的有意义的峰并列表：多重性(s，单峰；d，双峰； t，三峰；q，四峰；m，多峰)和质子数。质谱测定结果记录为质量和电荷的比 率，之后为各离子的相对丰度(在括号中)。在表中，单个m/e值记录为M+H(或 如所示的，M-H)离子，它包含最常见的原子同位素。所有情况下，同位素丰度 对应于预期的分子。对于样品递送，在海立特-帕克MSD(Hewlett-Packard MSD) 电喷雾质谱仪上，使用HP 1100 HPLC进行电喷雾离子化(ESI)质谱仪分析。通 常，将分析物溶解在甲醇中，为0.1mg/ml；将1微升以传递溶剂注射到质谱仪 中，从100道尔顿扫描到1500道尔顿。使用含有1％甲酸的乙腈/水作为传递溶 剂，以正的ESI模式对所有化合物进行分析。以下化合物也可以使用乙腈/水 中的2mM NH4OAc作为传递系统，以负的ESI模式进行分析。
[0112]本发明范围内的化合物可以使用技术人员已知的各种反应，如下所 述进行合成。以下提供了得到本发明的氮杂吲唑衍生物的有用途径的样品。在 合成说明中，由商业来源获得一些芳基哌嗪和杂芳族亚单元前体。这些商业来 源包括阿道克化学公司(Aldrich Chemical Co.)，阿克柔斯有机物公司(Acros Organics)，瑞内科学有限公司(Ryan Scientific Incorporated)，奥卡伍德 产品有限公司(Oakwood Products Incorporated)，兰卡斯特化学品(Lancaster Chemicals)，西格玛化学公司(Sigma Chemical Co.)，兰卡斯特化学品公司 (Lancaster Chemical Co.)，TCI-美国(TCI-America)，阿尔法阿沙(Alfa Aesar)，戴菲斯化学品(Davos Chemicals)和GFS化学品(GFS Chemicals)。可 以商业获得一些相关的芳基哌嗪化合物。其他的可以按照美国专利申请 11/008,774中所述进行制备，该文献的内容参考结合于本文。而且，使用合适 的最佳连接剂如本发明正文中所述的乙酰基单元，已经使用标准的化学试剂来 连结芳基哌嗪和杂芳族亚单元(不论是否通过购得或以下方法制备)。
[0113]本领域的技术人员也会意识到可以使用其他任选的方法合成本发明 的目标化合物，并本文献所述的途径不是排他性的，而是提供所述化合物的广 泛可行途径。
[0114]本专利中所要求的某些分子存在不同的对映体和非对映体形式，这 些化合物的所有变体均被要求。
[0115]区域异构现象是有机化学中常见的性质，对本文提供的某些结构类 型尤其常见。对于本文所述的化合物，本领域那些技术人员将意识到具有杂芳 环系统的偶联反应会形成一种可检测的区域异构体或者其混合物。
[0116]本文中，用于合成关键化合物的试验步骤的详细说明会形成由鉴别 它们的物理数据及其相关结构描述所述的分子。
[0117]本领域那些技术人员也意识到，在有机化学的标准后处理步骤中， 常常使用酸和碱。若在本专利所述实验步骤中母体化合物本身具有酸性或碱 性，则有时会制得所述化合物的盐。实施例1
合成1H-吡唑并[3，4-6]吡啶。
合成1H-吡唑并[3，4-6]吡啶。
[0118]在一个密封试管中混合2-氯-3-甲酰基吡啶(15.02g，106mmol，1当 量)、肼(10mL，过量)和二噁烷(90mL)，于150℃加热16小时。冷却至室温后， 真空蒸发溶剂，获得粗制残余物，该残余物二氯甲烷(600mL)稀释。有机溶液 用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空去除溶剂。获得1H- 吡唑并[3，4-b]吡啶，为黄色粉末，该粉末无需进一步纯化即可使用：LCMS(ES) M+H 120.3，Rf：0.20分钟(阿吉仑特朱巴斯SB-C18(Agilent Zorbax SB-C18)，2.1 ×50mm，5μ，35℃，1毫升/分钟流速，20-100％B液2.5分钟梯度，在100％B 时采用1.1分钟洗涤；A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水 /94.9％乙腈)。实施例2
合成3-噻唑-2-基-1H-吡唑并[3，4-6]吡啶。
合成3-噻唑-2-基-1H-吡唑并[3，4-6]吡啶。
[0119]向在密封管中的2-氯-3-[(2-噻唑基)羰基]吡啶(257.5mg，1.2mmol， 1当量)的二噁烷(3mL)中的溶液加入肼(2mL)。混合物于150℃加热过夜，冷却 至室温，真空浓缩，获得粗制残余物。将该残余物用二氯甲烷稀释(300mL)， 用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓 缩，获得3-噻唑-2-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(212.3mg)，为黄色粉末，无需进一 步纯化即可使用：LCMS(ES)M+H 203.5，Rf：2.68分钟(阿吉仑特朱巴斯SB-Cl 8，2.1×50mm，5μ，35 0C，1毫升/分钟流速，20-100％B液2.5分钟梯度，在100％B 时采用1.1分钟洗涤；A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水 /94.9％乙腈)。实施例3
合成1H-吡唑并[3，4-6]吡啶-3-基胺
合成1H-吡唑并[3，4-6]吡啶-3-基胺
[0120]在一密封管内，混合2-氯-3-氰基吡啶(2.77g)、肼(5mL)和二噁烷 (100mL)，于150℃加热16小时。冷却反应混合物至室温，真空浓缩，获得粗 残余物。将该残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)中，用饱和NaCl溶液洗涤(50 mL)。有机层用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，获得1H-吡唑并[3，4-δ]吡啶-3- 基胺，为黄色固体，该固体无需进一步纯化即可使用。实施例4
合成1H-吡唑并[3，4-c]吡啶
合成1H-吡唑并[3，4-c]吡啶
[0121]制备3-N-乙酰氨基-4-甲基吡啶：向3-氨基-4-甲基吡啶(540.2mg， 5.0mmol，1eq.)的二氯甲烷溶液(20mL)中加入吡啶(0.8mL，10.0mmol，2eq.)和 乙酸酐(0.57mL，6.0mmol，1.2eq.)。室温下搅拌形成的溶液16小时，真空浓缩获得粗残余物.。残余物用二氯 甲烷稀释(200mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。分离有 机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩，获得3-乙酰氨基-4-甲基吡啶(400.2mg)，为 黄色固体，该固体无需进一步纯化即可使用。
[0122]制备1-吡唑并[3，4-c]吡啶-1-基-乙酮：向3-乙酰氨基-4-甲基吡啶 (301.5mg，2.0mmol，1eq.)在甲苯(3mL)的悬浮液中加入亚硝基叔丁酯 (t-BuONO)(420μL，3.2mmol，1.6eq.)、乙酸酐(560μL，6.0mmol，3eq.)和乙酸钾 (235.2mg，2.4mmol，1.2eq.)。于80℃搅拌形成的混合物2小时，冷却至室温， 用乙酸乙酯(200mL)稀释。混合物用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)、水(50mL)和盐 水(50mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩获得粗残余物。该残余物通过 快速色谱纯化(二氧化硅，15％乙酸乙酯/己烷至50％乙酸乙酯/己烷)，获得1- 吡唑并[3，4-c]吡啶-1-基-乙酮(20.2mg)，无需进一步纯化即可使用。
[0123]合成1H-吡唑并[3，4-c]吡啶：向1-吡唑并[3，4-c]吡啶-1-基-乙酮(20.2 mg，0.17mmol，1eq.)在四氢呋喃(2mL)和甲醇(0.5mL)中的溶液加入氢氧化钠 水溶液(2M，0.25mL)。室温搅拌反应溶液1小时，然后真空浓缩，获得粗残余 物。该粗残余物用水(20mL)稀释，用二氯甲烷萃取(2×100mL)。合并的有机 层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩，获得1H-吡唑并[3，4-c]吡啶，为白 色粉末，无需进一步纯化即可使用：LCMS(ES)M+H 120.3，Rf0.22分钟(阿吉 仑特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃，1毫升/分钟流速，20-100％B液2.5 分钟梯度，在100％B时采用1.1分钟洗涤；A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B ＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)。实施例5
合成3-碘-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶
合成3-碘-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶
[0124]于0℃，向1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(500.0mg，4.2mmol，1eq.)在DMF (10mL)的溶液中加入碘(2.13g，8.4mmol，2eq.)和氢氧化钾(943mg，16.8mmol， 4eq.)。使形成的混合物回热至室温，搅拌1小时。反应溶液用饱和硫代硫酸钠 (Na2S2O5)溶液(10mL)骤冷，用乙酸乙酯萃取(2×200mL)。合并的有机层用水 (3×50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩，获得3-碘-1H-吡唑 并[3，4-b]吡啶(1.02g)，为黄色粉末，无需进一步纯化即可使用：LCMS(ES)M+H 246.2，Rf：2.17分钟(阿吉仑特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃，1毫升/ 分钟流速，20-100％B液2.5分钟梯度，在100％B时采用1.1分钟洗涤；A＝0.1％ 甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)。实施例6
合成1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-2-(S)-甲基哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-b] 吡啶-1-基乙酮和1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-2-(S)-甲基哌嗪-1-基]-2-吡唑并 [3，4-6]吡啶-2-基乙酮
合成1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-2-(S)-甲基哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-b] 吡啶-1-基乙酮和1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-2-(S)-甲基哌嗪-1-基]-2-吡唑并 [3，4-6]吡啶-2-基乙酮
[0125]将2-氯-1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-2-(S)-甲基哌嗪-1-基]乙酮 (芳基哌嗪)(4.81g，14.32mmol，1eq.)、1H-吡唑[3，4-b]吡啶(2.27g，17.18mmol， 1.2eq.)和碳酸钾(20.00g，143.2mmol，10eq.)溶解于二甲基甲酰胺(DMF)(10 mL)中，于80℃加热1小时，然后冷却至室温。形成的混合物用乙酸乙酯(300mL) 稀释，用水(3×150niL)和盐水(100mL)洗涤。干燥有机层(Na2SO4)，真空浓缩 获得粗残余物。该粗残余物通过快速色谱纯化(二氧化硅，100％乙酸乙酯与1％ 三乙胺至100％丙酮与1％三乙胺)，获得1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-2-f$- 甲基哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基乙酮(2.3g)和1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧 基苯基)-2-(S)-甲基哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基乙酮(2.5g)。
[0126]对1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-2-吡唑并 [3，4-b]吡啶-1-基-乙酮；LCMS(ES)M+H 418.5，Rf：2.34分钟(阿吉仑特朱巴斯 SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃，1毫升/分钟流速，20-100％B液2.5分钟梯度， 在100％B时采用1.1分钟洗涤；A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸 /5％水/94.9％乙腈)：对1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-2-(S)-甲基哌嗪-1-基]-2- 吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基乙酮；LCMS(ES)M+H 418.5，Rf：2.00分钟(阿吉仑特 朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃，1毫升/分钟流速，20-100％B液2.5分 钟梯度，在100％B时采用1.1分钟洗涤；A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝ 0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)。实施例7
合成1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-2-(3-噁唑-2-基- 吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮
合成1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-2-(3-噁唑-2-基- 吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮
[0127]制备1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-(39-甲基-哌嗪-1-基)-2-(3-碘- 吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮：该化合物按照实施例6示出的合成方案进行合 成。
[0128]合成1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-(5-甲基-哌嗪-1-基)-2-(3-噁 唑-2-基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮：在氮气氛中，向噁唑(40μL，0.54mmol， 3eq.)在四氢呋喃(1mL)的溶液中滴加正丁基锂(2.5M的己烷溶液，220μL， 0.54mmol，3eq.)。于-78℃，再搅拌形成的混合物30分钟，然后加入ZnCl2(0.5M 的THF溶液，1.5mL，0.72mmol，4eq.)。使反应溶液回热至0℃，搅拌1小时， 然后加入1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-2-(3-碘-吡唑并 [3，4-6]吡啶-1-基)-乙酮(100.2mg，0.18mmol，1eq.v)和四(三苯膦)钯(22.3mg， 0.018，0.1eq.)。然后加热反应混合物回流48小时，冷却至室温，用乙酸乙酯(150 mL)稀释。反应混合物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓 缩，获得粗产物。通过制备HPLC纯化，获得所需产物1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧 基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-2-(3-噁唑-2-基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮， 为白色粉末(38.5mg)：LCMS(ES)M+H 485.5，Rf：2.56分钟(阿吉仑特朱巴斯 SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃，1毫升/分钟流速，20-100％B液2.5分钟梯度， 在100％B时采用1.1分钟洗涤；A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸 /5％水/94.9％乙腈)。实施例8
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-6]吡啶-1-基乙酮 和1-[4-(4-氯-3～甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基乙酮。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-6]吡啶-1-基乙酮 和1-[4-(4-氯-3～甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基乙酮。
[0129]按照实施例6所示的合成方案合成两种标题化合物：对1-[4-(4-氯 -3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基乙酮；1H NMR(400MHz， CDCl3)δ8.57(dd，1H)，8.11(s，1H)，8.09(dd，1H)，7.22(d，1H)，7.17(dd，1H)，6.49 (d，1H)，6.42(dd，1H)55.44(s，2H)，3.92(s，3H)，3.79(m，4H)，3.18(m，4H)；MS (M+H)+：386.5；对1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-b]吡啶-2- 基乙酮；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.65(dd，1H)，8.12(s，1H)，8.02(dd，1H)， 7.20(d，1H)，7.03(dd，1H)，6.45(d，1H)，6.40(dd，1H)，5.35(s，2H)，3.88(s，3H)， 3.87(m，2H)，3.79(m，2H)，3.15(m，4H)；MS(M+H)+：386.5。实施例9
合成1H-吡咯并[4，3-c]吡啶
合成1H-吡咯并[4，3-c]吡啶
[0130]按照实施例1所示的方案，制备1H-吡唑并[4，3-c]吡啶。实施例10
合成1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-2-(S)-甲基哌嗪-1-基]-2-吡唑并[4，3-c] 吡啶-1-基-乙酮和1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-2-(S-甲基哌嗪-1-基)-2-吡唑并 [4，3-c]吡啶-2-基-乙酮。
合成1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-2-(S)-甲基哌嗪-1-基]-2-吡唑并[4，3-c] 吡啶-1-基-乙酮和1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-2-(S-甲基哌嗪-1-基)-2-吡唑并 [4，3-c]吡啶-2-基-乙酮。
[0131]按照实施例6所示的合成方案合成两种标题化合物。对1-[4-(4-氯 -2-氟-5-甲氧基苯基)-2-(S)-甲基哌嗪-1-基]-2-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基-乙酮： LCMS(ES)M+H 418.5，Rf：1.74分钟(阿吉仑特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ， 35℃，1毫升/分钟流速，20-100％B液2.5分钟梯度，在100％B时采用1.1分钟 洗涤；A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)；对 1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-2-(S)-甲基哌嗪-1-基]-2-吡唑并[4，3-c]吡啶-2-基- 乙酮；LCMS(ES)M+H 418.5，Rf：1.69分钟(阿吉仑特朱巴斯SB-C18，2.1×50 mm，5μ，35℃，1毫升/分钟流速，20-100％B液2.5分钟梯度，在100％B时采用 1.1分钟洗涤；A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙 腈)。实施例11
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-c]吡啶-1-基-乙酮 和1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-c]吡啶-2-基-乙酮。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-c]吡啶-1-基-乙酮 和1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-c]吡啶-2-基-乙酮。
[0132]按照实施例6所示的合成方案合成两种标题化合物：对1-[4-(4-氯 -3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-c]吡啶-1-基-乙酮；1H NMR(400MHz， CDCl3)9.02(s，1H)，8.34(d，1H)，8.09(d，1H)，7.63(dd，1H)，7.22(d，1H)，6.48(d， 1H)56.42(dd，1H)，5.38(s，2H)，3.88(s，3H)，3.79(m，4H)，3.14(m，4H)MS (M+H)+，386.5；对1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-c]吡啶-2- 基-乙酮；1H NMR(400MHz，CDCl3))9.22(s，1H)，8.13(d，1H)，8.10(d，1H)， 7.50(dd，1H)，7.19(d，1H)56.45(d，1H)，6.39(dd，1H)，5.37(s，2H)53.85(s，3H)， 3.76(m，4H)，3.14(m，4H)。MS(M+H)+，386.5。实施例12
合成1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基- 乙酮和1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基-乙 酮。
合成1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基- 乙酮和1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基-乙 酮。
[0133]按照实施例6所示的合成方案合成两种标题化合物。对1-[4-(4-氯 -2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基-乙酮：LCMS(ES) M+H，404.5，Rf：2.14分钟(阿吉仑特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃，1 毫升/分钟流速，20-100％B液2.5分钟梯度，在100％B时采用1.1分钟洗涤； A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)；对1-[4-(4- 氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基-乙酮；LCMS(ES) M+H，404.5，Rf：1.76分钟(阿吉仑特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃，1 毫升/分钟流速，20-100％B液2.5分钟梯度，在100％B时采用1.1分钟洗涤； A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)。实施例13
合成1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-2-(3-噻唑-2-基- 吡唑并[3，4-6]吡啶-1-基)-乙酮。
合成1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-2-(3-噻唑-2-基- 吡唑并[3，4-6]吡啶-1-基)-乙酮。
[0134]按照实施例6所示的合成方案合成标题化合物：LCMS(ES)M+H 501.5，R/2.82分钟(阿吉仑特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃，1毫升/分 钟流速，20-100％B液2.5分钟梯度，在100％B时采用1.1分钟洗涤；A＝0.1％ 甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)。实施例14
合成3-吡啶-2-基-1H-吡唑并[3，4-6]吡啶。
合成3-吡啶-2-基-1H-吡唑并[3，4-6]吡啶。
[0135]按照实施例2所示的合成方案合成标题化合物。实施例15
合成1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-2-(3-吡啶-2-基- 吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮。
合成1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-2-(3-吡啶-2-基- 吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮。
[0136]按照实施例6所示的合成方案合成标题化合物：LCMS(ES)M+H 495.54，Rf：2.73分钟(阿吉仑特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃，1毫升/ 分钟流速，20-100％B液2.5分钟梯度，在100％B时采用1.1分钟洗涤；A＝0.1％ 甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)。实施例16
合成3-氯-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶。
合成3-氯-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶。
[0137]将1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(89mg)和N-氯琥珀酰亚胺(220mg)混合 在CH2Cl2(4mL)中，于45℃加热16小时，然后冷却至室温。形成的混合物通 过快速色谱纯化(硅胶，50％己烷/乙酸乙酯)，获得3-氯-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶。实施例17
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-(3-氯吡唑并[3，4-6]吡啶-1-基) 乙酮。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-(3-氯吡唑并[3，4-6]吡啶-1-基) 乙酮。
[0138]按照实施例6所示的合成方案合成标题化合物：LCMS(ES)M+H 420.5，Rf：2.37分钟(阿吉仑特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35 0C，毫升/ 分钟流速，20-100％B液2.5分钟梯度，在100％B时采用1.1分钟洗涤；A＝0.1％ 甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)。实施例18
合成3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
合成3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
[0139]于0℃，向2-氯-3-氰基吡啶(139mg)的四氢呋喃(5mL)溶液滴加 MeMgBr溶液(3M乙醚溶液，0.67mL)。形成的混合物回热至室温，并且搅拌3 小时。冷却反应溶液至0℃，在该溶液中加热HCl水溶液(2M，5mL)。然后， 室温再搅拌反应溶液16小时，加入饱和碳酸氢钠(NaHCO3)溶液进行中和。过 滤反应溶液，除去所有的沉淀，滤液用乙酸乙酯(3×10mL)和盐(NaCl)水溶液(10 mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，获得3-乙酰基-2- 氯吡啶，为黄色粉末，无需进一步纯化即可使用。可以按照实施例2所示的方 案，由3-乙酰基-2-氯吡啶合成标题化合物(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶)。实施例19
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-(3-甲基吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基) 乙酮。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-(3-甲基吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基) 乙酮。
[0140]按照实施例6所示的方案合成标题化合物：LCMS(ES)M+H 400.5， Rf：2.12分钟(阿吉仑特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃，1毫升/分钟流 速，20-100％B液2.5分钟梯度，在100％B时采用1.1分钟洗涤；A＝0.1％甲酸/ 5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)。实施例20
合成1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-(3-甲基吡唑并 [3，4-b]吡啶-1-基)乙酮。
合成1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-(3-甲基吡唑并 [3，4-b]吡啶-1-基)乙酮。
[0141]按照实施例6所示的方案合成标题化合物：LCMS(ES)M+H 432.5， Rf：2.42分钟(阿吉仑特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃，1毫升/分钟流 速，20-100％B液2.5分钟梯度，在100％B时采用1.1分钟洗涤；A＝0.1％甲酸/ 5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)。实施例21
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-(3-吡啶-2-基-吡唑并[3，4-b]吡 啶-1-基)乙酮。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-(3-吡啶-2-基-吡唑并[3，4-b]吡 啶-1-基)乙酮。
[0142]按照实施例6所示的方案合成标题化合物：LCMS(ES)M+H 463.5， Rf：2.32分钟(阿吉仑特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃，1毫升/分钟流速， 20-100％B液2.5分钟梯度，在100％B时采用1.1分钟洗涤；A＝0.1％甲酸/5％ 乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)。实施例22
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-(3-噻唑-2-基-吡唑并[3，4-b]吡 啶-1-基)乙酮。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-(3-噻唑-2-基-吡唑并[3，4-b]吡 啶-1-基)乙酮。
[0143]按照实施例6所示的方案合成标题化合物：LCMS(ES)M+H 469.5， Rf：2.43分钟(阿吉仑特朱巴斯SB-C18，2.150mm，5μ，35℃，1毫升/分钟流速， 20-100％B液2.5分钟梯度，在100％B时采用1.1分钟洗涤；A＝0.1％甲酸/5％ 乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)。实施例23
合成2-(3-氨基吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-2-甲 基哌嗪-1-基]乙酮。
合成2-(3-氨基吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-2-甲 基哌嗪-1-基]乙酮。
[0144]将1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基胺(67mg)、2-氯-1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲 氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(167mg)和K2CO3(414mg)混合在DMF(1 mL)中，并于80℃加热2小时，然后冷却至室温。形成的混合物通过制备HPLC 纯化，获得2-(3-氨基吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-2- 甲基哌嗪-1-基]乙酮，为黄色粉末。LCMS(ES)M+H 433.5，Rf 2.06分钟(阿吉仑 特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃，1毫升/分钟流速，20-100％B液2.5分 钟梯度，在100％B时采用1.1分钟洗涤；A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝ 0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)。实施例24
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-噁唑-2-基-吡唑并[3，4-b]吡 啶-1-基)-乙酮。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-噁唑-2-基-吡唑并[3，4-b]吡 啶-1-基)-乙酮。
[0145]按照实施例7所示的方案合成标题化合物：LCMS(ES)M+H 453.5， Rf：2.20分钟(阿吉仑特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃，1毫升/分钟流 速，20-100％B液2.5分钟梯度，在100％B时采用1.1分钟洗涤；A＝0.1％甲酸/ 5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)。实施例25
合成3-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶。
合成3-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶。
[0146]按照实施例5所示的方案，使用SelectFluorTM(1-氯甲基-4-氟-1，4- 重氮双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸 酯)(1-chloromethyl-4-fluoro-1，4-diazoniabicyclo[2.2.2]octane bis(tetrafluoroborate))作为亲电子试剂，合成标题化合物。实施例26
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-氟-吡唑并[3，4-b]吡啶-1- 基)-乙酮。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-氟-吡唑并[3，4-b]吡啶-1- 基)-乙酮。
[0147]按照实施例6所示的方案合成标题化合物：LCMS(ES)M+H 404.5， Rf：2.27分钟(阿吉仑特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃，1毫升/分钟流 速，20-100％B液2.5分钟梯度，在100％B时采用1.1分钟洗涤；A＝0.1％甲酸/ 5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/5％水/94.9％乙腈)。实施例27
合成1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并 [3，4-b]吡啶-3-甲腈。
合成1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并 [3，4-b]吡啶-3-甲腈。
[0148]将1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-碘-吡唑并[3，4-b]吡啶 -1-基)-乙酮(128mg)和CuCN(112mg)混合在N-甲基吡啶酮(NMP)(1mL)中， 于165℃加热16小时，然后冷却至室温。反应混合物通过制备HPLC纯化，获 得1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡 啶-3-甲腈，为白色粉末：LCMS(ES)M+H 411.5，Rf：2.33分钟(阿吉仑特朱巴 斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃，1毫升/分钟流速，20-100％B液2.5分钟梯度， 在100％B时采用1.1分钟洗涤；A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸 /5％水/94.9％乙腈)。实施例28
合成1H-吡唑并[4，3-b]吡啶。
合成1H-吡唑并[4，3-b]吡啶。
[0149]按照实施例4所示的方案，合成1H-吡唑并[4，3-b]吡啶：LCMS(ES) M+H 120.3。实施例29
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)哌嗪-1-基]-2-吡唑并[4，3-b]吡啶-1-基-乙酮 和1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)哌嗪-1-基]-2-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基-乙酮。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)哌嗪-1-基]-2-吡唑并[4，3-b]吡啶-1-基-乙酮 和1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)哌嗪-1-基]-2-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基-乙酮。
[0150]按照实施例6所示的合成方案合成两种标题化合物：对1-[4-(4-氯 -3-甲氧基-苯基)哌嗪-1-基]-2-吡唑并[4，3-b]吡啶-1-基-乙酮；1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.71(dd，1H)，8.26(s，1H)，8.04(dd，1H)，7.36(dd，1H)，7.20(d，1H)， 6.69(d，1H)，6.51(dd，1H)，5.57(s，2H)，3.82(s，3H)，3.73(m，2H)，3.59(m，2H)， 3.31(m，2H)，3.19(m，2H)。LCMS(ES)M+H 386.5，Rf：1.84分钟(阿吉仑特朱巴 斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃，1毫升/分钟流速，20-100％B液2.5分钟梯度， 在100％B时采用1.1分钟洗涤；A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸 /5％水/94.9％乙腈)。对1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)哌嗪-1-基]-2-吡唑并[4，3-b]吡 啶-2-基-乙酮；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.55(d，1H)，8.34(s，1H)，7.99(d， 1H)，7.19(m，2H)，6.44(d，1H)，6.40(dd，1H)，5.34(s，2H)，3.86(s，3H)，3.77(m， 2H)，3.72(m，2H)，3.13(m，4H)。LCMS(ES)M+H 386.5，Rf：1.69分钟(阿吉仑 特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃，1毫升/分钟流速，20-100％B液2.5分 钟梯度，在100％B时采用1.1分钟洗涤；A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝ 0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)。实施例30
合成2-(3-氯-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基)-乙酸。
合成2-(3-氯-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基)-乙酸。
[0151]制备吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基-乙酸乙酯：按照实施例6所示的方案， 使用氯-乙酸乙酯替代2-氯-1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-2-(S)-甲基哌嗪-1-基] 乙酮，合成此化合物。
[0152]制备(3-氯-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基)-乙酸乙酯：向吡唑并[3，4-b]吡啶 -2-基-乙酸乙酯57(40.2mg，0.2mmol，1eq.)在1mL二氯甲烷的溶液中加入 NCS(32.7mg，1.2mmol，1.2eq.)。于70℃加热形成的混合物30分钟，冷却至 室温，用100mL二氯甲烷稀释。有机溶液用50mL饱和碳酸氢钠水溶液和50 mL盐水洗涤。分离有机层，并用硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂，获得46.7mg(3- 氯-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基)-乙酸乙酯，为黄色固体。
[0153]合成2-(3-氯-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基)-乙酸：(3-氯-吡唑并[3，4-&]吡 啶-2-基)乙酸乙酯用1N氢氧化锂(LiOH)(1eq.)在1mL MeOH中的溶液处理， 提供2-(3-氯-吡唑并[3，4-f]吡啶～2-基)-乙酸，该化合物无需进一步纯化，可以直 接用于下一步反应：LCMS(ES)M+H 212.0，Rf：0.34分钟(阿吉仑特朱巴斯 SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃，1毫升/分钟流速，20-100％B液2.5分钟梯度，在 100％B时采用1.1分钟洗涤；A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％ 水/94.9％乙腈)。实施例31
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)哌嗪-1-基]-2-(3-氯-吡唑并[3，4-b]吡啶-2- 基)-乙酮。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)哌嗪-1-基]-2-(3-氯-吡唑并[3，4-b]吡啶-2- 基)-乙酮。
[0154]按照形成酰胺的标准条件，使用六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑 -1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(HATU)作为偶联剂，合成标题化合物：LCMS(ES)M+H 420.4，Rf：2.17分钟(阿吉仑特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃，1毫升/ 分钟流速，20-100％B液2.5分钟梯度，在100％B时采用1.1分钟洗涤；A＝0.1％ 甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)。实施例32
合成2-(吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基-7-氧化物)-乙酸。
合成2-(吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基-7-氧化物)-乙酸。
[0155]制备2-(吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基-7-氧化物)-乙酸乙酯：于0℃，向吡 唑并[3，4-b]吡啶-1-基-乙酸乙酯(205.4mg，1mmol，1eq.)在10mL二氯甲烷的溶 液中加入间-氯过苯甲酸(mCPBA)(345.3mg，1.5mmol，1.5eq.)。使形成的混合物 回热至室温，搅拌反应过夜。在该反应混合物中加入1mL吡啶，再搅拌混合 物30分钟，然后除去溶剂，获得一残余物。该残余物用200mL二氯甲烷稀释， 用1N NaOH水溶液(10mL×2)、盐水(20mL)洗涤。分离有机层，并用硫酸钠 干燥。真空蒸发，获得2-(吡唑并[3，4-0b]吡啶-1-基-7-氧化物)-乙酸乙酯，为浅 黄色固体，无需进一步纯化即可使用：LCMS(ES)M+H 222.4，Rf：1.48分钟(阿 吉仑特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃，1毫升/分钟流速，20-100％B液 2.5分钟梯度，在100％B时采用1.1分钟洗涤；A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水， B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)。
[0156]合成2-(吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基-7-氧化物)-乙酸：2-(吡唑并[3，4-b] 吡啶-1-基-7-氧化物)-乙酸乙酯用在在1mL甲醇(MeOH)中的1N LiOH(1eq.)处 理，获得2-(吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基-7-氧化物)-乙酸：LCMS(ES)M+H 194.2，Rf： 0.22分钟(阿吉仑特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃，1毫升/分钟流速， 20-100％B液2.5分钟梯度，在100％B时采用1.1分钟洗涤；A＝0.1％甲酸/5％ 乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)。实施例33
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)哌嗪-1-基]-2-(吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基-7-氧 化物)-乙酮。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)哌嗪-1-基]-2-(吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基-7-氧 化物)-乙酮。
[0157]按照在实施例43中所述的形成酰胺的标准条件，使用HATU作为 偶联剂，合成标题化合物：LCMS(ES)M+H 402.5，Rf：1.54分钟(阿吉仑特朱巴 斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，3℃，1毫升/分钟流速，20-100％B液2.5分钟梯度， 在100％B时采用1.1分钟洗涤；A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸 /5％水/94.9％乙腈)。实施例34
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(6-甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1- 基)-乙酮。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(6-甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1- 基)-乙酮。
[0158]按照文献方法(Baker等，有机化学(J.ORg.Chem.)，1980，45， 1354-1362页)，2-氯-3-氰基-6-甲基吡啶通过氢化二异丁基铝(DIBAL-H)还原， 然后按照实施例1所述通过肼缩合方案，提供相应的6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b] 吡啶，然后，然后按照实施例6所述，对该化合物进行烷基化，提供标题化合 物，为白色粉末：LCMS(ES)M+H 400.5，Rf：2.161分钟(阿吉仑特朱巴斯 SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃，1毫升/分钟流速，20-100％B液2.5分钟梯度，在 100％B时采用1.1分钟洗涤；A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％ 水/94.9％乙腈)。实施例35
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(6-甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶-2- 基)-乙酮。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(6-甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶-2- 基)-乙酮。
[0159]制备(6-甲基-吡唑并吡啶-2-基)-乙酸乙酯：氮气氛，于0℃， 向1H-6-甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶(1mmol，1eq.)在3mL THF的溶液中分批加入 NaH(1.5mmol，1.5eq.)。于0℃搅拌形成的混合物10分钟，然后于0℃缓慢加 入2-氯乙酸乙酯(过量)。使形成的混合物缓慢回热至室温，再搅拌2小时。在 该反应混合物中加入饱和NH4Cl水溶液，含水化合物用300mL EtOAc萃取。 分离有机萃取液，并用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水溶液洗涤，过滤，用硫酸钠 干燥。真空去除有机溶剂，粗残余物提供硅胶色谱纯化，获得50.2mg所需产 物：HPLC保留时间＝0.78分钟(阿吉仑特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35 ℃)，采用1毫升/分钟流速，20-100％B液2.5分钟梯度，在100％B时采用1.1 分钟洗涤(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)； MS(ES)M+H预期＝220.1，测得值＝220.4。
[0161]合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(6-甲基-吡唑并[3，4-b] 吡啶-2-基)-乙酮：按照肽偶联的步骤方法，使用HATU作为偶联剂，合成标题 化合物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，7.96(d，1H)，7.20(d，1H)， 6.95(d，1H)，6.45(d，1H)，6.40(dd，1H)，5.29(s，2H)，3.92(m，2H)，3.88(s，3H)， 3.78(m，2H)，3.13(m，4H)。对(M+H)+观察的LCMS：400.5。实施例36
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-吗啉-4-基-吡唑并[3，4-b]吡 啶-1-基)-乙酮。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-吗啉-4-基-吡唑并[3，4-b]吡 啶-1-基)-乙酮。
[0162]将1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-碘-吡唑并[3，4-b]吡 啶-1-基)-乙酮(102.4mg)、吗啉(0.20mL)，9，9-二甲基-4，5(二苯基膦基)呫吨 (Xantphos)(35mg)、Pd2(dba)3(18.3mg)和Cs2CO3(97mg)在THF(1mL)中的混 合物加热至80℃保持12小时。使反应混合物冷却至室温，用EtOAc(3mL)稀 释，并过滤。滤液真空蒸发。粗残余物通过快速色谱纯化(二氧化硅，己烷 /EtOAc)，获得标题化合物，为白色粉末：LCMS(ES)M+H 471.6，Rf：2.043分 钟(阿吉仑特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃，1毫升/分钟流速，20-100％B 液2.5分钟梯度，在100％B时采用1.1分钟洗涤；A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％ 水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)。实施例37
合成1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-c] 吡啶-1-基-乙酮。
合成1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-c] 吡啶-1-基-乙酮。
[0163]按照实施例6中所述的烷基化方法，合成标题化合物：LCMS(ES) M+H 418.4，Rf：2.055分钟(阿吉仑特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃，1 毫升/分钟流速，20-100％B液2.5分钟梯度，在100％B时采用1.1分钟洗涤； A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/5％水/94.9％乙腈)。实施例38
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(6-氧代-吡唑并[3，4-c]吡啶-1- 基)-乙酮。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(6-氧代-吡唑并[3，4-c]吡啶-1- 基)-乙酮。
[0164]将6-氮杂吲唑(119mg)、H2O2(0.2mL)在乙酸(5mL)中的混合物加 热至60℃保持2小时。使形成的混合物冷却至室温，真空浓缩。将粗残余物溶 解于EtOAc(10mL)，用饱和NaHCO3水溶液(3mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤， 并真空蒸发。按照实施例6中所述，使粗产物(N-氧化物)烷基化，提供标题化 合物，为白色粉末：LCMS(ES)M+H 402.4，Rf：2.147分钟(阿吉仑特朱巴斯 SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃，1毫升/分钟流速，20-100％B液2.5分钟梯度， 在100％B时采用1.1分钟洗涤；A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸 /5％水/94.9％乙腈)。实施例39
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-吡唑并[4，3-c]吡啶-2- 基)-乙酮。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-吡唑并[4，3-c]吡啶-2- 基)-乙酮。
[0165]制备1H-4-氯-吡唑并[4，3-c]吡啶：向2-氯-4-碘吡啶-3-甲醛 (carbaldehyde)(6.24mmol，1eq.)和5mL乙醇的混合物中加入4mL肼(过量)，搅 拌形成的混合物6小时。真空浓缩反应溶液，粗残余物用50mL水稀释，用500 mL二氯甲烷萃取。然后，有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和浓 缩后，获得粗残余物。将该粗残余物溶解于10mL二氯甲烷，搅拌5分钟。过 滤分离沉淀的固体，用2mL二氯甲烷洗涤，真空干燥，获得350.2mg 1H-4- 氯-吡唑并[4，3，c]吡啶；HPLC保留时间＝0.44分钟(阿吉仑特朱巴斯SB-C18， 2.1×50mm，5μ，35℃)，采用1毫升/分钟流速，20-100％B液2.5分钟梯度，在 100％B时采用1.1分钟洗涤；A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％ 水/94.9％乙腈)；MS(ES)M+H预期＝154.0，测得值＝154.3。
[0166]合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-吡唑并[4，3-c]吡 啶-2-基)-乙酮：按照实施例6的烷基化方法，使用1H-4-氯-吡唑并[4，3-c]吡啶，合 成标题化合物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ.8.18(d，1H)，7.31(dd，1H)，7.21(d， 1H)，6.47(d，1H)，6.42(dd，1H)55.28(s，2H)，3.88(s，3H)，3.77(m，4H)，3.14(m， 4H)。对(M+H)+观察的LCMS：420.4。实施例40
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-碘-吡唑并[4，3-c]吡啶-1- 基)-乙酮和1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-碘-吡唑并[4，3-c]吡啶-2- 基)-乙酮。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-碘-吡唑并[4，3-c]吡啶-1- 基)-乙酮和1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-碘-吡唑并[4，3-c]吡啶-2- 基)-乙酮。
[0167]制备1H-4-碘-吡唑并[3，4，b]吡啶：向2-氯-4-碘吡啶-3-甲醛(6.24 mmol，1eq.)和5mL乙醇的混合物中加入4mL肼(过滤)，室温搅拌形成的混合物 6小时。反应混合物真空浓缩，粗残余物用50mL水稀释，用500mL二氯甲 烷萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，获得粗残余物。 在该粗残余物中加入10mL二氯甲烷，搅拌形成的混合物5分钟，该混合物产 生不希望的结晶异构体(1H-4-氯-吡唑并[4，3，c]吡啶)的沉淀，该沉淀可以通过过 滤除去。真空浓缩滤液，通过硅胶柱纯化(35％丙酮的己烷溶液至50％丙酮的己 烷溶液)，获得250.0mg 1H-4-碘-吡唑并[3，4，b]吡啶，其纯度约为85％，无需进 一步纯化即可使用：HPLC保留时间＝1.22分钟(阿吉仑特朱巴斯SB-C18， 2.1×50mm，5μ，35℃)，采用1毫升/分钟流速，20-100％B液2.5分钟梯度，在 100％B时采用1.1分钟洗涤(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％ 水/94.9％乙腈)；MS(ES)M+H预期＝246.0，测得值＝246.1。
[0168]合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-碘-吡唑并[4，3-c]吡 啶-1-基)-乙酮和1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-碘-吡唑并[4，3-c]吡 啶-2-基)-乙酮：按照实施例6所述的步骤烷基化方法，合成标题化合物。对 1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-碘-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)-乙酮： HPLC保留时间＝2.50分钟(阿吉仑特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)， 采用1毫升/分钟流速，20-100％B液2.5分钟梯度，在100％B时采用1.1分钟 洗涤(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)；MS (ES)M+H预期＝512.0，测得值＝512.4；对1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1- 基]-2-(4-碘-吡唑并[4，3-c]吡啶-2-基)-乙酮：HPLC保留时间＝2.23分钟(阿吉仑 特朱巴斯SB-C18，2.1×S0mm，5μ，35℃)，采用1毫升/分钟流速，20-100％B液 2.5分钟梯度，在100％B时采用1.1分钟洗涤(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B ＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)；MS(ES)M+H预期＝512.0，测得值＝512.4实施例41
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-甲基磺酰基-吡唑并[4，3-c] 吡啶-1-基)-乙酮。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-甲基磺酰基-吡唑并[4，3-c] 吡啶-1-基)-乙酮。
[0169]于80℃，加热1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-碘-吡唑并 [4，3-c]吡啶-1-基)-乙酮(0.1mmol，1eq.)、CuI(0.3mmol，3eq.)和NaSO2Me(0.3 mmol，1eq.)在1mL DMSO中的混合物2小时。冷却反应溶液至室温，用20mL 饱和NH4Cl水溶液和200mL EtOAc稀释。剧烈搅拌该混合物2小时。然后分 离有机层，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，获得粗产物。 该粗产物通过HPLC纯化，获得40.2mg所需产物：1H NMR(400MHz，CDCl3) δ8.76(d，1H)，8.49(d，1H)，7.65(d，1H)，7.23(d，1H)，6.50(d，1H)，6.44(dd，1H)， 5.53(s，2H)，3.89(s，3H)，3.79(m，4H)，3.22(m+s，4H+3H)。对(M+H)+观察的 LCMS：464.4。实施例42
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-酰胺基甲基-吡唑并[3，4-b] 吡啶-1-基)-乙酮。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-酰胺基甲基-吡唑并[3，4-b] 吡啶-1-基)-乙酮。
[0170]制备(3-甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)乙酸乙酯：按照与实施例6中 所述类似的器件化方法，合成该化合物：HPLC保留时间＝2.06分钟(阿吉仑特 朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用1毫升/分钟流速，采用1毫升/分 钟流速，20-100％B液2.5分钟梯度，在100％B时采用1.1分钟洗涤(A＝0.1％ 甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)；MS(ES)M+H预期＝ 220.1，测定值＝220.4。
[0171]制备[3-(溴甲基)-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]乙酸乙酯：使(3-甲基-吡唑 并[3，4-b]吡啶-1-基)乙酸乙酯(2.5mmol，1eq.)、NBS(3.0mmol，1.2eq.)和过氧化 苯甲酰(0.05mmol，0.02eq.)在10mL CCl4的化合物回流1.5小时。冷却形成的 混合物至室温，用500mL EtOAc稀释。形成的溶液用100mL饱和碳酸氢钠水 溶液、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。粗残余物通过高 硅胶色谱纯化(20％EtOAc的己烷溶液至35％EtOAc的己烷溶液)，获得450.2mg 所需产物：HPLC保留时间＝2.50分钟(阿吉仑特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ， 35℃)，采用1毫升/分钟流速，20-100％B液2.5分钟梯度，在100％B时采用 1.1分钟洗涤(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙 腈)；MS(ES)M+H预期＝298.0，测得值＝298.3。
[0172]制备(3-叠氮基-吡唑并[3，4-￡]吡啶-1-基)乙酸乙酯：于80℃，加热 (3-(溴甲基)-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)乙酸乙酯(0.5mmol，1eq.)和叠氮化钠(1 mmol，2eq.)在1mL DMF中的混合物1小时。冷却形成的混合物至室温，用150 mL EtOAc稀释，用水(40mL×3)、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和真空 浓缩。真空去除溶剂，获得135.2mg所需产物：HPLC保留时间＝1.84分钟(阿 吉仑特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，使用1毫升/分钟流速，20-100％B 液2.5分钟梯度，在100％B时采用1.1分钟洗涤(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％ 水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)；MS(ES)M+H预期＝261.1，测得值 ＝261.4。
[0173]制备[3-(叠氮基甲基)-吡唑并[3，4-6]吡啶-1-基]乙酸：按照实施例30 所述的标准水解方法，使用1N LiOH合成该化合物：HPLC保留时间＝1.94分 钟(阿吉仑特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，使用1毫升/分钟流速， 20-100％B液2.5分钟梯度，在100％B时采用1.1分钟洗涤(A＝0.1％甲酸/5％乙 腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)；MS(ES)M+H预期＝233.1，测 得值＝233.4。
[0174]制备1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-叠氮基甲基-吡唑并 [3，4-6]吡啶-1-基)-乙酮：按照实施例43所述的标准肽偶合方法，使用HATU作 为偶联剂，合成该化合物：HPLC保留时间＝2.36分钟(阿吉仑特朱巴斯SB-C 18，2.1×50mm，5μ，35℃)使用1毫升/分钟流速，20-100％B液2.5分钟梯度，在 100％B时采用1.1分钟洗涤(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％ 水/94.9％乙腈)；MS(ES)M+H预期＝441.2，测得值＝441.5。
[0175]合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-酰氨基甲基-吡唑并 [3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮：室温，向1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3- 叠氮基甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮(0.21mmol，1eq.)在2mL THF的溶 液中滴加三(2-羧乙基)膦HCl盐在0.5mL水中的溶液。室温搅拌形成的混合物 30分钟。真空浓缩反应溶液，粗残余物用150mL二氯甲烷稀释，用25mL水、 盐水洗涤，用硫酸钠干燥。真空去除溶剂，粗残余物通过HPLC纯化，获得26.2 mg最终产物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(dd，1H)，8.15(dd，1H)，7.22(d， 1H)，7.12(dd，1H)，6.50(d，1H)，6.44(dd，1H)，5.40(s，2H)，4.25(s，2H)，3.89(s， 3H)，3.77(m，4H)，3.19(m，4H)。对(M+H)+观察的LCMS：416.4。实施例43
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-磺酸-甲基-吡唑并[3，4-b]吡 啶-1-基)-乙酮。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-磺酸-甲基-吡唑并[3，4-b]吡 啶-1-基)-乙酮。
[0176]制备[3-(磺酸-甲基)-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]乙酸乙酯：于80℃， 加热(3-(溴甲基)-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)乙酸乙酯(0.13mmol，1eq.)和亚硫酸 钠(1.8mmol，过滤)在1mL DMF和0.5mL水中的混合物1小时。形成的溶液 冷却至室温，真空去除溶剂。残余物用1∶1的MeOH∶CH2Cl2(30mL×3)萃取。 合并的有机萃取液真空干燥，粗残余物文献进一步纯化即可使用：HPLC保留 时间＝1.63分钟(阿吉仑特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，使用1毫升/ 分钟流速，0-100％B液2.5分钟梯度，在100％B时采用1.1分钟洗涤(A＝0.1％ 甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)；MS(ES)M+H预期＝ 300.1，测得值＝300.5。
[0177]制备[3-(磺酸-甲基)-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]乙酸：按照实施例30 所述的标准水解方法，使用1N LiOH作为碱，合成该化合物。粗产物文献进一 步纯化即可使用。
[0178]合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-磺酸-甲基-吡唑并 [3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮：将磺酸(100.2mg，含许多无机盐)、1H-4-(4-氯-3-甲氧 基-苯基)哌嗪的2×HCl盐(0.37mmol，过量)和HATU(0.37过量)的混合物悬浮 于3mL吡啶中，室温搅拌3小时。真空除去吡啶溶剂，粗残余物用二氯甲烷(10 mL×3)萃取。除去有机萃取液，粗残余物通过HPLC纯化，获得10mg 1-[4-(4- 氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-磺酸-甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮： HPLC保留时间＝0.28分钟(阿吉仑特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，使 用1毫升/分钟流速，20-100％B液2.5分钟梯度，在100％B时采用1.1分钟洗涤 (A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)；MS(ES) M+H预期＝480.1，测得值＝480.5。实施例44
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(5-氯-吡唑并[3，4-b]吡啶-1- 基)-乙酮。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(5-氯-吡唑并[3，4-b]吡啶-1- 基)-乙酮。
[0179]制备(3-碘-5-氯-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)乙酸乙酯：向(3-碘-5-吡唑 并[3，4-b]吡啶-1-基)乙酸乙酯(0.61，1eq.)在2mL DMF的溶液中加入为固体的 N-氯琥珀酰亚胺(NCS)(0.73，1.2eq.)。于70℃加热形成的混合物3小时。冷却 反应混合物至室温，用250mL EtOAc稀释。稀释后的混合物用水(100mL×3)、 盐水许多，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗残余物通过硅胶色谱纯化 (15％EtOAc至75％EtOAc的己烷溶液)，获得100.4mg最终产物，为白色固体： HPLC保留时间＝2.48分钟(阿吉仑特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)， 使用1毫升/分钟流速，20-100％B液2.5分钟梯度，在100％B时采用1.1分钟洗 涤(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)；MS(ES) M+H预期＝365.9，测得值＝366.3。
[0180]制备(3-碘-5-氯-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)乙酸：按照实施例30中所 述的标准水解方法，使用1N LiOH，合成该化合物：HPLC保留时间＝1.78分 钟(阿吉仑特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，使用1毫升/分钟流速， 20-100％B液2.5分钟梯度，在100％B时采用1.1分钟洗涤(A＝0.1％甲酸/5％乙 腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)；MS(ES)M+H预期＝337.9，测 得值＝337.9。
[0181]制备1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-碘-5-氯-吡唑并 [3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮：按照实施例43所述的标准肽偶联方法，使用HATU作 为偶联剂，制备标题化合物：HPLC保留时间＝2.71分钟(阿吉仑特朱巴斯SB-C1 8，2.1×50mm，5μ，35℃)，使用1毫升/分钟流速，20-100％B液2.5分钟梯度， 在100％B时采用1.1分钟洗涤(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/ 5％水/94.9％乙腈)；MS(ES)M+H预期＝546.0，测得值＝546.4。
[0182]合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(5-氯-吡唑并[3，4-b]吡 啶-1-基)-乙酮：在氮气氛中，向冷却至-40℃的1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪 -1-基]-2-(3-碘-5-氯-吡唑并[3，4-5]吡啶-1-基)-乙酮(0.037mmol，1eq.)在1.5mL 二氯甲烷的溶液中滴加30μl 2.0M异丙基氯化镁(0.056mmol，1.5eq.)的THF 溶液。然后，形成的混合物于-40℃保持30分钟，然后在低温下滴加氯化铵水 溶液。反应溶液回热至室温，用200mL EtOAc稀释，用50mL水、盐水洗涤， 用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗残余物通过HPLC纯化，获得5mg最终 产物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.44(d，1H)，8.05(m，1H)，7.23(d，1H)，6.50 (d，1H)，6.43(dd，1H)，5.42(s，2H)，3.89(s，3H)，3.76(m，4H)，3.20(m，4H)。对 (M+H)+观察的LCMS：421.1。实施例45
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1- 基)-乙酮和1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-吡唑并[3，4-d]嘧啶-2- 基)-乙酮。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1- 基)-乙酮和1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-吡唑并[3，4-d]嘧啶-2- 基)-乙酮。
[0183]制备1H-4-氯-吡唑并[3，4-d]嘧啶：按照实施例1所述的肼环化的 标准方法，合成该化合物：HPLC保留时间＝0.36分钟(阿吉仑特朱巴斯SB-C18， 2.1×50mm，5μ，35℃)，使用1毫升/分钟流速，20-100％B液2.5分钟梯度，在 100％B时采用1.1分钟洗涤(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％ 水/94.9％乙腈)；MS(ES)M+H预期＝155.0，测得值＝155.0。
[0184]合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-吡唑并[3，4-d]嘧 啶-1-基)-乙酮和1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-吡唑并[3，4-d]嘧 啶-2-基)-乙酮：按照实施例6中所述的烷基化方法，使用1H-4-氯-吡唑并[3，4-d] 嘧啶，合成中心化合物：对1-[4-(4-氯-3-甲氧基～苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-吡唑 并[3，4-d]嘧啶-1-基)-乙酮；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.76(s，1H)，8.22(s， 1H)57.22(d，1H)，6.54(d，1H)，6.44(dd，1H)，5.41(s，2H)，3.88(s，3H)，3.77(m， 4H)，3.23(m，4H)，对(M+H)+观察的LCMS：421.1；对1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)- 哌嗪-1-基]-2-(4-氯-吡唑并[3，4-d]嘧啶-2-基)-乙酮；HPLC保留时间＝1.70分钟 (阿吉仑特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，使用1毫升/分钟流速， 20-100％B液2.5分钟梯度，在100％B时采用1.1分钟洗涤(A＝0.1％甲酸/5％乙 腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)；MS(ES)M+H预期＝421.1，测 得值＝421.1。实施例46
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-甲氧基-吡唑并[3，4-d]嘧啶 -1-基)-乙酮。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-甲氧基-吡唑并[3，4-d]嘧啶 -1-基)-乙酮。
[0185]向1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-吡唑并[3，4-d]嘧啶 -1-基)-乙酮(0.024mmol，1eq.)在1mL MeOH的溶液中加入固体碳酸钾(过量)， 于70℃加热形成的混合物30分钟，然后过滤，真空干燥。粗产物通过HPLC 纯化，获得所需产物，为白色粉末：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.90(s，1H)， 8.07(s，1H)，7.22(d，1H)，6.50(d，1H)，6.44(dd，1H)，5.29(s，2H)，3.90(s，3H)， 3.81(m，4H)，3.19(m，4H)，2.25(s，3H)。对(M+H)+观察的LCMS：418.9。实施例47
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(6-氯-吡唑并[3，4-d]吡啶-1- 基)-乙酮和1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(6-氯-吡唑并[3，4-d]吡啶-2- 基)-乙酮。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(6-氯-吡唑并[3，4-d]吡啶-1- 基)-乙酮和1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(6-氯-吡唑并[3，4-d]吡啶-2- 基)-乙酮。
[0186]制备(2，6-二氯-3-吡啶基)甲醇：在氮气氛中，0℃，向2，6-二氯-3- 烟酸(9mmol，1eq.)在10mL无水THF的溶液中分批加入NaBH4(27mmol，3 eq.)。氢气逸出(观察到在反应混合物中的鼓泡)停止后，于0℃，向反应混合物 中滴加BF3OMe2(27mmol，3eq.)。0℃搅拌形成的混合物20分钟，然后缓慢添 加饱和NH4Cl水溶液。然后，反应溶液回热至室温，用300mL EtOAc萃取， 有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，获得白色固体，该固体 无需进一步纯化即可用于下一步反应：HPLC保留时间＝0.71分钟(阿吉仑特朱 巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，使用1毫升/分钟流速，20-100％B液2.5 分钟梯度，在100％B时采用1.1分钟洗涤(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝ 0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)；MS(ES)M+H预期＝178.0，测得值＝178.0。
[0187]制备2，6-二氯-3-甲酰基吡啶：室温，向上述醇(2mmol，1eq.)在10 mL二氯甲烷的溶液中加入固体碳酸钾(过量)和戴斯-马丁高碘酸盐(Dess-Martin periodinate)(2mmol，1eq.)。室温搅拌形成的混合物30分钟。在反应混合物中 加入5％硫代硫酸钠水溶液，再搅拌形成的混合物10分钟。反应混合物用300mL EtOAc萃取，有机层用50ml 5％硫代硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、盐 水洗涤，用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，获得200.1mg所需产物，为白色固体： 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.37(s，1H)，8.17(d，1H)57.42(d，1H)。
[0188]制备6-氯-吡唑并[3，4-b]吡啶：室温，向2，6-二氯-3-甲酰基吡啶(0.89 mmol，1eq.)在3ml THF的溶液中加入肼(1.06mmol，1.2eq.)。在一密封管内于 120℃加热形成的溶液过夜。真空去除溶剂，将干残余物装在硅胶柱内。通过 硅胶柱色谱纯化，获得29.5mg最终产物：HPLC保留时间＝2.17分钟(阿吉仑 特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，使用1毫升/分钟流速，20-100％B液 2.5分钟梯度，在100％B时采用1.1分钟洗涤(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B ＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)；MS(ES)M+H预期＝154.0，测得值＝154.0。
[0189]合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(6-氯-吡唑并[3，4-b]吡 啶-1-基)-乙酮和1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(6-氯-吡唑并[3，4-6]吡 啶-2-基)-乙酮：按照实施例6中所述的步骤偶联方法，合成两种标题化合物： 对1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(6-氯-吡唑并[3，4-5]吡啶-1-基)-乙酮； 1H NMR(400MHz，CDCl3)68.08(s，1H)，8.01(d，1H)，7.25(d，1H)，7.16(d，1H)， 6.50(d，1H)，6.45(dd，1H)，5.40(s，2H)，3.90(s，3H)，3.77(m，4H)，3.23(m，4H)。 对(M+H)+观察的LCMS：420.5；对1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(6- 氯-吡唑并[3，4-6]吡啶-2-基)-乙酮：HPLC保留时间＝1.66分钟(阿吉仑特朱巴斯 SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，使用1毫升/分钟流速，20-100％B液2.5分钟梯 度，在100％B时采用1.1分钟洗涤(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲 酸/5％水/94.9％乙腈)。对(M+H)+观察的LCMS：420.5。实施例48
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(6-叠氮基-吡唑并[3，4-d]吡啶 -1-基)-乙酮。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(6-叠氮基-吡唑并[3，4-d]吡啶 -1-基)-乙酮。
[0190]制备1H-6-亚肼基-吡唑并[3，4-d]吡啶：向2，6-二氯-3-吡啶甲醛在2 mL二噁烷的溶液中加入过量肼。于150℃加热形成的溶液过夜。冷却至室温后，所需产物以白色固体从溶 液中沉淀。过量分离该粗产物，用少量二噁烷洗涤，真空干燥。该粗产物无需 进一步纯化即可使用：HPLC保留时间＝1.78分钟(阿吉仑特朱巴斯SB-C18， 2.1×50mm，5μ，35℃)，使用1毫升/分钟流速，20-100％B液2.5分钟梯度，在 100％B时采用1.1分钟洗涤(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水 /94.9％乙腈)；MS(ES)M+H预期＝337.9，测得值＝337.9。
[0191]制备1H-6-叠氮基-吡唑并[3，4-d]吡啶：于0℃，将1H-6-亚肼基-吡 唑并[3，4-d]吡啶悬浮在5mL浓HCl和10mL水的混合物中，在该悬浮液中滴 加在5mL水中的硝酸钠溶液。于0℃搅拌形成的混合物10分钟，并回热至室 温。反应混合物中和至pH＝7～8，用(200mL×2)EtOAc萃取。合并的有机萃取 液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，获得所需产物，该产物无需 进一步纯化即可使用：HPLC保留时间＝0.50分钟(可吉仑特朱巴斯SB-C18， 2.1×50mm，5μ，35℃)，使用1毫升/分钟流速(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B ＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)；MS(ES)M+H预期＝161.0，测得值＝160.8。
[0192]合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(6-叠氮基-吡唑并 [3，4-d]吡啶-1-基)-乙酮：按照实施例6所述的烷基化方法，合成标题化合物： HPLC保留时间＝2.22分钟(阿吉仑特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，使 用1毫升/分钟流速，20-100％B液2.5分钟梯度，在100％B时采用1.1分钟洗涤 (A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)；MS(ES) M+H预期＝427.1，测得值＝427.1。实施例49
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(6-酰胺基-吡唑并[3，4-b]吡啶 -1-基)-乙酮。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(6-酰胺基-吡唑并[3，4-b]吡啶 -1-基)-乙酮。
[0193]向1-[4～(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(6-叠氮基-吡唑并[3，4-6] 吡啶-1-基)-乙酮(0.071mmol，1eq.)在1mL EtOAc的溶液中加入为固体的 SnCl2·2H2O。于40℃加热形成的混合物2小时。冷却形成的混合物至室温，用 200mL EtOAc和50mL饱和碳酸氢钠水溶液稀释。再搅拌稀释的混合物1小 时，然后分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。真空去除溶剂，残余物通 过HPLC纯化，获得10mg标题化合物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(s，1H)， 7.74(d，1H)，7.24(d，1H)，7.20(d，1H)，6.45(d，1H)，6.39(dd，1H)，5.16(s，2H)， 3.88(s，3H)，3.89(m，4H)，3.13(m，4H)。对(M+H)+观察的LCMS：401.1。实施例50
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(7-氨基-吡唑并[3，4-c]吡啶-1- 基)-乙酮。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(7-氨基-吡唑并[3，4-c]吡啶-1- 基)-乙酮。
[0194]制备7-亚肼基-吡唑并[3，4-c]吡啶：向2-氯-3-氟-4-甲酰基吡啶(5.75 mmol，1eq.)在20mL THF的溶液中加入1mL肼(过量)。在密封管中，于110 ℃加热形成的溶液5小时。反应冷却至室温，真空除去溶剂。粗残余物用己烷、 EtOAc洗涤数次，真空干燥，获得浅黄色固体，无需进一步纯化即可使用：HPLC 保留时间＝0.20分钟(阿吉仑特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，使用1 毫升/分钟流速，20-100％B液2.5分钟梯度，在100％B时采用1.1分钟洗涤 (A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)；MS(ES)M+H 预期＝150.1，测得值＝150.0。
[0195]制备7-叠氮基-吡唑并[3，4-c]吡啶：按照实施例48中所述的方法， 合成该化合物：HPLC保留时间＝0.26分钟(阿吉仑特朱巴斯SB-C18，2.1×50 mm，5μ，35℃)，使用1毫升/分钟流速，20-100％B液2.5分钟梯度，在100％B 时采用1.1分钟洗涤(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％ 乙腈)；MS(ES)M+H预期＝161.0，测得值＝160.9。
[0196]制备1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(7-叠氮基-吡唑并 [3，4-c]吡啶-2-基)-乙酮：按照实施例6中所述的方法合成该化合物：HPLC保留 时间＝2.43分钟(阿吉仑特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，使用1毫升 /分钟流速，20-100％B液2.5分钟梯度，在100％B时采用1.1分钟洗涤(A＝0.1％ 甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)；MS(ES)M+H预期＝ 427.1，测得值＝427.2。
[0197]合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(7-氨基-吡唑并[3，4-c] 吡啶-1-基)-乙酮：按照实施例49所示的方案合成标题化合物：1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ7.86(s，1H)，7.74(d，1H)，7.24(d，1H)，7.20(d，1H)，6.45(d，1H)， 6.39(dd，1H)，5.16(s，2H)3 3.88(s，3H)，3.89(m，4H)，3.13(m，4H)。对(M+H)+观 察的LCMS：401.1。实施例51
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[3-(噁唑-2-基)-吡唑并[3，4-b] 吡啶-2-基]-乙酮。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[3-(噁唑-2-基)-吡唑并[3，4-b] 吡啶-2-基]-乙酮。
[0198]制备(3-碘-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯：在氮气氛中，于-78 ℃，向3-碘-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(4mmol，1eq.)在10mL无水THF的溶液中 滴加0.5M KHMDS(六甲基二硅氮化钾(potassium hexamethyldisilazide)(4.4 mmol，1.1eq.)的甲苯溶液，于-78℃，搅拌形成的溶液30分钟。在反应溶液中 滴加氯代乙酸乙酯(8mmol，2eq.)，反应溶液在1.5小时内回热至室温，搅拌过 夜。形成含水物后(Following an aqueous workup)，粗产物通过硅胶色谱纯化 (20％EtOAc的己烷溶液至70％EtOAc的己烷溶液)，获得70.2mg(3-碘-吡唑并 [3，4-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯：HPLC保留时间＝2.63分钟(阿吉仑特朱巴斯SB-C1 8，2.1×50mm，5μ，35℃)，使用1毫升/分钟流速，20-100％B液2.5分钟梯度， 在100％B时采用1.1分钟洗涤(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸 /5％水/94.9％乙腈)；MS(ES)M+H预期＝332.0，测得值＝332.1。
[0199]制备(3-碘-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基)乙酸：按照实施例30所述的步 骤酯水解方法，使用1N LiOH作为碱，合成该化合物。粗产物无需进一步纯化 即可用于下一步骤：HPLC保留时间＝1.02分钟(阿吉仑特朱巴斯SB-C18，2.1 ×50mm，5μ，35℃)，使用1毫升/分钟流速，20-100％B液2.5分钟梯度，在100％B 时采用1.1分钟洗涤(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/5％水/ 94.9％乙腈)；MS(ES)M+H预期＝303.0，测得值＝303.5。
[0200]制备1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-碘-吡唑并[3，4-b]吡 啶-2-基)-乙酮：按照步骤肽偶联方法，使用HATU作为偶联剂，制备该化合物： HPLC保留时间＝297分钟(阿吉仑特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，使 用1毫升/分钟流速，20-100％B液2.5分钟梯度，在100％B时采用1.1分钟洗涤 (A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/5％水/94.9％乙腈)；MS(ES) M+H预期＝512.0，测得值＝512.5。
[0201]合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[3-(噁唑-2-基)-吡唑并 [354-b]吡啶-2-基]-乙酮：氮气氛中，向1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1- 基]-2-(3-碘-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基)-乙酮(0.071mmol，1eq.)和四(三苯基膦)钯 (tetrakis triphenylphosphine palladium)(0.025mmol，0.35eq.)中加入0.5mL THF 和2-噁唑-(三正丁基)锡(0.48mmol，6.7eq.)。在员工密封管内于80℃加热形成 的混合物48小时。反应溶液冷却至室温，用30mL NH4Cl饱和水溶液稀释， 用300mL EtOAc萃取。分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和真 空浓缩。粗残余物通过硅胶色谱纯化(0％至15％MeOH的EtOAc溶液)，获得 12.3mg标题化合物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.77(dd，1H)，8.51(dd，1H)， 7.81(d，1H)，7.22(m，3H)，6.52(d，1H)，6.48(dd，1H)，6.01(s，2H)，3.90(s，3H)， 3.80(m，4H)，3.27(m，4H)。对(M+H)+观察的LCMS：453.5。实施例52
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(5-氨基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1- 基)-乙酮。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(5-氨基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1- 基)-乙酮。
[0202]制备3-甲基-5-硝基-吡唑并[3，4-b]吡啶：将3-甲基-吡唑并[3，4-b]吡 啶(1mmol，1eq.)悬浮于1∶1的发烟硝酸和浓硫酸的混合物(1mL∶1mL)中，于 90℃加热形成的混合物30分钟。然后冷却反应混合物至室温，将该反应混合 物倒入碳酸氢钠和冰的混合物中。形成的溶液回热至室温，用300mL EtOAc 萃取。分离有机萃取液，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。粗残 余物通过硅胶色谱纯化，获得70.2mg 3-甲基-5-硝基-吡唑并[3，4-b]吡啶。
[0203]制备1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(5-硝基-吡唑并[3，4-b] 吡啶-1-基)-乙酮：按照实施例6中所述的烷基化方法，由3-甲基-5-硝基-吡唑并 [3，4-b]吡啶合成该化合物：HPLC保留时间＝1.46分钟(阿吉仑特朱巴斯SB-C18， 2.1×50mm，5μ，35℃)，使用1毫升/分钟流速，20-100％B液2.5分钟梯度，在 100％B时采用1.1分钟洗涤(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％ 水/94.9％乙腈)；MS(ES)M+H预期＝445.1，测得值＝445.1。
[0204]合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(5-氨基-吡唑并[3，4-b] 吡啶-1-基)乙酮：于100℃，将1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(5-硝基- 吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮(15mg)与200mg铁粉在2mL乙酸中混合30分 钟。冷却至室温后，反应溶液用EtOAc稀释，并过滤。滤液真空蒸发，通过 HPLC纯化，获得1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(5-氨基-吡唑并[3，4-b] 吡啶-1-基)-乙酮：HPLC保留时间＝1.46分钟(阿吉仑特朱巴斯SB-C18，2.1×50 mm，5μ，35℃)，使用1毫升/分钟流速，20-100％B液2.5分钟梯度，在100％B 时采用1.1分钟洗涤(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/ 94.9％乙腈)；MS(ES)M+H预期＝414.2，测得值＝415.1。实施例53
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[3-氨基-6-甲基-吡唑并[3，4-b] 吡啶-1-基]-乙酮。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[3-氨基-6-甲基-吡唑并[3，4-b] 吡啶-1-基]-乙酮。
[0205]制备1H-3-氨基-6-甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶：按照实施例3所述，使 用肼的环化方法，合成该化合物，粗产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
[0206]合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[3-氨基-6-甲基-吡唑 并[3，4-b]吡啶-1-基]-乙酮：按照实施例6所述的标准偶联方法，合成该化合物： 1H NMR(400MHz，CDCl3)7.75(d，1H)，7.22(d，1H)，6.86(d，1H)，6.48(d，1H)， 6.42(dd，1H)，5.18(s，2H)，3.89(s，3H)，3.75(m，4H)，3.16(m，4H)，2.62(s，3H)。 对(M+H)+观察的LCMS：415.5。实施例54
合成1-[(S)-4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(3-[1，2，4]噁 二唑-3-基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)乙酮。
合成1-[(S)-4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(3-[1，2，4]噁 二唑-3-基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)乙酮。
[0207]制备1-[(S)-4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(3-碘- 吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮：于90℃，搅拌2-氯-1-[(S)-4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基 -苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(1.37g，4.08mmol，1eq.)、3-碘-1H-吡唑并[3，4-b] 吡啶(1.0g，4.08mmol，1eq.)、碳酸钾(2.26g，16.4mmol，4eq.)和DMF(15ml) 的混合物过夜。反应溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，真空 浓缩。粗产物通过快速色谱纯化，获得1-[(S)-4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2- 甲基-哌嗪-1-基]-2-(3-碘-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮(2.2g)。
[0208]制备1-{2-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧 代-乙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲腈：于175℃，搅拌1-[(S)-4-(4-氯-2-氟-5- 甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(3-碘-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮(2.2g， 4.0mmol，1eq)、CuCN(3.6g，40mmol，10eq)和DMF(25ml)的混合物1小时。 冷却反应混合物至室温，用乙酸乙酯稀释并过滤。滤液用水洗涤，用Na2SO4 干燥，通过快速色谱纯化，获得1-{2-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基- 哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲腈(1.6g)。
[0209]制备1-{2-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代- 乙基}-N-羟基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒：于65℃，搅拌1-{2-[4-(4-氯-2-氟 -5-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[354-b]吡啶-3- 甲腈(1.6g，3.6mmol，1eq)、NH2OH-HCl(0.84g，10.8mmol，3eq)、TEA(1.5ml) 和乙醇(10ml)的混合物过夜。真空浓缩反应溶液，并溶解于乙酸乙酯，用盐 水洗涤，浓缩，获得1-{2-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧 代-乙基}-N-羟基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒(1.2g)。
[0210]制备1-[(S)-4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1- 基]-2-(3-[1，2，4]噁二唑-3-基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮：于100℃，搅拌 1-{2-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-N-羟基-1 H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒(1.2g)、原甲酸三甲酯(20ml)和对甲苯磺酸(PTSA) (0.1g)过夜。真空浓缩反应混合物，获得粗残余物，该残余物通过快速色谱纯 化，获得1-[(S)-4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(3-[1，2，4]噁二 唑-3-基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮(0.7g)。LCMS保留时间：2.61分钟(阿吉 仑特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，使用1毫升/分钟流速，20-100％B 液2.5分钟梯度，在100％B时采用1.1分钟洗涤(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％ 水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)。对(M+H)+观察的LCMS：486。实施例55
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-氰基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1- 基)-乙酮。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-氰基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1- 基)-乙酮。
[0211]于60℃加热1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-氰基-吡唑 并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮(0.15mmol，1eq.)和羟胺盐酸盐(0.45mmol，3eq.)在 2.5rmL EtOH中的混合物1小时。冷却反应混合物至室温，真空浓缩。粗残余 物用200mL二氯甲烷溶解，用50mL 5％K2CO3水溶液、盐水溶液洗涤，用硫 酸钠干燥，过滤，真空浓缩，获得所需产物，为白色固体：HPLC保留时间＝1.61 分钟(阿吉仑特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，使用1毫升/分钟流速， 20-100％B液2.5分钟梯度，在100％B时采用1.1分钟洗涤(A＝0.1％甲酸/5％乙 腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)；MS(ES)M+H预期＝444.1，测 得值＝444.5。实施例56
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[3-(噁二唑-3-基)-吡唑并 [3，4-b]吡啶-1-基]-乙酮。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[3-(噁二唑-3-基)-吡唑并 [3，4-b]吡啶-1-基]-乙酮。
[0212]向(0.067mmol，1eq.)1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-氰 基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮在2mL原甲酸三甲酯的悬浮液中加入樟脑磺 酸(CSA)(5.0mg，催化剂量)。于50℃加热形成的混合物10分钟，冷却至室温。 真空浓缩反应溶液，获得粗残余物，该残余物通过HPLC色谱纯化，获得20.0 mg标题化合物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.83(s，1H)，8.62(dd，1H)，7.35(dd， 1H)，7.22(d，1H)，6.51(d，1H)，6.44(dd，1H)，5.59(s，2H)，3.89(s，3H)，3.79(m， 4H)，3.23(m，4H)。对(M+H)+观察的LCMS：454.5。实施例57
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[3-(5-甲基-噁二唑-3-基)-吡唑 并[3，4-b]吡啶-1-基]-乙酮。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[3-(5-甲基-噁二唑-3-基)-吡唑 并[3，4-b]吡啶-1-基]-乙酮。
[0213]按照实施例56所述，使用原甲酸三甲酯的环化方法，合成标题化 合物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.61(dd，1H)，7.31(dd，1H)，7.22(d，1H)，6.54 (d，1H)，6.42(dd，1H)，5.57(s，2H)，3.89(s，3H)，3.77(m，4H)，3.21(m，4H)，2.69 (s，1H)。对(M+H)+观察的LCMS：468.5。实施例58
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(6-乙酰亚胺基-吡唑并[3，4-b] 吡啶-1-基)-乙酮。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(6-乙酰亚胺基-吡唑并[3，4-b] 吡啶-1-基)-乙酮。
[0214]室温下，将1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(6-酰氨基-吡唑 并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮、乙酸酐(1.2eq.)和吡啶(3eq.)在DCM中混合30分钟： HPLC保留时间＝1.82分钟(阿吉仑特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，使 用1毫升/分钟流速，20-100％B液2.5分钟梯度，在100％B时采用1.1分钟洗涤 (A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/5％水/94.9％乙腈)；MS(ES) M+H预期＝443.1，测得值＝442.8。实施例59
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-甲基磺酰基-吡唑并[4，3-c] 吡啶-1-基)-乙酮。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-甲基磺酰基-吡唑并[4，3-c] 吡啶-1-基)-乙酮。
[0215]按照实施例41所述的方法，由1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1- 基]-2-(3-碘-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮合成标题化合物：1H NMR(400MHz， CDCl3)8.65(d，1H)，8.48(d，1H)，7.39(dd，1H)，7.22(d，1H)，6.51(s，1H)，6.44(d， 1H)，5.53(s，2H)，3.91(s，3H)，3.78(m，4H)，3.34(s，3H)，3.22(m，4H)，对 (M+H)+观察的LCMS：415.0。实施例60
合成1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-噁唑-2-基-吡唑并 [3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮。
合成1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-噁唑-2-基-吡唑并 [3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮。
[0216]制备(3-碘-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酸乙酯：于90℃，向3-碘-1H- 吡唑并[3，4-b]吡啶(9.8g，40mmol，1eq.)和碳酸钾(27.6g，5eq.)在15mL DMF 的混合物中加入氯乙酸乙酯(8.5mL，40mmol，1eq.)。2小时后，反应混合物用 乙酸乙酯稀释，然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤。干燥有机层，浓缩后获得粗 产物。该粗产物通过快速色谱纯化，获得(3-碘-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酸乙 酯(11g)。
[0217]制备(3-碘-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酸：将(3-碘-吡唑并[3，4-b]吡 啶-1-基)-乙酸乙酯(11g，33mmol，1eq.)溶解于50mL和50mL MeOH，3小时， 向该溶液加入40mL 1N LiOH。蒸发有机溶剂，残留的水相用1N HCl中和至 pH约为1，导致所需产物测得为白色固体，经过滤和干燥，获得(3-碘-吡唑并 [3，4-b]吡啶-1-基)-乙酸。
[0218]制备1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-碘-2-基-吡唑 并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮：室温，搅拌(3-碘-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酸(3.03g， 10mmol，1eq.)、1-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪(2.45g，1eq.)、BOP试剂(4.86 g，1eq.)、三乙胺(4.2mL，3eq.)在10mL MF的混合物过夜。在该反应混合物中 加入水，通过过滤除去沉淀的固体，空气干燥后获得1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基- 苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-碘-2-基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮。对M+H观察的 LCMS(ES)：530.0。
[0219]合成1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-噁唑-2-基-吡 唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮：氮气氛中，向噁唑(690mg 10mmol，2.5eq.)在四氢 呋喃(5mL)的溶液中滴加正丁基锂(2.5M己烷溶液，4.8mL，3eq.)。于-78℃再 搅拌形成的混合物60分钟，然后添加ZnCl2(0.5M的THF溶液，32mL，4eq.)。 使反应溶液回热至0℃，搅拌1小时，然后加入1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)- 哌嗪-1-基]-2-(3-碘-2-基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮(2.12g，4mmol，1eq.)和 四(三苯基膦)钯(462mg，0.1eq.)。然后加热反应混合物回流12小时，冷却至室 温，用乙酸乙酯稀释。反应混合物用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩， 获得粗产物。通过快速色谱纯化后，获得所需产物1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基- 苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-噁唑-2-基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮，为白色粉末 (1,03g)。对M+H观察的LCMS(ES)：471.1。HPLC保留时间＝2.4分钟(阿吉 仑特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃，1毫升/分钟流速，20-100％B液2.5 分钟梯度，在100％B时采用1.1分钟洗涤；A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝ 0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)。实施例61
[0220]本实施例说明对本发明关心的化合物(候选化合物)的相关生物活性 的测试。材料和方法
A.细胞
1.表达CCR1的细胞
a)THP-1细胞
A.细胞
1.表达CCR1的细胞
a)THP-1细胞
[0221]THP-1细胞得白ATCC(TIB-202)，悬浮培养在添加有2mM L-谷氨酰胺、 1.5g/l碳酸氢钠、4.5g/l葡萄糖、10mM HEPES、1mM丙酮酸钠、0.05％ 2-巯基 乙醇和10％ FBS的RPMI-1640培养基中。细胞于37℃培养在5％CO2/95％空气， 100％湿度条件下，按1∶5每周进行两次传代培养(细胞培养密度范围为2×105 至2×106细胞/mL)，于1×106细胞/ml时进行收集。THP-1细胞表达CCR1，可 用于CCR1结合和功能试验。b)分离人单核细胞
[0222]用密坦尼(Miltenyi)珠粒分离系统(加里弗尼亚，阿本，密坦尼 (Miltenyi，Auburn，CA))从人血沉棕黄层分离得到单核细胞。简言之，用标准 方法按菲克(Ficoll)梯度分离法分离外周白单个核细胞，细胞用PBS洗涤，使 红血细胞溶解。其余细胞用与磁性珠粒偶联的抗-CD14抗体(加里弗尼亚，阿本， 密坦尼生物技术(Miltenyi Biotech，Auburn，CA)标记。使标记的细胞通过自 动MACS(AutoMACS)(加里弗尼亚，阿本，密坦尼(Miltenyi，Auburn，CA))，并 收集阳性组分。单核细胞表达CCR1，可用于CCR1结合及功能试验。B.试验
1.抑制CCR1配体结合
1.抑制CCR1配体结合
[0223]离心表达CCR1的细胞，重悬于试验缓冲液(20mM HEPES pH 7.1， 140mM NaCl，1mM CaCl2，5mM MgCl2，和0.2％牛血清白蛋白)中，至THP-1 细胞浓度为5×106细胞/ml，单核细胞浓度为5×105。如下所述进行结合试验。 首先，将0.1ml细胞(5×105THP-1细胞/孔或5×104单核细胞)加入到含所述 化合物的试验培养板中，进行筛选的各化合物的最终浓度约为2-10μM(或者化 合物IC50测定的剂量反应的一部分)。然后，加入用试验缓冲液稀释至最终浓度 为～50pM的0.1mL 125I标记的MIP-1α(获自MA州，波士顿的帕克埃门生命科 学(Perkin Elmer Life Science，Boston，MA))或0.1mL 125I标记的CCL15/ 白细胞诱素(诱白细胞因子)(通过MA州，波士顿的帕克埃门生命科学获得的惯 用的放射性同位素标记)(使用125I标记的有THP-I细胞的MIP-1α和125I标记的 有单核细胞的CCL15/白细胞诱素)，产生～30000cpm/孔，密封培养板，在振荡 平台上，4℃培养约3小时。在真空细胞收集器(帕克仪器；康奈提格州迈瑞吨 (Packard Instruments；Meriden，CT))上，将反应物吸到预先浸泡在0.3％聚乙 烯亚胺(PEI)溶液中的GF/B玻璃过滤器上。每孔加入闪烁液(40微升；微闪20， 帕克仪器(Microscint 20，Packard Instruments))，密封该板，在托普康特 (TopCount)闪烁计数器(帕克仪器(Packard Instruments))中测定放射活性。用 仅含稀释液(用于总计数)或过量的MIP-1α或MIP-1β(1微克/ml，用于非特异性 结合)的对照孔计算化合物的总抑制百分率。用加里弗尼亚森戴格的格瑞伏帕 德有限公司(Graphpad，Inc.，San Diego，Ca)的计算机程序普瑞斯(Prism)计算 IC50值。IC50值是使标记的MIP-1α与受体结合降低50％所需的浓度。(为进一步 描述配体结合和其他的功能试验，可参加Dairaghi等的生物化学(J.Biol.Chem.) 274：21569-21574(1999)，Penfold等的Proc.Natl.Acad.Sci.USA.96：9839-9844 (1999)和Dairaghi等的生物化学(J.Biol.Chem.)272：28206-28209(1997))。2.钙流动
[0224]为了测定细胞内储存钙的释放，在室温下，用3μM INDO-1AM染料 (分子探针，俄勒岗州尤钧(Eugene，OR))在细胞培养基中培养细胞(THP-1或单 核细胞)45分钟，用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤。加入INDO-1AM后，将细胞重 悬于流动缓冲液(汗克(Hank)平衡盐溶液(HBSS)和1％FBS)中。用光子技术国际 (Photon Technology International)分光光度计(光子技术国际；新泽西 (Photon Technology Internat ional；New Jersey))测定钙流动，350nm激发光， 同时记录在400nm和490nm的荧光发射。相对的细胞内钙水平表示为 400nm/490nm发射光比值。在各含106细胞的2ml流动缓冲液的样品小杯中，恒 速混合，37℃下进行实验。趋化因子配体使用的浓度范围为1-100nM。将发射 光比值与时间(通常为2-3分钟)绘图。在10秒时加入候选的配体阻断化合物 (浓度最高10μM)，之后在60秒时加入趋化因子(即MIP-1α；R&D体系；明尼 苏达州明尼阿波利斯(R&D Systems；Minneapolis，MN))，在150秒时加入对 照趋化因子(即，SDF-1α；R&D体系；明尼苏达州明尼阿波利斯(R&D Systems； Minneapolis，MN))。3.化学趋化性试验
[0225]在96孔趋化小室(神经探针；马里兰州盖茨布格(Neuroprobe； GaithersbuRg，MD))中，用涂布聚乙烯基吡咯烷酮的5μm多孔聚碳酸酯滤器， 和趋化缓冲液(Hank平衡盐水(HBSS)和1％FBS)进行趋化试验。用CCR1趋化因 子配体(即，MIP-1α，CCL15/白细胞诱素；R&D体系；明尼苏达州明尼阿波利斯 (R&D Systems；Minneapolis，MN))来评价化合物引起的对CCR1介导迁移的抑 制作用。其它趋化因子(即，SDF-1α；R&D体系；明尼苏达州明尼阿波利斯(R&D Systems；Minneapolis，MN))用作特异性的对照。将29微升趋化因子(即，0.1 nM CCL15/白细胞诱素)和不同量化合物加入下部小室中，上部小室20微升含 100,000/THP-1或单核细胞。各室37℃下培养1-2小时，对下部小室中的细胞 通过每孔5个高倍显微镜视野直接细胞计数，或者通过斯昆特(CyQuant)试验 (分子探针)(即测定核酸含量的荧光染色方法和显微镜观察)进行定量C.CCR1抑制剂的鉴定
1.试验
1.试验
[0226]为评价能防止受体CCR1与配体结合的有机小分子，可采用能检测放 射活性配体(即，MIP-1α或CCL15/白细胞诱素)与在细胞表面表达CCR1的细胞 (例如，THP-1细胞或分离的人单核细胞)的结合试验。对于抑制结合的化合物， 不论是否竞争性抑制，当与非抑制性对照比较时几乎观察不到放射活性计数。
[0227]THP-1细胞和单核细胞缺乏结合与CCR1(即，MIP-1α，MPIF-1、诱 白细胞因子等)同组的化学促活因子配体的其它趋化因子受体。将等量的细胞 加入板中的各孔中。然后，将细胞与放射性标记的MIP-1α一起培育。洗涤细胞 除去未结合的配体，通过定量放射活性计数测定结合的配体。未用任何有机化 合物培育的细胞得到总计数；通过用未标记配体和标记配体培育细胞测定非特 异性结合。用以下公式确定抑制百分率％： ％抑制＝(1-[(样品cpm)-(非特异性cpm)]/[(总cpm)-(非特异性cpm)])×100
2.剂量反应曲线
2.剂量反应曲线
[0228]为了确定候选化合物对CCR1的亲和力，和证实其能抑制配体结合， 在1×10-10-1×10-4M的化合物浓度范围内测定抑制活性。在该试验中，化合物 用量各不相同，而细胞数和配体浓度保持恒定。3.CCR1功能试验
[0229]CCR1是7次跨膜的G-蛋白质连接受体。由一些这类受体的结合诱 导的信号级联反应标志是细胞内储存钙离子的脉冲样释放。进行了钙流动试验 以确定候选的CCR1抑制性化合物是否也能阻断CCR1信号转导。需要能抑制配 体结合和信号转导特异性高于其它趋化因子和非趋化因子受体的候选化合物。
[0230]利用钙指示剂INDO-1测定对CCR1趋化因子配体(即，MIP-1α， MPIF-1，白细胞诱素等)的反应中钙离子的释放。THP-1细胞或单核细胞中加入 INDO-1/AM，并测定对加入的CCR1趋化因子配体(即，MIP-1α)反应中钙的释放。 作为特异性的对照加入非CCR1配体，具体为缓激肽，它也通过7次跨膜受体 来传导信号。在没有化合物时，当加入MIP-1α时可看见荧光信号脉冲。若某化 合物特异性抑制CCR1-MIP-1α的信号传导，则当加入MIP-1α时只看见很少的信 号脉冲或看不见信号脉冲，但加入缓激肽时可观察到脉冲。然而，若某化合物 非特异性抑制信号传导时，则加入MIP-1α和缓激肽时均看不见脉冲。
[0231]趋化因子的一个主要功能是调节表达趋化因子受体的细胞，如白血 细胞的迁移能力。为了证实候选化合物不仅抑制CCR1特异性结合和信号传导 (至少如钙流动试验所述确定的)，还抑制CCR1介导的迁移，使用了趋化性试 验。使用THP-1粒单核细胞(myelomonocytic)非白血性白血病细胞(像单核细 胞)以及新鲜分离的单核细胞可以用作CCR1趋化因子配体(即，MIP-1α，CCL15/ 白血病诱素)的化学吸引(chemoattraction)的靶标。细胞置于微孔迁移室的上 隔室中，而MIP-1α(或其它强效的CCR1趋化因子配体)和递增的浓度的候选化 合物位于下室中。当没有抑制剂时，细胞将响应趋化因子激动剂而迁移到下室 中；若化合物抑制了CCR1功能，那么细胞的大部分仍保持在上室中。为了确 定候选化合物对CCR1亲和性，并确定其抑制CCR1介导的细胞迁移的能力，在 这种趋化性试验中，在1×10-10-1×10-4M的化合物浓度范围内测定抑制活性。 在这种试验中，化合物的量各不相同，而细胞数和趋化因子激动剂浓度保持恒 定。当趋化室在37℃下保温1-2小时之后，下室中响应的细胞通过用斯昆特 (CyQuant)试验(分子探针)标记来定量，上述斯昆特试验是测量核酸含量的荧 光染色法，并通过用光谱弗罗-帕斯(Spectrafluor Plus)(Tecan)测量来进行 测定，来自加里弗尼亚森戴格的格瑞伏帕德有限公司(GraphPad，Inc.，San Diego，Ca)的计算机程序普瑞斯(Prism)用于计算IC50值。IC50值是将响应CCR1 激动剂的细胞数抑制50％所需的化合物浓度。4.体内疗效
a)破坏性关节炎症的兔模型
a)破坏性关节炎症的兔模型
[0232]为研究候选化合物抑制兔子对关节内注射细菌膜组分脂多糖(LPS) 的炎症反应的效果，采用破坏性关节炎症的兔模型。这一研究设计模仿关节炎 中所见的破坏性关节炎症。关节内注射LPS导致急性炎症反应，其特征在于释 放细胞因子和趋化因子，它们中许多已经在类风湿性关节炎的关节中被鉴别。 在滑液和滑膜中由于对这些趋化介质的升高产生反应而使白细胞明显增多。趋 化因子受体的选择性拮抗剂已经在这种模型中显示疗效(见Podolin等， J.Immunol.169(11)：6435-6444(2002))。
[0233]在基本如Podolin等人(ibid)所进行的兔LPS研究中，用仅具有赋 形剂(含1％DMSO的磷酸盐缓冲的盐水)或还加入CCX-105(剂量1＝50μM或者剂 量2＝100μM)的总体积为1.0ml的LPS(10ng)关节内处理雌性新西兰(New Zeal and)兔子(约2千克)的一个膝盖。当注射LPS之后16小时，灌洗所述膝 盖，并进行细胞计数。通过组织病理学评价滑液炎症来确定治疗的有利效果。 使用以下炎症评分来进行组织病理学评价：1-极小，2-轻度，3-中度，4-中度 显著。b)候选化合物在大鼠胶原诱发的关节炎模型中的评价
[0234]进行发病17天的II型胶原关节炎研究，评价候选化合物对关节炎 诱发的临床踝关节肿胀的效果。大鼠胶原关节炎是多发性关节炎的实验模型， 它已经广泛用于许多抗关节炎剂的临床前实验(见Trentham等人的 J.Exp.Med.146(3)：857-868(1977)，Bendele等，Toxicologic Pathol.27：134-142(1999)，Bendele等，Arthritis Rheum 42：498-506(1999))。 这种模型的特点是可信赖的发病和进展，便于测量的多发性关节炎症、与关节 翳形成有关的明显软骨破坏、轻度到中度的骨吸收和骨膜骨增生。
[0235]用异氟烷麻醉雌性刘易斯(Lewis)大鼠(约0.2千克)，并在该17天 研究的第0天和第6天，在尾巴的根部以及在背部的两个位点注射包含2mg/ml 牛II型胶原质的弗瑞德(Freund)不完全佐剂。从第0天到第17天，以皮下方 式每天给予有效剂量的候选化合物。用测径器测量踝关节的直径，并测量关节 肿胀减轻的程度，作为疗效的量度。
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