用于保护皮肤以防污染影响的组合物及其用途
阅读：649发布：2021-07-15
专利汇可以提供用于保护皮肤以防污染影响的组合物及其用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且用于美容非 治疗 性处理空气污染对 皮肤 、粘膜、头发和/或指甲的不利影响的以下组分的组合：式(A)或(B)的化合物(I)，其中R1和R2为相同或不同的且独立地选自–OH、-CH3、CF3CH2O-和CH3O-；和阴离子 聚合物 (II)，其为 丙烯酸 或甲基丙烯酸和2-甲基丙烯酰 氨 基-2-丙烷磺酸或2-丙烯酰氨基-2-丙烷磺酸的共聚物。还公开了包含该组合的组合物。，下面是用于保护皮肤以防污染影响的组合物及其用途专利的具体信息内容。
1.一种包含以下组分的组合物：
式(A)或(B)的化合物(I)：
(A)
(B)
其中R1和R2为相同或不同的且独立地选自–OH、-CH3、CF3CH2O-和CH3O-；
和阴离子聚合物(II)，其为丙烯酸或甲基丙烯酸和2-甲基丙烯酰氨基-2-丙烷磺酸或
2-丙烯酰氨基-2-丙烷磺酸的共聚物。
2.根据权利要求1的组合物，其中化合物(I)为式(B)化合物，其中R1为CH3O-且R2为–OH。
3.根据权利要求1或2的组合物，其中阴离子聚合物(II)为丙烯酸和2-丙烯酰氨基-2-丙烷磺酸的共聚物。
4.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中组合物包含相对于组合物的总重量
0.05-20重量％的各化合物(I)和阴离子聚合物(II)。
5.根据前述权利要求中任一项的组合物，其包含至少一种化妆品或药物可接受赋形剂、辅助剂和/或成分。
6.根据权利要求5的组合物，其中化合物(I)和阴离子聚合物(II)结合到选自脂质体、混合脂质体、油质体、类脂质体、醇质体、毫米级颗粒、微米颗粒、纳米颗粒和固体脂质纳米颗粒、纳米结构脂质载体、海绵、环糊精、囊泡、胶束、表面活性剂的混合胶束、表面活性剂-磷脂混合胶束、毫米球、微米球和纳米球、类脂球、毫米胶囊、微米胶囊、纳米胶囊、微乳液和纳米乳液的化妆品或药物可接受输送体系或持续释放体系中，或者吸附在选自滑石、膨润土、二氧化硅、淀粉或麦芽糊精的固体有机聚合物或固体矿物载体上。
7.根据权利要求5或6的组合物，其中该组合物以选自如下的配制剂存在：多重乳液、溶液、液晶、无水组合物、水分散体、油、乳、香脂、泡沫、含水或油质洗剂、含水或油质凝胶、霜、溶液、水醇溶液、水解二醇溶液、水凝胶、擦剂、浆液、皂、洗发水、护发素、面罩、发用喷雾、血清、多糖膜、软膏、摩丝、头油、糊、粉、棒、笔和喷雾或气溶胶。
8.根据权利要求5-7中任一项的化妆品组合物，其中组合物结合到织物、非机织物或医疗装置中。
9.根据权利要求5-8中任一项的化妆品组合物，其中所述赋形剂、辅助剂和/或成分选自减少皮脂产生的试剂、抗皮脂溢剂、整理剂、抗痤疮剂、刺激真皮或表皮大分子合成和/或能够抑制或防止其劣化的试剂、胶原合成刺激剂、弹性蛋白合成刺激剂、核心蛋白多糖合成刺激剂、层粘连蛋白合成刺激剂、防御素合成刺激剂、分子伴侣合成刺激剂、cAMP合成刺激剂、调节AQP-3的试剂、调节水通道蛋白合成的试剂、来自水通道蛋白家族的蛋白质、透明质酸合成刺激剂、糖胺聚糖合成刺激剂、纤维连接蛋白合成刺激剂、长寿因子合成刺激剂、热激蛋白、热激蛋白合成刺激剂、抑制神经元胞吐作用的药物、其他抗胆碱能试剂、抑制肌肉收缩的药剂、抗老化剂、抗皱剂、止汗剂、抗炎剂和/或止痛药、止痒剂、镇定剂、麻醉剂、乙酰胆碱受体聚集抑制剂、抑制乙酰胆碱酯酶的药物、皮肤松弛剂、黑色素合成刺激剂或抑制剂、美白或脱色剂、前色素沉着剂、自美黑剂、NO合酶抑制剂、5α-还原酶抑制剂、赖氨酰和/或脯氨酰羟化酶抑制剂、抗氧化剂、自由基清除剂和/或抗大气污染的药剂、反应性羰基物质清除剂、抗糖化剂、抗组胺剂、抗病毒剂、抗寄生虫剂、乳化剂、缓和剂、有机溶剂、液体推进剂、皮肤调理剂、保湿剂、保持水分的物质、α羟基酸、β羟基酸、保湿剂、表皮水解酶、维生素、氨基酸、蛋白质、颜料或着色剂、染料、生物聚合物、胶凝聚合物、增稠剂、表面活性剂、软化剂、乳化剂、粘合剂、防腐剂、能够减少或处理眼袋的试剂、去角质剂、角质溶解剂、脱屑剂、抗菌剂、抗真菌剂、抑真菌剂、杀菌剂、抑菌剂、刺激角质层的脂质和成分合成的药剂、神经酰胺、脂肪酸、抑制胶原蛋白降解的试剂、抑制基质金属蛋白酶的试剂、抑制弹性蛋白降解的试剂、抑制丝氨酸蛋白酶的试剂、刺激纤维原细胞增殖的试剂、刺激角化细胞增殖的试剂、刺激脂肪细胞增殖的试剂、刺激黑素细胞增殖的试剂、刺激角化细胞分化的试剂、刺激或延缓脂肪细胞分化的试剂、抗过度角化剂、減少毛囊堵塞的试剂、抗银屑病药、DNA修复剂、DNA保护剂、干细胞保护剂、稳定剂、用于处理和/或护理敏感性皮肤的试剂、固化剂、抗妊娠纹剂、粘合剂、脂解剂或刺激脂解的试剂、脂肪形成剂、调节PGC-1α表达的试剂、调节PPARγ活性的试剂、提高或降低脂肪细胞的甘油三酯含量的试剂、抗脂肪团剂、抑制PAR-2活性的试剂、刺激愈合的试剂、辅助愈合剂、刺激再上皮化的试剂、辅助再上皮化剂、细胞因子生长因子、作用于毛细血管循环和/或微循环的试剂、刺激血管生成的药物、抑制血管通透性的试剂、venotonic试剂、作用于细胞代谢的试剂、改进真皮-表皮连接的试剂、诱导毛发生长的试剂、毛发生长抑制剂或阻滞剂、脱发阻滞剂、防腐剂、香料、气味吸收剂和/或体味掩蔽除臭剂、螯合剂、植物提取物、精油、海洋提取物、由生物技术方法得到的试剂、矿物盐、细胞提取物、防晒剂和对紫外线A和/或B射线和/或红外线A具有活性的有机或矿物光保护剂，或者其混合物。
10.以下组分的组合在皮肤、粘膜、头发和/或指甲的美容处理和/或护理中的用途：
式(A)或(B)的化合物(I)：
(A)
(B)
其中R1和R2为相同或不同的且独立地选自–OH、-CH3、CF3CH2O-和CH3O-；
和阴离子聚合物(II)，其为丙烯酸或甲基丙烯酸和2-甲基丙烯酰氨基-2-丙烷磺酸或
2-丙烯酰氨基-2-丙烷磺酸的共聚物。
11.根据权利要求10的用途，其中美容处理和/或护理为缓解或预防污染对皮肤、粘膜、头发和/或指甲的不利影响。
12.根据权利要求11的用途，其中不利影响包括皮肤过早老化、皮肤皱纹、皮肤粗糙、皮肤光泽和/或亮度失去。
13.根据权利要求11或12的用途，其中美容处理和/或护理为皮肤形态的保养和/或改进。
14.根据权利要求11或12的用途，其中美容处理和/或护理为皮肤光滑性的保养和/或改进。
15.根据权利要求11或12的用途，其中美容处理和/或护理为皮肤光泽和/或亮度的保养和/或改进。
16.根据权利要求11或12的用途，其中美容处理和/或护理为皮肤的保养和/或改进使得皮肤显示出较少暗哑。
17.根据权利要求11或12的用途，其中美容处理和/或护理为缓解或预防过早皮肤老化症状。
18.根据权利要求17的用途，其中美容处理和/或护理为处理皮肤皱纹。
19.根据权利要求11或12的用途，其中美容处理和/或护理为皮肤清洁性的保养和/或改进。
20.根据权利要求11或12的用途，其中美容处理和/或护理为缓解或预防由于氧化剂和自由基的存在而导致的皮肤损伤。
21.根据权利要求10-20中任一项的用途，其中污染为空气污染。
22.根据权利要求10-21中任一项的用途，其中化合物(I)和阴离子聚合物(II)的组合为根据权利要求1-9中任一项的组合物的形式。
23.根据权利要求10-22中任一项的用途，其中所述皮肤、粘膜、头发和/或指甲的美容处理和/或护理包括向个体局部给药根据权利要求1-9中任一项的组合物。
24.用于皮肤、粘膜、头发和/或指甲的治疗处理的以下组分的组合：
式(A)或(B)的化合物(I)：
(A)
(B)
其中R1和R2为相同或不同的且独立地选自–OH、-CH3、CF3CH2O-和CH3O-；
和阴离子聚合物(II)，其为丙烯酸或甲基丙烯酸和2-甲基丙烯酰氨基-2-丙烷磺酸或
2-丙烯酰氨基-2-丙烷磺酸的共聚物。
25.根据权利要求24的组合，其中所述治疗处理为缓和或防止污染对皮肤、粘膜、头发和/或指甲的不利影响。
26.根据权利要求25的组合，其中不利影响包括皮肤敏感、皮肤发炎、皮肤痤疮。
27.根据权利要求24-26中任一项的组合，其中污染为空气污染。
28.根据权利要求25-27中任一项的组合，其中化合物(I)和阴离子聚合物(II)的组合为根据权利要求1-9中任一项的组合物的形式。
用于保护皮肤以防污染影响的组合物及其用途
发明领域
[0001] 公开的技术涉及用于保护皮肤、粘膜、头发和/或指甲以防污染的不利影响的新组合物及其在皮肤、粘膜、头发和/或指甲的这类处理和/或护理中的用途。
[0002] 发明背景
[0004] 空气和水污染物可能对皮肤具有有害影响。影响皮肤的主要空气污染物包括多环芳烃、挥发性有机化合物、氮氧化物(NOx)、颗粒物和香烟烟雾。各种空气污染物的作用在其它空气污染物的存在下以及随着UV辐射的相互作用可能放大，并且可形成促氧化剂烟雾的主要活性组分[2]。各种皮肤病的发展涉及破坏角质层脂质代谢或角质层细胞的蛋白质组分中的皮肤屏障功能的改变。空气污染物可能借助氧化损害而引发人皮肤的脂质、DNA和/或蛋白质的严重干扰，导致皮肤老化、发炎或过敏情况，例如特应性皮炎、银屑病和痤疮，和皮肤癌[2]。实际上，日益证明环境因素如空气污染物可贡献于皮肤老化[3]。皮肤老化由内在和外在因素的组合作用导致。从预防性观点看，后者是特别有意义的，因为它们可能更容易改变。在皮肤的情况下，外在皮肤老化可在临床、组织学和分子水平上明显区别于内在皮肤老化。外在皮肤老化的临床症状包括粗糙的皱纹、不规则色素斑和弹性组织变性。
[0005] 颗粒物包含含有金属、矿物、有机毒素和/或生物材料的复杂混合物。颗粒物显示出引发皮肤老化、过敏反应并通过局部暴露而延缓皮肤的伤口愈合。由于导致健康问题而受到最大关注的颗粒物的组分为重金属和多环芳烃[4]。
[0006] 角质层和紧密连接(一类细胞间连接)在表皮功能中作为渗透屏障以防分子渗透。由颗粒物导致的渗透屏障劣化可能加速皮肤中的药物吸收，增加过度吸收的风险。研究发现涉及屏障功能的蛋白质(细胞角蛋白、聚角蛋白微丝蛋白和钙粘附蛋白E)可在污染处理以后减少[4]。细胞角蛋白用作细胞骨架网络和膜相关脂筏的一部分，其对外源生物应力做出反应。颗粒物对细胞角蛋白的下调产生皮肤上皮细胞的脆弱。细胞角蛋白的损失还导致细胞溶解和细胞凋亡以及表皮屏障的破坏。聚角蛋白微丝蛋白为结构蛋白，其设定参与角质层的机械强度和完整性以及表皮屏障功能。聚角蛋白微丝蛋白缺乏导致角质层中自然水分因子损失。研究发现钙粘附蛋白E，一种紧密连接相关蛋白质和聚角蛋白微丝蛋白的表达在污染物处理以后被削弱。紧密连接的失去不仅减少屏障属性，而且产生皱纹[4]。
[0007] 除由颗粒物的完整颗粒导致的损害外，皮肤损害可能由由颗粒释放的化学品导致。颗粒物在它与人组织接触时可能经历溶解。该溶解可导致组分由颗粒释放到皮肤。烃污染物可结合主要存在于界面器官如内脏和皮肤的先天细胞中的芳基烃受体。多环芳烃可破坏质膜，改变细胞生理并引起细胞死亡，并抑制皮肤再上皮化[4]。有机化学品和金属能够在线粒体中局部化并产生反应性氧物种。特别是，多环芳烃可吸附在悬浮于市区空气中的颗粒物的表面上并且可激活异生物质代谢，其将多环芳烃转化成醌。醌是氧化还原循环化学品，其产生反应性氧物种，因此认为是颗粒物毒性中的关键化合物。
[0008] 反应性氧物种产生可通过快速删除酶(谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽还原酶、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶)和非酶(维生素E、维生素C和谷胱甘肽)抗氧化剂能力而压倒皮肤的防御，因此导致有害影响。反应性氧物种还刺激促炎介质由多种皮肤细胞中释放。氧化应力引发皮肤各个层中复杂的生物过程，这可产生瞬时或永久遗传损伤[5]。皮肤连续且同时暴露于如果不是协同的话，可具有添加作用的几种氧化应激。在研究污染物/应激对皮肤的可能添加/协同影响的几个研究中的一个中，发现UV和O3在脂质过氧化水平下对抗氧化剂损耗(维生素E)具有添加影响，后者又导致这些应激的添加效果[5]。
[0009] 需要减轻或防止污染物(空气和水)对皮肤、头发、粘膜和/或指甲的不利影响的产品。特别是，需要有效对抗污染，尤其是空气污染对皮肤、头发、粘膜和/或指甲的不利影响中的多于一种的产品。
[0010] EP1046390A1(Calgon Corporation，2000年4月19日提交)公开了阴离子分散剂在2-6的pH的含水组合物中从头发上除去金属、金属离子、金属盐、环境尘土和皮脂的用途。头发中形成的金属描述为源自井水、地表水、来自对水供应定期氯化的管道的水以及时常加入游泳池中的某些灭藻剂。阴离子分散剂可以为由选自如下的至少一种单体制备的聚合物：丙烯酸、甲基丙烯酸、2-丙烯酰氨基-2-丙烷磺酸(AMPSA)、2-甲基丙烯酰氨基-2-丙烷磺酸、衣康酸、巴豆酸、富马酸、马来酸酐、异巴豆酸、乌头酸(顺或反)、中康酸、芥子酸、十一碳烯酸、当归酸、canellic酸或羟基丙烯酸、磺化苯乙烯、乙烯基磺酸酯、3-烯丙氧基-2-羟丙基磺酸、乙烯基膦酸和磺苯氧基甲基烯丙基醚，其作为游离酸或部分金属化盐存在，丙烯醛、丙烯酰胺、丙烯腈、丙烯酸和甲基丙烯酸的酯、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基己内酰胺、乙烯、丙烯、异丁烯、二异丁烯、乙酸乙烯酯、苯乙烯、α-甲基苯乙烯、甲基乙烯基酮和丙烯酸羟基丙酯。优选的阴离子分散剂为包含约60重量％丙烯酸和40重量％2-甲基丙烯酰氨基-2-丙烷磺酸的共聚物，其可作为pHREEGuard 4500由Calgon Corporation得到。该文件未涉及污染对皮肤的影响。
[0011] EP1002533B1(Lipotec，S.A.，1999年9月10日提交)公开了通式(A)或(B)的化合物在生产用于氧化反应或由自由基引发的反应相关疾病的口服或局部治疗的药物组合物中的用途：
[0012]
[0013]
[0014] 其中R1和R2为相同或不同的且独立地选自–OH、-CH3、CF3CH2O-和CH3O-。
[0015] 已知二甲基甲氧基苯并二氢吡喃醇(chromanol)(也称为7-甲氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-6-醇；CAS号83923-51-7，Lipochroman-6)作为过氧化腈诱导脂质过氧化的抑制剂以及作为有效的反应性氮物种和反应性氧物种清除剂，因此赋予保护以防自由基。已知在防止反应性氮物种引起的皮肤损伤以及帮助避免过早皮肤老化中的用途。
[0016] 需要提供Lipochroman-6的备选物或者在保护皮肤以防过早老化中胜过它的产品。
[0017] 本发明着手解决一些或所有上述问题并满足一些或所有上述需要。
[0018] [1]Feingold K.，Elias P.，The important role of lipids in the epidermis and their role in the formation and maintenance of the cutaneous barrier.Biochim Biophys Acta.2014年3月，1841(3):279。
[0019] [2]Eleni Drakaki，Clio Dessinioti and Christins V Antoniou，Air Pollution and Skin，Frontiers in Environmental Science，2014年5月，第2卷，Article 11。
[0020] [3] A.，Schikowski T.，Ranft U.，Sugiri D.，Matsui M.，U.，Krutmann J.，Airborne particle exposure and extrinsic skin aging.；
J.Invest.Dermatol.2010，130(12):2719-26。
J.Invest.Dermatol.2010，130(12):2719-26。
[0021] [4]Pan T.，Wang P.，Aljuffali I.，Huang C.，Lee C.，Fang J..The impact of uraban particulate pollution on skin barrier function and the subsequent drug absorption.J.Dermatol.Sci.2015年4月，78(2015):51-60。
[0022] [5]Valacchi G.，Sticozzi C.，Pecorelli A.，Cervellati C.，Maioli E.，Cutaneous response to environmental stressors.Ann.N.Y.Acad.Sci.2012:1271:75-81。
[0023] 发明概述
[0024] 在第一方面，本发明涉及包含以下组分的组合物：
[0025] 式(A)或式(B)的化合物(I)：
[0026]
[0027]
[0028] 其中R1和R2为相同或不同的且独立地选自–OH、-CH3、CF3CH2O-和CH3O-；
[0029] 和由选自如下的至少一种单体制备的阴离子聚合物(II)：丙烯酸、甲基丙烯酸、2-丙烯酰氨基-2-丙烷磺酸(AMPSA)、2-甲基丙烯酰氨基-2-丙烷磺酸、衣康酸、巴豆酸、富马酸、马来酸酐、异巴豆酸、乌头酸(顺或反)、中康酸、芥子酸、十一碳烯酸、当归酸、canellic酸或羟基丙烯酸、磺化苯乙烯、乙烯基磺酸酯、3-烯丙氧基-2-羟丙基磺酸、乙烯基膦酸和磺苯氧基甲基烯丙基醚，其作为游离酸或部分金属化盐存在，丙烯醛、丙烯酰胺、丙烯腈、丙烯酸和甲基丙烯酸的酯、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基己内酰胺、乙烯、丙烯、异丁烯、二异丁烯、乙酸乙烯酯、苯乙烯、α-甲基苯乙烯、甲基乙烯基酮和丙烯酸羟基丙酯。
[0030] 发现本发明化合物(I)和阴离子聚合物(II)的组合特别有效地保护皮肤、头发、粘膜和/或指甲以防污染的多于一种不利影响。在组合时得到比化合物(I)和聚合物(II)可单独产生的防污染效果之和更大的防污染效果的意义上，认为化合物(I)与阴离子聚合物(II)之间的关系可以为协同的。作为选择，化合物(I)与阴离子聚合物(II)之间的关系使得在组合时，得到比化合物(I)和聚合物(II)可单独产生的防污染效果之和更大的增强防污染效果。防污染效果意指减轻或防止污染对皮肤、头发和/或粘膜的不利影响的保护作用。
[0031] 污染对皮肤的不利影响本身可表现为以下形式：皮肤过早老化、由于氧化剂和自由基的存在导致的皮肤损伤、皮肤暗哑、失去健康外观、失去光泽、干燥和粗糙、存在色素斑、存在皱纹、失去洁净度(形成杂质/城市污垢)、皮肤敏感性提高、皮肤发炎反应、皮肤痤疮、皮肤表皮和真皮结构的活性改变、皮肤氧水平降低、皮肤呼吸能力降低、对皮肤胶原网络密度的影响。
[0032] 在第二方面中，本发明涉及化合物(I)和阴离子聚合物(II)的组合在皮肤、粘膜、头发和/或指甲的美容处理和/或护理中的用途。特别是，处理和/或护理包括对污染对皮肤、头发、粘膜和/或指甲的不利影响的处理和/或护理。
[0033] 在第三方面中，本发明涉及化合物(I)和阴离子聚合物(II)的组合在皮肤、粘膜、头发和/或指甲的治疗处理中的用途。
[0034] 发明详述
[0035] 下文所述优选实施方案适用于本发明的所有上述方面。
[0036] 定义
[0037] 在本发明上下文中，“皮肤”应当理解为从最上层或角质层到最下层或真皮(二者包括在内)，包含它的层。这些层包含不同类型的细胞，例如尤其是角化细胞、纤维原细胞、黑素细胞和脂肪细胞。在本发明上下文中，术语“皮肤”包括头皮。术语“皮肤”包括人皮肤。
[0038] 在不伴随限定“美容”或“非治疗”时，本说明书中所用术语“处理”意指给予本发明化合物以减轻或治疗疾病或紊乱，或者降低或减少与该疾病或紊乱有关的一个或多个症状，或者减轻或消除疾病或紊乱的生理结果。
[0039] 如果术语“处理”伴随限定“美容”，则它意指处理为非治疗性的，并且目的是改进皮肤、头发和/或粘膜的美学外观，包括改进皮肤、头发和/或粘膜的性能，例如但不限于水合水平、弹性、坚固性、闪亮、色调或纹理，所述性能影响皮肤、头发和/或粘膜的美容外观。如果术语“护理”伴随限定“美容”，则它意指护理是非治疗性的，并且目的是保持皮肤、头发和/或粘膜的美学外观。在本说明书的上下文中，术语“护理”指维持皮肤、头发和/或粘膜的性能。皮肤、头发和/或粘膜的性能通过皮肤、头发和/或粘膜的健康对象以及存在疾病和/或紊乱的那些，尤其例如但不限于皮肤上的溃疡和病变、银屑病、皮炎、痤疮或酒渣鼻的美容处理和/或护理而受到改进和保养。
[0040] 如本发明所用，术语“防止”指本发明活性物质防止、延缓或阻止症状出现或发展或者污染对皮肤、头发、粘膜和/或指甲的不利影响显现的能力。
[0041] 在本发明上下文中，术语“老化”指皮肤随着年龄(自然老化)或者通过暴露于太阳(光老化)或环境试剂，例如烟草烟雾、冷、热或风的极端气候条件、化学污染物或污染物而经历的改变，包括所有外部可见和/或通过触摸可感知的变化，例如且不限于皮肤上不连续性的发展，例如皱纹、细纹、深沟、不规则或粗糙、毛孔大小提高、失去弹性、失去坚实性、失去光滑性、失去由变形而恢复的能力，皮肤下垂，尤其例如下垂的脸颊、出现眼袋或出现双下巴，皮肤颜色改变，例如痕迹、泛红、眼袋或者出现色素沉着区域，尤其例如老年斑或雀斑，异常分化、过度角化、弹性组织变性、角化病、脱发、脱皮、失去胶原结构以及尤其是角质层、真皮、表皮、血管系统(例如出现蜘蛛静脉或毛细血管扩张)或者接近皮肤的那些组织的其它组织变化。术语“光老化”聚集了由于皮肤长期暴露于紫外线的一套过程，其导致皮肤过早老化，并且显现出与老化相同的物理特性，例如且不限于松弛、下垂、颜色变化或者色素沉着不规则、异常和/或过度角化。由于老化(例如自然老化、光老化和/或环境老化)导致的皮肤变化在本文中也称为皮肤老化的症状或信号。
[0042] 在第一方面中，本发明涉及包含以下组分的组合物：
[0043] 式(A)或式(B)的化合物(I)：
[0044]
[0045]
[0046] 其中R1和R2为相同或不同的且独立地选自–OH、-CH3、CF3CH2O-和CH3O-；
[0047] 和由选自如下的至少一种单体制备的阴离子聚合物(II)：丙烯酸、甲基丙烯酸、2-丙烯酰氨基-2-丙烷磺酸(AMPSA)、2-甲基丙烯酰氨基-2-丙烷磺酸、衣康酸、巴豆酸、富马酸、马来酸酐、异巴豆酸、乌头酸(顺或反)、中康酸、芥子酸、十一碳烯酸、当归酸、canellic酸或羟基丙烯酸、磺化苯乙烯、乙烯基磺酸酯、3-烯丙氧基-2-羟丙基磺酸、乙烯基膦酸和磺苯氧基甲基烯丙基醚，其作为游离酸或部分金属化盐存在，丙烯醛、丙烯酰胺、丙烯腈、丙烯酸和甲基丙烯酸的酯、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基己内酰胺、乙烯、丙烯、异丁烯、二异丁烯、乙酸乙烯酯、苯乙烯、α-甲基苯乙烯、甲基乙烯基酮和丙烯酸羟基丙酯。
[0048] 发明人惊讶地发现化合物(I)和阴离子聚合物(II)的组合作为保护皮肤以防污染的不利影响的保护剂是活性的。特别是，该组合在保护皮肤以防污染可对皮肤具有的多种不利影响中是活性的。另外，特别是，该组合在保护皮肤以防空气污染可对皮肤具有的多种不利影响中是活性的。
[0049] 组分(I)为如上文所定义的式(A)的2,2-二甲基色烯或者式(B)的2,2-二甲基色烷。这些化合物及其制备描述于EP1002533B1(Lipotec，S.A.，1999年9月10日提交)中。在一个实施方案中，化合物(I)为式(B)化合物，其中R1和R2为相同或不同的且独立地选自–OH、-CH3、CF3CH2O-和CH3O。在一个实施方案中，组分(I)为式(B)化合物，其中R1为CH3O-且R2为–OH。
[0050] 阴离子聚合物(II)由选自如下的至少一种单体制备：丙烯酸、甲基丙烯酸、2-丙烯酰氨基-2-丙烷磺酸(AMPSA)、2-甲基丙烯酰氨基-2-丙烷磺酸、衣康酸、巴豆酸、富马酸、马来酸酐、异巴豆酸、乌头酸(顺或反)、中康酸、芥子酸、十一碳烯酸、当归酸、canellic酸或羟基丙烯酸、磺化苯乙烯、乙烯基磺酸酯、3-烯丙氧基-2-羟丙基磺酸、乙烯基膦酸和磺苯氧基甲基烯丙基醚，其作为游离酸或部分金属化盐存在，丙烯醛、丙烯酰胺、丙烯腈、丙烯酸和甲基丙烯酸的酯、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基己内酰胺、乙烯、丙烯、异丁烯、二异丁烯、乙酸乙烯酯、苯乙烯、α-甲基苯乙烯、甲基乙烯基酮和丙烯酸羟基丙酯。这类聚合物作为阴离子分散剂公开于EP1046390A1(Calgon Corporation，2000年4月19日提交)。阴离子聚合物为水溶性的，并且可使用常规自由基聚合程序，例如EP1046390A1所述那些得到。
[0051] 在一个实施方案中，阴离子聚合物(II)为丙烯酸或甲基丙烯酸；和2-丙烯酰氨基-2-丙烷磺酸或2-甲基丙烯酰氨基-2-丙烷磺酸的共聚物。在一个实施方案中，组分(II)为丙烯酸和2-丙烯酰氨基-2-丙烷磺酸的共聚物。
[0052] 阴离子聚合物(II)具有可以为小于1,000,000(Mw)的低分子量。
[0053] 在一个实施方案中，本发明组合物包含对于化合物(I)，其中R1和R2为相同或不同的且独立地选自–OH、-CH3、CF3CH2O-和CH3O的式(B)化合物，以及对于阴离子聚合物(II)，丙烯酸或甲基丙烯酸；和2-丙烯酰氨基-2-丙烷磺酸或2-甲基丙烯酰氨基-2-丙烷磺酸的共聚物。
[0054] 在一个实施方案中，本发明组合物包含对于化合物(I)，其中R1为CH3O-且R2为–OH的式(B)化合物，以及对于阴离子聚合物(II)，丙烯酸和2-丙烯酰氨基-2-丙烷磺酸的共聚物。
[0055] 本发明组合物可包含至少一种化妆品或药物可接受赋形剂、辅助剂和/或成分。
[0056] 本发明组合物可结合到化妆品或药物输送体系和/或持续释放体系中。
[0057] 术语“输送体系”涉及随着本发明组合物给予的稀释剂、辅助剂、赋形剂或添加剂。最简单的现有输送体系由液体形式的溶剂或载体组成，例如水、油或表面活性剂，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，例如且不限于花生油、大豆油、矿物油、芝麻油、蓖麻油、聚山梨酸酯、脱水山梨糖醇酯、醚硫酸酯、硫酸酯、甜菜碱、糖苷、麦芽糖苷、脂肪醇、壬苯醇醚、泊洛沙姆、聚氧化乙烯、聚乙二醇、葡萄糖、甘油、地黄皂苷和类似物质。本领域技术人员熟悉可直接使用以及用作随着本发明组合物给予的更复杂输送体系的组分的稀释剂、辅助剂或添加剂。
[0058] 术语“持续释放”以常规意义用于描述提供经一段时间逐步释放化合物的复杂输送体系。在一个实施方案中，输送体系提供经一段时间相对恒定的化合物释放水平。
[0059] 能够进行可控或持续释放的输送体系的实例包括脂质体、混合脂质体、油质体、类脂质体、醇质体、毫米级颗粒、微米颗粒、纳米颗粒和固体脂质纳米颗粒、纳米结构脂质载体、海绵、环糊精、囊泡、胶束、表面活性剂的混合胶束、表面活性剂-磷脂混合胶束、毫米球、微米球和纳米球、类脂球、毫米胶囊、微米胶囊和纳米胶囊，以及微乳液和纳米乳液，可加入它们以实现本发明活性成分更大的渗透。在一个实施方案中，输送或持续释放体系选自脂质体、表面活性剂-磷脂混合胶束和微乳液、具有内部反胶束结构的油包水微乳液和包含纳米胶囊的微乳液。
[0060] 持续释放体系可通过现有技术已知的方法制备，并且包含它们的组合物可例如通过局部或透皮给药，包括粘合贴片、非粘合贴片、闭塞式贴片和微电子贴片。在一个实施方案中，持续释放体系应当释放相对衡量的本发明活性组分(化合物(I)和阴离子聚合物(II))的组合。持续释放体系中所含活性组分的组合例如取决于组合物给药的位置、本发明组合物释放的动力学和持续时间以及待处理或防止的状况、紊乱和/或疾病的性质。
[0061] 在一些实施方案中，化合物(I)和阴离子聚合物(II)以有效用于提供皮肤保护以防污染的不利影响的量存在于本发明组合物中。化合物(I)可以以基于组合物的总重量0.01-0.10重量％、0.03-0.08重量％或0.04-0.06重量％的量存在。阴离子聚合物(II)可以以基于组合物的总重量0.05-0.5重量％、0.15-0.4重量％或0.2-0.3重量％的量存在。在一个实施方案中，化合物(I)和阴离子聚合物(II)以有效提供保护皮肤以防污染的不利影响的协同效应的量存在。本发明组合物中化合物(I)和阴离子聚合物(II)的有效量以及其剂量取决于大量因素，其可包括年龄、主题的状况、待处理和/或护理的污染对皮肤的不利影响的性质或严重性、组合物给药路线和频率。在一个实施方案中，化合物(I)和阴离子聚合物(II)以1:5重量比存在于组合物中。
[0062] 在一些实施方案中，本发明组合物为浓缩物。在这些实施方案中，组合物通常包含本发明活性组分(化合物(I)和阴离子聚合物(II))和载体或稀释剂，例如脂质体流体。在这些实施方案中，化合物(I)可以以0.1-10重量％、0.5-5重量％或0.8-1.5重量％的量存在，且阴离子聚合物(II)可以以基于组合物的总重量0.5-10重量％、2.5-8重量％或3-6重量％的量存在。在一个实施方案中，化合物(I)和阴离子聚合物(II)以1:5重量比存在于浓缩物中。
[0064] 本发明组合物也可结合到与皮肤直接接触的织物、非机织物或医疗装置中，因此通过与织物、非机织物或医疗装置的结合体系生物降解，或者由于它们与身体之间的摩擦，由于身体水分、皮肤pH或体温而释放本发明活性物质组合。此外，本发明组合物可结合到生产与身体直接接触的衣服中所用织物和非机织物中。
[0065] 织物、非机织物、衣服、医疗装置和用于将化合物固定在其上的工具的实例，尤其是上述输送体系和/或持续释放体系可在文献中找到，并且是现有技术[Schaab C.K.(1986)HAPPI May 1986；Nelson G.，“Application of microencapsulation in textiles”，(2002)，Int.J.Pharm.，242(1-2)，55-62；“Biofunctional Textiles and the Skin”(2006)Curr.Probl.Dermatol.v.33，Hipler U.C.和Elsner P.，编者S.Karger AG，Basel，瑞士；Malcolm R.K.等人，“Controlled release of a model antibacterial drug from a novel self-lubricating silicone biomaterial“，(2004)，J.Cont.Release，97(2)，313-320]中已知的。优选的织物、非机织物、衣服和医疗装置为绷带、纱布、T恤、短袜、紧身衣、内衣裤、腰带、手套、尿布、卫生棉、敷料、床单、擦巾、粘合贴片、非粘合贴片、闭塞式贴片、微电子贴片和/或面罩。
[0066] 本发明组合物可以以不同类型的组合物用于局部或透皮施用，任选包含用于配制所需给药形式所需的可接受赋形剂。
[0067] 本发明组合物可用于局部或透皮施用，并且可以以固体、液体或半固体配制剂生产，例如且不限于霜，多重乳液，例如且不限于水包油和/或聚硅氧烷乳液、油和/或聚硅氧烷包水乳液、水/油/水或水/聚硅氧烷/水型乳液和油/水/油或聚硅氧烷/水/聚硅氧烷型乳液、无水组合物、水分散体、油、乳、香脂、泡沫、洗剂、凝胶、霜凝胶、水醇溶液、水解二醇溶液、水凝胶、擦剂、浆液、皂、洗发水、护发素、血清、多糖膜、软膏、摩丝、头油、粉、棒、笔和喷雾或气溶胶(喷雾)，包括留置型和洗去型配制剂。这些局部或透皮施用配制剂可使用本领域技术人员已知的技术结合到不同类型的固体存储器，例如且不限于绷带、纱布、T恤、短袜、紧身衣、内衣裤、腰带、手套、尿布、卫生棉、敷料、床单、擦巾、粘合贴片、非粘合贴片、闭塞式贴片、微电子贴片和/或面罩中，或者可将它们结合到不同类型的化妆品，尤其例如化妆粉底如粉底液和压缩粉底、卸妆液、卸妆乳、眼部遮瑕膏、眼影、唇膏、润唇膏、唇彩和粉中。
[0068] 本发明组合物可包含提高本发明化合物的经皮吸收的试剂，尤其例如且不限于二甲亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、表面活性剂、氮酮(1-十二烷基氮杂环庚-2-酮)、醇、脲、乙氧基二甘醇、丙酮、丙二醇或聚乙二醇。此外，本发明组合物可借助离子导入、超声波导入、电穿孔、微电子贴片、机械压力、渗透压梯度、闭塞性治疗、微量注射或借助压力的无针注射，例如通过氧气压力注射，或其任何组合施用于待处理的局部区域，以实现本发明组合物的较大渗透。施用区域由待处理和/或防止的状况、紊乱和/或疾病的性质决定。
[0069] 可包含在本发明非所述组合物中的可接受赋形剂、辅助剂和/或成分为常用于组合物中的其它成分，例如且不限于减少皮脂产生的试剂、抗皮脂溢剂、整理剂、抗痤疮剂、刺激刺激真皮或表皮大分子合成和/或能够抑制或防止其劣化的试剂、其它胶原合成刺激剂、其它弹性蛋白合成刺激剂、核心蛋白多糖合成刺激剂、层粘连蛋白合成刺激剂、防御素合成刺激剂、分子伴侣合成刺激剂、cAMP合成刺激剂、调节AQP-3的试剂、调节水通道蛋白合成的试剂、来自水通道蛋白家族的蛋白质、透明质酸合成刺激剂、糖胺聚糖合成刺激剂、纤维连接蛋白合成刺激剂、长寿因子合成刺激剂、热激蛋白、热激蛋白合成刺激剂、抑制神经元胞吐作用的药物、其他抗胆碱能试剂、抑制肌肉收缩的药剂、其它抗老化剂、其它抗皱剂、止汗剂、抗炎剂和/或止痛药、止痒剂、镇定剂、麻醉剂、乙酰胆碱受体聚集抑制剂、抑制乙酰胆碱酯酶的药物、皮肤松弛剂、其他黑色素合成抑制剂、美白或脱色剂、NO合酶抑制剂、5α-还原酶抑制剂、赖氨酰和/或脯氨酰羟化酶抑制剂、抗氧化剂、自由基清除剂和/或抗大气污染的药剂、反应性羰基物质清除剂、抗糖化剂、抗组胺剂、抗病毒剂、抗寄生虫剂、乳化剂、缓和剂、有机溶剂、液体推进剂、皮肤调理剂、保湿剂、保持水分的物质、α羟基酸、β羟基酸、保湿剂、表皮水解酶、维生素、氨基酸、蛋白质、颜料或着色剂、染料、生物聚合物、胶凝聚合物、增稠剂、表面活性剂、软化剂、乳化剂、粘合剂、防腐剂、能够减少或处理眼袋的试剂、去角质剂、角质溶解剂、脱屑剂、抗菌剂、抗真菌剂、抑真菌剂、杀菌剂、抑菌剂、刺激角质层的脂质和成分合成的药剂、神经酰胺、脂肪酸、抑制胶原蛋白降解的其它试剂、抑制基质金属蛋白酶的试剂、抑制弹性蛋白降解的其它试剂、抑制丝氨酸蛋白酶如激肽释放酶的试剂、白细胞弹性蛋白酶或组织蛋白酶G、刺激纤维原细胞增殖的试剂、刺激角化细胞增殖的试剂、刺激脂肪细胞增殖的试剂、刺激黑素细胞增殖的试剂、刺激角化细胞分化的试剂、刺激或延缓脂肪细胞分化的试剂、抗过度角化剂、减少毛囊堵塞的试剂、抗银屑病药、DNA修复剂、DNA保护剂、干细胞保护剂、稳定剂、用于处理和/或护理敏感性皮肤的试剂、固化剂、抗妊娠纹剂、粘合剂、脂解剂或刺激脂解的试剂、脂肪形成剂、调节PGC-1α表达的试剂、调节PPARγ活性的试剂、提高或降低脂肪细胞的甘油三酯含量的试剂、抗脂肪团剂s,抑制PAR-2活性的试剂、刺激愈合的试剂、辅助愈合剂、刺激再上皮化的试剂、辅助再上皮化剂、细胞因子生长因子、作用于毛细血管循环和/或微循环的试剂、刺激血管生成的药物、刺激相邻细胞之间通信的试剂、提高连接蛋白表达的试剂、抑制血管通透性的试剂、venotonic试剂、作用于细胞代谢的试剂、改进真皮-表皮连接的试剂、诱导毛发生长的试剂、毛发生长抑制剂或阻滞剂、脱发阻滞剂、防腐剂、香料、气味吸收剂和/或体味掩蔽除臭剂、螯合剂、植物提取物、精油、海洋提取物、由生物技术方法得到的试剂、矿物盐、细胞提取物、防晒剂和对紫外线A和/或B射线和/或红外线A具有活性的有机或矿物光保护剂，或者其混合物，条件是它们与组合物中的其余组分，特别是与产品物理和化学相容。同样，这些其它成分的性质应当不会不能接受地改变本发明组合物的益处。这些其它成分的性质可以为合成或天然的，例如植物提取物，或者来自生物技术方法，或者来自合成方法和生物技术方法的组合。其它实例可在CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary&Handbook，第12版(2008)中找到。在本发明上下文中，生物技术方法应当理解为在有机体或其一部分中产生活性成分或其一部分的任何方法。
[0070] 在一个实施方案中，本发明组合物包含：
[0071] -0.01％(重量计)至20％(重量计)化合物(I)；
[0072] -0.01％(重量计)至20％(重量计)阴离子聚合物(II)；
[0073] -0.1％(重量计)至20％(重量计)的选自如下的保湿剂或润湿剂：(INCI名)甘油、丙二醇、丙二醇、丁二醇、戊二醇、辛甘醇、乳酸、脲、透明质酸钠、甲基葡糖醇聚醚-20；
[0074] -0.1％(重量计)至20％(重量计)的选自如下的用于稳定化合物(I)的缓和剂：(INCI名)己二酸二异丙基酯、癸二酸二异丙基酯、矿物油(液体石蜡)、辛酸/癸酸甘油三酯、苯甲酸C12-C15烷基酯、异十六烷、甲氧基肉桂酸乙基己酯；
[0075] -0.1％(重量计)至20％(重量计)的选自如下的缓和剂或皮肤调理剂：(INCI名)聚二甲基硅氧烷、角鲨烷、羊毛脂、生育酚乙酸酯、泛醇、乳木果油、视黄醇棕榈酸酯、视黄醇；
[0076] -0.1％(重量计)至20％(重量计)的选自如下的乳化剂：(INCI名)甘油硬脂酸酯、鲸蜡硬脂醇、卵磷脂、鲸蜡醇磷酸酯钾、甲基葡糖倍半硬脂酸酯、硬脂酸、PEG-20甲基葡糖倍半硬脂酸酯、山嵛醇；
[0077] -0.1％(重量计)至20％(重量计)的选自如下的稳定剂：(INCI名)黄原胶、小核菌(Sclerotium)胶、卡波姆、丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交联聚合物、纤维素胶、羟乙基纤维素。
[0078] 组合物的组分合计达100重量％。本发明组合物可具有3.5-11的pH。
[0079] 在第二方面中，本发明提供化合物(I)和阴离子聚合物(II)的组合在皮肤、粘膜、头发和/或指甲的美容处理和/或护理中的用途。特别是，发现该组合特别有效用于缓和或防止污染对皮肤的不利影响。因此，本发明提供化合物(I)和阴离子聚合物(II)作为皮肤、头发、粘膜和/或指甲的抗污染剂的美容用途。在一个实施方案中，本发明提供化合物(I)和阴离子聚合物(II)作为皮肤的抗污染剂的美容用途。
[0080] 在上文中关于本发明组合物描述了化合物(I)和阴离子聚合物(II)的组合。所述实施方案也适用于本发明第二方面。
[0081] 发现化合物(I)和阴离子聚合物(II)的组合可帮助在污染物的存在下保持皮肤的形态。因此，在本发明第二方面的一个实施方案中，提供化合物(I)和阴离子聚合物(II)的组合在皮肤、粘膜、头发和/或指甲的美容处理和/或护理中的用途，其中美容处理/护理为在皮肤暴露于污染物时对皮肤形态的保养和/或改进。
[0082] 在本发明上下文中，“污染”包括空气和水污染。空气污染或污染物可包含多环芳烃、挥发性有机化合物、氮氧化物和颗粒物。颗粒物包含重金属、矿物、有机毒素和/或生物材料。特别是，本发明涉及颗粒物对皮肤、头发、粘膜和/或指甲的影响。
[0083] 在本发明第二方面的又一实施方案中，美容处理/护理为在皮肤暴露于污染物时对皮肤光滑性的保养或改进。
[0084] 在本发明第二方面的又一实施方案中，美容处理/护理为在皮肤暴露于污染物时对皮肤光泽和/或亮度的保养或改进。
[0085] 在本发明第二方面的又一实施方案中，美容处理/护理为在皮肤暴露于污染物时对皮肤的保养或改进使得它显示出较少暗哑并且看起来更健康。
[0086] 在本发明第二方面的又一实施方案中，美容处理/护理为在皮肤暴露于污染物时，缓和或防止由于皮肤暴露于污染物而导致的过早皮肤老化症状，例如处理皮肤皱纹、保养或抹平皮肤皱纹和/或保养或防止色素斑。
[0087] 在本发明第二方面的又一实施方案中，美容处理/护理为在皮肤暴露于污染物时对皮肤清洁性的保养或改进。缺乏清洁性来自皮肤中由于污染导致的杂质(例如城市污垢)形成。在本发明第二方面的又一实施方案中，美容处理/护理为在皮肤暴露于污染物时皮肤的排毒。
[0088] 在本发明第二方面的又一实施方案中，美容处理/护理为在皮肤暴露于污染物时对皮肤水化的保养或改进。
[0089] 在本发明第二方面的又一实施方案中，美容处理/护理为在皮肤暴露于污染物时缓解或预防由于氧化剂和自由基的存在而导致的皮肤损伤。
[0090] 在本发明第二方面的又一实施方案中，美容处理/护理为在皮肤暴露于污染物时缓解或预防皮肤表皮和真皮活性改变。
[0091] 在本发明第二方面的又一实施方案中，美容处理/护理为在皮肤暴露于污染物时皮肤氧水平的保养或改进。
[0092] 在本发明第二方面的又一实施方案中，美容处理/护理为在皮肤暴露于污染物时皮肤呼吸能力的保养或改进。
[0093] 在本发明第二方面的又一实施方案中，美容处理/护理为在皮肤暴露于污染物时缓解或预防对皮肤胶原网络密度的不利影响。
[0094] 在第三方面中，本发明提供化合物(I)和阴离子聚合物(II)的组合在皮肤、头发、粘膜和/或指甲的治疗处理中的用途。因此，本发明提供用于作为皮肤、头发、粘膜和/或指甲的抗污染剂的治疗用途的化合物(I)和阴离子聚合物(II)的组合。皮肤、头发和/或粘膜的治疗处理包括缓解或预防污染对皮肤的不利影响。
[0095] 上文关于本发明组合物描述了化合物(I)和阴离子聚合物(II)的组合。所述实施方案也适用于本发明的第三方面。
[0096] 观察到化合物(I)和阴离子聚合物(II)的组合在皮肤上的使用可导致皮肤对污染物存在的免疫和/或过敏响应减少。因此，在本发明第三方面的一个实施方案中，提供用于皮肤、粘膜、头发和/或指甲的治疗处理中的化合物(I)和阴离子聚合物(II)的组合，其中治疗处理为降低或防止皮肤对污染的敏感性。
[0097] 在本发明第三方面的另一实施方案中，治疗处理为在皮肤暴露于污染时降低或防止皮肤发炎。
[0098] 在本发明第三方面的另一实施方案中，治疗处理为在皮肤暴露于污染时降低或防止皮肤中的皮肤痤疮。
[0099] 在本发明另一方面中，提供处理和/或护理皮肤、头发和粘膜的方法，其包括将本发明组合物给药于皮肤。处理和/或护理可如本文所述为美容处理和/或治疗处理。在一个实施方案中，给药为局部的。在一个实施方案中，施用通过离子导入、超声波导入、电穿孔、机械压力、渗透压梯度、闭塞性治疗、微电子贴片、面罩或其任何组合进行。组合物包含美容或药物有效量的化合物(I)和阴离子聚合物(II)。
[0100] 化合物(I)和(II)的组合的施用或给药频率取决于各对象的需要可宽泛地变化，建议1次/月至10次/天、1次/星期至4次/天、3次/星期至3次/天或者1或2次/天的施用或给药范围。
[0101] 通过引用将以上参考的文件各自，包括要求其优先权的任何先前技术并入本文中，无论上文是否明确列出。任何文件的提及不是承认该文件取得现有技术的资格或以任何权限构成技术人员的常识。除实施例中外，或如另外明确指出，该说明书中所有描述材料的量、反应条件、分子量、碳原子数等的数量应当理解为近似值，即服从所述值的±5％、±3％、±1％、±0.1％或±0.01％变化。应当理解本文所述量、范围和比的上限和下限可独立地组合。类似地，本文所述技术的各个元素的范围和量可与任何其它元素的范围或量一起使用。
[0102] 现在通过以下非限定性实施例阐述本发明。实施例
[0103] 实施例1：本发明脂质体组合物的制备
[0105] 随后加入相A1[INCI：黄原胶]直至完全分散。
[0106] 在另一烧杯中，在转子搅拌下将相A2的成分[INCI：水、丙烯酸/丙烯酰氨基甲基丙烷磺酸共聚物]溶解，将该相A2加入先前的混合物中。
[0107] 在转子搅拌下将相A3[INCI：卵磷脂]加入先前的混合物中直至实现全部溶解。
[0108] 在另一烧杯中，将相B的成分[INCI：己二酸二异丙酯、二甲基甲氧基苯并二氢吡喃醇]在70℃下加热直至实现二甲基甲氧基苯并二氢吡喃醇全部溶解。在转子搅拌下将相B加入先前的混合物中直至全部溶解。
[0109] 加入相C[INCI：氢氧化钠]以将pH调整为5.5-7.0。
[0110]
[0111] 表1
[0112] 实施例2：包含实施例1的脂质体组合物的霜组合物的制备
[0113] 在合适的容器中，在转子搅拌下将相A的成分[INCI：水、丙二醇、甘油辛酸酯]溶解，并将混合物在30℃下加热直至实现甘油辛酸酯全部溶解。
[0114] 随后，在转子搅拌下加入相A1[INCI：丙烯酸酯类/丙烯酸C10-30烷基酯交联聚合物]直至全部分散。
[0115] 然后在转子搅拌下加入相A2[INCI：黄原胶]直至全部分散。
[0116] 在转子搅拌下加入相A3[INCI：鲸蜡醇磷酸钾]直至全部分散。将该组合水相[相A+相A1+相A2+相A3]在75-80℃下加热。
[0117] 在另一烧杯中，将相B的成分[INCI：甲基葡糖倍半硬脂酸酯、硬脂酸、PEG-20甲基葡糖倍半硬脂酸酯、己二酸二异丙酯]在75-80℃下加热。然后在涡轮搅拌下将相B加入先前的混合物[相A+相A1+相A2+相3]中以制备乳液。
[0118] 在转子搅拌下加入对应于实施例1的脂质体组合物的相C[INCI：[水、丙二醇、甘油辛酸酯、黄原胶、水、丙烯酸/丙烯酰氨基甲基丙烷磺酸共聚物、卵磷脂、己二酸二异丙酯、二甲基甲氧基苯并二氢吡喃醇、氢氧化钠]直至在混合物达到40℃时全部分散。
[0119] 加入相D[INCI：氢氧化钠]以将pH调整为5.5-7.0。
[0120] 成分目录在表2中。
[0121]
[0122] 表2
[0123] 评估本发明组合物在污染物混合物处理以后在人类活体皮肤外植体上的抗污染活性的研究
[0124] 该研究的目的是评估在将它们用污染物混合物处理以后，本发明组合物(称为产品)在人类活体皮肤外植体上的抗污染活性。在将人类活体皮肤外植体用产品和包含重金属、烃和柴油颗粒的溶液离体处理以后，通过以下方面评估抗污染活性：
[0125] ●观察一般形态；
[0126] ●金属硫蛋白-1(MT-1H)的免疫染色；
[0127] ●CD1a(朗格汉斯细胞可视化)的免疫染色；和
[0128] ●丙二醛(MDA)化验。
[0129] 实施例3：将人类活体皮肤外植体用污染物混合料处理
[0130] 获得来自54岁白种女人的腹部整形术(abdoplasty)并制备11mm(±1mm)平均直径的皮肤外植体。在5％湿度的CO2气氛中在37℃下将外植体在BEM培养介质(BIO-EC的外植体介质)中保持生存。
[0131] 关于用产品处理外植体，在第0、1、2和3天(分别D0、D1、D2和D3)，基于2μl/cm2(2mg/外植体)局部施用产品，并使用小刮刀涂布。对照外植体(批号T0)除更新介质(1ml BEM介质/孔)外未受到任何处理。
[0132] 暴露于重金属、烃和柴油颗粒在第3天通过用经30μl包含重金属、烃和柴油颗粒的混合物的溶液浸泡24小时的纸盘 处理而局部地进行。在施用产品以后4小时施用污染物的混合物。产品为在化验载体(羧甲基纤维素水凝胶)中以5％稀释的实施例1的脂质体组合物。
[0133] 在D0时，收集来自批次T0的3个外植体并加工用于组织学和免疫染色。
[0134] 在D4(第4天)时，收集来自各个批次的3个外植体并加工用于组织学和免疫染色。
[0135] 在D4时，收集各个外植体的培养介质并储存在-20℃下用于MDA化验。
[0136] 实施例4：在将人类活体皮肤外植体用污染物混合料处理以后对皮肤一般形态的评估
[0137] 在将人类活体皮肤外植体用产品和污染物(重金属+柴油颗粒)离体处理以后，通过观察组织学一般形态而评估活性(在D4时)。
[0138] 在缓冲福尔马林中固着24小时以后，使用Leica TP 1010自动脱水机将试样脱水并浸入石蜡中。使用Leica EG 1160包埋站将试样包埋。使用Leica RM 2125Minot型显微切片机制成5-μm厚的段，并且将该段安装在 组织学玻片上。
[0140] 一般形态的观察在根据Masson’s trichrome，Goldner variant将石蜡化段染色以后进行。在各个皮肤间隔(角质层、活表皮、真皮-表皮连接、真皮)上评估细胞和组织形态。观察计分且分数显示于下表3中。
[0141]
[0142]
[0143] 表3
[0144] 表3中的结果显示产品总体上抑制由污染物施用引起的表皮和真皮结构形态上的改变。因此，在产品的存在下，保护了角质层、表皮和真皮-表皮连接的厚度以及胶原网络的密度以防由污染物引起的改变，因此产品能够保护皮肤以防由污染导致的外在老化(及其症状，例如皱纹、失去牢固性和厚度)。
[0145] 实施例5：在将人类活体皮肤外植体用污染物混合料处理以后的金属硫蛋白-1免疫染色
[0146] 金属硫蛋白(MT)为具有高亲合力以结合并被基本金属如锌和铜以及有害金属如镉和汞诱导的蛋白质。认为这些蛋白质在基本金属的稳态功能以及排毒以防有毒金属中起重要作用。
[0147] 在将人类活体皮肤外植体用产品和污染物(重金属、烃和柴油颗粒)离体处理以后，通过金属硫蛋白-1(MT1-H)免疫染色评估抗污染活性(第D4时)。
[0148] 在缓冲福尔马林中固着24小时以后，使用Leica TP 1010自动脱水机将试样脱水并浸入石蜡中。使用Leica EG 1160包埋站将试样包埋。使用Leica RM 2125Minot型显微切片机制成5-μm厚的段，并且将该段安装在 组织学玻片上。
[0149] 在室温下用放大器体系Vectastain RTU Universal VECTO亲和素/生物素，用在PBS-BSA 0.3％-Tween20％0.05％中以1:400稀释的单克隆anti-MT1抗体(Dako，ref.M-0639，clone E9)将MT1-H染在石蜡化段上，并用VIP(Vector Labs)显示。
[0150] 显微镜观察使用Leica DMLB或Olympus BX43显微镜进行。用具有CellD存储软件的数字DP72Olympus相机将图片数字化。
[0151] MT1-H染色以1-7的等级以存在的MT1-H的量提高顺序计分，其中1为最低的量。分数显示于下表4中。
[0152]
[0153]
[0154] 表4
[0155] 结果显示产品有效抑制由污染物施用于皮肤而引起的MT-1H过表达。
[0156] 实施例6：在将人类活体皮肤外植体用污染物混合料处理以后的CD1a免疫染色[0157] CD1a为尤其是在Langerhans细胞表面上表达的跨膜糖蛋白。它作为免疫反应的调节剂起关键作用。在与致敏化合物接触以后，Langerhans细胞迁移至淋巴结，并且它们成果地激活T细胞。因此，皮肤中CD1a蛋白质的量的降低可表明发生了该迁移。
[0158] 在将人类活体皮肤外植体用产品和污染物(重金属、烃和柴油颗粒)离体处理以后，通过CD1a免疫染色评估抗污染活性(第D4时)。
[0159] 在缓冲福尔马林中固着24小时以后，使用Leica TP 1010自动脱水机将试样脱水并浸入石蜡中。使用Leica EG 1160包埋站将试样包埋。使用Leica RM 2125Minot型显微切片机制成5-μm厚的段，并且将该段安装在 组织学玻片上。
[0160] 在室温下用放大器体系Vectastain RTU Universal VECTO亲和素/生物素，用在PBS-BSA 0.3％-Tween20％0.05％中以1:50稀释的单克隆anti-CD1a抗体(Novus Biological，ref：NBP2-34313，clone 010)将CD1a染在石蜡化段上，并用VIP(Vector Labs)显示。
[0161] 显微镜观察使用Leica DMLB或Olympus BX43显微镜进行。用具有CellD存储软件的数字DP72Olympus相机将图片数字化。
[0162] 在表皮中观察每cm表皮的Cd1a阳性细胞，结果显示于下表5中。
[0163] 每cm表皮的Cd1a阳性细胞数目
不具有污染物的对照 301±2
对照+污染物 214±25
产品+污染物 283±23
不具有污染物的对照 301±2
对照+污染物 214±25
产品+污染物 283±23
[0164] 表5
[0165] 结果显示产品引起相对于用污染物处理的对照，每cm表皮的CD1a阳性细胞明显提高(32％)。
[0166] 实施例7：在用污染物混合料处理以后人类活体皮肤外植体中的MDA浓度的测定[0167] 脂质过氧化为由于氧化损害而发生的脂质降解，并且是氧化应激的有用标识。脂质过氧化可贡献于许多疾病的病理。脂质过氧化形成丙二醛(MDA)和4-羟基壬烯醛(4-HNE)作为天然产物。测量脂质过氧化的最终产物是氧化损伤的有用度量。
[0168] 在将人类活体皮肤外植体用产品和污染物(重金属、烃和柴油颗粒)离体处理以后，通过MDA化验评估抗氧化损伤活性。
[0169] MDA化验使用增强TBARS(硫代巴比妥酸反应物质)化验方法金属。MDA在BEM介质中通过加入TBARS溶液(硫代巴比妥酸、盐酸和三氯乙酸)而化验。将混合物放入水浴(80℃，15分钟)中。通过用丁醇液体/液体萃取而萃取MDA。以荧光光度法(激发：515nm，发射：550nm)使用Tecan Infinite M200Pro全自动定量绘图酶标仪测量丁醇中的MDA。
[0170] 使用该化验，对每个批料中4个外植体，测量第4天时培养介质(BEM)中所含的MDA。
[0171] 在下表6中所示的结果中，MDA浓度以nmol/l表示。
[0172] MDA(nmol/l)
不具有污染物的对照 49.3±2.6
对照+污染物 125.3±29.0
产品+污染物 78.4±12.9
不具有污染物的对照 49.3±2.6
对照+污染物 125.3±29.0
产品+污染物 78.4±12.9
[0173] 表6
[0174] 结果显示产品引起相对于用污染物处理的对照，MDA浓度明显降低(37％)。
[0175] 实施例8：通过用金属离子溶液处理测试产品的螯合能力
[0176] 近些年来，污染变得日益严重，所以我们每天都暴露于金属。当它们代谢或排出，并且所以聚集在器官和组织中时，它们对身体而言是危险的。一个暴露路线为通过皮肤吸收。该研究的目的是研究产品的螯合能力。研究本发明组合物的两种活性组分各自以及两种活性组分的组合在接触铁、镍、锌和铅的溶液时的螯合能力。
[0177] 根据实施例1制备三种不同的试样用于该研究：
[0178] (i)包含1.0重量 的脂质体组合物，为一种合成分子，在该实施例中也称为二甲基甲氧基苯并二氢吡喃醇或苯并二氢吡喃醇(Chromanol)，且脂质体组合物在该实施例中也称为“PMLs苯并二氢吡喃醇(Chromanol)”，其中PMLs表示多分散性多囊泡脂质体(Plurilamellar Multivesicular Liposomes)；
[0179] (ii)包含5.0重量％聚合物GC4500的脂质体组合物，聚合物GC4500在该实施例中也称为[水、丙烯酸/丙烯酰氨基甲基丙烷磺酸共聚物]且脂质体组合物在该实施例中也称为“PMLs聚合物”；和
[0180] (iii)包含1.0重量 和5.0重量％聚合物GC4500的脂质体组合物，聚合物GC4500在该实施例中也称为“PMLs苯并二氢吡喃醇(Chromanol)+聚合物”。
[0181] 还以1ppm(份每百万份)各待评估金属制备金属溶液：铁(Fe)、镍(Ni)、锌(Zn)和铅(Pb)。选择的浓度对应于参考书目的环境中各金属的量。
[0182] 一式三份地将试样与金属溶液以5:95比例(5ml试样与95ml金属溶液)混合。还制备不同的对照：仅具有水(无金属溶液)的脂质体组合物和具有水(无脂质体组合物)的金属溶液。将混合物保持6小时，其后进行透析以消除所有游离金属(未被试样俘获的金属)。Float-A-Lyzer G2(VWR)用于透析：使用水溶液消除游离金属；在20小时实验期间更新该溶液两次。将透析的试样在190℃下用HNO3 70％处理，最后通过ICP-MS(感应耦合等离子体质谱法)分析它们中的所有。
[0183] 所得以ppm表示的最终浓度显示于表7中。这些值表示3次单独实验的平均值。
[0184]
[0185]
[0186] 表7
[0187] 最终浓度表明被试样捕获的金属的值：接近1的值表示金属完全捕获，接近0的值表示空捕获。>1的值在实验误差内。所有对照的浓度为＜0.1(该值对应于技术量化极限)且该值表示原始试样中不存在金属，且在不应用试样的情况下，游离金属全部消除。
[0188] 结果证明二甲基甲氧基苯并二氢吡喃醇( 合成分子)和丙烯酸/丙烯酰氨基甲基丙烷磺酸共聚物(在GC-4500聚合物中)对Fe、Ni、Zn和Pb的螯合能力。
[0189] 实施例9：使用细胞活力测定研究保护以防来自成人的正常人表皮角化细胞(NHEK)上由城市粉尘引起的损害
[0190] 评估保护皮肤细胞培养物以防由城市粉尘(UD)引起的损害的能力。所用UD为在城市区域收集的颗粒物(PM，影响皮肤的主要空气污染物之一)。1976和1977年的华盛顿DC，具有10.5μm的平均粒度，包含多环芳烃(PAH)、聚氯化联苯(PCB)、硝基-PAH、氯化农药、二恶英和重金属。损害通过将UD加入培养介质中而产生，并通过细胞活力测定测量以防试验化合物损害的保护作用。
[0191] 活力通过MTT(3-[4,5-二甲基噻唑-2-基]-2,5联苯三唑 溴化物)(一种基于吸光度的细胞活力方法)评估。活细胞呈现线粒体脱氢酶活性，其将染料MTT还原成容易通过吸光度检测到的不可溶蓝色产物，反映出活细胞。
[0192] 在培养介质中，将来自成人的正常人表皮角化细胞(NHEK)(PromoCell)以2×104个细胞/孔的密度种在96净孔盘中。在37℃下在5％CO2湿空气中培育24小时以后，除去介质并在24小时期间在培养介质中将细胞用新介质二甲基甲氧基苯并二氢吡喃醇(合成分子，LPCH)、[水、丙烯酸/丙烯酰氨基甲基丙烷磺酸共聚物]
(CG4500聚合物，POL)或者包含它们二者(LPCH+POL)的混合物以不同的浓度处理。在培育以后，以50或100μg/mL加入UD(Standard Reference 1649b，美国国家标准与技
术研究院，美国商务部)并将细胞培育24小时以引起损害。在用UD培育以前仅用介质处理的细胞用作受损细胞对照(具有污染物的对照)。用单独的介质处理且不用UD处理的细胞用作活细胞对照(不具有污染物的对照)。这些细胞(不具有污染物的对照)经受与其它细胞相同的培育方案。
(CG4500聚合物，POL)或者包含它们二者(LPCH+POL)的混合物以不同的浓度处理。在培育以后，以50或100μg/mL加入UD(Standard Reference 1649b，美国国家标准与技
术研究院，美国商务部)并将细胞培育24小时以引起损害。在用UD培育以前仅用介质处理的细胞用作受损细胞对照(具有污染物的对照)。用单独的介质处理且不用UD处理的细胞用作活细胞对照(不具有污染物的对照)。这些细胞(不具有污染物的对照)经受与其它细胞相同的培育方案。
[0193] 然后评估细胞活力。将MTT(Sigma)以0.5mg/mL每孔的最终浓度加入处理细胞中并在37℃下在5％CO2湿空气中培育3小时。在培育以后，将盘排空并将150μl/孔DMSO(Sigma，二甲亚砜)加入各个孔中。然后在保护以防光下在室温下摇晃5分钟，并使用微孔板吸光度读数器(Clariostar-BMG LabTech)以630nm的波长校正读取570nm下的吸光度。
[0194] 各个条件的细胞活力百分数相对于不具有污染物的对照(用单独的介质处理且不用UD处理的细胞)计算。试验项在4个单独实验中测定并且各个条件在3-6个生物学复制中测定。
[0195]
[0196] 表8
[0197]
[0198] 表9
[0199] 结果显示二甲基甲氧基苯并二氢吡喃醇( 合成分子)、丙烯酸/丙烯酰氨基甲基丙烷磺酸共聚物(在CG4500聚合物中)或者它们的共混物能够在测试浓度下相对于被UD损害的细胞提高NHEK细胞培养物中的细胞活力，显示出以防UD引起的损害的保护作用。在每种情况下，施用两种物质的共混物引起比分别施用相应组分更高的细胞活力水平。
[0200] 实施例10：用实施例2的组合物的体内研究，用于评估在亚洲皮肤类型的女性志愿者中相对于环境污染物的屏障效果
[0201] 在1天期间进行短期研究，单一产品施用的初始时间和6小时以后测量。包括20位超过18岁的亚洲女性志愿者。主体在半边脸(左侧或右侧)上施用实施例2中所述组合物，且在另半边脸上施用安慰剂乳膏(placebo cream)。两种霜仅在初始时间施用。主体用作她们自己的参比，并将6小时时得到的结果与初始时间得到的那些对比。此外，将用实施例2的组合物得到的结果与用安慰剂乳膏得到的那些对比。
[0202] 如下评估产品的效力：
[0203] -在各个半边脸的2个不同面积得到的皮肤条。借助石墨炉原子吸收光谱法(GF-AAS)将皮肤剥离液中所含的重金属(铁(Fe)、铅(Pb)、镉(Cr)、镍(Ni)和锌(Zn))量化。结果显示于表10中。
[0204]
[0205] 表10.相对于初始时间，在产品施用6小时以后条上的重金属浓度的百分数变化[0206] 表10所示结果证明，在施用实施例2的组合物6小时以后，与安慰剂乳膏相比，积累在皮肤上的重金属含量明显降低。
[0207] 实施例11：用实施例2的组合物的体内研究，用于评估亚洲皮肤类型的女性志愿者中的抗氧化效力
[0208] 研究在30天期间进行，在初始时间以及在产品施用15和30天以后测量。包括20位超过18岁的亚洲女性志愿者。主体在半边脸(左侧或右侧)上施用实施例2中所述组合物，且在另半边脸上施用安慰剂乳膏。两种乳膏一天施用两次(早上和晚上)。主体用作她们自己的参比，并将不同时间得到的结果与在初始时间得到的那些对比。此外，将用实施例2的组合物得到的结果与用安慰剂乳膏得到的那些对比。
[0209] 如下评估产品的效力：
[0210] -通过测量由志愿者皮肤的各半边脸得到的两个条上的铁还原抗氧化能力(FRAP)而测量皮肤抗氧化能力。结果显示于表11中。
[0211]
[0212]
[0213] 表11.相对于初始时间，在产品使用15和30天以后FRAP的百分数变化
[0214] 表11中所示结果证明，经15天的处理周期，实施例2中所述组合物有效地保持皮肤抗氧化剂池(skin antioxidant pool)。此外，在产品施用30天以后，甚至更加保持了皮肤抗氧化剂池。
[0215] -通过测量在由志愿者皮肤的各半边脸上得到的一个条上的丙二醛(MDA)而测量脂质过氧化水平。结果显示于表12中。
[0216]
[0217] 表12.相对于初始时间，在产品施用15和30天以后，MDA浓度的百分数变化[0218] 表12中所示结果证明，经15天的处理周期，实施例2中所述组合物有效地降低皮肤中的脂质过氧化物水平，并且在产品施用30天以后，该降低甚至更高。
[0219] 实施例12：用实施例2的组合物的体内研究，用于评估以防模拟大气污染的颗粒的保护作用
[0220] 在1天期间进行短期研究。包括21位21-45岁的白人女性志愿者。将实施例2中所述组合物适用于前臂的指定区域，同时指定前臂的第二区域并保持未处理。在产品施用以后，将模拟大气污染的微粒(平均粒度1μm，SunPUROTM Black Iron Oxide，SunChemical)适用于两个指定区域上。在冲洗两个区域以后评估保留在皮肤上的微粒的量。将在用实施例2的组合物处理的区域上得到的结果与在未处理区域上得到的那些对比。
[0221] 如下评估产品的效力：
[0223]
[0224]
[0225] *计算为(t2-t1)/t1×100，其中t2对应于在冲洗以后计数的微粒的量，且t1对应于在冲洗以前的相同参数。
[0226] 表13.对于各个区，与冲洗以前测量的值(t1)相比，冲洗以后(t2)微粒量的百分数[0227] 由表13中所示的结果，作为处理区域中的％变化减去未处理区域中的％变化的减法绝对值计算的％保护为20.2％。表13中所示结果证明，在施用实施例2中所述组合物以后，模拟大气污染的微粒的附着力明显降低。
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