混杂纤维材料
阅读：774发布：2021-10-17
专利汇可以提供混杂纤维材料专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及混杂 纤维 纱线 ，包含： 生物 相容、生物可吸收且生物活性的玻璃纤维；生物相容且生物可吸收的 聚合物 纤维；能够形成极性共价键的生物相容的 偶联剂 ；以及生物相容且生物可吸收的成膜剂，并且还涉及制造所述混杂纤维纱线的方法。还公开了包含本发明的混杂纤维纱线的 复合材料 。，下面是混杂纤维材料专利的具体信息内容。
1.混杂纤维纱线，包含：
生物相容、生物可吸收且生物活性的玻璃纤维；
生物相容且生物可吸收的聚合物纤维；
能够形成极性共价键的生物相容的偶联剂；以及
生物相容且生物可吸收的成膜剂。
2.如权利要求1所述的混杂纤维纱线，其中在熔化所述混杂纤维纱线后，所述生物相容且生物可吸收的成膜剂能够在偶联剂相与聚合物相之间形成缠结和/或互穿网络或半互穿网络。
3.如权利要求1或2所述的混杂纤维纱线，其中所述生物相容、生物可吸收且生物活性的玻璃纤维由掺杂锶的生物相容且生物可吸收的玻璃纤维制成。
4.如前述权利要求中任一项所述的混杂纤维纱线，其中所述生物相容、生物可吸收且生物活性的玻璃纤维具有以下组成：
0.1wt％至12wt％的SrO，
60wt％至70wt％的SiO2，
5wt％至20wt％的Na2O，
5wt％至25wt％的CaO，
0wt％至10wt％的MgO，
0.5wt％至5wt％的P2O5，
0wt％至15wt％的B2O3，
0wt％至5wt％的Al2O3，以及
0.05wt％至1wt％的K2O。
5.如前述权利要求中任一项所述的混杂纤维纱线，还包含能够保护所述玻璃纤维并且增加所述玻璃纤维的润湿性的表面改性剂。
6.如前述权利要求中任一项所述的混杂纤维纱线，其中所述偶联剂是有机硅烷。
7.如权利要求6所述的混杂纤维纱线，其中所述偶联剂是烷氧基硅烷。
8.如权利要求5所述的混杂纤维纱线，其中所述表面改性剂是有机硅烷。
9.如权利要求8所述的混杂纤维纱线，其中所述表面改性剂是烷基硅烷。
10.如权利要求1至5中任一项所述的混杂纤维纱线，其中所述偶联剂是有机钛酸酯。
11.如权利要求10所述的混杂纤维纱线，其中所述偶联剂选自烷氧基钛酸酯和螯合型钛酸酯。
12.如权利要求5所述的混杂纤维纱线，其中所述表面改性剂是有机钛酸酯。
13.如权利要求11所述的混杂纤维纱线，其中所述表面改性剂是烷基钛酸酯。
14.如权利要求1至5中任一项所述的混杂纤维纱线，其中所述偶联剂是有机锆酸酯。
15.如权利要求14所述的混杂纤维纱线，其中所述偶联剂是烷氧基锆酸酯。
16.如权利要求5所述的混杂纤维纱线，其中所述表面改性剂是有机锆酸酯。
17.如权利要求16所述的混杂纤维纱线，其中所述表面改性剂是烷基锆酸酯。
18.如前述权利要求中任一项所述的混杂纤维纱线，其中所述成膜剂的分子量高于
1000g/mol。
19.如前述权利要求中任一项所述的混杂纤维纱线，其中所述成膜剂的分子量高于
30000g/mol。
20.如前述权利要求中任一项所述的混杂纤维纱线，还包含乳化剂。
21.如前述权利要求中任一项所述的混杂纤维纱线，其中所述生物相容、生物可吸收且生物活性的玻璃纤维的量是组分总重量的1wt％至98wt％。
22.如前述权利要求中任一项所述的混杂纤维纱线，其中所述生物相容且生物可吸收的聚合物纤维的量是组分的总重量的1wt％至98wt％。
23.如前述权利要求中任一项所述的混杂纤维纱线，其中所述偶联剂的量是组分总重量的0.01wt％-10wt％。
24.如前述权利要求中任一项所述的混杂纤维纱线，其中所述成膜剂的量是组分总重量的0.01wt％-30wt％。
25.如前述权利要求中任一项所述的混杂纤维纱线，其中所述聚合物纤维选自：聚丙交酯(PLA)、聚-L-丙交酯(PLLA)、聚-DL-丙交酯(PDLLA)、丙交酯共聚物、聚乙交酯(PGA)、乙交酯共聚物、乙交酯/三亚甲基碳酸酯共聚物(PGA/TMC)、丙交酯/四甲基乙交酯共聚物、丙交酯/三亚甲基碳酸酯共聚物、丙交酯/d-戊内酯共聚物、丙交酯/ε-己内酯共聚物、L-丙交酯/DL-丙交酯共聚物(PLDLA)、乙交酯/L-丙交酯共聚物(PGA/PLLA)、丙交酯-乙交酯共聚物、丙交酯/乙交酯/三亚甲基碳酸酯三元共聚物、丙交酯/乙交酯/ε-己内酯三元共聚物、PLA/聚环氧乙烷共聚物、聚缩肽、不对称3,6-取代的聚-1,4-二噁烷-2,5-二酮、聚羟基链烷酸酯、聚羟基丁酸酯(PHB)、PHB/b-羟基戊酸酯共聚物(PHB/PHV)、聚-b-羟基丙酸酯(PHPA)、聚对二噁烷酮(PDS)、聚二噁烷酮共聚物、聚-d-戊内酯-聚-ε-己内酯、聚(ε-己内酯-DL-丙交酯)共聚物、甲基丙烯酸甲酯-N-乙烯基吡咯烷酮共聚物、聚酯酰胺、草酸的聚酯、聚二氢吡喃、聚烷基-2-氰基丙烯酸酯、聚氨酯(PU)、聚酯氨酯(PEU)、聚酯酰胺(PEA)、聚乙烯醇(PVA)、多肽、聚-b-苹果酸(PMLA)、聚-b-链烷酸、聚碳酸酯、聚原酸酯、聚磷酸酯、聚(酯酸酐)以及诸如糖、淀粉、纤维素、纤维素衍生物、多糖、胶原、壳聚糖、纤维蛋白、透明质酸、多肽和蛋白质及其混合物的天然聚合物。
26.如前述权利要求中任一项所述的混杂纤维纱线，其中所述成膜剂选自：聚丙交酯(PLA)、聚-L-丙交酯(PLLA)、聚-DL-丙交酯(PDLLA)、丙交酯共聚物、聚乙交酯(PGA)、乙交酯共聚物、乙交酯/三亚甲基碳酸酯共聚物(PGA/TMC)、丙交酯/四甲基乙交酯共聚物、丙交酯/三亚甲基碳酸酯共聚物、丙交酯/d-戊内酯共聚物、丙交酯/ε-己内酯共聚物、L-丙交酯/DL-丙交酯共聚物(PLDLA)、乙交酯/L-丙交酯共聚物(PGA/PLLA)、丙交酯-乙交酯共聚物、丙交酯/乙交酯/三亚甲基碳酸酯三元共聚物、丙交酯/乙交酯/ε-己内酯三元共聚物、PLA/聚环氧乙烷共聚物、聚缩肽、不对称3,6-取代的聚-1,4-二噁烷-2,5-二酮、聚羟基链烷酸酯、聚羟基丁酸酯(PHB)、PHB/b-羟基戊酸酯共聚物(PHB/PHV)、聚-b-羟基丙酸酯(PHPA)、聚对二噁烷酮(PDS)、聚二噁烷酮共聚物、聚-d-戊内酯-聚-ε-己内酯、聚(ε-己内酯-DL-丙交酯)共聚物、甲基丙烯酸甲酯-N-乙烯基吡咯烷酮共聚物、聚酯酰胺、草酸的聚酯、聚二氢吡喃、聚烷基-2-氰基丙烯酸酯、聚氨酯(PU)、聚酯氨酯(PEU)、聚酯酰胺(PEA)、聚乙烯醇(PVA)、多肽、聚-b-苹果酸(PMLA)、聚-b-链烷酸、聚碳酸酯、聚原酸酯、聚磷酸酯、聚(酯酸酐)以及诸如糖、淀粉、纤维素、纤维素衍生物、多糖、胶原、壳聚糖、纤维蛋白、透明质酸、多肽和蛋白质及其混合物的天然聚合物。
27.如前述权利要求中任一项所述的混杂纤维纱线，包含第一生物相容、生物可吸收且生物活性的玻璃纤维和第二生物相容且生物可吸收的玻璃纤维，其中所述第一玻璃纤维和所述第二玻璃纤维具有不同的组成。
28.用于制造复合材料的前述权利要求中任一项所述的混杂纤维纱线。
29.前述权利要求中任一项所述的混杂纤维纱线在制造复合材料中的用途。
30.包含权利要求1至27中任一项所述的混杂纤维纱线的复合材料，其中所述聚合物纤维被熔化以形成连续的聚合物基体，其中玻璃纤维被包埋在所述聚合物基体中以形成不连续的分散相。
31.如权利要求30所述的复合材料，其中所述复合材料包含至少一种选自生物活性的玻璃、羟基磷灰石和磷酸三钙中的生物活性的颗粒化合物。
32.包含权利要求1至27中任一项所述的混杂纤维纱线的医用装置。
33.包含权利要求30或31所述的复合材料的医用装置。
34.如权利要求32或33所述的医用装置，其中所述医用装置是植入物。
35.制造权利要求1至27中任一项所述的混杂纤维纱线的方法，包括以下步骤：
i)纺制聚合物纤维；
ii)纺制玻璃纤维，与所述纺制聚合物纤维分开进行或同时进行；
iii)将所述玻璃纤维和所述聚合物纤维混合成混杂纱线；
iv)通过上浆对所述混杂纱线的表面进行原位处理，其中所述上浆混合物由与成膜剂、催化剂、添加剂和/或去离子水组合的一种或多种偶联剂组成；
v)将纤维饼/纱线卷绕；以及
vi)固化/干燥。
36.制造权利要求30或31所述的复合材料的方法，包括以下步骤：
(a)以择优取向放置权利要求1至27中任一项所述的混杂纤维纱线；以及
(b)将所述聚合物纤维熔化成需要的形状。
混杂纤维材料
技术领域
[0001] 本发明涉及混杂纤维材料，包含：生物相容、生物可吸收且生物活性的玻璃纤维；生物相容且生物可吸收的聚合物纤维；偶联剂以及成膜剂。该混杂纤维材料在复合材料的制造中是有用的。本发明还涉及混杂纤维材料作为复合材料的用途，以及包含所述混杂纤维的用于医用装置和生物学应用的复合材料的用途。本发明还涉及制造混杂纤维纱线和复合材料的方法。
背景技术
[0002] 人体骨骼是蜂窝状的坚硬而轻量的复合材料，其具有由其微观结构特征产生的生物学性能和机械性能。骨组织由许多类型的有机和无机组分组成，包括水、盐、酶、自由基等。无机相或矿物相占总干骨重的60-70％。有机相是主要由胶原组成的粘性凝胶类材料，而矿物组分由包含以下的晶体形式的磷酸钙组成：碳酸离子、少量的钠、镁、磷酸氢根离子和其他微量元素。骨组织可以描述为化学活性环境。
[0003] 可以由合金、陶瓷或既可吸收且又稳定的聚合物和复合材料制造医用植入物。植入物材料的选择始终要结合材料性能需要、需要的固定类型、医师的知识和技能、患者的需要和期望，并且有时必须在可用的材料与愈合过程的需要以及创伤、固定等后的生活质量之间达成平衡。一般而言，市场上合适的材料的缺乏限制了某些类型的可植入的装置的发展和设计。
[0004] 在多数情况下，骨折需要内固定，以在愈合过程期间对断骨给予稳定性并对齐。传统上，在矫形术中，使用金属装置进行骨折的内固定。目前，由于钛合金具有极好的生物相容性[Linder等人,Acta Orthop Scand.54,45-52,1983]、优异的机械性能[Niinomi,J Mech Behav Biomed Mater.1,30-42,2008]和多变的产品形式，因此是用于大多数骨折固定治疗的标准材料。由于近期在材料和制造技术上的改进，用越来越小的金属固定系统可以实现足够的固定[Tatum等人,J Craniofac Surg.8,135-140,1997]。与金属相比，用可吸收的材料制成的装置具有远远更大的尺寸以实现相同的机械强度(即，承重能力)。
[0005] 传统上，合金已经用于制备骨针、接骨螺钉和接骨板，并且实际上，对于某些应用，它们仍然很好地适合承载外部负荷。虽然它们占据骨折固定区域，但是金属植入物材料并不是没有问题的。金属植入物材料可能需要在骨折治愈后通过第二次手术去除，可能引起异物反应，以及干扰X射线和核磁共振成像(MRI)检查。除了这些缺点，在皮质骨(E-模量为10-20GPa)与金属(E-模量为100-200GPa)之间的硬度的巨大差异已经抑制了骨外膜骨痂的快速增殖并且耗尽骨骼的正应力模式。骨骼生长是根据置于骨骼上的应力而应答于新的骨骼的需要。这导致了在植入位点的应力屏蔽现象(即，结构改变)，包括皮质变薄、porotical转变并且最终骨缺损[Sumner-Smith,Bone in clinical orthopaedics,第2版,AO Pub.,Switzerland,2002；Kennady等人,Int J Oral Maxillofac Surg.18,170-174,1989；
Kennady等人,Int J Oral Maxillofac Surg.18,307-310,1989；Gerhardt and Boccaccini,Materials,3,3867-3910,2010]。除了该硬度问题，另一个缺点是在体内材料降解性缺乏。为了避免愈合过程后的骨吸收，需要第二次手术以去除植入物，这常常引起额外的风险并且增加了患者的发病率，占用了诊所可用性并且增加了整体成本[Bradley等人，J Bone Joint Surg；61A:866-72,1979]。
Kennady等人,Int J Oral Maxillofac Surg.18,307-310,1989；Gerhardt and Boccaccini,Materials,3,3867-3910,2010]。除了该硬度问题，另一个缺点是在体内材料降解性缺乏。为了避免愈合过程后的骨吸收，需要第二次手术以去除植入物，这常常引起额外的风险并且增加了患者的发病率，占用了诊所可用性并且增加了整体成本[Bradley等人，J Bone Joint Surg；61A:866-72,1979]。
[0006] 生物稳定的聚合物及其复合材料，例如，基于聚甲基丙烯酸酯、超高分子量聚乙烯(UHMWPE)、聚四氟乙烯(PTFE)、聚醚醚酮(PEEK)、聚硅氧烷和丙烯酸聚合物是文献中已知的[S.Dumitriu,Polymeric Biomaterials第2版,CRC Press,2001]，并且已经被用来制造医用植入物。然而，它们既不是生物活性的也不是可吸收的，并且因此将不会被天然骨替代。尽管不如合金植入物牢固，但是它们仍然经受与合金相似的问题并且可能需要在植入物的寿命的某一点进行第二次手术以置换或者去除植入物。
[0007] 各种生物活性的玻璃组合物是本领域已知的。它们能够与骨骼和软组织结合，并且它们可以用于刺激哺乳动物体内的组织生长或骨骼生长。通常生物活性的玻璃还引导新组织的形成，其中新组织在所述玻璃内部生长。当生物活性的玻璃接触生理环境时，在玻璃的表面上形成硅胶层。在该反应后，磷酸钙沉积至该层并且最终结晶成羟基碳酸磷灰石。由于该羟基碳酸磷灰石层，因此当嵌入哺乳动物体内时，生物活性的玻璃的吸收减慢了。几十年来，已经研究了作为骨填充材料的生物活性的玻璃，其可以与骨骼结合，甚至化学性结合。近期优质的生物活性的玻璃的发现使该材料在这些应用中更有趣。某些生物活性的玻璃在商业上售卖的商品名为例如， Novabonea和 生物活性的玻璃已经以不同形式用于医学应用，例如用于矫形和颅颌面的骨腔填充以及骨重建的颗粒和板。某些生物活性的玻璃制剂已经在现有技术中公开，例如，在专利公开EP802890和EP1405647中。已知生物活性的玻璃的一些组合物具有抗菌效果，参见例如专利公开US 6,
190,643和US 6,342,207中。
190,643和US 6,342,207中。
[0008] 其他类型的可吸收的玻璃组合物也是本领域中已知的。可吸收的玻璃不必是生物活性的，即，它们不在玻璃表面上形成羟基碳酸磷灰石层。将可吸收的玻璃组合物用于玻璃纤维工业，以解决在安装玻璃纤维隔离物期间玻璃纤维例如在肺中终结的问题。纤维的消失优选地相对较快，因此对身体不造成有害作用。在专利公开EP412878公开了一种可吸收的玻璃组合物。纤维在32天降解。然而，对于大多数医学应用来说，例如，对于用于固定骨骼缺损或骨折的螺钉或针，如此的降解速率太快。
[0009] 尽管生物活性和生物可吸收的玻璃和玻璃纤维被身体很好地接受并且已经证实其是用于骨骼固定应用的极好的生物材料，但是生物活性的玻璃缺乏用于负荷应用所需的机械性能。实际上，生物活性的玻璃是坚硬且易碎的材料。文献EP802890公开了具有大的工作范围的生物活性的玻璃组合物。通过向玻璃中添加钾和任选的镁规避了脱玻化问题。在兔子模型的脊柱融合术中，在用于测试含钾的可生物降解的织物BG 1-98/PLGA80的实验中发生了意料之外的严重的不利事件(顽固性疼痛、瘫痪和死亡)。体外培养示出了邻近BG 1-98纤维的人间充质干细胞的生长抑制和自由基pH变化[Frantzén,Bioactive glass in lumbar spondylodesis,a pre-clinical and clinical study,ISBN978-951-29-5117-8,Painosalama Oy,Finland 2012]。因此，纤维玻璃组合物的一个方面是阻止神经作用和/或细胞毒性作用，这两者源自包含高含量的钾的纤维玻璃组合物和/或由于玻璃纤维的太快的降解速率而产生的高的局部pH升高。
[0010] 加工参数在纤维机械特性(强度和模量)中具有重要的作用。[Paradini and Manhani,Materials Research 5,411-420,2002]。在过去几十年中，已经制造并研究了许多不同的生物活性的玻璃组合物。然而，由于热物理特性，这些玻璃的大多数已经不适合于纤维牵伸[Arstila,Doctoral dissertation,Abo Akademi University,Turku,Finland,2008]，或者至少不适于工业类型的连续过程并且相较于例如E-玻璃已经产生低的玻璃纤维强度[Pirhonen等人,J.Biomed.Mat.Res.App.Biomat.77B,227-233,2006；Rinehart等人,J.Biomed.Mat.Res.App.Biomat.48,833-840,1999]，其通常用作牙科和工艺玻璃纤维增强复合材料中的增强物。除良好的机械性能外，纤维的降解速率必须足够低以满足负荷应用中医用装置的机械性能的要求。[Ahmed等人,J.Biomed.Mat.Res.B 89B 18-27,2008；
Cozien-Cazuc等人,Proceed.Int.Conf.on Composite materials,ICCM15,Durban,South Africa,2005]。鉴于玻璃溶解速率依赖于表面与体积比率的事实，纤维的溶解速率和行为不能直接由包含相似的氧化物组合但用具有小得多的表面与体积比率的颗粒制成的主体生物玻璃的公开值推导出。
Cozien-Cazuc等人,Proceed.Int.Conf.on Composite materials,ICCM15,Durban,South Africa,2005]。鉴于玻璃溶解速率依赖于表面与体积比率的事实，纤维的溶解速率和行为不能直接由包含相似的氧化物组合但用具有小得多的表面与体积比率的颗粒制成的主体生物玻璃的公开值推导出。
[0011] 近期，许多工作已经证实含锶的生物材料促进骨骼形成和成骨细胞复制而抑制经由破骨细胞的骨吸收的积极效果。例如，通过溶胶-凝胶法形成的掺杂锶的生物活性的SiO2基玻璃颗粒对胎鼠颅盖骨细胞具有有益效果[Isaac,Europ.Cells and Materials,21,130-143,2011]，并且在人骨肉瘤细胞生长测试中，掺杂锶的磷酸硼玻璃纤维显示了生物活性和生物相容性[Zheng,J Non-Cystalline Solids,358,387-391,2012]。
[0012] 用于纤维牵伸的合适的生物相容且生物可吸收的玻璃以及用于负荷应用的玻璃纤维所需的机械性能已经公开于WO2010/122019和Lehtonen等人 ,J.Mech.Behav.Biomed.Mat.,20,376-386,2013。此外，专利公开WO2010/122019公开了将来源于玻璃纤维组合物的熔体中的钾限制至<0.05wt％增加了生物相容性并且消除了神经毒性作用和细胞毒性作用。本领域公知的是，当增加的量的钾在组织的细胞外基质中时，例如肌肉细胞和神经细胞的细胞可能受损，即，可能对人体组织是有毒的。
[0013] 目前可获得的生物可吸收的植入物材料的大多数由PLLA、PLDLA和PGA以及其共聚物制成。使用可吸收的聚合物的优点是聚合物以及因此得到的植入物在体内再吸收，并且无毒降解产物将通过代谢系统进行代谢。目前使用的生物可吸收的植入物材料不如骨骼坚硬，因此它们消除了与金属植入物的长期使用相关的潜在的应力屏蔽，但是这些生物可吸收的装置不维持需要的固定，即，初始强度以及强度和模量的保留。为了实现需要的固定，植入物需要更大的尺寸而这样可能增加临床上显著的异物反应的风险[Bergsma等人,J Oral Maxillofac Surg.51,666-670,1993]。可吸收的聚合物的另一个缺点是它们自身不是生物活性的。为了实现生物活性的生物可吸收的聚合物装置，需要将生物活性的化合物，例如，生物活性的玻璃，添加至装置。已经开发了一些复合材料以增加骨结合能力；通常填料材料是羟基磷灰石、磷酸钙或生物活性的玻璃颗粒。然而，生物活性的玻璃或其他生物活性剂的添加通常降低了机械强度，甚至降低至低于纯的聚合物的机械强度。[Konan and Haddad,The Knee.16,6-13,2009；Gerhardt and Boccaccini,Materials.3,3867-3910,2010；Ara等人,Biomaterials.23,2479-2483,2002；Jiang等人,Biomaterials.261,2281-
2288,2005；Furukawa等人,Biomaterials.21,889-898,2000； Ph.D.thesis,Tampere University of Technology.Finland,2010；Felfel等人,J Mech Behav Biomed Mater.4,1462-1472,2011]。
2288,2005；Furukawa等人,Biomaterials.21,889-898,2000； Ph.D.thesis,Tampere University of Technology.Finland,2010；Felfel等人,J Mech Behav Biomed Mater.4,1462-1472,2011]。
[0014] 自增强是其中聚合物分子被迫成某一取向导致聚合物和装置的改善的强度的聚合物加工技术。已报道，自增强的生物可吸收的聚合物复合材料改善了可吸收的装置的强度。然而，强度、模量和强度保留不在负荷应用所要求的水平。[ 等人,Clinic.Mat.,10,29-34,1992；S.Snyder和E.Schneider,J.Orthopedic Res.9,422-431,
1991；Majola等人,J.Mat.Sci.:Mat.In Med.,3,43-47,1992]。
1991；Majola等人,J.Mat.Sci.:Mat.In Med.,3,43-47,1992]。
[0015] 为了改善基于可吸收的聚合物的装置的机械强度，已经开发了不同类型的纤维增强的可吸收的聚合物复合材料。已经使用了聚(羟基乙酸)(PGA)纤维、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)纤维、聚(乳酸)(PLA)纤维在PLA或PDLA(聚(D-乳酸))基体中的复合材料。初始强度已经非常好，然而，PGA和PLGA纤维再吸收很快而损失了高强度。其中增强纤维和基体由相同的化学组成制成的复合材料已经显示出更长时间段的强度保留。已经通过增加聚合物的疏水性和/或通过添加大量的缓冲剂减慢了聚合物基体降解。这两项技术均干扰相之间的相互作用并且可能导致复合材料的弱化(参见WO2008/067531)。
[0016] 在专利公开EP1874366中， 等人公开了复合材料，其于聚合物基体中包含两种增强纤维，一种聚合物纤维和一种陶瓷纤维，并且报道了良好的初始机械结果，即，420+/-39MPa的弯曲强度和21.5GPa的弯曲模量，这与皮质骨的弯曲强度和弯曲模量是相同的水平。然而，他们还未报道任何体内或体外的水解行为，并且现有技术教导：在没有可以使陶瓷相与聚合物相之间发生物理或化学的相互作用的偶联剂或增容剂的情况下，用可吸收性玻璃纤维增强的生物可吸收的复合材料具有高的初始弯曲模量，但是在体外复合材料快速地损失它们的强度和模量。
[0017] 坚硬易碎的矿物相与柔性的有机基体的相互作用给予了骨骼其独特的机械性能。骨修复材料或替代品的开发通常定向于矿物材料(即，生物可吸收的玻璃)与有机聚合物基体的组合以生成复合材料，其显示聚合物的韧性和柔性以及矿物填料和/或增强物的强度和硬度。许多专利公布公开了此类复合材料的制备和组成，例如，WO2006/114483、US 7,
270,813、WO2008/067531和WO2008/035088。
270,813、WO2008/067531和WO2008/035088。
[0018] 在骨骼和骨折固定领域中的生物材料的终极目标是材料应该模拟骨骼的所有性能，是生物活性的、骨引导的和生物相容的。尽管现有技术中的复合材料已经导致具有诱人的特性的复合材料，但是它们仍然需要改善。目前，现有技术的复合材料都没有显示出具有与天然骨相当的体内机械性能。
[0019] 现有技术复合材料的典型的问题是聚合物与增强物界面的相互作用和粘附差。聚合物基体和陶瓷增强物之间的差的粘附导致生理环境中界面处的早期失效，并且因此复合材料的机械性能降解太快。此类降解通常通过界面的水解作用发生。因此，界面结合的改善是将生物可降解的聚合物复合材料成功的应用至医学领域的关键。
[0020] 在聚合物和无机增强物之间缺乏良好的界面粘附的情况下，将不会出现由负荷复合材料经受的应力从弹性聚合物转移至坚硬的增强物。缺乏两相之间的真正的粘附导致水解环境中机械性能的早期失效。例如硅烷的偶联剂找到了它们在复合材料工业中的最大应用，其在增强物与聚合物之间具有相容性，长期以来已知通过使用几种类型的表面涂层和偶联剂来进行改善。通常，将增强聚合物的粘附的任何硅烷称为“偶联剂”，不管聚合物与硅烷之间是否形成共价键。
[0021] 在生物材料领域中，近期已经应用相似的方法使用偶联剂来改善羟基磷灰石或/聚合物复合材料的界面。在大多数情况下，这些处理导致复合材料的最终硬度的显著改善(参见例如WO98/46164)。然而，当聚合物基体由生物可降解的聚合物制成时，它们缺乏增强物或填料与聚合物主链和/或活性端基之间的真正的物理结合或共价结合。在脆弱的聚合物主链上试图形成共价键时通常导致无规链断裂、非常低的分子量片段、气体逸出、不饱和性及自动催化降解，这将最终导致复合材料的机械性能差和热不稳定性。
[0022] 迄今为止，生物可吸收的复合材料的最高的机械性能已经呈现在文献Lehtonen,Acta Biomaterialia 9,4868-4877,2013中。高的机械强度性能归因于粘着化学[参见EP2243500]和高拉伸强度的可吸收的玻璃纤维[参见WO2010/122019]。复合材料是基于生物相容且生物可吸收的玻璃、生物相容且生物可吸收的基体聚合物以及能够在玻璃纤维与增容剂之间形成共价键的偶联剂，其中增容剂中至少10％的结构单元与基体聚合物的结构单元相同，并且增容剂的分子量小于30000g/mol。已经显示，在4-8周内，体外强度保留在可接受的水平，这是儿科和颅颌面部愈合速率的范围内。然而，初始强度的损失相当地快并且因此要求复合材料获得非常高的初始强度以将强度和模量水平维持在皮质骨水平之上直至骨已经痊愈。所呈现的系统的缺点是玻璃相与聚合物相之间的粘附的破裂相对较早开始，在SBF中大约4周，即，显示出所呈现的粘附系统对于长期的强度保留应用(例如，长骨固定和在脊椎区域)不是最佳的。
[0023] 此外，已经将相似类型的方法应用至非生物可吸收的复合材料(例如，US6,399,693)。然而，已知这些材料对体内和体外的水解作用和吸收性均有高度抵抗力。因此，这些材料将具有与金属及生物稳定性材料相似的缺点，例如，当用作医用装置中的植入物材料时的骨吸收和应力屏蔽。
[0024] 混杂纱线技术是一种制造连续性纤维增强的热塑性塑料的方法[N.Svensson等人，J of Thermopl Comp Mat 11,22-56,1998]。它的主要优点涉及关于复合材料的最终形状的高度柔性以及涉及复合材料的高的纤维体积含量以及相应的高的机械性能。用于制造复合材料的混杂纱线技术已经公开，例如，于专利公开US5,674,286；US7,820,289和US7632765中，但由于合适的粘附系统的缺乏，因此强度值不在负荷应用的可接受的水平。Lehtonen等人[Presentation at 18th International conference on composites,Jeju Island，South Korea,2011]已经将混杂纱线技术应用至可吸收的复合材料的制造。然而，与更早的结果[Lehtonen,Acta Biomaterialia 9,4868-4877,2013]相比，强度和模量结果没有改善，但给予了与使用纤维浸渍技术完全相同水平的结果。
发明内容
[0025] 令人惊讶地，本发明的发明人已经发现在偶联剂与低分子量聚合物之间具有共价键的理论不会在无机相与有机(聚合物)相之间产生最佳粘附。复合材料的干强度是相对高的，但在水溶液中或体外条件下由于水的渗透而降低，其中水的渗透相对较高，这是由于与高分子量成膜剂或基体聚合物相比，相对低分子量的增容剂具有较大的亲水性，因为与链长(即，分子量)相比，相对低分子量的增容剂的羟基端基和/或酸端基的量相对高；断链的概率增加，并且已经产生缠结(即，在基体之间的粘附)的低分子量聚合物链以与基体聚合物相同速率或更高的速率变短。可以假定由于亲水性端基与分子量的比率的影响，具有与高分子量聚合物相同的重复结构单元的低分子量聚合物的降解速率是以相同的速率或更快的速率进行降解。因此，该增容剂(compatibilizer)分子失去对于缠结(即，增容剂与基体聚合物之间的物理结合)所需长度的概率高于如果增容剂/成膜剂具有更高分子量的情况。现有技术系统(例如，公开于EP2243500)的最弱的点是由于增容剂的长度而产生粘附系统。在本发明中，意外地发现良好的粘附的关键是在无机相与有机(聚合物)相之间形成半互穿网络或互穿网络或长链缠结，并且如果成膜剂分子量不够高以及其对两相的亲和力不够高时，则不可能形成上述。偶联剂与增容剂或成膜剂之间的共价结合将不会损害该系统，但肯定是不需要的，因为当半互穿网络或互穿网络生成时，该网络不能被物理分离除非化学键断裂。如果成膜剂与聚合物基体的化学亲和力是紧密的，并且成膜剂的分子量高至足以形成缠结，则粘附系统的强度是在共价结合或交联系统的水平。
[0026] 本发明的目的是提供混杂纤维纱线材料，其中已经将上述缺点最小化或者甚至完全消除。此类混杂纤维纱线材料可以用于复合材料的制造。
[0027] 本发明的进一步的目的是提供可用于制造医用植入物的混杂纤维纱线材料，其中该医用植入物的模量至少与皮质骨的模量一样高，使得植入物一旦使用时，就几乎与骨骼等弹性。
[0028] 本发明的另外的目的是提供无机相与有机相之间的超高粘附以改善初始强度和体外强度保留。
[0029] 本发明的另外的目的是提供用于制造复合材料的混杂纤维纱线材料，所述复合材料不具有任何或仅具有微不足道的神经作用和/或细胞毒性作用。又一进一步的目的是提供具有与现有技术中已知的材料相比增加的生物相容性和生物活性的材料。
[0030] 本发明的另外的目的是通过用锶或锶化合物掺杂玻璃和/或基体和/或上浆，来提供改善的生物活性。
[0031] 根据本发明的第一方面，混杂纤维纱线包含：生物相容、生物可吸收且生物活性的玻璃纤维；生物相容且生物可吸收的聚合物纤维；能够形成极性共价键的生物相容性偶联剂；以及生物相容且生物可吸收的成膜剂。在优选的实施方案中，在熔化混杂纤维纱线后，成膜剂能够在偶联剂相与聚合物相之间形成缠结和/或互穿网络或半互穿网络。
[0032] 本发明的第二方面提供了包含第一方面的混杂纤维纱线的复合材料，其中将聚合物纤维熔化以形成连续的聚合物基体，其中将玻璃纤维包埋在聚合物基体中以形成不连续的分散相。
[0033] 本发明的第三方面提供了包含第一方面的混杂纤维纱线的医用装置。
[0034] 本发明的第四方面提供了包含第二方面的复合材料的医用装置。
[0035] 根据本发明的第五方面，制造第一方面的混杂纤维纱线的方法包括以下步骤：(i)纺制聚合物纤维；(ii)纺制玻璃纤维，与纺制聚合物纤维分开进行或同时进行；(iii)将玻璃纤维和聚合物纤维混合成混杂纱线；(iv)通过上浆对混杂纱线的表面进行原位处理，其中上浆混合物由与成膜剂、催化剂、添加剂和/或去离子水组合的一种或多种偶联剂组成；(v)将纤维饼/纱线卷绕；以及(vi)固化/干燥。
[0036] 根据本发明的第六方面，制造第二方面的复合材料的方法包括以下步骤：(a)以择优取向放置第一方面的混杂纤维纱线；以及(b)将聚合物纤维熔化成需要的形状。
具体实施方式
[0037] 定义
[0038] 如本文所使用，术语“生物活性的材料”是指被设计成引起或调节生物活性的材料。生物活性的材料通常是能够与哺乳动物的组织进行化学结合的表面活性材料。在体外，材料的生物活性可以显示为在模拟体液中溶解的研究材料的表面上形成磷酸钙。生物可降解的材料是在体内分解、但没有证据证明其从体内消除的材料。
[0039] 如本文所使用，术语“生物可吸收的”意指当嵌入哺乳动物体内以及当其与生理环境接触时，在长期植入下材料被崩解，即，被分解。将生物可吸收的材料的副产物通过或者由于简单的过滤或者在它们代谢后的天然途径而消除。术语“可吸收的”意指生物材料因为简单的溶解而分解。术语“生物可吸收的”和“可吸收的”可以互换使用。
[0040] 如本文所使用，术语“可吸收的玻璃”意指当与生理环境接触时不会在其表面上形成羟基-碳酸盐磷灰石层的富含二氧化硅的玻璃。可吸收的玻璃通过吸收从身体消失并且在其分解过程期间不会显著激活细胞或细胞生长。
[0041] 如本文所使用，术语“生物吸收性的”意指可以在体液中溶解而没有任何分子降解、并且随后从身体排泄的材料。
[0042] 如本文所使用，术语“生物材料”意指意图与生物系统连接以评估、治疗、增大或替代身体的任何组织、器官或功能的材料。就生物相容性而言，其意指通过在特定位置引起适当的宿主反应、不引起异物反应并且无毒而用于医用装置中以安全地和充分地进行的材料的能力。
[0043] 如本文所使用，术语“复合材料”意指如下的聚合物基体复合材料：其是由具有显著不同的物理或化学性能的两种或更多种成分材料制成的材料，当该两种或更多种成分材料组合时，产生的材料的特性不同于单个组分。掺混物与复合材料之间的基本差异是复合材料中的两种主要成分依然是可辨认的，而在掺混物中的这些可以不是可辨认的。这些单独的成分一起起作用以给予复合材料部分必需的机械强度或硬度。基体相是具有连续特性的主相。基体通常是更具延展性的且不太硬的相。它容纳分散相并且与分散相共享载荷。分散(增强)相以不连续的形式包埋在基体中。将该次级相称作分散相。分散相通常比基体更坚固，因此，有时将分散相称作增强相。
[0044] 如本文所使用，术语“纺制玻璃纤维”或“牵引”意指玻璃纤维的制造，其中将玻璃在700℃-2000℃的套管中熔化，并且通过经由套管底部的喷嘴来拉伸经熔化的玻璃而形成玻璃纤维，这产生出直径为1微米-300微米的纤维。
[0045] 如本文所使用，术语“医用装置”意指用于体内的任何种类的植入物，以及用于支撑组织或骨骼愈合或再生的装置。根据本文的“植入物”包括用于外科肌骨骼应用的任何种类的植入物，例如为了愈合而用于固定骨折和/或截骨以固定骨片段的螺钉、板、针、大头钉或钉子；用于固定软组织-至-骨、软组织-深入-骨(soft tissue-into-bone)及软组织-至-软组织的缝合线、缝合锚、大头钉、螺钉、螺栓、钉子、夹具、支架以及其他装置；以及用于支撑组织或骨骼愈合或再生的装置；或在脊椎手术中用于脊椎融合和其他操作的颈椎楔和腰椎笼以及腰椎板和腰椎螺钉。
[0046] 如本文所使用，术语“上浆料”意指偶联剂与催化剂、成膜剂、表面改性剂、增容剂、乳化剂、水、溶剂、添加剂、稳定剂和润滑剂的混合物，如果使用的话，其可以以乳液或溶液的形式。将上浆料在纺制或牵引纤维期间应用至纤维并且还可以在之后作为单独的工艺步骤应用。
[0047] 如本文所使用，术语“偶联剂”意指增强聚合物的粘附的任何有机金属化合物，例如，硅烷、有机钛酸酯(盐)或有机锆酸酯(盐)，不管在聚合物与偶联剂之间是否形成共价键。“表面改性剂”可以不增强无机相与聚合物相之间的粘附但是保护玻璃免受机械冲击或化学侵蚀并且增强了加工性能。
[0048] 如本文所使用，术语“互穿聚合物网络”(IPN)意指包含两种或更多种网络的聚合物，其中该两种或更多种网络在聚合物尺度上至少部分交错但彼此没有共价键合。该网络不能分开除非化学键断裂。可以将两种或更多种网络设想成以以下方式缠结：将它们连接在一起并且不能拉开，但彼此不通过任何化学键结合。两种或更多种预形成的聚合物网络的混合物不是IPN。
[0049] 如本文所使用，术语“半互穿聚合物网络”(SIPN)意指包含一种或多种网络和一种或多种线性或支化聚合物的聚合物，其特征在于网络中的至少一种被至少一些线性或支化大分子在分子尺度上渗透。半互穿聚合物网络区别于互穿聚合物网络，因为原则上线性或支化聚合物成分可以与聚合物网络成分分离而不破坏化学键；它们是聚合物掺混物。
[0050] 本发明的典型的混杂纤维纱线材料包含：生物相容、生物可吸收且生物活性的玻璃纤维；生物相容且生物可吸收的聚合物纤维；以及能够形成极性共价键的生物相容性偶联剂。其还包含生物相容且生物可吸收的成膜剂。优选地，生物相容且生物可吸收的成膜剂能够在熔化混杂纤维纱线后形成的偶联剂相与聚合物相之间形成缠结、互穿网络或半互穿网络。
[0051] 因此，本发明提供了适用于制造复合材料的混杂纤维纱线材料，所述复合材料用作承载目的的结构性固定，显示出由于增强的界面结合而改善的机械性能、稳定性和生物活性，以及混杂纤维纱线在复杂的医用植入物的制造中的易操作性，这与现有技术中所述的复合材料不同。事实上，本发明克服或者至少最小化了现有技术的缺点，本发明提供了复合材料，其中用物理缠结将聚合物基体与生物相容的玻璃通过偶联剂和成膜剂结合，其中成膜剂能够在偶联剂相与聚合物相之间形成缠结、互穿网络或半互穿网络。本发明提供了用于复合材料的混杂纤维纱线材料，在所述复合材料中可以将现有技术材料的缺点最小化或者甚至消除，即，复合材料在足以骨愈合的时间段内保持其强度和模量并且改善例如植入物的生物活性。事实上，对于本发明，可以通过界面之间的结合实现高初始强度和模量以及体外条件下良好的强度保留。本文所使用的机械强度包括弯曲强度、抗扭强度、冲击强度、压缩强度和拉伸强度。
[0052] 本发明还提供了制备方法，其允许控制在纤维玻璃与聚合物基体之间形成的键的化学强度和物理强度及稳定性。可以通过改变偶联剂或者通过使用偶联剂的组合和/或成膜剂的化学结构来改变这些键的强度和稳定性。修饰玻璃的表面的一种方法是使用疏水性表面改性剂连同偶联剂。
[0053] 如果需要将硅烷与玻璃之间的噁烷键的水解稳定性增强或装置处于腐蚀性水溶液环境中，双臂(dipodal)硅烷通常显示出显著的性能改善。与常规的偶联剂相比，这些材料形成更紧的网络，并且可以提供比常规偶联剂大至高达100000倍的耐水解性。无机填料或增强物，例如碳酸钙以及高磷酸盐和钠的玻璃，通常不适用于硅烷偶联剂。此外，就偶联剂和表面改性反应而言，含高磷酸盐和钠的玻璃通常是最令人沮丧的玻璃基底。玻璃的主要的无机成分是二氧化硅并且将预期其容易地与硅烷偶联剂反应。然而，碱金属和磷酸盐不仅与硅形成水解稳定的键，而且甚至更糟的是，催化硅氧键的断裂和重新分配。通常将疏水性双臂硅烷或多臂(multipodal)硅烷与有机官能化硅烷组合使用。在一些情况下，使用具有多个与基底相互作用的位点的聚合物硅烷[Gelest Inc.Silane Coupling Agents:Connecting Across Boundaries]。
[0054] 根据本发明的另一个实施方案，混杂纤维纱线材料可包含两种或更多种类型的可吸收的生物相容的且生物活性的玻璃，每种类型具有不同的组成。复合材料还可以包含至少一种生物活性、生物相容且生物可吸收的玻璃以及至少一种生物相容且生物可吸收的玻璃，上述玻璃具有不同的组成。第二类型的玻璃可以是，例如，具有较高生物活性和吸收速率的玻璃，其可以是以颗粒、球体、块或纤维的形式。在较快的吸收速率和较高的生物活性的情况下，主要功能不是复合材料的增强物，而是更具骨引导性的材料，这意味着该玻璃以诸如 的颗粒和/或粉末的形式促进并帮助骨愈合。
[0055] 混杂纤维纱线材料还可以包含两种或更多种类型的聚合物、两种或更多种类型的偶联剂和两种或更多种类型的成膜剂。此外，混杂纤维纱线材料还可以包含以两个或更多个具有不同的中值直径的纤维组(groups of fibers)形式的玻璃。
[0056] 生物相容、生物可吸收且生物活性的玻璃纤维
[0057] 根据本发明，可以使用不同生物相容、生物可吸收且生物活性的玻璃。从加工角度而言，主要要求是玻璃必须能够被牵引或纺制成细纤维，即，具有合适的热性能。生物相容、生物可吸收且生物活性的玻璃的选择通常基于以下两项事实：第一，吸收速率必须缓慢，连同生理环境中缓慢的pH增加，其中生理环境将不会导致成膜剂和聚合物基体的早期降解、以及纤维玻璃表面中的极性共价键的断裂。第二，玻璃纤维的机械强度和活性羟基数量需要是充足的。可以通过例如在纤维制造过程中使用基于去离子水的上浆料确保纤维玻璃的表面上的羟基数量。
[0058] 一般而言，生物活性随玻璃纤维组成而变，并且玻璃纤维的吸收随组成以及随表面与体积比率而变，即，经生理环境的表面侵蚀。由于纤维的高表面与体积比率，了解并且能够控制玻璃的吸收速率以及向生理环境中释放碱金属离子及碱土金属离子是必需的。碱金属离子导致高的局部pH增加并且在某些情况下可能导致如神经毒性作用和细胞毒性作用的生理问题，特别是当高含量的钾存在于玻璃纤维中时。在玻璃纤维组合物中，将钾限制至非常小的数量(0.05wt％-1wt％)将增加其生物相容性并且消除神经毒性作用和细胞毒性作用。此外，通过改变玻璃组合物中二氧化硅和其他组分(即，SrO、Na2O、CaO、MgO、P2O5、B2O3和Al2O3)的量，可以容易地控制玻璃纤维的吸收速率并且增加生物活性。
[0059] 在优选的实施方案中，生物相容、生物可吸收且生物活性的玻璃纤维由掺杂锶的生物相容且生物可吸收的玻璃纤维制成。适用于本发明的典型的掺杂锶的生物相容、生物可吸收且生物活性的玻璃纤维组合物包含：
[0060] 0.1wt％至12wt％的SrO，
[0061] 60wt％至70wt％的SiO2，
[0062] 5wt％至20wt％的Na2O，
[0063] 5wt％至25wt％的CaO，
[0064] 0wt％至10wt％的MgO，
[0065] 0.5wt％至5wt％的P2O5，
[0066] 0wt％至15wt％的B2O3，
[0067] 0wt％至5wt％的Al2O3，以及
[0068] 0.05wt％至1wt％的K2O。
[0069] 根据本发明的一个实施方案，合适的玻璃纤维显示800MPa-2500MPa的拉伸强度。根据本发明的一个方面，应该将SiO2含量保持在优选60重量％至70重量％的数量，以在纤维玻璃的表面中维持所需量的活性羟基以使得偶联剂与纤维玻璃之间的反应能够进行。此外，一方面，由于碱金属和磷酸盐不仅与硅形成水解稳定的键，而且甚至更糟的是，催化硅-氧键的断裂和重新分配的事实，Na2O和P2O5的量应该相对低。另一方面，对于维持玻璃纤维的吸收性而不产生大量的释放的碱金属从而阻止生理环境中的有害的或毒理学的局部pH峰值的情况，钠是必需的。
[0070] 此外，需要足够量的磷钙氧化物以保持长期的生物活性，即，CaP的形成。据信，玻璃与骨结合的前提是在与体液接触的玻璃表面上形成富含磷酸钙的层。最初形成的无定形的磷酸钙随着时间结晶成羟基磷灰石，羟基磷灰石是骨的主要成分。
[0071] 适用于本发明的玻璃纤维的直径小于300μm，通常为1μm-75μm，更通常为2μm-30μm，优选为5μm-15μm，更优选为8μm-13μm。
[0072] 根据本发明的实施方案，生物相容的、生物可吸收且生物活性的玻璃纤维的用量是混杂纤维纱线材料的总重量的1重量％-98重量％，优选为10重量％-90重量％，更优选为20重量％-80重量％并且最优选为25重量％-75重量％。
[0073] 偶联剂
[0074] 如本文所使用的术语偶联剂是指能够形成极性共价键的有机金属化合物。最常使用的偶联剂是有机硅烷、有机钛酸酯(盐)，以及其他不常见的偶联剂是有机锆酸酯(盐)和铝酸酯(盐)。通常，偶联剂是硅烷，并且通常在玻璃纤维与偶联剂之间形成极性共价键。对于相与相之间的粘附，偶联剂与成膜剂之间的共价结合是不需要的，但这并不排除在本发明之外。
[0075] 有机硅烷的通式显示了两类官能性。
[0076] RnSiX(4-n)
[0077] X官能团参与与无机基底的反应。X与偶联剂中的硅原子之间的键被无机基底与硅原子之间的键替代。X是可水解的基团，通常为烷氧基、酰氧基、胺或氯。最常见的烷氧基是甲氧基和乙氧基，其在偶联反应过程中产生甲醇和乙醇作为副产物。
[0078] R是具有使偶联剂与聚合物能够结合的官能性的非水解的有机基团。广泛使用的有机硅烷的大多数含有一个有机取代基。另一方面，无机表面可以对紧密靠近的有机官能团的可接近性施加重要的位阻约束。如果连接物的长度是重要的，则官能团具有更大的移动性并且可以从无机基底延伸地更远。如果预期官能团与多组分有机相或水相中的单个组分反应，这将具有重要的影响[UCT Specialties,LLC.,Silane coupling agent guide]。
[0079] 官能性双臂硅烷以及非官能性双臂硅烷与官能性双臂硅烷的组合对许多复合材料系统的基底结合、水解稳定性和机械强度具有显著影响。双臂硅烷的通式也显示了两类官能性，但是与常规的硅烷偶联剂相比，双臂硅烷具有更多的可水解的基团，通常为六个。[Gelest Inc.Silane Coupling Agents:Connecting Across Boundaries]。
[0080] 在多数情况下，在表面处理前使硅烷经受水解作用。水解作用后，形成反应性硅烷醇基团，其可以与其他硅烷醇基团(例如，在硅质增强体和/或填料的表面上的那些)缩合以形成硅氧烷键。用于水解作用的水可以来自几种来源。其可以是被添加的，其可以是存在于基底表面上的或其可以是来自大气的。根据存在的羟基的浓度和类型可以广泛地改变含羟基的基底。贮藏在中性条件下的新熔融的基底具有最小数量的羟基。邻接硅烷醇所键合的氢更容易与硅烷偶联剂反应，而孤立的或游离的羟基勉强反应。
[0081] 用作偶联剂的有机官能硅烷或用于粘附有机聚合物与无机基底的底涂剂几乎总是在无机表面的多于单层的覆盖范围(coverage)上使用。不管应用的何种方法，它们都会在无机表面上缩合以构建能够与无机表面形成共价“噁烷”键的低聚物的硅氧烷网络。在表面处理过程中，通过其在成膜剂链(IPN或半IPM)中的反应来改性低聚物的硅氧烷(缩合的硅烷)层。
[0082] 优选地，所得的界面区域具有对于最佳性能的某些特性。例如，应该完成与无机表面的噁烷键的形成。这可能需要在高温下的可控的干燥或需要使用催化剂。此外，界面相区域应该优选地具有低的吸水率，最好是在偶联剂中引入疏水的取代基来实现。
[0083] 在本发明中，还可以使用能够保护玻璃并且增加玻璃的润湿的表面改性剂。在一个实施方案中，将诸如烷基硅烷和芳基硅烷的有机硅烷用作表面改性剂。在另一实施方案中，将诸如烷基酞酸酯(盐)的有机钛酸酯(盐)用作表面改性剂。在进一步的实施方案中，将诸如烷基锆酸酯(盐)的有机锆酸酯(盐)用作表面改性剂。用这些非官能性的材料的表面改性(即，疏水性、亲水性或浸润性的改性)可以对界面具有深远的影响。上述材料用于改变基底的表面能或润湿特性。在用玻璃纤维增强聚合物中，优化增强的一个方法是使甲硅烷基化的玻璃表面的临界表面张力与熔融条件或未固化条件下的聚合物的表面张力匹配。这在不具有明显地官能性的聚合物中是最有用[例如由E.P.Plueddemann,Silane coupling agents第2版,Kluwer 1991公开的]。因此，表面改性剂保护玻璃免于降解和机械应力。这在快速降解的玻璃的情况下尤其有用，并且同时改善润湿性，其还可以通过物理相互作用改善粘附。
[0084] 对于两种或更多种偶联剂和任选的表面改性剂的组合的选择和使用，一些重要的方面是确保相与相之间的良好的粘附以及保护玻璃免遭由水或体液引起的早期破裂，从而仍然维持所需的降解和长期的生物活性。使用偶联剂和/或表面改性剂的另一方面是实现玻璃纤维表面的最佳润湿性能，保护玻璃纤维免于应力并且还帮助与成膜剂及最终与聚合物基体的深加工。如果终端应用需要特别的水解稳定性，可以使用在偶联剂和表面改性剂的混合物中的双臂硅烷。偶联剂和表面改性剂，即上浆制剂，可以在纤维牵引过程中在线添加。
[0085] 以下是作为可以用于本发明的实例的硅烷偶联剂和硅烷表面改性剂的非详尽性列表。
[0086] o链烷醇胺(alkanoamines)，例如，二(2-羟乙基)-3-氨丙基三乙氧基硅烷[0087] o烷基(表面改性剂)，例如，3-丙基三乙氧基硅烷、辛基三乙氧基硅烷、异丁基三乙氧基硅烷、异辛基三甲氧基硅烷
[0088] o烯丙基，例如，烯丙基三甲氧基硅烷
[0089] o胺类，例如，N-(2-氨乙基)-3-氨基丙基甲基二甲氧基硅烷、N-(2-氨乙基)-3-氨基丙基三甲氧基硅烷、3-氨基丙基甲基二乙氧基硅烷、3-氨基丙基三乙氧基硅烷、3-氨基丙基三甲氧基-硅烷、(N-三甲氧基甲硅烷基-丙基)聚乙烯亚胺、三甲氧基甲硅烷基丙基二亚乙基三胺、正丁基氨基-丙基三甲氧基硅烷
[0090] o酸酐，例如，3-(三乙氧基甲硅烷基)丙基琥珀酸酐
[0091] o芳香族化合物(表面改性剂)，例如，苯基三乙氧基硅烷、苯基三甲氧基硅烷[0092] o氯代烷基类，例如，3-氯代丙基三甲氧基硅烷
[0093] o氯代甲基芳香族化合物，例如，1-三甲氧基甲硅烷基-2(对,间-氯代甲基)-苯基乙烷
[0094] o双臂类，例如二(三甲氧基甲硅烷基丙基)胺、二(三乙氧基甲硅烷基乙基)乙烯基甲基硅烷、二(三乙氧基甲硅烷基)乙烷、1-(三乙氧基甲硅烷基)-2-(二乙氧基甲基甲硅烷基)乙烷
[0095] o环氧，例如，2-(3,4-环氧环己基)乙基三甲氧基硅烷、3-缩水甘油氧基丙基三甲氧基硅烷(3-glycidoxypropyltrimethoxysilane)、3-缩水甘油氧基丙基三乙氧基硅烷[0096] o氟代烷基类(表面改性剂)，例如，3,3,3-三氟代丙基三甲氧基-硅烷[0097] o异氰酸酯类，例如，异氰酸丙基三乙氧基硅烷
[0098] o巯基，例如，二[3-(三乙氧基甲硅烷基)丙基]四硫化物、3-巯基丙基甲基二甲氧基硅烷、3-巯基丙基三甲氧基硅烷
[0099] o甲基丙烯酸酯类，例如，3-甲基丙烯酰氧基丙基三乙氧基硅烷、(3-丙烯酰氧基丙基)三甲氧基硅烷
[0100] o膦，例如，2-(二苯基膦基)乙基三乙氧基硅烷
[0101] o硅氮烷(表面改性剂)，例如，1,3-二乙烯基四甲基二硅氮烷、六甲基二硅氮烷[0102] o苯乙烯基，例如，3-(N-苯乙烯基甲基-2-氨乙基氨基)丙基三甲氧基-硅烷盐酸盐[0103] o脲基，例如，N-(三乙氧基甲硅烷基丙基)脲
[0104] o乙烯基，例如，乙烯基三乙氧基硅烷、乙烯基三甲氧基硅烷、乙烯基三(2-甲氧基乙氧基)硅烷
[0105] 有机钛酸酯(盐)可以克服硅烷偶联剂的许多局限性。与硅烷类似，钛酸盐的通用结构为：XO-Ti-(OY)3，其中XO-可以是能够与无机基底反应的单烷氧基或新烷氧基，并且-OY是有机官能片段。Y部分通常可以包含几种不同的基团以提供极性与非极性的热塑性塑料(例如，苄基、丁基)与可以引入额外的功能的热固性材料(例如，氨基、甲基丙烯酸基)、以及焦磷酸酯基团或羧酸基团之间的相互作用。与硅烷不同，钛酸酯(盐)不需要水的存在以发生反应。钛酸酯(盐)分成几类。最简单的是单烷氧基(例如，异丙氧基)钛酸酯(盐)。这些与填料表面进行反应，通过溶剂分解生成醇副产物。新烷氧基钛酸酯(盐)具有更复杂但更具热稳定的结构。它们被研发用于高温应用(高于200℃，无水)，例如在热塑性塑料配混和尿烷复合材料的生产过程中的原位添加。它们通过配位机理与填料表面上的自由质子反应，无副产物或离去基团生成。与硅烷反应所需的羟基不同，自由质子存在于几乎所有的三维微粒上，这使得钛酸酯(盐)具有更普遍的反应性。对比于通常与其他偶联剂形成的多分子层，与自由质子的反应在无机表面上生成了有机单分子层，其结合钛酸酯(盐)的化学结构产生了表面能改性以及聚合物相的相互作用。除了它们较高的热稳定性，与它们的单烷氧基对应物相比，新烷氧基钛酸酯(盐)提供了略微增强的最终性能。其他类型的钛酸酯(盐)是螯合物(为了在潮湿环境中较大的稳定性)和季化合物(水溶性系统)。[Farmasil Technology,Selection Guide Silane Coupling Agents]
[0106] 诸如烷氧基锆酸酯(盐)的有机锆酸酯(盐)的化学结构与钛酸酯(盐)的化学结构类似。锆酸酯(盐)的主要优点是它们较大的稳定性，它们均不引起褪色，甚至在酚类存在下。[Farmasil Technology,Selection Guide Silane Coupling Agents]
[0107] 根据本发明的实施方案，偶联剂的用量是玻璃纤维用量的0.01重量％-10重量％，优选为0.02重量％-8重量％并且最优选为0.05重量％-5重量％。
[0108] 生物可吸收且生物相容的聚合物纤维
[0109] 本发明的混杂纤维纱线材料包含生物相容且生物可吸收的聚合物纤维。聚丙交酯(即，聚(乳酸)，PLA)、聚乙交酯(PGA)和聚(ε-己内酯)(PCL)、聚二噁烷酮(PDO)、聚三亚甲基碳酸酯(PTC)及它们的共聚物和三元共聚物是当中最常见的、充分研究并使用的可吸收的聚合物。通常通过环状单体的开环聚合生成这些高分子量的聚酯，所述环状单体即，丙交酯、ε-己内酯、乙交酯、对二噁烷酮和三亚甲基碳酸酯。
[0110] 聚(L-丙交酯)均聚合物是半结晶的聚合物，其具有大约180℃的熔融温度Tm和60-65℃的玻璃化转变温度Tg。聚(DL-丙交酯)均聚合物是具有Tg为55-60℃的无定形聚合物。
PLA具有玻璃状、坚硬但易碎的材料的特性，其具有65MPa的拉伸强度和3GPa-4GPa的杨氏模量。
PLA具有玻璃状、坚硬但易碎的材料的特性，其具有65MPa的拉伸强度和3GPa-4GPa的杨氏模量。
[0111] PCL是坚固的、延展性的橡胶状的聚合物，其具有60℃的低的熔融温度和-60℃的Tg、40MPa的拉伸强度和0.4GPa的模量。
[0112] PGA具有玻璃状、坚硬但易碎的材料的特性，其具有215-225℃的低的熔融温度和40℃的Tg、以及100MPa的拉伸强度和3GPa-4GPa的杨氏模量。
[0113] PLA、PGA、PCL、PDO和PTC的共聚酯和三元聚酯在制作用于医用装置的可吸收的复合材料的最佳聚合物纤维中是受关注的。单体比例和分子量的选择显著地影响强度、弹性、模量、热性能、降解速率和熔体粘度。已知所有这些聚合物在体外和体内两者的水溶液条件下是可降解的。已经确定了降解过程中的两个阶段。第一，降解通过酯键的无规水解断链进行，这减小了聚合物的分子量。在第二阶段，除断链之外还观察到可测量的重量损失。在重量开始减少的点，将看到机械性能基本上失去或至少显著的下降。这些聚合物的降解速率是不同的，这取决于聚合物结构：结晶度、分子量、玻璃化转变温度、嵌段长度、共聚比、外消旋化和分子链结构[Middleton and Tipton,Biomaterials 21,2335-2346,2000]。
[0114] 根据本发明的优选的实施方案，下列可吸收的聚合物、共聚物和三元共聚物可以用于聚合物纤维和/或成膜剂：聚丙交酯(PLA)、聚-L-丙交酯(PLLA)、聚-DL-丙交酯(PDLLA)、聚L-DL-丙交酯(PLDL)；聚乙交酯(PGA)；乙交酯共聚物，乙交酯/三亚甲基碳酸酯共聚物(PGA/TMC)；其他PLA的共聚物，例如丙交酯/四甲基乙交酯共聚物、丙交酯/三亚甲基碳酸酯共聚物、丙交酯/d-戊内酯共聚物、丙交酯/ε-己内酯共聚物、L-丙交酯/DL-丙交酯共聚物、乙交酯/L-丙交酯共聚物(PGA/PLLA)、聚丙交酯-乙交酯共聚物；PLA的三元共聚物，例如丙交酯/乙交酯/三亚甲基碳酸酯三元共聚物、丙交酯/乙交酯/ε-己内酯三元共聚物、PLA/聚环氧乙烷共聚物；聚缩肽类；不对称3,6-取代的聚-1,4-二噁烷-2,5-二酮；聚羟基链烷酸酯，例如聚羟基丁酸盐(PHB)；PHB/b-羟基戊酸酯共聚物(PHB/PHV)；聚-b-羟基丙酸酯(PHPA)；聚-p-二噁烷酮(PDS)；聚-d戊内酯-聚-ε-己内酯，(ε-己内酯-DL-丙交酯)共聚物；甲基丙烯酸甲酯-N-乙烯基吡咯烷酮共聚物；聚酯酰胺；草酸聚酯；聚二氢吡喃；聚烷基-2-氰基丙烯酸酯；聚氨酯(PU)；聚乙烯醇(PVA)；多肽；聚-b-苹果酸(PMLA)；聚-b-链烷酸；聚碳酸酯；聚原酸酯；聚磷酸酯；聚(酯酸酐)；及其混合物；以及天然聚合物，例如糖、淀粉、纤维素、纤维素衍生物、多糖、胶原、壳聚糖、纤维蛋白、透明质酸、多肽和蛋白质。也可以使用任何上述聚合物纤维的混合物。
[0115] 根据本发明的实施方案，生物相容且生物可吸收的聚合物纤维的用量是混杂纤维纱线的总重量的1重量％-98重量％，优选为10重量％-90重量％，更优选为20重量％-80重量％并且最优选为25重量％-75重量％。
[0116] 成膜剂
[0117] 如本文所使用，术语“成膜剂”是指能够在纤维的表面形成薄膜或薄层的聚合物。典型的成膜剂是可吸收的和/或生物相容的聚合物，其可以是线性的、支化的、接枝的、星形的、高度支化的、树枝状聚合物或交联的聚合物。优选地，当将混杂纤维纱线干燥并熔化时，成膜剂能够在偶联剂相和聚合物相之间形成缠结。优选地，其将在偶联剂相与聚合物相之间形成互穿网络或半互穿网络。因此，成膜剂的分子量必须足够高以能够渗透偶联剂相和聚合物相并且在相与相之间具有化学亲和力。
[0118] 成膜剂的分子量通常高于1,000g/mol，优选高于5,000g/mol，更优选高于10,000g/mol并且最优选高于30,000g/mol。可以使用任何合适的技术测量分子量，所述合适的技术包括使用聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、葡聚糖、普鲁蓝(pullan)或聚环氧乙烷标准物的GPC。相对较高的分子量是必需的，其为了具有用于产生物理相互作用(即，以形成链缠结和互穿网络或半互穿网络)的合理的长度，并且因此使聚合物基体中的物理相互作用成为可能，所述物理相互作用强如共价键或至少在相似的水平。
[0119] 如本文所使用，“GPC”是指凝胶渗透色谱法(GPC)，其是一种尺寸排阻色谱(SEC)。使用GPC以测定聚合物样品的相对分子量，这在本领域中是常规的并且本领域技术人员将熟悉该技术。
[0120] 成膜剂可以独立地选自以上列出的用于聚合物纤维的聚合物。根据本发明的实施方案，成膜剂的用量是混杂纤维纱线的总重量的0.01重量％-30重量％，优选为0.05重量％-10重量％，并且最优选为0.1重量％-2重量％。
[0121] 成膜剂的另外的优点是在退绕及深加工过程中将纤维纱线保持在一起，保护玻璃纤维免受机械应力并且还作为复合材料制造过程中的润滑剂。
[0122] 复合材料和医用装置
[0123] 本发明的一个方面涉及混杂纤维纱线在复合材料的制造中的用途。在一个实施方案中，将聚合物纤维熔化以形成连续的聚合物基体，其中玻璃纤维包埋在聚合物基体中以形成不连续的分散相。在另一实施方案中，复合材料包含至少一种生物上活性的颗粒化合物，其选自生物活性的玻璃、羟基磷灰石和磷酸三钙。
[0124] 本发明还涉及制造包含如上所述的混杂纤维纱线或复合材料的医用装置。该医用装置可以是，例如，植入物。其中由本发明的混杂纤维纱线或基于本发明的混杂纱线的复合材料制造的本发明的装置，具有高的初始模量和良好的体外强度保留并且用于制造例如骨折固定装置，因为高的初始模量和在水解条件下的强度保留与愈合的骨相比为装置提供了初始等弹性特性。
[0125] 医用装置可以是用在体内的任何种类的植入物或用于支撑组织或骨愈合和/或组织或骨再生的装置。医用装置还可以是用在体内的任何种类的纺织品、织物或非织物。
[0126] 本发明的植入物可以包括用于外科肌骨骼应用的任何种类的植入物，例如用于固定骨折和/或截骨以为了愈合而固定骨片段的螺钉、板、针、大头钉、“拉链带”或钉子；用于固定软组织-至-骨、软组织-深入-骨及软组织-至-软组织的缝线、缝合锚、大头钉、螺钉、螺栓、钉子、夹具、支架以及其他装置；以及用于支撑组织或骨愈合或再生的装置；或在脊椎手术中用于脊椎融合和其他操作的颈椎楔和腰椎笼以及腰椎板和腰椎螺钉。
[0127] 根据本发明，混杂纤维纱线材料还可以用作多孔的组织工程支架。优选地，该支架的孔隙度为60％，更优选为至少80％，并且最优选为至少90％。
[0128] 本发明的医用装置的优点是它们通过吸收从体内消失而不会通过高的局部pH峰值和钾的释放产生毒性作用。本发明的医用装置的另外的优点是由于在医用装置的制造中使用生物活性的玻璃纤维，因此它们具有改善的生物活性。
[0129] 本发明还涉及制造本发明的混杂纤维的方法。该方法包括以下步骤：
[0130] (i)纺制聚合物纤维；
[0131] (ii)纺制玻璃纤维，与纺制聚合物纤维分开进行或同时进行；
[0132] (iii)将玻璃纤维和聚合物纤维混合成混杂纱线；
[0133] (iv)通过上浆对混杂纱线的表面进行原位处理，其中上浆混合物由与成膜剂、催化剂、添加剂和/或去离子水组合的一种或多种偶联剂组成；
[0134] (v)将纤维饼/纱线卷绕；以及
[0135] (vi)固化/干燥。
[0136] 本发明还涉及制造本发明的复合材料的方法。该方法包括以下步骤：
[0137] (a)以择优取向放置混杂纤维纱线；以及
[0138] (b)将聚合物纤维熔化成需要的形状。
[0139] 在步骤(a)中，术语“择优取向”意指可以将混杂纤维纱线进行取向使得它们基本上彼此平行，取向使得形成混杂纤维纱线的晶格(基本上彼此垂直)，取向使得纱线呈扇形或随机取向。
[0140] 在步骤(b)中，术语“熔化”意指将足够程度的热量应用于聚合物纤维以形成连续的聚合物基体，其中玻璃纤维包埋在聚合物基体中以形成不连续的分散相。这使得它们具有延展性、可模压行和柔韧性。
[0141] 在步骤(b)中，术语“需要的形状”意指可以将聚合物纤维进行模压以给予复合材料以上详述的任何所述的植入物的形状。
[0142] 以上所述的实施方案和变型结合本发明的任何方面对本发明的其他方面加以必要的变通。
[0143] 在本说明书中，除了上下文另外要求，否则词语“包含/包括(comprise，comprises，comprising)”分别指意指“包含/包括(include，includes，including)”。也就是说，当将本发明描述或定义为包含特定的特征时，同一发明的各种实施方案还可以包括另外的特征。
[0144] 实施例
[0145] 现在将在下列实施例中更详细地描述本发明的实施方案。实施例是说明性的但不限制本发明的原材料、组合物、方法及应用，这对于本领域技术人员来说是显而易见的。
[0146] 一般制造程序：
[0148] 利用玻璃纤维和聚合物纤维的同时纺纱和混合(commingling)来制造混杂纱线。用连续性玻璃纤维纺纱系统将铸造的玻璃纺成纤维。目标平均单根纤维厚度是10μm-13μm。
在细丝混合前将上浆料应用于玻璃纤维上。根据上浆料配方，上浆料是基于水的溶液、乳液或溶液。利用具有多个纤维喷丝头的挤出机同时纺制聚合物纤维。纺制聚合物纤维和玻璃纤维并将其绕在相同的筒管上。为了结束混杂纱线过程，在包装进铝箔袋贮藏、进一步加工并分析之前，将湿纤维饼在空气流通的烘箱中干燥48小时。
在细丝混合前将上浆料应用于玻璃纤维上。根据上浆料配方，上浆料是基于水的溶液、乳液或溶液。利用具有多个纤维喷丝头的挤出机同时纺制聚合物纤维。纺制聚合物纤维和玻璃纤维并将其绕在相同的筒管上。为了结束混杂纱线过程，在包装进铝箔袋贮藏、进一步加工并分析之前，将湿纤维饼在空气流通的烘箱中干燥48小时。
[0149] 实施例1
[0150] 根据一般程序，将示于表1的下列玻璃组成(wt％)单独地和与聚合物纤维同时地纺成玻璃纤维：
[0151] 表1
[0152]
[0153]
[0154] 实施例2
[0155] 根据一般制造程序，使用PLDLA7030聚合物和玻璃1、玻璃2、玻璃3和玻璃4，与基于3-缩水甘油氧基丙基三乙氧基硅烷(GLYEO)偶联剂、聚己内酯(PCL，MW6000g/mol)成膜剂、冰醋酸和水的上浆料一起制造混杂纱线。干燥后，混杂纱线的细度(g/km)是：玻璃1-161g/km；玻璃2-146g/km；玻璃3-140g/km；玻璃4-157g/km。
[0156] 实施例3
[0157] 根据一般程序，使用PLDLA7030聚合物和玻璃1、玻璃2、玻璃3和玻璃4，与基于N-氨基乙基-3-氨基-丙基-三甲氧基硅烷偶联剂、聚己内酯(PCL，MW6000g/mol)成膜剂、冰醋酸和水的上浆料一起制造混杂纱线。干燥后，混杂纱线的细度(g/km)是：玻璃1-163g/km；玻璃2-148g/km；玻璃3-146g/km；玻璃4-141g/km。
[0158] 实施例4
[0159] 根据一般程序，使用PLDLA7030聚合物和玻璃1、玻璃2、玻璃3和玻璃4，与基于N-氨基乙基-3-氨基-丙基-三甲氧基硅烷偶联剂(AAPTS)、壳聚糖(MW40000-60000g/mol)成膜剂、冰醋酸和水的上浆料一起制造混杂纱线。干燥后，混杂纱线的细度(g/km)是：玻璃1-159g/km；玻璃2-150g/km；玻璃3-162g/km；玻璃4-140g/km。
[0160] 实施例5
[0161] 根据一般程序，使用PLDLA7030聚合物和玻璃1、玻璃2、玻璃3和玻璃4，与基于异丙醇钛、异丙醇、乙酰丙酮、壳聚糖(MW40000-60000g/mol)成膜剂、冰醋酸和水的上浆料一起制造混杂纱线。干燥后，混杂纱线的细度(g/km)是：玻璃1-152g/km；玻璃2-145g/km；玻璃3-150g/km；玻璃4-147g/km。
[0162] 实施例6
[0163] 根据一般程序，使用PGLA8515聚合物和玻璃4及玻璃5，与基于异丙醇钛、异丙醇、乙酰丙酮、壳聚糖(MW40000-60000g/mol)成膜剂、冰醋酸和水的上浆料一起制造混杂纱线。干燥后，混杂纱线的细度(g/km)是：玻璃4-143g/km和玻璃5-151g/km。
[0164] 实施例7
[0165] 由细丝缠绕的混杂纱线(纱线1-18)–参见表2，压缩模制单向性的连续纤维复合材料板。使用金刚石锯由复合材料板制备测试样品(3点弯曲，ASTM D790)。根据ASTM D2584，在565℃下热分解5小时测量复合材料样品的玻璃含量。将选定的样品在模拟体液中在37℃下研究其降解，持续16周。由干燥的样品来测量选定样品的机械性能(弯曲强度和模量)并作为溶解时间的函数，并且与皮质骨的分别为170MPa和15GPa的弯曲强度和模量对比。结果示于表3。
[0166] 表2
[0167]
[0168] 表3
[0169]
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