用于色谱分离的具有受控孔隙度的多孔材料；其制备方法；以及其用途
阅读：127发布：2021-04-04
专利汇可以提供用于色谱分离的具有受控孔隙度的多孔材料；其制备方法；以及其用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供例如用于色谱分离的新型色谱材料、其制备方法、以及包含该色谱材料的分离设备。本发明的色谱材料具有受控孔隙度并且包含色谱芯材料和一层或多层色谱表面材料，所述层各自独立地提供平均孔径、平均孔体积、或 比表面积 ，使得组合层形成从芯材料到最外表面具有预定或期望的多孔模式的色谱材料。该材料可用于HPLC分离、正相分离、反相分离、 手性 分离、HILIC分离、SFC分离、亲和分离、灌注分离、部分灌注分离、以及SEC分离。，下面是用于色谱分离的具有受控孔隙度的多孔材料；其制备方法；以及其用途专利的具体信息内容。
1.一种色谱材料，其具有受控的孔隙度。
2.根据权利要求1所述的色谱材料，其中所述材料为颗粒形式。
3.根据权利要求1所述的色谱材料，其中所述材料为整料形式。
4.根据权利要求1所述的色谱材料，其中所述材料为表面多孔材料的形式。
5.根据权利要求1所述的色谱材料，其中所述材料不具有在色谱上有增进作用的孔几何特征。
6.根据权利要求1所述的色谱材料，其中所述材料具有在色谱上有增进作用的孔几何特征。
7.根据权利要求1所述的色谱材料，其包含具有主表面的色谱芯材料以及一层或多层色谱表面材料。
8.根据权利要求7所述的色谱材料，其中所述具有主表面的色谱芯材料为无孔材料、基本无孔材料、表面多孔材料、或完全多孔材料。
9.根据权利要求7所述的色谱材料，其中所述色谱芯材料为无机材料、有机材料、或无机/有机杂化材料。
10.根据权利要求9所述的色谱材料，其中所述色谱芯材料为无机材料；二氧化硅；涂覆有无机/有机杂化周围材料的二氧化硅；磁性芯材料；涂覆有二氧化硅的磁性芯材料；高热导率芯材料；涂覆有二氧化硅的高热导率芯材料；复合材料；无机/有机杂化周围材料；涂覆有二氧化硅的复合材料；涂覆有无机/有机杂化周围材料的磁性芯材料；或涂覆有无机/有机杂化周围材料的高热导率芯材料。
11.根据权利要求9所述的色谱材料，其中所述色谱芯材料具有式：
(SiO2)d/[R2((R)p(R1)qSiOt)m] (I)
其中，
R和R1各自独立地为C1-C18烷氧基、C1-C18烷基、C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C18环烷基、C1-C18杂环烷基、C5-C18芳基、C5-C18芳氧基、或C1-C18杂芳基；
R2为C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C18环烷基、C1-C18杂环烷基、C5-C18芳基、C1-C18杂芳基；或不存在；其中每个R2与两个或更多个硅原子连接；
p和q各自独立地为0.0至3.0，
t为0.5、1.0、或1.5；
d为0至约30；
m为1至20的整数；其中R、R1和R2被任选地取代；
前提条件是：(1)当R2不存在时，m＝1，并且当0
式：
(SiO2)d/[(R)p(R1)qSiOt] (II)
其中，
R和R1各自独立地为C1-C18烷氧基、C1-C18烷基、C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C18环烷基、C1-C18杂环烷基、C5-C18芳基、C5-C18芳氧基、或C1-C18杂芳基；
d为0至约30；
p和q各自独立地为0.0至3.0，前提条件是当p+q＝1时，则t＝1.5；当p+q＝2时，则t＝1；
或者当p+q＝3时，则t＝0.5；
式：
(SiO2)d/[R2((R1)rSiOt)m] (III)
其中，
R1为C1-C18烷氧基、C1-C18烷基、C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C18环烷基、C1-C18杂环烷基、C5-C18芳基、C5-C18芳氧基、或C1-C18杂芳基；
R2为C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C18环烷基、C1-C18杂环烷基、C5-C18芳基、C1-C18杂芳基；或不存在；其中每个R2与两个或更多个硅原子连接；
d为0至约30；
r为0、1或2，前提条件是当r＝0时，则t＝1.5；当r＝1时，则t＝1；或者当r＝2时，则t＝
0,5；并且
m为1至20的整数；
式：
(A)x(B)y(C)z (IV)
其中重复单元A、B和C的排列可为无规、嵌段、或无规与嵌段的组合；A为经由有机键共价键合到一个或多个重复单元A或B上的有机重复单元；B为经由无机硅氧烷键而键合到一个或多个重复单元B或C上且可经由有机键进一步键合到一个或多个重复单元A或B上的有机硅氧烷重复单元；C为经由无机键而键合到一个或多个重复单元B或C上的无机重复单元；
x和y为正数，并且z为非负数，其中x+y+z＝1，在某些实施方案中，z＝0，则0.002≤x/y≤
210，并且当z≠0时，则0.0003≤y/z≤500且0.002≤x/(y+z)≤210；或者式：
(A)x(B)y(B*)y□(C)z (V)
其中重复单元A、B、B*和C的排列可为无规、嵌段、或无规与嵌段的组合；A为经由有机键共价键合到一个或多个重复单元A或B上的有机重复单元；B为经由无机硅氧烷键而键合到一个或多个重复单元B或B*或C上并可经由有机键而进一步键合到一个或多个重复单元A或B上的有机硅氧烷重复单元，B*为经由无机硅氧烷键而键合到一个或多个重复单元B或B*或C上的有机硅氧烷重复单元，其中B*为不具有反应性(即可聚合)有机组分且可进一步具有可在聚合后去保护的受保护官能团的有机硅氧烷重复单元；C为经由无机键而键合到一个或多个重复单元B或B*或C上的无机重复单元；x和y为正数，并且z为非负数，其中x+y+z＝1，在某些实施方案中，当z＝0时，则0.002≤x/(y+y*)≤210，并且当z≠0时，则0.0003≤(y+y*)/z≤500且0.002≤x/(y+y*+z)≤210。
12.根据权利要求7所述的色谱材料，其中所述色谱芯材料不是中空的。
13.根据权利要求7所述的色谱材料，其中所述一层或多层色谱表面材料中的每个层独立地包含一个或多个纳米粒子。
14.根据权利要求13所述的色谱材料，其中所述一个或多个纳米粒子中的每个纳米粒子独立地为无机材料或无机/有机杂化材料。
15.根据权利要求14所述的色谱材料，其中所述一个或多个纳米粒子中的每个纳米粒子独立地为金刚石、炭黑、石墨、碳纳米管、碳化硅、或者铝、铈、炭黑、碳纳米管、锆、钡、铈、钴、铜、铕、钆、铁、镍、钐、硅、银、钛、锌、或硼的氧化物或氮化物。
16.根据权利要求14所述的色谱材料，其中所述一个或多个纳米粒子中的每个纳米粒子独立地为具有下式的材料：
(SiO2)d/[R2((R)p(R1)qSiOt)m] (I)
其中，
R和R1各自独立地为C1-C18烷氧基、C1-C18烷基、C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C18环烷基、C1-C18杂环烷基、C5-C18芳基、C5-C18芳氧基、或C1-C18杂芳基；
2
R为C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C18环烷基、C1-C18杂环烷基、C5-C18芳基、C1-C18杂芳基；或不存在；其中每个R2与两个或更多个硅原子连接；
p和q各自独立地为0.0至3.0，
t为0.5、1.0、或1.5；
d为0至约30；
m为1至20的整数；其中R、R1和R2被任选地取代；
前提条件是：(1)当R2不存在时，m＝1，并且当0
式：
(SiO2)d/[(R)p(R1)qSiOt] (II)
其中，
R和R1各自独立地为C1-C18烷氧基、C1-C18烷基、C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C18环烷基、C1-C18杂环烷基、C5-C18芳基、C5-C18芳氧基、或C1-C18杂芳基；
d为0至约30；
p和q各自独立地为0.0至3.0，前提条件是当p+q＝1时，则t＝1.5；当p+q＝2时，则t＝1；
或者当p+q＝3时，则t＝0.5；
式：
(SiO2)d/[R2((R1)rSiOt)m] (III)
其中，
1
R为C1-C18烷氧基、C1-C18烷基、C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C18环烷基、C1-C18杂环烷基、C5-C18芳基、C5-C18芳氧基、或C1-C18杂芳基；
R2为C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C18环烷基、C1-C18杂环烷基、C5-C18芳基、C1-C18杂芳基；或不存在；其中每个R2与两个或更多个硅原子连接；
d为0至约30；
r为0、1或2，前提条件是当r＝0时，则t＝1.5；当r＝1时，则t＝1；或者当r＝2时，则t＝
0,5；并且
m为1至20的整数；
式：
(A)x(B)y(C)z (IV)
其中重复单元A、B和C的排列可为无规、嵌段、或无规与嵌段的组合；A为经由有机键共价键合到一个或多个重复单元A或B上的有机重复单元；B为经由无机硅氧烷键而键合到一个或多个重复单元B或C上且可经由有机键进一步键合到一个或多个重复单元A或B上的有机硅氧烷重复单元；C为经由无机键而键合到一个或多个重复单元B或C上的无机重复单元；
x和y为正数，并且z为非负数，其中x+y+z＝1，在某些实施方案中，z＝0，则0.002≤x/y≤
210，并且当z≠0时，则0.0003≤y/z≤500且0.002≤x/(y+z)≤210；或式：
(A)x(B)y(B*)y□(C)z (V)
其中重复单元A、B、B*和C的排列可为无规、嵌段、或无规与嵌段的组合；A为经由有机键共价键合到一个或多个重复单元A或B上的有机重复单元；B为经由无机硅氧烷键而键合到一个或多个重复单元B或B*或C上并可经由有机键而进一步键合到一个或多个重复单元A或B上的有机硅氧烷重复单元，B*为经由无机硅氧烷键而键合到一个或多个重复单元B或B*或C上的有机硅氧烷重复单元，其中B*为不具有反应性(即可聚合)有机组分且可进一步具有可在聚合后去保护的受保护官能团的有机硅氧烷重复单元；C为经由无机键而键合到一个或多个重复单元B或B*或C上的无机重复单元；x和y为正数，并且z为非负数，其中x+y+z＝1，在某些实施方案中，当z＝0时，则0.002≤x/(y+y*)≤210，并且当z≠0时，则0.0003≤(y+y*)/z≤500且0.002≤x/(y+y*+z)≤210。
17.根据权利要求13所述的色谱材料，其中所述一个或多个纳米粒子中的每个纳米粒子具有1nm至400nm的平均直径。
18.根据权利要求17所述的色谱材料，其中所述一个或多个纳米粒子中的每个纳米粒子具有5nm至200nm的平均直径。
19.根据权利要求13所述的色谱材料，其中所述一层或多层色谱表面材料中的每个层独立地包含两种或更多种不同平均直径的纳米粒子。
20.根据权利要求19所述的色谱材料，其中所述一层或多层色谱表面材料中的每个层独立地包含两种不同平均直径的纳米粒子，其中所述两种不同平均直径为更大平均直径和较小平均直径。
21.根据权利要求20所述的色谱材料，其中具有所述更大平均直径的纳米粒子与具有所述较小平均直径的纳米粒子的直径比为约1.75至100。
22.根据权利要求20所述的色谱材料，其中具有所述更大平均直径的纳米粒子与具有所述较小平均直径的纳米粒子的重量比为约19:1至0.05:1。
23.根据权利要求7所述的色谱材料，其中所述一层或多层色谱表面材料中的每个层独立地具有20埃至1500埃的平均孔径。
24.根据权利要求23所述的色谱材料，其中所述一层或多层色谱表面材料的平均孔径从所述色谱芯材料的主表面到所述色谱材料的最外表面以预定模式变化。
25.根据权利要求24所述的色谱材料，其中所述预定模式包括平均孔径从所述色谱芯材料的主表面到所述色谱材料的最外表面增大。
26.根据权利要求24所述的色谱材料，其中所述预定模式包括平均孔径从所述色谱芯材料的主表面到所述色谱材料的最外表面减小。
27.根据权利要求24所述的色谱材料，其中所述预定模式包括平均孔径从所述色谱芯材料的主表面到所述色谱材料的最外表面增大，以及平均孔径从所述色谱芯材料的主表面到所述色谱材料的最外表面减小。
28.根据权利要求7所述的色谱材料，其中所述一层或多层色谱表面材料中的每个层独立地具有25m2/g至1100m2/g的比表面积。
29.根据权利要求28所述的色谱材料，其中所述一层或多层色谱表面材料的比表面积从所述色谱芯材料的主表面到所述色谱材料的最外表面以预定模式变化。
30.根据权利要求29所述的色谱材料，其中所述预定模式包括比表面积从所述色谱芯材料的主表面到所述色谱材料的最外表面增大。
31.根据权利要求29所述的色谱材料，其中所述预定模式包括比表面积从所述色谱芯材料的主表面到所述色谱材料的最外表面减小。
32.根据权利要求29所述的色谱材料，其中所述预定模式包括比表面积从所述色谱芯材料的主表面到所述色谱材料的最外表面增大，以及比表面积从所述色谱芯材料的主表面到所述色谱材料的最外表面减小。
33.根据权利要求7所述的色谱材料，其中所述一层或多层色谱表面材料中的每个层独
3 3
立地具有0.15cm/g至1.5cm/g的平均孔体积。
34.根据权利要求33所述的色谱材料，其中所述一层或多层色谱表面材料的平均孔体积从所述色谱芯材料的主表面到所述色谱材料的最外表面以预定模式变化。
35.根据权利要求34所述的色谱材料，其中所述预定模式包括平均孔体积从所述色谱芯材料的主表面到所述色谱材料的最外表面增大。
36.根据权利要求34所述的色谱材料，其中所述预定模式包括平均孔体积从所述色谱芯材料的主表面到所述色谱材料的最外表面减小。
37.根据权利要求34所述的色谱材料，其中所述预定模式包括平均孔体积从所述色谱芯材料的主表面到所述色谱材料的最外表面增大，以及平均孔体积从所述色谱芯材料的主表面到所述色谱材料的最外表面减小。
38.根据权利要求7所述的色谱材料，其中所述一层或多层色谱表面材料中的至少一个层为包含疏水表面基团和一种或多种可离子化改性剂的无机/有机杂化材料。
39.根据权利要求38所述的色谱材料，其中每种可离子化改性剂独立地包含羧酸基团、磺酸基团、芳基磺酸基团、磷酸基团、硼酸基团、氨基基团、亚氨基基团、酰氨基基团、吡啶基基团、咪唑基基团、脲基基团、亚硫酰-脲基基团或氨基硅烷基团。
40.根据权利要求38所述的色谱材料，其中每种可离子化改性剂独立地获自于选自具有下式的基团的可离子化改性试剂：
式(I)
式(II)：
式(III)：
或它们的组合，
其中
m为1至8的整数；
v为0或1；
当v为0时，m’为0；
当v为1时，m’为1至8的整数；
Z表示化学反应性基团，包括(但不限于)
-OH、-OR6、胺、烷基胺、二烷基胺、异氰酸酯、酰氯、三氟甲磺酸酯、异氰
酸酯、硫氰酸酯、咪唑碳酸酯、NHS-酯、羧酸、酯、环氧化物、炔烃、烯烃、叠氮化物、-Br、-Cl、或-I；
Y为嵌入极性官能团；
R1在每次出现时独立地表示硅上的化学反应性基团，包括(但不限于)-H、-OH、-OR6、二烷基胺、三氟甲磺酸酯、Br、Cl、I、乙烯基、烯烃、或-(CH2)m”Q；
Q在每次出现时为-OH、-OR6、胺、烷基胺、二烷基胺、异氰酸酯、酰氯、三氟甲磺酸酯、异氰酸酯、硫氰酸酯、咪唑碳酸酯、NHS-酯、羧酸、酯、环氧化物、炔烃、烯烃、叠氮化物、-Br、-Cl、或-I；
m”为1至8的整数；
p为1至3的整数；
R1’在每次出现时独立地表示F、C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C18环烷基、C1-C18杂环烷基、C5-C18芳基、C5-C18芳氧基、或C1-C18杂芳基、氟烷基、或氟芳基；
R2、R2’、R3和R3’在每次出现时独立地表示氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C18环烷基、C2-C18杂环烷基、C5-C18芳基、C5-C18芳氧基、或C4-C18杂芳基、-Z、或具有式-Si(R’)bR”a或-C(R’)bR”a的基团；
a和b各自表示0至3的整数，前提条件是a+b＝3；
R’表示C1-C6直链、环状或支链的烷基基团；
R”为选自烷基、烯基、炔基、芳基、氰基、氨基、二醇、硝基、酯、阳离子或阴离子交换基团、包含嵌入极性官能团和手性部分的烷基或芳基基团的官能化基团；
R4表示氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C18环烷基、C1-C18杂环烷基、C5-C18芳基、C5-C18芳氧基、或C1-C18杂芳基；
R5表示氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C18环烷基、C1-C18杂环烷基、C5-C18芳基、C5-C18芳氧基、或C1-C18杂芳基；
R6在每次出现时独立地表示C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C18环烷基、C1-C18杂环烷基、C5-C18芳基、C5-C18芳氧基、或C1-C18杂芳基；
Het表示含有至少一个氮原子的杂环或杂芳基环系；并且
A表示酸性可离子化改性剂部分或双电荷可离子化改性剂部分。
41.根据权利要求40所述的色谱材料，其中所述可离子化改性试剂具有式I。
42.根据权利要求40所述的色谱材料，其中所述可离子化改性试剂具有式II。
43.根据权利要求40所述的色谱材料，其中所述可离子化改性试剂具有式III。
44.根据权利要求38所述的色谱材料，其中所述疏水表面基团:可离子化改性剂的摩尔比为约2.5:1至约350:1。
45.根据权利要求44所述的色谱材料，其中所述疏水表面基团:可离子化改性剂的摩尔比为约3:1至约200:1。
46.根据权利要求45所述的色谱材料，其中所述疏水表面基团:可离子化改性剂的摩尔比为约4:1至约35:1。
47.根据权利要求38所述的色谱材料，其中可离子化改性剂的浓度小于约0.5μmol/m2。
48.根据权利要求47所述的色谱材料，其中可离子化改性剂的浓度小于约0.4μmol/m2。
49.根据权利要求48所述的色谱材料，其中可离子化改性剂的浓度小于约0.3μmol/m2。
50.根据权利要求38所述的色谱材料，其中可离子化改性剂的浓度为约0.01μmol/m2至约0.5μmol/m2。
51.根据权利要求50所述的色谱材料，其中可离子化改性剂的浓度为约0.01μmol/m2至约0.4μmol/m2。
52.根据权利要求51所述的色谱材料，其中可离子化改性剂的浓度为约0.03μmol/m2至约0.3μmol/m2。
53.根据权利要求1所述的色谱材料，其中所述色谱材料具有约25m2/g至1100m2/g的表面积。
2 2
54.根据权利要求53所述的色谱材料，其中所述色谱材料具有约80m /g至500m /g的表面积。
55.根据权利要求54所述的色谱材料，其中所述色谱材料具有约120m2/g至330m2/g的表面积。
3 3
56.根据权利要求1所述的色谱材料，其中所述色谱材料具有约0.15cm /g至1.7cm/g的孔体积。
57.根据权利要求57所述的色谱材料，其中所述色谱材料具有约0.5cm3/g至1.3cm3/g的孔体积。
58.根据权利要求1所述的色谱材料，其中所述色谱材料具有小于约110m2/g的微孔表面积。
59.根据权利要求58所述的色谱材料，其中所述色谱材料具有小于约105m2/g的微孔表面积。
60.根据权利要求59所述的色谱材料，其中所述色谱材料具有小于约80m2/g的微孔表面积。
2
61.根据权利要求60所述的色谱材料，其中所述色谱材料具有小于约50m/g的微孔表面积。
62.根据权利要求1所述的色谱材料，其中所述色谱材料具有约 至 的平均
孔径。
63.根据权利要求62所述的色谱材料，其中所述色谱材料具有约 至 的平均
孔径。
64.根据权利要求63所述的色谱材料，其中所述色谱材料具有约 至 的平均
孔径。
65.根据权利要求64所述的色谱材料，其中所述色谱材料具有约 至 的平均
孔径。
66.根据权利要求1所述的色谱材料，其中所述色谱材料具有约 至 的平均孔
径。
67.根据权利要求66所述的色谱材料，其中所述色谱材料具有约 至 的平均
孔径。
68.根据权利要求7所述的色谱材料，其中所述色谱材料是具有色谱芯的颗粒，并且芯直径与颗粒直径的比率为0.05至0.99。
69.根据权利要求68所述的色谱材料，其中芯直径与颗粒直径的比率为0.2至0.95。
70.根据权利要求1所述的色谱材料，其中所述色谱材料在约1至约14的pH下是水解稳定的。
71.根据权利要求70所述的色谱材料，其中所述色谱材料在约10至约14的pH下是水解稳定的。
72.根据权利要求70所述的色谱材料，其中所述色谱材料在约1至约5的pH下是水解稳定的。
73.根据权利要求1所述的色谱材料，其中所述材料还包括表面改性。
74.根据权利要求73所述的色谱材料，其中所述材料通过涂布聚合物而被表面改性。
75.根据权利要求73所述的色谱材料，其中所述材料通过涂布聚合物，通过有机基团和硅醇基改性的组合而被表面改性。
76.根据权利要求73所述的色谱材料，其中所述材料通过有机基团改性和涂布聚合物的组合而被表面改性。
77.根据权利要求73所述的色谱材料，其中所述材料通过硅醇基改性和涂布聚合物的组合而被表面改性。
78.根据权利要求73所述的色谱材料，其中所述材料经由在所述材料的有机基团与改性试剂之间形成有机共价键而被表面改性。
79.根据权利要求73所述的色谱材料，其中所述材料通过有机基团改性、硅醇基改性和涂布聚合物的组合而被表面改性。
80.一种分离设备，其具有包含根据权利要求1至79中任一项所述的色谱材料的固定相。
81.根据权利要求80所述的分离设备，其中所述设备选自色谱柱、薄层板、滤膜、微流体分离设备、样品提纯装置、固体载体、微芯片分离设备、以及微量滴定板。
82.根据权利要求81所述的分离设备，其中所述分离设备能够用于选自以下的应用：固相萃取、高压液相色谱、组合化学、合成、生物测定、超高效液相色谱、超快液相色谱、超高压液相色谱、超临界流体色谱、以及质谱。
83.一种色谱柱，包括：
a)用于接收填充材料的具有圆柱形内部的柱，以及
b)填充色谱床，其包含根据权利要求1至79中任一项所述的色谱材料。
84.一种套盒，其包括根据权利要求1至79中任一项所述的色谱材料以及使用说明书。
85.根据权利要求84所述的套盒，其中所述说明书用于与分离设备一起使用。
86.根据权利要求85所述的套盒，其中所述分离设备选自色谱柱、薄层板、微流体分离设备、滤膜、样品提纯装置以及微量滴定板。
87.一种色谱设备，包括：
a)用于接收填充材料的内部通道，以及
b)填充色谱床，其包含根据权利要求1至79中任一项所述的色谱材料。
88.一种用于制备根据权利要求1所述的色谱材料的方法，包括以下步骤：
a.提供具有主表面的色谱芯材料；以及
b.向所述主表面施加一层或多层色谱表面材料，以产生具有受控孔隙度的色谱材料。
89.一种用于制备根据权利要求1所述的色谱材料的方法，包括以下步骤：
a.提供具有主表面的色谱芯材料；以及
b.向所述表面施加色谱表面材料和电解质；
c.去除所述高分子电解质，以形成具有表面的所得材料；以及
d.在所述所得材料的表面上任选地重复步骤b和c一次或多次，以产生具有受控孔隙度的色谱材料。
90.根据权利要求89所述的用于制备色谱材料的方法，其中所述高分子电解质的每种情形独立地为包含一个或多个烷基、环烷基、芳基、或环氧乙烷基团以及一个或多个伯、仲、叔和季氨基基团、吡咯烷酮基团、吡啶基团、或咪唑基团的直链、支链、以及嵌段聚合物，其中每种高分子电解质可带正电或负电。
91.根据权利要求89所述的用于制备色谱材料的方法，其中所述高分子电解质通过煅烧、热处理、化学提取、降解、臭氧分解、或它们的组合去除。
92.根据权利要求88或89所述的用于制备色谱材料的方法，还包括合成后的处理步骤。
93.根据权利要求92所述的用于制备色谱材料的方法，其中所述合成后的处理步骤为封端、水热处理、提取、臭氧分解、冻干、假晶转换、周围化无机周围材料中的色谱材料、周围化无机/有机杂化周围材料中的色谱材料、干燥、热处理、分散、酸处理、与杂化官能团反应、表面改性、研磨、分级、沉降、或它们的组合。
94.根据权利要求88或89所述的用于制备色谱材料的方法，其中所述一层或多层色谱表面材料中的每个层独立地包含一个或多个纳米粒子。
95.根据权利要求94所述的用于制备色谱材料的方法，其中所述一个或多个纳米粒子中的每个纳米粒子独立地为无机材料或无机/有机杂化材料。
96.根据权利要求85或85或86所述的用于制备色谱材料的方法，其中所述一层或多层色谱表面材料中的每个层独立地具有 至 的平均孔径。
97.根据权利要求96所述的用于制备色谱材料的方法，其中所述一层或多层色谱表面材料的平均孔径从所述色谱芯材料的主表面到所述色谱材料的最外表面以预定模式变化。
98.根据权利要求97所述的用于制备色谱材料的方法，其中所述预定模式包括平均孔径从所述色谱芯材料的主表面到所述色谱材料的最外表面增大。
99.根据权利要求97所述的用于制备色谱材料的方法，其中所述预定模式包括平均孔径从所述色谱芯材料的主表面到所述色谱材料的最外表面减小。
100.根据权利要求97所述的用于制备色谱材料的方法，其中所述预定模式包括平均孔径从所述色谱芯材料的主表面到所述色谱材料的最外表面增大，以及平均孔径从所述色谱芯材料的主表面到所述色谱材料的最外表面减小。
101.根据权利要求88或89所述的用于制备色谱材料的方法，其中所述一层或多层色谱表面材料中的每个层独立地具有25m2/g至1100m2/g的比表面积。
102.根据权利要求101所述的用于制备色谱材料的方法，其中所述一层或多层色谱表面材料的比表面积从所述色谱芯材料的主表面到所述色谱材料的最外表面以预定模式变化。
103.根据权利要求102所述的用于制备色谱材料的方法，其中所述预定模式包括比表面积从所述色谱芯材料的主表面到所述色谱材料的最外表面增大。
104.根据权利要求102所述的用于制备色谱材料的方法，其中所述预定模式包括比表面积从所述色谱芯材料的主表面到所述色谱材料的最外表面减小。
105.根据权利要求102所述的用于制备色谱材料的方法，其中所述预定模式包括比表面积从所述色谱芯材料的主表面到所述色谱材料的最外表面增大，以及比表面积从所述色谱芯材料的主表面到所述色谱材料的最外表面减小。
106.根据权利要求88或89所述的用于制备色谱材料的方法，其中所述一层或多层色谱表面材料中的每个层独立地具有0.15cm3/g至1.5cm3/g的平均孔体积。
107.根据权利要求106所述的用于制备色谱材料的方法，其中所述一层或多层色谱表面材料的平均孔体积从所述色谱芯材料的主表面到所述色谱材料的最外表面以预定模式变化。
108.根据权利要求107所述的用于制备色谱材料的方法，其中所述预定模式包括平均孔体积从所述色谱芯材料的主表面到所述色谱材料的最外表面增大。
109.根据权利要求107所述的用于制备色谱材料的方法，其中所述预定模式包括平均孔体积从所述色谱芯材料的主表面到所述色谱材料的最外表面减小。
110.根据权利要求107所述的用于制备色谱材料的方法，其中所述预定模式包括平均孔体积从所述色谱芯材料的主表面到所述色谱材料的最外表面增大，以及平均孔体积从所述色谱芯材料的主表面到所述色谱材料的最外表面减小。
用于色谱分离的具有受控孔隙度的多孔材料；其制备方法；以
及其用途
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求提交于2016年3月6日的美国临时申请序列号62/304,254；提交于2016年3月6日的美国临时申请序列号62/304,259；以及提交于2016年3月6日的美国临时申请序列号62/304,261的权益和优先权；这些专利的公开内容全文以引用方式并入本文中。
背景技术
[0003] 用于液相色谱(LC)的填充材料通常分为两类：有机材料，例如聚二乙烯基苯；无机材料，以二氧化硅为典型例子。许多有机材料对强碱性和强酸性流动相而言在化学上是稳定的，从而允许流动相pH选择的灵活性。然而，有机色谱材料通常导致柱尤其对低分子量分析物的效率较低。许多有机色谱材料不仅缺乏典型色谱二氧化硅的机械强度，而且还在流动相的组成改变时收缩和溶胀。
[0004] 二氧化硅是最广泛用于高效液相色谱法(HPLC)、超高效液相色谱法(UPLC)和超临界流体色谱法(SFC)的材料。最常见的应用采用经诸如十八烷基(C18)、辛基(C8)、苯基、氨基、氰基等的有机官能团而表面衍生化的二氧化硅。作为HPLC的固定相，这些填充材料导致柱具有较高效率并且未示出收缩或溶胀的迹象。
[0005] 目前的杂化材料技术(HMT)为基于二氧化硅的填充材料的传统色谱问题经历提供重要的解决方案。HMT改进包括显著改善的高pH稳定性和优异的低pH稳定性、良好的机械稳定性在pH 7下使用时的良好峰形、较高效率、良好保留性，以及期望的色谱选择性。
[0006] 二十世纪七十年代，表面多孔颗粒(也称为薄膜型熔融-芯、或核-壳颗粒)通常用作色谱吸附剂。这些早期表面多孔材料具有较薄多孔层，由二氧化硅溶胶吸附到不明确限定的多分散无孔二氧化硅芯(>20μm)的表面制成。通常使用喷涂或使溶胶溶液流经颗粒床的工艺。二十世纪七十年代，Kirkland广泛探究了表面多孔颗粒在此期间的使用并且协助开发了Zipax品牌表面多孔材料。Kirkland职业经历的综述由Unger(Journal of ChromatographyA,1060(2004)1)提供。
[0007] 表面多孔颗粒是过去五年内极为活跃的研究领域。对于完全多孔(EP 84,979 B1，1996)和表面多孔颗粒(Advanced Materials 1998,10,1036)两者，使用混合缩合的四烷氧硅烷与YSi(OR)3型(其中Y包含烷基或芳基基团，并且R为甲氧基或乙氧基)有机硅烷的一个先前报告已由Unger进行了报道。这些颗粒不具有足以有效用于UPLC的尺寸(1μm-2μm)，它们也不包含在色谱上有增进作用的孔几何特征。窄分布表面多孔颗粒已由Kirkland(美国申请20070189944)使用逐层递进方法(LBL)进行报道-然而，这些颗粒并非呈高度球形。其它以表面活性剂为模板的方法可得到低产率的窄分布、完全多孔颗粒，然而这些方法却尚未用于制备在色谱上有增进作用的孔几何特征的单分散性球形表面多孔颗粒。
[0008] 目前市售的表面多孔颗粒使用较小(<2μm)单分散性球形高纯度的无孔二氧化硅芯。形成了多孔层，从而这些颗粒生长至1.7μm-2.7μm的最终直径。多孔层的厚度和孔径被最优化成适用于特定的应用(例如较小vs.较大分子分离)。为了去除高分子电解质、表面活性剂、或粘合剂(合成期间添加的附加试剂)并强化颗粒以用于HPLC或UPLC应用，对这些材料进行煅烧(空气中500℃-1000℃)。附加的孔扩大、酸处理、再羟基化和键合步骤已有报道。
[0009] 对表面多孔材料的评价(例如Journal of Chromatography A,1217(2010)1604-1615；Journal of Chromatography A,1217(2010)1589-1603)表明柱性能的改善可利用填充有这些表面多孔材料的柱来实现。尽管不受理论限制，在范第姆特条款以及改善的热导率中注意到改善。科克大学(University of Cork)也有一项关于表面多孔颗粒的最近专利申请(WO 2010/061367 A2)。
[0010] 虽然这些报道的表面多孔颗粒工艺有所不同，但它们可分类为使预形成溶胶成层(例如AMT方法)或利用高纯度四烷氧硅烷单体进行生长(例如科克大学方法)。AMT和科克大学方法的类似之处在于它们利用离心，随后再分散来引入重复的工艺中后处理(九次以上)。对于AMT方法，这是应用带正电高分子电解质和带负电二氧化硅溶胶的交替层的逐层递进方法所必需的。对于科克大学方法，工艺中后处理用于减少再引晶和附聚事件。经由FIB/SEM分析，该方法制备的颗粒具有平滑的颗粒表面并有显著的层形成。虽然这两种方法均使用颗粒尺寸随多孔层增加而增大的类似球形单分散性二氧化硅芯，但它们在表面多孔颗粒的最终颗粒形态上有所不同。AMT方法导致不平的表面特征以及多孔层厚度变化。该表面形态的差异可能是由于溶胶的初始形成层变化。最值得注意的是，这两种方法均利用在空气中高温热处理来去除添加剂(高分子电解质或表面活性剂)并改善了其表面多孔颗粒的机械性能。因为杂化材料在600℃以上热不稳定，该方法不适用于形成杂化表面多孔颗粒。
[0011] 预期合成的窄粒度分布多孔色谱颗粒对于色谱分离有很大益处。此类颗粒应当具有柱效与反向压力的最佳平衡。
[0012] 虽然对单分散性表面多孔二氧化硅颗粒的描述已在文献中有所提及，但对于多种色谱应用，这些颗粒并未展示出在色谱上有增进作用的孔几何特征以及受控的孔径。
[0013] 因此，仍然需要这样一种方法：填充材料，包括完全多孔和表面多孔材料可被制备为具有受控和期望的孔径以及在色谱上有增进作用的孔几何特征。
[0014] 相似地，仍然需要一种可制备出具有受控孔隙度的多孔材料的方法，并且其在高pH流动相下的化学稳定性得到改善。发明内容
[0015] 本发明中提供例如用于色谱分离的新型色谱材料、其制备方法以及包含该色谱材料的分离设备。
[0016] 在一个方面，本发明提供了具有受控孔隙度的色谱材料。在某些实施方案中，具有受控孔隙度的色谱材料为颗粒、整料、或表面多孔材料的形式。在其它实施方案中，本发明的色谱材料具有在色谱上有增进作用的孔几何特征。在某些具体实施方案中，本发明的色谱材料不具有在色谱上有增进作用的孔几何特征。
[0017] 在另一方面，本发明提供了具有受控孔隙度的色谱材料，其包含具有主表面的色谱芯材料以及一层或多层色谱表面材料。
[0018] 在某些实施方案中，本发明材料的具有主表面的色谱芯材料为无孔材料、基本无孔材料、表面多孔材料、或完全多孔材料。在具体的实施方案中，色谱芯材料为无机材料、有机材料、或无机/有机杂化材料。在另一些具体的实施方案中，色谱芯材料为无机材料；二氧化硅；涂覆有无机/有机杂化周围材料的二氧化硅；磁性芯材料；涂覆有二氧化硅的磁性芯材料；高热导率芯材料；涂覆有二氧化硅的高热导率芯材料；复合材料；无机/有机杂化周围材料；涂覆有二氧化硅的复合材料；涂覆有无机/有机杂化周围材料的磁性芯材料；或涂覆有无机/有机杂化周围材料的高热导率芯材料。在某些实施方案中，色谱芯材料不为中空芯材料。
[0019] 在一些实施方案中，本发明材料的具有主表面的色谱芯材料具有式：
[0020] (SiO2)d/[R2((R)p(R1)qSiOt)m] (I)
[0021] 其中，
[0022] R和R1各自独立地为C1-C18烷氧基、C1-C18烷基、C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C18环烷基、C1-C18杂环烷基、C5-C18芳基、C5-C18芳氧基、或C1-C18杂芳基；
[0023] R2为C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C18环烷基、C1-C18杂环烷基、C5-C18芳基、C1-C18杂芳基；或不存在；其中每个R2与两个或更多个硅原子连接；
[0024] p和q各自独立地为0.0至3.0，
[0025] t为0.5、1.0、或1.5；
[0026] d为0至约30；
[0027] m为1至20的整数；其中R、R1和R2被任选地取代；
[0028] 前提条件是：(1)当R2不存在时，m＝1，并且当0
[0029] (2)当R2存在时，m＝2至20，并且当p+q≤2时，
[0030] 式：
[0031] (SiO2)d/[(R)p(R1)qSiOt] (II)
[0032] 其中，
[0033] R和R1各自独立地为C1-C18烷氧基、C1-C18烷基、C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C18环烷基、C1-C18杂环烷基、C5-C18芳基、C5-C18芳氧基、或C1-C18杂芳基；
[0034] d为0至约30；
[0035] p和q各自独立地为0.0至3.0，前提条件是当p+q＝1时，则t＝1.5；当p+q＝2时，则t＝1；或者当p+q＝3时，则t＝0.5；
[0036] 式：
[0037] (SiO2)d/[R2((R1)rSiOt)m] (III)
[0038] 其中，
[0039] R1为C1-C18烷氧基、C1-C18烷基、C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C18环烷基、C1-C18杂环烷基、C5-C18芳基、C5-C18芳氧基、或C1-C18杂芳基；
[0040] R2为C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C18环烷基、C1-C18杂环烷基、C5-C18芳基、C1-C18杂芳基；或不存在；其中每个R2与两个或更多个硅原子连接；
[0041] d为0至约30；
[0042] r为0、1或2，前提条件是当r＝0时，则t＝1.5；当r＝1时，则t＝1；或者当r＝2时，则t＝0,5；
[0043] 并且
[0044] m为1至20的整数；
[0045] 式：
[0046] (A)x(B)y(C)z (IV)
[0047] 其中重复单元A、B和C的排列可为无规、嵌段、或无规与嵌段的组合；A为经由有机键共价键合到一个或多个重复单元A或B上的有机重复单元；B为经由无机硅氧烷键而键合到一个或多个重复单元B或C上且可经由有机键进一步键合到一个或多个重复单元A或B上的有机硅氧烷重复单元；C为经由无机键而键合到一个或多个重复单元B或C上的无机重复单元；x和y为正数，并且z为非负数，其中x+y+z＝1，在某些实施方案中，z＝0，则0.002≤x/y≤210，并且当z≠0时，则0.0003≤y/z≤500且0.002≤x/(y+z)≤210；或
[0048] 式：
[0049]
[0050] 其中重复单元A、B、B*和C的排列可为无规、嵌段、或无规与嵌段的组合；A为经由有机键共价键合到一个或多个重复单元A或B上的有机重复单元；B为经由无机硅氧烷键而键合到一个或多个重复单元B或B*或C上并可经由有机键而进一步键合到一个或多个重复单元A或B上的有机硅氧烷重复单元，B*为经由无机硅氧烷键而键合到一个或多个重复单元B或B*或C上的有机硅氧烷重复单元，其中B*为不具有反应性(即可聚合)有机组分且可进一步具有可在聚合后去保护的受保护官能团的有机硅氧烷重复单元；C为经由无机键而键合到一个或多个重复单元B或B*或C上的无机重复单元；x和y为正数，并且z为非负数，其中x+y+z＝1，在某些实施方案中，当z＝0时，则0.002≤x/(y+y*)≤210，并且当z≠0时，则0.0003≤(y+y*)/z≤500且0.002≤x/(y+y*+z)≤210。
[0051] 在本发明的某些实施方案中，一层或多层色谱表面材料中的每个层独立地包含一个或多个纳米粒子。在一些实施方案中，一个或多个纳米粒子中的每个纳米粒子独立地为无机材料或无机/有机杂化材料。在另一些实施方案中，一个或多个纳米粒子中的每个纳米粒子独立地为金刚石、炭黑、石墨、碳纳米管、碳化硅、或者铝、铈、炭黑、碳纳米管、锆、钡、铈、钴、铜、铕、钆、铁、镍、钐、硅、银、钛、锌、或硼的氧化物或氮化物，在其它实施方案中，一个或多个纳米粒子中的每个纳米粒子独立地为具有下式的材料：
[0052] (SiO2)d/[R2((R)p(R1)qSiOt)m] (I)
[0053] 其中，
[0054] R和R1各自独立地为C1-C18烷氧基、C1-C18烷基、C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C18环烷基、C1-C18杂环烷基、C5-C18芳基、C5-C18芳氧基、或C1-C18杂芳基；
[0055] R2为C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C18环烷基、C1-C18杂环烷基、C5-C18芳基、C1-C18杂芳基；或不存在；其中每个R2与两个或更多个硅原子连接；
[0056] p和q各自独立地为0.0至3.0，
[0057] t为0.5、1.0、或1.5；
[0058] d为0至约30；
[0059] m为1至20的整数；其中R、R1和R2被任选地取代；
[0060] 前提条件是：(1)当R2不存在时，m＝1，并且当0
[0061] (2)当R2存在时，m＝2至20，并且当p+q≤2时，t＝(3-(p+q))；
[0062] 式：
[0063] (SiO2)d/[(R)p(R1)qSiOt] (II)
[0064] 其中，
[0065] R和R1各自独立地为C1-C18烷氧基、C1-C18烷基、C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C18环烷基、C1-C18杂环烷基、C5-C18芳基、C5-C18芳氧基、或C1-C18杂芳基；
[0066] d为0至约30；
[0067] p和q各自独立地为0.0至3.0，前提条件是当p+q＝1时，则t＝1.5；当p+q＝2时，则t＝1；或者当p+q＝3时，则t＝0.5；
[0068] 式：
[0069] (SiO2)d/[R2((R1)rSiOt)m] (III)
[0070] 其中，
[0071] R1为C1-C18烷氧基、C1-C18烷基、C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C18环烷基、C1-C18杂环烷基、C5-C18芳基、C5-C18芳氧基、或C1-C18杂芳基；
[0072] R2为C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C18环烷基、C1-C18杂环烷基、C5-C18芳2
基、C1-C18杂芳基；或不存在；其中每个R与两个或更多个硅原子连接；
基、C1-C18杂芳基；或不存在；其中每个R与两个或更多个硅原子连接；
[0073] d为0至约30；
[0074] r为0、1或2，前提条件是当r＝0时，则t＝1.5；当r＝1时，则t＝1；或者当r＝2时，则t＝0,5；
[0075] 并且
[0076] m为1至20的整数；
[0077] 式：
[0078] (A)x(B)y(C)z (IV)
[0079] 其中重复单元A、B和C的排列可为无规、嵌段、或无规与嵌段的组合；A为经由有机键共价键合到一个或多个重复单元A或B上的有机重复单元；B为经由无机硅氧烷键而键合到一个或多个重复单元B或C上且可经由有机键进一步键合到一个或多个重复单元A或B上的有机硅氧烷重复单元；C为经由无机键而键合到一个或多个重复单元B或C上的无机重复单元；x和y为正数，并且z为非负数，其中x+y+z＝1，在某些实施方案中，z＝0，则0.002≤x/y≤210，并且当z≠0时，则0.0003≤y/z≤500且0.002≤x/(y+z)≤210；或
[0080] 式：
[0081]
[0082] 其中重复单元A、B、B*和C的排列可为无规、嵌段、或无规与嵌段的组合；A为经由有机键共价键合到一个或多个重复单元A或B上的有机重复单元；B为经由无机硅氧烷键而键合到一个或多个重复单元B或B*或C上并可经由有机键而进一步键合到一个或多个重复单元A或B上的有机硅氧烷重复单元，B*为经由无机硅氧烷键而键合到一个或多个重复单元B或B*或C上的有机硅氧烷重复单元，其中B*为不具有反应性(即可聚合)有机组分且可进一步具有可在聚合后去保护的受保护官能团的有机硅氧烷重复单元；C为经由无机键而键合到一个或多个重复单元B或B*或C上的无机重复单元；x和y为正数，并且z为非负数，其中x+y+z＝1。在某些实施方案中，当z＝0时，则0.002≤x/(y+y*)≤210，并且当z≠0时，则0.0003≤(y+y*)/z≤500且0.002≤x/(y+y*+z)≤210。
[0083] 在某些实施方案中，色谱表面材料的各个层中所用的材料可为多于一种类型材料的混合物。
[0084] 在特定实施方案中，一个或多个纳米粒子中的每个纳米粒子具有1nm至400nm、或5nm至200nm的平均直径。
[0085] 在某些实施方案中，一层或多层色谱表面材料中的每个层独立地包含两种或更多种不同平均直径的纳米粒子。在特定实施方案中，每个层独立地包含不同平均直径纳米粒子，其中两种不同的平均直径为更大平均直径和较小平均直径。在具体的实施方案中，各个层中具有更大平均直径的纳米粒子与具有较小平均直径的纳米粒子的直径比独立地大于1.75；在1.75至100的范围内，或在2至50的范围内。在其它具体的实施方案中，各个层中具有更大平均直径的纳米粒子与具有较小平均直径的纳米粒子的重量比为独立地为约19:1至0.05:1；约15:1至约0.25:1；或约10:1至约0.5:1。
[0086] 在其它实施方案中，一层或多层色谱表面材料中的每个层独立地具有20埃至1500埃的平均孔径。在另一些实施方案中，一层或多层色谱表面材料的平均孔径从色谱芯材料的主表面到色谱材料的最外表面以预定模式变化。在特定实施方案中，预定模式包括平均孔径从色谱芯材料的主表面到色谱材料的最外表面增大；平均孔径从色谱芯材料的主表面到色谱材料的最外表面减小；平均孔径从色谱芯材料的主表面到色谱材料的最外表面增大，以及平均孔径从色谱芯材料的主表面到色谱材料的最外表面减小。
[0087] 在其它实施方案中，一层或多层色谱表面材料中的每个层独立地具有25m2/g至1100m2/g的比表面积。在另一些实施方案中，一层或多层色谱表面材料的比表面积从色谱芯材料的主表面到色谱材料的最外表面以预定模式变化。在特定实施方案中，预定模式包括比表面积从色谱芯材料的主表面到色谱材料的最外表面增大；比表面积从色谱芯材料的主表面到色谱材料的最外表面减小；或者比表面积从色谱芯材料的主表面到色谱材料的最外表面增大，以及比表面积从色谱芯材料的主表面到色谱材料的最外表面减小。
[0088] 在其它实施方案中，一层或多层色谱表面材料中的每个层独立地具有0.15cm3/g至1.5cm3/g的平均孔体积。在另一些实施方案中，一层或多层色谱表面材料的平均孔体积从色谱芯材料的主表面到色谱材料的最外表面以预定模式变化。在特定实施方案中，预定模式包括平均孔体积从色谱芯材料的主表面到色谱材料的最外表面增大；平均孔体积从色谱芯材料的主表面到色谱材料的最外表面减小；或者平均孔体积从色谱芯材料的主表面到色谱材料的最外表面增大，以及平均孔体积从色谱芯材料的主表面到色谱材料的最外表面减小。
[0089] 在某些实施方案中，预定模式包括平均孔径、平均孔体积、或比表面积中两者或更多者的变化。具体地，预定模式可发展成在孔内特定位置处产生期望的孔形状或期望的特性。
[0090] 在一些实施方案中，一层或多层色谱表面材料中的至少一个层为包含疏水表面基团和一种或多种可离子化改性剂的无机/有机杂化材料。在此类实施方案中，每种可离子化改性剂独立地包含羧酸基团、磺酸基团、芳基磺酸基团、磷酸基团、硼酸基团、氨基基团、亚氨基基团、酰氨基基团、吡啶基基团、咪唑基基团、脲基基团、亚硫酰-脲基基团或氨基硅烷基团。在特定此类实施方案中，每种可离子化改性剂独立地获自于选自具有下式的基团的可离子化改性试剂：式(I)
[0091]
[0092] 式(II)：
[0093]
[0094] 式(III)：
[0095]
[0096] 或它们的组合，
[0097] 其中
[0098] m为1至8的整数；
[0099] v为0或1；
[0100] 当v为0时，m’为0；
[0101] 当v为1时，m’为1至8的整数；
[0102] Z表示化学反应性基团，包括(但不限于)
[0104] Y为嵌入极性官能团；
[0105] R1在每次出现时独立地表示硅上的化学反应性基团，包括(但不限于)-H、-OH、-OR6、二烷基胺、三氟甲磺酸酯、Br、Cl、I、乙烯基、烯烃、或-(CH2)m”Q；
[0106] Q在每次出现时为-OH、-OR6、胺、烷基胺、二烷基胺、异氰酸酯、酰氯、三氟甲磺酸酯、异氰酸酯、硫氰酸酯、咪唑碳酸酯、NHS-酯、羧酸、酯、环氧化物、炔烃、烯烃、叠氮化物、-Br、-Cl、或-I；
[0107] m”为1至8的整数；
[0108] p为1至3的整数；
[0109] R1’在每次出现时独立地表示F、C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C18环烷基、C1-C18杂环烷基、C5-C18芳基、C5-C18芳氧基、或C1-C18杂芳基、氟烷基、或氟芳基；
[0110] R2、R2’、R3和R3’在每次出现时独立地表示氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C18环烷基、C2-C18杂环烷基、C5-C18酰基、C5-C18芳氧基、或C4-C18杂芳基、-Z、或具有式-Si(R’)bR”a或-C(R’)bR”a的基团；
[0111] a和b各自表示0至3的整数，前提条件是a+b＝3；
[0112] R’表示C1-C6直链、环状或支链的烷基基团；
[0113] R”为选自烷基、烯基、炔基、芳基、氰基、氨基、二醇、硝基、酯、阳离子或阴离子交换基团、包含嵌入极性官能团和手性部分的烷基或芳基基团的官能化基团；
[0114] R4表示氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C18环烷基、C1-C18杂环烷基、C5-C18芳基、C5-C18芳氧基、或C1-C18杂芳基；
[0115] R5表示氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C18环烷基、C1-C18杂环烷基、C5-C18芳基、C5-C18芳氧基、或C1-C18杂芳基；
[0116] R6在每次出现时独立地表示C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C18环烷基、C1-C18杂环烷基、C5-C18芳基、C5-C18芳氧基、或C1-C18杂芳基；
[0117] Het表示含有至少一个氮原子的杂环或杂芳基环系；并且
[0118] A表示酸性可离子化改性剂部分或双电荷可离子化改性剂部分。
[0119] 在此类实施方案中，疏水表面基团：可离子化改性剂的摩尔比为约2.5:1至约350:1；约3:1至约200:l；或约4:1至约35:1。在其它实施方案中，可离子化改性剂的浓度小于约
0.5μmol/m2；小于约0.4μmol/m2；小于约0.3μmol/m2；约0.01μmol/m2至约0.5μmol/m2；约0.01μmol/m2至约0.4μmol/m2；或约0.03μmol/m2至约0.3μmol/m2。
0.5μmol/m2；小于约0.4μmol/m2；小于约0.3μmol/m2；约0.01μmol/m2至约0.5μmol/m2；约0.01μmol/m2至约0.4μmol/m2；或约0.03μmol/m2至约0.3μmol/m2。
[0120] 在其它实施方案中，本发明的色谱材料具有约25m2/g至1100m2/g；约80m2/g至500m2/g；或约120m2/g至330m2/g的表面积。
[0121] 在另一些实施方案中，本发明的色谱材料具有约0.15cm3/g至1.7cm3/g；或约0.5cm3/g至1.3cm3/g的孔体积。
[0122] 在其它实施方案中，本发明的色谱材料具有小于约110m2/g；小于约105m2/g；小于约80m2/g；小于约50m2/g的微孔表面积。
[0123] 在另一些实施方案中，本发明的色谱材料具有约 至 约 至约 至 约 至 约 至 或约 至 的平
均孔径。
均孔径。
[0124] 在其它实施方案中，本发明的色谱材料(其中所述材料为具有色谱芯的颗粒)的芯直径与颗粒直径的比率为0.05至0.99；或0.2至0.95。
[0126] 在某些实施方案中，本发明的色谱材料还包括表面改性。在具体的实施方案中，材料通过涂布聚合物；通过有机基团和硅醇基改性的组合；通过有机基团改性和涂布聚合物的组合；通过硅醇基改性和涂布聚合物的组合；经由在材料的有机基团与改性试剂之间形成有机共价键；或通过有机基团改性、硅醇基改性和涂布聚合物的组合而被表面改性。
[0127] 在另一方面，本发明提供了一种具有包含本发明色谱材料的固定相的分离设备。在某些实施方案中，所述设备选自色谱柱、薄层板、滤膜、微流体分离设备、样品提纯装置、固体载体、微芯片分离设备、以及微量滴定板。在其它实施方案中，分离设备可用于选自以下的应用：固相萃取、高压液相色谱、组合化学、合成、生物测定、超高效液相色谱、超快液相色谱法、超高压液相色谱、超临界流体色谱、以及质谱。
[0128] 在又一方面，本发明提供了一种色谱柱，其包括：
[0129] a)用于接收填充材料的具有圆柱形内部的柱，以及
[0130] b)填充色谱床，其包含本发明的色谱材料。
[0131] 在另一方面，本发明提供了一种包括本发明的色谱材料以及使用说明书的套盒。在某些实施方案中，该说明书用于与分离设备一起使用，该分离设备包括但不限于：色谱柱、薄层板、微流体分离设备、滤膜、样品提纯装置、以及微量滴定板。
[0132] 在又一方面，本发明提供了一种色谱设备，其包括：
[0133] a)用于接收填充材料的内部通道，以及
[0134] b)填充色谱床，其包含本发明的色谱材料。
[0135] 在一个方面，本发明提供了一种用于制备根据本发明的色谱材料的方法，包括以下步骤：
[0136] a.提供具有主表面的色谱芯材料；以及
[0137] b.向所述主表面施加一层或多层色谱表面材料，
[0138] 以产生具有受控孔隙度的色谱材料。
[0139] 在另一方面，本发明提供了一种用于制备根据本发明的色谱材料的方法，包括以下步骤：
[0140] a.提供具有主表面的色谱芯材料；以及
[0141] b.向所述表面施加色谱表面材料和电解质；
[0142] c.去除高分子电解质，以形成具有表面的所得材料；以及
[0143] d.在所得材料的表面上任选地重复步骤b和c一次或多次，
[0144] 以产生具有受控孔隙度的色谱材料。
[0145] 在利用高分子电解质的某些实施方案中，高分子电解质的每种情形独立地为包含一个或多个烷基、环烷基、芳基、或环氧乙烷基团以及一个或多个伯、仲、叔和季氨基基团、吡咯烷酮基团、吡啶基团、或咪唑基团的直链、支链、以及嵌段聚合物，其中每种高分子电解质可带正电或负电。在此类实施方案中，通过煅烧、热处理、化学提取、降解、臭氧分解、或它们的组合来去除高分子电解质。
[0146] 在其它实施方案中，本发明的方法还包括合成后的处理步骤。在此类实施方案中，合成后的处理步骤为封端、水热处理、提取、臭氧分解、冻干、假晶转换、周围化无机周围材料中的色谱材料、周围化无机/有机杂化周围材料中的色谱材料、干燥、热处理、分散、酸处理、与杂化官能团反应、表面改性、研磨、分级、沉降、或它们的组合。
[0147] 在另一方面，本发明提供了一种包括本发明的表面多孔材料以及使用说明书的套盒。在某些实施方案中，该说明书用于与分离设备一起使用。在某些其它实施方案中，分离设备选自色谱柱、薄层板、微流体分离设备、固相萃取设备、滤膜、样品提纯装置以及微量滴定板。附图说明
[0148] 图1示出表面多孔和完全多孔颗粒的断面几何形状，c＝颗粒中心；d＝芯的直径；d’＝颗粒的直径；1＝颗粒的半径；0＝沿半径的孔隙起端；1＝沿半径的外表面。
[0149] 图2示出沿颗粒半径(1)，具有归一化表面积(SA，左侧)和归一化孔径(PD，右侧)的表面多孔材料的代表性选择的物理性质分布。实线表示从无孔颗粒芯到外部颗粒表面的表面积和孔径的计划性改变。虚线表示孔特性在无孔芯表面附近的偏差。
[0150] 图3示出用公式2估计的二氧化硅纳米粒子的比表面积(SSA)。
[0151] 图4示出基于芯直径与颗粒直径比率(Rho)的不同表面多孔二氧化硅材料的芯重量分数的估计。
[0152] 图5示出合成中使用不同二氧化硅纳米粒子以及0.73或0.90的Rho的表面多孔二氧化硅材料SSA的估计。该方法假设了单一纳米粒子进料用于形成多孔层。
[0153] 图6示出使用不同二氧化硅纳米粒子(5nm至30nm)和不同Rho的表面多孔二氧化硅材料SSA的估计。该方法假设了单一纳米粒子进料用于形成多孔层。
[0154] 图7示出基于不同二氧化硅纳米粒子的不同表面多孔二氧化硅材料的平均孔径(APD)的估计。该方法假设了单一纳米粒子进料用于形成多孔层。基于不同二氧化硅纳米粒子，对不同表面多孔二氧化硅材料的APD估计。该方法假设了单一纳米粒子进料用于形成多孔层。
[0155] 图8示出产物1a-1j的SSA估计。估计SSA包括使用具有改变的表观纳米粒子尺寸的公式2-4。该方法假设了单一纳米粒子进料用于形成多孔层。
[0156] 图9示出产物1j和2r的FIB/SEM图像。
[0158] 图11示出得自氮吸附测量(解吸，dV/dLog(D))的产物3c、7c和7d的孔径分布。
[0159] 图12示出得自氮吸附测量(解吸，dV/dLog(D))的产物3e、7e和7f的孔径分布。
[0160] 图13示出产物3e和7f的FIB/SEM图像。
[0161] 图14示出得自氮吸附测量(解吸，dV/dLog(D))的产物1j、3a和3f的孔径分布。
[0162] 图15示出产物3f、7g和7h的FIB/SEM图像。
[0163] 图16示出对于产物3a，从芯表面(归一化距离＝0)到外部颗粒表面(归一化距离＝1)在多孔层中估计的表面积和孔径分布。这些估计不包括0附近的孔特性偏差。
[0164] 图17示出对于产物3e，从芯表面(归一化距离＝0)到外部颗粒表面(归一化距离＝1)在多孔层中估计的表面积和孔径分布。这些估计不包括0附近的孔特性偏差。
[0165] 图18示出对于产物5a-5c，从芯颗粒(归一化距离＝0)到颗粒表面(归一化距离＝1)所估计的多孔层表面积(SA)。这些估计不包括0附近的孔特性偏差。
[0166] 图19示出对于产物5a-5c，从芯颗粒(归一化距离＝0)到颗粒表面(归一化距离＝1)所估计的多孔层的孔径(PD)。这些估计不包括0附近的孔特性偏差。
[0167] 图20示出对于实施例6的产物，从芯表面(x-轴原点)到外表面(x-轴最右侧)所估计的多孔层的孔径(PD)。就Rho＝0而言，x-轴原点表示完全多孔材料的中心。这些估计不包括0附近的孔特性偏差。
[0168] 图21示出对于产物7e，从芯表面(归一化距离＝0)到外部颗粒表面(归一化距离＝1)在多孔层中估计的表面积和孔径分布。这些估计不包括0附近的孔特性偏差。
[0169] 图22示出对于产物7f，从芯表面(归一化距离＝0)到外部颗粒表面(归一化距离＝1)在多孔层中估计的表面积和孔径分布。这些估计不包括0附近的孔特性偏差。
[0170] 图23示出对于产物7f，从芯表面(归一化距离＝0)到外部颗粒表面(归一化距离＝1)在多孔层中估计的表面积和孔径分布的可选模型。这些估计不包括0附近的孔特性偏差。
[0171] 图24示出在所报道的分子尺寸拟合模型1-4的情况下，表6中所选蛋白质的分子量和近似分子半径。
[0172] 图25示出双孔隙度区表面多孔和完全多孔颗粒的断面几何形状，c＝颗粒中心；d＝芯的直径；d’＝颗粒的直径；1＝颗粒的半径；
[0173] 图26示出圆环形或环形表面多孔颗粒的断面几何形状，d1＝跨越材料的环的直径；d2＝跨越材料的无孔芯环的直径；d3＝跨越内部空环的直径；d4＝截面颗粒直径；c1＝材料环的中心(见于d1/2处)；11＝跨越材料环的中心到材料环的表面的半径；0＝沿半径的孔隙起端；1＝沿半径的多孔层终端。
[0174] 图27是奥斯特瓦尔德熟化的图形表示。
[0175] 图28表示可用于制备本发明的材料的合成方案。在下文对方案进行了详细描述。
具体实施方式
[0176] 本发明提供例如用于色谱分离的新型色谱材料、其制备方法以及包含该色谱材料的分离设备。通过参照以下列出的定义更充分地描述本发明。
[0177] 定义
[0178] 本发明提供例如用于色谱分离的新型色谱材料、其制备方法以及包含该色谱材料的分离设备。通过参照以下列出的定义更充分地描述本发明。
[0179] “杂化物”(包括“杂化无机/有机材料”)包括基于无机的结构，其中有机官能团与内部或“骨架”无机结构以及杂化材料表面均成一整体。杂化材料的无机部分可为例如氧化铝、二氧化硅、钛、铈，或者“杂化物”包括基于无机的结构，其中有机官能团与内部或“骨架”无机结构以及杂化材料表面均成一整体。杂化材料的无机部分可为例如氧化铝、二氧化硅、钛、铈、或氧化锆、或陶瓷材料；在一个有利的实施方案中，杂化材料的无机部分为二氧化硅。如上所示，示例性杂化材料示于美国专利4,017,528、6,528,167、6,686,035和7,175,913以及国际申请公布WO2008/103423。
[0180] 术语“脂环族基团”包括三个或更多个碳原子的闭环结构。脂环族基团包括环烷烃或环烷(即饱和环烃)，具有两个或更多个双键的不饱和环烯、以及具有一个三键的环炔烃。其不包括芳族基团。环烷烃的示例包括环丙烷、环己烷和环戊烷。环烯的示例包括环戊二烯和环辛四烯。脂环族基团还包括稠环结构和取代的脂环族基团，诸如烷基取代的脂环族基团。在脂环族的实例中，此类取代基还可包括低级烷基、低级烯基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基氨基、低级烷基羧基、硝基、羟基、-CF3、-CN等。
[0181] 术语“脂族基团”包括通常具有1至22个碳原子的以直链或支链为特征的有机化合物。脂族基团包括烷基基团、烯基基团和炔基基团。在复合结构中，链可为支链或交联的。烷基基团包括具有一个或多个碳原子的饱和烃，包括直链烷基和支链烷基。此类烃部分可在一个或多个碳上被例如卤素、羟基、硫醇、氨基、烷氧基、烷基羧基、烷硫基、或硝基基团所取代。除非碳的数目另有说明，如本文所用的“低级脂族”意指如上定义的脂族基团(例如低级烷基、低级烯基、低级炔基)，但具有一至六个碳原子。代表性的此类低级脂族基团例如低级烷基基团为甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-氯丙基、正丁基、仲丁基、2-氨基丁基、异丁基、叔丁基、3-硫代戊基等。如本文所用，术语“硝基”意指-NO2；术语“卤素”表示-F、-Cl、-Br或-I；术语“硫醇”意指SH；并且术语“羟基”意指-OH。因此，如本文所用，术语“烷基氨基”意指具有连接到其上的氨基基团的如本文所定义的烷基基团。合适的烷基氨基基团包括具有1至约
12个碳原子，有利地1至约6个碳原子的基团。术语“烷硫基”是指具有连接到其上的巯基基团的如本文所定义的烷基基团。合适的烷硫基基团包括具有1至约12个碳原子，有利地1至约6个碳原子的基团。如本文所用，术语“烷基羧基”意指具有连接到其上的羧基基团的如本文所定义的烷基基团。如本文所用，术语“烷氧基”意指具有连接到其上的氧原子的如本文所定义的烷基基团。代表性的烷氧基基团包括具有1至约12个碳原子，有利地1至约6个碳原子的基团，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。术语“烯基”和“炔基”是指类似于烷基的不饱和脂族基团，但其分别包含至少一个双键或三键。合适的烯基和炔基基团包括具有2至约12个碳原子，有利地1至约6个碳原子的基团。
12个碳原子，有利地1至约6个碳原子的基团。术语“烷硫基”是指具有连接到其上的巯基基团的如本文所定义的烷基基团。合适的烷硫基基团包括具有1至约12个碳原子，有利地1至约6个碳原子的基团。如本文所用，术语“烷基羧基”意指具有连接到其上的羧基基团的如本文所定义的烷基基团。如本文所用，术语“烷氧基”意指具有连接到其上的氧原子的如本文所定义的烷基基团。代表性的烷氧基基团包括具有1至约12个碳原子，有利地1至约6个碳原子的基团，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。术语“烯基”和“炔基”是指类似于烷基的不饱和脂族基团，但其分别包含至少一个双键或三键。合适的烯基和炔基基团包括具有2至约12个碳原子，有利地1至约6个碳原子的基团。
[0182] 术语“烷基”包括饱和脂族基团，包括直链烷基基团、支链烷基基团、环烷基(脂环族)基团、烷基取代的环烷基基团和环烷基取代的烷基基团。在某些实施方案中，直链或支链烷基在其主链中具有30个或更少个碳原子，例如对于直链为C1-C30或对于支链为C3-C30。在某些实施方案中，直链或支链烷基在其主链中具有20个或更少个碳原子，例如对于直链为C1-C20或对于支链为C3-C20，并且更有利地18个或更少个碳原子。同样，有利的环烷基在其环结构中具有4至10个碳原，并且更有利地在环结构中具有4至7个碳原子。术语“低级烷基”是指在链内具有1至6个碳的烷基基团，并指在环结构中具有3至6个碳的环烷基。
[0183] 此外，如在整个说明书和权利要求书中所用的术语“烷基”(包括“低级烷基”)包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”两者，后者是指具有替换烃主链中一个或多个碳上的氢的取代基的烷基部分。此类取代基可包括例如卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸基、亚膦酸基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、氢硫基、烷硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、磺酸根合、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、芳烷基、或芳香族或杂芳族部分。本领域的技术人员将理解，如果适当，烃链上取代的部分可自身被取代。环烷基可进一步例如被上述取代基所取代。“芳烷基”部分是被例如具有1至3个独立或稠合的环以及6至约18个碳环原子的芳基所取代的烷基，例如苯基甲基(苄基)。
[0184] 如本文所用，术语“氨基”是指未取代或取代的式-NRaRb的部分，其中Ra和Rb各自独立地为氢、烷基、芳基、或杂环基，或者Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成具有3至8个环原子的环状部分。因此，除非另行指出，术语“氨基”包括环状氨基部分，诸如哌啶基或吡咯烷基基团。“氨基取代的氨基基团”是指Ra和Rb中的至少一者进一步被氨基基团取代的氨基基团。
[0185] 术语“芳族基团”包括包含一个或多个环的不饱和环烃。芳族基团包括可含有零至四个杂原子的5-和6-元单环基团，例如苯、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。芳族环可在一个或多个环位置处被例如卤素、低级烷基、低级烯基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基氨基、低级烷基羧基、硝基、羟基、-CF3、-CN等取代。
[0186] 术语“芳基”包括可含有零至四个杂原子的5-和6-元单环芳族基团，例如未取代或取代的苯、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。芳基基团还包括多环稠合的芳族基团，诸如萘基、喹啉基、吲哚基等。芳族环可在一个或多个环位置处被此类取代基所取代，例如如上对烷基基团所述的取代基。合适的芳基基团包括未取代和取代的苯基基团。如本文所用，术语“芳氧基”意指具有连接到其上的氧原子的如本文所定义的芳基基团。如本文所用，术语“芳烷氧基”意指具有连接到其上的氧原子的如本文所定义的芳烷基基团。合适的芳烷氧基基团具有1至3个独立或稠合的环以及6至约18个碳环原子，例如O-苄基。
[0187] 术语“陶瓷前体”旨在包括导致形成陶瓷材料的任何化合物。
[0188] 术语“手性部分”旨在包括允许手性或立体选择性合成的任何官能团。手性部分包括但不限于具有至少一个手性中心的取代基基团、天然和非天然氨基酸、肽和蛋白质、衍生的纤维素、大环抗生素、环糊精、冠醚、以及金属络合物。
[0189] 语言“在色谱上有增进作用的孔几何特征”包括当前所公开材料的孔构造的几何特征，已发现其增强材料的色谱分离能力，例如如区别于本领域的其它色谱介质。例如，可以形成、选择或构建几何特征，并且各种特性和/或因素可用于确定材料的色谱分离能力是否例如相比于本领域已知或常规使用的几何特征有所“增强”。这些因素的示例包括较高分离效率、较长柱寿命以及较高质量传递特性(如由例如减少的谱带扩展和良好的峰形所证实)。可使用本领域公认的技术测量或观察这些特性。例如，本发明的多孔材料在色谱上有增进作用的孔几何特征与现有技术颗粒的区别之处在于不存在“墨水瓶”或“壳形状的”孔几何特征或形态，这两者是不可取的，因为它们例如减小传质速率，从而导致效率较低。在色谱上有增进作用的孔几何特征存在于仅含有微孔小群体的多孔材料中。具有此类低微孔表面积(MSA)的多孔材料提供色谱增强作用，包括高分离效率和良好的质量传递特性(如由例如减少的谱带扩展和良好的峰形所证实)。微孔表面积(MSA)定义为直径小于或等于的孔的表面积，其使用BJH方法由吸附等温线log进行多点氮吸附分析来测定。如本文所用，缩略词“MSA”和“MPA”可互换使用来表示“微孔表面积”。
[0190] 术语“官能化基团”包括赋予色谱固定相特定色谱功能的有机官能团。
[0191] 术语“杂环基团”包括闭环结构，其中一个或多个环原子是除碳之外的元素，例如氮、硫、或氧。杂环基团可为饱和或不饱和的，并且杂环基团诸如吡咯和呋喃可具有芳族特征。其包括稠环结构，诸如喹啉和异喹啉。杂环基团的其它示例包括吡啶和嘌呤。杂环基团也可在一个或多个组成原子处被例如卤素、低级烷基、低级烯基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基氨基、低级烷基羧基、硝基、羟基、-CF3、-CM等取代。合适的杂芳族和杂脂环族基团通常将具有含有3至约8个成员/环和一个或多个N、O或S原子的1至3个独立或稠合的环，例如香豆素基、喹啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、四氢呋喃、四氢吡喃、哌啶基、吗啉代和吡咯烷基。
[0192] 术语“金属氧化物前体”旨在包括含有金属并导致形成金属氧化物例如氧化铝、二氧化硅、二氧化钛、氧化锆、或氧化铈的任何化合物。
[0193] 术语“整料”旨在包括填充到床形式中的单个颗粒的集合，其中单个颗粒的形状和形态得以保持。使用将颗粒结合在一起的材料有利地填充颗粒。可例如使用本领域公知的多种粘合材料，诸如二乙烯基苯、甲基丙烯酸酯、聚氨酯、烯烃、炔烃、胺、酰胺、异氰酸酯、或环氧基的线性或交联聚合物，以及有机烷氧基硅烷、四烷氧基硅烷、聚有机烷氧基硅氧烷、聚乙氧基硅氧烷和陶瓷前体的缩合反应物。在某些实施方案中，术语“整料”还包括由其它方法制得的杂化整料，诸如美国专利7,250,214中详述的杂化整料；由包含0摩尔％至99摩尔％二氧化硅(例如SiO2)的一种或多种单体缩合制得的杂化整料；由聚结的多孔无机/有机颗粒制得的杂化整料；在色谱上有增进作用的孔几何特征的杂化整料；在色谱上不具有增进作用的孔几何特征的杂化整料；具有有序孔结构的杂化整料；具有非周期性孔结构的杂化整料；具有非晶态或无定形分子序态的杂化整料；具有结晶区域或结晶区的杂化整料；具有各种不同大孔和中孔特性的杂化整料；以及各种不同长径比的杂化整料。在某些实施方案中，术语“整料”还包括无机整料，诸如G.Guiochon/J.Chromatogr.A 1168(2007)101-
168中描述的那些。
168中描述的那些。
[0194] 术语“纳米粒子”是可为晶体或非晶体的微观颗粒/磨粒或粉末/纳米粉末的微观成员，并且至少一个尺寸小于约100nm，例如直径或颗粒厚度小于约100nm(0.1nm)。纳米粒子具有不同于并通常优于常规块状材料的特性，包括例如较大强度、硬度、延展性、烧结性、以及较大活性等等。大量科学研究继续致力于测定纳米材料的特性，少量的纳米材料已通过包括胶体沉淀、机械研磨、以及气相成核和生长在内的多种方法进行合成(主要合成为纳米级粉末)。广泛的述评记载了纳米相材料的最新发展，并且以引用方式并入本文：Gleiter,H.(1989)“Nano-crystalline materials，”Prog.Mater.Sci.33:223-315以及Siegel,R,W.(1993)“Synthesis and properties of nano-phase materials，”
Mater.Sci.Eng.A168:189-197。在某些实施方案中，纳米粒子包括以下项的氧化物或氮化物：碳化硅、铝、金刚石、铈、炭黑、碳纳米管、锆、钡、铈、钴、铜、铕、钆、铁、镍、钐、硅、银、钛、锌、硼、以及它们的混合物。在某些实施方案中，本发明的纳米粒子选自金刚石、氧化锆(无定形、单斜、四角形和立方晶型)、二氧化钛(无定形、锐钛矿、板钛矿和金红石形式)、铝(无定形、α和γ形式)、以及氮化硼(立方晶型)。在特定实施方案中，本发明的纳米粒子选自纳米金刚石、碳化硅、二氧化钛(锐钛矿形式)、立方氮化硼、以及它们的任意组合。此外，在特定实施方案中，纳米粒子可为结晶或无定形的。在特定实施方案中，纳米粒子的直径小于或等于100nm，例如小于或等于50nm的直径，例如小于或等于20nm的直径。
Mater.Sci.Eng.A168:189-197。在某些实施方案中，纳米粒子包括以下项的氧化物或氮化物：碳化硅、铝、金刚石、铈、炭黑、碳纳米管、锆、钡、铈、钴、铜、铕、钆、铁、镍、钐、硅、银、钛、锌、硼、以及它们的混合物。在某些实施方案中，本发明的纳米粒子选自金刚石、氧化锆(无定形、单斜、四角形和立方晶型)、二氧化钛(无定形、锐钛矿、板钛矿和金红石形式)、铝(无定形、α和γ形式)、以及氮化硼(立方晶型)。在特定实施方案中，本发明的纳米粒子选自纳米金刚石、碳化硅、二氧化钛(锐钛矿形式)、立方氮化硼、以及它们的任意组合。此外，在特定实施方案中，纳米粒子可为结晶或无定形的。在特定实施方案中，纳米粒子的直径小于或等于100nm，例如小于或等于50nm的直径，例如小于或等于20nm的直径。
[0195] 此外，应理解以分散在本发明复合物之内为特征的纳米粒子旨在描述外源加入的纳米粒子。这不同于能够原位形成的纳米粒子，或与推定纳米粒子具有显著相似性的形成物，其中例如大分子结构如颗粒可包含内源性形成的这些的聚集体。
[0196] 术语“基本上无序”是指缺乏基于X-射线粉末衍射分析的孔序态。具体地，“基本上无序”由缺乏X-射线衍射图中对应于至少1nm的d值(或d-间距)的衍射角处的峰来定义。
[0197] “表面改性剂”包括(通常)赋予色谱固定相特定色谱功能的有机官能团。多孔无机/有机杂化颗粒具有可另外被表面改性剂取代或衍生化的有机基团和硅醇基两者。
[0198] 语言“表面改性”在本文用于描述本发明的复合材料，其具有可另外被表面改性剂取代或衍生化的有机基团和硅醇基两者。“表面改性剂”包括(通常)赋予色谱固定相特定色谱功能的有机官能团。如本文所公开的表面改性剂例如经由衍生化或涂布并随后交联而连接于基底材料，使表面改性剂的化学特征赋予基底材料，在一个实施方案中，杂化材料例如颗粒的有机基团与表面改性剂反应形成有机共价键。改性剂可与材料的有机基团形成有机共价键，其经由有机和聚合物化学领域公知的多种机制，包括但不限于亲核、亲电、环加成、自由基、卡宾、氮宾和碳正离子反应。有机共价键定义为包括有机化学的常见元素之间形成的共价键，所述常见元素包括但不限于氢、硼、碳、氮、氧、硅、磷、硫和卤素。此外，将碳-硅和碳-氧-硅键定义为有机共价键，而硅-氧-硅键不定义为有机共价键。多种合成转化体在文献中是公知的，参见例如March,J.Advanced Organic Chemistry，第3版，Wiley,New York,1985。
[0199] 语言“复合材料”和术语“复合物”在本文互换地用于描述本文所述的一种或多种组分与分散的纳米粒子结合构成的本发明工程化材料，其中每种组分/纳米粒子在最终结构之内以宏观水平保持分隔和分开。本发明的复合材料与形式无关，并且可在本质上为整料或颗粒。此外，简便形式的公约可用于描述包含分散纳米粒子的复合材料即Np/(A)w(b)x(C)y，并且可如下理解：斜线符号左侧的符号表示代表分散的纳米粒子，并且斜线符号右侧的符号表示代表包括纳米粒子(斜线符号左侧所标注)分散于其内的材料的组分。在某些实施方案中，本发明的复合材料可为纳米复合材料，其已知至少包括例如纳米/纳米型、内部型、之间型、以及内部/之间型。(Nanocomposites Science and Technology，由P.M.Ajayan,L.S.Schadler,P.V.Braun编辑，Wiley-VCH(Weinheim,Germany),2003)
[0200] 术语“具有高热导率的材料”、“高热导率芯”和“高热导率添加剂”定义为热导率大于20W/(m·K)的材料、芯材料、或复合添加剂。在各种实施方案中，添加剂具有如下范围的热导率：约20W/(m·K)至不超过3500W/(m·K)；约100W/(m·K)至不超过3300W/(m·K)；以及400W/(m·K)至不超过3000W/(m·K)。高热导率芯或添加剂可例如为但不限于0.1μm至8μm芯颗粒、纳米粒子添加剂、或金属氧化物前体。在各种实施方案中，高热导率芯或添加剂包括(但不限于)铝、铜、金和金刚石。
[0201] “高热扩散率”芯或添加剂定义为如热扩散率大于20mm2/s的表面多孔材料中所用的添加剂。在各种实施方案中，芯或添加剂具有如下热扩散率范围：约20mm2/s至不超过2000mm2/s；约100mm2/s至不超过1600mm2/s；以及150mm2/s至不超过1400mm2/s。该高热导率芯或添加剂可为0.1μm至8μm芯颗粒、纳米粒子添加剂、或金属氧化物前体。在各种实施方案中，高热导率芯或添加剂包括(但不限于)铝、铜、金和金刚石。
[0202] “高热导率表面多孔材料(或颗粒)”定义为相比于相同尺寸的多孔二氧化硅颗粒而言热导率改善或热扩散率改善的材料。在各种实施方案中，较高热导率的表面多孔材料是相对于相同尺寸的表面多孔二氧化硅颗粒而言热导率或热扩散率得到改善的材料。在各种实施方案中，较高热导率的表面多孔材料是相对于相同尺寸的完全多孔杂化颗粒而言热导率得到改善的材料。考虑到块状材料特性、孔体积、表面改性类型和覆盖度的差异，可通过Gritti和Guiochon[J.Chromatogr.A,2010,1217,5137)的方法进行颗粒热导率测定。
[0203] 术语“磁性材料”、“磁性芯”和“磁性添加剂”定义为在室温下具有大于15emu/g(A m2/kg)的磁化率(σ，每单位质量磁矩，磁性饱和或饱和磁化)的材料、芯材料、或复合添加剂。这包括铁磁和亚铁磁材料，包括(但不限于)：磁铁矿(磁性氧化铁)；磁赤铁矿；钇铁石榴石、钴、CrO2；以及含有铁和Al、Mg、Ni、Zn、Mn或Co的铁氧体。磁性芯颗粒不包括包括磁化率值小于10emu/g的赤铁矿和针铁矿在内的其它铁氧化物。赤铁矿(0.4emu/g)被认为在室温下呈反铁磁性。
[0204] 如本文所用，术语“细粒”是指低于10体积％目标粒度分布的本发明方法中产生的不期望材料。细粒可由再引晶事件或颗粒破碎形成。所得的细粒可为无孔或完全多孔的。通常细粒基本上小于10体积％的目标粒度分布。通常细粒的尺寸<1um。极小细粒可引发的色谱问题在于渗滤液通过填充床并阻塞在出口玻璃料中。这产生增大的柱压。另选地，小到足以渗滤通过填充床和出口玻璃料的细粒可导致检测器的问题并且可污染产物。检测器的问题包括阻塞流动通道，阻挡检测器窗口，以及异常检测器读取。此类问题可缩短检测器寿命并且可能需要广泛的清洁方案。此类问题也可影响所生成分析数据的精度、准确度、可靠性、可重复性、以及稳健性。可通过分级去除细粒。
[0205] 如本文所用，术语“聚集体”和“附聚物”是指大于90体积％目标粒度分布的本发明方法中产生的不期望材料，聚集体和/或附聚物可由芯材料缺陷、该方法中不适当的混合或分散、或后处理期间的过度力而形成。聚集体和附聚物可影响色谱柱之内填充床的效率、渗透性、可重复性和稳健性。难以最佳地用具有提高量的聚集体和附聚物的材料填充色谱柱。聚集体和附聚物可在暴露于较高的压力和剪切时在填充床结构之内碎裂。这可导致填充床的机械不稳定性以及柱顶部空隙的结果。该聚集体和团聚体的破碎也可导致细粒产生。可通过分级去除聚集体和团聚体。
[0206] 如本文所用，术语“基本无孔”是指虽然多孔，但不可渗透或以其它方式充当无孔材料的材料。此类基本无孔材料具有小于约0.10cc/g的孔体积。
[0207] 如本文所用，术语“受控孔隙度”是指发展成预定或期望的形状或模式的孔隙度。在某些情况下，受控孔隙度是指已建立的多孔表面的变化，例如较窄孔径加入建立的较宽孔隙网络。在其它情况下，受控孔隙度是指发展形成特定模式的孔隙度，如由芯材料到最外表面所测。
[0208] 如本文所用，如“主表面”和“最外表面”中的术语“表面”是指材料、芯、或层的面向外部部分的结构。因此，主表面是指在增加任何表面层之前色谱芯材料的结构。相似地，“最外表面”是指在完成所有层之后，最终材料的面向外部部分。
[0209] 如本文所用，术语“90/10比率”是指本发明颗粒材料的粒度分布的比率。在90/10比率中，测量材料的粒度并绘制成S-曲线。90％颗粒所示的颗粒尺寸值(即90％的颗粒等于或小于该值)被比较为与10％颗粒所示的颗粒尺寸值(即10&％的颗粒等于或小于该值)的比率。
[0210] ----------------------------------------
[0211] 奥斯特瓦尔德熟化和受控孔隙度
[0213] 通过利用该效应，具有较高表面积和正曲率的纳米粒子和/或较小溶胶优先地溶解并且沉积到较低或负曲率区域中。本发明的优点在于能够形成预成形表面的独特孔隙度。具体地，相对于较大纳米粒子和溶胶，较小纳米粒子和溶胶的优先处理允许产生关于孔形状、孔径、孔体积、或比表面积的预定孔模式。例如，如果预成形表面是膜(例如0.2pm聚丙烯或0.2pm阳极氧化铝)，则可制备具有高-到-低、低-到-高孔径变化、重复的孔隙度特征、或其中任何可能性的独特孔隙，以产生可用于样品制备、试样浓缩、溶剂纯化、超离心膜、透析膜、盐桥或其它应用的独特多孔设备。
[0214] 如果预成形表面为完全多孔颗粒，该方法可用于产生具有独特特性的新完全多孔颗粒。例如，预形成完全多孔颗粒可具有可利于某些应用的孔径(即550埃用于脱盐)，而较大孔可用于另一种应用(即反相蛋白质或肽分离)。最终结果是以同时或顺序方式实施多于一次分离的分离设备。
[0215] 又如，当预形成完全多孔颗粒具有较宽孔径(例如>1000埃)时，该方法可用于在相同粒径之内产生附加孔隙。在该方法中，较宽孔充当内部孔的支架。
[0216] 该方法可用于增大颗粒外表面的表面孔隙度。这产生了外部膜传质的差异，并且改善了扩散进入多孔网络中。此类方法可在柱分离以及样品制备设备中具有实用性。
[0217] 当预成形表面为完全多孔颗粒时，该方法可用于产生新形态颗粒。通过本发明方法的变型，球形预形成颗粒可被改性成用于形成非球形颗粒、椭圆形颗粒、哑铃形颗粒、颗粒状颗粒或附聚材料。此类材料可有利地用于色谱法，以产生在较低柱压下效率可接受的新的柱填充材料。此类受控形态颗粒可提供整料材料的多种益处而无整料的合成复杂性、缩孔、或可重复性考虑。
[0218] 另选地，当预成形表面为完全多孔非球形颗粒时，该方法可用于产生更像球形或甚至高度球形颗粒。也可实现粒度分布的改善。
[0219] 当预成形表面为整料时，该方法可用于产生具有独特特性的新整料。适应性多孔层在预成形整料外部的使用可允许改善的包层或柱制造。包含有机官能团的外层的使用可允许改善壁附连的独特方式。本发明对整料的使用可允许孔隙度控制得到改善。例如，当充当形成中孔或多孔骨架的三维支架时，包含较少中孔隙和几乎所有大孔隙的开放整料可受益于该技术。
[0220] 当预成形表面为开放支架(例如丝网、玻璃棉、纤维网)时，可形成具有独特孔隙度的新多孔材料和设备。本发明的一个特定方面是预成形表面为柔性管或线材的情况。通过浸渍涂布使用逐层沉积，可以制备柔性或具有环形结构的新整料材料。此类材料可用于微量取样、DBS-另选方案，样品制备以用于LC/MS和SPME设备。
[0221] 当预成形表面为毛细管壁(例如玻璃壁毛细管、氧化铝表面微流体设备、陶瓷微流体设备、二氧化钛微流体设备、塑料毛细管或微流体设备)时，本发明可用于改变壁结构(例如改变正方形通道以具有圆角或具有更接近圆形的横截面)。另选地，该方法可被控制成产生新的多孔层开管。对产生二氧化硅PLOT柱的传统方法的一个考虑因素是需要使用升高的温度来去除高分子电解质及其它结合化学物质--以及来烧结或机械强化多孔层。
[0222] 本发明允许通过再分布溶解的硅酸盐物类产生杂化材料的独特方式。当使用杂化溶胶与二氧化硅溶胶的混合物时，杂化网络对碱处理更具耐受性，同时二氧化硅溶胶更易于溶解。这可均相或非均相地使用。在本发明的一个方面，我们可以产生在多孔层之内杂化物或二氧化硅含量增大的特定层或区域。
[0223] 在具体实施方案中，本发明允许在表面多孔材料中产生受控孔隙度的独特方式。
[0224] 芯和壳材料：
[0225] 本发明提供了包含芯和围绕芯的色谱表面材料的一个或多个层的多孔材料、颗粒和/或整料。
[0226] 在某些实施方案中，本发明的多孔材料呈基本上较窄的粒度分布。在某些其它实施方案中，颗粒尺寸的90/10比率为1.00-1.55。在具体实施方案中，颗粒尺寸的90/10比率为1.00-1.10或1.05-1.10。在其它具体实施方案中，颗粒尺寸的90/10比率为1.10-1.55；1.10-1.50；或1.30-1.45。
[0227] 在本发明多孔材料的某些实施方案中，材料具有在色谱上有增进作用的孔几何特征。也就是说，在一些实施方案中，本发明的表面多孔材料仅具有微孔的小群体。
[0228] 在一个实施方案中，本发明的多孔材料不具有在色谱上有增进作用的孔几何特征。在另一个实施方案中，本发明的HPCM具有在色谱上有增进作用的孔几何特征。
[0229] 在某些实施方案中，本发明的多孔材料具有约25m2/g至1100m2/g；约80m2/g至500m2/g；或约120m2/g至330m2/g的表面积。
[0230] 在其它实施方案中，本发明的多孔材料具有约0.15cm3/g至1.7cm3/g；或约0.5cm3/g至1.3cm3/g的孔体积。
[0231] 在某些其它实施方案中，本发明的多孔材料是无孔的。
[0232] 在另一些实施方案中，本发明的多孔材料具有小于约110m2/g；小于约105m2/g；小2 2
于约80m/g；或小于约50m/g的微孔表面积。
于约80m/g；或小于约50m/g的微孔表面积。
[0233] 在另一些实施方案中，本发明的多孔材料具有约 至 约 至约 至 或约 至 的平均孔径。
[0234] 在测量孔体积、表面积、孔径等以上情况下，测量是指色谱材料的最外表面。
[0235] 在本发明的某些实施方案中，一层或多层色谱表面材料中的每个层独立地包含一个或多个纳米粒子。在一些实施方案中，一个或多个纳米粒子中的每个纳米粒子独立地为无机材料或无机/有机杂化材料。
[0236] 在某些实施方案中，色谱表面材料的各个层中所用的材料可为多于一种类型材料的混合物。
[0237] 在特定实施方案中，一个或多个纳米粒子中的每个纳米粒子具有1nm至400nm、或5nm至200nm的平均直径。
[0238] 在某些实施方案中，一层或多层色谱表面材料中的每个层独立地包含两种或更多种不同平均直径的纳米粒子。在特定实施方案中，每个层独立地包含不同平均直径纳米粒子，其中两种不同的平均直径为更大平均直径和较小平均直径。在具体的实施方案中，各个层中具有更大平均直径的纳米粒子与具有较小平均直径的纳米粒子的直径比独立地大于1.75；在1.75至100的范围内，或在2至50的范围内。在其它具体的实施方案中，各个层中具有更大平均直径的纳米粒子与具有较小平均直径的纳米粒子的重量比为独立地为约19:1至0.05:1；约15:1至约0.25:1；或约10:1至约0.5:1。
[0239] 如Rekeler(US 3709664)所述，“所获硅胶的特性，特别是孔隙度特性依据孔体积(PV)、表面积(SA)以及平均孔径(PD)进行讨论，其中PD＝4PV/SA测定，各种特性值的测定通过本领域公知的氮气吸附-解吸技术进行，并且详述于Journal of the American Chemical Society，第60卷，第309页(1938)，Journal of Catalysis，第2卷，第111页(1955)。”(“The properties of the silica gel obtained,particularly the porosity characteristics,are discussed in terms of pore volume(PV),surface area(SA),and average pore diameter(PD),where PD＝4PV/SA Determinations of the values for the various properties are made by nitrogen absorption-desorption
techniques well known in the art and described in detail in the Journal of the American Chemical Society,Volume 60,Page 309(1938),Journal of Catalysis，”Volume 2,Page 111(1955))。
techniques well known in the art and described in detail in the Journal of the American Chemical Society,Volume 60,Page 309(1938),Journal of Catalysis，”Volume 2,Page 111(1955))。
[0240] 因此，本领域公知的是颗粒孔隙度可使用氮气吸附分析表征，并就TPV、SSA和APD而言进行表征。物理属性的相关性，即APD～4TPV/SSA遵循柱体孔模型，最适用于具有良好形成和开放孔结构的材料。该模型并未精确匹配闭合或未良好形成的孔结构。氮气吸附分析对APD小于约500埃的孔起最好作用。此类技术良好适于中孔和微孔的表征，但不适用于大孔材料或包含较大空隙的材料的表征。
[0241] 芯材料
[0242] 如上所讨论，为了制备本发明材料，利用芯材料。芯材料具有随后被色谱表面材料改变的主表面，以提供具有预定孔径、形状、或组成的色谱材料。
[0243] 在某些实施方案中，芯材料为无孔芯、基本无孔芯、完全多孔芯、或表面多孔芯。在大部分情况下，利用无孔芯或基本无孔芯。在具体实施方案中，芯材料是固体材料。也就是说，在某些实施方案中，芯材料不为中空的。
[0244] 在某些实施方案中，当使用无孔或基本无孔芯时，芯材料为二氧化硅；涂覆有无机/有机杂化周围材料的二氧化硅；磁性芯材料；涂覆有二氧化硅的磁性芯材料；高热导率芯材料；涂覆有二氧化硅的高热导率芯材料；复合材料；无机/有机杂化周围材料；涂覆有二氧化硅的复合材料；涂覆有无机/有机杂化周围材料的磁性芯材料；或涂覆有无机/有机杂化周围材料的高热导率芯材料。
[0245] 在某些情况下，芯材料可为无机/有机杂化材料。类似地，在上述情况下，芯可具有由无机/有机杂化材料制成的周围材料。在某些实施方案中，无机/有机杂化材料具有式：
[0246] (SiO2)d/[R2((R)p(R1)qSiOt)m] (I)
[0247] 其中，
[0248] R和R1各自独立地为C1-C18烷氧基、C1-C18烷基、C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C18环烷基、C1-C18杂环烷基、C5-C18芳基、C5-C18芳氧基、或C1-C18杂芳基；
[0249] R2为C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C18环烷基、C1-C18杂环烷基、C5-C18芳基、C1-C18杂芳基；或不存在；其中每个R2与两个或更多个硅原子连接；
[0250] p和q各自独立地为0.0至3.0，
[0251] t为0.5、1.0、或1.5；
[0252] d为0至约30；
[0253] m为1至20的整数；其中R、R1和R2被任选地取代；
[0254] 前提条件是：(1)当R2不存在时，m＝1，并且当0
[0255] (2)当R2存在时，m＝2至20，并且当p+q≤2时，
[0256] 式：
[0257] (SiO2)d/[(R)p(R1)qSiOt] (II)
[0258] 其中，
[0259] R和R1各自独立地为C1-C18烷氧基、C1-C18烷基、C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C18环烷基、C1-C18杂环烷基、C5-C18芳基、C5-C18芳氧基、或C1-C18杂芳基；
[0260] d为0至约30；
[0261] p和q各自独立地为0.0至3.0，前提条件是当p+q＝1时，则t＝1.5；当p+q＝2时，则t＝1；或者当p+q＝3时，则t＝0.5；
[0262] 式：
[0263] (SiO2)d/[R2((R1)rSiOt)m] (III)
[0264] 其中，
[0265] R1为C1-C18烷氧基、C1-C18烷基、C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C18环烷基、C1-C18杂环烷基、C5-C18芳基、C5-C18芳氧基、或C1-C18杂芳基；
[0266] R2为C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C18环烷基、C1-C18杂环烷基、C5-C18芳基、C1-C18杂芳基；或不存在；其中每个R2与两个或更多个硅原子连接；
[0267] d为0至约30；
[0268] r为0、1或2，前提条件是当r＝0时，则t＝1.5；当r＝1时，则t＝1；或者当r＝2时，则t＝0,5；以及
[0269] m为1至20的整数；
[0270] 式：
[0271] (A)x(B)y(C)z (IV)
[0272] 其中重复单元A、B和C的排列可为无规、嵌段、或无规与嵌段的组合；A为经由有机键共价键合到一个或多个重复单元A或B上的有机重复单元；B为经由无机硅氧烷键而键合到一个或多个重复单元B或C上且可经由有机键进一步键合到一个或多个重复单元A或B上的有机硅氧烷重复单元；C为经由无机键而键合到一个或多个重复单元B或C上的无机重复单元；x和y为正数，并且z为非负数，其中x+y+z＝1，在某些实施方案中，z＝0，则0.002≤x/y≤210，并且当z≠0时，则0.0003≤y/z≤500且0.002≤x/(y+z)≤210；或
[0273] 式：
[0274]
[0275] 其中重复单元A、B、B*和C的排列可为无规、嵌段、或无规与嵌段的组合；A为经由有机键共价键合到一个或多个重复单元A或B上的有机重复单元；B为经由无机硅氧烷键而键合到一个或多个重复单元B或B*或C上并可经由有机键而进一步键合到一个或多个重复单元A或B上的有机硅氧烷重复单元，B*为经由无机硅氧烷键而键合到一个或多个重复单元B或B*或C上的有机硅氧烷重复单元，其中B*为不具有反应性(即可聚合)有机组分且可进一步具有可在聚合后去保护的受保护官能团的有机硅氧烷重复单元；C为经由无机键而键合到一个或多个重复单元B或B*或C上的无机重复单元；x和y为正数，并且z为非负数，其中x+y+z＝1。在某些实施方案中，当z＝0时，则0.002≤x/(y+y*)≤210，并且当z≠0时，则0.0003≤(y+y*)/z≤500且0.002≤x/(y+y*+z)≤210。
[0276] 在芯材料涂覆有无机/有机杂化周围材料的情况下，周围材料可以是多孔、无孔或基本无孔的，并且芯材料的主表面被视为周围材料的最外表面。
[0277] 在某些实施方案中，芯材料是复合材料。复合材料描述本文所述的一种或多种组分与分散的纳米粒子结合构成的本发明工程化材料，其中每种组分/纳米粒子在最终结构之内以宏观水平保持分隔和分开。本发明的复合材料与形式无关，并且可在本质上为整料或颗粒。此外，本文用于描述包含分散纳米粒子的复合材料即Np/(A)w(b)x(C)y的简便形式的公约，可如下理解：斜线符号左侧的符号表示代表分散的纳米粒子，并且斜线符号右侧的符号表示代表包括纳米粒子(斜线符号左侧所标注)分散于其内的材料的组分。在某些实施方案中，本发明的复合材料可为纳米复合材料，其已知至少包括例如纳米/纳米型、内部型、之间型、以及内部/之间型(Nanocomposites Science and Technology，由P.M.Ajayan,L.S.Sehadler,P.V.Braun编辑，Wiley-VCH(Weinheim,Germany),2003)。术语“纳米粒子”是可为晶体或非晶体的微观颗粒/磨粒或粉末/纳米粉末的微观成员，并且至少一个尺寸小于约100nm，例如直径或颗粒厚度小于约100nm(0.1μm)。
[0278] 纳米粒子具有不同于并通常优于常规块状材料的特性，包括例如较大强度、硬度、延展性、烧结性、以及较大活性等等。大量科学研究继续致力于测定纳米材料的特性，少量的纳米材料已通过包括胶体沉淀、机械研磨、以及气相成核和生长在内的多种方法进行合成(主要合成为纳米级粉末)。广泛的述评记载了纳米相材料的最新发展，并且以引用方式并入本文：Gleiter,H.(1989)“Nano-crystalline materials，”Prog.Mater.Sei.33:223-315以及Siegel,R.W.(1993)“Synthesis and properties of nano-phase materials，”Mater.Sei.Eng.A168:189-197。在某些实施方案中，纳米粒子包括以下项的氧化物或氮化物：碳化硅、铝、金刚石、铈、炭黑、碳纳米管、锆、钡、铈、钴、铜、铕、钆、铁、镍、钐、硅、银、钛、锌、硼，以及它们的混合物，在某些实施方案中，本发明的纳米粒子选自金刚石、氧化锆(无定形、单斜、四角形和立方晶型)、二氧化钛(无定形、锐钛矿、板钛矿和金红石形式)、铝(无定形、α和γ形式)、以及氮化硼(立方晶型)。在特定实施方案中，本发明的纳米粒子选自纳米金刚石、碳化硅、二氧化钛(锐钛矿形式)、立方氮化硼、以及它们的任意组合。此外，在特定实施方案中，纳米粒子可为结晶或无定形的。在特定实施方案中，纳米粒子的直径小于或等于100nm，例如小于或等于50nm的直径，例如小于或等于20nm的直径。
[0279] 此外，应理解以分散在本发明复合物之内为特征的纳米粒子旨在描述外源加入的纳米粒子。这不同于能够原位形成的纳米粒子，或与推定纳米粒子具有显著相似性的形成物，其中例如大分子结构如颗粒可包含内源性形成的这些的聚集体。
[0280] 纳米粒子具有极大的科学兴趣，因为它们可有效作为大块材料和原子或分子结构间的桥梁。大块材料应具有恒定的物理性能，与尺寸无关，但在纳米尺度，并不是经常这样。已经观察到取决于尺寸的性能，例如半导体颗粒中的量子限制、一些金属颗粒中的表面等离子体共振以及磁性材料中的超顺磁性。
[0281] 在某些实施方案中，复合材料包括磁性材料，具有高热导率的材料，或它们的混合物。相似地，在某些实施方案中，芯本身为磁性材料，具有高热导率的材料，或它们的混合物。
[0282] 具有高热导率的材料、高热导率芯或高热导率添加剂定义为热导率大于20W/(m·K)的材料。在各种实施方案中，添加剂具有如下范围的热导率：约20W/(m·K)至不超过3500W/(m·K)；约100W/(m·K)至不超过3300W/(m·K)；以及400W/(m·K)至不超过3000W/
(m·K)。该高热导率添加剂可为0.1μm至8μm芯颗粒、纳米粒子添加剂、或金属氧化物前体，在各种实施方案中，高热导率添加剂包括(但不限于)铝、铜、金和金刚石。
(m·K)。该高热导率添加剂可为0.1μm至8μm芯颗粒、纳米粒子添加剂、或金属氧化物前体，在各种实施方案中，高热导率添加剂包括(但不限于)铝、铜、金和金刚石。
[0283] 高热扩散率添加剂定义为热扩散率大于20mm2/s的表面多孔颗粒中所用的添加剂。在各种实施方案中，添加剂具有如下热扩散率范围：约20mm2/s至不超过2000mm2/s；约
100mm2/s至不超过1600mm2/s；以及150mm2/s至不超过1400mm2/s。该高热导率添加剂可为
0.1μm至8μm芯颗粒、纳米粒子添加剂、或金属氧化物前体。在各种实施方案中，高热导率添加剂包括(但不限于)铝、铜、金和金刚石。
100mm2/s至不超过1600mm2/s；以及150mm2/s至不超过1400mm2/s。该高热导率添加剂可为
0.1μm至8μm芯颗粒、纳米粒子添加剂、或金属氧化物前体。在各种实施方案中，高热导率添加剂包括(但不限于)铝、铜、金和金刚石。
[0284] 磁性材料包括在室温下具有大于15emu/g(A m2/kg)的磁化率(σ，每单位质量磁矩，磁性饱和或饱和磁化)的材料。这包括铁磁和亚铁磁材料，包括(但不限于)：磁铁矿(磁性氧化铁)；磁赤铁矿；钇铁石榴石、钴、CrO2；以及含有铁和Al、Mg、Ni、Zn、Mn或Co的铁氧体。磁性芯颗粒不包括包括磁化率值小于10emu/g的赤铁矿和针铁矿在内的其它铁氧化物。赤铁矿(0.4emu/g)被认为在室温下呈反铁磁性。
[0285] 在一个实施方案中，芯呈球形。在另一个实施方案中，球形芯具有非晶态或无定形分子序态。在另一个实施方案中，球形芯具有非周期性孔结构。
[0286] 在另一个实施方案中，芯具有约0.1μm至约300μm的平均尺寸。在另一个实施方案中，芯具有约0.1μm至约30μm的平均尺寸。在另一个实施方案中，芯具有约0.5μm至约30μm的平均尺寸。在另一个实施方案中，芯具有约0.9μm至约10μm的平均尺寸。在另一个实施方案中，芯具有约1.0μm至约3.0μm的平均尺寸。
[0287] 在某些实施方案中，本发明的芯材料呈基本上较窄的粒度分布。在某些其它实施方案中，颗粒尺寸的90/10比率为1.00-1.55。在具体的实施方案中，颗粒尺寸的90/10比率为1.00-1.10或1.05-1.10。在其它具体实施方案中，颗粒尺寸的90/10比率为1.10-1.55；1.10-1.50；或1.30-1.45。
[0288] 在某些实施方案中，芯在约1至约14的pH下是水解稳定的。在一个实施方案中，芯在约10至约14的pH下是水解稳定的。在另一个实施方案中，芯在约1至约5的pH下是水解稳定的。
[0289] 芯材料的合成
[0290] 在一个方面，芯材料可为任何商业芯材料。在其它实施方案中，芯材料可使用标准方案合成。在某些情况下，特定方法可用于制备无孔或基本无孔的球形、基本球形或高度球形芯材料。
[0291] 在一个方法中，球形二氧化硅或杂化无孔芯根据标准方案制备。表面多孔层使用以下中的两者或更多者形成：TEOS、可热降解的有机官能硅烷(例如乙酰氧丙基三烷氧基硅烷或溴乙基三烷氧基硅烷)，连同更具热稳定性的杂化硅烷，诸如(但不限于)亚苯基桥联的硅烷。在该方法中，实施较低温度的热处理(<500℃)，从而以引入孔隙度的方式降解可热降解有机官能硅烷，同时维持更具热稳定性的杂化基团。通过在空气中实施的TGA实验来测定温度。如本文所详述，执行分级、孔改性、酸处理和键合的附加步骤。
[0292] 在另一个方法中，球形杂化无孔芯根据标准方案制备。使用包括(但不限于)TEOS、较低温度可降解有机官能硅烷(例如乙酰氧基丙基三烷氧基硅烷或溴乙基三烷氧基硅烷)、乙烯桥联的烷氧基硅烷、或亚苯基桥联的烷氧基硅烷的一种或多种硅烷，采用一种表面活性剂或混合表面活性剂的方法来制备表面多孔层。表面活性剂使用酸乙醇方法(例如含盐酸的乙醇)去除。另选地，当去除表面活性剂时，通过在保留杂化基团的温度下热处理(<500℃)来去除表面活性剂。通过在空气中实施的TGA实验来测定该温度。另选地，表面活性剂通过氧化(例如臭氧分解)去除。另选地，该方法中所用的一种或多种表面活性剂选自酸不稳定、碱不稳定、或其它不稳定表面活性剂。这些不稳定表面活性剂可发生反应并随后通过选择正确的化学物质、条件(例如酸水解、碱水解、还原或氧化、氢化或氢解)进行去除。如上所详述，执行分级、孔改性、酸处理和键合的附加步骤。
[0293] 在另一个方法中，球形二氧化硅或杂化无孔芯根据标准方案制备。单独地，使用包括(但不限于)TEOS、较低温度可降解有机官能硅烷(例如乙酰氧基丙基三烷氧基硅烷或溴乙基三烷氧基硅烷)、乙烯桥联的烷氧基硅烷、或亚苯基桥联的烷氧基硅烷的一种或多种硅烷来制备杂化溶胶(<100nm)溶液。然后，使用合适的带正电高分子电解质，以逐层递进方法制备均一的表面多孔层。合适的高分子电解质包括(但不限于)包含一种或多种以下基团的直链、支链和嵌段聚合物：烷基、环烷基、芳基、环氧乙烷基团连同一种或多种以下基团：伯、仲、叔和季氨基基团、吡咯烷酮、吡啶和咪唑。当去除高分子电解质时，通过在保留杂化基团的温度下热处理(<500℃)来去除高分子电解质。通过在空气中实施的TGA实验来测定该温度。另选地，高分子电解质通过臭氧分解来去除。如本文所详述，执行分级、孔改性、酸处理和键合的附加步骤。
[0294] 色谱表面材料
[0295] 本发明的材料具有施加于芯材料的一个或多个色谱表面材料层。在某些实施方案中，一层或多层色谱表面材料是多孔无机/有机杂化材料；多孔二氧化硅或多孔复合材料。
[0296] 在某些方面，本发明的材料具有粗糙表面。在另一些方面，本发明的材料具有平滑表面。如本文所用，
[0297] 在某些实施方案中，各个多孔层的厚度独立地为0.02μm至5μm，如垂直于无孔芯的表面所测的那样。
[0298] 在其它实施方案中，各个多孔层的厚度独立地为0.06μm至1μm，如垂直于无孔芯的表面所测的那样。
[0299] 在另一些实施方案中，各个多孔层的厚度独立地为0.20μm至0.70μm，如垂直于无孔芯的表面所测的那样。
[0300] 在某些实施方案中，本发明的材料具有1至30层的色谱表面材料。在其它实施方案中，2至5层色谱表面材料。在另一些实施方案中，1或2层色谱表面材料。
[0301] 在某些实施方案中，对色谱壳材料的各个层的组成独立地进行选择。
[0302] 在一些实施方案中，色谱壳材料的每个层独立地具有平均直径为约约 至 约 至 约 至 或约 至 的孔。
[0303] 在另一些实施方案中，色谱壳材料的各个层独立地具有约0.1cm3/g至1.50cm3/g；3 3 3 3 3 3
约0.11cm /g至0.50cm/g；约0.09cm /g至0.45cm/g；或约0.17cm /g至0.30cm/g的平均孔体积。
约0.11cm /g至0.50cm/g；约0.09cm /g至0.45cm/g；或约0.17cm /g至0.30cm/g的平均孔体积。
[0304] 在另一些实施方案中，色谱壳材料的各个层独立地具有约10m2/g至1100m2/g；约10m2/g至400m2/g；约15m2/g至300m2/g；或约60m2/g至200m2/g的孔表面积。
[0305] 杂化色谱表面材料
[0306] 在某些实施方案中，可层化到芯上的色谱表面材料可独立地来源于：
[0307] 使一种或多种聚合物有机官能金属前体和/或聚合物金属氧化物前体在芯的表面上缩合，或者
[0308] 将部分缩合的聚合物有机官能金属前体、两种或更多种聚合物有机官能金属前体的混合物、或一种或多种聚合物有机官能金属前体与一种聚合物金属氧化物前体的混合物施加在芯的表面上。
[0309] 在某些方面，杂化材料的无机部分独立地选自氧化铝、二氧化硅、二氧化钛、氧化铈、或氧化锆、以及陶瓷材料。
[0310] 另选地，杂化材料可独立地来源于：
[0311] 使一种或多种有机官能硅烷和/或四烷氧基硅烷在芯的表面上缩合，或者
[0312] 将部分缩合的有机官能硅烷、两种或更多种有机官能硅烷的混合物、或一种或多种有机官能硅烷与一种四烷氧基硅烷(即四乙氧基硅烷、四甲氧基硅烷)的混合物施加在芯的表面上。
[0313] 在其它方面，杂化材料可独立地包含约0摩尔％至100摩尔％的杂化材料。周围材料的无机部分可独立地为氧化铝、二氧化硅、二氧化钛、氧化铈、氧化锆或陶瓷材料或它们的混合物。
[0314] 在特定方面，杂化材料的无机部分可独立地以约0摩尔％至不超过约25摩尔％范围内的量存在，其中周围材料的孔基本上无序。类似地，周围材料的无机部分可独立地以约25摩尔％至不超过约50摩尔％范围内的量存在，其中周围材料的孔基本上无序，并且其中杂化层材料可以或不可独立地具有在色谱上有增进作用的孔几何特征(CEPG)。在某些实施方案中，杂化层材料的无机部分可独立地以约50摩尔％至不超过约75摩尔％范围内的量存在，其中杂化层材料的孔基本上无序，并且其中杂化层材料独立地具有在色谱上有增进作用的孔几何特征(CEPG)。在另一些实施方案中，杂化层材料的无机部分可独立地以约75摩尔％至不超过约100摩尔％范围内的量存在，其中杂化层材料的孔基本上无序，并且其中杂化层材料可以或不可独立地具有在色谱上有增进作用的孔几何特征(CEPG)。
[0315] 在另一些方面，杂化材料的无机部分可独立地以约0摩尔％至不超过约100摩尔％；具体地，0％至10％、0％至5％、0％至4％、0％至3％、0％至2％、0％至1％、1％至10％、
1％至5％、1％至4％、1％至3％、1％至2％、5％至100％、10％至100％、15％至100％、20％至
100％、25％至100％、30％至100％、35％至100％、40％至100％、45％至100％、55％至
100％、60％至100％、65％至100％、70％至100％、75％至100％、80％至100％、81％至
100％、82％至100％、83％至100％、84％至100％、85％至100％、86％至100％、87％至
100％、88％至100％、89％至100％、90％至100％、91％至100％、92％至100％、93％至
100％、94％至100％、95％至100％、96％至100％、97％至100％、98％至100％、或99％至
100％范围内的量存在。
1％至5％、1％至4％、1％至3％、1％至2％、5％至100％、10％至100％、15％至100％、20％至
100％、25％至100％、30％至100％、35％至100％、40％至100％、45％至100％、55％至
100％、60％至100％、65％至100％、70％至100％、75％至100％、80％至100％、81％至
100％、82％至100％、83％至100％、84％至100％、85％至100％、86％至100％、87％至
100％、88％至100％、89％至100％、90％至100％、91％至100％、92％至100％、93％至
100％、94％至100％、95％至100％、96％至100％、97％至100％、98％至100％、或99％至
100％范围内的量存在。
[0316] 在一些方面，杂化材料可包括式I的材料：
[0317] (SiO2)d/[R2((R)p(R1)qSiOt)m]； (I)
[0318] 其中，
[0319] R和R1各自独立地为C1-C18烷氧基、C1-C18烷基、C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C18环烷基、C1-C18杂环烷基、C5-C18芳基、C5-C18芳氧基、或C1-C18杂芳基；
[0320] R2为C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C18环烷基、C1-C18杂环烷基、C5-C18芳基、C1-C18杂芳基；或不存在；其中每个R2与两个或更多个硅原子连接；
[0321] p和q各自独立地为0.0至3.0，
[0322] t为0.5、1.0、或1.5；
[0323] d为0至约30；
[0324] m为1至20的整数；其中R、R1和R2被任选地取代；
[0325] 前提条件是：
[0326] (1)当R2不存在时，m＝1，并且当0
[0327] (2)当R2存在时，m＝2至20，并且当p+q≤2时，
[0328] 在其它方面，杂化层材料可包括式II的材料：
[0329] (SiO2)d/[(R)p(R1)qSiOt] (II)
[0330] 其中，
[0331] R和R1各自独立地为C1-C18烷氧基、C1-C18烷基、C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C18环烷基、C1-C18杂环烷基、C5-C18芳基、C5-C18芳氧基、或C1-C18杂芳基；
[0332] d为0至约30；
[0333] p和q各自独立地为0.0至3.0，前提条件是当p+q＝1时，则t＝1.5；当p+q＝2时，则t＝1；或者当p+q＝3时，则t＝0.5。
[0334] 在另一些方面，杂化材料可包括式III的材料：
[0335] (SiO2)d/[R2((R1)rSiOt)m] (III)
[0336] 其中，
[0337] R1为C1-C18烷氧基、C1-C18烷基、C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C18环烷基、C1-C18杂环烷基、C5-C18芳基、C5-C18芳氧基、或C1-C18杂芳基；
[0338] R2为C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C18环烷基、C1-C18杂环烷基、C5-C18芳基、C1-C18杂芳基；或不存在；其中每个R2与两个或更多个硅原子连接；
[0339] d为0至约30；
[0340] r为0、1或2，前提条件是当r＝0时，则t＝1.5；当r＝1时，则t＝1；或者当r＝2时，则t＝0,5；并且
[0341] m为1至20的整数。
[0342] 在又一些方面，杂化材料可包括式IV的材料：
[0343] (A)x(B)y(C)z (IV)
[0344] 其中重复单元A、B和C的排列可为无规、嵌段、或无规与嵌段的组合；
[0345] A为经由有机键共价键合到一个或多个重复单元A或B上的有机重复单元；
[0346] B为经由无机硅氧烷键而键合到一个或多个重复单元B或C上且可经由有机键进一步键合到一个或多个重复单元A或B上的有机硅氧烷重复单元；
[0347] C为经由无机键而键合到一个或多个重复单元B或C上的无机重复单元；并且
[0348] x和y为正数，并且z为非负数，其中x+y+z＝1。在某些实施方案中，当z＝0时，则0.002≤x/y≤210，并且当z≠0时，则0.0003≤y/z≤500且0.002≤x/(y+z)≤210。
[0349] 在再一些方面，杂化材料可包括式V的材料：
[0350] (A)x(B)y(B*)y*(C)z (V)，
[0351] 其中重复单元A、B、B*和C的排列可为无规、嵌段、或无规与嵌段的组合；
[0352] A为经由有机键共价键合到一个或多个重复单元A或B上的有机重复单元；
[0353] B为经由无机硅氧烷键而键合到一个或多个重复单元B或B*或C上且可经由有机键进一步键合到一个或多个重复单元A或B上的有机硅氧烷重复单元；
[0354] B*为经由无机硅氧烷键而键合到一个或多个重复单元B或B*或C上的有机硅氧烷重复单元，其中B*为不具有反应性(即可聚合的)有机组分且可进一步具有可在聚合后去保护的受保护官能团的有机硅氧烷重复单元；
[0355] C为经由无机键而键合到一个或多个重复单元B或B*或C上的无机重复单元；并且[0356] x和y为正数，并且z为非负数，其中x+y+y*+z＝1。在某些实施方案中，当z＝0时，则0.002≤x/(y+y*)≤210，并且当z≠0时，则0.0003≤(y+y*)/z≤500且0.002≤x/(y+y*+z)≤210。
[0357] 在某些方面，以上所示的式中的R2可以存在或不存在。
[0358] 在某些方面，以上所示的式中的R1是被羟基取代的C1-C18烷基基团。在另一些方面，以上所示的式中的R1是羟丙基。在另一些方面，羟基取代的烷基基团进一步被异氰酸酯官能化。在又一些方面，异氰酸酯是异氰酸十八烷酯、异氰酸十二烷酯、五氟苯基异氰酸酯、异氰酸4-氰基苯酯、异氰酸3-氰基苯酯、异氰酸2-氰基苯酯、异氰酸苯酯、异氰酸苄酯、异氰酸苯乙酯或异氰酸二苯基乙酯。
[0359] 在某些实施方案中，有机硅氧烷为但不限于苯基三乙氧基硅烷；苯基三甲氧基硅烷；苯乙基三乙氧基硅烷；苯乙基三甲氧基硅烷；乙基三乙氧基硅烷；乙基三甲氧基硅烷；甲基三乙氧硅烷；甲基三甲氧基硅烷，二乙基二乙氧基硅烷；二乙基二甲氧基硅烷，1,4-双(三乙氧基甲硅烷基)苯；1,4-双(三甲氧基甲硅烷基)苯；1,3-双(三乙氧基甲硅烷基)苯；1,3-双(三甲氧基甲硅烷基)苯；1,8-双(三乙氧基甲硅烷基)辛烷；1,8-双(三甲氧基甲硅烷基)辛烷；1,2-双(三甲氧基甲硅烷基)乙烷；1,2-双(甲基二乙氧基甲硅烷基)乙烷；1,2-双(甲基二甲氧基甲硅烷基)乙烷；乙烯基三乙氧基硅烷；乙烯基三甲氧基硅烷；巯基丙基三甲氧基硅烷；巯基丙基三乙氧基硅烷；1,2-双(三乙氧基甲硅烷基)乙烯；1,2-双(三甲氧基甲硅烷基)乙烯；1,1-双(三乙氧基甲硅烷基)乙烷；l,l-双(三甲氧基甲硅烷基)乙烷；1,4-双(三乙氧基甲硅烷基乙基)苯；1,4-双(三甲氧基甲硅烷基乙基)苯；1,3-双(三乙氧基甲硅烷基乙基)苯；1,3-双(三甲氧基甲硅烷基乙基)苯；己基三乙氧基硅烷；己基三甲氧基硅烷；氯丙基三乙氧基硅烷；氯丙基三甲氧基硅烷；十八烷基三甲氧基硅烷；十八烷基三乙氧基硅烷；辛基三甲氧基硅烷；辛基三乙氧基硅烷；3,3.3-三氟丙基三甲氧基硅烷；3,3.3-三氟丙基三乙氧基硅烷；3-氰基丁基三乙氧基硅烷；以及3-氰基丁基三甲氧基硅烷，它们单独或与四乙氧基硅烷或四甲氧基硅烷混合。
[0360] 在另一个实施方案中，有机硅氧烷为但不限于取代的苯，包括但不限于1,4-双(三乙氧基甲硅烷基)苯、1,4-双(三甲氧基甲硅烷基)苯、1,3-双(三乙氧基甲硅烷基)苯、1,3-双(三甲氧基甲硅烷基)苯、1,3,5-三(三乙氧基甲硅烷基)苯、1,3,5-三(三甲氧基甲硅烷基)苯、以及双(4-三乙氧基甲硅烷基苯基)二乙氧基硅烷。
[0361] 在另一方面，本发明提供如本文所述的材料，其中杂化层材料还包含分散在芯之内的一种纳米粒子或多于一种纳米粒子的混合物。
[0362] 在某些实施方案中，纳米粒子以<20重量％的纳米复合材料、<10重量％的纳米复合材料、或<5重量％的纳米复合材料存在。
[0363] 在其它实施方案中，纳米粒子是结晶或无定形的，并且可为碳化硅、铝、金刚石、铈、炭黑、碳纳米管、锆、钡、铈、钴、铜、铕、钆、铁、镍、钐、硅、银、钛、锌、硼、它们的氧化物、或它们的氮化物。在特定实施方案中，纳米粒子是包含选自以下的一种或多种部分的物质：纳米金刚石、碳化硅、二氧化钛、立方氮化硼。
[0364] 在其它实施方案中，纳米粒子可为小于或等于200nm的直径，小于或等于100nm的直径，小于或等于50nm的直径，或小于或等于20nm的直径。
[0365] 无机色谱表面材料
[0366] 在某些实施方案中，色谱表面材料为无机材料。在特定实施方案中，无机表面材料可为金刚石、炭黑、石墨、碳纳米管、碳化硅、或铝、铈、炭黑、碳纳米管、锆、钡、铈、钴、铜、铕、钆、铁、镍、钐、硅、银、钛、锌、或硼的氧化物或氮化物。
[0367] 复合色谱表面材料
[0368] 在某些实施方案中，色谱表面材料为复合材料。复合材料描述本文所述的一种或多种组分与分散的纳米粒子结合构成的本发明的工程化材料，其中每种组分/纳米粒子在最终结构之内以宏观水平保持分隔和分开。本发明的复合材料与形式无关，并且可在本质上为整料或颗粒。此外，本文用于描述包含分散纳米粒子的复合材料即Np/(A)w(b)x(C)y的简便形式的公约，可如下理解：斜线符号左侧的符号表示代表分散的纳米粒子，并且斜线符号右侧的符号表示代表包括纳米粒子(斜线符号左侧所标注)分散于其内的材料的组分。在某些实施方案中，本发明的复合材料可为纳米复合材料，其已知至少包括例如纳米/纳米型、内部型、之间型、以及内部/之间型(Nanocomposites Science and Technology，由P.M.Ajayan,L.S.Schadler,P.V.Braun编辑，Wiley-VCH(Weinheim,Germany),2003)。术语“纳米粒子”是可为晶体或非晶体的微观颗粒/磨粒或粉末/纳米粉末的微观成员，并且至少一个尺寸小于约100nm，例如直径或颗粒厚度小于约100nm(0.1μm)。
[0369] 纳米粒子具有不同于并通常优于常规块状材料的特性，包括例如较大强度、硬度、延展性、烧结性、以及较大活性等等。大量科学研究继续致力于测定纳米材料的特性，少量的纳米材料已通过包括胶体沉淀、机械研磨、以及气相成核和生长在内的多种方法进行合成(主要合成为纳米级粉末)。广泛的述评记载了纳米相材料的最新发展，并且以引用方式并入本文：Gleiter,H.(1989)“Nano-crystalline materials，”Prog.Mater.Sci.33:223-315以及Siegel,R.W.(1993)“Synthesis and properties of nano-phase materials，”Mater.Sci.Eng.A168:189-197。在某些实施方案中，纳米粒子包括以下项的氧化物或氮化物：碳化硅、铝、金刚石、铈、炭黑、碳纳米管、锆、钡、铈、钴、铜、铕、钆、铁、镍、钐、硅、银、钛、锌、硼、以及它们的混合物。在某些实施方案中，本发明的纳米粒子选自金刚石、氧化锆(无定形、单斜、四角形和立方晶型)、二氧化钛(无定形、锐钛矿、板钛矿和金红石形式)、铝(无定形、α和γ形式)、以及氮化硼(立方晶型)。在特定实施方案中，本发明的纳米粒子选自纳米金刚石、碳化硅、二氧化钛(锐钛矿形式)、立方氮化硼、以及它们的任意组合。此外，在特定实施方案中，纳米粒子可为结晶或无定形的。在特定实施方案中，纳米粒子的直径小于或等于100nm，例如小于或等于50nm的直径，例如小于或等于20nm的直径。
[0370] 此外，应理解以分散在本发明复合物之内为特征的纳米粒子旨在描述外源加入的纳米粒子。这不同于能够原位形成的纳米粒子，或与推定纳米粒子具有显著相似性的形成物，其中例如大分子结构如颗粒可包含内源性形成的这些的聚集体。
[0371] 纳米粒子具有极大的科学兴趣，因为它们可有效作为大块材料和原子或分子结构间的桥梁。大块材料应具有恒定的物理性能，与尺寸无关，但在纳米尺度，并不是经常这样。已经观察到取决于尺寸的性能，例如半导体颗粒中的量子限制、一些金属颗粒中的表面等离子体共振以及磁性材料中的超顺磁性。
[0372] 在某些实施方案中，复合材料包括磁性材料，具有高热导率的材料，或它们的混合物。
[0373] 具有高热导率的材料、高热导率芯或高热导率添加剂定义为热导率大于20W/(m·K)的表面多孔颗粒中所用的材料、芯或添加剂。在各种实施方案中，芯或添加剂具有如下范围的热导率：约20W/(m·K)至不超过3500W/(m·K)；约100W/(m·K)至不超过3300W/(m·K)；以及400W/(m·K)至不超过3000W/(m·K)。该高热导率芯或添加剂可为0.1μm至8μm芯颗粒、纳米粒子添加剂、或金属氧化物前体。在各种实施方案中，高热导率芯或添加剂包括(但不限于)铝、铜、金和金刚石。
[0374] 高热扩散率添加剂定义为热扩散率大于20mm2/s的表面多孔颗粒中所用的添加剂。在各种实施方案中，添加剂具有如下热扩散率范围：约20mm2/s至不超过2000mm2/s；约
2 2 2 2
100mm /s至不超过1600mm /s；以及150mm /s至不超过1400mm /s。该高热导率添加剂可为
0.1μm至8μm芯颗粒、纳米粒子添加剂、或金属氧化物前体。在各种实施方案中，高热导率添加剂包括(但不限于)铝、铜、金和金刚石。
2 2 2 2
100mm /s至不超过1600mm /s；以及150mm /s至不超过1400mm /s。该高热导率添加剂可为
0.1μm至8μm芯颗粒、纳米粒子添加剂、或金属氧化物前体。在各种实施方案中，高热导率添加剂包括(但不限于)铝、铜、金和金刚石。
[0375] 磁性材料包括在室温下具有大于15emu/g(A m2/kg)的磁化率(σ，每单位质量磁矩，磁性饱和或饱和磁化)的材料。这包括铁磁和亚铁磁材料，包括(但不限于)：磁铁矿(磁性氧化铁)；磁赤铁矿；钇铁石榴石、钴、CrO2；以及含有铁和Al、Mg、Ni、Zn、Mn或Co的铁氧体。磁性芯颗粒不包括包括磁化率值小于10emu/g的赤铁矿和针铁矿在内的其它铁氧化物。赤铁矿(0.4emu/g)被认为在室温下呈反铁磁性。
[0376] 可离子化改性剂表面材料
[0377] 在本发明的某些实施方案，本发明提供了一种具有受控孔隙度的色谱材料，其包括色谱表面材料的一个或多个层，其中色谱表面材料包含疏水表面基团和一种或多种可离子化改性剂。在某些实施方案中，可离子化改性剂不包含两性离子或季铵离子部分。
[0378] 本领域的普通技术人员可改变色谱表面材料和色谱芯材料(如果存在)的组成，以提供增强的色谱选择性、增强的柱化学稳定性、增强的柱效和/或增强的机械强度。相似地，周围材料的组成提供亲水/亲油平衡(HLB)、表面电荷(例如等电点或硅烷醇pKa)、和/或表面功能性变化以增强色谱分离。此外，在一些实施方案中，色谱材料的组成也可提供可用于进一步表面改性的表面功能性。
[0379] 本发明的色谱表面材料的可离子化改性剂和疏水表面基团可使用已知方法进行制备。一些可离子化改性剂试剂可商购获得。例如，具有氨基烷基三烷氧基硅烷、甲基氨基烷基三烷氧基硅烷和吡啶基烷基三烷氧基硅烷的硅烷可商购获得。其它硅烷诸如氯丙基烷基三氯硅烷和氯丙基烷基三烷氧基硅烷也是可商购获得的。这些可与咪唑键合并反应，以产生咪唑基烷基甲硅烷基表面物类；或与吡啶键合并反应，以产生吡啶基烷基甲硅烷基表面物类。其它酸性改性剂也可商购获得，包括但不限于磺基丙基三硅烷醇、羧基乙基硅烷三醇、2-(甲酯基)乙基甲基二氯硅烷、2-(甲酯基)乙基三氯硅烷、2-(甲酯基)乙基三甲氧基硅烷、正-(三甲氧基甲硅烷基丙基)乙二胺三乙酸、(2-二乙基磷酰乙基)三乙氧基硅烷、2-(氯代磺酰基苯基)乙基三氯硅烷、乙基2-(氯代磺酰基苯基)乙基三甲氧基硅烷。
[0380] 本领域的技术人员已知使用常见合成方案，包括格利雅反应和氢化硅烷化来合成这些类型的硅烷。可通过色谱法、重结晶或蒸馏对产物进行纯化。
[0381] 其它添加剂诸如异氰酸酯也可商购获得，或者可由本领域技术人员合成。常见的异氰酸酯形成方案是伯胺与光气或称为三光气的试剂反应。
[0382] 在一些实施方案中，可离子化改性剂包含羧酸基团、磺酸基团、磷酸基团、硼酸基团、氨基基团、亚氨基基团、酰氨基基团、吡啶基基团、咪唑基基团、脲基基团、亚硫酰-脲基基团或氨基硅烷基团。
[0383] 在其它方面，可离子化改性剂可选自具有下式的组：式(I)
[0384]
[0385] 式(II)：
[0386]
[0387] 式(III)：
[0388]
[0389] 其中
[0390] m为1至8的整数；
[0391] v为0或1；
[0392] 当v为0时，m’为0；
[0393] 当v为1时，m’为1至8的整数；
[0394] Z表示化学反应性基团，包括(但不限于)
[0395] -OH、-OR6、胺、烷基胺、二烷基胺、异氰酸酯、酰氯、三氟甲磺酸酯、异氰酸酯、硫氰酸酯、咪唑碳酸酯、NHS-酯、羧酸、酯、环氧化物、炔烃、烯烃、叠氮化物、-Br、-Cl、或-I；
[0396] Y为嵌入极性官能团；
[0397] R1在每次出现时独立地表示硅上的化学反应性基团，包括(但不限于)-H、-OH、-OR6、二烷基胺、三氟甲磺酸酯、Br、Cl、I、乙烯基、烯烃、或-(CH2)m”Q；
[0398] Q在每次出现时为-OH、-OR6、胺、烷基胺、二烷基胺、异氰酸酯、酰氯、三氟甲磺酸酯、异氰酸酯、硫氰酸酯、咪唑碳酸酯、NHS-酯、羧酸、酯、环氧化物、炔烃、烯烃、叠氮化物、-Br、-Cl、或-I；
[0399] m”为1至8的整数；
[0400] p为1至3的整数；
[0401] R1’在每次出现时独立地表示F、C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C18环烷基、C1-C18杂环烷基、C5-C18芳基、C5-C18芳氧基、或C1-C18杂芳基、氟烷基、或氟芳基；
[0402] R2、R2’、R3和R3’在每次出现时独立地表示氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C18环烷基、C2-C18杂环烷基、C5-C18芳基、C5-C18芳氧基、或C4-C18杂芳基、-Z、或具有式-Si(R’)bR”a或-C(R’)bR”a的基团；
[0403] a和b各自表示0至3的整数，前提条件是a+b＝3；
[0404] R’表示C1-C6直链、环状或支链烷基基团；
[0405] R”为选自烷基、烯基、炔基、芳基、氰基、氨基、二醇、硝基、酯、阳离子或阴离子交换基团、包含嵌入极性官能团和手性部分的烷基或芳基基团的官能化基团；
[0406] R4表示氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C18环烷基、C1-C18杂环烷基、C5-C18芳基、C5-C18芳氧基、或C1-C18杂芳基；
[0407] R5表示氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C18环烷基、C1-C18杂环烷基、C5-C18芳基、C5-C18芳氧基、或C1-C18杂芳基；
[0408] R6在每次出现时独立地表示C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C18环烷基、C1-C18杂环烷基、C5-C18芳基、C5-C18芳氧基、或C1-C18杂芳基；
[0409] Het表示含有至少一个氮原子的杂环或杂芳基环系；并且
[0410] A表示酸性可离子化改性剂部分或双电荷可离子化改性剂部分。
[0411] 在另一些实施方案中，可离子化改性剂是氨基丙基三乙氧基硅烷、氨基丙基三甲氧基硅烷、2-(2-(三氯甲硅烷基)乙基)吡啶、2-(2-(三甲氧基)乙基)吡啶、2-(2-(三乙氧基)乙基)吡啶、2-(4-吡啶基乙基)三乙氧基硅烷、2-(4-吡啶基乙基)三甲氧基硅烷、2-(4-吡啶基乙基)三氯硅烷、氯丙基三甲氧基硅烷、氯丙基三氯硅烷、氯丙基三氯硅烷、氯丙基三乙氧基硅烷、咪唑基丙基三甲氧基硅烷、咪唑基丙基三乙氧基硅烷、咪唑基丙基三氯硅烷、磺丙基三硅烷醇、羧基乙基硅烷三醇、2-(甲酯基)乙基甲基二氯硅烷、2-(甲酯基)乙基三氯硅烷、2-(甲酯基)乙基三甲氧基硅烷、正-(三甲氧基甲硅烷基丙基)乙二胺三乙酸、(2-二乙基磷酰乙基)三乙氧基硅烷、3-巯丙基三乙氧基硅烷、3-巯丙基三甲氧基硅烷、双[3-(三乙氧基甲硅烷基)丙基]二硫化物、双[3-(三乙氧基甲硅烷基)丙基]四硫化物、2,2-二甲氧基-1-硫杂-2-硅杂环戊烷、双(三氯甲硅烷基乙基)苯基磺酰氯、2-(氯磺酰基苯基)乙基三氯硅烷、2-(氯磺酰基苯基)乙基三甲氧基硅烷、2-(乙氧基磺酰基苯基)乙基三甲氧基硅烷、2-(乙氧基磺酰基苯基)乙基三甲氧基硅烷、2-(乙氧基磺酰基苯基)乙基三氯硅烷、磺酸苯乙基三硅烷醇、(三乙氧基甲硅烷基乙基)苯基膦酸二乙酯、(三甲氧基甲硅烷基乙基)苯基膦酸二乙酯、(三氯甲硅烷基乙基)苯基膦酸二乙酯、磷酸苯乙基三硅烷醇、N-(3-三甲氧基甲硅烷基丙基)吡咯、N-(3-三乙氧基甲硅烷基丙基)-4,5-二氢咪唑、双(甲基二甲氧基甲硅烷基丙基)-N-甲胺、三(三乙氧基甲硅烷基丙基)胺、双(3-三甲氧基甲硅烷基丙基)-N-甲胺、(N,N-二乙基-3-氨基丙基)三甲氧基硅烷、N-(羟乙基)-N-甲基氨基丙基三甲氧基硅烷、3-(N,N-二甲基氨基丙基)三甲氧基硅烷、双(2-羟乙基)-3-氨基丙基三乙氧基硅烷、N,N'-双(羟乙基)-N,N'-双(三甲氧基甲硅烷基丙基)乙二胺、或N,N-二甲基-3-氨基丙基甲基二甲氧基硅烷。
[0412] 在某些实施方案中，当可离子化改性剂为式(III)时，酸性可离子化改性剂为保护或去保护形式的三硅烷醇、三烷氧基硅烷或三氯硅烷；或磺酸烷基硅烷、磺酸苯烷基硅烷、磺酸苄基烷基硅烷、磺酸苯基硅烷、磺酸苄基硅烷、羧酸烷基硅烷、羧酸苯烷基硅烷、羧酸苄基烷基硅烷、羧酸苯基硅烷、羧酸苄基硅烷、磷酸烷基硅烷、膦酸苯烷基硅烷、膦酸苄基烷基硅烷、膦酸苯基硅烷、膦酸苄基硅烷、硼酸烷基硅烷、硼酸苯烷基硅烷、硼酸苄基烷基硅烷、硼酸苯基硅烷、硼酸苄基硅烷的盐。
[0413] 在某些实施方案中，当可离子化改性剂为式(III)时，酸性可离子化改性剂为磺酸烷基异氰酸酯、磺酸苯烷基异氰酸酯、磺酸苄基烷基异氰酸酯、磺酸苯基异氰酸酯、磺酸苄基异氰酸酯、羧酸烷基异氰酸酯、羧酸苯烷基异氰酸酯、羧酸苄基烷基异氰酸酯、羧酸苯基异氰酸酯、羧酸苄基异氰酸酯、磷酸烷基异氰酸酯、膦酸苯烷基异氰酸酯、膦酸苄基烷基异氰酸酯、膦酸苯基异氰酸酯、膦酸苄基异氰酸酯、硼酸烷基异氰酸酯、硼酸苯烷基异氰酸酯、硼酸苄基烷基异氰酸酯、硼酸苯基异氰酸酯、或硼酸苄基异氰酸酯的保护或去保护形式或盐。
[0414] 在某些实施方案中，当可离子化改性剂选自式(III)时，A表示双电荷可离子化改性剂部分。尽管不受理论限制，双电荷可离子化改性剂部分具有可显示相反电荷的两个亚基团。在一些条件下，双电荷可离子化改性剂部分可类似地充当两性离子和两性电解质来显示正电荷和负电荷两者并维持零净电荷。在其它条件下，双电荷可离子化改性剂部分仅可具有一个离子化基团，并且可显示净正电荷或负电荷。双电荷可离子化改性剂部分包括但不限于：烷基；支链烷基；芳基；环状、聚芳族、多环、杂环和多杂环基团，可显示正电荷(通常在氮原子或氧原子上)，以及贯穿包括羧基、磺酸、膦酸或硼酸的酸性基团的负电荷。另选地，一些含金属复合物可显示正电荷和负电荷两者。双电荷可离子化改性剂部分也可包括但不限于两性离子、两性电解质、氨基酸、氨基烷基磺酸、氨基烷基羧酸、单和二-甲基氨基烷基磺酸、单和二-甲基氨基烷基羧酸、吡啶烷基磺酸、以及吡啶烷基羧酸基团。另选地，双电荷可离子化改性剂部分可为2-(N-吗啉代)乙磺酸、3-(N-吗啉代)丙磺酸、4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸、哌嗪-N,N'-双(2-乙磺酸)、N-环己基-3-氨基丙磺酸、N-环己基-2-羟基-3-氨基丙磺酸、3-[(3-胆酰胺丙基)二甲胺]-1-丙磺酸盐、6-甲基-9,10-二脱氢-麦角灵-8-羧酸、苯酚磺酞、甜菜碱、醌类化合物、N,N-双(2-羟乙基)甘氨酸、以及N-[三(羟甲基)甲基]甘氨酸基团。
[0415] 在一些实施方案中，本发明的表面材料中的疏水表面基团：可离子化改性剂的摩尔比为约4:1至约150:1；约20:1至约100:1；或约25:1至约100:1。
[0416] 在其它实施方案中，本发明的表面材料中可离子化改性剂的浓度小于约0.5μmol/m2；小于约0.4μmol/m2；小于约0.3μmol/m2；约0.01μmol/m2至约0.5μmol/m2；约0.1μmol/m2至约0.4μmol/m2；或约0.2μmol/m2至约0.3μmol/m2。
[0417] 在另一方面，本发明的表面材料具有约2.5至约300的量化表面覆盖比B/A，其中A表示可离子化改性剂，并且B表示疏水基团。在某些方面，量化表面覆盖比B/A为约3至约200、约4至约35或约5至约22。
[0418] 在另一方面，本发明的表面材料的疏水表面基团为C4至C18键合相。在某些方面，疏水表面基团为C18键合相。在另一些方面，疏水表面基团为嵌入极性键合相。在其它方面，疏水表面基团为芳族苯基烷基、氟代-芳族苯基己基、或五氟苯基烷基键合相。在另一方面，疏水表面基团是C4-C30嵌入极性、手性的苯基烷基、或五氟苯基键合或包覆的。
[0419] 芯和材料形态
[0420] 如果改变颗粒形状，可实现渗透性的进一步改善。例如，使用均一微米尺寸的环形、杆形、哑铃形、星形、或弯棒状芯来取代高度球形芯。附加的形状包括(但不限于)螺旋、盘状、凹形盘、卷轴、环、螺旋形、鞍形、十字形、立方形、圆顶窄边(derby)、螺旋形、圆柱体和管。哑铃状、环形、杆形、螺旋和螺旋二十四面体颗粒的示例已有所报道(Doshi,N.PNAS,2009,106,51,21495；Alexander,L.Chem.Commun.,2008,3507；Naik,S.J.Phys.Chem.C
2007,111,11168；Pang,X.Microporous and Mesoporous Materials 85(2005)1；Kievsky,Y.IEEE Transactions on Nanotechnology,2005,4,5,490；Sugimoto,T.in
Monodispersed Particles,(Elsevier Science BV,Amsterdam)2001；Ozin,
G.Adv.Mater.,1997,9,662}。
2007,111,11168；Pang,X.Microporous and Mesoporous Materials 85(2005)1；Kievsky,Y.IEEE Transactions on Nanotechnology,2005,4,5,490；Sugimoto,T.in
Monodispersed Particles,(Elsevier Science BV,Amsterdam)2001；Ozin,
G.Adv.Mater.,1997,9,662}。
[0421] 非球形芯的重要因素在于它们在尺寸上相对均一，自由流动，无孔，并且在机械上强到足以用于HPLC和UPLC。这些芯的组分可选自(但不限于)二氧化硅、金属氧化物、金刚石、较高交联的聚合物、以及杂化材料。芯均匀度的改善可通过分级实现。孔隙度的减小可通过使孔填充有类似或不同的组分(例如，孔填充二氧化硅材料与交联聚合物组分)来实现。机械强度的改善通过提高与相同或不同组分的交联(例如，在聚合物组合物之内产生二氧化硅网络)，或通过煅烧来实现。对于后者，可有利地使用较高的温度(例如>800℃)。
[0422] 为了降低归因为芯的不期望色谱相互作用，可有利地使用涂覆有二氧化硅、杂化物、或聚合物组合物的无孔表面。该表面涂覆步骤可能需要重复或在生长过程中进行，以实现期望的厚度。为了确保芯形态基本上未改变，该步骤有利地提供均匀表面层。可在该步骤结束时有利地利用煅烧和表面再羟基化。
[0423] 均匀二氧化硅或杂化表面多孔层可由本文所述的任一种方法形成。为了确保芯形态基本上未改变，该步骤有利地得到高度均匀的多孔层。随后，如上所详述的那样实施(根据需要)分级、煅烧、孔改性、再煅烧、再羟基化和键合的附加步骤。这些非球形表面多孔材料可独立或作为与其它形状、或与球形颗粒的混合物而填充到色谱柱中。优化这些混合系统的柱填充条件是很重要的。考虑到维持类似的分散性，需要不同材料之间的体密度和沉降速率。
[0424] 因此，在某些实施方案中，本发明的芯材料具有特定的芯形态。在某些实施方案中，此类芯形态通过使用具有限定形状的芯而产生。在某些其它实施方案中，芯形态是指本发明产物材料的特定限定形状。
[0425] 在某些实施方案中，芯或产物材料具有高度球形、棒状、弯棒状、环形或哑铃状芯形态。
[0426] 在某些其它实施方案中，芯或产物材料具有高度球形、棒状、弯棒状、环形或哑铃状芯形态的混合物。
[0427] 材料特性：
[0428] 相比于相同尺寸的完全多孔二氧化硅颗粒，本发明的材料可具有显著更高的热导率。在某些实施方案中，相比于相同尺寸的表面多孔二氧化硅颗粒，本发明的表面多孔材料具有显著更高的热导率。考虑到块状材料特性、孔体积、表面改性类型和覆盖度的差异，可通过Gritti和Guiochon[J.Chromatogr.A,2010,1217,5137)的方法进行颗粒热导率测定。
[0429] 相比于相同尺寸的完全多孔二氧化硅颗粒，本发明的材料在暴露于未结合的高pH流动相时具有显著改性的化学稳定性。在某些实施方案中，相比于相同尺寸的表面多孔二氧化硅颗粒，本发明的表面多孔材料在暴露于未结合的高pH流动相时具有显著改性的化学稳定性。
[0430] 相比于相同尺寸的完全多孔二氧化硅颗粒，本发明的材料能够形成渗透性改善的填充床。在某些实施方案中，相比于相同尺寸的表面多孔二氧化硅颗粒，本发明的表面多孔材料能够形成渗透性改善的填充床。在柱反向压力减小时观察到给定颗粒尺寸的渗透性改善。填充床渗透性的测定可通过反相尺寸排阻色谱法进行。
[0431] 材料(其为颗粒)具有介于0.8μm至3.0μm之间的材料平均粒度。具体地，材料的平均粒度可介于1.1μm至2.9μm之间或介于1.3μm至2.7μm之间。
[0432] 材料具有平均直径为约 至 约 至 约 至 或约至 的孔。
[0433] 材料具有约0.11cm3/g至0.50cm3/g；约0.09cm3/g至0.45cm3/g；或约0.17cm3/g至0.30cm3/g的平均孔体积。
[0434] 材料具有约10m2/g至400m2/g的孔表面积。
[0435] 表面改性和键合
[0436] 本发明的材料还可经受进一步键合或表面改性。
[0437] 因此，在一个实施方案中，本发明的材料可结合有键合相。在某些此类实施方案中，键合相为C4至C18键合相。在特定方面，键合相为C18键合相。在另一些方面，键合相具有嵌入极性键合相。在其它方面，键合相为芳族苯基烷基、氟代-芳族苯基己基、或五氟苯基烷基键合相。在另一方面，键合相是C4-C30嵌入极性、手性的苯基烷基、或五氟苯基键合或包覆的。
[0438] 在另一个实施方案中，如本文所述的材料可用具有式Za(R’)bSi-R”的表面改性剂进行表面改性，其中Z＝Cl、Br、I、C1-C5烷氧基、二烷基氨基或三氟甲磺酸盐；a和b各自为0至3的整数，前提条件是a+b＝3；R’为C1-C6直链、环状或支链烷基基团，并且R”为官能化基团。
[0439] 在另一个实施方案中，材料通过涂布聚合物而被表面改性。
[0440] 在某些实施方案中，R’选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、异戊基、己基和环己基。在其它实施方案中，R选自烷基、烯基、炔基、芳基、氰基、氨基、二醇、硝基、酯、阳离子或阴离子交换基团、包含嵌入极性官能团和手性部分的烷基或芳基基团。在某些实施方案中，R’选自芳族苯基烷基、氟芳族苯基己基、五氟苯基烷基和手性部分。
[0441] 在一个实施方案中，R”为C1-C30烷基基团。在另一个实施方案中，R”包含手性部分。在又一个实施方案中，R”为C1-C20烷基基团。
[0442] 在某些实施方案中，表面改性剂包含嵌入极性官能团。在某些实施方案中，此类嵌入极性官能团包括碳酸酯、酰胺、尿素、醚、硫醚、亚磺酰基、亚砜、磺酰基、硫脲、硫代碳酸酯、硫代氨基甲酸酯、乙二醇、杂环或三唑官能团。在其它实施方案中，此类嵌入极性官能团包括氨基甲酸酯官能团(诸如美国专利5,374,755所公开)和手性部分。此类基团包括以下通式的那些：
[0443]
[0444] 其中l、m、o、r和s为0或1，n为0、1、2或3，p为0、1、2、3或4，并且q为0至19的整数；R3选自氢、烷基、氰基和苯基；并且Z、R’、a和b如上定义。有利的是，氨基甲酸酯官能团具有以下所示通式结构：
[0445]
[0446] 其中R5可为例如氰基烷基、叔丁基、丁基、辛基、十二烷基、十四烷基、十八烷基、或苄基。有利地，R5为辛基、十二烷基、或十八烷基。
[0447] 在某些实施方案中，表面改性剂选自苯基己基三氯硅烷、五氟苯基丙基三氯硅烷、辛基三氯硅烷、十八烷基三氯硅烷、辛基二甲基氯硅烷和十八烷基二甲基氯硅烷。在一些实施方案中，表面改性剂选自辛基三氯硅烷和十八烷基三氯硅烷。在其它实施方案中，表面改性剂选自异氰酸酯或1,1’-羰基二咪唑(特别是当杂化基团包含(CH2)3OH基团时)。
[0448] 在另一个实施方案中，材料通过有机基团和硅醇基改性的组合而被表面改性。
[0449] 在又一个实施方案中，材料通过有机基团改性和涂布聚合物的组合而被表面改性。在另一个实施方案中，有机基团包含手性部分。
[0450] 在又一个实施方案中，材料通过硅醇基改性和涂布聚合物的组合而被表面改性。
[0451] 在其它实施方案中，材料经由在颗粒的有机基团与改性试剂之间形成有机共价键而被表面改性。
[0452] 在另一些实施方案中，材料通过有机基团改性、硅醇基改性和涂布聚合物的组合而被表面改性。
[0453] 在另一个实施方案中，材料通过硅醇基改性而被表面改性。
[0454] 制备方法
[0455] 本发明提供一种用于制备具有受控孔隙度的色谱材料的方法。
[0456] 在某些实施方案中，本发明提供一种用于制备具有受控孔隙度的色谱材料的方法，包括：
[0457] a.提供具有主表面的色谱芯材料；以及
[0458] b.向所述主表面施加色谱表面材料的一个或多个层，
[0459] 以产生具有受控孔隙度的色谱材料。
[0460] 在其它实施方案中，本发明提供一种用于制备具有受控孔隙度的色谱材料的方法，包括：
[0461] a.提供具有主表面的色谱芯材料；以及
[0462] b.向所述表面施加色谱表面材料和电解质；
[0463] c.去除高分子电解质，以形成具有表面的所得材料；以及
[0464] d.在所得材料的表面上任选地重复步骤b和c一次或多次，
[0465] 以产生具有受控孔隙度的色谱材料。
[0466] 在利用高分子电解质的实施方案中，高分子电解质的每种情形可独立地为包含一个或多个烷基、环烷基、芳基、或环氧乙烷基团以及一个或多个伯、仲、叔和季氨基基团、吡咯烷酮基团、吡啶基团、或咪唑基团的直链、支链、以及嵌段聚合物，其中每种高分子电解质可带正电或负电。
[0467] 随后，高分子电解质可通过本领域已知的任何方法去除，包括但不限于煅烧、热处理、化学提取、降解、臭氧分解。
[0468] 在某些实施方案中，该方法还包括合成后的处理步骤，其中合成后的处理步骤为封端、水热处理、提取、臭氧分解、冻干、假晶转换、周围化无机周围材料中的色谱材料、周围化无机/有机杂化周围材料中的色谱材料、干燥、热处理、分散、酸处理、与杂化官能团反应、表面改性、研磨、分级、沉降、或它们的组合。
[0469] 在控制本发明材料的孔隙度中特别重要的是改变色谱表面材料中各个层的组成、孔径、孔体积、或比表面积的能力。这样，孔隙度能够以预定或期望模式进行控制。在某些实施方案中，预定模式可包括平均孔径增大、平均孔径减小、平均孔体积增大、平均孔体积减小、比表面积增大、比表面积减小、或它们的组合。在此类实施方案中，通常认为预定模式始于色谱芯材料的主表面并且行进至色谱材料的最外表面。在某些实施方案中，预定模式可观察为色谱最外表面到色谱芯材料的主表面。
[0470] 在某些实施方案中，预定模式可为圆锥形、锥形、凹槽形、喇叭形、或具有从芯到最外表面的单一模式或从芯到最外表面的重复模式的另一种预定模式。此类预定模式可见于例如图20。
[0471] 可用于本发明方法的方案如下。
[0472] 形成表面多孔材料的方案可用于受权利要求书保护的方法。
[0473] 色谱表面材料的各个层独立地选自多孔无机/有机杂化材料、多孔二氧化硅、多孔复合材料或它们的混合物。在某些实施方案中，色谱芯材料的各个层可为二氧化硅；涂覆有无机/有机杂化周围材料的二氧化硅；磁性芯材料；涂覆有二氧化硅的磁性芯材料；高热导率芯材料；涂覆有二氧化硅的高热导率芯材料；复合材料；无机/有机杂化周围材料；涂覆有二氧化硅的复合材料；涂覆有无机/有机杂化周围材料的磁性芯材料；或涂覆有无机/有机杂化周围材料的高热导率芯材料。
[0474] 在其它实施方案中，色谱表面材料的各个层可具有式：
[0475] (SiO2)d/[R2((R)p(R1)qSiOt)m] (I)
[0476] 其中，
[0477] R和R1各自独立地为C1-C18烷氧基、C1-C18烷基、C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C18环烷基、C1-C18杂环烷基、C5-C18芳基、C5-C18芳氧基、或C1-C18杂芳基；
[0478] R2为C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C18环烷基、C1-C18杂环烷基、C5-C18芳2
基、C1-C18杂芳基；或不存在；其中每个R与两个或更多个硅原子连接；
基、C1-C18杂芳基；或不存在；其中每个R与两个或更多个硅原子连接；
[0479] p和q各自独立地为0.0至3.0，
[0480] t为0.5、1.0、或1.5；
[0481] d为0至约30；
[0482] m为1至20的整数；其中R、R1和R2被任选地取代；
[0483] 前提条件是：(1)当R2不存在时，m＝1，并且当0
[0484] (2)当R2存在时，m＝2至20，并且当p+q≤2时，t＝(3-(p+q))；
[0485] 式：
[0486] (SiO2)d/[(R)p(R1)qSiOt] (II)
[0487] 其中，
[0488] R和R1各自独立地为C1-C18烷氧基、C1-C18烷基、C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C18环烷基、C1-C18杂环烷基、C5-C18芳基、C5-C18芳氧基、或C1-C18杂芳基；
[0489] d为0至约30；
[0490] p和q各自独立地为0.0至3.0，前提条件是当p+q＝1时，则t＝1.5；当p+q＝2时，则t＝1；或者当p+q＝3时，则t＝0.5；
[0491] 式：
[0492] (SiO2)d/[R2((R1)rSiOt)m] (III)
[0493] 其中，
[0494] R1为C1-C18烷氧基、C1-C18烷基、C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C18环烷基、C1-C18杂环烷基、C5-C18芳基、C5-C18芳氧基、或C1-C18杂芳基；
[0495] R2为C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C18环烷基、C1-C18杂环烷基、C5-C18芳基、C1-C18杂芳基；或不存在；其中每个R2与两个或更多个硅原子连接；
[0496] d为0至约30；
[0497] r为0、1或2，前提条件是当r＝0时，则t＝1.5；当r＝1时，则t＝1；或者当r＝2时，则t＝0,5；并且
[0498] m为1至20的整数；
[0499] 式：
[0500] (A)x(B)y(C)z (IV)
[0501] 其中重复单元A、B和C的排列可为无规、嵌段、或无规与嵌段的组合；A为经由有机键共价键合到一个或多个重复单元A或B上的有机重复单元；B为经由无机硅氧烷键而键合到一个或多个重复单元B或C上且可经由有机键进一步键合到一个或多个重复单元A或B上的有机硅氧烷重复单元；C为经由无机键而键合到一个或多个重复单元B或C上的无机重复单元；x和y为正数，并且z为非负数，其中x+y+z＝1，在某些实施方案中，z＝0，则0.002≤x/y≤210，并且当z≠0时，则0.0003≤y/z≤500且0.002≤x/(y+z)≤210；或
[0502] 式：
[0503]
[0504] 其中重复单元A、B、B*和C的排列可为无规、嵌段、或无规与嵌段的组合；A为经由有机键共价键合到一个或多个重复单元A或B上的有机重复单元；B为经由无机硅氧烷键而键合到一个或多个重复单元B或B*或C上并可经由有机键而进一步键合到一个或多个重复单元A或B上的有机硅氧烷重复单元，B*为经由无机硅氧烷键而键合到一个或多个重复单元B或B*或C上的有机硅氧烷重复单元，其中B*为不具有反应性(即可聚合)有机组分且可进一步具有可在聚合后去保护的受保护官能团的有机硅氧烷重复单元；C为经由无机键而键合到一个或多个重复单元B或B*或C上的无机重复单元；x和y为正数，并且z为非负数，其中x+y+z＝1。在某些实施方案中，当z＝0时，则0.002≤x/(y+y*)≤210，并且当z≠0时，则0.0003≤(y+y*)/z≤500且0.002≤x/(y+y*+z)≤210。
[0505] 在本发明的一些实施方案中，使用溶胶、高分子电解质或可化学降解聚合物来施加色谱表面材料的各个层，其中：
[0506] a)溶胶为无机溶胶、杂化溶胶、纳米粒子、或它们的混合物；以及
[0507] b)利用化学提取、降解、或在小于500℃的温度下热处理、或它们的组合，从材料去除高分子电解质或可化学降解聚合物。
[0508] 在某些实施方案中，色谱表面材料的各个层通过可离子化基团的静电或酸/碱相互作用的形成来施加，包括以下步骤：
[0509] a)使基本无孔芯与具有可离子化基团的烷氧基硅烷预键合，
[0510] b)用溶胶处理基本无孔芯，该溶胶为无机杂化纳米粒子、或它们的混合物，已预键合的烷氧基硅烷具有与芯表面可离子化基团的电荷相反的可离子化基团；以及
[0511] c)用溶胶在材料上形成附加层，该溶胶为无机杂化纳米粒子、或它们的混合物，已预键合的烷氧基硅烷具有与前层可离子化基团的电荷相反的可离子化基团。
[0512] 在特定实施方案中，芯或溶胶的预键合包括用酸或碱、或带电高分子电解质洗涤。在其它实施方案中，芯或溶胶的预键合包括可用的杂化有机基团的化学转化。
[0513] 在另一些实施方案中，可用的杂化有机基团为芳族基团，其可发生磺化、硝化、胺化、或氯甲基化，之后氧化或被含胺基团亲核取代，以形成可离子化基团。在另一些实施方案，可用的杂化有机基团是烯烃基团，其可发生氧化、交叉复分解、或聚合，以形成可离子化基团。在具体的实施方案中，可用的杂化有机基团是硫醇基团，其可发生氧化、自由基加成、亲核取代、或聚合，以形成可离子化基团。
[0514] 在另一些实施方案中，基本芯或溶胶的预键合包括与式1的具有可离子化基团的烷氧基硅烷键合，
[0515] R(CH2)nSi(Y)3-x(R’)x (式1)
[0516] 其中n＝1至30，有利地2至3；
[0517] x为0至3；有利地0；
[0518] Y表示氯、二甲氨基、三氟甲磺酸酯基、甲氧基、乙氧基、或长链烷氧基基团；
[0519] R表示碱性基团，包括(但不限于)-NH2、-N(R’)H,-N(R’)2、-N(R’)3+、-NH(CH2)mNH2,-NH(CH2)mN(R’)H、-NH(CH2)mN(R’)2、-NH(CH2)mN(R’)3+、吡啶基、咪唑基、聚胺；
[0520] R’独立地表示烷基、支链烷基、芳基、或环烷基基团；
[0521] m为2至6。
[0522] 在另一些实施方案中，芯或溶胶的预键合包括与式2的具有可离子化基团的烷氧基硅烷键合，
[0523] A(CH2)nSi(Y)3-x(R’)x (式2)
[0524] 其中n＝1至30，有利地2至3；
[0525] x为0至3；有利地0；
[0526] Y表示氯、二甲氨基、三氟甲磺酸酯基、甲氧基、乙氧基、或长链烷氧基基团；
[0527] A表示酸性基团，包括(但不限于)磺酸、羧酸、磷酸、硼酸、芳基磺酸、芳基羧基、芳基膦酸、以及芳基硼酸。
[0528] R’独立地表示烷基、支链烷基、芳基、或环烷基基团。
[0529] 在特定实施方案中，使用高分子电解质或可化学降解聚合物来施加色谱表面材料的各个层。
[0530] 在其它实施方案中，利用化学提取、降解、或在小于500℃的温度下热处理、或它们的组合，从材料去除高分子电解质或可化学降解聚合物。
[0531] 在某些实施方案中，使用烷氧基硅烷、有机烷氧基硅烷、纳米粒子、聚有机烷氧基硅氧烷、或它们的组合来施加色谱表面1材料的各个层，包括以下步骤：
[0532] a)在包含乙醇、水和氢氧化铵并任选地包含非离子表面活性剂、离子表面活性剂、高分子电解质或聚合物的反应混合物中，使硅氧烷前体缩合在基本无孔芯上，以形成色谱表面材料；以及
[0533] b)引入孔隙度通过杂化基团、离子表面活性剂或非离子表面活性剂或它们的组合的提取、降解、氧化、水解、去保护、或转化进行引入，
[0534] 在特定实施方案中，在包含乙醇、水、氢氧化铵和离子表面活性剂；以及非离子面活性剂的溶液中，使烷氧基硅烷、有机烷氧基硅烷、纳米粒子、聚有机烷氧基硅氧烷、或它们的组合缩合在基本无孔芯上。
[0535] 在其它实施方案中，离子表面活性剂为C10-C30N(R)3+X-，其中R为甲基、乙基、丙基、烷基、氟烷基；X为卤素、氢氧根离子、或R’SO3-或R’CO2-形式，其中R’为甲基、乙基、丁基、丙基、异丙基、叔丁基、芳基、甲苯基、卤代烷基或氟代烷基基团。
[0536] 在另一些实施方案中，离子表面活性剂为十八烷基三甲基溴化铵、十八烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基氯化铵、十二烷基三甲基溴化铵、或十二烷基三甲基氯化铵。
[0537] 在特定实施方案中，离子表面活性剂的浓度在反应溶液中维持在5mM至17mM之间；或在某些实施方案中，8mM至14mM之间。
[0538] 在其它实施方案中，非离子表面活性剂为两嵌段或三嵌段共聚物。在某些实施方案中，共聚物为(PEO)x(PPO)y(PEO)x，
[0539] 其中
[0540] PEO是聚环氧乙烷重复单元，
[0541] PPO是聚环氧丙烷重复单元，
[0542] x是介于5至106之间的整数，
[0543] y是介于30至85之间的整数。
[0544] 在特定实施方案中，三嵌段共聚物为 P123，具有(ΡΕΟ)20(ΡΡΟ)70(ΡΕΟ)20。在另一些实施方案中，使烷氧基硅烷、有机烷氧基硅烷、或它们的组合在包含以下项的溶液中缩合在基本无孔芯上：
[0545] 乙醇、水、氢氧化铵或它们的组合；
[0546] 十八烷基三甲基溴化铵；以及
[0547] P123。
[0548] 在某些实施方案中，所用的烷氧基硅烷选自四甲氧基硅烷或四乙氧基硅烷。
[0549] 在另一些实施方案中，有机硅氧烷选自苯基三乙氧基硅烷；苯基三甲氧基硅烷；苯乙基三乙氧基硅烷；苯乙基三甲氧基硅烷；乙基三乙氧基硅烷；乙基三甲氧基硅烷；甲基三乙氧硅烷；甲基三甲氧基硅烷，二乙基二乙氧基硅烷；二乙基二甲氧基硅烷，1,4-双(三乙氧基甲硅烷基)苯；1,4-双(三甲氧基甲硅烷基)苯；1,3-双(三乙氧基甲硅烷基)苯；1,3-双(三甲氧基甲硅烷基)苯；1,8-双(三乙氧基甲硅烷基)辛烷；1,8-双(三甲氧基甲硅烷基)辛烷；1,2-双(三甲氧基甲硅烷基)乙烷；1,2-双(三乙氧基甲硅烷基)乙烷；1,2-双(甲基二乙氧基甲硅烷基)乙烷；1,2-双(甲基二甲氧基甲硅烷基)乙烷；乙烯基三乙氧基硅烷；乙烯基三甲氧基硅烷；巯基丙基三甲氧基硅烷；巯基丙基三乙氧基硅烷；1,2-双(三乙氧基甲硅烷基)乙烯；1,2-双(三甲氧基甲硅烷基)乙烯；1,1-双(三乙氧基甲硅烷基)乙烷；1,1-双(三甲氧基甲硅烷基)乙烷；1,4-双(三乙氧基甲硅烷基乙基)苯；1,4-双(三甲氧基甲硅烷基乙基)苯；
1,3-双(三乙氧基甲硅烷基乙基)苯；或1,3-双(三甲氧基甲硅烷基乙基)苯。
1,3-双(三乙氧基甲硅烷基乙基)苯；或1,3-双(三甲氧基甲硅烷基乙基)苯。
[0550] 在另一些实施方案中，所用的烷氧基硅烷为四乙氧基硅烷，并且所用的有机烷氧基硅烷为1,2-双(三乙氧基甲硅烷基)乙烷。
[0551] 在某些其它实施方案中，十八烷基三甲基溴化铵的浓度维持在8mM至14mM之间。
[0552] 在某些其它实施方案中，十八烷基三甲基溴化铵与 P123的摩尔比维持于1.30或以上。
[0553] 在另一些实施方案中，烷氧基硅烷与有机烷氧基硅烷的摩尔比范围介于30:1至1:30之间。
[0554] 在某些实施方案中，将烷氧基硅烷、有机烷氧基硅烷、或它们的组合用乙醇预稀释。在某些此类实施方案中，将烷氧基硅烷、有机烷氧基硅烷、或它们的组合的预稀释乙醇溶液以缓慢和恒定的速率添加，以防止细粒产生、聚集和附聚。在其它此类实施方案中，将烷氧基硅烷、有机烷氧基硅烷、或它们的组合的预稀释乙醇溶液以5μL/min至500μL/min之间的速率添加。
[0555] 在其它实施方案中，将包含乙醇、水、氢氧化铵、离子表面活性剂和非离子表面活性剂的第二溶液以缓慢且恒定的速率添加，以防止细粒产生、聚集和附聚。在某些此类实施方案中，将包含乙醇、水、氢氧化铵、离子表面活性剂和非离子表面活性剂的第二溶液在介于维持均一比率的颗粒表面积(m2)与反应体积所需的速率到维持均一比率的颗粒体积(m3)与反应体积所需的速率之间的范围内添加。
[0556] 在某些实施方案中，表面活性剂混合物通过以下项中的一者或多者去除：采用酸、水、或有机溶剂萃取；臭氧分解处理、热处理<500℃、或500℃至1000℃之间的热处理。
[0557] 在另一些实施方案中，表面活性剂混合物通过酸萃取和臭氧分解处理的组合去除。
[0558] 在某些实施方案中，使用烷氧基硅烷、有机烷氧基硅烷、纳米粒子、聚有机烷氧基硅氧烷、或它们的组合来施加色谱表面材料的各个层，包括以下步骤：
[0559] a)在包含乙醇、水或氢氧化铵的反应混合物中，使硅氧烷前体缩合在基本无孔芯上，以形成无孔杂化无机/有机壳材料；以及
[0560] b)引入孔隙度通过杂化基团或它们的组合的提取、降解、氧化、水解、去保护、或转化进行引入。
[0561] 在一些此类实施方案中，所用的烷氧基硅烷选自四甲氧基硅烷或四乙氧基硅烷。
[0562] 在其它此类实施方案中，将有机硅氧烷选择为以下项中的一者或多者：苯基三乙氧基硅烷；苯基三甲氧基硅烷；苯乙基三乙氧基硅烷；苯乙基三甲氧基硅烷；乙基三乙氧基硅烷；乙基三甲氧基硅烷；甲基三乙氧硅烷；甲基三甲氧基硅烷，二乙基二乙氧基硅烷；二乙基二甲氧基硅烷，1,4-双(三乙氧基甲硅烷基)苯；1,4-双(三甲氧基甲硅烷基)苯；1,3-双(三乙氧基甲硅烷基)苯；1,3-双(三甲氧基甲硅烷基)苯；1,8-双(三乙氧基甲硅烷基)辛烷；1,8-双(三甲氧基甲硅烷基)辛烷；1,2-双(三甲氧基甲硅烷基)乙烷；1,2-双(三乙氧基甲硅烷基)乙烷；1,2-双(甲基二乙氧基甲硅烷基)乙烷；1.2-双(甲基二甲氧基甲硅烷基)乙烷；
乙烯基三乙氧基硅烷；乙烯基三甲氧基硅烷；巯基丙基三甲氧基硅烷；巯基丙基三乙氧基硅烷；1,2-双(三乙氧基甲硅烷基)乙烯；1,2-双(三甲氧基甲硅烷基)乙烯；1,1-双(三乙氧基甲硅烷基)乙烷；1,1-双(三甲氧基甲硅烷基)乙烷；1,4-双(三乙氧基甲硅烷基乙基)苯；1,
4-双(三甲氧基甲硅烷基乙基)苯；1,3-双(三乙氧基甲硅烷基乙基)苯；或1.3-双(三甲氧基甲硅烷基乙基)苯、十八烷基三甲氧基硅烷、十八烷基三乙氧基硅烷、辛基三甲氧基硅烷、辛基三乙氧基硅烷、十二烷基三甲氧基硅烷、以及十二烷基三乙氧基硅烷。
乙烯基三乙氧基硅烷；乙烯基三甲氧基硅烷；巯基丙基三甲氧基硅烷；巯基丙基三乙氧基硅烷；1,2-双(三乙氧基甲硅烷基)乙烯；1,2-双(三甲氧基甲硅烷基)乙烯；1,1-双(三乙氧基甲硅烷基)乙烷；1,1-双(三甲氧基甲硅烷基)乙烷；1,4-双(三乙氧基甲硅烷基乙基)苯；1,
4-双(三甲氧基甲硅烷基乙基)苯；1,3-双(三乙氧基甲硅烷基乙基)苯；或1.3-双(三甲氧基甲硅烷基乙基)苯、十八烷基三甲氧基硅烷、十八烷基三乙氧基硅烷、辛基三甲氧基硅烷、辛基三乙氧基硅烷、十二烷基三甲氧基硅烷、以及十二烷基三乙氧基硅烷。
[0563] 在另一些此类实施方案中，所用的烷氧基硅烷为四乙氧基硅烷，并且所用的有机烷氧基硅烷为十八烷基三甲氧基硅烷。
[0564] 在某些此类实施方案中，将烷氧基硅烷、一种或多种有机烷氧基硅烷、或它们的组合用乙醇预稀释。
[0565] 在一些此类实施方案中，将烷氧基硅烷、一种或多种有机烷氧基硅烷、或它们的组合的预稀释乙醇溶液以缓慢和恒定的速率添加，以防止细粒产生、聚集和附聚。
[0566] 在其它此类实施方案中，将烷氧基硅烷、一种或多种有机烷氧基硅烷、或它们的组合的预稀释乙醇溶液以5μL/min至500μL/min之间的速率添加。
[0567] 在某些实施方案，将包含乙醇、水和氢氧化铵的第二溶液以缓慢且恒定的速率添加，以防止细粒产生、聚集和附聚。
[0568] 在某些其它实施方案中，将包含乙醇、水和氢氧化铵的第二溶液在介于维持均一比率的颗粒表面积(m2)与反应体积所需的速率到维持均一比率的颗粒体积(m3)与反应体积所需的速率之间的范围内添加。
[0569] 在某些实施方案中，孔隙度利用以下项中的一者或多者通过使杂化基团提取、降解、水解、去保护、或转化而引入：用酸、水、或有机溶剂提取；臭氧分解处理、热处理<500℃、或500℃至1000℃之间的热处理。
[0570] 在另一些实施方案中，孔隙度利用酸提取、臭氧分解处理和/或热处理<500℃的组合，通过使杂化基团提取、降解、水解、去保护、或转化而引入。
[0571] 在某些实施方案中，使用式XX的混合物施加各个层，
[0572] (D)d(E)e(F)f (式XX)
[0573] 其中，
[0574] a)d+e+f＝1
[0575] b)D为初始缩合时的一种或多种无机组分
[0576] c)E为初始缩合时的一种或多种杂化组分
[0577] d)F为初始缩合时的一种或多种杂化组分，其可进一步反应以提高表面多孔层的孔隙度。
[0578] 在某些此类实施方案中，初始缩合时无机组分(D)的前体选自硅、钛、锆、或铝的氧化物、氢氧化物、乙醇盐、甲醇盐、丙醇盐、异丙醇盐、丁醇盐、仲丁醇盐、叔丁醇盐、异丁醇盐、酚盐、乙基己醇盐、2-甲基-2-丁醇盐、壬醇盐、异辛醇盐、羟乙酸盐、羧酸盐、硝酸盐、氯化物、以及它们的混合物。
[0579] 在其它此类实施方案中，初始缩合时无机组分(D)的前体选自四乙氧基硅烷、四甲氧基硅烷、三异丙醇甲基钛、三苯酚甲基钛、烯丙基乙酰乙酸三异丙醇钛、甲基丙烯酸三异丙醇钛、甲基丙烯酰氧基乙基乙酰乙酸三异丙醇钛、五甲基环戊二烯基三甲氧基合钛、五甲基环戊二烯基三氯化钛、以及甲基丙烯酰氧基乙基乙酰乙酸三正丙醇锆。
[0580] 在另一些此类实施方案中，初始缩合时杂化组分(E)的前体选自1,2-双(三乙氧基甲硅烷基)乙烷、1,2-双(三甲氧基甲硅烷基)乙烷、1,4-双(三乙氧基甲硅烷基)苯、1,4-双(三甲氧基甲硅烷基)苯、1,3-双(三乙氧基甲硅烷基)苯、1,3-双(三甲氧基甲硅烷基)苯、1,3,5-三(三乙氧基甲硅烷基)苯、1,3,5-三(三甲氧基甲硅烷基)苯、以及双(4-三乙氧基甲硅烷基苯基)二乙氧基硅烷。
[0581] 在另一些此类实施方案中，可进一步反应以提高表面多孔层的孔隙度的初始缩合时杂化组分(F)的前体选自苯基三甲氧基硅烷、苯基三乙氧基硅烷、乙酰氧基乙基三甲氧基硅烷；乙酰氧基乙基三乙氧基硅烷；氯乙基三乙氧基硅烷；氯乙基三甲氧基硅烷；甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷；甲基丙烯酰氧基丙基三乙氧基硅烷；溴乙基三甲氧基硅烷；溴乙基三乙氧基硅烷；氟三乙氧基硅烷；氟三甲氧基硅烷；以及以下类型的烷氧基硅烷：
[0582] (CH3CH2O)4-vSi(OR*)v (式XXb)
[0583] 其中
[0584] R*为对应的十八烷基、十二烷基、辛基、2-乙氧基乙基、或3-乙基-3-戊基基团，[0585] V为等于1至4的整数。
[0586] 在此类实施方案中，孔隙度通过脱甲硅基化、水解、去保护、酸提取、热处理<500℃、氧化、臭氧分解或分解，使杂化基团F反应来引入。
[0587] 本发明的另一个方面提供一种通过如下方式在材料表面附近产生杂化含量增大的材料的方法：使用有机硅氧烷、有机硅氧烷和烷氧基硅烷的混合物、聚有机烷氧基硅烷、杂化无机/有机周围材料、或它们的组合形成的一个或多个层，对二氧化硅芯进行改性。
[0588] 本发明的又一个方面提供一种通过如下方式在材料外表面附近产生杂化含量增大的表面多孔杂化材料的方法：使用有机硅氧烷、有机硅氧烷和烷氧基硅烷的混合物、聚有机烷氧基硅烷、杂化无机/有机周围材料、或它们的组合形成的一个或多个层，对表面多孔材料进行改性。
[0589] 本发明的再一个方面提供一种通过如下方式在颗粒外表面附近产生杂化含量增大的表面多孔杂化颗粒的方法：使用有机硅氧烷、有机硅氧烷和烷氧基硅烷的混合物、聚有机烷氧基硅烷、杂化无机/有机周围材料、或它们的组合形成的一个或多个层，对表面多孔颗粒进行改性。
[0590] 本发明的再一个方面提供一种通过如下方式在颗粒外表面附近产生杂化含量增大的表面多孔杂化颗粒的方法：使用有机硅氧烷、有机硅氧烷和烷氧基硅烷的混合物、聚有机烷氧基硅烷、杂化无机/有机周围材料、或它们的组合形成的一个或多个层，对表面多孔颗粒(基本二氧化硅(>90摩尔％))进行改性。
[0591] 本发明的再一个方面提供一种在颗粒外表面附近产生杂化含量增大的表面多孔杂化颗粒的方法，包括以下步骤：
[0592] a.)形成表面多孔颗粒，该表面多孔颗粒基本上为二氧化硅(>90摩尔％)并具有介于0.18cm3/g至0.50cm3/g之间的孔体积；以及
[0593] b.)通过使用有机硅氧烷、有机硅氧烷和烷氧基硅烷的混合物、聚有机烷氧基硅烷、杂化无机/有机周围材料、或它们的组合形成的一个或多个层对该颗粒进行改性，使该颗粒的孔隙度下降0.01cm3/g至0.20cm3/g。
[0594] 在本发明的某些实施方案中，该方法提供在该过程中形成1至15个层的材料。在其它方面，形成2至5个层。在另一些方面，形成1至2个层。
[0595] 在本发明的某些实施方案中，通过酸提取、分级、臭氧分解、水热处理、酸处理或它们的组合，对色谱表面材料的各个层或色谱材料整体最优化。
[0596] 在本发明的另一些实施方案中，本发明的色谱材料进一步被表面改性。在一些方面，通过涂布聚合物；涂布聚合物，通过有机基团和硅醇基改性的组合；有机基团改性和涂布聚合物的组合；硅醇基改性和涂布聚合物的组合；在材料的有机基团与改性试剂之间形成有机共价键；或有机基团改性、硅醇基改性和涂布聚合物的组合进行表面改性。
[0597] 用于合成的可选方法
[0598] 在色谱表面材料施加到色谱芯上或施加到色谱表面材料的后续层中，可利用各种方法。
[0599] 本文所述的方法允许合成在色谱上有增进作用的孔几何特征的窄粒度分布多孔材料颗粒。
[0601] 方法A：
[0602] 步骤1)在存在或不存在表面活性剂或孔结构化试剂(包括孔扩展分子和聚合物)时，使四烷氧基硅烷在具有或不具有(R1)a(R2)b(R3)cSi(OR4)d情况下缩合，以形成晶种粒子(0.2μm至10μm)。
[0603] 步骤2)在存在或不存在表面活性剂或孔结构化试剂(包括孔扩展分子和聚合物)时，在具有或不具有(R1)a(R2)b(R3)cSi(OR4)d情况下，通过使四烷氧基硅烷缩合使晶种粒子生长，以形成较大芯颗粒(0.3μm至20μm)。
[0604] 步骤3)在存在或不存在表面活性剂或孔结构化试剂(包括孔扩展分子和聚合物)时，通过使四烷氧基硅烷与(R1)a(R2)b(R3)cSi(OR4)d共缩合使颗粒进一步生长，以得到无孔颗粒(0.4μm至20μm)。
[0605] 步骤4)通过颗粒分级技术来改善粒度分布。
[0606] 步骤5)通过经热处理去除有机基团和/或表面活性剂，产生多孔二氧化硅颗粒。
[0607] 步骤6)使用含氟化学品技术，包括二氟化铵和氢氟酸进行孔结构改性。
[0608] 步骤7)在存在或不存在表面活性剂或孔结构化试剂(包括孔扩展分子和聚合物)时，通过水热处理进行孔结构改性。
[0609] 步骤8)通过颗粒分级技术来改善粒度分布。
[0610] 步骤9)使用高温处理(>600℃)来改善颗粒机械稳定性。
[0611] 步骤10)通过酸处理(例如盐酸或氢氟酸)来制备用于改性的颗粒表面。
[0612] 步骤11)对颗粒表面化学改性。
[0613] 方法B：
[0614] 步骤1)在存在或不存在表面活性剂或孔结构化试剂时，使四烷氧基硅烷在具有或不具有(R1)a(R2)b(R3)cSi(OR4)d情况下缩合，以形成晶种粒子(0.2μm至10μm)。
[0615] 步骤2)在存在或不存在表面活性剂或孔结构化试剂时，在具有或不具有(R1)a(R2)b(R3)cSi(OR4)d情况下，通过使四烷氧基硅烷缩合使晶种粒子生长，以形成较大芯颗粒(0.3μm至20μm)。
[0616] 步骤3)在存在或不存在表面活性剂或孔结构化试剂(包括孔扩展分子和聚合物)时，通过使四烷氧基硅烷与(R1)a(R2)b(R3)cSi(OR4)d共缩合使颗粒进一步生长，以得到无孔颗粒(0.4μm至20μm)。
[0617] 步骤4)通过颗粒分级技术来改善粒度分布。
[0618] 步骤5)通过经热处理或提取技术去除有机基团和/或表面活性剂，产生多孔二氧化硅颗粒。
[0619] 步骤6)使用含氟化学品技术，包括二氟化铵和氢氟酸进行孔结构改性。
[0620] 步骤7)在存在表面活性剂和/或孔结构化试剂(包括孔扩展分子和聚合物)时，通过假晶转化进行孔结构改性。
[0621] 步骤8)通过提取技术或通过煅烧去除表面活性剂。
[0622] 步骤9)在存在或不存在表面活性剂或孔结构化试剂(包括孔扩展分子和聚合物)时，通过水热处理进行孔结构改性。
[0623] 步骤10)通过颗粒分级技术来改善粒度分布。
[0624] 步骤11)使用高温处理(>600℃)来改善颗粒机械稳定性。
[0625] 步骤12)通过酸处理(例如盐酸或氢氟酸)来制备用于改性的颗粒表面。
[0626] 步骤13)对颗粒表面化学改性。
[0627] 方法C(方法A的特定形式)：
[0628] 步骤1)使Si(OCH2CH3)4缩合，以形成晶种粒子(0.2μm至2μm)。
[0629] 步骤2)通过对Si(OCH2CH3)4缩合使晶种粒子生长，以形成较大芯颗粒(0.3μm至7μm)。
[0630] 步骤3)在存在或不存在孔结构化试剂(例如均三甲苯或烷烃)时，通过Si(OCH2CH3)4与RSi(OR’)3(R＝辛基或十八烷基，且R’为甲基或乙基)共缩合来使颗粒进一步生长，以得到无孔颗粒(0.4μm至10μm)。此处R＝辛基或十八烷基，并且R’为甲基或乙基。
[0631] 步骤4)通过颗粒分级技术来改善粒度分布。
[0632] 步骤5)通过经热处理(500℃至600℃，空气中)去除有机基团，产生多孔二氧化硅颗粒。
[0633] 步骤6)使用二氟化铵(4小时至20小时，25℃至60℃)进行孔结构改性。
[0634] 步骤7)通过水热处理(7小时至20小时，pH 5-7，90℃至150℃)进行孔结构改性。
[0635] 步骤8)通过颗粒分级技术来改善粒度分布。
[0636] 步骤9)使用高温处理(800℃至1,0000℃)来改善颗粒机械稳定性。
[0637] 步骤10)使用氢氟酸处理来制备用于改性的颗粒表面。
[0638] 步骤11)使用氯硅烷偶联和封端方案，对颗粒表面进行化学改性。
[0639] 方法D(改性芯颗粒)：
[0640] 步骤1)通过采用酸、碱、化学还原、化学氧化处理，或通过表面改性基团连接(例如胺、表面活性剂、硅烷键吸附)，使<10μm颗粒(例如金刚石、氧化锆、二氧化钛、氧化铁、铈、钴、氧化钴、碳、二氧化硅、碳化硅)表面活化。
[0641] 步骤2)在存在或不存在表面活性剂或孔结构化试剂(包括孔扩展分子和聚合物)时，在具有或不具有(R1)a(R2)b(R3)cSi(OR4)d情况下，通过对四烷氧基硅烷进行缩合使颗粒生长。
[0642] 步骤3)在存在或不存在表面活性剂或孔结构化试剂(包括孔扩展分子和聚合物)时，通过使四烷氧基硅烷与(R1)a(R2)b(R3)cSi(OR4)d共缩合使颗粒进一步生长，以得到无孔颗粒。
[0643] 步骤4)通过颗粒分级技术来改善粒度分布。
[0644] 步骤5)通过经热处理或提取技术去除有机基团和/或表面活性剂，产生多孔二氧化硅颗粒。
[0645] 步骤6)使用含氟化学品技术，包括二氟化铵和氢氟酸进行孔结构改性。
[0646] 步骤7)在存在表面活性剂和/或孔结构化试剂(包括孔扩展分子和聚合物)时，通过假晶转化进行孔结构改性。
[0647] 步骤8)通过提取技术或通过煅烧去除表面活性剂。
[0648] 步骤9)在存在或不存在表面活性剂或孔结构化试剂(包括孔扩展分子和聚合物)时，通过水热处理进行孔结构改性。
[0649] 步骤10)通过颗粒分级技术来改善粒度分布。
[0650] 步骤11)使用高温处理(>600℃)来改善颗粒机械稳定性。
[0651] 步骤12)通过酸处理(例如盐酸或氢氟酸)来制备用于改性的颗粒表面。
[0652] 步骤13)对颗粒表面化学改性。
[0653] 方法A-D的另选方案
[0654] 可探究方法A-D之内的多种另选方案。例如，如果颗粒在生长之后尺寸基本均一，可能就不需要进一步定径步骤。可避免的其它步骤是在假晶转化之前使用含氟化学品的改性步骤；或者如果颗粒在不采用该步骤情况下已具有足够的机械强度，可避免的其它步骤是使用较高温度处理来改善颗粒机械稳定性。
[0655] 方法D可用于制备表面多孔磁性颗粒。
[0656] 罐内、在线、或离线磁性捕获方法
[0657] 如本文所述，AMT方法和科克大学方法均需要在表面多孔层形成期间利用离心，随后再分散的重复工艺中后处理。关于重复离心的问题为聚集/附聚，难以再分散颗粒，产物均匀度，以及该方法所需的较长劳动时间。聚集和附聚对该方法极为不利。在这两种方法中，聚集体/附聚物被进一步涂覆是可能的。就其本质而言，重复离心允许这些未老化的“绿色”材料彼此靠近。过量离心时间和g-力可导致可能难以再分散的紧密床结构。过滤(包括切向过滤)是离心的替代形式，其允许形成较不致密的床。遗憾的是，过滤可能载有亚微米细粒的<3μm材料所需的时间段过高。这些亚微米细粒可能易于堵塞过滤器材料，从而阻止发生完全过滤。
[0658] 还存在可用于再分散颗粒的多种方法，包括使用超声浴、在线超声波仪、罐内超声波仪、声波喇叭、转子-定子混合器、研磨、低剪切和高剪切混合(例如锯齿状叶轮)。幅值、频率和脉冲序列的最优化被用于最佳超声处理。调节电导率、pH和表面活性剂混合物也可被用于最佳地再分散颗粒(通过溶剂洗涤、或受控的顺序添加试剂)。这些再分散方法的一个问题是潜在损害表面多孔层。预期升高的剪切可导致多孔层压裂。所得的材料可具有裸点、或不均一的多孔层。
[0659] 另一个问题是重复方法所需的反应时间较长，诸如AMT和科克大学所述的那些。当此类材料能够以实验室和成批规模制备时，这些方法所需的时间可超过通常用于合成完全多孔颗粒的那些。
[0660] 此类均匀壳工艺的另一个问题是再引晶的影响。再引晶粒子(<0.5μm)可在生长步骤期间出现。如果它们未得到有效去除，将开始相对于较大多孔层、固体芯材料优先地生长。在某些点，两种颗粒分布可重叠。在进一步处理步骤之后，这样的最终结果为表面多孔和完全多孔颗粒的重叠混合物。这些颗粒的重叠混合物难以分离、定量或理解对色谱性能(包括色谱再现性)的影响。
[0661] 因此，在可选的方法中，作为离心或过滤的替代，使用磁性捕获方法来收集磁性芯颗粒。这些方法包括罐内、在线、或离线磁性捕获。
[0662] 罐内磁性捕获使用被置于可拆卸或永久性玻璃套管或挡板之内的可拆卸磁杆(或另选地电磁体)。在该方法中，磁杆在捕获时间期间被置于玻璃套管之内。在倒空剩余的反应溶液并添加新洗涤或反应溶剂之后，去除磁杆并使结合的磁性芯颗粒再分散。另选地，将外部磁体放置于反应器侧面，从而允许磁性芯颗粒被捕获到反应器侧壁上。在倒空剩余的反应溶液并添加新洗涤或反应溶剂之后，去除外部磁体并使结合的磁性芯颗粒再分散。
[0663] 在线磁性捕获方法包括在再循环回路中泵送反应溶液通过收集容器。该收集容器被置入磁性保持块之内。在该容器中收集磁性芯颗粒。在倒空剩余的反应溶液并添加新洗涤或反应溶剂之后，从磁性保持块去除收集容器，并且结合的磁性芯颗粒在它们泵送回反应容器中时再分散。通过使用适当尺寸的收集容器(有利地包含一个或多个平坦表面)，该方法的优点在于其允许良好地控制表面区域暴露至磁场。
[0664] 离线磁性捕获方法与过滤的类似之处在于反应溶液被转移至第二容器。在该第二容器中，施加磁场以允许受控的收集磁性芯颗粒。通过过滤、滗析，或通过虹吸来去除反应溶液或洗涤溶剂。使磁性芯颗粒再分散于适当的溶剂中并转移回反应容器。
[0665] 在所有这些方法的磁性捕获步骤期间，形成了松散收集的磁性芯颗粒。相比于通过过度离心形成的粉饼，这些所收集的芯颗粒不太致密。因此，这些颗粒易于再分散。再分散磁性芯颗粒的方式类似于上述方法。
[0666] 在该方法中，使用无孔磁性芯来替代无孔二氧化硅或杂化芯。该磁性芯可包含(但不限于)磁性形式的氧化铁、铁、金属氧化物、二氧化铬、铁氧体、或钴。有利地，磁性芯包含磁铁矿、磁赤铁矿。磁性芯可作为纯金属或金属氧化物存在，或者与包括(但不限于)二氧化硅、杂化物、聚合物、或非磁性材料的第二材料结合地存在。例如，磁性芯可通过在无孔二氧化硅或聚合物颗粒之内引入<100nm的磁铁矿或钴纳米粒子而形成。磁性纳米粒子可为该材料之内均匀分散的纳米粒子或均匀分散的纳米粒子簇，仅吸附到其表面，或仅包含在无孔芯颗粒的内部中。另选地，可将0.3μm至1.5μm磁铁矿或钴颗粒用作无孔芯。该方法中使用磁性捕获方法来替代离心或过滤。
[0667] 为了降低归因为芯的不期望色谱相互作用，可有利地使用涂覆有二氧化硅、杂化物、或聚合物组合物的无孔表面。该表面涂覆步骤可有利地重复或在生长过程中进行，以实现期望的厚度。该过程中使用磁性捕获方法来替代离心或过滤。为了确保芯形态基本上未改变，该步骤有利地提供均匀表面层。可在该步骤结束时有利地利用煅烧和表面再羟基化。
[0668] 均匀二氧化硅或杂化表面多孔层可由上述任一种方法形成。为了确保芯形态基本上未改变，该步骤有利地得到高度均匀的多孔层。该过程中使用磁性捕获方法来替代离心或过滤。随后，如上所详述的那样实施(根据需要)分级、煅烧、孔改性、再煅烧、再羟基化和键合的附加步骤。
[0669] 考虑到均匀层方法(诸如上述的新型那个)或科克大学方法的再引晶粒子相关的问题，磁性芯颗粒允许从再引晶粒子分离多孔层材料的独特方式。这可在工艺中或产物后处理期间使用。
[0670] 使用的磁性芯颗粒以及磁性捕获方法允许自动合成表面多孔颗粒的独特过程。罐内磁性捕获的使用(例如使用电磁体)允许颗粒收集的全自动化。自动底部阀和溶剂添加阀用于全自动合成条件。罐内或在线颗粒尺寸测量用于监测反应性能并确定反应完成。
[0671] 分离设备和套盒
[0672] 另一方面提供了多种分离设备，该分离设备具有包含如本文所述的材料的固定相。分离设备包括例如色谱柱、薄层板、滤膜、样品提纯装置、以及微量滴定板；用于HPLC柱的填料；固相萃取(SPE)；离子交换色谱；磁珠应用；亲和色谱和SPE吸附剂；螯合剂；用于组合化学的固体载体；用于低聚糖、多肽和/或低聚核苷酸合成的固体载体；固体负载生物测定；用于质谱的毛细管生物测定装置、用于受控大孔聚合物膜的模板；毛细管色谱；电动泵填充材料；用于微流体设备的填充材料；聚合物添加剂；催化载体；以及用于微芯片分离设备的填充材料。相似地，本发明的材料可填充到制备型、微孔、毛细管、以及微流体设备中。
[0673] 本发明的材料因其改善的稳定性而赋予这些设备改善的寿命。因此，在特定方面，本发明提供了寿命改善的色谱柱，其包括：
[0674] a)用于接收填充材料的具有圆柱形内部的柱，以及
[0675] b)填充色谱床，其包含如本文所述的材料。
[0676] 在另一特定方面，本发明提供了一种色谱设备，其包括：
[0677] a)用于接收填充材料的内部通道，以及
[0678] b)填充色谱床，其包含如本文所述的材料。
[0679] 本发明还提供一种包括如本文所述的材料以及使用说明书的套盒。在一个实施方案中，该说明书用于与分离设备例如色谱柱、薄层板、滤膜、样品提纯装置、固相萃取设备、微流体设备、以及微量滴定板一起使用。
[0680] 本发明的色谱材料可用于多种色谱分离方法。因此，设备和套盒可用于此类方法。可使用本发明材料的色谱分离方法的示例包括但不限于HPLC分离、正相分离、反相分离、手性分离、HILIC分离、SFC分离、亲和分离、灌注分离、部分灌注分离、以及SEC分离。
[0681] 实施例
[0682] 可通过描述色谱材料的以下非限制性实施例来进一步说明本发明。
[0683] 材料
[0684] 除非另外指明，所有试剂按原样使用。本领域的技术人员将认识到所存在的以下供应品和供应商的等同物，因此以下列出的供应商不应理解为限制性的。
[0685] 表征
[0686] 本领域的技术人员将认识到所存在的以下仪器和供应商的等同物，因此以下列出的仪器不应理解为限制性的。
[0687] ％C、％H、％N值通过燃烧分析(CE-440元素分析仪；Exeter Analytical Inc.,North Chelmsford,MA)来测量，或者％C通过库仑碳分析仪(模块CM5300,CM5014,UIC Inc.,Joliet,Il)来测量。这些材料的比表面积(SSA)、比孔容(SPV)和平均孔径(APD)用多点N2吸附方法(Micromeritics ASAP 2400:Micromeritics Instruments Inc.,Norcross,GA)进行测量。用BET方法计算SSA，SPV是对P/P0>0.98所测的单点值，并用BJH方法由吸附等温线log来计算APD。中值中孔直径(MPD)和中孔孔体积(MPV)通过压汞法(Micromeritics AutoPore IV,Micromeritics,Norcross,GA)进行测量。在7kV下进行扫描电镜(SEM)图像分析(JEOL JSM-5600仪器，Tokyo,Japan)。聚焦离子束扫描电镜(FIB/SEM)图像分析由
Analytical Answers Inc.(Woburn,MA)在FEI型号200聚焦离子束仪器，以及Hitachi
S4800Ultra-场发射SEM上进行。颗粒尺寸使用Beckman Coulter Multisizer 3分析仪(30μm孔，70,000计数；Miami,FL)进行测量。粒径(dp)测定为基于体积的粒度分布的50％累加直径。分布宽度测定为90％累积体积直径除以10％累积体积直径(表示为90/10比率)。使用Malvern Mastersizer 2000在水中测定光散射粒度测量。使用Malvern ZetaSizer
NanoSeries(ZEN3600型号)进行纳米粒子的粒度测量和ζ电势测量。使用Bruker
Instruments Avance-300光谱仪(7mm双宽带探针)获得多核(13C，29Si)CP-MAS NMR光谱。旋转速度通常为5.0kHz至6.5kHz，循环延迟为5秒，并且交叉极化接触时间为6毫秒。使用外标金刚烷(13C CP-MAS NMR，δ38.55)和六甲基环三硅氧烷(29Si CP-MAS NMR，δ-9.62)，相对于四甲基硅烷记录报告的13C和29Si CP-MAS NMR光谱偏移。使用DMFit软件通过光谱解卷积评价不同硅环境的群体。[Massiot,D.；Fayon,F.；Capron,M.；King,I.；Le Calvé,S.；Alonso,B.；Durand,J.-O.；Bujoli,B.；Gan,Z.；Hoatson,G.Magn.Reson.Chem.2002,40,70-76]。分级技术描述于例如W.Gerhartz等人(编辑)Ullmann's Encyclopedia of Industrial
Chemistry，第5版，第B2卷：Unit Operations I,VCH Verlagsgesellschaft mbH,
(Weinheim,Fed.Rep.Germ.1988)。磁性测量使用振动样品磁力仪(ADE/DMS型880)由
ArKival Technology Corporation(Nashua.NH)进行。物相表征通过广角X-射线粉末衍射(XRPD)分析(H&M Analytical Services,Inc.Allentown.N.J.)，使用Bruker D4衍射仪(Cu辐射，40KV/30mA)进行。扫描在10°至90°2-θ角度范围上进行，并且步阶尺寸为0.02°且计数时间为每步715秒。
Analytical Answers Inc.(Woburn,MA)在FEI型号200聚焦离子束仪器，以及Hitachi
S4800Ultra-场发射SEM上进行。颗粒尺寸使用Beckman Coulter Multisizer 3分析仪(30μm孔，70,000计数；Miami,FL)进行测量。粒径(dp)测定为基于体积的粒度分布的50％累加直径。分布宽度测定为90％累积体积直径除以10％累积体积直径(表示为90/10比率)。使用Malvern Mastersizer 2000在水中测定光散射粒度测量。使用Malvern ZetaSizer
NanoSeries(ZEN3600型号)进行纳米粒子的粒度测量和ζ电势测量。使用Bruker
Instruments Avance-300光谱仪(7mm双宽带探针)获得多核(13C，29Si)CP-MAS NMR光谱。旋转速度通常为5.0kHz至6.5kHz，循环延迟为5秒，并且交叉极化接触时间为6毫秒。使用外标金刚烷(13C CP-MAS NMR，δ38.55)和六甲基环三硅氧烷(29Si CP-MAS NMR，δ-9.62)，相对于四甲基硅烷记录报告的13C和29Si CP-MAS NMR光谱偏移。使用DMFit软件通过光谱解卷积评价不同硅环境的群体。[Massiot,D.；Fayon,F.；Capron,M.；King,I.；Le Calvé,S.；Alonso,B.；Durand,J.-O.；Bujoli,B.；Gan,Z.；Hoatson,G.Magn.Reson.Chem.2002,40,70-76]。分级技术描述于例如W.Gerhartz等人(编辑)Ullmann's Encyclopedia of Industrial
Chemistry，第5版，第B2卷：Unit Operations I,VCH Verlagsgesellschaft mbH,
(Weinheim,Fed.Rep.Germ.1988)。磁性测量使用振动样品磁力仪(ADE/DMS型880)由
ArKival Technology Corporation(Nashua.NH)进行。物相表征通过广角X-射线粉末衍射(XRPD)分析(H&M Analytical Services,Inc.Allentown.N.J.)，使用Bruker D4衍射仪(Cu辐射，40KV/30mA)进行。扫描在10°至90°2-θ角度范围上进行，并且步阶尺寸为0.02°且计数时间为每步715秒。
[0688] 实施例1
[0689] 使表面多孔二氧化硅层(方案1，图28)形成在无孔二氧化硅芯材料上，其通过(US 3,634,558；J.Coll.Interf.Sci.,1968,26,62)的一般方法，使用Wyndham(US
20130112605，US 20130206665)，Kirkland(US 20070189944；20080277346)，Blue
(J.Chromatogr.A,2011,1218(44),7989)和Brennan(J.Mater.Chem.,2012,22,13197)所述的高分子电解质成层方法制备。在该方法中，利用交替添加高分子电解质和二氧化硅纳米粒子(或二氧化硅溶胶)(Muriithi,B.W.博士论文，University of Arizona,2009，第396页)，以逐层递进的方法形成多孔层。在该方法中，对于各个原型仅使用单一尺寸的纳米粒子。
20130112605，US 20130206665)，Kirkland(US 20070189944；20080277346)，Blue
(J.Chromatogr.A,2011,1218(44),7989)和Brennan(J.Mater.Chem.,2012,22,13197)所述的高分子电解质成层方法制备。在该方法中，利用交替添加高分子电解质和二氧化硅纳米粒子(或二氧化硅溶胶)(Muriithi,B.W.博士论文，University of Arizona,2009，第396页)，以逐层递进的方法形成多孔层。在该方法中，对于各个原型仅使用单一尺寸的纳米粒子。
[0690] 如Wyndham(US 20130112605，US 20130206665)中所详述，通过在大于500℃至600℃的温度下于空气中热处理(10小时至20小时)来去除高分子电解质。为了进一步强度这些材料，采用825℃至1000℃下的第二热处理10小时至20小时。使用Wyndham(US 20130112605，US20130206665)的实施例64中所述的方法实施再羟基化步骤。表1包含相关合成参数和表征数据。芯直径通过库尔特计数器(Coulter Counter)以数字模式测定。纳米粒子尺寸通过Zetasizer进行测定，SEM用于确认产物1n-1r中使用的纳米粒子尺寸。由SEM数据对Rho进行估计。对于超薄壳产物(1m和1p)，在该计算中注意到一些误差，其由该方法
3
估计为大于1。对于产物1j和1n，通过压汞法测量MPD 和MPV(0.28cm/g，
0.09cm3/g)(分别示于圆括号中)。
3
估计为大于1。对于产物1j和1n，通过压汞法测量MPD 和MPV(0.28cm/g，
0.09cm3/g)(分别示于圆括号中)。
[0691] 表1
[0692]
[0693]
[0694] 为了更好地理解多孔材料中的孔结构的影响，我们检验跨越颗粒分布函数半径的物理性质变化。该分布方法允许相关点(包括分子、原子、颗粒)作为距中心点距离的函数。此类技术已被用于评估填充床中色谱颗粒的分布(Bruns,S.J.Chromatogr.A,2012,1268,
53)。在通常使用诸如图象分析或计算模拟之类的工具来估计分布或排序情况下，此处在理解距中心点的孔表面积和孔径变化中，我们在其应用于多孔介质时采用该方法的较简单视觉表示。
53)。在通常使用诸如图象分析或计算模拟之类的工具来估计分布或排序情况下，此处在理解距中心点的孔表面积和孔径变化中，我们在其应用于多孔介质时采用该方法的较简单视觉表示。
[0695] 图1显示多孔和表面多孔颗粒的断面几何形状。表面多孔颗粒的关键参数定义为颗粒中心(c)、芯直径(d)、粒径(d’或2l)、颗粒半径(l)、沿半径的多孔层起端(0)、以及沿半径的多孔层终端(1)。芯直径与颗粒直径的比率(表示为Rho)定义为d/d’。在不存在多孔层情况下，Rho为1。
[0696] 完全多孔颗粒的关键参数为颗粒中心(c)、粒径(d’或2l)、颗粒半径(l)、多孔颗粒的中心(0＝c)，以及沿半径的多孔颗粒终端。在不存在芯颗粒时，完全多孔颗粒的Rho为0。
[0697] 图2示出沿半径的预期表面积和孔径分布。所有参数从低态(0)到最大值(1)归一化。实线表示从无孔颗粒芯到外部颗粒表面的表面积和孔径的计划性改变。虚线表示在芯表面和多孔层起点附近处与该线的预期偏差。相比之下，预期完全多孔材料从材料中心到表面具有均一的孔径和表面积。
[0698] 另一个重要的参数是最终颗粒尺寸。就完全多孔颗粒而言，预期当在适当构造的液相色谱系统上使用时，所使用的包含较小颗粒(例如直径<2μm)的色谱柱在用于梯度分离时得到较高的柱效和峰容量。
[0699] 本领域已知的是0.6-0.8的Rho对用于色谱分离较小分子的表面多孔颗粒而言是优选的。0.8-0.95的Rho对用于色谱分离较大分子的表面多孔材料而言是优选的(K.Horváth,J.Chromatogr.A,2010,1217(41),6373；G.Guiochon,J.Chromatogr.A,2011,1218(15),1915)。
[0700] 另一个重要的参数是平均孔径(APD)。介于 至 之间的孔径对小分子分离和较小生物分子分离而言是优选的。当APD小于 时，所得的材料通常由升高量的微孔构成。当APD大于 时，预期所得的柱显示出显著的柱相比、保留性和容量损失。柱相比(β)定义如公式1(ε＝间隙孔隙率；p＝固定相的骨架密度)所示的那样定义。
[0701] β＝(1-ε)·SSA/(SPV+(ε/p)) 公式1
[0702] APD大于 的材料对较大分子和生物分子分离而言是优选的。对于肽和较小蛋白质的多种反相分离， 至 的孔径是优选的。对于许多较大蛋白质的反相分离，
介于 至 之间的孔径是优选的。可能优选的是甚至较大的生物分子诸如疫苗、病
毒、抗体-药物-缀合物、较大寡核苷酸和RNA分离、以及病毒样颗粒的分离可能需要
至 之间的APD。对于较大生物分子的离子交换分离，无孔材料的使用可能是优选的
(例如Rho＝1)。使用包含较小APD材料的柱的问题是排除了较大分子。然而，如果APD对于给定大分子分离过度，则关于保留性和柱相比损失显现相同的问题。
介于 至 之间的孔径是优选的。可能优选的是甚至较大的生物分子诸如疫苗、病
毒、抗体-药物-缀合物、较大寡核苷酸和RNA分离、以及病毒样颗粒的分离可能需要
至 之间的APD。对于较大生物分子的离子交换分离，无孔材料的使用可能是优选的
(例如Rho＝1)。使用包含较小APD材料的柱的问题是排除了较大分子。然而，如果APD对于给定大分子分离过度，则关于保留性和柱相比损失显现相同的问题。
[0703] 表面多孔材料的平均孔径(APD)可通过谨慎选择逐层递进方法中所用溶胶的纳米粒子尺寸来进行控制。纳米粒子尺寸对表面积和孔径的影响可用以下公式2-4粗略地估计。
[0704] SSA纳米粒子＝6,000/{dp纳米粒子·p纳米粒子} 公式2
[0705] SSA表面多孔颗粒＝w芯·SSA芯+(1-w芯)·SSA纳米粒子 公式3
[0706] APD＝40,000SPV表面多孔颗粒/SSA表面多孔颗粒 公式4
[0707] 如图3所示，随着纳米粒子尺寸增大，所估计的这些纳米粒子的SSA大大下降。当这些不同的纳米粒子随后用于合成表面多孔材料时，显现不同的表面积。对于所得的表面多孔产物，较大纳米粒子导致较低SSA和较大APD。
[0708] 图4示出随变化Rho而估计的芯材料重量分数，并且图5绘制了采用变化的纳米粒子尺寸制备的不同表面多孔材料的估计表面积。当遵循与图3类似的趋势时，表面多孔材料的SSA因存在芯材料而进一步减小。对于不同的材料，具有较薄的多孔层厚度(例如较高Rho)也导致较低SSA。预期0.70至0.90的Rho变化导致表面多孔材料的SSA下降两倍。
[0709] 如图5和图6所详述，对于采用不同纳米粒子尺寸制备的材料，估计表面多孔产物的所得SSA。如图7所示，预期采用不同纳米粒子尺寸制备的材料对于产物具有不同的APD。就采用给定纳米粒子尺寸制备的不同Rho材料而言，对于小于约0.95的Rho(例如0<＝Rho<＝0.95)，并未预期APD相对Rho的主要差异。这被理解为如公式4所示，在其中SPV与SSA具有倒数关系。随着Rho减小，SSA(m2/g)和SPV(cm2/g)均增大。当形成均一多孔层而无孔隙度变化时，这样的结果是预期APD相对Rho恒定。尽管不受理论限制，当初始层形成于芯表面上时，对其例外之处是较高Rho。对于较高Rho材料，可能在形成初始多孔层时存在较大孔隙度变化，从而导致APD差异。
[0710] 使用公式2-4，我们可估计表1中产物的表观纳米粒子尺寸。对于使用11nm纳米粒子进料的产物1a-1h，我们测定了11.4nm的最终产物的平均表观二氧化硅纳米粒子尺寸。对于使用20nm纳米粒子进料的产物1i-1j，我们测定了17.7nm的平均表观二氧化硅纳米粒子尺寸。图8包含产物1a-1j的SSA数据连同模型化SSA数据。尽管不受理论所限，应理解纳米粒子尺寸的差异可归因于分析技术和计算、多孔层内纳米粒子之间的颈缩(例如增大的多孔网络配位数)、孔结构由于暴露于水的温和成熟、和/或热处理(例如粘性烧结)期间多孔层改性的差异。
[0711] 当使用相同尺寸的纳米粒子制备时，在具有表观dp纳米粒子尺寸的Rho较高的最终产物中存在一般趋势。例如，当观察11nm纳米粒子形成的产物(1a-1h)时，较低Rho材料(产物1a-1d)在表观dp纳米粒子尺寸(10nm至11nm)与方法中所用的纳米粒子的尺寸之间具有良好一致性。使用相同11nm纳米粒子制备的较高Rho材料(产物1f-1h)具有较高的dp纳米粒子尺寸(14nm至22nm)。通过检查最终热处理的产物1g的前体，我们确定17nm的dp纳米粒子尺寸。这更好地符合其它较高Rho材料。产物1g在最终热处理步骤期间具有20％的表面积损失。这指出较薄的壳材料(较高Rho)可与以上详述的模型具有偏差。这些偏差在图2的模型中指出为虚线趋势。
[0712] 实施例2
[0713] 用于改性多孔介质的孔材料的另一个方法是水热处理。可通过使多孔材料暴露于升高的温度和pH，利用导致SSA降低且APD增大的孔成熟方法，如由Jiang{US 6,686,035；7,223,473；7,919,177}和Wyndham{WO 2008/103423}所述。在该方法中，实施例1的一般方法被改变成在最终热处理之前包括水热处理(20小时)，其中使用Jiang(US 6,686,035；7,
223,473；7,919,177}和Wyndham{WO 2008/103423}所详述的一般方法。对于方法概述，参见方案2，图28。
223,473；7,919,177}和Wyndham{WO 2008/103423}所详述的一般方法。对于方法概述，参见方案2，图28。
[0714] 表2包含相关合成参数和表征数据。使用11nm二氧化硅纳米粒子制备产物2a-2p的前体。使用20nm二氧化硅纳米粒子制备产物2q-2r的前体。除产物2n-2o(Rho＝0.86)和2p(Rho＝0.93)以外，这些产物的Rho为0.70-0.73。使用公式1计算柱相比(β)。对于产物2a-2f的最终产物和对产物2g-2m水热处理之后，计算最终与初始表面积(SSAf/SSAi.)和孔径(APDf/APDi)的比率。采用温和水热条件的产物2a-2h具有适度增大的表观纳米粒子尺寸。更多的强制条件诸如较高温度(产物2i，2k-2p)和使用较高pH(产物2i-2r)示出SSA大幅减小，APD增大，且表观二氧化硅纳米粒子尺寸增大。
[0715] 如实施例1所述，对于用单一类型纳米粒子制备的材料，并未预期孔隙度、表面积或孔径跨越多孔层有显著变化。尽管不受理论所限，应理解因为使用单一尺寸的纳米粒子，材料在水热处理之前从芯表面到材料外表面是均一的。预期的水热处理结果是孔径均一增大且表面积减小。
[0716] 产物2a-2h具有类似的Rho并且使用类似尺寸的纳米粒子制备。水热处理使用不同的pH条件(pH 4-8)在相同温度(1000℃)下进行。随着pH增大，我们观察到数据的一般趋势：SSA减小(115m2/g-85m2/g)，APD增大 β减小(133m2/cm3-101m2/cm3)，SSAf/
SSAi减小(0.84-0.50)，APDf/APDi增大(1.00-1.72)，以及表观dp纳米粒子尺寸增大(11.-
14nm)。
SSAi减小(0.84-0.50)，APDf/APDi增大(1.00-1.72)，以及表观dp纳米粒子尺寸增大(11.-
14nm)。
[0717] 产物2j-2m具有类似的Rho并且使用类似尺寸的纳米粒子制备。水热处理使用不同的温度条件(100℃-155℃)在相同pH(0.3M Tris，pH 9.8)下进行。随着温度增大，我们观察到数据的一般趋势：SSA减小(70m2/g-34m2/g)，APD增大 β减小(110m2/3 2 3
cm-43m/cm)，SSAf/SSAi减小(0.83-0.29)，APDf/APDi增大(1.16-3.12)，以及表观dp纳米粒子尺寸增大(17nm-36nm)。还观察到产物2f和2i以及产物2q和2r随着温度增大的类似趋势。
cm-43m/cm)，SSAf/SSAi减小(0.83-0.29)，APDf/APDi增大(1.16-3.12)，以及表观dp纳米粒子尺寸增大(17nm-36nm)。还观察到产物2f和2i以及产物2q和2r随着温度增大的类似趋势。
[0718] 使用类似尺寸的纳米粒子制备产物2n-2p。水热处理在相同pH(0.2M Tris，pH 80)和温度条件(160℃)下进行。对于这些产物，Rho从0.86-0.93变化。随着Rho增大，我们观察到数据的一般趋势：SSA减小(15m2/g-7m2/g)，SPV减小(0.12cm3/g-0.04cm3/g)，以及β减小(30m2/cm3-19m2/cm3)。
[0719] 所观察的这些差异不仅是由于水热处理，原因是预期较高Rho材料具有较低SSA、SPV和β。虽然预期Rho变化对APD无显著差异，如实施例1和图2所述，但对于较高Rho材料该参数有所偏差。为了进一步探究，我们需要评论相对于前体材料而言SSA和APD的变化。因为这些产物的纳米粒子尺寸相同，并且水热条件相同，我们期望具有类似的SSAf/SSAi(0.24-0.25)和APDf/APDi(2.39-3.81)相对变化。产物2n-2p在SSAf/SSAi中非常一致，但我们对最薄壳最高Rho材料观察到APDf/APDi偏差。
[0720] 对产物2f和2q在相同条件(0.2M Tris，pH 8，100℃)下进行水热处理。对于这些产物，Rho是类似的，但多孔层中所用的纳米粒子为11nm(产物2f)和20nm(产物2q)。随着纳米粒子尺寸增大，我们观察到数据的一般趋势：SSA减小(85m2/g-63m2/g)，APD增大以及β减小(102m2/cm3-78m2/cm3)。产物2f和2q存在SSAf/SSAi增大(0.50-
0.69)和APDf/APDi减小(1.63-1.14)。应理解使用的较大纳米粒子具有较低纳米粒子表面积，并且此类材料在相同条件下水热处理期间的变化较小。
0.69)和APDf/APDi减小(1.63-1.14)。应理解使用的较大纳米粒子具有较低纳米粒子表面积，并且此类材料在相同条件下水热处理期间的变化较小。
[0721] 将产物2r的孔特性与产物1j进行比较。这两种产物在成层方法中使用相同尺寸的二氧化硅纳米粒子(20nm)，并且具有相同的Rho(0.70)。产物1j不具有水热处理步骤，而产物2r在pH 8和160℃下经水热处理。相比于产物2r，产物1j具有较高SSA(73m2/g vs.43m2/g)和较小APD 以及较小表观纳米粒子尺寸(17nm vs.28nm)。孔隙度差异可通过压汞法加以确认。对产物2r而言MPD 较大，对产物1j和2r而言MPV
(0.28cm3/g，0.29cm3/g)类似(分别为圆括号中所示的结果)。
(0.28cm3/g，0.29cm3/g)类似(分别为圆括号中所示的结果)。
[0722] 产物1j与2r之间的孔特性差异可在多孔区的FIB/SEM图像中目视观察到(图9所示)。这些附图包含多孔层沿颗粒半径的归一化距离0→1-其如果进一步详述于实施例4中。
在该FIB/SEM比较中，可以明显观察到产物1j由较小纳米粒子(观察为在0至1之间这些图像中定义的多孔区域中的增亮球形材料)构成，而水热处理产物2r由更具互连性的球形特征部组成。当我们仍可近似平均纳米粒子尺寸时，该估计并未充分描述互连多孔层的几何结构。该图像还示出具有水热处理的产物(产物2r)的无孔芯材料中多孔层之间改善的相互连结性(在这些图像左侧观察到)，其被预期改善这些材料的机械和化学特性。这两者FIB/SEM示出从芯到外表面(在0与1之间这些图像中定义的多孔区域中)的类似孔隙度(观察到为暗区)。重要的是需注意，在FIB/SEM分析中，需要施加表面涂层，该表面涂层被观察为这些图像的外表面附近的阴影材料。
在该FIB/SEM比较中，可以明显观察到产物1j由较小纳米粒子(观察为在0至1之间这些图像中定义的多孔区域中的增亮球形材料)构成，而水热处理产物2r由更具互连性的球形特征部组成。当我们仍可近似平均纳米粒子尺寸时，该估计并未充分描述互连多孔层的几何结构。该图像还示出具有水热处理的产物(产物2r)的无孔芯材料中多孔层之间改善的相互连结性(在这些图像左侧观察到)，其被预期改善这些材料的机械和化学特性。这两者FIB/SEM示出从芯到外表面(在0与1之间这些图像中定义的多孔区域中)的类似孔隙度(观察到为暗区)。重要的是需注意，在FIB/SEM分析中，需要施加表面涂层，该表面涂层被观察为这些图像的外表面附近的阴影材料。
[0723]
[0724] 实施例3
[0725] 实施例1的方法被改变成在形成多孔层中(方案3，图28)使用多于一种类型的二氧化硅纳米粒子。在该方法中，不同尺寸的纳米粒子用于交替添加高分子电解质和纳米粒子的逐层递进方法的不同步骤。表3包含相关合成参数和表征数据。中值中孔直径(MPD)和中孔孔体积(MPV)通过压汞法进行测量。二氧化硅芯直径通过库尔特计数器以数字模式测定。标称二氧化硅纳米粒子尺寸通过Zetasizer进行测定，SEM用于估计≥20nm二氧化硅纳米粒子的纳米粒子尺寸。除了使用库尔特计数器数据对产物5d估计之外，由SEM数据确定Rho。
[0726] 通过使整个多层方法中所用的纳米粒子尺寸平均化，测定这些反应的平均纳米粒子尺寸。对于最终产物，使用公式2-4确定表观二氧化硅纳米粒子尺寸。类似于实施例1，在表观与平均纳米粒子尺寸之间存在良好一致性。然而，这并不表明纳米粒子均匀分布于多孔层中。
[0727] 比较实验3a-3e，可以看出不同尺寸纳米粒子成层的几何影响，从而示出从芯表面到材料表面增大的孔径的影响。产物3a具有11nm纳米粒子的四个层，继之以20nm纳米粒子的两个层-产生SSA为76m2/g且APD为 的最终产物。产物3b在第三层的区别在于单一加入99nm纳米粒子。具有该99nm纳米粒子附加层的最终所得产物具有69m2/g的SSA和 的
APD。当该量为小于10m2/g的SSA差异时，孔径增大 -由于在外部层存在较大的纳米粒
子。
APD。当该量为小于10m2/g的SSA差异时，孔径增大 -由于在外部层存在较大的纳米粒
子。
[0728] 产物3c在前六个层中类似于产物3a，但具有一个附加的46nm二氧化硅纳米粒子外部层。具有该46nm纳米粒子附加层的最终所得产物具有77m2/g的SSA和 的APD。当产物5a的该量为不可测量的SSA变化时，孔径增大 -由于在外部层存在较大的纳米粒子。
[0729] 此外，可以对产物3b和3c进行比较，它们前六个层的成层方法相同，并且区别在于最终外部层的二氧化硅纳米粒子尺寸。当相比于在外表面具有较小46nm纳米粒子的产物3c时，在外表面具有较大99nm纳米粒子的产物3b具有较低的SSA和较高的APD。本领域的技术人员将从实验得出的结论是，这些材料的外表面具有较大孔径和较小表面积。
[0730] 产物3f在前四个层具有较大纳米粒子，并在外层具有较小纳米粒子。期望此类材料将从芯到表面层具有减小的孔径。
[0731] 可通过观察产物3a(图10)、产物3c(图11)、产物3e(图12)、产物3f(图14)的氮气吸附孔径特征(解吸，dV/dLog(D))来进一步理解孔径的差异。
[0732] 由11nm纳米粒子的4个层继之以20nm纳米粒子的2个层构成的产物3a的孔径分布具有针对位于多孔壳外侧的较大孔径的肩部。相比之下，由20nm纳米粒子的4个层继之以较小11nm纳米粒子的2个层构成的产物3f具有针对位于多孔层外侧的较小孔的孔径分布肩部。当相比于由20nm纳米粒子的六个层构成的产物1j孔径分布时(图14)，观察到更均一的孔径分布-而无任何显著凸肩。
[0733] 产物3c和3a的孔径分布还显示出孔隙度的几何差异。如上所详述，产物3a的孔径分布具有较大孔径的肩部。产物3c也形成有11nm纳米粒子的4个层继之以20nm纳米粒子的2个层，但随后为46nm纳米粒子的一个层。产物3c的孔径分布显著分裂有类似于产物3a的孔径模式，以及较高孔径下的次要模式。应理解随着层从11nm、20nm和46nm纳米粒子进展，孔径从芯材料表面到外表面逐渐增大。
[0734] 孔隙度的变化也可在产物3e(图13)和3f(图15)的FIB/SEM中观察到。产物3e示出靠近芯材料表面的较小纳米粒子迹象，并且产物3f示出靠近颗粒外表面的较小纳米粒子迹象。
[0735]
[0736] 实施例4
[0737] 我们可以应用物理特性分布方法来估计实施例1和实施例3所选产物的孔特性。该模型包括每个成层步骤的影响，并且基于公式2-4。使用得自SEM的颗粒尺寸数据，可估计各个层的生长。使用所假设的多孔层内恒定的孔隙度，可以从芯表面(归一化距离0)到材料外表面(归一化距离1)绘制表面积和孔径分布差异。图16示出产物3a的模型。图17示出产物3e的模型。为了简单起见，我们去除从中心(c)到芯表面(0)的距离，并且不包括芯表面附近区域中表面积或孔径的偏差。通过考虑从0→1的分布，我们能更好地随后对非球形芯采用该模型。对于非球形芯，芯表面(0)和材料表面(1)定义相同，所选择的沿颗粒半径的物理特性分布垂直(90°)于芯表面。
[0738] 在该模型中，使用实施例1和实施例3的平均化表观纳米粒子尺寸。例如，使用11nm和20nm二氧化硅纳米粒子制备的未经水热处理的产物分别具有11.4nm和17.7nm的平均表观纳米粒子尺寸。
[0739] 实施例5
[0740] 附加材料如实施例3中所详述的方法制备，产物5a是基于2μm无孔二氧化硅芯的表面多孔颗粒，其使用各自为11nm、20nm、35nm和75nm二氧化硅纳米粒子的以该特定次序排列的一个层。产物5b是基于2μm无孔二氧化硅芯的表面多孔颗粒，其使用各自为75nm、35nm、20nm和11nm二氧化硅纳米粒子的一个层(按该次序排列)。产物5c是基于2μm无孔二氧化硅芯的表面多孔颗粒，其使用11nm二氧化硅纳米粒子的三个层，继之以20nm二氧化硅纳米粒子的三个层，随后为11nm二氧化硅纳米粒子的三个层(按该次序排列)。产物5a-5c的Rho为
0.73。使用实施例4所详述的方法来模型化结果，并且示出于图18和图19中。为了简单起见，我们去除x轴从中心(c)到芯表面(0)的距离，并且不包括芯表面附近区域中表面积或孔径的偏差。
0.73。使用实施例4所详述的方法来模型化结果，并且示出于图18和图19中。为了简单起见，我们去除x轴从中心(c)到芯表面(0)的距离，并且不包括芯表面附近区域中表面积或孔径的偏差。
[0741] 实施例6
[0742] 通过谨慎选择二氧化硅纳米粒子，使用实施例3-5所详述的方法来产生具有几何界定的表面积和孔径的新多孔材料。在不使用无孔芯的情况下，可实现完全多孔(例如Rho＝0)材料。使用该方法，可制备具有介于0.0和0.95之间的Rho的多种材料。所选择的估计孔径示于图20。此类材料用于色谱分离(例如生物分子分离、SEC、GPC)以及用于催化剂载体、聚合物添加剂、燃料电池、发光、选择性膜、光学、光电、电子器件、储能器、传感器、以及药物递送。
[0743] 实施例7
[0744] 所选择的实施例3的方法被改变成在较高温度热处理之前，包括使用实施例2所详述的一般水热处理方法进行水热处理(0.2M TRIS，pH 8，20h)。表4包含相关合成参数和表征数据。使用公式1计算柱相比(β)。相比于不具有该附加水热处理步骤的实施例3的对应产物，对最终产物的最终与初始表面积(SSAf/SSAi)和孔径(APDf/APDi)的比率进行计算。
[0745] 尽管不受理论所限，期望当在实施例2的类似条件下处理时，包含纳米粒子的不同层将都以与仅包含单一纳米粒子尺寸的产物类似的方式通过水热处理而被改性。实施例3-4中详述的模型可随后在水热处理时更改有这些期望的变化，以更好地预测这些经水热处理的多层化产物的期望孔特性。例如，使用11nm二氧化硅纳米粒子制备产物2f，并且在100℃下水热处理。所得的产物具有0.50的SSAf/SSAi以及1.63的APDf/APDi。表观纳米粒子尺寸为14nm。使用20nm二氧化硅纳米粒子制备产物2q，并且在100℃下水热处理。所得的产物具有0.69的SSAf/SSAi以及1.14的APDf/APDi。表观纳米粒子尺寸为19nm。表观纳米粒子尺寸从11.4nm增至14nm且从17nm增至19nm吻合对这些条件下进行的水热处理的预期之内。实施例3-4所详述的模型改变有这些孔特性变化，以更好地估计产物7a、7c、7e和7f的产物表面特性。将产物7a、7c、7e和7g均在类似的条件(100℃)下水热处理，并且全部导致类似的SSA(60m2/g-65m2/g)、APD β(76m2/cm3-84m2/cm3)、SSAf/SSAi(0.78-0.82)
和APDf/APDi(1.21-1.37)范围。然而，这些产物的表观二氧化硅纳米粒子尺寸在17-31之间变化。
和APDf/APDi(1.21-1.37)范围。然而，这些产物的表观二氧化硅纳米粒子尺寸在17-31之间变化。
[0746] 期望基于实施例2的结果，以类似的方式，可将实施例3-4中所详述的模型改变成在160℃下水热处理的材料。使用11nm二氧化硅纳米粒子制备产物2n-p，并且在160℃下水热处理。所得的产物具有0.24-0.225的SSAf/SSAi以及3.70-3.80的APDf/APDi。表观纳米粒子尺寸为35nm-40nm。使用20nm二氧化硅纳米粒子制备产物2r，并且在160℃下水热处理。所得的产物具有0.47的SSAf/SSAi以及1.70的APDf/APDi。表观纳米粒子尺寸为28nm。当预期较高温度水热处理使表观纳米粒子尺寸从11.4nm到37nm以及从17.7nm到28nm大幅增大时，不期望在这些条件下较小初始表观纳米粒子尺寸大幅增大。实施例3-4所详述的模型改变有这些孔特性变化，以更好地预测产物7b、7d、7f的产物表面特性。将产物7b、7d、7f和7h均在类似的条件(160℃)下水热处理，并且全部导致类似的SSA(34m2/g-38m2/g)、APDβ(47m2/cm3-54m2/cm3)、SSAf/SSAi(0.44-0.52)和APDf/APDi(1.92-
2.40)范围。然而，这些产物的表观二氧化硅纳米粒子尺寸在21-43之间变化。
2.40)范围。然而，这些产物的表观二氧化硅纳米粒子尺寸在21-43之间变化。
[0747] 用于估计APD的实施例3-4中所详述的改良模型提供了良好符合(5％-11％误差)未经水热处理的产物1g、1j、3a(图16)、3f和3e(图17)的实际数据。该模型还提供了良好符合(5％-10％误差)经水热处理的产物2q、2r、7a、7e(图21)和7f(图22)。然而，其并未提供可接受的符合经水热处理的产物7b、7g、7h(15％-18％误差)。令人感兴趣地，为考虑少一个外部多孔层而进一步改良模型导致了改善的符合产物3f(2％误差)、产物7g-h(8％误差)和产物7b(11％误差)。考虑到水热处理时11nm纳米粒子所得的产物并未对APD作出贡献，该模型中对产物7b(4％误差)和产物7f(图23，5％误差)所计算的误差进一步下降。相比于原始模型(图22)，这种对产物7f(图22)的估计更好符合下述FIB/SEM数据。
[0748] 类似的条件下水热处理的材料的孔特性的类似性并不指示这些材料从芯材料表面到颗粒外表面具有均一孔隙度。因为这些材料在与实施例3的材料(如表4所示)类似的条件下成层，我们期望这些产物从芯材料表面(归一化距离0)到颗粒外表面(归一化距离1)具有孔径和表面积分布的变化。
[0749] 对孔特性差异的更好理解可通过检查产物7a和7b(图10)；产物7c和7d(图11)；以及产物7e和7f(图12)的氮气吸附孔径分布(解吸，dV/dLog(D))来实现。
[0750] 可将产物7a和7b的孔径分布直接与产物3a(未经水热处理)进行比较，原因是这些材料具有相同的层化特征。如上所述，产物3a显示大于 的主模孔径，以及针对外部多孔层上较大孔径 的肩部。100℃下水热处理导致约 模孔径更均一的孔径分布，然而160℃的水热处理产生大于 的肩部分布和介于 至 之间的主模孔
径。
径。
[0751] 以类似的方式，可将产物7c和7d的孔径分布直接与产物3c(未经水热处理)进行比较，原因是这些材料具有相同的层化特征。如上所述，产物3c显示较低孔径(大于 )主模式，以及较高孔径(约 )的次模式。在100℃下水热处理时，所得的孔径分布更均一，具有约 的单一模孔径。然而，在160℃下水热处理产生次模式(大于 )和介于至 之间的主模式。
[0752] 以类似的方式，可将产物7e和7f的孔径分布直接与产物3e(未经水热处理)进行比较，原因是这些材料具有相同的层化特征。用11nm纳米粒子的两个层，继之以20nm纳米粒子的四个层制备的产物3e显示低于 的单一模孔径。在100℃下水热处理时，所得的孔径分布仍为单一模模式，但现在为约 然而，在160℃下水热处理产生双模孔径分布，次
模式约 且主模式大于
模式约 且主模式大于
[0753] 以类似的方式，可将产物7g和7h的孔径分布直接与产物3f(未经水热处理)进行比较，原因是这些材料具有相同的层化特征。用20nm纳米粒子的四个层，继之以11nm纳米粒子的两个层制备的产物3f显示大于 的肩部孔径分布和低于 的模孔径。在100℃下水热处理时，所得的孔径分布仍为单一模式，但现在为约小于 在160℃下水热处理产
生单模孔径分布，孔径模式小于或等于
生单模孔径分布，孔径模式小于或等于
[0754] 为了更好地理解水热处理的几何影响，对产物7f(图13)、产物7g和7h(图15)实施FIB/SEM，与未水热处理(产物3e和产物3f)情况下形成的类似层化产物的相关FIB/SEM进行比较。
[0755] 如上所述，由较小纳米粒子的两个层继之以较大纳米粒子的四个层形成的未经水热处理的产物(产物3e)的孔径分布具有在靠近芯材料表面处示出较小纳米粒子迹象的FIB/SEM。160℃水热处理的类似层化产物具有极为不同的FIB/SEM。产物7f的FIB/SEM显示出芯颗粒表面与多孔层之间的侵蚀间隙。这种所观察的空缺包括形式上填充有11nm二氧化硅纳米粒子的两个层的空间。尽管不受理论所限，显而易见的是11nm二氧化硅纳米粒子相比于较大二氧化硅纳米粒子而言优先地溶解-导致形成该空缺部分。该空缺可在孔径分布中观察到，产物7f的主模式分布大于 所观察的低于 的产物7f的次模式类似于
对160℃下水热处理并使用20nm二氧化硅纳米粒子作为主要成层材料形成的其它产物(例如产物7h)所观察到的主模式。该11nm二氧化硅纳米粒子的完全溶蚀并未在仅使用该类型材料形成的其它产物(例如产物2n-2p)中观察到。
对160℃下水热处理并使用20nm二氧化硅纳米粒子作为主要成层材料形成的其它产物(例如产物7h)所观察到的主模式。该11nm二氧化硅纳米粒子的完全溶蚀并未在仅使用该类型材料形成的其它产物(例如产物2n-2p)中观察到。
[0756] 以类似的方式，由较大纳米粒子的四个层继之以较小纳米粒子的两个层形成的未经水热处理的产物(产物3f)的孔径分布具有在靠近外表面处示出较小纳米粒子迹象的FIB/SEM。100℃和160℃水热处理的类似层化产物具有不同的FIB/SEM。在100℃水热处理之后，在外表面附近存在所观察的外部多孔层变化，所观察的较小二氧化硅纳米粒子有所减少。在160℃水热处理之后，产物7h和3f之间经由FIB/SEM的多孔层外观变化更大地转变。产物7h的多孔层更为开放，并且类似于对产物7f所观察的多孔层。然而，不同于产物7f，多孔层与芯颗粒之间存在优异的附连。这种产物7f与7h之间芯附连的差异是由于在芯与多孔层之间界面处较小纳米粒子不溶解，并且事实是用于160℃水热处理的条件允许芯与多孔层之间优异的附连。
[0757] 所提出的拟合孔特性的模型提供了良好地符合由不同层化材料构成的未经水热处理和某些100℃水热处理的材料。然而，160℃下的若干水热处理材料也并没有遵循传统模型。孔径分布和FIB/SEM的精细检查允许较好地理解较小纳米粒子(例如11nm二氧化硅)可能相比于较大纳米粒子在这些条件下优先地反应，从而导致过度侵蚀并打开从芯颗粒表面到颗粒外表面的部分。这对通过层化11nm和较大纳米粒子制备的产物尤其如此，其中较小纳米粒子用于小于约33％的层。在意料不到的情况下，我们可利用该优先反应来产生对特定应用有色谱优点的新孔几何形状。
[0758]
[0759] 实施例8
[0760] 实施例1-7的方法被改变成基于1.22μm二氧化硅无孔二氧化硅芯颗粒，在给定层内引入纳米粒子的混合物。例如，11nm和20nm二氧化硅纳米粒子的混合物(表示11-20后跟随11nm纳米粒子重量百分比)。对于所选择的材料，使用水热处理(0.2M TRIS，pH 8，20h)来改变孔结构。表4包含相关合成参数。
[0761] 表5
[0762]
[0763]
[0764] 实施例9
[0765] 具有近似尺寸和分子量的一系列蛋白质示于表6，得自于参考文献a(J.Tencer,Kidney International,1998,53,709)，参考文献b(U.Lund,Am.J.Physiol,Renal Physiol.,2003,284,F1226)、以及参考文献c(E.M.Renkin,J.Gen.Physio.,1954,38,225)，连同这些分析物的分离设备中所用的多孔材料的孔径范围。所推荐的用于色谱分析小于约
5KDa的分子的多孔材料的孔径被报道为 对于5KDa-50KDa分子则被报道为
并且较大的疫苗或蛋白质需要较大的孔径 (www.chem.
agilent.com,Agilent Document 5990-9028EN)。如何测定这些推荐的孔径不是很清楚；因此，在这些推荐中可能存在误差。然而，应广泛理解当可以在 孔径材料上
色谱分析5KDa生物分子时，其将在相比率、保留和容量中受到较大限制。相比之下，在孔径材料上色谱分析较大蛋白质(例如970KDa)将不成功，原因是蛋白质将被排除在分离材料的孔结构之外。因此，对于每种生物分子存在最佳的孔结构范围。
5KDa的分子的多孔材料的孔径被报道为 对于5KDa-50KDa分子则被报道为
并且较大的疫苗或蛋白质需要较大的孔径 (www.chem.
agilent.com,Agilent Document 5990-9028EN)。如何测定这些推荐的孔径不是很清楚；因此，在这些推荐中可能存在误差。然而，应广泛理解当可以在 孔径材料上
色谱分析5KDa生物分子时，其将在相比率、保留和容量中受到较大限制。相比之下，在孔径材料上色谱分析较大蛋白质(例如970KDa)将不成功，原因是蛋白质将被排除在分离材料的孔结构之外。因此，对于每种生物分子存在最佳的孔结构范围。
[0766] 用于测定给定分子的最佳材料孔径的另一种方法是测定排阻限。例如，对于孔径材料在水性SEC中的排阻限为80KDa， 孔径材料为450KDa，并且 孔径材料为
1,500KDa材料(www.waters.com,Waters文件72000338EN,Rev.E,2015)。
1,500KDa材料(www.waters.com,Waters文件72000338EN,Rev.E,2015)。
[0767] 表6
[0768]
[0769]
[0770] 为了获得对色谱分析不同分子量和尺寸的生物分子中所用的多孔材料所需孔径的更好理解，可使用各种模型。使用所报道的蛋白质尺寸的模型(D.Venturoli,Am.J.Physiol.RenalPhysiol.,2005,288,F605)来拟合表6中的数据，如图24所示。基于Rippe所提出的球状蛋白质模型(Kidney Int.1989,35,1234)的蛋白质尺寸模型2最佳地符合这些结果。硬球模型1、球状模型3的替代形式、以及等效尺寸的多分散-葡聚糖模型4并未提供与所报道生物分子值足够的一致性。然而，模型4是逼近其它聚合物尺寸的良好模型。
[0771] 使用图24中的模型2，可以估计不同分子量蛋白质的尺寸。例如，5KDa蛋白质被估计为 并且6KDa-50KDa蛋白质被估计在 之间。比较色谱分析5KDa分子中所用的多孔材料的孔径 与使用模型2估计的分子尺寸，所推荐的材料孔径相对于分
析物尺寸提高5-9倍。比较色谱分析50KDa分子中所用的多孔材料的期望孔径
与使用模型2估计的分子尺寸，所推荐的材料孔径提高6-10倍。上述排阻限
方法中，材料孔径相对于使用模型2估计的分析物尺寸提高3-4倍。另一篇参考文献告知基于超滤筛分报道(E.M.Renkin,J.Gen.Physio.,1954,38,225)，材料孔径相对于分析物尺寸提高7-20倍(www.sge.com，SGE文件TA-0136-H)，下一步我们将所期望的材料孔径(DMPD)定义为分析物尺寸的4-9倍的孔径范围，具有对给定生物分子(>10KDa)估计潜在排阻限的较低水平的该范围。对给定分析物的DMPD计算为相对于所估计的分析物尺寸提高4-9倍，四舍五入成最接近十埃，如表6所列。
析物尺寸提高5-9倍。比较色谱分析50KDa分子中所用的多孔材料的期望孔径
与使用模型2估计的分子尺寸，所推荐的材料孔径提高6-10倍。上述排阻限
方法中，材料孔径相对于使用模型2估计的分析物尺寸提高3-4倍。另一篇参考文献告知基于超滤筛分报道(E.M.Renkin,J.Gen.Physio.,1954,38,225)，材料孔径相对于分析物尺寸提高7-20倍(www.sge.com，SGE文件TA-0136-H)，下一步我们将所期望的材料孔径(DMPD)定义为分析物尺寸的4-9倍的孔径范围，具有对给定生物分子(>10KDa)估计潜在排阻限的较低水平的该范围。对给定分析物的DMPD计算为相对于所估计的分析物尺寸提高4-9倍，四舍五入成最接近十埃，如表6所列。
[0772] 以类似的方式，可以估计对其它生物分子的尺寸，诸如具有不同近似分子量的Fab(55KDa， )、Fab2(双特异性，110KDa， )、Fab3(三特异性，165KDa， )、微抗体(二价，75kDa， )、四体(四价，
100kDa， 170- )、三体(三价，75kDa， )、双体(双特异性，
50kDa， )、IgG1(146KDa， )、IgG2(146KDa，
)、IgG3(170KDa， )、IgG4(146KDa，
)、IgM(970KDa， )、IgA1(160KDa， )、IgA2(160KDa，
)、sIgA(385KDa， )、IgD(184KDa，
)、以及IgE(188KDa， )被估计成具有不同的近似尺寸以及DMPD，如圆括号
内所指出(近似分子量、估计的分子尺寸、期望的材料孔径范围)。
100kDa， 170- )、三体(三价，75kDa， )、双体(双特异性，
50kDa， )、IgG1(146KDa， )、IgG2(146KDa，
)、IgG3(170KDa， )、IgG4(146KDa，
)、IgM(970KDa， )、IgA1(160KDa， )、IgA2(160KDa，
)、sIgA(385KDa， )、IgD(184KDa，
)、以及IgE(188KDa， )被估计成具有不同的近似尺寸以及DMPD，如圆括号
内所指出(近似分子量、估计的分子尺寸、期望的材料孔径范围)。
[0773] 通过所选择的用于色谱分离特异性生物分子的适当纳米粒子尺寸，使用选择DMPD的方法来改变实施例1-7。
[0774] 实施例10
[0775] 实施例3-9的方法被改变为通过在多孔层形成中使用多于一种类型二氧化硅纳米粒子而用于多于一种分子或生物分子的DMPD，如方案5，图28所示。
[0776] 实施例11
[0777] 实施例3、7-10的方法被改变为通过在多孔层形成中使用多于一种类型二氧化硅纳米粒子而用于多于一种分子或生物分子的DMPD，如方案6，图28所示。该方法利用水热处理步骤来改变孔特性。
[0778] 实施例12
[0779] 实施例3-11的方法被改变为通过在多孔层形成中使用多于一种类型二氧化硅纳米粒子而用于多于一种分子或生物分子的DMPD。在该方法中，在采用或不采用水热处理步骤情况下制备双-孔隙度区材料(表面多孔或完全多孔)，如图25所示。内部多孔区被制备成具有较小孔径和较高表面积的较厚多孔层。外部多孔区被制备成具有较高孔径的较薄多孔层。通过实施例8所详述的方法来选择孔径，以从内部多孔区极大地排除较大分析物。这具有较薄的高孔径多孔层-其类似于用于较大蛋白质的高Rho材料。内部多孔区被设计成具有较厚层，从而允许对较小分子的较高保留性和容量。因此，该双孔隙度材料可被视为具有双柱相比。用于可扩散穿过两种孔隙率区的较小分子的柱相比基于产生SSA和SPV。对于外部多孔区的SSA和SPV，需要估计用于从内部多孔区排除的较大分子的柱相比。此类估计可使用实施例1-7所详述的方法进行。
[0780] 实施例13
[0781] 实施例12的方法被改变成在采用或不采用水热处理步骤情况下产生双-孔隙度区材料，如表7所详述，各个方法适用于完全多孔(例如Rho＝0)和表面多孔材料(例如Rho介于0.1-0.99之间)。差异化沿图22所示的多孔层距离(0→1)示出。在表中I＝内部区域；O＝外部区域。
[0782] 表7
[0783]
[0784] 实施例14
[0785] 实施例11-13的方法被改变成产生三-孔隙度区材料，各个方法适用于完全多孔(例如Rho＝0)和表面多孔材料(例如Rho介于0.1-0.99之间)。在孔径和区域厚度中沿多孔层距离(0→1)示出差异化是可能的。由该方法制备的材料具有改善的所包括分析物范围，并且对于部分或完全从特定孔径区域排除的分析物，减少复合混合物(例如肽、蛋白质、RNA、DNA)色谱分离的急剧变化。
[0786] 实施例15
[0787] 实施例1-14中的方法被改变成包括使用Wyndham{WO 2010/141426}、Wyndham(US 20130112605，US 20130206665)实施例44-45的方法进行水热处理，或可实施可选的改性诸如孔重构和假晶转化(Wyndham，US 8,658,277)。
[0788] 实施例16
[0789] 实施例1-15的方法被改变成用可选的芯材料组合物替换无孔二氧化硅芯材料。可选的芯材料可为整料或颗粒。
[0790] 当可选的芯为整料时，其可通过改变Walter(US 7,250,214；US 8,404,346)、Wyndham(US 2012055860)、Jiang(US 8,791,220)、Wyndham(US 8,697,765)、Wyndham(US 8,658,2,77)、Jung(US 8,680,311)、Nakanishi(US 5,624,875)、Nakanishi(US 6,207,
098)或Guiochon(J.Chromatogr.A,2007,1168,101)所详述的方法进行制备。杂化整料可具有在色谱上有增进作用或在色谱上无增进作用的孔几何特征；可具有有序或无序孔结构；
可具有有序或无序大孔；可具有结晶或无定形分子序态；可具有各种无孔、微孔、中孔或大孔；并且可具有不同的长径比。整料可在色谱设备之外制备，或者可在色谱设备(例如毛细管)之内制备。
098)或Guiochon(J.Chromatogr.A,2007,1168,101)所详述的方法进行制备。杂化整料可具有在色谱上有增进作用或在色谱上无增进作用的孔几何特征；可具有有序或无序孔结构；
可具有有序或无序大孔；可具有结晶或无定形分子序态；可具有各种无孔、微孔、中孔或大孔；并且可具有不同的长径比。整料可在色谱设备之外制备，或者可在色谱设备(例如毛细管)之内制备。
[0791] 当可选的芯材料为颗粒时，其可呈球形或非球形。球形芯材料根据实施例1中的所报道的方法的修改形式，或者通过Barder(US 4,983,369)、Unger(US 4,911,903，US 4,775,520)、Anderson(US 5,425,930)、Wyndham(US 20130112605，US 20130206665)的实施例1-20所述的芯材料以及Lauber(DE 102014019372)的实施例18所述的芯材料而形成。这些芯材料包括但不限于无孔颗粒的杂化和无机组合物(例如Choi,J.Y.；Kim,C.H.；Kim,D.K J.Am.Ceram.Soc.,1998,81,1184-1188.Seog,I.S；Kim,C.H.J.Mat.Sci.,1993,28,3277-
3282)、孔填充的多孔材料、经热处理的多孔材料、棒状材料(例如Kievsky IEEE
Transactions on Nanotechnology,2005,4,5,490)、以及磁性材料(例如Zhang,
Functional Materials Letters,2010,3,2,125)。
3282)、孔填充的多孔材料、经热处理的多孔材料、棒状材料(例如Kievsky IEEE
Transactions on Nanotechnology,2005,4,5,490)、以及磁性材料(例如Zhang,
Functional Materials Letters,2010,3,2,125)。
[0792] 非球形颗粒包括(但不限于)杆形、环形、颗粒状、螺旋、胶囊、环、盘状、凹形盘、卷轴、环、螺旋形、鞍形、十字形、立方体、圆顶窄边(derby)、螺旋形、圆柱体和管。哑铃状、环形、杆形、螺旋和螺旋二十四面体形材料的示例已有所报道{Doshi5N.PNAS,2009,106,51,21495；Alexander,L.Chem.Commun.,2008,3507；Naik,S.J.Phys.Chem.C 2007,111,11168；
Pang,X.Microporous and Mesoporous Materials 2005,85,1；Kievsky,Y.IEEE
Transactions on Nanotechnology,2005,4,5,490；Sugimoto,T.in Monodispersed
Particles,(Elsevier Science BV,Amsterdam)2001；Ozin,G.Adv.Mater.,1997,9,662}。
Pang,X.Microporous and Mesoporous Materials 2005,85,1；Kievsky,Y.IEEE
Transactions on Nanotechnology,2005,4,5,490；Sugimoto,T.in Monodispersed
Particles,(Elsevier Science BV,Amsterdam)2001；Ozin,G.Adv.Mater.,1997,9,662}。
[0793] 芯材料的颗粒尺寸为0.1μm-10μm，或者0.5μm-4μm，或者1μm-3.5μm。
[0794] 这些另选芯材料的组成由以下项中的一者或多者构成：二氧化硅(0％-100％)、杂化材料(0％-100％)、聚合物、可聚合单体、聚有机硅氧烷、纳米粒子(5nm-200nm)、铁磁材料、铁磁材料、金刚石、铝、金、银、铁、铜、钛、铌、锆、钴、碳、石墨烯、石墨、硅、碳化硅、铈或它们的任何氧化物。金刚石和金的使用允许这些材料改善的热导率。使用的铁磁和亚铁磁材料包括(但不限于)：磁铁矿(磁性氧化铁)；磁赤铁矿；钇铁石榴石、钴、CrO2；以及含有铁和Al、Mg、Ni、Zn、Mn或Co的铁氧体。这些磁性材料允许这些材料的磁性捕获和处理。聚有机硅烷的示例包括(但不限于)实施例4和Jiang(US 6,686,035；7,223,473；7,919,177)和Wyndham(US 20120141789)中包括的那些。聚合物的示例包括乳胶、环氧化物、甲基丙烯酸酯、苯乙烯、二乙烯基苯、多糖、树接枝物、高支化聚合物、以及Polymer Handbook(第4版，J.Brandrup；E.H.Immergut；E.A.Grulke；编辑：Wiley:Hoboken,NJ,1999)中所包括的其它物质。已对亚铁磁和铁磁性氧化铁环和胶囊的示例进行了报道(Wu,W.J.Phys.Chem.C
2010,114,16092；Jia5C.-J.J.Am.Chem.Soc.2008,130,16968)。
2010,114,16092；Jia5C.-J.J.Am.Chem.Soc.2008,130,16968)。
[0795] 可选的芯材料可进一步在采用以下项中的一者或多者之前而被改性：在空气中400℃-1,200℃下热处理10小时-40小时以进一步降低SPV，在惰性或还原性气氛下于400℃-1,200℃下热处理10小时-40小时。
[0796] 另选地，芯材料可根据US 4,983,369、US 4,911,903、Giesche(J.Eur.Ceram.Soc.,1994,14,189；J.Eur.Ceram.Soc.,1994,14,205)或Nozawa
(Phys.Rev.E:Slat.,Nonlinear,Soft MatterPhys.,2005,72(1),011404)所述的一般方法通过二氧化硅改性而被进一步改性。另选地，芯材料可根据Wyndham(US 20130112605，US
20130206665)的实施例13-15所述的一般方法而被改性。
(Phys.Rev.E:Slat.,Nonlinear,Soft MatterPhys.,2005,72(1),011404)所述的一般方法通过二氧化硅改性而被进一步改性。另选地，芯材料可根据Wyndham(US 20130112605，US
20130206665)的实施例13-15所述的一般方法而被改性。
[0797] 任何附聚的材料均可通过研磨或分级来去除，由该方法制备的产物几乎没有至没有孔隙。由该方法制备的产物自由流动，并且几乎没有至没有孔隙。
[0798] 实施例17
[0799] 实施例1-16所用的纳米粒子被改性成用包括(但不限于)杂化物、金刚石、铝、金、银、铁、铜、钛、铌、锆、钴、碳、石墨、石墨烯、硅、碳化硅、铈或它们的任何氧化物的纳米粒子、溶胶、或纳米管(5nm-200nm)来替换所用的部分或全部纳米粒子(5nm-200nm)，如Wyndham(US 20130112605，US 20130206665)中所详述。金刚石纳米粒子的使用允许这些材料改善的热导率。使用的铁磁和亚铁磁纳米粒子包括(但不限于)：磁铁矿(磁性氧化铁)；磁赤铁矿；钇铁石榴石、钴、CrO2；以及含有铁和Al、Mg、Ni、Zn、Mn或Co的铁氧体。这些磁性材料允许这些材料的磁性捕获和处理。在存在或不存在四乙氧基硅烷或四甲氧基硅烷时，通过使杂化无机/有机烷氧基硅烷缩合来制备杂化纳米粒子。可在该方法中实现类似的纳米粒子尺寸(例如介于5nm和100nm之间)。另选地，杂化纳米粒子可通过表面改性预形成的二氧化硅纳米粒子而形成。
[0800] 实施例18
[0801] 实施例1-17所用的纳米粒子被改性成用较小尺寸的纳米粒子、纳米管或分子前体(<5nm)，包括(但不限于)单壁、双壁或多壁碳纳米管、硅、金刚石、铝、金、银、铁、铜、钛、铌、锆、钴、碳、石墨、石墨烯、硅、碳化硅、铈或它们的任何氧化物；富勒烯，巴克球(例如巴基球)；量子点；或多面低聚倍半硅氧烷(POSS)、有机改性的微球硅酸盐和微球硅酸盐来替换所用的部分或全部纳米粒子。POSS是一类独特的多官能杂化有机/无机簇分子，具有RSiO1.5官能重复单元，已被用于复合物、塑料添加剂和涂料。有机改性的微球硅酸盐和微球硅酸盐是通过与有机硅烷反应而被改性，或用周围烷基胺或四烷基铵基团稳定化的二氧化硅基簇分子。POSS、有机改性的微球硅酸盐、以及微球硅酸盐在本领域中是公知的，可商购获得(例如Hybrid Plastics,Hattlesburg,MS)，并且带有多种不同的化学和分子结构，以及能够被改性成用于引入材料之内或被改性成用于展示独特周围基团的不同侧基(Wyndham,K.D.,Ph.D.论文,University of California,Irvine,2000,第256页；www.hybridpiastics.com文件“POSS User’s Guide:A guide to developing new'products with POSS”，版本号2.06)。
[0802] 间隔方法可根据需要实施成用于改变孔隙度并改变材料特性。例如，包含金刚石和磁铁矿两者的复合物或层化材料将有利于热导率改善和磁性捕获处理。包含氧化铝或二氧化钛的材料适用于糖肽、磷酸肽和磷脂分离。包含二氧化铈的材料可适用于磷脂和磷脂酰胆碱分离。
[0803] 实施例19
[0804] 实施例1-19所用的高分子电解质被改变成包括一种或多种高分子电解质，包括(但不限于)：聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(氯化二烯丙基二甲基铵)、聚(溴化二烯丙基二甲基铵)、聚(卤化二烯丙基二甲基铵)、聚乙烯亚胺、聚(烯丙胺盐酸盐)、聚(烯丙胺氢溴酸盐)、聚(烯丙胺氢卤酸盐)、或Wyndham(US 20130112605，US 20130206665)所详述的任何高分子电解质。这些高分子电解质的分子量在2,000Da与500,000Da之间变化。
[0805] 实施例20
[0806] 实施例1-19中所用的高分子电解质被改变成包括使用可化学降解聚合物，包括(但不限于)聚乙二醇、聚丙二醇、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚(丙烯酸)、以及包含伯、仲或叔氨基侧基的聚乳酸基聚合物，如Wyndham(US 20130112605，US 20130206665)所详述。例如，聚乙二醇(PEG)基聚醚胺描述于US 7,101,52中，并且另一些作为Jeffamine聚醚胺(Huntsman Corporation)商购获得。
[0807] 采用不需要500℃或以上的热处理的不同方法。可使用β-射线辐射使聚甲基丙烯酸甲酯网络分解。可在180℃-200℃之间分解具有可热裂解叔酯键的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯聚合物主链{Ogino,K.Chem.Mater,1998,10,3833}。可通过氧化降解{Andreozzi,R.Water Research,1996,30,12,2955；Suzuki,J.J.Applied Polymer Science,1976,20,
1,93}以及使用硝酸和过氧化氢进行微波辅助模板去除{Tian,B.Chem.Commun.,2002,
1186}来去除聚乙二醇基团。其它可降解的聚合物主链的列表和降解机制报道于
Degradable Polymers:Principles and Applications{编辑G.Scott和D.Gilead,D.,
Chapman&Hall(Kluwer)1995}。另选地，通过Wyndham(US 20130112605，US 20130206665)的实施例40-43的过程经臭氧分解、或热处理来去除表面活性剂和/或聚合物。
1,93}以及使用硝酸和过氧化氢进行微波辅助模板去除{Tian,B.Chem.Commun.,2002,
1186}来去除聚乙二醇基团。其它可降解的聚合物主链的列表和降解机制报道于
Degradable Polymers:Principles and Applications{编辑G.Scott和D.Gilead,D.,
Chapman&Hall(Kluwer)1995}。另选地，通过Wyndham(US 20130112605，US 20130206665)的实施例40-43的过程经臭氧分解、或热处理来去除表面活性剂和/或聚合物。
[0808] 可执行进一步处理步骤来进一步降低和去除聚合物含量。可通过分级去除任何附聚的材料或细小材料。
[0809] 实施例21
[0810] 实施例1-20的方法被改变成用呈环形或圆环形颗粒的可选芯材料替换无孔芯材料。该可选芯材料的组成与实施例16所列的那些相同。
[0811] 图26显示表面多孔环形或圆环形颗粒的断面几何形状。表面多孔环形颗粒的关键1 1 2 3
参数定义为跨越材料环的d-直径(2·l)；d＝跨越材料的无孔芯环的直径；d＝跨越内部空环的直径；d4＝截面粒径(d4＝d3+2·d1＝d3+4·l1)；c1＝材料环的中心(见于1/2d1处)；l＝跨越材料环中心(c1)到材料环表面(1)的半径-也称为短环半径；0＝沿该半径的孔隙起端；1＝沿该半径的多孔层终端。长环半径定义为1/2d3+d1。环形长径比定义为长环半径除以
2 1
短环半径。环形材料的长径比为2-3。对于环形，计算的Rho为d/d。在不存在多孔层情况下，Rho为1。
参数定义为跨越材料环的d-直径(2·l)；d＝跨越材料的无孔芯环的直径；d＝跨越内部空环的直径；d4＝截面粒径(d4＝d3+2·d1＝d3+4·l1)；c1＝材料环的中心(见于1/2d1处)；l＝跨越材料环中心(c1)到材料环表面(1)的半径-也称为短环半径；0＝沿该半径的孔隙起端；1＝沿该半径的多孔层终端。长环半径定义为1/2d3+d1。环形长径比定义为长环半径除以
2 1
短环半径。环形材料的长径比为2-3。对于环形，计算的Rho为d/d。在不存在多孔层情况下，Rho为1。
[0812] 可选芯圆环形或环形材料的粒度为0.1μm-10μm，或者0.5μm-4μm，且或者1μm-3.5μm。可选芯圆环形或环形材料的长径比为2-17，或者2.5-10，且或者2.7-5。跨越可选芯圆环形或环形材料的无孔芯环的直径(d2)为0.1μm-5μm，或者0.5μm-4μm，且或者0.7μm-2μm。
[0813] 所得的表面多孔圆环形或环形材料粒度为0.5μm-44μm，或者0.1μm-10μm，且或者1.3μm-4μm。可选芯圆环形或环形材料的长径比为2-13，或者2.1-10，且或者2.2-4。跨越该圆环形或环形表面多孔材料的环的直径(d1)为0.1μm-14μm，或者0.5μm-4μm，且或者0.8μm-
2μm。跨越内部空环的直径(d3)为0.1μm-8.3μm，或者0.3μm-3.5μm，且或者0.8μm-2.5μm。表面多孔圆环形或环形材料的所得Rho为0.05-0.99，或者0.2-0.95，且或者0.5-0.9。
2μm。跨越内部空环的直径(d3)为0.1μm-8.3μm，或者0.3μm-3.5μm，且或者0.8μm-2.5μm。表面多孔圆环形或环形材料的所得Rho为0.05-0.99，或者0.2-0.95，且或者0.5-0.9。
[0814] 环形或圆环形的表面多孔产物具有色谱分离优点。尽管不受理论限制，该几何形状的第一优点是渗透性由于所存在的内部空环(d3)而增大。该颗粒几何形状的另一个优点是应当与跨越表面多孔材料的环截面的直径(d1)(在环形命名中，这如同短直径，或短半径两倍)而非粒径(d4)良好相关的色谱效率。
[0815] 因此，相比于可能使用目前商购的球形填充材料的其它情形-其中增大的柱压使颗粒尺寸限于大于或等于约1.3μm，可以产生较高效率的环形颗粒以用于现有UPLC和UHPLC系统。重要的是需注意，球形填充材料的柱压与颗粒尺寸平方成反比例，并且在最佳线速度下与颗粒尺寸立方成反比例。因此，使用较小球形颗粒允许改善的效率(随颗粒尺寸呈线性1
趋势)和显著较高的柱压。使用环形表面多孔颗粒，可能的是跨越环截面的直径(d)为0.5μm-1.0μm，并且因存在内部空环(d3)柱压较低。
趋势)和显著较高的柱压。使用环形表面多孔颗粒，可能的是跨越环截面的直径(d)为0.5μm-1.0μm，并且因存在内部空环(d3)柱压较低。
[0816] 还可能的是所产生的环形表面多孔颗粒与市售球形填充材料(例如d1介于1.6μm-2.6μm之间)具有类似效率，而无球形填充材料相关的高柱压。通过控制内部空环的直径(d3)，可实现改善控制的柱压。例如，通过适当选择环形芯材料，相比于导致较低柱压的球形填充材料的目前可能的情形，所得的表面多孔柱可产生有较高渗透性。因此，可以产生UHPLC/UPLC(≤6000psi系统压力)性能，具有通常与HPLC柱(≤6000psi系统压力)相关的柱压。这允许从低分散性UHPLC/UPLC系统到更常规HPLC系统的直接缩放方法。还可能的是所产生的环形表面多孔颗粒具有与市售球形填充柱类似的效率，并且渗透性大于或等于整体柱。
[0817] 附加的优点是对于压力影响保留性的应用(例如肽或蛋白质随压力增大而保留提高)来控制柱压。其也允许可实现极高柱效的待使用极长柱的可能性。因此，较长微孔柱、串联微孔柱、或长毛细管柱(10cm-2,000cm)可用于实现大于1百万理论塔板数的效率。此类效率的改善具有肽作图、蛋白质组学、基因组学、脂质组学、石化分析，以及LC、LC-MS、LC-MS/MS和SFC的显著优点。
[0818] 存在可在基于环形或圆环形芯材料的表面多孔材料合成中进行调节的多个参数。每者可被调成改善色谱性能方面，包括(但不限于)：效率、分离度、柱压、应用所需的孔径。
例如，表8在各种芯环厚度(0.1μm-4.5μm)下具有恒定的芯材料内部空隙(1.5μm)和表面多孔壳厚度(0.3μm)。表9在各种芯环厚度(0.1μm-2.5μm)下具有恒定的芯材料长径比(4)和最终Rho(0.70)。表10在各种芯粒径(2μm-10μm)下具有恒定的d1(1.0μm)和Rho(0.70)。表11在各种芯粒径(2μm-10μm)下具有恒定的d1(1.0μm)和Rho(0.70)。
例如，表8在各种芯环厚度(0.1μm-4.5μm)下具有恒定的芯材料内部空隙(1.5μm)和表面多孔壳厚度(0.3μm)。表9在各种芯环厚度(0.1μm-2.5μm)下具有恒定的芯材料长径比(4)和最终Rho(0.70)。表10在各种芯粒径(2μm-10μm)下具有恒定的d1(1.0μm)和Rho(0.70)。表11在各种芯粒径(2μm-10μm)下具有恒定的d1(1.0μm)和Rho(0.70)。
[0819] 环形或圆环形芯材料的机械强度可通过选择芯材料，通过在升高的温度下致密化，并且通过调节芯材料长径比得到改善。预期相比于较高长径比芯材料(例如介于10-15之间)，较低长径比芯材料(例如介于2-3之间)在机械上较强。相比于可能在设备填充期间或色谱运行期间更易于破碎的芯材料，较不易碎且更具适应性的环形或圆环形芯材料有时较为优选。
[0820] 环形或圆环形芯材料需要具有较强的多孔层附连。当该芯材料的组成为二氧化硅或杂化物时-这可使用实施例1-20所详述的方法实现。当芯材料为聚合物、金属，或者不易于与多孔层形成较强附连(例如共价键)时，芯材料可通过二氧化硅改性而被进一步改性，其根据实施例15所述或如US 4,983,369、US 4,911,903、Giesche(J.Eur Ceram.Soc.,1994,14,189；J.Eur.Ceram.Soc.,1994,14,205)或Nozawa(Phys.Rev.E:Stat.,Nonlinear,Soft Matter Phys.,2005,72(1),011404)所述的一般方法。另选地，芯材料可根据Wyndham(US 20130112605，US 20130206665)的实施例13-15所述的一般方法而被改性。
[0821] 表8
[0822]
[0823] 表9
[0824]
[0825] 表10
[0826]
[0827] 表11
[0828]
[0829] 实施例22
[0830] 实施例1-21的产物可通过一个或多个以下表12中的改性步骤以任何特定次序或重复地进一步处理或改性。对于表12提供的这些一般操作，提供代表性的参考文献。所有参考文献全文引入，并且提供所选参考文献的示例性实施例。
[0831] 表12
[0832]
[0833]
[0834]
[0835] 实施例23
[0836] 从实施例1-22所选的材料具有根据Wyndham(US 20130112605,US 20130206665)，Jiang{US 6,686,035；7,223,473；7,919,177}和Wyndham{WO 2008/103423}的方法，采用包括(但不限于)以下类型的试剂而被表面改性的硅醇基：
[0837] Za(R')bSi-R，
[0838] 其中
[0839] Z＝Cl，Br，I，C1-C5烷氧基，二烷基氨基或三氟甲磺酸盐；
[0840] a和b各自为0至3的整数，前提条件是a+b＝3；
[0841] R’为C1-C6直链、环状或支链烷基基团、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、异戊基、己基和环己基，
[0842] R为选自烷基、烯基、炔基、芳基、氰基、氨基、二醇、硝基、酯、阳离子或阴离子交换基团、吡啶基基团、五氟苯基烷基基团、包含嵌入极性官能团的烷基或芳基基团、以及C1-C30烷基基团的官能化基团。
[0843] 有利的硅烷醇表面改性基团包括(但不限于)辛基三氯硅烷、十八烷基三氯硅烷、辛基二甲基氯硅烷、苯己基三氯硅烷、正丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、氰丙基二异丙基氯硅烷、五氟苯基丙基三氯硅烷、2-吡啶基乙基三甲氧基硅烷、以及十八烷基二甲基氯硅烷。
[0844] 另选地，材料经由在表面有机基团与改性试剂之间形成有机共价键而被表面改性。另选地，材料通过涂布聚合物而被表面改性。另选地，材料通过有机基团和硅醇基改性的组合而被表面改性。另选地，材料通过硅醇基改性和涂布聚合物的组合而被表面改性。另选地，材料通过有机基团改性和涂布聚合物的组合而被表面改性。另选地，材料通过有机基团改性、硅醇基改性和涂布聚合物的组合而被表面改性。
[0845] 实施例24
[0846] 将所选择的实施例1-23的未结合材料使用有机硅氧烷、有机硅氧烷和烷氧基硅烷的混合物、聚有机烷氧基硅烷、杂化无机/有机周围材料、或它们的组合形成的一个或多个层进行改性，如Wyndham(US 2013011.2605，US 20130206665)的实施例83所述。
[0847] 实施例25
[0848] 将所选择的实施例1-23的未结合材料采用如下物质进行改性：杂化无机/有机周围材料，产生(SiO2)d/(O1.5SiCH2CH2SiO1.5)，其中d为0-30)；杂化无机/有机周围材料，产生(SiO2)d/(O1.5SiCH2CH3)，其中d为0-30；或它们的组合，如Wyndham(US 20130112605，US 20130206665)的实施例83所述。
[0849] 实施例26
[0850] 从实施例1、2、3和7选择的材料使用Jiang(US 7,223,473)的实施例23-24、以及Wyndham(US 20130112605，US 20130206665)的实施例45或Wyndham(US 2012141789)的实施例15所详述的一般方法，表面与含有C4(例如C4H9)或C8(例如C8H17)基团的氯硅烷键合，然后使用Jiang(US 7,223,473)的实施例23-24和Wyndham(US 2012141789)的实施例16的一般方法进行封端(适用时)。原型数据提供于表13中。表面覆盖率通过表面改性之前和之后％C数据的差异来确定。
[0851] 表13
[0852]
[0853] 实施例27
[0854] 将所选的实施例23和26的材料填充到色谱柱中，并根据Jiang(US 7,223,473)的实施例25-27、Wyndham(US 2012141789)的实施例17-19和33-34，以及Wyndham(US 20130319086)的实施例62-67的方法评价色谱性能。
[0855] 实施例28
[0856] 根据Wyndham(US 20130319086)的实施例62和64所详述的TFA、乙腈-水梯度方法，对填充到色谱柱(2.1×50mm)中的产物26b实现肽的色谱分离。肽混合物为MassPREP肽标准物(Waters Corporation,Milford,MA,P/N 186002337)，其包含以下项：V0(尿囊素)，[1]RASG-1，[2]血管紧张素片段1-7，[3]缓激肽，[4]血管紧张素II，[5]血管紧张素I，[6]肾素底物，[7]烯醇酶T35，[8]烯醇酶T37，以及[9]蜂毒肽。对于流动相执行梯度：(A)0.05％TFA溶于水；(B)0.05％TEA溶于75:25乙腈/水(v/v)。梯度特征为：在环境温度(0.2mL/min)下220nm处检测的ACQUITY UPLC系统(Waters Corporation,Milford,MA)上，0.93％至66.7％B，30min内；66.7％B保持2min；并且100％A保持18min。
[0857] 等同物
[0858] 本领域技术人员应认识到或者能够采用不超过常规实验来确定在本文所述的本发明具体实施方案的多种等同物。此类等同物旨在被本发明涵盖。
[0859] 通过引用并入
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