新型钾通道抑制剂
阅读：403发布：2022-05-13
专利汇可以提供新型钾通道抑制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及通式(I)的化合物。式(I)的化合物用于 治疗 哺乳动物 的心脏 疾病 、失调或病症。，下面是新型钾通道抑制剂专利的具体信息内容。
1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
n是选自0、1和2的整数；
m是选自0、1和2的整数；
R1～R4各自是选自H、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、C1-6烷氧基、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C3-7环烷基和C1-6亚烷基-NRaRb的基团，其中Ra和Rb各自是选自H、C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C(＝O)-C1-6烷基、C(＝O)-C1-6烷氧基、C(＝O)-C1-6烷基-CN、C(＝O)-C1-6烷基-OH、C(＝O)-C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C(＝O)-O-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C(＝O)-O-C1-6烷基-CN、C(＝O)-O-C1-6烷基-OH、C(＝O)-O-C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C(＝O)-NHC1-6烷基、C(＝O)-NHC1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C(＝O)-NHC1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C(＝O)-NHC1-6烷基-CN、C(＝O)-NHC1-6烷基-OH、C(＝O)-N(C1-6烷基)2、SO2-C1-6烷基、SO2-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、SO2-C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、SO2-C1-6烷基-CN、SO2-C1-6烷基-OH和SO2-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2的基团；
R5～R9各自是选自H、卤素、CH2F、CHF2、CF3、CN、C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、OH、C1-6烷氧基、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C3-7环烷基、C(＝O)-O-C1-6烷基、S-C1-6烷基、SCF3、OCF3、OCF2H、OCFH2、OC3-7环烷基、SC3-7环烷基的基团；
R10是选自H和C1-6烷基，被1～3个氟原子取代的C1-6烷基，C3-4环烷基的基团；
R11选自以下基团：C1-6亚烷基-OH；C1-6亚烷基-O-C1-6烷基，其中C1-6亚烷基任选地被苯基取代，并且其中C1-6烷基任选地被卤素取代，例如被F取代；C1-6亚烷基-S-C1-6烷基；C1-6亚烷基-CN；C1-6亚烷基-C(＝O)-O-C1-6烷基；C1-6亚烷基-O-C(＝O)-NH-C1-6烷基；C1-6亚烷基-NH-C(＝O)-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基；C1-6亚烷基-NH-SO2-C1-6烷基；C1-6亚烷基-NH-SO2-C1-6亚烷基-苯基，其中苯基任选地被选自C1-6烷基的基团取代；C1-6亚烷基-NRcRd，其中Rc和Rd各自是选自H和C1-6烷基的基团；C1-6亚烷基-C(＝O)-NReRf，其中Re和Rf各自是选自H和C1-6烷基的基团；杂环基，任选地被选自C1-6烷基、OH和C1-6亚烷基-OH的基团取代；C1-6亚烷基-Rg，其中Rg是杂芳基，任选地被选自C1-6烷基、OH和C1-6亚烷基-OH的基团取代；C1-6亚烷基-Rh，其中Rh是j j
杂环基，任选地被选自C1-6烷基、OH和C1-6亚烷基-OH的基团取代；C1-6亚烷基-R ，其中R 是C3-7环烷基，任选地被选自C1-6烷基、OH和C1-6亚烷基-OH的基团取代；和，C1-6亚烷基-Rk，其中Rk是苯基，任选地被选自C1-6烷基、OH和C1-6亚烷基-OH的基团取代；
R12是选自H、C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C1-6亚烷基-CN和C1-6亚烷基-CF3的基团；或
R11和R12，以及与R11和R12相连的N一起形成单环或双环的3～10元脂肪族杂环，该脂肪族杂环包含与R11和R12相连的N和任选的一个或多个选自O、S和N的杂原子，其中单环或双环的杂环任选地被以下基团取代：C1-6烷基；氧代；OH；C1-6亚烷基-OH；C(＝O)-C1-6烷基；C(＝O)-O-C1-6烷基；SO2-C1-6烷基；NRkRl，其中Rk和Rl各自是选自H和C1-6烷基的基团；和，C1-6亚烷基-NRmRn，其中Rm和Rn各自是选自H和C1-6烷基的基团。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，m是0。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，n是1。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，n是0。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物，其中，R1选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6亚烷基-OH。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的化合物，其中，R1选自H、CH2OH、CH3、OCH3和CH2CH2OH。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的化合物，其中，R2选自H、卤素和C1-6亚烷基-NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自H、C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、C1-6烷氧基、C(＝O)-C1-6烷基、C(＝O)-C1-6烷氧基、C(＝O)-O-C1-6烷基、C(＝O)-NHC1-6烷基、C(＝O)-N(C1-6烷基)2、SO2-C1-6烷基。
a b
8.根据权利要求1～7中任一项所述的化合物，其中，R2选自H、F和C1-6亚烷基-NR R ，其中Ra和Rb独立地选自H和C(＝O)-O-C1-6烷基。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的化合物，其中，R2选自H、F和CH2-NH-C(＝O)-O-CH2CH3。
10.根据权利要求1～9中任一项所述的化合物，其中，R3选自H、卤素和C1-6亚烷基-NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自H、C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、C1-6烷氧基、C(＝O)-C1-6烷基、C(＝O)-C1-6烷氧基、C(＝O)-O-C1-6烷基、C(＝O)-NHC1-6烷基、C(＝O)-N(C1-6烷基)2、SO2-C1-6烷基。
11.根据权利要求1～10中任一项所述的化合物，其中，R3选自H、F和C1-6亚烷基-NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自H和C(＝O)-O-C1-6烷基。
12.根据权利要求1～11中任一项所述的化合物，其中，R3选自H、F和CH2-NH-C(＝O)-O-CH2CH3。
13.根据权利要求1～12中任一项所述的化合物，其中，R4选自H和C1-6亚烷基-OH。
14.根据权利要求1～13中任一项所述的化合物，其中，R4选自H、CH2OH和CH2CH2OH。
15.根据权利要求1～14中任一项所述的化合物，其中，R5选自H。
16.根据权利要求1～15中任一项所述的化合物，其中，R6选自H、卤素、CF3、OCF3、SCF3、SC1-6烷基、SC3-7环烷基和C1-6烷基。
17.根据权利要求1～16中任一项所述的化合物，其中，R6选自H、Cl、CF3、OCF3、SCF3、SCH3、S-环丁基、CH3和CH2CH3。
18.根据权利要求1～17中任一项所述的化合物，其中，R7选自H、卤素和C1-6烷基。
19.根据权利要求1～18中任一项所述的化合物，其中，R8选自H、卤素、CF3和C1-6烷基。
20.根据权利要求1～19中任一项所述的化合物，其中，R8选自H、Cl、CF3、CH3和CH2CH3。
21.根据权利要求1～20中任一项所述的化合物，其中，R9选自H。
22.根据权利要求1～21中任一项所述的化合物，其中，R10选自H和CH3。
23.根据权利要求1～22中任一项所述的化合物，其中，R11选自C1-6亚烷基-OH；C1-6亚烷基-O-C1-6烷基；C1-6亚烷基-O-C1-6烷基，其中C1-6亚烷基被苯基取代；C1-6亚烷基-O-C1-6烷基，其中C1-6烷基被卤素取代；C1-6亚烷基-S-C1-6烷基；C1-6亚烷基-CN；C1-6亚烷基-C(＝O)-O-C1-6烷基；C1-6亚烷基-O-C(＝O)-NH-C1-6烷基；C1-6亚烷基-NH-C(＝O)-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基；
C1-6亚烷基-NH-SO2-C1-6烷基；C1-6亚烷基-NH-SO2-C1-6亚烷基-苯基；C1-6亚烷基-NRcRd，其中Rc和Rd独立地选自H和C1-6烷基；C1-6亚烷基-C(＝O)-NReRf，其中Re和Rf独立地选自H和C1-6烷基；
杂环基；C1-6亚烷基-Rg，其中Rg是杂芳基，任选地被选自C1-6烷基的基团取代；C1-6亚烷基-Rh，其中Rh是杂环基。
24.根据权利要求1～23中任一项所述的化合物，其中，R11选自C1-4亚烷基-OH；C1-3亚烷基-O-CH3；C1-3亚烷基-O-C1-3烷基，其中C1-3亚烷基被一个苯基取代；C1-3亚烷基-O-CH1-3烷基，其中C1-3烷基被F取代；C1-3亚烷基-S-CH3；C1-3亚烷基-CN；C1-3亚烷基-C(＝O)-O-C1-3烷基；C1-3亚烷基-O-C(＝O)-NH-C1-3烷基；C1-3亚烷基-NH-C(＝O)-C1-3亚烷基-O-C1-2烷基；C1-3c d c
亚烷基-NH-SO2-C1-3烷基；C1-3亚烷基-NH-SO2-C1-3亚烷基-苯基；C1-4亚烷基-NRR ，其中R 和Rd独立地选自H和CH3；C1-3亚烷基-C(＝O)-NReRf，其中Re和Rf独立地选自H和CH3；杂环基，选自包含一个选自O的杂原子的、单环4～5元脂肪族杂环；C1-3亚烷基-Rg，其中Rg是选自单环芳香族环系的杂芳基，该单环芳香族环系包含1～3个选自O、S和N的杂原子，任选地被选自CH3g g
的基团取代；C1-3亚烷基-R ，其中R是选自双环芳香族环系的杂芳基，该双环芳香族环系包含一个或两个选自O和N的杂原子，任选地被选自CH3的基团取代；C1-3亚烷基-Rh，其中Rh是选自单环4～6元脂肪族杂环的杂环基，该单环4～6元脂肪族杂环包含一个或两个选自O和N的杂原子。
25.根据权利要求1～24中任一项所述的化合物，其中，R11选自CH(CH3)2-OH、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2OCH3、CH(CH3)CH2OCH3、CH(Ph)CH2OCH3、CH2CH2OCF3、CH2CH2OCH2CF3、CH2CH2SCH3、CH2CN、CH2COOCH3、CH2COOCH2CH3、CH(CH3)COOCH3、CH2CH2-O-CO-NH-CH2CH3、CH2CH2-NH-CO-CH2-O-CH3、CH2CH2-NH-SO2-CH2CH3、CH2CH2-NH-SO2-CH2苯基、CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NH2、(CH2)4NH2、(CH2)3N(CH3)2、(CH2)4N(CH3)2、CH2CH2NHCH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CON(CH3)2、CH2CONH2、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、CH2-噁唑基、被一个CH3取代的CH2-噁唑基、被两个CH3取代的CH2CH2-噁唑基、被一个CH3取代的CH2-咪唑基、CH2-噻唑基、被一个CH3取代的CH2-噻唑基、CH2-氧杂环丁烷基、CH2-四氢呋喃基、CH(CH3)-吡啶基、被一个CH3取代的CH(CH3)-吡啶基、被一个CH3取代的CH2-吡啶基、被一个CH3取代的CH2-吡唑基、被一个CH3取代的CH2-1,2,4-三唑基、被一个CH3取代的CH2-1,3,4-噁二唑基、CH2CH2-嘧啶基、CH2-嘧啶基、CH2CH2-哌嗪基、CH2-苯并噁唑基。
26.根据权利要求1～25中任一项所述的化合物，其中，R12选自H和C1-6烷基，例如H、CH3和CH2CH3。
27.根据权利要求1～22中任一项所述的化合物，其中，R11和R12，以及与R11和R12相连的N一起形成单环或双环的3～7元脂肪族杂环，该脂肪族杂环包含与R11和R12相连的N，且选自氮丙定基、氧杂氮丙定基、氮杂环丁烷基、二氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]-庚基，任选地被以下基团取代：C1-6烷基；氧代；OH；C1-6亚烷基-OH；C(＝O)-C1-6烷基；C(＝O)-O-C1-6烷基；SO2-C1-6烷基；NRkRl，其中Rk和Rl独立地选自H和C1-6烷基；C1-6亚烷基-NRmRn，其中Rm和Rn独立地选自H和C1-6烷基。
28.根据权利要求1～22或27中任一项所述的化合物，其中，R11和R12，以及与R11和R12相连的N一起形成单环或双环的3～7元脂肪族杂环，该脂肪族杂环包含与R11和R12相连的N，且选自氮丙定基、氮杂环丁烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]-庚基，任选地被以下基团取代：C1-6烷基；氧代；OH；C1-6亚烷基-OH；C(＝O)-C1-6烷基；C(＝O)-O-C1-6烷基；SO2-C1-6烷基；NRkRl，其中Rk和Rl独立地选自H和C1-6烷基；C1-6亚烷基-NRmRn，其中Rm和Rn独立地选自H和C1-6烷基。
29.根据权利要求1～22、27或28中任一项所述的化合物，其中，R11和R12，以及与R11和R12相连的N一起形成单环或双环的3～7元脂肪族杂环，该脂肪族杂环包含与R11和R12相连的N，且选自氮丙定基，任选地被选自OH、C1-3亚烷基-OH和NRkRl的基团取代，其中Rk和Rl独立地选自H和C1-3烷基；吡咯烷基，任选地被选自OH的基团取代；吗啉基；哌啶基，任选地被选自OH的基团取代；氮杂环丁烷基，任选地被选自OH的基团取代；哌嗪基，任选地被选自C1-6烷m n
基、氧代、C(＝O)-C1-3烷基、C(＝O)-O-C1-3烷基、SO2-C1-4烷基、C1-4亚烷基-NRR的基团取代，其中Rm和Rn独立地选自H和C1-3烷基；和，2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]-庚基。
30.根据权利要求1～22、27、28或29中任一项所述的化合物，其中，R11和R12，以及与R11和R12相连的N一起形成单环或双环的3～7元脂肪族杂环，该脂肪族杂环包含与R11和R12相连的N，且选自氮丙定基，任选地被选自OH、CH2-OH和N(CH3)2的基团取代；吡咯烷基，任选地被选自OH的基团取代；吗啉基；哌啶基；被选自OH的基团取代的哌啶基；氮杂环丁烷基；
被选自OH的基团取代的氮杂环丁烷基；哌嗪基，任选地被选自CH3、氧代、C(＝O)-CH3、C(＝O)-O-CH3、SO2-CH(CH3)2、CH2CH2-N(CH3)2的基团取代；和，2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]-庚基。
31.根据权利要求1～30中任一项所述的化合物，选自：
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[2-(甲硫基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-乙磺酰氨基乙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
(-)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
(+)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-1-(4-羟基哌啶-1-基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙-1-酮，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙-1-酮，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(氧戊烷-2-基甲基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[(3S)-氧戊烷-3-基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(氧杂环丁烷-3-基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
4-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰基}-1-甲基哌嗪-
2-酮，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[2-(苯甲磺酰胺)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-1-[(3R)-3-羟基哌啶-1-基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙-1-酮，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-1-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙-1-酮，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-1-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙-1-酮，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(3-羟丙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(3-羟丙基)-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
(-)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(3-羟丙基)-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
(+)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(3-羟丙基)-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[(1,3-噁唑-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-(3-氯-4-甲基苯基)-N-乙基-N-(2-羟乙基)丙酰胺，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(氰甲基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[(二甲基氨基甲酰基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
2-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺}乙酸乙酯，N-(2-氨乙基)-2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-1-(哌嗪-1-基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮，
2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮，
(-)2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮，
(+)2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮，
2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-1-[3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮，
2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-1-(吡咯烷-1-基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮，
2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-羟乙基)-N-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-1-(哌啶-1-基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮，
2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-1-(吗啉-4-基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮，
2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-1-[4-(丙烷-2-磺酰基)哌啶-1-基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮，
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮，
(+)1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮，
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮，
2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(氧杂环丁烷-3-基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-1-{2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基}-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮，
4-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-1,1-二甲基哌嗪-1-鎓，
2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-乙基-N-(2-羟乙基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
(-)2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-乙基-N-(2-羟乙基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
(+)2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-乙基-N-(2-羟乙基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-乙基-3-(4-氟-3-甲基苯基)-N-(2-羟乙基)丙酰胺，
(-)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-乙基-3-(4-氟-3-甲基苯基)-N-(2-羟乙基)丙酰胺，
(+)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-乙基-3-(4-氟-3-甲基苯基)-N-(2-羟乙基)丙酰胺，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-(4-氯-3-甲基苯基)-N-乙基-N-(2-羟乙基)丙酰胺，
(-)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-(4-氯-3-甲基苯基)-N-乙基-N-(2-羟乙基)丙酰胺，
(+)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-(4-氯-3-甲基苯基)-N-乙基-N-(2-羟乙基)丙酰胺，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-乙基-N-(2-羟乙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
(-)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-乙基-N-(2-羟乙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-乙基-N-(2-羟乙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
(-)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
(+)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-乙基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
(2R)-2-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺}丙酸甲酯，
2-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-乙基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺}乙酸甲酯，
2-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-乙基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺}乙酸乙酯，
N-乙基-N-2-(羟乙基)-3-{[4-(羟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
N-(氰甲基)-3-{[4-(羟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]氨基}-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
N-(氰甲基)-3-{[4-(2-羟乙基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]氨基}-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
N-(氰甲基)-N-乙基-3-{[4-(2-羟乙基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
N-(氰甲基)-N-乙基-3-{[4-(羟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
N-(氨甲酰甲基)-N-乙基-3-{[4-(羟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(氰甲基)-N-乙基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(氰甲基)-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
(-)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(氰甲基)-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
(+)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(氰甲基)-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
2-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺}乙酸甲酯，
(-)2-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺}乙酸甲酯，
(+)2-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺}乙酸甲酯，
N-乙基-3-{[4-(羟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]氨基}-N-[2-(甲硫基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
2-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺}乙酸甲酯，(-)2-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺}乙酸甲酯，(+)2-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺}乙酸甲酯，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(氨甲酰甲基)-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
4-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸甲酯，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[2-(2-甲氧乙酰胺)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
2-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺}乙基N-氨基甲酸乙酯，
2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-乙基-N-(2-羟乙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-乙基-3-(3-乙基-4-氟苯基)-N-(2-羟乙基)丙酰胺，
(-)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-乙基-3-(3-乙基-4-氟苯基)-N-(2-羟乙基)丙酰胺，
(+)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-乙基-3-(3-乙基-4-氟苯基)-N-(2-羟乙基)丙酰胺，
N-{[2-({2-[乙基(2-羟乙基)氨基甲酰]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-1H-1,3-苯并二唑-5-基]甲基}氨基甲酸乙酯，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[2-(三氟甲氧基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
(+)-3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[2-(三氟甲氧基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
(-)-3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[2-(三氟甲氧基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺(异构体1)，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺(异构体2)，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[(1R)-2-甲氧基-1-苯乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
(+)-3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[(1R)-2-甲氧基-1-苯乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
(-)-3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[(1R)-2-甲氧基-1-苯乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[(1R)-2-甲氧基-1-苯乙基]-3-{3-[(三氟甲基)硫基]苯基}丙酰胺，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[(1R)-2-甲氧基-1-苯乙基]-3-{3-[(三氟甲基)硫基]苯基}丙酰胺(异构体1)，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[(1R)-2-甲氧基-1-苯乙基]-3-{3-[(三氟甲基)硫基]苯基}丙酰胺(异构体2)，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(1,2-噁唑-3-基甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(1,3-苯并噁唑-2-基甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(1-甲氧丙烷-2-基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(1,3-噻唑-2-基甲基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[1-(6-甲基哌啶-2-基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(嘧啶-5-基甲基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-N-(2-甲氧基乙基)丙酰胺，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[(2-(三氟甲氧基)乙基]-3-{3-[(三氟甲基)硫基]苯基}丙酰胺，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-3-{3-[(三氟甲基)硫基]苯基}丙酰胺，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[2-(三氟甲氧基)乙基)]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙酰胺，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙酰胺，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(氰甲基)-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙酰胺，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(氰甲基)-3-(4-氟-3,5-二甲基苯基)丙酰胺，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(环丁基硫基)苯基]-N-(2-甲氧基乙基)丙酰胺，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(1,2-噁唑-3-基甲基)-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙酰胺，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(1,3-苯并噁唑-2-基甲基)-3-{3-[(三氟甲基)硫基]苯基}丙酰胺，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(1,3-苯并噁唑-2-基甲基)-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙酰胺，
3-[(5-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丁酰胺，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-3-[3-(甲硫基)苯基]丙酰胺，
3-[(4-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
3-{[4-(羟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]氨基}-N-[(2-(三氟甲氧基)乙基)]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
3-[(5,6-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，和
3-[(5-氟-4-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺；
或
其药学上可接受的盐。
32.权利要求1～31中任一项所述的化合物用作药物。
33.一种药物组合物，包含前述权利要求中任一项所述的化合物，和任选的药学上可接受的添加剂，例如载剂或赋形剂。
34.权利要求1～31中任一项所述的化合物用于治疗哺乳动物的心脏疾病、失调或病症的方法中，所述哺乳动物例如为人。
35.权利要求1～31中任一项所述的化合物用于治疗心脏疾病、失调或病症的方法中，其中所述心脏疾病、失调或病症与心律异常或变异和运动诱发型心绞痛相关。
36.权利要求1～31中任一项所述的化合物用于治疗心脏疾病、失调或病症的方法中，所述心脏疾病、失调或病症选自由心律失常、心房性心律失常、室性心律失常、心房颤动、心室颤动、快速性心律失常、房性快速性心律失常、室性快速性心律失常、缓慢性心律失常和在心脏手术或心脏消融术后出现的异常节律组成的组中。
37.一种治疗哺乳动物的心脏疾病、失调或病症的方法，所述哺乳动物例如为人，其中将治疗有效量的至少一种权利要求1～31中任一项所述的化合物给药予需要所述治疗的哺乳动物。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述哺乳动物的心脏疾病、失调或病症选自由心律失常、心房性心律失常、室性心律失常、心房颤动、心室颤动、快速性心律失常、房性快速性心律失常、室性快速性心律失常、缓慢性心律失常和在心脏手术或心脏消融术后出现的异常节律组成的组中。
新型钾通道抑制剂
技术领域
背景技术
[0002] 心脏是一种肌肉，通过每秒收缩1～3次来泵送循环中的血液。心跳是由各心脏肌肉细胞(心肌细胞)的同时收缩引起的。同步的细胞收缩由心脏电脉冲(心脏动作电位)控
制，其生成在正弦节的起搏细胞中，并通过特定的传导系统在心脏上快速传播。
制，其生成在正弦节的起搏细胞中，并通过特定的传导系统在心脏上快速传播。
[0003] 疾病、药物治疗或者电解质失衡，可能导致脉冲产生和脉冲传导的紊乱。脉冲的这种紊乱被称为心律失常或节律障碍，并且可能导致不安、栓塞、昏厥或猝死。在其最简单的形式中，心律失常包括与正常窦性心律不同的所有事物。紊乱可以涵盖从简单心悸到破坏性心室颤动，包括心动过缓和心动过速的任何事物。
[0004] 在分子水平上，被称为离子通道的一组蛋白质构成心脏中电事件的基础，因为它们能够跨越细胞膜传导电流。因此，不同类型的离子通道在心脏动作电位的产生和传导中、在自主神经系统对心率的调节中、以及各心脏细胞的收缩过程中都起到重要作用。因此，不同类型的离子通道是抗心律失常的心脏药物的明显靶标，市场上的许多抗心律失常药物通
过与离子通道相互作用而发挥其作用。
过与离子通道相互作用而发挥其作用。
[0005] 根据所谓的辛格沃恩威廉姆斯(Singh Vaughan Williams)分类法，抗心律失常药物通常分为四大类：I类化合物均抑制心脏电压依赖性钠通道。一些I类化合物确实具有影
响心脏动作电位的额外效果，这是进一步细分为三个亚类的基础：
响心脏动作电位的额外效果，这是进一步细分为三个亚类的基础：
[0006] IA类化合物是延长动作电位的钠通道抑制剂，例如奎尼丁、普鲁卡因胺或丙吡胺；
[0007] IB类化合物是缩短动作电位的钠通道抑制剂，例如利多卡因、美西律、妥卡尼或苯妥英；和
[0008] IC类化合物是不改变动作电位持续时间的钠通道抑制剂，例如氟卡尼、莫雷西嗪或普罗帕酮。
[0009] I类化合物在钠通道开放或失活状态期间与其相互作用，并且在其闭合状态期间(心脏舒张期)与通道解离。解离速率决定它们是否显示出频率依赖性通道抑制。除了钠通
道抑制作用外，一些I类化合物还抑制钾或钙渗透通道的亚型。
道抑制作用外，一些I类化合物还抑制钾或钙渗透通道的亚型。
[0010] II类化合物是β-肾上腺素受体抑制剂，包括阿替洛尔、美托洛尔、噻吗洛尔或普萘洛尔等药物。β-肾上腺素受体抑制剂可以对心脏β1-受体是选择性的，或对β1-受体以及β2-受体具有亲和力。一些化合物还具有内在的β-刺激作用。
[0011] III类化合物是延长动作电位的钾通道抑制剂，例如胺碘酮、决奈达隆、索他洛尔、伊布利特和多非利特。
[0012] IV类化合物是L-型钙通道抑制剂，例如维拉帕米。小电导钙激活钾(SK)通道属于2+ +
Ca 激活K通道家族。已经克隆了三种SK通道亚型：SK1、SK2和SK3(对应于使用基因组命名
法的KCNN1-3)。这些通道的活性经由钙调素通过细胞内游离的钙([Ca2+]i)浓度决定，其中钙调素与通道组成性结合。SK通道受生理范围内的[Ca2+]i的严格调节，在高达约0.1μM的[Ca2+]i下关闭，而在1μM的[Ca2+]i时被完全激活。对钾的选择性，开放或活化SK通道对细胞的膜电位具有超极化影响。SK通道在中枢神经系统(CNS)和外周组织中广泛表达，包括心
脏。
Ca 激活K通道家族。已经克隆了三种SK通道亚型：SK1、SK2和SK3(对应于使用基因组命名
法的KCNN1-3)。这些通道的活性经由钙调素通过细胞内游离的钙([Ca2+]i)浓度决定，其中钙调素与通道组成性结合。SK通道受生理范围内的[Ca2+]i的严格调节，在高达约0.1μM的[Ca2+]i下关闭，而在1μM的[Ca2+]i时被完全激活。对钾的选择性，开放或活化SK通道对细胞的膜电位具有超极化影响。SK通道在中枢神经系统(CNS)和外周组织中广泛表达，包括心
脏。
[0013] 活化SK通道的超极化作用在控制可兴奋细胞的放电模式和兴奋性中起重要作用。已经证明了SK通道抑制剂，例如蜂毒明肽和N-甲基荷包牡丹碱，能提高兴奋性，而SK通道开放剂1-EBIO能够降低电活性。在非可兴奋细胞中，其中经由电压非依赖性途径的Ca2+流入量对膜电位是高度敏感的，SK通道的激活将增加驱动力，而SK通道的抑制剂具有去极化作用，从而减少钙的驱动力。
[0014] SK通道抑制剂是一种通过Ca2+激活小电导K+通道来削弱钾离子(K+)传导的药物制剂。削弱可以通过任何电流的降低来获得，其中电流的降低由例如直接抑制离子传导以阻
2+
止Ca 结合(其是通道激活的强制性要求)，或降低钙敏感性来得到。
2+
止Ca 结合(其是通道激活的强制性要求)，或降低钙敏感性来得到。
[0015] 在Wulff H等人的“Modulators of Small-and Intermediate-Conductance Calcium-Activated Potassium Channels and their Therapeutic Indications”，
Currrent Medicinal Chemistry 2007 14 1437-1457，和Liegeois J-F等人的
“Modulation of small conductance calcium-activated potassium (SK)channels:a
new challenge in medicinal chemistry”，Current Medicinal Chemistry 2003 10
625-647中，可以找到SK通道和SK通道调节剂的综述。
Currrent Medicinal Chemistry 2007 14 1437-1457，和Liegeois J-F等人的
“Modulation of small conductance calcium-activated potassium (SK)channels:a
new challenge in medicinal chemistry”，Current Medicinal Chemistry 2003 10
625-647中，可以找到SK通道和SK通道调节剂的综述。
[0016] 基于SK通道在连接[Ca2+]i和膜电位中的重要作用，SK通道是开发新型治疗剂的感兴趣的靶标，最近已经确定了SK通道抑制剂用于抗心律失常治疗的潜力，参见例如Nattel S，J.Physiol.2009 587 1385-1386；Diness JG， US，Nissen JD，Al-Shahib B，
Jespersen T，Grunnet M，Hansen RS；Circ.Arrhythm.Electrophysiol.2010 3 380-90；和Diness等人，Hypertension 2011 57 1129-1135。
Jespersen T，Grunnet M，Hansen RS；Circ.Arrhythm.Electrophysiol.2010 3 380-90；和Diness等人，Hypertension 2011 57 1129-1135。
发明内容
[0018] 本发明的化合物是小电导钙激活钾(SK)通道的抑制剂或负调节剂，并且如在本文所述的自动膜片钳系统(Automated patch clamping system)中证明的，IC50值低于1000μM，并且认为是有效的候选药物。这些化合物中的一部分还具有适合用作药物物质的并且对于制备药物制剂来说很重要的物理化学特性。此外，这些化合物中的一部分具有使其适合
用作药物的药代动力学特性。
用作药物的药代动力学特性。
[0019] 在广义方面，本发明涉及一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
[0020]
[0021] 其中，
[0022] n是选自0、1和2中的整数；
[0023] m是选自0、1和2中的整数；
[0024] R1～R4各自是选自H、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、C1-6烷氧基、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C3-7环烷基和C1-6亚烷基-NRaRb中的基团，其中Ra和Rb各自是选自H、C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C(＝O)-C1-6烷基、C(＝O)-C1-6烷氧基、C(＝O)-C1-6烷基-CN、C(＝O)-C1-6烷基-OH、C(＝O)-C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C(＝O)-O-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C(＝O)-O-C1-6烷基-CN、C(＝O)-O-C1-6烷基-OH、C(＝O)-O-C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C(＝O)-NHC1-6烷基、C(＝O)-NHC1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C(＝O)-NHC1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C(＝O)-NHC1-6烷基-CN、C(＝O)-NHC1-6烷基-OH、C(＝O)-N(C1-6烷基)2、SO2-C1-6烷基、SO2-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、SO2-C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、SO2-C1-6烷基-CN、SO2-C1-6烷基-OH和SO2-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2中的基团；
[0025] R5～R9各自是选自H、卤素、CH2F、CHF2、CF3、CN、C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、OH、C1-6烷氧基、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C3-7环烷基、C(＝O)-O-C1-6烷基、S-C1-6烷基、SCF3、OCF3、OCF2H、OCFH2、OC3-7环烷基、SC3-7环烷基中的基团；
[0026] R10是选自H和C1-6烷基，被1～3个氟原子取代的C1-6烷基、C3-4环烷基中的基团；
[0027] R11选自以下基团：C1-6亚烷基-OH；C1-6亚烷基-O-C1-6烷基，其中C1-6亚烷基任选地被苯基取代，并且其中C1-6烷基任选地被卤素取代，例如被F取代；C1-6亚烷基-S-C1-6烷基；C1-6亚烷基-CN；C1-6亚烷基-C(＝O)-O-C1-6烷基；C1-6亚烷基-O-C(＝O)-NH-C1-6烷基；C1-6亚烷基-NH-C(＝O)-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基；C1-6亚烷基-NH-SO2-C1-6烷基；C1-6亚烷基-NH-SO2-C1-6亚烷基-苯基，其中苯基任选地被选自C1-6烷基的基团取代；C1-6亚烷基-NRcRd，其中Rc和Rd各自是选自H和C1-6烷基的基团；C1-6亚烷基-C(＝O)-NReRf，其中Re和Rf各自是选自H和C1-6烷基的基团；杂环基，任选地被选自C1-6烷基、OH和C1-6亚烷基-OH的基团取代；C1-6亚烷基-Rg，其中Rg是杂芳基，任选地被选自C1-6烷基、OH和C1-6亚烷基-OH的基团取代；C1-6亚烷基-Rh，其中Rh是杂环基，任选地被选自C1-6烷基、OH和C1-6亚烷基-OH的基团取代；C1-6亚烷基-Rj，其中Rj是C3-7环烷基，任选地被选自C1-6烷基、OH和C1-6亚烷基-OH的基团取代；和，C1-6亚烷基-Rk，其中Rk是苯基，任选地被选自C1-6烷基、OH和C1-6亚烷基-OH的基团取代；R12是选自H、C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C1-6亚烷基-CN和C1-6亚烷基-CF3；或
[0028] R11和R12，以及与R11和R12相连的N一起形成单环或双环的3～10元脂肪族杂环，该脂肪族杂环包含与R11和R12相连的N和任选的一个或多个选自O、S和N的杂原子，其中单
环或双环的杂环任选地被以下基团取代：C1-6烷基；氧代(oxo)；OH；C1-6亚烷基-OH；C(＝O)-C1-6烷基；C(＝O)-O-C1-6烷基；SO2-C1-6烷基；NRkRl，其中Rk和Rl各自是选自H和C1-6烷基的基团；和，C1-6亚烷基-NRmRn，其中Rm和Rn各自是选自H和C1-6烷基的基团。
环或双环的杂环任选地被以下基团取代：C1-6烷基；氧代(oxo)；OH；C1-6亚烷基-OH；C(＝O)-C1-6烷基；C(＝O)-O-C1-6烷基；SO2-C1-6烷基；NRkRl，其中Rk和Rl各自是选自H和C1-6烷基的基团；和，C1-6亚烷基-NRmRn，其中Rm和Rn各自是选自H和C1-6烷基的基团。
[0029] 在另一方面中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
[0030]
[0031] 其中，
[0032] n是选自0、1和2的整数；
[0033] m是选自0、1和2的整数；
[0034] R1～R4各自是选自H、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、C1-6烷氧基、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C3-7环烷基和C1-6亚烷基-NRaRb的基团，其中Ra和Rb各自是选自H、C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C(＝O)-C1-6烷基、C(＝O)-C1-6烷氧基、C(＝O)-C1-6烷基-CN、C(＝O)-C1-6烷基-OH、C(＝O)-C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C(＝O)-O-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C(＝O)-O-C1-6烷基-CN、C(＝O)-O-C1-6烷基-OH、C(＝O)-O-C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C(＝O)-NHC1-6烷基、C(＝O)-NHC1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C(＝O)-NHC1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C(＝O)-NHC1-6烷基-CN、C(＝O)-NHC1-6烷基-OH、C(＝O)-N(C1-6烷基)2、SO2-C1-6烷基、SO2-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、SO2-C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、SO2-C1-6烷基-CN、SO2-C1-6烷基-OH和SO2-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2的基团；
[0035] R5～R9各自是选自H、卤素、CH2F、CHF2、CF3、CN、C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、OH、C1-6烷氧基、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C3-7环烷基、C(＝O)-O-C1-6烷基、S-C1-6烷基、C1-6烷氧基、SCF3、OCF3、OCF2H、OCFH2、OC3-7环烷基、SC3-7环烷基的基团；
[0036] R10是选自H和C1-6烷基，被1～3个氟原子取代的C1-6烷基、C3-4环烷基的基团；
[0037] R11选自以下基团：C1-6亚烷基-OH；C1-6亚烷基-O-C1-6烷基；C1-6亚烷基-S-C1-6烷基；C1-6亚烷基-CN；C1-6亚烷基-C(＝O)-O-C1-6烷基；C1-6亚烷基-O-C(＝O)-NH-C1-6烷基；C1-6亚烷基-NH-C(＝O)-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基；C1-6亚烷基-NH-SO2-C1-6烷基；C1-6亚烷基-NH-SO2-C1-6亚烷基-苯基，其中苯基任选地被选自C1-6烷基的基团取代；C1-6亚烷基-NRcRd，其中Rc和Rd各e f e f
自是选自H和C1-6烷基的基团；C1-6亚烷基-C(＝O)-NR R，其中R和R各自是选自H和C1-6烷基的基团；杂环基，任选地被选自C1-6烷基、OH和C1-6亚烷基-OH的基团取代；C1-6亚烷基-Rg，其中Rg是杂芳基，任选地被选自C1-6烷基、OH和C1-6亚烷基-OH的基团取代；C1-6亚烷基-Rh，其中Rh是杂环基，任选地被选自C1-6烷基、OH和C1-6亚烷基-OH的基团取代；C1-6亚烷基-Rj，其中Rj是C3-7环烷基，任选地被选自C1-6烷基、OH和C1-6亚烷基-OH的基团取代；和，C1-6亚烷基-Rk，其中Rk是苯基，任选地被选自C1-6烷基、OH和C1-6亚烷基-OH的基团取代；
自是选自H和C1-6烷基的基团；C1-6亚烷基-C(＝O)-NR R，其中R和R各自是选自H和C1-6烷基的基团；杂环基，任选地被选自C1-6烷基、OH和C1-6亚烷基-OH的基团取代；C1-6亚烷基-Rg，其中Rg是杂芳基，任选地被选自C1-6烷基、OH和C1-6亚烷基-OH的基团取代；C1-6亚烷基-Rh，其中Rh是杂环基，任选地被选自C1-6烷基、OH和C1-6亚烷基-OH的基团取代；C1-6亚烷基-Rj，其中Rj是C3-7环烷基，任选地被选自C1-6烷基、OH和C1-6亚烷基-OH的基团取代；和，C1-6亚烷基-Rk，其中Rk是苯基，任选地被选自C1-6烷基、OH和C1-6亚烷基-OH的基团取代；
[0038] R12是选自H、C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C1-6亚烷基-CN和C1-6亚烷基-CF3的基团；或
[0039] R11和R12，以及与R11和R12相连的N一起形成单环或双环的3～10元脂肪族杂环，该脂肪族杂环包含与R11和R12相连的N和任选的一个或多个选自O、S和N的杂原子，其中单
环或双环的杂环任选地被以下基团取代：C1-6烷基；氧代；OH；C1-6亚烷基-OH；C(＝O)-C1-6烷基；C(＝O)-O-C1-6烷基；SO2-C1-6烷基；NRkRl，其中Rk和Rl各自是选自H和C1-6烷基的基团；和，C1-6亚烷基-NRmRn，其中Rm和Rn各自是选自H和C1-6烷基的基团。
环或双环的杂环任选地被以下基团取代：C1-6烷基；氧代；OH；C1-6亚烷基-OH；C(＝O)-C1-6烷基；C(＝O)-O-C1-6烷基；SO2-C1-6烷基；NRkRl，其中Rk和Rl各自是选自H和C1-6烷基的基团；和，C1-6亚烷基-NRmRn，其中Rm和Rn各自是选自H和C1-6烷基的基团。
[0040] 在一个实施方式中m为0。
[0041] 在又一实施方式中n为0。在又一实施方式中n为1。
[0042] 在又一实施方式中，R1选自H和C1-6亚烷基-OH。通常，R1选自H、CH2OH和CH2CH2OH。
[0043] 在又一实施方式中，R2选自H和C1-6烷基-NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷基-OH、C1-6烷氧基、C(＝O)-C1-6烷基、C(＝O)-C1-6烷氧基、C(＝O)-O-C1-6烷基、C(＝O)-NHC1-6烷基、C(＝O)-N(C1-6烷基)2和SO2-C1-6烷基。通常，R2选自H和C1-6烷基-NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自H和C(＝O)-O-C1-6烷基。例如，R2选自H和CH2-NH-C(＝O)-O-CH2CH3。
[0044] 在又一实施方式中，R3选自H和C1-6烷基-NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷基-OH、C1-6烷氧基、C(＝O)-C1-6烷基、C(＝O)-C1-6烷氧基、C(＝O)-O-C1-6烷基、C(＝O)-NHC1-6烷基、C(＝O)-N(C1-6烷基)2和SO2-C1-6烷基。通常，R3选自H和C1-6烷基-NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自H和C(＝O)-O-C1-6烷基。例如，R3选自H和CH2-NH-C(＝O)-O-CH2CH3。
[0045] 在又一实施方式中，R4选自H和C1-6烷基-OH。通常，R4选自H、CH2OH和CH2CH2OH。
[0046] 在又一实施方式中，R5选自H。
[0047] 在又一实施方式中，R6选自H、卤素、CF3和C1-6烷基。通常，R6选自H、Cl、CF3、CH3和CH2CH3。
[0048] 在又一实施方式中，R7选自H、卤素和C1-6烷基。通常，R7选自H、F、Cl和CH3。
[0049] 在又一实施方式中，R8选自H、卤素、CF3和C1-6烷基。通常，R8选自H、Cl、CF3、CH3和CH2CH3。
[0050] 在又一实施方式中，R9选自H。
[0051] 在又一实施方式中，R10选自H。
[0052] 在又一实施方式中，其中R11选自C1-6亚烷基-OH；C1-6亚烷基-O-C1-6烷基；C1-6亚烷基-S-C1-6烷基；C1-6亚烷基-CN；C1-6亚烷基-C(＝O)-O-C1-6烷基；C1-6亚烷基-O-C(＝O)-NH-C1-6烷基；C1-6亚烷基-NH-C(＝O)-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基；C1-6亚烷基-NH-SO2-C1-6烷基；C1-6亚烷基-NH-SO2-C1-6亚烷基-苯基；C1-6亚烷基-NRcRd，其中Rc和Rd独立地选自H和C1-6烷基；C1-6亚烷基-C(＝O)-NReRf，其中Re和Rf独立地选自H和C1-6烷基；杂环基；C1-6亚烷基-Rg，其中Rg是h h杂芳基，任选地被选自C1-6烷基的基团取代；C1-6亚烷基-R ，其中R是杂环基。通常，R11选自C1-4亚烷基-OH；C1-3亚烷基-O-CH3；C1-3亚烷基-S-CH3；C1-3亚烷基-CN；C1-3亚烷基-C(＝O)-O-C1-3烷基；C1-3亚烷基-O-C(＝O)-NH-C1-3烷基；C1-3亚烷基-NH-C(＝O)-C1-3亚烷基-O-C1-2烷基；C1-3亚烷基-NH-SO2-C1-3烷基；C1-3亚烷基-NH-SO2-C1-3亚烷基-苯基；C1-4亚烷基-NRcRd，其c d e f e f
中R和R独立地选自H和CH3；C1-3亚烷基-C(＝O)-NRR ，其中R 和R独立地选自H和CH3；杂环基，选自包含一个选自O的杂原子的单环4～5元脂肪族杂环；C1-3亚烷基-Rg，其中Rg是选自单环芳香族环系的杂芳基，该单环芳香族环系包含一个或两个选自O和N的杂原子，任选地被
选自CH3的基团取代；C1-3亚烷基-Rh，其中Rh是选自单环4～6元脂肪族杂环的杂环基，该单环
4～6元脂肪族杂环包含一个或两个选自O和N的杂原子。例如，R11选自CH(CH3)2-OH、
CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH2SCH3、CH2CN、CH2COOCH3、CH2COOCH2CH3、CH(CH3)COOCH3、CH2CH2-O-CO-NH-CH2CH3、CH2CH2-NH-CO-CH2-O-CH3、CH2CH2-NH-SO2-CH2CH3、CH2CH2-NH-SO2-CH2苯基、CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NH2、(CH2)4NH2、(CH2)3N(CH3)2、(CH2)4N(CH3)2、CH2CH2NHCH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CON(CH3)2、CH2CONH2、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、CH2-噁唑基、被一个CH3取代的CH2-咪唑基、CH2-氧杂环丁烷基、CH2-四氢呋喃基、CH2CH2-哌嗪基。
中R和R独立地选自H和CH3；C1-3亚烷基-C(＝O)-NRR ，其中R 和R独立地选自H和CH3；杂环基，选自包含一个选自O的杂原子的单环4～5元脂肪族杂环；C1-3亚烷基-Rg，其中Rg是选自单环芳香族环系的杂芳基，该单环芳香族环系包含一个或两个选自O和N的杂原子，任选地被
选自CH3的基团取代；C1-3亚烷基-Rh，其中Rh是选自单环4～6元脂肪族杂环的杂环基，该单环
4～6元脂肪族杂环包含一个或两个选自O和N的杂原子。例如，R11选自CH(CH3)2-OH、
CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH2SCH3、CH2CN、CH2COOCH3、CH2COOCH2CH3、CH(CH3)COOCH3、CH2CH2-O-CO-NH-CH2CH3、CH2CH2-NH-CO-CH2-O-CH3、CH2CH2-NH-SO2-CH2CH3、CH2CH2-NH-SO2-CH2苯基、CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NH2、(CH2)4NH2、(CH2)3N(CH3)2、(CH2)4N(CH3)2、CH2CH2NHCH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CON(CH3)2、CH2CONH2、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、CH2-噁唑基、被一个CH3取代的CH2-咪唑基、CH2-氧杂环丁烷基、CH2-四氢呋喃基、CH2CH2-哌嗪基。
[0053] 在又一实施方式中，R12选自H和C1-6烷基。通常，R12选自H、CH3和CH2CH3。
[0054] 在又一实施方式中，R11和R12，以及与R11和R12相连的N一起形成单环或双环的3～7元脂肪族杂环，该脂肪族杂环包含与R11和R12相连的N，选自氮丙定基、氧杂氮丙定基、氮杂环丁烷基、二氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]-庚基，任选地被以下基团取代：C1-6烷基；氧代；OH；C1-6亚烷基-OH；C(＝O)-C1-6烷基；C(＝O)-O-C1-6烷基；SO2-C1-6烷基；NRkRl，其中Rk和Rl独立地选自H和C1-6烷基；C1-6亚烷基-NRmRn，其中Rm和Rn独立地选自H和C1-6烷基。通常，R11和R12，以及与R11和R12相连的N一起形成单环或双环的3～7元脂肪族杂环，该脂肪族杂环包含与R11和R12相连的N，选自氮丙定基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]-庚基，任选地被以下基团取代：C1-6烷基；氧代；OH；C1-6亚烷基-OH；C(＝O)-C1-6烷基；C(＝O)-O-C1-6烷基；SO2-C1-6烷基；NRkRl，其中Rk和Rl独立地选自H和C1-6烷基；C1-6亚烷基-NRmRn，其中Rm和Rn独立地选自H和C1-6烷基。具体地，R11和R12，以及与R11和R12相连的N一起形成单环或双环的3～7元脂肪族杂环，该脂肪族杂环包含与R11
和R12相连的N，选自氮丙定基，任选地被OH、C1-3亚烷基-OH和NRkRl取代，其中Rk和Rl独立地选自H和C1-3烷基；吡咯烷基，任选地被选自OH的基团取代；吗啉基；哌啶基，任选地被选自OH的基团取代；哌嗪基，任选地被选自C1-6烷基、氧代、C(＝O)-C1-3烷基、C(＝O)-O-C1-3烷基、SO2-C1-4烷基、C1-4亚烷基-NRmRn的基团取代，其中Rm和Rn独立地选自H和C1-3烷基；和，2-氧杂-
6-氮杂螺[3.3]-庚基。例如，R11和R12，以及与R11和R12相连的N一起形成单环或双环的3～
7元脂肪族杂环，该脂肪族杂环包含与R11和R12相连的N，选自氮丙定基，任选地被选自OH、CH2-OH和N(CH3)2的基团取代；吡咯烷基，任选地被选自OH的基团取代；吗啉基；哌啶基，任选地被选自OH的基团取代；哌嗪基，任选地被选自CH3、氧代、C(＝O)-CH3、C(＝O)-O-CH3、SO2-CH(CH3)2、CH2CH2-N(CH3)2的基团取代；和，2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]-庚基。
和R12相连的N，选自氮丙定基，任选地被OH、C1-3亚烷基-OH和NRkRl取代，其中Rk和Rl独立地选自H和C1-3烷基；吡咯烷基，任选地被选自OH的基团取代；吗啉基；哌啶基，任选地被选自OH的基团取代；哌嗪基，任选地被选自C1-6烷基、氧代、C(＝O)-C1-3烷基、C(＝O)-O-C1-3烷基、SO2-C1-4烷基、C1-4亚烷基-NRmRn的基团取代，其中Rm和Rn独立地选自H和C1-3烷基；和，2-氧杂-
6-氮杂螺[3.3]-庚基。例如，R11和R12，以及与R11和R12相连的N一起形成单环或双环的3～
7元脂肪族杂环，该脂肪族杂环包含与R11和R12相连的N，选自氮丙定基，任选地被选自OH、CH2-OH和N(CH3)2的基团取代；吡咯烷基，任选地被选自OH的基团取代；吗啉基；哌啶基，任选地被选自OH的基团取代；哌嗪基，任选地被选自CH3、氧代、C(＝O)-CH3、C(＝O)-O-CH3、SO2-CH(CH3)2、CH2CH2-N(CH3)2的基团取代；和，2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]-庚基。
[0055] 在又一实施方式中，本发明的化合物选自：
[0056] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[2-(甲硫基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0057] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0058] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-乙磺酰氨基乙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0059] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0060] (-)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0061] (+)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0062] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-1-(4-羟基哌啶-1-基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙-1-酮，
[0063] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙-1-酮，
[0064] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0065] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(氧戊烷-2-基甲基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0066] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[(3S)-氧戊烷-3-基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0067] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(氧杂环丁烷-3-基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0068] 4-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰基}-1-甲基哌嗪-2-酮，
[0069] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[2-(苯甲磺酰胺)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0070] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-1-[(3R)-3-羟基哌啶-1-基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙-1-酮，
[0071] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-1-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙-1-酮，
[0072] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-1-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙-1-酮，
[0073] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(3-羟丙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0074] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(3-羟丙基)-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0075] (-)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(3-羟丙基)-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0076] (+)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(3-羟丙基)-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0077] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[(1,3-噁唑-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0078] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0079] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-(3-氯-4-甲基苯基)-N-乙基-N-(2-羟乙基)丙酰胺，
[0080] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(氰甲基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0081] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[(二甲基氨基甲酰)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0082] 2-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺}乙酸乙酯，
[0083] N-(2-氨乙基)-2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
[0084] 2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
[0085] 2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-1-(哌嗪-1-基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮，
[0086] 2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮，
[0087] (-)2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮，
[0088] (+)2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮，
[0089] 2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-1-[(3-二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮，
[0090] 2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-1-(吡咯烷-1-基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮，
[0091] 2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-羟乙基)-N-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
[0092] 2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-1-(哌啶-1-基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮，
[0093] 2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-1-(吗啉-4-基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮，
[0094] 2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-1-[4-(丙烷-2-磺酰基)哌啶-1-基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮，
[0095] 1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮，
[0096] (+)1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮，
[0097] 1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮，
[0098] 2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(氧杂环丁烷-3-基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
[0099] 2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-1-{2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基}-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮，
[0100] 4-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-1,1-二甲基哌嗪-1-鎓，
[0101] 2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-乙基-N-(2-羟乙基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
[0102] (-)2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-乙基-N-(2-羟乙基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
[0103] (+)2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-乙基-N-(2-羟乙基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
[0104] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-乙基-3-(4-氟-3-甲基苯基)-N-(2-羟乙基)丙酰胺，
[0105] (-)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-乙基-3-(4-氟-3-甲基苯基)-N-(2-羟乙基)丙酰胺，
[0106] (+)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-乙基-3-(4-氟-3-甲基苯基)-N-(2-羟乙基)丙酰胺，
[0107] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-(4-氯-3-甲基苯基)-N-乙基-N-(2-羟乙基)丙酰胺，
[0108] (-)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-(4-氯-3-甲基苯基)-N-乙基-N-(2-羟乙基)丙酰胺，
[0109] (+)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-(4-氯-3-甲基苯基)-N-乙基-N-(2-羟乙基)丙酰胺，
[0110] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-乙基-N-(2-羟乙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0111] (-)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-乙基-N-(2-羟乙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0112] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-乙基-N-(2-羟乙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0113] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0114] (-)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0115] (+)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0116] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0117] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-N-[2-(甲氨基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0118] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-乙基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0119] (2R)-2-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺}丙酸甲酯，
[0120] 2-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-乙基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺}乙酸甲酯，
[0121] 2-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-乙基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺}乙酸乙酯，
[0122] N-乙基-N-2-(羟乙基)-3-{[4-(羟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0123] N-(氰甲基)-3-{[4-(羟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]氨基}-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0124] N-(氰甲基)-3-{[4-(2-羟乙基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]氨基}-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0125] N-(氰甲基)-N-乙基-3-{[4-(2-羟乙基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0126] N-(氰甲基)-N-乙基-3-{[4-(羟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0127] N-(氨甲酰甲基)-N-乙基-3-{[4-(羟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0128] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(氰甲基)-N-乙基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0129] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(氰甲基)-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0130] (-)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(氰甲基)-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0131] (+)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(氰甲基)-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0132] 2-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺}乙酸甲酯，
[0133] (-)2-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺}乙酸甲酯，
[0134] (+)2-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺}乙酸甲酯，
[0135] N-乙基-3-{[4-(羟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]氨基}-N-[2-(甲硫基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0136] 2-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺}乙酸甲酯，
[0137] (-)2-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺}乙酸甲酯，
[0138] (+)2-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺}乙酸甲酯，
[0139] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(氨甲酰甲基)-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0141] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[2-(2-甲氧乙酰胺)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0142] 2-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺}乙基N-氨基甲酸乙酯，
[0143] 2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-乙基-N-(2-羟乙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0144] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-乙基-3-(3-乙基-4-氟苯基)-N-(2-羟乙基)丙酰胺，
[0145] (-)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-乙基-3-(3-乙基-4-氟苯基)-N-(2-羟乙基)丙酰胺，
[0146] (+)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-乙基-3-(3-乙基-4-氟苯基)-N-(2-羟乙基)丙酰胺，和
[0147] N-{[2-({2-[乙基(2-羟乙基)氨基甲酰]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-1H-1,3-苯并二唑-5-基]甲基}氨基甲酸乙酯；
[0148] 或
[0149] 它们的药学上可接受的盐。
[0150] 在又一实施方式中，本发明的化合物选自：
[0151] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[2-(三氟甲氧基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0152] (+)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[2-(三氟甲氧基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0153] (-)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[2-(三氟甲氧基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0154] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0155] (+)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0156] (-)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0157] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[(1R)-2-甲氧基-1-苯乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0158] (+)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[(1R)-2-甲氧基-1-苯乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0159] (-)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[(1R)-2-甲氧基-1-苯乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0160] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[(1R)-2-甲氧基-1-苯乙基]-3-{3-[(三氟甲基)硫基]苯基}丙酰胺，
[0161] (+)-3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[(1R)-2-甲氧基-1-苯乙基]-3-{3-[(三氟甲基)硫基]苯基}丙酰胺，
[0162] (-)-3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[(1R)-2-甲氧基-1-苯乙基]-3-{3-[(三氟甲基)硫基]苯基}丙酰胺，
[0163] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(1,2-噁唑-3-基甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0164] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(1,3-苯并噁唑-2-基甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0165] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(1-甲氧丙烷-2-基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0166] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0167] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(1,3-噻唑-2-基甲基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0168] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[1-(6-甲基哌啶-2-基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0169] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0170] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(嘧啶-5-基甲基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0171] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0172] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-N-(2-甲氧基乙基)丙酰胺，
[0173] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[(2-(三氟甲氧基)乙基]-3-{3-[(三氟甲基)硫基]苯基}丙酰胺，
[0174] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-3-{3-[(三氟甲基)硫基]苯基}丙酰胺，
[0175] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[2-(三氟甲氧基)乙基)]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙酰胺，
[0176] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙酰胺，
[0177] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(氰甲基)-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙酰胺，
[0178] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(氰甲基)-3-(4-氟-3,5-二甲基苯基)丙酰胺，
[0179] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(环丁基硫基)苯基]-N-(2-甲氧基乙基)丙酰胺，
[0180] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(1,2-噁唑-3-基甲基)-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙酰胺，
[0181] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(1,3-苯并噁唑-2-基甲基)-3-{3-[(三氟甲基)硫基]苯基}丙酰胺，
[0182] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(1,3-苯并噁唑-2-基甲基)-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙酰胺，
[0183] 3-[(5-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丁酰胺，
[0184] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-3-[3-(甲硫基)苯基]丙酰胺，
[0185] 3-[(4-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0186] 3-{[4-(羟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]氨基}-N-[(2-(三氟甲氧基)乙基)]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0187] 3-[(5,6-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，和
[0188] 3-[(5-氟-4-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺；
[0189] 或
[0190] 它们药学上可接受的盐。
[0191] 在又一方面中，本发明涉及本发明的化合物，例如根据上述任一实施方式的化合物，用作药物。
[0192] 在又一方面中，本发明涉及一种药物组合物，其包含：本发明的化合物，例如根据上述任一实施方式的化合物；和任选的药学上可接受的添加剂，例如载剂或赋形剂。
[0193] 在又一方面中，本发明涉及本发明的化合物，例如根据上述任一实施方式的化合物，用于治疗哺乳动物例如人的心脏疾病、失调或病症的方法中。在一个实施方式中，对于用于治疗心脏疾病、失调或病症的方法，其中疾病、失调或病症与心律异常或变异和运动诱发型心绞痛相关。在又一实施方式中，对于用于治疗心脏疾病、失调或病症的方法，心脏疾病、失调或病症选自由心律失常、心房性心律失常、室性心律失常、心房颤动、心室颤动、快速性心律失常、房性快速性心律失常、室性快速性心律失常和缓慢性心律失常组成的组中。
[0194] 在又一方面中，本发明涉及一种治疗哺乳动物例如人的心脏疾病、失调或病症的的方法，其中将治疗有效量的至少一种本发明的化合物给药予需要所述治疗的哺乳动物。
在又一实施方式中，哺乳动物的所述心脏疾病、失调或病症选自由心律失常、心房性心律失常、室性心律失常、心房颤动、心室颤动、快速性心律失常、房性快速性心律失常、室性快速性心律失常和缓慢性心律失常组成的组中。
在又一实施方式中，哺乳动物的所述心脏疾病、失调或病症选自由心律失常、心房性心律失常、室性心律失常、心房颤动、心室颤动、快速性心律失常、房性快速性心律失常、室性快速性心律失常和缓慢性心律失常组成的组中。
[0195] 再一方面中，本发明涉及一种制备式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，包括以下步骤：
[0196]
[0197] 其中，
[0201] d)使异硫氰酸酯(4)与邻苯二胺衍生物(8)在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中反应，得到硫脲产物(5)；
[0202] e)通过在碘乙酸作用下发生的成环反应和在适当溶剂(如甲醇或乙腈)中加热，使硫脲衍生物(5)转化为2-氨基苯并咪唑衍生物(6)，或者在汞盐(例如氧化汞)的作用下以及
在适当溶剂(例如乙腈)中加热，使(5)环化得到(6)；
在适当溶剂(例如乙腈)中加热，使(5)环化得到(6)；
[0204] g)任选地，如果2-氨基苯并咪唑衍生物(7)是外消旋混合物，则将其分离成两种对映异构体(7a)和(7b)，例如通过使用手性固定相的色谱，例如正相或反相色谱，使用合适的有机溶剂(例如氯仿、二氯甲烷、乙醇、乙酸乙酯、甲醇或乙醇，或其混合物，有时有添加剂，如氨、三乙胺、三氟乙酸、乙酸)作为洗脱液。
具体实施方式
[0205] 在广义方面，本发明涉及一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
[0206]
[0207] 其中，
[0208] n是选自0、1和2的整数；
[0209] m是选自0、1和2的整数；
[0210] R1～R4各自是选自H、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、C1-6烷氧基、C1-6亚烷基-O-a b a bC1-6烷基、C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C3-7环烷基和C1-6亚烷基-NR R的基团，其中R 和R各自是选自H、C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C(＝O)-C1-6烷基、C(＝O)-C1-6烷氧基、C(＝O)-C1-6烷基-CN、C(＝O)-C1-6烷基-OH、C(＝O)-C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C(＝O)-O-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C(＝O)-O-C1-6烷基-CN、C(＝O)-O-C1-6烷基-OH、C(＝O)-O-C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C(＝O)-NHC1-6烷基、C(＝O)-NHC1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C(＝O)-NHC1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C(＝O)-NHC1-6烷基-CN、C(＝O)-NHC1-6烷基-OH、C(＝O)-N(C1-6烷基)2、SO2-C1-6烷基、SO2-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、SO2-C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、SO2-C1-6烷基-CN、SO2-C1-6烷基-OH和SO2-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2的基团；
[0211] R5～R9各自是选自H、卤素、CH2F、CHF2、CF3、CN、C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、OH、C1-6烷氧基、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C3-7环烷基、C(＝O)-O-C1-6烷氧基、S-C1-6烷基、SCF3、OCF3、OCF2H、OCFH2、OC3-7环烷基、SC3-7环烷基的基团；
[0212] R10是选自H和C1-6烷基，被1～3个氟原子取代的C1-6烷基，C3-4环烷基的基团；
[0213] R11选自以下基团：C1-6亚烷基-OH；C1-6亚烷基-O-C1-6烷基；C1-6亚烷基-S-C1-6烷基；C1-6亚烷基-CN；C1-6亚烷基-C(＝O)-O-C1-6烷基；C1-6亚烷基-O-C(＝O)-NH-C1-6烷基；C1-6亚烷基-NH-C(＝O)-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基；C1-6亚烷基-NH-SO2-C1-6烷基；C1-6亚烷基-NH-SO2-C1-6亚烷基-苯基，其中苯基任选地被选自C1-6烷基的基团取代；C1-6亚烷基-NRcRd，其中Rc和Rd各自是选自H和C1-6烷基的基团；C1-6亚烷基-C(＝O)-NReRf，其中Re和Rf各自是选自H和C1-6烷基的基团；杂环基，任选地被选自C1-6烷基、OH和C1-6亚烷基-OH的基团取代；C1-6亚烷基-Rg，其中Rg是杂芳基，任选地被选自C1-6烷基、OH和C1-6亚烷基-OH的基团取代；C1-6亚烷基-Rh，其中Rh是杂环基，任选地被选自C1-6烷基、OH和C1-6亚烷基-OH的基团取代；C1-6亚烷基-Rj，其中Rj是C3-7环烷基，任选地被选自C1-6烷基、OH和C1-6亚烷基-OH的基团取代；和，C1-6亚烷基-Rk，其中Rk是苯基，任选地被选自C1-6烷基、OH和C1-6亚烷基-OH的基团取代；
[0214] R12是选自H、C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C1-6亚烷基-CN和C1-6亚烷基-CF3的基团；或
[0215] R11和R12，以及与R11和R12相连的N一起形成单环或双环的3～10元脂肪族杂环，该脂肪族杂环包含与R11和R12相连的N和任选的一个或多个选自O、S和N的杂原子，其中单
环或双环的杂环任选地被以下基团取代：C1-6烷基；氧代；OH；C1-6亚烷基-OH；C(＝O)-C1-6烷基；C(＝O)-O-C1-6烷基；SO2-C1-6烷基；NRkRl，其中Rk和Rl各自是选自H和C1-6烷基的基团；和，C1-6亚烷基-NRmRn，其中Rm和Rn各自是选自H和C1-6烷基的基团。
环或双环的杂环任选地被以下基团取代：C1-6烷基；氧代；OH；C1-6亚烷基-OH；C(＝O)-C1-6烷基；C(＝O)-O-C1-6烷基；SO2-C1-6烷基；NRkRl，其中Rk和Rl各自是选自H和C1-6烷基的基团；和，C1-6亚烷基-NRmRn，其中Rm和Rn各自是选自H和C1-6烷基的基团。
[0216] 在一个实施方式中，m为0。在另一实施方式中m为1。
[0217] 在又一实施方式中n为0。在另一实施方式中n为1。
[0218] 在又一实施方式中m为0且n为0。在又一实施方式中m为0且n为1。
[0219] 在又一实施方式中，R1为选自H的基团。
[0220] 在又一实施方式中，R1为选自H和卤素的基团。
[0221] 在又一实施方式中，R1为选自H、卤素和C1-6烷基的基团。
[0222] 在又一实施方式中，R1为选自H、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、C1-6烷氧基、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C3-7环烷基的基团。
[0223] 在又一实施方式中，R1为选自C1-6烷基和C1-6烷氧基的基团。
[0224] 在又一实施方式中，R1为选自CH3和OCH3的基团。
[0225] 在又一实施方式中，R1为选自H和C1-6亚烷基-OH的基团。通常，R1为选自H、CH2OH和CH2CH2OH的基团。
[0226] 在又一实施方式中，R1为选自H、卤素和C1-6亚烷基-NRaRb的基团，其中Ra和Rb各自为选自H、C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基的基团。
[0227] 在又一实施方式中，R1为选自H、卤素和C1-6亚烷基-NRaRb的基团，其中Ra和Rb各自为选自H、C(＝O)-C1-6烷基、C(＝O)-C1-6烷基-CN、C(＝O)-C1-6烷基-OH、C(＝O)-C1-6亚烷基-S-C1-6烷基的基团。
[0228] 在又一实施方式中，R1为选自H、卤素和C1-6亚烷基-NRaRb的基团，其中Ra和Rb各自为选自H、C(＝O)-C1-6烷氧基、C(＝O)-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C(＝O)-O-C1-6烷基-CN、C(＝O)-O-C1-6烷基-OH、C(＝O)-O-C1-6亚烷基-S-C1-6烷基的基团。
[0229] 在又一实施方式中，R1为选自H、卤素和C1-6亚烷基-NRaRb的基团，其中Ra和Rb各自为选自H、C(＝O)-NHC1-6烷基、C(＝O)-NHC1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C(＝O)-NHC1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C(＝O)-NHC1-6烷基-CN、C(＝O)-NHC1-6烷基-OH、C(＝O)-N(C1-6烷基)2的基团。
[0230] 在又一实施方式中，R1为选自H、卤素和C1-6亚烷基-NRaRb的基团，其中Ra和Rb各自为选自H、SO2-C1-6烷基、SO2-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、SO2-C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、SO2-C1-6烷基-CN、SO2-C1-6烷基-OH和SO2-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2的基团。
[0231] 在又一实施方式中，R2选自H。
[0232] 在又一实施方式中，R2为选自H和卤素的基团。
[0233] 在又一实施方式中，R2为选自F的基团。
[0234] 在又一实施方式中，R2为选自H、卤素和C1-6烷基的基团。
[0235] 在又一实施例中，R2为选自H、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、C1-6烷氧基、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C3-7环烷基的基团。
[0236] 在又一实施方式中，R2为选自H、卤素和C1-6亚烷基-NRaRb的基团，其中Ra和Rb各自为选自H、C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基的基团。
[0237] 在又一实施方式中，R2为选自H、卤素和C1-6亚烷基-NRaRb的基团，其中Ra和Rb各自为选自H、C(＝O)-C1-6烷基、C(＝O)-C1-6烷基-CN、C(＝O)-C1-6烷基-OH、C(＝O)-C1-6亚烷基-S-C1-6烷基的基团。
[0238] 在又一实施方式中，R2为选自H、卤素和C1-6亚烷基-NRaRb的基团，其中Ra和Rb各自为选自H、C(＝O)-C1-6烷氧基、C(＝O)-O-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C(＝O)-O-C1-6烷基-CN、C(＝O)-O-C1-6烷基-OH、C(＝O)-O-C1-6亚烷基-S-C1-6烷基的基团。
[0239] 在又一实施方式中，R2为选自H、卤素和C1-6亚烷基-NRaRb的基团，其中Ra和Rb各自为选自H、C(＝O)-NHC1-6烷基、C(＝O)-NHC1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C(＝O)-NHC1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C(＝O)-NHC1-6烷基-CN、C(＝O)-NHC1-6烷基-OH、C(＝O)-N(C1-6烷基)2的基团。
[0240] 在又一实施方式中，R2为选自H、卤素和C1-6亚烷基-NRaRb的基团，其中Ra和Rb各自为选自H、SO2-C1-6烷基、SO2-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、SO2-C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、SO2-C1-6烷基-CN、SO2-C1-6烷基-OH和SO2-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2的基团。
[0241] 在又一实施方式中，R2为选自H和C1-6烷基-NRaRb的基团，其中Ra和Rb各自为选自H、C1-6烷基、C1-6烷基-OH、C1-6烷氧基、C(＝O)-C1-6烷基、C(＝O)-C1-6烷氧基、C(＝O)-NHC1-6烷a b基、C(＝O)-N(C1-6烷基)2和SO2-C1-6烷基的基团。通常，R2为选自H和C1-6烷基-NR R的基团，其中Ra和Rb独立地选自H和C(＝O)-C1-6烷氧基。例如，R2为选自H和CH2-NH-C(＝O)-O-CH2H3的基团。
[0242] 在又一实施方式中，R3选自H。
[0243] 在又一实施方式中，R3为选自H和卤素的基团。
[0244] 在又一实施方式中，R3为选自F的基团。
[0245] 在又一实施方式中，R3为选自H、卤素和C1-6烷基的基团。
[0246] 在又一实施方式中，R3为选自H、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、C1-6烷氧基、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C3-7环烷基的基团。
[0247] 在又一实施方式中，R3为选自H、卤素和C1-6亚烷基-NRaRb的基团，其中Ra和Rb各自为选自H、C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基的基团。
[0248] 在又一实施方式中，R3为选自H、卤素和C1-6亚烷基-NRaRb的基团，其中Ra和Rb各自为选自H、C(＝O)-C1-6烷基、C(＝O)-C1-6烷基-CN、C(＝O)-C1-6烷基-OH、C(＝O)-C1-6亚烷基-S-C1-6烷基的基团。
[0249] 在又一实施方式中，R3为选自H、卤素和C1-6亚烷基-NRaRb的基团，其中Ra和Rb各自为选自H、C(＝O)-C1-6烷氧基、C(＝O)-O-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C(＝O)-O-C1-6烷基-CN、C(＝O)-O-C1-6烷基-OH、C(＝O)-O-C1-6亚烷基-S-C1-6烷基的基团。
[0250] 在又一实施方式中，R3为选自H、卤素和C1-6亚烷基-NRaRb的基团，其中Ra和Rb各自为选自H、C(＝O)-NHC1-6烷基、C(＝O)-NHC1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C(＝O)-NHC1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C(＝O)-NHC1-6烷基-CN、C(＝O)-NHC1-6烷基-OH、C(＝O)-N(C1-6烷基)2的基团。
[0251] 在又一实施方式中，R3为选自H、卤素和C1-6亚烷基-NRaRb的基团，其中Ra和Rb各自为选自H、SO2-C1-6烷基、SO2-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、SO2-C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、SO2-C1-6烷基-CN、SO2-C1-6烷基-OH和SO2-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2的基团。
[0252] 在又一实施方式中，R3为选自H和C1-6烷基-NRaRb的基团，其中Ra和Rb各自为选自H、C1-6烷基、C1-6烷基-OH、C1-6烷氧基、C(＝O)-C1-6烷基、C(＝O)-C1-6烷氧基、C(＝O)-NHC1-6烷a b基、C(＝O)-N(C1-6烷基)2和SO2-C1-6烷基的基团。通常，R3为选自H和C1-6烷基-NR R的基团，其中Ra和Rb各自为选自H和C(＝O)-C1-6烷氧基的基团。例如，R3为选自H和CH2-NH-C(＝O)-O-CH2H3的基团。
[0253] 在又一实施方式中，R4选自H。
[0254] 在又一实施方式中，R4为选自H和卤素的基团。
[0255] 在又一实施方式中，R4为选自H、卤素和C1-6烷基的基团。
[0256] 在又一实施方式中，R4为选自H、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、C1-6烷氧基、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C3-7环烷基的基团。
[0257] 在又一实施方式中，R4为选自H和C1-6亚烷基-OH的基团。通常，R4为选自H、CH2OH和CH2CH2OH的基团。
[0258] 在又一实施方式中，R4为选自H、卤素和C1-6亚烷基-NRaRb的基团，其中Ra和Rb各自为选自H、C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基的基团。
[0259] 在又一实施方式中，R4为选自H、卤素和C1-6亚烷基-NRaRb的基团，其中Ra和Rb各自为选自H、C(＝O)-C1-6烷基、C(＝O)-C1-6烷基-CN、C(＝O)-C1-6烷基-OH、C(＝O)-C1-6亚烷基-S-C1-6烷基的基团。
[0260] 在又一实施方式中，R4为选自H、卤素和C1-6亚烷基-NRaRb的基团，其中Ra和Rb各自为选自H、C(＝O)-C1-6烷氧基、C(＝O)-O-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C(＝O)-O-C1-6烷基-CN、C(＝O)-O-C1-6烷基-OH、C(＝O)-O-C1-6亚烷基-S-C1-6烷基的基团。
[0261] 在又一实施方式中，R4为选自H、卤素和C1-6亚烷基-NRaRb的基团，其中Ra和Rb各自为选自H、C(＝O)-NHC1-6烷基、C(＝O)-NHC1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C(＝O)-NHC1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C(＝O)-NHC1-6烷基-CN、C(＝O)-NHC1-6烷基-OH、C(＝O)-N(C1-6烷基)2的基团。
[0262] 在又一实施方式中，R4为选自H、卤素和C1-6亚烷基-NRaRb的基团，其中Ra和Rb各自为选自H、SO2-C1-6烷基、SO2-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、SO2-C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、SO2-C1-6烷基-CN、SO2-C1-6烷基-OH和SO2-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2的基团。
[0263] 应当理解，其他实施方式涉及如上所述的R1～R4的任何组合，例如在一个实施方式中，R1～R4均为H，或在另一实施方式中，R1～R4中的三个为H而一个选自除H以外如上对于R1～R4之一限定的基团。例如，R2～R4均为H而R1是C1-6亚烷基-OH。在又一实施方式中，R1、R3和R4均为H，而R2为选自C1-6烷基-NRaRb的基团，其中Ra和Rb各自为选自H和C(＝O)-C1-6烷氧基的基团。
[0264] 在又一实施方式中，R5选自H。
[0265] 在又一实施方式中，R5为选自卤素、CH2F、CHF2、CF3、SCF3、OCF3、OCF2H、OCFH2和C1-6烷基的基团。
[0266] 在又一实施方式中，R5为选自CN、C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、OH、C1-6烷氧基和S-C1-6烷基的基团。
[0267] 在又一实施方式中，R5为选自C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C3-7环烷基、C(＝O)-C1-6烷氧基、OC3-7环烷基和SC3-7环烷基的基团。
[0268] 在又一实施方式中，R6为选自H、卤素、CH2F、CHF2、CF3、SCF3、OCF3、OCF2H、OCFH2和C1-6烷基的基团。
[0269] 在又一实施方式中，R6为选自H、卤素、CF3和C1-6烷基的基团。
[0270] 在又一实施方式中，R6为选自卤素、CF3和C1-6烷基的基团。
[0271] 在又一实施方式中，R6为选自CN、C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、OH、C1-6烷氧基和S-C1-6烷基的基团。
[0272] 在又一实施方式中，R6为选自OCF3、SCF3、SC1-6烷基、SC3-7环烷基的基团，例如OCF3、SCF3、SCH3、S-环丁基。
[0273] 在又一实施方式中，R6为选自C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C3-7环烷基、C(＝O)-C1-6烷氧基、OC3-7环烷基和SC3-7环烷基的基团。
[0274] 通常，R6选自H、Cl、CF3、CH3和CH2CH3。
[0275] 在又一实施方式中，R7选自H。
[0276] 在又一实施方式中，R7为选自H、卤素、CH2F、CHF2、CF3、SCF3、OCF3、OCF2H、OCFH2和C1-6烷基的基团。
[0277] 在又一实施方式中，R7为选自H、卤素、CF3和C1-6烷基的基团。
[0278] 在又一实施方式中，R7为选自H、卤素和C1-6烷基的基团。
[0279] 在又一实施方式中，R7为选自卤素和C1-6烷基的基团。
[0280] 在又一实施方式中，R7为选自卤素、CF3和C1-6烷基的基团。
[0281] 在又一实施方式中，R7为选自CN、C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、OH、C1-6烷氧基和S-C1-6烷基的基团。
[0282] 在又一实施方式中，R7为选自C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C3-7环烷基、C(＝O)-C1-6烷氧基、OC3-7环烷基和SC3-7环烷基的基团。
[0283] 通常，R7为选自H、F、Cl、和CH3的基团。
[0284] 在又一实施方式中，R8选自H。
[0285] 在又一实施方式中，R8为选自H、卤素、CH2F、CHF2、CF3、SCF3、OCF3、OCF2H、OCFH2和C1-6烷基的基团。
[0286] 在又一实施方式中，R8为选自H、卤素、CF3和C1-6烷基的基团。
[0287] 在又一实施方式中，R8为选自卤素、CF3和C1-6烷基的基团。
[0288] 在又一实施方式中，R8为选自卤素、CF3和C1-6烷基的基团。
[0289] 在又一实施方式中，R8为选自CN、C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、OH、C1-6烷氧基和S-C1-6烷基的基团。
[0290] 在又一实施方式中，R8为选自C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C3-7环烷基、C(＝O)-C1-6烷氧基、OC3-7环烷基和SC3-7环烷基的基团。
[0291] 通常，R8为选自H、Cl、CF3、CH3和CH2CH3的基团。
[0292] 在又一实施方式中，R9选自H。
[0293] 在又一实施方式中，R9为选自H、卤素、CH2F、CHF2、CF3、SCF3、OCF3、OCF2H、OCFH2和C1-6烷基的基团。
[0294] 在又一实施方式中，R9为选自CN、C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、OH、C1-6烷氧基和S-C1-6烷基的基团。
[0295] 在又一实施方式中，R9为选自C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C3-7环烷基、C(＝O)-C1-6烷氧基、OC3-7环烷基和SC3-7环烷基的基团。
[0296] 应当理解，其他实施方式涉及如上所述的R5～R9的任何组合，例如，R5～R9中的四个为H而一个选自除H以外如上对于R5～R9之一限定的基团。例如，R5、R7～R9均为H而R6为选自卤素、CF3和C1-6烷基的基团。在又一实施方式中，R5、R8和R9均为H，而R6和R7各自为选自卤素和C1-6烷基的基团。
[0297] 在又一实施方式中，R10选自H。
[0298] 在又一实施方式中，R10为选自H和C1-6烷基的基团。
[0299] 在又一实施方式中，R10选自CH3。
[0300] 在又一实施方式中，R10为选自H、环丙基和环丁基的基团。
[0301] 在又一实施方式中，R10为选自H和被氟原子(例如1～3个氟原子)取代的C1-6烷基的基团。
[0302] 在又一实施方式中，R11为选自C1-6亚烷基-OH、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C1-6亚烷基-S-C1-6烷基和C1-6亚烷基-CN的基团。具体地，R11为选自C1-4亚烷基-OH、C1-3亚烷基-O-CH3、C1-3亚烷基-S-CH3、C1-3亚烷基-CN的基团。通常，R11为选自CH(CH3)2-OH、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH2SCH3和CH2CN的基团。
[0303] 在又一实施方式中，R11为选自C1-3亚烷基-O-CH3的基团，例如CH2CH2OCH3。
[0304] 在又一实施方式中，R11为选自C1-3亚烷基-CN的基团，例如CH2CN。
[0305] 在又一实施方式中，R11选自以下基团：C1-6亚烷基-O-C1-6烷基，其中C1-6亚烷基被苯基取代；和，C1-6亚烷基-O-C1-6烷基，其中C1-6烷基被卤素取代。
[0306] 在又一实施方式中，R11选自以下基团：C1-3亚烷基-O-C1-3烷基，其中C1-3亚烷基被一个苯基取代；和，C1-3亚烷基-O-C1-3烷基，其中C1-3烷基被F取代。
[0307] 在又一实施方式中，R11为选自CH2CH2CH2OCH3、CH(CH3)CH2OCH3、CH(Ph)CH2OCH3、CH2CH2OCF3和CH2CH2OCH2CF3的基团。
[0308] 在又一实施方式中，R11为选自C1-6亚烷基-C(＝O)-O-C1-6烷基和C1-6亚烷基-O-C(＝O)-NH-C1-6烷基的基团。具体地，R11为选自C1-3亚烷基-C(＝O)-O-C1-3烷基和C1-3亚烷基-O-C(＝O)-NH-C1-3烷基的基团。通常，R11为选自CH2COOCH3、CH2COOCH2CH3、CH(CH3)COOCH3和CH2CH2-O-CO-NH-CH2CH3的基团。
[0309] 在又一实施方式中，R11为选自C1-6亚烷基-NH-C(＝O)-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C1-6亚烷基-NH-SO2-C1-6烷基、C1-6亚烷基-NH-SO2-C1-6亚烷基-苯基的基团。具体地，R11为选自C1-3亚烷基-NH-C(＝O)-C1-3亚烷基-O-C1-2烷基、C1-3亚烷基-NH-SO2-C1-3烷基和C1-3亚烷基-NH-SO2-C1-3亚烷基-苯基的基团。通常，R11为选自CH2CH2-NH-CO-CH2-O-CH3、CH2CH2-NH-SO2-CH2CH3和CH2CH2-NH-SO2-CH2苯基的基团。
[0310] 在又一实施方式中，R11为选自C1-6亚烷基-NRcRd的基团，其中Rc和Rd独立地选自H和C1-6烷基；C1-6亚烷基-C(＝O)-NReRf，其中Re和Rf独立地选自H和C1-6烷基。具体地，R11为选自C1-4亚烷基-NRcRd的基团，其中Rc和Rd独立地选自H和CH3；C1-3亚烷基-C(＝O)-NReRf，其中Re和Rf独立地选自H和CH3。通常，R11为选自CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NH2、(CH2)4NH2、(CH2)3N(CH3)2、(CH2)4N(CH3)2、CH2CH2NHCH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CON(CH3)2和CH2CONH2的基团。
[0311] 在又一实施方式中，R11选自以下基团：杂环基；C1-6亚烷基-Rg，其中Rg是杂芳基，任选地被选自C1-6烷基的基团取代；C1-6亚烷基-Rh，其中Rh是杂环基。具体地，R11选自以下基团：杂环基，选自单环4～5元脂肪族杂环，包含一个O杂原子；C1-3亚烷基-Rg，其中Rg是杂芳基，选自单环芳香环系，包含一个或两个选自O和N的杂原子，任选地被选自CH3的基团取代；h h
C1-3亚烷基-R ，其中R是杂环基，选自单环4～6元脂肪族杂环，包含一个或两个选自O和N的杂原子。通常，R11为选自氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、CH2-噁唑基、被一个CH3取代的CH2-咪唑基、CH2-氧杂环丁烷基、CH2-四氢呋喃基和CH2CH2-哌嗪基的基团。
C1-3亚烷基-R ，其中R是杂环基，选自单环4～6元脂肪族杂环，包含一个或两个选自O和N的杂原子。通常，R11为选自氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、CH2-噁唑基、被一个CH3取代的CH2-咪唑基、CH2-氧杂环丁烷基、CH2-四氢呋喃基和CH2CH2-哌嗪基的基团。
[0312] 在又一实施方式中，R11为选自C1-3亚烷基-Rg的基团，其中Rg是杂芳基，选自单环芳香环系，包含1～3个选自O、S和N的杂原子，任选地被CH3取代。
[0313] 在又一实施方式中，R11为选自C1-3亚烷基-Rg的基团，其中Rg是杂芳基，选自双环芳香环系，包含一个或两个选自O和N的杂原子，任选地被选自CH3的基团取代。
[0314] 在又一实施方式中，R11选自以下基团：被一个CH3取代的CH2-噁唑基、被两个CH3取代的CH2CH2-噁唑基、CH2-噻唑基、被一个CH3取代的CH2-噻唑基、CH(CH3)-吡啶基、被一个CH3取代的CH(CH3)-吡啶基、被一个CH3取代的CH2-吡啶基、被一个CH3取代的CH2-吡唑基、被一个CH3取代的CH2-1,2,4三唑基、被一个CH3取代的CH2-1,3,4-噁二唑基、CH2CH2-嘧啶基、CH2-嘧啶基和CH2-苯并噁唑基。
[0315] 在又一实施方式中，R11为选自杂环基的基团，任选地被选自C1-6烷基、OH和C1-6亚烷基-OH的基团取代。
[0316] 在又一实施方式中，R11为选自C1-6亚烷基-Rg的基团，其中Rg是杂芳基，任选地被选自C1-6烷基、OH和C1-6亚烷基-OH的基团取代。
[0317] 在又一实施方式中，R11为选自C1-6亚烷基-Rh的基团，其中Rh是杂环基，任选地被选自C1-6烷基、OH和C1-6亚烷基-OH的基团取代。
[0318] 在又一实施方式中，R11为选自C1-6亚烷基-Rj的基团，其中Rj是C3-7环烷基，任选地被选自C1-6烷基、OH和C1-6亚烷基-OH的基团取代。
[0319] 在又一实施方式中，R11为选自C1-6亚烷基-Rk的基团，其中Rk是苯基，任选地被选自C1-6烷基、OH和C1-6亚烷基-OH的基团取代。
[0320] 在又一实施方式中，R11选自以下基团：C1-6亚烷基-OH；C1-6亚烷基-O-C1-6烷基；C1-6亚烷基-S-C1-6烷基；C1-6亚烷基-CN；C1-6亚烷基-C(＝O)-O-C1-6烷基；C1-6亚烷基-O-C(＝O)-NH-C1-6烷基；C1-6亚烷基-NH-C(＝O)-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基；C1-6亚烷基-NH-SO2-C1-6烷基；C1-6亚烷基-NH-SO2-C1-6亚烷基-苯基；C1-6亚烷基-NRcRd，其中Rc和Rd独立地选自H和C1-6烷基；
C1-6亚烷基-C(＝O)-NReRf，其中Re和Rf独立地选自H和C1-6烷基；杂环基；C1-6亚烷基-Rg，其中Rg是杂芳基，任选地被选自C1-6烷基的基团取代；C1-6亚烷基-Rh，其中Rh是杂环基。通常，R11选自以下基团：C1-4亚烷基-OH；C1-3亚烷基-O-CH3；C1-3亚烷基-S-CH3；C1-3亚烷基-CN；C1-3亚烷基-C(＝O)-O-C1-3烷基；C1-3亚烷基-O-C(＝O)-NH-C1-3烷基；C1-3亚烷基-NH-C(＝O)-C1-3亚烷基-O-C1-2烷基；C1-3亚烷基-NH-SO2-C1-3烷基；C1-3亚烷基-NH-SO2-C1-3亚烷基-苯基；C1-4亚烷基-NRcRd，其中Rc和Rd独立地选自H和CH3；C1-3亚烷基-C(＝O)-NReRf，其中Re和Rf独立地选自H和CH3；杂环基，选自单环4～5元脂肪族杂环，包含一个选自O的杂原子；C1-3亚烷基-Rg，其中Rg是杂芳基，选自单环芳香族环系，包含一个或两个选自O和N的杂原子，任选地被选自CH3的基团取代；C1-3亚烷基-Rh，其中Rh是杂环基，选自单环4～6元脂肪族杂环，包含一个或两个选自O和N的杂原子。例如，R11选自以下基团：CH(CH3)2-OH、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH2SCH3、CH2CN、CH2COOCH3、CH2COOCH2CH3、CH(CH3)COOCH3、CH2CH2-O-CO-NH-CH2CH3、CH2CH2-NH-CO-CH2-O-CH3、CH2CH2-NH-SO2-CH2CH3、CH2CH2-NH-SO2-CH2苯基、CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NH2、(CH2)4NH2、(CH2)3NH(CH3)2、(CH2)4NH(CH3)2、CH2CH2NHCH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CON(CH3)2、CH2CONH2、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、CH2-噁唑基、被一个CH3取代的CH2-咪唑基、CH2-氧杂环丁烷基、CH2-四氢呋喃基和CH2CH2-哌嗪基。
C1-6亚烷基-C(＝O)-NReRf，其中Re和Rf独立地选自H和C1-6烷基；杂环基；C1-6亚烷基-Rg，其中Rg是杂芳基，任选地被选自C1-6烷基的基团取代；C1-6亚烷基-Rh，其中Rh是杂环基。通常，R11选自以下基团：C1-4亚烷基-OH；C1-3亚烷基-O-CH3；C1-3亚烷基-S-CH3；C1-3亚烷基-CN；C1-3亚烷基-C(＝O)-O-C1-3烷基；C1-3亚烷基-O-C(＝O)-NH-C1-3烷基；C1-3亚烷基-NH-C(＝O)-C1-3亚烷基-O-C1-2烷基；C1-3亚烷基-NH-SO2-C1-3烷基；C1-3亚烷基-NH-SO2-C1-3亚烷基-苯基；C1-4亚烷基-NRcRd，其中Rc和Rd独立地选自H和CH3；C1-3亚烷基-C(＝O)-NReRf，其中Re和Rf独立地选自H和CH3；杂环基，选自单环4～5元脂肪族杂环，包含一个选自O的杂原子；C1-3亚烷基-Rg，其中Rg是杂芳基，选自单环芳香族环系，包含一个或两个选自O和N的杂原子，任选地被选自CH3的基团取代；C1-3亚烷基-Rh，其中Rh是杂环基，选自单环4～6元脂肪族杂环，包含一个或两个选自O和N的杂原子。例如，R11选自以下基团：CH(CH3)2-OH、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH2SCH3、CH2CN、CH2COOCH3、CH2COOCH2CH3、CH(CH3)COOCH3、CH2CH2-O-CO-NH-CH2CH3、CH2CH2-NH-CO-CH2-O-CH3、CH2CH2-NH-SO2-CH2CH3、CH2CH2-NH-SO2-CH2苯基、CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NH2、(CH2)4NH2、(CH2)3NH(CH3)2、(CH2)4NH(CH3)2、CH2CH2NHCH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CON(CH3)2、CH2CONH2、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、CH2-噁唑基、被一个CH3取代的CH2-咪唑基、CH2-氧杂环丁烷基、CH2-四氢呋喃基和CH2CH2-哌嗪基。
[0321] 在又一实施方式中，R12为选自H、C1-4烷基和C1-4亚烷基-OH的基团。
[0322] 在又一实施方式中，R12为选自C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、C1-4亚烷基-S-C1-4烷基、C1-4亚烷基-CN和C1-4亚烷基-CF3的基团。
[0323] 在又一实施方式中，R12为选自H和C1-6烷基的基团。具体地，R12为选自H和C1-4烷基的基团。在一个实施方式中，R12选自H。在另一实施方式中，R12选自C1-4烷基，例如C1-3烷基。通常，R12为选自H、CH3和CH2CH3的基团。
[0324] 在另一实施方式中，R11和R12，以及与R11和R12相连的N一起形成单环或双环的3～7元脂肪族杂环，该脂肪族杂环包含与R11和R12连接的N和任选的一个或多个选自O、S和N的杂原子，其中单环或双环的杂环任选地被以下基团取代：C1-6烷基；氧代；OH；C1-6亚烷基-OH；C(＝O)-C1-6烷基；C(＝O)-O-C1-6烷基；SO2-C1-6烷基；NRkRl，其中Rk和R1各自为选自H和C1-6烷基的基团；和，C1-6亚烷基-NRmRn，其中Rm和Rn各自为选自H和C1-6烷基的基团。
[0325] 在又一实施方式中，R11和R12，以及与R11和R12相连的N一起形成单环4～6元脂肪族杂环，该脂肪族杂环包含与R11和R12连接的N和任选的一个或多个选自O、S和N的杂原子，其中单环杂环任选地被以下基团取代：C1-6烷基；氧代；OH；C1-6亚烷基-OH；C(＝O)-C1-6烷基；
C(＝O)-O-C1-6烷基；SO2-C1-6烷基；NRkRl，其中Rk和R1各自为选自H和C1-6烷基的基团；和，C1-6亚烷基-NRmRn，其中Rm和Rn各自为选自H和C1-6烷基的基团。
C(＝O)-O-C1-6烷基；SO2-C1-6烷基；NRkRl，其中Rk和R1各自为选自H和C1-6烷基的基团；和，C1-6亚烷基-NRmRn，其中Rm和Rn各自为选自H和C1-6烷基的基团。
[0326] 在又一实施方式中，R11和R12，以及与R11和R12相连的N一起形成单环4～6元脂肪族杂环，该脂肪族杂环包含与R11和R12连接的N和任选的一个选自O和N的杂原子，其中单环杂环任选地被以下基团取代：C1-6烷基；氧代；OH；C1-6亚烷基-OH；C(＝O)-C1-6烷基；C(＝O)-O-C1-6烷基；SO2-C1-6烷基；NRkRl，其中Rk和R1各自为选自H和C1-6烷基的基团；和，C1-6亚烷基-NRmRn，其中Rm和Rn各自为选自H和C1-6烷基的基团。
[0327] 在又一实施方式中，R11和R12，以及与R11和R12相连的N一起形成单环4～6元脂肪族杂环，该脂肪族杂环包含与R11和R12连接的N和任选的一个选自O和N的杂原子，其中单环杂环任选地被选自C1-6烷基、OH和C(＝O)-O-C1-6烷基的基团取代。
[0328] 在又一实施方式中，R11和R12，以及与R11和R12相连的N一起形成单环4～6元脂肪族杂环，该脂肪族杂环包含与R11和R12连接的N以及一个选自O和N的杂原子，其中单环杂环任选地被选自C1-6烷基、OH和C(＝O)-O-C1-6烷基的基团取代。
[0329] 在又一实施方式中，R11和R12，以及与R11和R12相连的N一起形成单环4～6元脂肪族杂环，该脂肪族杂环包含与R11和R12连接的N，其中单环杂环任选地被选自C1-6烷基、OH和C(＝O)-O-C1-6烷基的基团取代。具体地，R11和R12，以及与R11和R12相连的N一起形成单环4～6元脂肪族杂环，该脂肪族杂环包含与R11和R12连接的N，选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基和哌啶基。该氮杂环丁烷基、吡咯烷基和哌啶基任选地被一个OH取代。
[0330] 在又一实施方式中，R11和R12，以及与R11和R12相连的N一起形成双环7元脂肪族杂环，该脂肪族杂环包含与R11和R12连接的N和任选的一个选自O的杂原子，其中双环杂环
任选地被以下基团取代：C1-6烷基；氧代；OH；C1-6亚烷基-OH；C(＝O)-C1-6烷基；C(＝O)-O-C1-6烷基；SO2-C1-6烷基；NRkRl，其中Rk和R1各自是选自H和C1-6烷基的基团；和，C1-6亚烷基-NRmRn，其中Rm和Rn各自是选自H和C1-6烷基的基团。在一个实施方式中，R11和R12，以及与R11和R12相连的N一起形成双环7元脂肪族杂环，该脂肪族杂环包含与R11和R12连接的N和任选的一
个选自O的杂原子。在另一实施方式中，R11和R12，以及与R11和R12相连的N一起形成双环7元脂肪族杂环，该脂肪族杂环包含与R11和R12连接的N以及一个选自O的杂原子。
任选地被以下基团取代：C1-6烷基；氧代；OH；C1-6亚烷基-OH；C(＝O)-C1-6烷基；C(＝O)-O-C1-6烷基；SO2-C1-6烷基；NRkRl，其中Rk和R1各自是选自H和C1-6烷基的基团；和，C1-6亚烷基-NRmRn，其中Rm和Rn各自是选自H和C1-6烷基的基团。在一个实施方式中，R11和R12，以及与R11和R12相连的N一起形成双环7元脂肪族杂环，该脂肪族杂环包含与R11和R12连接的N和任选的一
个选自O的杂原子。在另一实施方式中，R11和R12，以及与R11和R12相连的N一起形成双环7元脂肪族杂环，该脂肪族杂环包含与R11和R12连接的N以及一个选自O的杂原子。
[0331] 在又一实施方式中，R11和R12，以及与R11和R12相连的N一起形成单环或双环的3～7元脂肪族杂环，该脂肪族杂环包含与R11和R12连接的N，选自氮丙定基、氧杂氮丙定基、氮杂环丁烷基、二氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]-庚基，任选地被以下基团取代：C1-6烷基；氧代；OH；C1-6亚烷基-OH；C(＝O)-C1-6烷基；C(＝O)-O-C1-6烷基；SO2-C1-6烷基；NRkRl，其中Rk和R1独立地选自H和C1-6烷基；C1-6亚烷基-NRmRn，其中Rm和Rn独立地选自H和C1-6烷基。
[0332] 通常，R11和R12，以及与R11和R12相连的N一起形成单环或双环的3～7元脂肪族杂环，该脂肪族杂环包含与R11和R12连接的N，选自氮丙定基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]-庚基，任选地被以下基团取代：C1-6烷基；氧代；OH；C1-6亚烷基-OH；C(＝O)-C1-6烷基；C(＝O)-O-C1-6烷基；SO2-C1-6烷基；NRkRl，其中Rk和R1独立地选自H和C1-6m m n
烷基；C1-6亚烷基-NRRn，其中R和R 独立地选自H和C1-6烷基。具体地，R11和R12，以及与R11和R12相连的N一起形成单环或双环的3～7元脂肪族杂环，该脂肪族杂环包含与R11和R12连
接的N，选自氮丙定基，任选地被选自OH、C1-3亚烷基-OH和NRkRl的基团取代，其中Rk和R1独立地选自H和C1-3烷基；吡咯烷基，任选地被选自OH的基团取代；吗啉基；哌啶基，任选地被选自OH的基团取代；哌嗪基，任选地被选自C1-6烷基、氧代、C(＝O)-C1-3烷基、C(＝O)-O-C1-3烷基、SO2-C1-4烷基、C1-4亚烷基-NRmRn的基团取代，其中Rm和Rn独立地选自H和C1-3烷基；和2-氧杂-
6-氮杂螺[3.3]-庚基。例如，R11和R12，以及与R11和R12相连的N一起形成单环或双环的3～
7元脂肪族杂环，该脂肪族杂环包含与R11和R12连接的N，选自氮丙定基，任选地选自OH、
CH2-OH和N(CH3)2的基团取代；吡咯烷基，任选地被选自OH的基团取代；吗啉基；哌啶基，任选地被选自OH的基团取代；哌嗪基，任选地被选自CH3、氧代、C(＝O)-CH3、C(＝O)-O-CH3、SO2-CH(CH3)2、CH2CH2-N(CH3)2的(例如一个或两个)基团取代；和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]-庚基。
烷基；C1-6亚烷基-NRRn，其中R和R 独立地选自H和C1-6烷基。具体地，R11和R12，以及与R11和R12相连的N一起形成单环或双环的3～7元脂肪族杂环，该脂肪族杂环包含与R11和R12连
接的N，选自氮丙定基，任选地被选自OH、C1-3亚烷基-OH和NRkRl的基团取代，其中Rk和R1独立地选自H和C1-3烷基；吡咯烷基，任选地被选自OH的基团取代；吗啉基；哌啶基，任选地被选自OH的基团取代；哌嗪基，任选地被选自C1-6烷基、氧代、C(＝O)-C1-3烷基、C(＝O)-O-C1-3烷基、SO2-C1-4烷基、C1-4亚烷基-NRmRn的基团取代，其中Rm和Rn独立地选自H和C1-3烷基；和2-氧杂-
6-氮杂螺[3.3]-庚基。例如，R11和R12，以及与R11和R12相连的N一起形成单环或双环的3～
7元脂肪族杂环，该脂肪族杂环包含与R11和R12连接的N，选自氮丙定基，任选地选自OH、
CH2-OH和N(CH3)2的基团取代；吡咯烷基，任选地被选自OH的基团取代；吗啉基；哌啶基，任选地被选自OH的基团取代；哌嗪基，任选地被选自CH3、氧代、C(＝O)-CH3、C(＝O)-O-CH3、SO2-CH(CH3)2、CH2CH2-N(CH3)2的(例如一个或两个)基团取代；和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]-庚基。
[0333] 在又一实施方式中，R11和R12，以及与R11和R12相连的N一起形成单环或双环的3～7元脂肪族杂环，该脂肪族杂环包含与R11和R12连接的N，选自：被选自OH的基团取代的哌啶基；氮杂环丁烷基；和，被选自OH的基团取代的氮杂环丁烷基。
[0334] 在又一实施方式中，本发明的化合物选自：
[0335] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[2-(甲硫基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0336] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0337] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-乙磺酰氨基乙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0338] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0339] (-)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0340] (+)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0341] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-1-(4-羟基哌啶-1-基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙-1-酮，
[0342] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙-1-酮，
[0343] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0344] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(氧戊烷-2-基甲基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0345] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[(3S)-氧戊烷-3-基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0346] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(氧杂环丁烷-3-基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0347] 4-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰基}-1-甲基哌嗪-2-酮，
[0348] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[2-(苯甲磺酰胺)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0349] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-1-[(3R)-3-羟基哌啶-1-基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙-1-酮，
[0350] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-1-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙-1-酮，
[0351] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-1-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙-1-酮，
[0352] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(3-羟丙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0353] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(3-羟丙基)-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0354] (-)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(3-羟丙基)-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0355] (+)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(3-羟丙基)-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0356] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[(1,3-噁唑-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0357] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0358] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-(3-氯-4-甲基苯基)-N-乙基-N-(2-羟乙基)丙酰胺，
[0359] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(氰甲基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0360] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[(二甲基氨基甲酰)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0361] 2-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺}乙酸乙酯，
[0362] N-(2-氨乙基)-2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
[0363] 2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
[0364] 2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-1-(哌嗪-1-基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮，
[0365] 2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮，
[0366] (-)2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮，
[0367] (+)2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮，
[0368] 2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-1-[(3-二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮，
[0369] 2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-1-(吡咯烷-1-基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮，
[0370] 2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-羟乙基)-N-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
[0371] 2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-1-(哌啶-1-基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮，
[0372] 2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-1-(吗啉-4-基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮，
[0373] 2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-1-[4-(丙烷-2-磺酰基)哌啶-1-基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮，
[0374] 1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮，
[0375] (+)1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮，
[0376] 1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮，
[0377] 2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(氧杂环丁烷-3-基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
[0378] 2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-1-{2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基}-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮，
[0379] 4-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-1,1-二甲基哌嗪-1-鎓，
[0380] 2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-乙基-N-(2-羟乙基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
[0381] (-)2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-乙基-N-(2-羟乙基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
[0382] (+)2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-乙基-N-(2-羟乙基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
[0383] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-乙基-3-(4-氟-3-甲基苯基)-N-(2-羟乙基)丙酰胺，
[0384] (-)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-乙基-3-(4-氟-3-甲基苯基)-N-(2-羟乙基)丙酰胺，
[0385] (+)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-乙基-3-(4-氟-3-甲基苯基)-N-(2-羟乙基)丙酰胺，
[0386] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-(4-氯-3-甲基苯基)-N-乙基-N-(2-羟乙基)丙酰胺，
[0387] (-)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-(4-氯-3-甲基苯基)-N-乙基-N-(2-羟乙基)丙酰胺，
[0388] (+)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-(4-氯-3-甲基苯基)-N-乙基-N-(2-羟乙基)丙酰胺，
[0389] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-乙基-N-(2-羟乙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0390] (-)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-乙基-N-(2-羟乙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0391] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-乙基-N-(2-羟乙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0392] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0393] (-)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0394] (+)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0395] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0396] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-N-[2-(甲氨基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0397] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-乙基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0398] (2R)-2-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺}丙酸甲酯，
[0399] 2-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-乙基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺}乙酸甲酯，
[0400] 2-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-乙基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺}乙酸乙酯，
[0401] N-乙基-N-2-(羟乙基)-3-{[4-(羟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0402] N-(氰甲基)-3-{[4-(羟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]氨基}-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0403] N-(氰甲基)-3-{[4-(2-羟乙基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]氨基}-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0404] N-(氰甲基)-N-乙基-3-{[4-(2-羟乙基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0405] N-(氰甲基)-N-乙基-3-{[4-(羟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0406] N-(氨甲酰甲基)-N-乙基-3-{[4-(羟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0407] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(氰甲基)-N-乙基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0408] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(氰甲基)-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0409] (-)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(氰甲基)-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0410] (+)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(氰甲基)-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0411] 2-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺}乙酸甲酯，
[0412] (-)2-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺}乙酸甲酯，
[0413] (+)2-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺}乙酸甲酯，
[0414] N-乙基-3-{[4-(羟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]氨基}-N-[2-(甲硫基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0415] 2-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺}乙酸甲酯，
[0416] (-)2-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺}乙酸甲酯，
[0417] (+)2-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺}乙酸甲酯，
[0418] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(氨甲酰甲基)-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0419] 4-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸甲酯，
[0420] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[2-(2-甲氧乙酰胺)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0421] 2-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺}乙基N-氨基甲酸乙酯，
[0422] 2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-乙基-N-(2-羟乙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0423] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-乙基-3-(3-乙基-4-氟苯基)-N-(2-羟乙基)丙酰胺，
[0424] (-)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-乙基-3-(3-乙基-4-氟苯基)-N-(2-羟乙基)丙酰胺，
[0425] (+)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-乙基-3-(3-乙基-4-氟苯基)-N-(2-羟乙基)丙酰胺，和
[0426] N-{[2-({2-[乙基(2-羟乙基)氨基甲酰]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-1H-1,3-苯并二唑-5-基]甲基}氨基甲酸乙酯，
[0427] 或
[0428] 它们药学上可接受的盐。
[0429] 在又一实施方式中，本发明的化合物选自：
[0430] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[2-(三氟甲氧基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0431] (+)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[2-(三氟甲氧基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0432] (-)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[2-(三氟甲氧基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0433] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0434] (+)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0435] (-)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0436] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[(1R)-2-甲氧基-1-苯乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0437] (+)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[(1R)-2-甲氧基-1-苯乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0438] (-)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[(1R)-2-甲氧基-1-苯乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0439] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[(1R)-2-甲氧基-1-苯乙基]-3-{3-[(三氟甲基)硫基]苯基}丙酰胺，
[0440] (+)-3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[(1R)-2-甲氧基-1-苯乙基]-3-{3-[(三氟甲基)硫基]苯基}丙酰胺，
[0441] (-)-3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[(1R)-2-甲氧基-1-苯乙基]-3-{3-[(三氟甲基)硫基]苯基}丙酰胺，
[0442] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(1,2-噁唑-3-基甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0443] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(1,3-苯并噁唑-2-基甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0444] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(1-甲氧丙烷-2-基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0445] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0446] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(1,3-噻唑-2-基甲基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0447] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[1-(6-甲基哌啶-2-基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0448] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0449] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(嘧啶-5-基甲基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0450] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0451] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-N-(2-甲氧基乙基)丙酰胺，
[0452] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[(2-(三氟甲氧基)乙基]-3-{3-[(三氟甲基)硫基]苯基}丙酰胺，
[0453] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-3-{3-[(三氟甲基)硫基]苯基}丙酰胺，
[0454] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[2-(三氟甲氧基)乙基)]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙酰胺，
[0455] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙酰胺，
[0456] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(氰甲基)-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙酰胺，
[0457] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(氰甲基)-3-(4-氟-3,5-二甲基苯基)丙酰胺，
[0458] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(环丁基硫基)苯基]-N-(2-甲氧基乙基)丙酰胺，
[0459] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(1,2-噁唑-3-基甲基)-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙酰胺，
[0460] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(1,3-苯并噁唑-2-基甲基)-3-{3-[(三氟甲基)硫基]苯基}丙酰胺，
[0461] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(1,3-苯并噁唑-2-基甲基)-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙酰胺，
[0462] 3-[(5-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丁酰胺，
[0463] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-3-[3-(甲硫基)苯基]丙酰胺，
[0464] 3-[(4-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0465] 3-{[4-(羟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]氨基}-N-[(2-(三氟甲氧基)乙基)]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0466] 3-[(5,6-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，和
[0467] 3-[(5-氟-4-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
[0468] 或
[0469] 它们的药学上可接受的盐。
[0470] 在又一方面中，本发明涉及本发明的化合物(例如根据上述任一实施方式的化合物)用作药物。
[0471] 在又一方面中，本发明涉及一种药物组合物，其包含：本发明的化合物，例如根据上述任一实施方式的化合物；以及，任选的药学上可接受的添加剂，例如载剂或赋形剂。
[0472] 在又一方面中，本发明涉及本发明的化合物(例如根据上述任一实施方式的化合物)用于治疗哺乳动物(例如人)的心脏疾病、失调或病症的方法中。在一个实施方式中，用于治疗心脏疾病、失调或病症的方法中，疾病、失调或病症与心律异常或变体和运动诱发的心绞痛相关。在另一实施方式中，用于治疗心脏疾病、失调或病症的方法中，心脏疾病、失调或病症选自由心律失常、心房性心律失常、室性心律失常、心房颤动、心室颤动、快速性心律失常、房性快速性心律失常、室性快速性心律失常和缓慢性心律失常组成的组中。
[0473] 在又一方面中，本发明涉及一种治疗哺乳动物(例如人)的心脏疾病、失调或病症的方法，其中将治疗有效量的至少一种本发明的化合物给药予需要所述治疗的哺乳动物。
在又一实施方式中，哺乳动物的所述心脏疾病、失调或病症选自由心律失常、心房性心律失常、室性心律失常、心房颤动、心室颤动、快速性心律失常、房性快速性心律失常、室性快速性心律失常和缓慢性心律失常组成的组中。
在又一实施方式中，哺乳动物的所述心脏疾病、失调或病症选自由心律失常、心房性心律失常、室性心律失常、心房颤动、心室颤动、快速性心律失常、房性快速性心律失常、室性快速性心律失常和缓慢性心律失常组成的组中。
[0474] 心脏病
[0475] 在本发明的上下文中，心脏疾病、失调或病症是任何心脏疾病、失调或病症，包括但不限于心律异常或变体和运动诱发的心绞痛。
[0476] 在更具体的实施方式中，心脏疾病、失调或病症是与心律异常或变体和运动诱发的心绞痛相关的任何疾病、失调或病症。
[0477] 在更具体的实施方式中，心脏疾病、失调或病症是与心律异常相关的任何疾病、失调或病症。
[0478] 在更具体的实施方式中，与心律异常相关的心脏疾病、失调或病症选自心律失常、心房性心律失常、室性心律失常、心房颤动、心室颤动、快速性心律失常、房性快速性心律失常、室性快速性心律失常和缓慢性心律失常。
[0479] 在另一实施方式中，本发明的心脏疾病、失调或病症是由心肌缺血、心肌梗死、心脏肥大或心肌病引起异常节律。
[0481] 在又一具体实施方式中，与心律异常相关的心脏疾病、失调或病症是由遗传疾病引起的心律失常。
[0482] 在又一个优选的实施方式中，与心律异常相关的心脏疾病、失调或病症是心律失常。
[0483] 在优选的实施方式中，与心律异常相关的心脏疾病、失调或病症是心房颤动。
[0484] 在一个具体实施方式中，本发明的式(I)的化合物用于通过急性心脏复律至正常窦性心律来治疗心房颤动。
[0485] 在另一具体的实施方式中，本发明的式(I)的化合物用于通过保持正常的窦性心律并避免或减少心房颤动的新发作症状出现来治疗心房颤动。
[0486] 心房颤动的药物治疗
[0487] 在本发明的上下文中，并且如本领域技术人员所理解的，心房颤动的治疗是急性心脏复律或保持窦性心律或两者。急性复律被定义为应用具有将心房颤动转变为正常心窦
节律能力的化合物。正常窦性节律被定义为成人处于静止状态时，频率为40～100次心跳的规律稳定的心跳，并且在标准12-导联心电图上具有规律的p-波。窦性心律的保持被定义为化合物的随时间推移维持正常稳定的窦性心律而不复发心房颤动的能力，或者与未经治疗
的对照相比，化合物的显著降低从心房颤动至正常窦性心律复发率的能力。
节律能力的化合物。正常窦性节律被定义为成人处于静止状态时，频率为40～100次心跳的规律稳定的心跳，并且在标准12-导联心电图上具有规律的p-波。窦性心律的保持被定义为化合物的随时间推移维持正常稳定的窦性心律而不复发心房颤动的能力，或者与未经治疗
的对照相比，化合物的显著降低从心房颤动至正常窦性心律复发率的能力。
[0488] 一般方法的说明
[0489] 方案1总结了用于制备通式(I)的化合物的合成途径之一。
[0490] 方案1：
[0491]
[0492] 大量的醛(1)可以商业购买获得，或可以通过文献中描述的很多途径容易地制备。醛(1)可以通过多种方法转化为β-氨基酸(2)，例如在铵盐(例如甲酸铵)作用下使(2)与丙
二酸衍生物反应，然后加热脱羧。此外，大量的β-氨基酸(2)和衍生物(例如它们的酯和酰胺)也可获自商业来源。可以通过在强酸(例如盐酸、硫酸)作用下与醇(例如甲醇、乙醇)反应，或首先用试剂(例如氯化亚砜)活化成酰氯然后再与醇反应，使β-氨基酸(2)转化为它们的酯衍生物(3)。在文献中描述了许多将酸转化为酯的其他成熟的方法。在碱(例如碳酸氢
钠)作用下，通过在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中与硫光气反应，可以将β-氨基酯(3)转化为异硫氰酸酯衍生物(4)。异硫氰酸酯(4)可以在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中与各种邻苯
二胺衍生物(8)反应，得到硫脲产物(5)。多种邻苯二胺衍生物(8)可以商业购买或可以通过文献中描述的成熟的方法容易地制备(例如通过硝化随后还原商业上经取代的苯起始物
料)。可以通过成环反应将硫脲衍生物(5)转化为2-氨基苯并咪唑衍生物(6)，其中成环反应可以在碘乙酸作用下并在合适的溶剂(例如甲醇或乙腈)中加热来进行。使(5)环化得到(6)
也可以在汞盐(例如氧化汞)作用下并在合适的溶剂(例如乙腈)中加热来进行。2-氨基苯并
咪唑酯衍生物(6)可与多种商业化的胺反应，以得到酰胺衍生物(7)。该反应可以通过使(6)和胺的在适当溶剂(例如乙腈)中的混合物加热(至回流)，或用微波辐射(加热)来进行。2-
氨基苯并咪唑衍生物(7)可以是外消旋混合物，其可以通过一系列方法分离成两种对映异
构体(7a)和(7b)，包括使用手性固定相的色谱。色谱可以是正相或反相色谱，使用合适的溶剂混合物作为流动相(例如氯仿、二氯甲烷、乙醇、乙酸乙酯、甲醇、乙醇)，有时有添加剂(如氨水、三乙胺、三氟乙酸、乙酸)。
二酸衍生物反应，然后加热脱羧。此外，大量的β-氨基酸(2)和衍生物(例如它们的酯和酰胺)也可获自商业来源。可以通过在强酸(例如盐酸、硫酸)作用下与醇(例如甲醇、乙醇)反应，或首先用试剂(例如氯化亚砜)活化成酰氯然后再与醇反应，使β-氨基酸(2)转化为它们的酯衍生物(3)。在文献中描述了许多将酸转化为酯的其他成熟的方法。在碱(例如碳酸氢
钠)作用下，通过在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中与硫光气反应，可以将β-氨基酯(3)转化为异硫氰酸酯衍生物(4)。异硫氰酸酯(4)可以在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中与各种邻苯
二胺衍生物(8)反应，得到硫脲产物(5)。多种邻苯二胺衍生物(8)可以商业购买或可以通过文献中描述的成熟的方法容易地制备(例如通过硝化随后还原商业上经取代的苯起始物
料)。可以通过成环反应将硫脲衍生物(5)转化为2-氨基苯并咪唑衍生物(6)，其中成环反应可以在碘乙酸作用下并在合适的溶剂(例如甲醇或乙腈)中加热来进行。使(5)环化得到(6)
也可以在汞盐(例如氧化汞)作用下并在合适的溶剂(例如乙腈)中加热来进行。2-氨基苯并
咪唑酯衍生物(6)可与多种商业化的胺反应，以得到酰胺衍生物(7)。该反应可以通过使(6)和胺的在适当溶剂(例如乙腈)中的混合物加热(至回流)，或用微波辐射(加热)来进行。2-
氨基苯并咪唑衍生物(7)可以是外消旋混合物，其可以通过一系列方法分离成两种对映异
构体(7a)和(7b)，包括使用手性固定相的色谱。色谱可以是正相或反相色谱，使用合适的溶剂混合物作为流动相(例如氯仿、二氯甲烷、乙醇、乙酸乙酯、甲醇、乙醇)，有时有添加剂(如氨水、三乙胺、三氟乙酸、乙酸)。
[0493] 上述方法适用于由适当的起始醛(1)开始，来制备通式(I)的化合物，其中m＝0、1或2。大量的醛(1)(m＝0、1、2)可以商业购买获得，或可以通过文献中描述的许多成熟的方法容易地制备。
[0494] 通式(I)的化合物(其中n＝0)也可以通过上述的一般方法，由α-氨基酸(2)(n＝0)开始来制备。大量的α-氨基酸可以商业购买获得，或可以通过文献中描述的许多成熟的方法容易地制备。
[0495] 该方法适于带有多种R1～R9基团的多种衍生物。在一些情况下，R1～R9基团可能需要带有化学保护基团(例如当R1～R9带有取代基时，例如：-OH、-NH2、NHR、-SH、-CO2H等)。
保护基团可以通过合适的去保护步骤来除去。
保护基团可以通过合适的去保护步骤来除去。
[0496] 本领域技术人员应理解，可能需要调整或改变上述方法中的步骤的顺序，并且这种顺序的改变涵盖在反应方案中的上述方法的多个方面中以及方法步骤的所附说明中。
[0497] 此外，本领域技术人员应理解，在上文和下文所述的方法中，中间体化合物的官能团可能需要保护基团的保护。
[0498] 希望保护的官能团包括羟基、氨基和羧酸。适于羟基的保护基团包括任选被取代和/或不饱和的烷基(例如甲基、烯丙基、苄基或叔丁基)、三烷基硅烷基或二芳基烷基硅烷基(例如叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基或三甲基硅烷基)、AcO(乙酰氧基)、TBS(叔丁基二甲基硅烷基)、TMS(三甲基硅烷基)、PMB(对甲氧基苄基)和四氢吡喃基。适于羧酸的保护基团包括(C1-C6)-烷基或苄基酯。适于氨基的保护基团包括叔丁氧羰基、苄氧羰基、
2-(三甲基硅烷基)-乙氧基-甲基或2-三甲基硅烷基乙氧羰基(Teoc)。适于S的保护基团包
括S-C(＝N)NH2、TIPS(三异丙基硅烷)。
2-(三甲基硅烷基)-乙氧基-甲基或2-三甲基硅烷基乙氧羰基(Teoc)。适于S的保护基团包
括S-C(＝N)NH2、TIPS(三异丙基硅烷)。
[0499] 官能团的保护和去保护可以在上述方法中的任何反应之前或之后进行。
[0500] 进一步地，本领域技术人员应理解，为了以替代和在某些情况下的更方便的方式来获得本发明的化合物，上文提到的各个方法步骤可以以不同的顺序来进行，和/或各个反应可以在整个路线的不同阶段进行(即，与具体反应结合的不同中间体可以加入取代基和/
或进行化学转化)。这可能会取消或者需要对保护基团的需求。
或进行化学转化)。这可能会取消或者需要对保护基团的需求。
[0501] 式(I)的化合物有至少一个不对称中心，并且可以有其他的不对称中心，目的在于使任何光学异构体(即对映异构体或非对映异构体)，以分离的、纯的或部分纯的光学异构
体及其任何混合物(包括外消旋混合物，即立体异构体的混合物)的形式，都包括在本发明
的范围内。具体地，式(I)的碳原子，其中4价键与R10、NH、(C)n和(C)m连接并且是不对称中心，产生两种光学异构体，R型和S型。在一个实施方式中，本发明的化合物具有S型。在另一实施方式中，本发明的化合物具有R型。在又一实施方式中，本发明的化合物是外消旋混合物。
体及其任何混合物(包括外消旋混合物，即立体异构体的混合物)的形式，都包括在本发明
的范围内。具体地，式(I)的碳原子，其中4价键与R10、NH、(C)n和(C)m连接并且是不对称中心，产生两种光学异构体，R型和S型。在一个实施方式中，本发明的化合物具有S型。在另一实施方式中，本发明的化合物具有R型。在又一实施方式中，本发明的化合物是外消旋混合物。
[0502] 在本文中应当理解，当指定对映异构体形式时，则化合物是对映异构体过量的，例如，基本上是纯的单对映异构体形式。因此，本发明的一个实施方式涉及本发明的化合物，具有至少60％、至少70％、至少80％、至少85％、至少90％、至少96％、优选地至少98％的对映异构体过量。
[0503] 可以通过已知的方法，例如通过用光学活性酸分离其非对映体盐，和通过用碱处理释放光学活性胺化合物，将外消旋形式拆分成光学对映体。将外消旋体拆分成光学对映
体的另一种方法基于光学活性基质的色谱法。本发明的化合物也可以通过形成非对映异构
衍生物来拆分。可以使用本领域技术人员已知的其他拆分光学异构体的方法。这些方法包
括J.Jaques，A.Collet和S.Wilen在“Enantiomers，Racemates，and Resolutions”，John Wiley and Sons，New York(1981)中讨论的那些方法。光学活性化合物也可以由光学活性
起始物料来制备。
体的另一种方法基于光学活性基质的色谱法。本发明的化合物也可以通过形成非对映异构
衍生物来拆分。可以使用本领域技术人员已知的其他拆分光学异构体的方法。这些方法包
括J.Jaques，A.Collet和S.Wilen在“Enantiomers，Racemates，and Resolutions”，John Wiley and Sons，New York(1981)中讨论的那些方法。光学活性化合物也可以由光学活性
起始物料来制备。
[0504] 此外，当分子中存在双键或完全或部分饱和环系时，可以形成几何异构体。目的在于任何几何异构体，如分离的、纯的或部分纯的几何异构体或其混合物，都包括在本发明的范围内。同样地，具有旋转受限的键的分子可以形成几何异构体。这些也包括在本发明的范围内。
[0505] 此外，本发明的一些化合物可以以不同的互变异构形式存在，目的在于化合物能够形成的任何互变异构形式都包括在本发明的范围内。
[0506] 在又一实施方式中，化合物I是游离形式。在一个实施方式中，游离形式是无水物。在另一实施方式中，游离形式是溶剂化物，例如水合物。
[0507] 在又一个实施方式中，化合物是结晶形式。技术人员可以进行测试以发现多晶型物，并且本文所用的术语“结晶形式”旨在涵盖这些多晶型物。
[0508] 当本文公开的化合物和药物组合物用于上述治疗时，将治疗有效量的至少一种化合物给药予需要所述治疗的哺乳动物。
[0509] 本文所用的术语“游离形式”是指，视情况可以为游离碱或游离酸，而不是任何盐形式的式(I)的化合物。
[0510] 本文所用的术语“C1-x烷基”是指包含1～x个碳原子(例如C1-3、C1-4、C1-5或C1-6)的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，0、2-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基。当C1-x烷基(例如C1-6烷基)被基团取代时，例如被卤素(例如F)取代，是指F(例如3F)与一个碳(CF3)或两个碳(CF2-CF)或甚至三个碳(CF-CF-CF)相连。
[0511] 本文所用的术语“C1-x亚烷基”是指包含1～x个碳原子(例如C1-3、C1-4、C1-5或C1-6)的亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基或亚己基，还包括支链C3-6亚烷基，例如亚异丙基、亚异丁基，亚叔丁基、亚异戊基，3-甲基亚丁基、2,2-二甲基亚丙基、正亚己基、2-甲基亚戊基，2,2-二甲基亚丁基、2,3-二甲基亚丁基。
[0512] 本文所用的术语“C1-x烷氧基”或“O-C1-x烷基”(可互换使用)是指一个氧原子与包含1～x个碳原子(例如C1-5或C1-6)的烷基共价连接，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、正戊氧基或正己氧基。
[0513] 本文所用的术语“C3-7环烷基”是指包含3～7个碳原子的环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和1-甲基环丙基。
[0514] 本文所用的术语“氧代(oxo)”是指具有双键的氧原子，也表示为＝O。
[0515] 本文所用的术语“CN”是指腈(C和N通过三键连接)。
[0516] 本文所用的术语“C(＝O)”是指羰基。
[0517] 当“C1-6烷基”或“C1-6亚烷基”与另一个基团或原子连接时，例如在C1-6亚烷基-OH、C1-6亚烷基-CN、C1-6亚烷基-CF3、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C1-6亚烷基-a bNRR、C(＝O)-C1-6烷基、C(＝O)-C1-6烷氧基、C(＝O)-C1-6烷基-CN、C(＝O)-C1-6烷基-OH、C(＝O)-C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C(＝O)-O-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C(＝O)-O-C1-6烷基-CN、C(＝O)-O-C1-6烷基-OH、C(＝O)-O-C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C(＝O)-NHC1-6烷基、C(＝O)-NHC1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C(＝O)-NHC1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C(＝O)-NHC1-6烷基-CN、C(＝O)-NHC1-6烷基-OH、C(＝O)-N(C1-6烷基)2、SO2-C1-6烷基、SO2-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、SO2-C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、SO2-C1-6烷基-CN、SO2-C1-6烷基-OH、SO2-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2、S-C1-6烷基、OC3-7环烷基、SC3-7环烷基、C1-6亚烷基-C(＝O)-O-C1-6烷基、C1-6亚烷基-O-C(＝O)-NH-C1-6烷基、C1-6亚烷基-NH-C(＝O)-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C1-6亚烷基-NH-SO2-C1-6烷基、C1-6亚烷基-NH-SO2-C1-6亚烷基-苯基、C1-6亚烷基-NRcRd、C1-6亚烷基-C(＝O)-NReRf、C1-6亚烷基-Rg、、C1-6亚烷基-Rh、C1-6亚烷基-Rj中，意味着一个这样的基团或原子可以与C1-6烷基或C1-6亚烷基的任何一个碳原子共价连接。
[0518] 本文所用的术语“卤素”是指选自氯(Cl)、氟(F)、碘(I)和溴(Br)的原子。
[0519] 本文所用的术语“杂芳基”是指包含一个或多个，例如1～10个，例如1～6个选自O、S和N的杂原子的单环或双环芳环系，包括但不限于噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻二唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡啶酮基、嘧啶酮基、喹啉基、氮杂喹啉基、异喹啉基、氮杂异喹啉基、喹唑啉基、氮杂喹唑啉基、苯并唑基、氮杂苯并唑基、苯并噻唑基或氮杂苯并噻唑基。
[0520] 本文所用的术语“杂环基”是指包含一个或多个，例如1～7个，例如1～5个选自O、S和N的杂原子的单环或双环3～10元脂肪族杂环，包括但不限于氮丙定基，氧杂氮丙定基，氮杂环丁烷基，二氮杂环丁烷基，吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，噁唑烷基，异噁唑烷基，噻唑烷基，异噻唑烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，四氢吡喃基，四氢噻喃基，哌啶酮基或2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]-庚基。
[0521] 本文所用的术语“五元或六元杂芳环”是指一个五元杂芳环或一个六元杂芳环。五元杂芳环包含5个环原子，其中1～4个是选自N、O和S的杂原子。六元杂芳环包含6个环原子，其中1～5个是选自N、O和S的杂原子。实例包括噻吩、呋喃、吡喃、吡咯、咪唑、吡唑、异噻唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶和哒嗪。当这种杂芳环是取代基时，它们被称为噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基。还包括噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噁二唑基和吡啶酮基。
[0522] 当“R11和R12，以及与R11和R12相连的N一起形成单环或双环的3～10元脂肪族杂环，该脂肪族杂环包含与R11和R12相连的N和任选的一个或多个选自O、S和N的杂原子”被以下基团取代，C1-6烷基；氧代；OH；C1-6亚烷基-OH；C(＝O)-C1-6烷基；C(＝O)-O-C1-6烷基；SO2-C1-6烷基；NRkRl，其中Rk和R1独立地选自H和C1-6烷基；和C1-6亚烷基-NRmRn，其中Rm和Rn独立地选自H和C1-6烷基；只要这种取代不提供不稳定的杂环，这样的基团(例如一个或两个基团)可以与脂肪族杂环的任何成员，例如任何碳原子、O、S或N连接。
[0523] 本文所用的术语“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”是指管理和护理患者以对抗病症，例如疾病或失调。该术语旨在包括对患者所患给定病症的全方位治疗，例如给药活性化合物以缓解症状或并发症，延迟疾病、失调或病症的进展，缓解或减轻症状和并发症，和/或治愈或消除疾病、失调或病症，以及预防病症，其中预防理解为管理和护理患者以对抗疾病、失调或病症，并且包括给药活性化合物以预防症状或并发症的发作。治疗可以以紧急或慢性的方式进行。待治疗的患者优选为哺乳动物，特别是人，但也可以包括动物，例如狗、猫、牛、羊和猪。
[0524] 本文所用的术语“治疗有效量”的本发明式(I)的化合物是指足以治愈、缓和或部分阻止指定疾病及其并发症的临床表现的量。足以实现此目的的量定义为“治疗有效量”。
每种目的的有效量取决于疾病或损伤的严重程度，以及受试者的体重和一般状态。应当理
解，可以使用常规实验，通过构建值矩阵并测试矩阵中的不同点，来确定合适的剂量，这均在受过训练的医生或兽医的普通技能范围内。
每种目的的有效量取决于疾病或损伤的严重程度，以及受试者的体重和一般状态。应当理
解，可以使用常规实验，通过构建值矩阵并测试矩阵中的不同点，来确定合适的剂量，这均在受过训练的医生或兽医的普通技能范围内。
[0525] 在又一方面中，本发明涉及一种药物组合物，其包含式(I)的化合物和任选的药学上可接受的添加剂，例如载剂或赋形剂。
[0527] 可以在本发明的组合物中使用的佐剂、稀释剂、赋形剂和/或载剂必须是药学上可接受的，意味着与式(I)的化合物以及药物组合物中的其他成分相容，并且对其接受者无
害。优选地，该组合物不含任何可能引起不良反应(例如过敏反应)的物质。可以在本发明的药物组合物中使用的佐剂、稀释剂、赋形剂和载剂是本领域技术人员熟知的。
害。优选地，该组合物不含任何可能引起不良反应(例如过敏反应)的物质。可以在本发明的药物组合物中使用的佐剂、稀释剂、赋形剂和载剂是本领域技术人员熟知的。
[0528] 如上所述，除了本文公开的化合物之外，本文公开的组合物，尤其是药物组合物，还可以包含至少一种药学上可接受的佐剂、稀释剂、赋形剂和/或载剂。在一些实施方式中，该药物组合物包含1～99wt％的所述至少一种药学上可接受的佐剂、稀释剂、赋形剂和/或载剂，和1～99wt％的本文公开的化合物。活性成分以及药学上可接受的佐剂、稀释剂、赋形剂和/或载剂的总量可以不超过组合物(尤其是药物组合物)重量的100％。
[0529] 在一些实施方式中，仅将本文公开的一种化合物用于上述目的。
[0530] 在一些实施方式中，将两种或更多种本文公开的化合物组合用于上述目的。
[0531] 包含本文所述的化合物的组合物(尤其是药物组合物)可以适用于口服、静脉注射、局部、腹膜内、鼻腔、口腔、舌下或皮下给药，或者通过呼吸道以例如喷雾剂或空气悬浮细粉的形式给药。因此，该药物组合物可以是，例如片剂、胶囊、粉末、纳米颗粒、晶体、无定形物、溶液、透皮贴剂或栓剂的形式。
[0532] 在本文的实验部分描述了上述方法的其他实施方式，并且各单独的方法和各起始物料构成的实施方式可以形成实施方式的一部分。
[0533] 上述实施方式应视为是指本文所述的任何一个方面(例如‘治疗方法’、‘药物组合物’、‘用作药物的化合物’或‘用于方法的化合物’)以及本文所述的任何一个实施方式，除非指明实施方式涉及本发明的某个或多个方面。
[0535] 本文使用的所有标题和子标题仅是为了方便，而不应该解释为以任何方式限制本发明。
[0536] 除非本文另有说明或明显与上下文矛盾，否则本发明涵盖上述元素的所有可能变型的任何组合。
[0537] 除非本文另有说明或明显与上下文矛盾，否则在描述本发明的上下文中使用的术语“一/一个/一种(a)”和“一/一个/一种(an)”和“所述/该/上述”以及类似的描述解释为涵盖单数和复数。
[0538] 除非本文另有说明，否则本文中逐一列举的数值范围仅用作分别提及落入该范围内的每个单独的数值的简写方法，并且每个单独的数值并入说明书中，如同其在本文中单
独引用一样。除非另有说明，否则本文提供的所有精确的数值均代表相应的近似数值(例
如，关于特定因子或测量所提供的所有精确的示例性数值可以视为也提供了相应的近似测
量，在适当情况下由“约”修饰)。
独引用一样。除非另有说明，否则本文提供的所有精确的数值均代表相应的近似数值(例
如，关于特定因子或测量所提供的所有精确的示例性数值可以视为也提供了相应的近似测
量，在适当情况下由“约”修饰)。
[0539] 除非本文另有说明或明显与上下文矛盾，否则本文所述的所有方法均可以以任何合适的顺序进行。
[0540] 除非另有说明，否则本文使用的任何和所有实例或示例性语言(例如“例如”)仅旨在更好地说明本发明，而不是对本发明的范围进行限制。除非明确说明，否则说明书中的任何语言都不应解释为表明任何元素对于本发明的实践是必不可少的。
[0541] 本文引用和并入的专利文献仅是为了方便，而非表达这些专利文献的有效性、可专利性和/或可执行性的任何观点。
[0542] 除非另有说明或明显与上下文矛盾，否则本文对本发明的任何方面或实施方式使用术语(例如“包含”、“具有”、“包括”或“包含”)对一个或多个元素进行的描述旨在支持本发明的，“由特定的一个或多个元素组成”、“基本上由特定的一个或多个元素组成”或“基本上包含/包括特定的一个或多个元素”的类似方面或实施方式(例如，除非另有说明或明显
与上下文矛盾，否则本文中描述为包含特定元素的组合物应理解为还描述了由该元素组成
的组合物)。
与上下文矛盾，否则本文中描述为包含特定元素的组合物应理解为还描述了由该元素组成
的组合物)。
[0544] 通过以下实施例进一步说明本发明，然而，这些实例不应解释为限制保护范围。在前面描述和以下实施例中公开的特征可以是，单独地和以其任何组合，用于以其各种形式实现本发明的材料。
[0545] 实验步骤
[0546] 自动膜片钳
[0547] 使用QPatch 16HT系统和单孔Qplates(瑞典百欧林科技有限公司，丹麦索菲恩，丹麦(Biolin Scientific，Sophion，Denmark))对稳定表达人SK3通道(hKCa2.3)的HEK-293细胞，进行自动全细胞膜片钳记录。使用常规的细胞培养程序培养和制备用于实验的细胞。每次实验使用共4～5百万个细胞。Qpatch自动生成千兆密封、全细胞形成、化合物应用和电流记录。在对称K+溶液中记录hKCa2.3电流，其中细胞内溶液由以下物质(mM)组成：KCl 108；
KOH/EGTA(乙二醇-双(2-氨基乙基醚)-N,N,N’,N’-四乙酸)31.25/10；CaCl2 8.1；MgCl2
1.2；HEPES(4-羟乙基哌嗪乙磺酸)10；KOH 15，用HCl调节pH至7.2。计算游离钙浓度为
400nM。细胞外溶液由以下物质(mM)组成：KCl 150；CaCl2 0.1；MgCl2 3；HEPES 10；葡萄糖
10，用KOH调节pH至7.4。将细胞保持在0mV，并且通过每5秒施加一次-80mV至+80mV(持续时间200ms)的线性斜坡电压来引发hKCa2.3电流。复合应用方案由持续50～200秒的12个记录
周期组成：1)在细胞外溶液中的基线记录；2)应用阳性对照N-甲基荷包牡丹碱(100μM)，其特征在于功效全、开关速度快；3～4)冲洗；5～9)增加测试化合物的浓度以确定IC50值；10～11)冲洗；12)用化合物NS8593(N-[(1R)-1,2,3,4-四氢-1-萘基]-1H-苯并咪唑-2-胺)(1μM)的阳性对照。在10kHz、第4阶贝塞尔滤波器、截止频率3kHz处采集数据。电流衰弱得到补偿。将功效定量为抑制一半SK通道活性所需的浓度，并报告为IC50值。将所测试的本发明化合物的所有作用以所观察到的N-甲基荷包牡丹碱的抑制作用为标准进行了归一化。
KOH/EGTA(乙二醇-双(2-氨基乙基醚)-N,N,N’,N’-四乙酸)31.25/10；CaCl2 8.1；MgCl2
1.2；HEPES(4-羟乙基哌嗪乙磺酸)10；KOH 15，用HCl调节pH至7.2。计算游离钙浓度为
400nM。细胞外溶液由以下物质(mM)组成：KCl 150；CaCl2 0.1；MgCl2 3；HEPES 10；葡萄糖
10，用KOH调节pH至7.4。将细胞保持在0mV，并且通过每5秒施加一次-80mV至+80mV(持续时间200ms)的线性斜坡电压来引发hKCa2.3电流。复合应用方案由持续50～200秒的12个记录
周期组成：1)在细胞外溶液中的基线记录；2)应用阳性对照N-甲基荷包牡丹碱(100μM)，其特征在于功效全、开关速度快；3～4)冲洗；5～9)增加测试化合物的浓度以确定IC50值；10～11)冲洗；12)用化合物NS8593(N-[(1R)-1,2,3,4-四氢-1-萘基]-1H-苯并咪唑-2-胺)(1μM)的阳性对照。在10kHz、第4阶贝塞尔滤波器、截止频率3kHz处采集数据。电流衰弱得到补偿。将功效定量为抑制一半SK通道活性所需的浓度，并报告为IC50值。将所测试的本发明化合物的所有作用以所观察到的N-甲基荷包牡丹碱的抑制作用为标准进行了归一化。
[0548] 结果
[0549] 所述实例是SK3通道的有效抑制剂，并且在上述自动膜片钳测定中显示出以下IC50：
[0550] 实例：1、6、8、9、10、17、17a、17b、18、20、21、22、23、27、29、30、31、32、34、34a、34b、38、38a、39a、39b、40a、41、41a、41b、42、42a、42b、43、46、47、48、54、55、56、56a、56b、57、57a、
57b、58、59、59a，59b，61、63、65、65a、65b、67、67a、67b、68、68a、68b、69a、69b、70a、70b、71、
72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93和94都具有低于10μM的IC50。
57b、58、59、59a，59b，61、63、65、65a、65b、67、67a、67b、68、68a、68b、69a、69b、70a、70b、71、
72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93和94都具有低于10μM的IC50。
[0551] 实例：2、3、4a、4b、5、7、11、12、13、14、15、16、19、24、25、26、27a，28、33、35、36、37、38b、40b、44、45、49、50、51、52、53、60、62、64、66、95和96都具有高于10μM且低于100μM的IC50。
[0552] 材料和方法
[0553] 除非另有说明，否则商业化试剂无需进一步纯化即可使用。分析性TLC在硅胶60-F254(默克(Merck))上进行，通过荧光和通过浸没在KMnO4溶液中[KMnO4溶液配方：将1.5g KMnO4、10g K2CO3和1.25mL 10％的NaOH溶解在200mL水中]然后进行炭化来检测。化合物的纯化通过在硅胶(60～120目，Swambe Chemicals，印度)上的柱色谱来进行。使用氘代DMSO-d6、CDCl3或CD3OD作为NMR溶剂，在环境温度下用Bruker AV 400MHz核磁共振仪(对于1H为
400MHz，对于13C为100MHz)记录NMR谱图，例如1H、13C和2D COSY。以δ百万分率(ppm)报告化学位移。在Agilent LC1200系列MS单四极杆6130质谱仪上记录ESI-MS。
400MHz，对于13C为100MHz)记录NMR谱图，例如1H、13C和2D COSY。以δ百万分率(ppm)报告化学位移。在Agilent LC1200系列MS单四极杆6130质谱仪上记录ESI-MS。
[0554] 实验部分使用的缩写：
[0555] BOP＝六氟磷酸(苯并三氮唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)磷鎓，
[0556] PyBOP＝六氟磷酸(苯并三氮唑-1-基氧基)三吡咯烷基磷鎓，
[0557] EDC.HCl＝N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳酰二亚胺盐酸盐，
[0558] HBTU＝N,N,N’,N’-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)-脲六氟磷酸酯
[0559] 格蕾丝(Grace)快速色谱系统：
[0560] 通过快速色谱，使用预填充硅胶的快速色谱柱(Flash Cartridge)，使用GracePrep纯化系统进行样品纯化：
[0561] 使用的色谱柱：
[0562] 高纯快速硅胶色谱柱(Hi-Purit Flash Columns Silica)(正相)；
[0563] 12g，60A，最大压力350psi(24巴)，
[0564] 24g，60A，最大压力350psi(24巴)，
[0565] 40g，60A，最大压力350psi(24巴)，
[0566] 80g，60A，最大压力350psi(24巴)。
[0567] 溶剂：己烷、EtOAc、CHCl3和MeOH。
[0568] 实例1：3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[2-(甲硫基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺
[0569]
[0570] 步骤1：制备3-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸
[0571]
[0572] 将丙二酸(298.82g，2872mmol)、甲酸铵(362.14g，5743mmol)和3-(三氟甲基)苯甲醛(500g，2873mmol)在乙醇(1000mL)中回流12h。蒸发反应混合物以除去乙醇，并在丙酮(2500mL)中研磨残余物。过滤固体并干燥，得到3-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸
(255g)，为白色固体。
(255g)，为白色固体。
[0573] 1H NMR(400MHz，AcOH-d4)δ7.87-7.81(m，2H)，7.74(d，1H，J＝7.6Hz)，7.66-7.62(m，1H)，4.98(br.S，1H)，3.36(dd，1H，J＝16.0，8.0Hz)，3.13(dd，1H，J＝17.6，5.6Hz)；
[0574] MS：m/z 234(M+1)。
[0575] 步骤2：制备3-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯盐酸盐
[0576]
[0577] 向冷却至0℃的3-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸(来自步骤1)(75g，322mmol)的甲醇(150mL)悬浮液中,加入氯化亚砜(46.65mL，644mmol)，然后将混合物升温至环境温
度并回流20小时。将反应混合物蒸干，得到3-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯盐酸盐(55g)，为灰白色固体。
度并回流20小时。将反应混合物蒸干，得到3-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯盐酸盐(55g)，为灰白色固体。
[0578] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.87(s，1H)，7.77(d，2H，J＝8.0Hz)，7.67(t，1H，J＝7.6Hz)，4.74(t，1H，J＝8.0Hz)，3.55(s，3H)，3.14(dd，1H，J＝16.8，8.0Hz)，3.04(dd，1H，J＝16.8，8.0Hz)；
[0579] MS：m/z 247.8(M+1)。
[0580] 步骤3：制备3-异硫氰基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯
[0581]
[0582] 向冷却至0℃的3-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯盐酸盐(来自步骤2)(65g，230mmol)的二氯甲烷悬浮液中加入硫光气(35.4mL，d＝1.5，461mmol)，然后加入10％的碳酸氢钠水溶液(150mL)。然后在环境温度下搅拌反应混合物。1小时后，用10％的碳酸氢钠水溶液(75mL)稀释反应混合物，并用二氯甲烷(3×250mL)萃取。将合并的有机萃取液用
无水硫酸钠干燥并蒸干，得到3-异硫氰基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯(60g)，为红色
胶状物。
无水硫酸钠干燥并蒸干，得到3-异硫氰基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯(60g)，为红色
胶状物。
[0583] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65-7.54(m，4H)，5.38(q，1H，J＝8.0Hz)，3.77(s，3H)，3.02(dd，1H，J＝8.0，8.8Hz)，2.86(dd，1H，J＝16.0，5.2Hz)；
[0584] MS：m/z 289.1(M+)。
[0585] 步骤4：制备3-{[(2-氨基苯基)氨基硫代甲酰基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯
[0586]
[0587] 3-异硫氰基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯(来自步骤3)(60g，207mmol)和邻苯二胺(22.43g，207mmol)在二氯甲烷(200mL)中的混合物，在环境温度下搅拌12小时。浓缩反应混合物，得到棕色胶状的粗产物(85g)，用硅胶(60～120目)柱色谱纯化，用7％甲醇的氯仿溶液洗脱，得到3-{[(2-氨基苯基)氨基硫代甲酰基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸
甲酯(55g)，为棕色胶状物。
甲酯(55g)，为棕色胶状物。
[0588] 1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)δ7.45-7.31(m，4H)，6.78-6.71(m，2H)，6.53(d，1H，J＝7.6Hz)，6.34(t，1H，J＝7.6Hz)，5.69(bs，1H)，3.28(s，3H)，2.83(dd，1H，J＝16.0，8.0Hz)，
2.70(dd，1H，J＝16.0，6.4Hz)；
2.70(dd，1H，J＝16.0，6.4Hz)；
[0589] MS：m/z 398(M+1)。
[0590] 步骤5：制备3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯
[0591]
[0592] 向3-{[(2-氨基苯基)氨基硫代甲酰基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯(来自步骤4)(55g，134mmol)的甲醇(550mL)溶液中加入碘乙酸(32.19g，174mmol)，将混合物回流2小时。蒸发反应混合物，得到粗产物(90g)，通过硅胶(60-120目)柱色谱纯化，其中用7％甲醇的氯仿溶液作为洗脱液，得到3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲
基)苯基]丙酸甲酯(37g)，为灰白色固体。
基)苯基]丙酸甲酯(37g)，为灰白色固体。
[0593] 1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.83-7.78(m，2H)，7.71-7.64(m，2H)，7.42-7.39(m，2H)，7.32-7.30(m，2H)，5.39(bs，1H)，3.70(s，3H)，3.14(d，2H，J＝8.0Hz)；
[0594] MS：m/z 364.0(M+1)。
[0595] 实例1，步骤6：制备3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[2-(甲硫基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺。
[0596]
[0597] 3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯(来自步骤5)(0.36g，0.994mmol)和2-(甲硫基)乙-1-胺(0.253g，2.479mmol)的乙腈悬浮液，用微波于
140℃辐射1小时。通过硅胶(60～120目)柱色谱纯化粗产物，使用3％甲醇的氯仿溶液作为
洗脱液，得到所需产物3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-乙磺酰氨基乙基)-3-[3-
(三氟甲基)苯基]丙酰胺(0.075g)，为灰白色固体。
140℃辐射1小时。通过硅胶(60～120目)柱色谱纯化粗产物，使用3％甲醇的氯仿溶液作为
洗脱液，得到所需产物3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-乙磺酰氨基乙基)-3-[3-
(三氟甲基)苯基]丙酰胺(0.075g)，为灰白色固体。
[0598] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.87(s，1H)，8.09(t，1H，J＝5.68Hz)，7.78(s，1H)，7.72(d，1H，J＝7.36Hz)，7.58-7.51(m，2H)，7.40(d，1H，J＝9.20Hz)，7.10(d，2H，J＝
8.88Hz)，6.85(s，2H)，5.40-5.34(dd，1H，J＝7.2，15.56Hz)，3.19-3.14(dd，2H，J＝6.44，
12.12Hz)，2.77-2.71(dd，1H，J＝7.04，14.36Hz)，2.680(dd，1H，J＝7.62，14.28Hz)，2.36(t，2H，J＝6.92Hz)，1.98(s，3H)；
8.88Hz)，6.85(s，2H)，5.40-5.34(dd，1H，J＝7.2，15.56Hz)，3.19-3.14(dd，2H，J＝6.44，
12.12Hz)，2.77-2.71(dd，1H，J＝7.04，14.36Hz)，2.680(dd，1H，J＝7.62，14.28Hz)，2.36(t，2H，J＝6.92Hz)，1.98(s，3H)；
[0599] MS：m/z 423.2(M+1)。
[0600] 上述用于制备实例1(步骤6)的通用微波方法用于制备以下实例。
[0601] 实例2：3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[2-(二甲基胺)乙基]-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺。
[0602] 通过实例1(步骤6)所述的方法制备，但用[2-(二甲基胺)乙基](甲基)胺代替2-(甲硫基)乙-1-胺。
[0603]
[0604] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.81(s，1H)，7.75(s，1H)，7.55(dd，2H，J＝8.0，15.0Hz)，7.34(dd，2H，J＝9.2，26.6Hz)，7.27(d，2H，J＝9.20Hz)，7.09(t，2H，J＝4.40Hz)，
6.84(s，2H)，5.39(d，1H，J＝3.60Hz)，3.39-3.29(m，1H)，3.12-3.04(m，1H)，2.92-2.77(m，
3H)，2.33-2.24(m，2H)，2.14(s，3H)，2.10(s，3H)；
6.84(s，2H)，5.39(d，1H，J＝3.60Hz)，3.39-3.29(m，1H)，3.12-3.04(m，1H)，2.92-2.77(m，
3H)，2.33-2.24(m，2H)，2.14(s，3H)，2.10(s，3H)；
[0605] MS：m/z 434.2(M+1)。
[0606] 实例3：3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-乙磺酰氨基乙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺。
[0607] 通过实例1(步骤6)所述的方法制备，但用N-2-(氨基乙基)乙烷-1-磺酰胺代替2-(甲硫基)乙-1-胺。
[0608]
[0609] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6和D2O)δ7.89(s，1H)，7.82(d，J＝7.64Hz，1H)，7.70-7.62(m，2H)，7.40-7.38(m，2H)，7.24-7.22(m，2H)，5.44(q，J＝8.8Hz，1H)，3.17-3.05(m，2H)，2.96-2.81(m，6H)，1.14(t，J＝7.32，3H)；
[0610] MS：m/z 484.2(M+1)。
[0611] 实例4：3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺。
[0612] 通过实例1(步骤6)所述的方法制备，但用1-氨基-2-甲基丙-2-醇代替2-(甲硫基)乙-1-胺。
[0613]
[0614] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6和D2O)：δ7.77-7.71(m，2H)，7.55(dd，2H，J＝9.24，16.8Hz)，7.1(d，2H，7.56Hz)，6.88(m，2H)，5.36(dd，1H，J＝6.52，15.04Hz)，3.33-2.94(m，
2H)，2.80-2.71(m，2H)，0.88(s，3H)，0.86(s，3H)；
2H)，2.80-2.71(m，2H)，0.88(s，3H)，0.86(s，3H)；
[0615] MS：m/z 421.2(M+1)。
[0616] 通过手性色谱分离上述实例的对映异构体。色谱柱：手性菲罗门纤维素-2(Chiral Phenomenex lux Cellulose-2)(250×4.6)mm 5u；流动相‘A’：己烷:乙醇(80:20)；流速：1.0ml/min。
[0617] 实例4a：(-)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺。
[0618] (-)对映异构体首先从色谱柱上洗脱下来。
[0619] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.86(bs，1H)，7.80(t，2H，J＝9.60Hz)，7.73(d，1H，J＝7.20Hz)，7.56-7.50(m，2H)，7.40(d，1H，J＝6.80Hz)，7.09(t，2H，J＝4.80Hz)，6.84(bs，2H)，5.39-5.33(dd，1H，J＝6.8，15.2Hz)，4.34(s，1H)，3.00-2.89(m，2H)，2.80-2.67(m，
2H)，0.87(s，3H)，0.85(s，3H)；
2H)，0.87(s，3H)，0.85(s，3H)；
[0620] MS：m/z 421.2(M+1)。
[0621] 实例4b：(+)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺。
[0622] (+)对映异构体其次从色谱柱上洗脱下来。
[0623] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.88(s，1H)，7.83-7.72(m，3H)，7.55-7.51(m，2H)，7.42(bs，1H)，7.10(d，2H，J＝8.68Hz)，6.85(bs，2H)，5.38(t，1H，J＝7.8Hz)，4.36(s，1H)，
3.01-2.89(m，2H)，2.79-2.67(m，2H)，0.87(s，3H)，0.86(s，3H)；
3.01-2.89(m，2H)，2.79-2.67(m，2H)，0.87(s，3H)，0.86(s，3H)；
[0624] MS：m/z 421.2(M+1)。
[0625] 实例5：3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-1-(4-羟基哌啶-1-基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙-1-酮
[0626] 通过实例1(步骤6)所述的方法制备，但用哌啶-4-醇代替2-(甲硫基)乙-1-胺。
[0627]
[0628] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.83(s，1H)，7.76(d，1H，J＝6.60Hz)，7.57(t，2H，J＝7.64Hz)，7.12(t，2H，J＝4.24Hz)，6.88(bs，2H)，5.39(d，2H，J＝6.68Hz)，4.72(dd，1H，J＝
3.7，7.6Hz)，3.15-3.08(m，2H)，2.99-2.97(m，2H)，2.85-2.84(m，2H)，1.61(bs，2H)，1.20-
1.14(m，3H)；
3.7，7.6Hz)，3.15-3.08(m，2H)，2.99-2.97(m，2H)，2.85-2.84(m，2H)，1.61(bs，2H)，1.20-
1.14(m，3H)；
[0629] MS：m/z 433.2(M+1)。
[0630] 实例6：3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙-1-酮
[0631] 通过实例1(步骤6)所述的方法制备，但用氮杂环丁烷3-醇代替2-(甲硫基)乙-1-胺。
[0632]
[0633] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.88(d，1H，J＝12.32Hz)，7.81(t，1H，J＝8.64Hz)，7.71-7.63(m，2H)，7.38(m，2H)，7.24(m，2H)，5.75(m，1H)，5.39-5.37(m，3H)，4.42(m，1H)，
4.31-4.22(m，1H)，4.03-3.97(m，1H)，3.88-3.55(m，2H)，2.89-2.67(m，2H)；
4.31-4.22(m，1H)，4.03-3.97(m，1H)，3.88-3.55(m，2H)，2.89-2.67(m，2H)；
[0634] MS：m/z 405.2(M+1)。
[0635] 实例7：3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺。
[0636] 通过实例1(步骤6)所述的方法制备，但用氧杂环丁烷-3-基甲胺代替2-(甲硫基)乙-1-胺。
[0637]
[0638] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.86(s，1H)，8.06(t，1H，J＝5.56Hz)，7.78(s，1H)，7.71(d，1H，J＝7.08Hz)，7.58-7.52(m，2H)，7.40(d，1H，J＝8.32Hz)，7.11(d，2H，J＝
1.44Hz)，6.84(bs，2H)，5.37(t，1H，J＝7.76Hz)，4.42(dd，2H，J＝6.16，7.60Hz)，4.10(t，
2H，J＝5.96Hz)，3.29-3.20(m，2H)，2.85(t，1H，J＝7.40Hz)，2.76-2.63(m，2H)；
1.44Hz)，6.84(bs，2H)，5.37(t，1H，J＝7.76Hz)，4.42(dd，2H，J＝6.16，7.60Hz)，4.10(t，
2H，J＝5.96Hz)，3.29-3.20(m，2H)，2.85(t，1H，J＝7.40Hz)，2.76-2.63(m，2H)；
[0639] MS：m/z 419.2(M+1)。
[0640] 实例8：3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(氧戊烷-2-基甲基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺。
[0641] 通过实例1(步骤6)所述的方法制备，但用氧戊烷-2-基甲胺代替2-(甲硫基)乙-1-胺。
[0642]
[0643] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.83(d，1H，J＝13.60Hz)，8.00(d，1H，J＝4.80Hz)，7.76(t，2H，J＝22.80Hz)，7.56(dd，2H，J＝8.0，16.8Hz)，7.38(d，1H，J＝6.00Hz)，7.09(d，
2H，J＝7.60Hz)，6.88-6.79(m，2H)，5.37(m，1H)，3.65(d，2H，J＝4.00Hz)，3.57(d，2H，J＝
32.00Hz)，3.13-2.98(m，2H)，2.80-2.64(m，2H)，1.67(d，2H，J＝6.8Hz)，1.28-1.23(t，1H，J＝11.6Hz)；
2H，J＝7.60Hz)，6.88-6.79(m，2H)，5.37(m，1H)，3.65(d，2H，J＝4.00Hz)，3.57(d，2H，J＝
32.00Hz)，3.13-2.98(m，2H)，2.80-2.64(m，2H)，1.67(d，2H，J＝6.8Hz)，1.28-1.23(t，1H，J＝11.6Hz)；
[0644] MS：m/z 433.2(M+1)。
[0645] 实例9：3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[(3S)-氧戊烷-3-基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺。
[0646] 通过实例1(步骤6)所述的方法制备，但用(3S)-氧戊烷-3-胺代替2-(甲硫基)乙-1-胺。
[0647]
[0648] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.1(s，1H)，8.17(d，1H，J＝6.68Hz)，7.77(s，1H)，7.73(d，1H，J＝6.76Hz)，7.59-7.53(m，3H)，7.22(t，2H，J＝4.16Hz)，6.88(s，2H)，5.39-
5.34(dd，1H，J＝6.84，15.2Hz)，4.15(t，1H，J＝2.92Hz)，3.67-3.57(m，3H)，3.25-3.19(m，
1H)，2.77-2.62(m，2H)，2.01-1.92(m，1H)，1.57-1.49(m，1H)；
5.34(dd，1H，J＝6.84，15.2Hz)，4.15(t，1H，J＝2.92Hz)，3.67-3.57(m，3H)，3.25-3.19(m，
1H)，2.77-2.62(m，2H)，2.01-1.92(m，1H)，1.57-1.49(m，1H)；
[0649] MS：m/z 419.2(M+1)。
[0650] 实例10：3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(氧杂环丁烷-3-基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺。
[0651] 通过实例1(步骤6)所述的方法制备，但用氧杂环丁烷-3-胺代替2-(甲硫基)乙-1-胺。
[0652]
[0653] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.86(s，1H)，8.70(d，1H，J＝6.40Hz)，7.78(s，1H)，7.72(d，1H，J＝7.20Hz)，7.57(dd，2H，J＝8.0，10.0Hz)，7.42(d，1H，J＝6.00Hz)，7.11-7.08(m，2H)，6.85-6.83(dd，2H，J＝2.80，5.60Hz)，5.38(d，1H，J＝5.60Hz)，4.72-4.59(m，3H)，
4.30(t，1H，J＝6.00Hz)，4.22(t，1H，J＝6.00Hz)，2.79-2.65(m，2H)；
4.30(t，1H，J＝6.00Hz)，4.22(t，1H，J＝6.00Hz)，2.79-2.65(m，2H)；
[0654] MS：m/z 405.2(M+1)。
[0655] 实例11：4-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰基}-1-甲基哌嗪-2-酮。
[0656] 通过实例1(步骤6)所述的方法制备，但用1-甲基哌嗪-2-酮代替2-(甲硫基)乙-1-胺。
[0657]
[0658] 1H NMR(400MHz，乙酸-d4)δ7.87(dd，2H，J＝5.2，23.2Hz)，7.66(d，1H，J＝7.6Hz)，7.6(t，1H，J＝8Hz)，7.40(dd，2H，J＝3.2，6Hz)，7.26-7.24(m，2H)，5.63-5.54(m，1H)，4.44-
4.19(m，2H)，3.97-3.78(m，2H)，3.66-3.35(m，3H)，3.15-3.08(m，1H)，2.99(s，3H)；
4.19(m，2H)，3.97-3.78(m，2H)，3.66-3.35(m，3H)，3.15-3.08(m，1H)，2.99(s，3H)；
[0659] MS：m/z 446.2(M+1)。
[0660] 实例12：3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[2-(苯甲磺酰胺)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺。
[0661] 通过实例1(步骤6)所述的方法制备，但用N-(2-氨乙基)-1-苯甲磺酰胺代替2-(甲硫基)乙-1-胺。
[0662]
[0663] 1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.81(s，1H)，7.75(d，1H，J＝7.32Hz)，7.69-7.62(m，2H)，7.40-7.29(m，9H)，5.38(t，1H，J＝6.56Hz)，4.29(s，2H)，3.24-3.15(m，2H)，2.97-2.92(m，4H)；
[0664] MS：m/z 546.2(M+1)。
[0665] 实例13：3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-1-[(3R)-3-羟基哌啶-1-基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙-1-酮
[0666] 通过实例1(步骤6)所述的方法制备，但用(3R)-哌啶-3-醇代替2-(甲硫基)乙-1-胺。
[0667]
[0668] 1H NMR(400MHz AcOH-d4)：δ7.89(s，1H)，7.85(d，1H，J＝7.60Hz)，7.66(d，1H，J＝7.60Hz)，7.60(t，1H，J＝7.60Hz)，7.42-7.40(m，2H)，7.27-7.25(m，2H)，5.61(m，1H)，4.02-
3.86(m，1H)，3.80-3.70(m，1H)，3.68-3.44(m，4H)，3.34-3.29(m，1H)，3.14-3.07(m，1H)，
1.93-1.72(m，2H)，1.45-1.43(m，1H)；
3.86(m，1H)，3.80-3.70(m，1H)，3.68-3.44(m，4H)，3.34-3.29(m，1H)，3.14-3.07(m，1H)，
1.93-1.72(m，2H)，1.45-1.43(m，1H)；
[0669] MS：m/z 433.2(M+1)。
[0670] 实例14：3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-1-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙-1-酮；三氟乙酸。
[0671] 通过实例1(步骤6)所述的方法制备，但用(3R)-吡咯烷-3醇代替2-(甲硫基)乙-1-胺。
[0672]
[0673] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.85(bs，2H)，9.52(t，1H，J＝8.80Hz)，7.89(s，1H)，7.82(d，1H，J＝6.88Hz)，7.71-7.63(m，2H)，7.40(dd，2H，J＝3.20，5.84Hz)，7.25(dd，2H，J＝3.16，5.84Hz)，5.44-5.43(m，1H)，4.96(bs，1H)，4.31-4.24(m，1H)，3.54-3.48(m，2H)，
3.39-3.32(m，2H)，3.28-2.91(m，2H)，1.84-1.74(m，2H)；
3.39-3.32(m，2H)，3.28-2.91(m，2H)，1.84-1.74(m，2H)；
[0674] MS：m/z 419.2(M+1)。
[0675] 实例15：3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-1-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙-1-酮；三氟乙酸。
[0676] 通过实例1(步骤6)所述的方法制备，但用(3S)-吡咯烷-3-醇代替2-(甲硫基)乙-1-胺。
[0677]
[0678] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.85(bs，2H)，9.52(t，1H，J＝8.80)，7.88(s，1H)，7.81(d，1H，J＝7.60Hz)，7.70-7.62(m，2H)，7.40-7.37(m，2H)，7.26-7.23(m，2H)，5.45-
5.40(m，1H)，4.98(bs，1H)，4.30-4.23(m，1H)，3.53-3.48(m，2H)，3.31-3.23(m，2H)，3.12-
2.94(m，2H)，1.90-1.73(m，2H)；
5.40(m，1H)，4.98(bs，1H)，4.30-4.23(m，1H)，3.53-3.48(m，2H)，3.31-3.23(m，2H)，3.12-
2.94(m，2H)，1.90-1.73(m，2H)；
[0679] MS：m/z 419.2(M+1)。
[0680] 实例16：3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(3-羟丙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺。
[0681] 通过实例1(步骤6)所述的方法制备，但用3-氨基丙-1-醇代替2-(甲硫基)乙-1-胺。
[0682]
[0683] 1H NMR(400MHz DMSO-d6)：δ10.85(s，1H)，7.89(t，1H，J＝5.20Hz)，7.76(s，1H)，7.70(d，1H，J＝7.20)，7.55(m，2H)，7.38(d，1H，J＝8.80Hz)，7.08(d，2H，J＝8.80Hz)，6.83(bs，2H)，5.35(m，1H)，4.34(t，1H，J＝4.80Hz)，3.26(q，2H，J＝6.00，11.60Hz)，3.02(q，2H，J＝6.40，13.20Hz)，2.74-2.60(m，2H)，1.41(m，2H)；
[0684] MS：m/z 407.2(M+1)。
[0685] 实例17：3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(3-羟丙基)-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺。
[0686] 通过实例1(步骤6)所述的方法制备，但用3-(甲氨基)丙-1-醇代替2-(甲硫基)乙-1-胺。
[0687]
[0688] 1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ7.83(s，1H)，7.77(d，1H，J＝6.80)，7.56(t，2H，J＝6.64Hz)，7.21(dd，2H，J＝3.16，5.80Hz)，7.01(dd，2H，J＝3.16，5.76Hz)，5.44(t，1H，J＝
5.32Hz)，3.59-3.54(m，1H)，3.50-3.37(m，3H)，3.27-3.15(m，1H)，2.97(s，3H)，2.88(s，
1H)，1.76-1.62(m，2H)；
5.32Hz)，3.59-3.54(m，1H)，3.50-3.37(m，3H)，3.27-3.15(m，1H)，2.97(s，3H)，2.88(s，
1H)，1.76-1.62(m，2H)；
[0689] MS：m/z 421.2(M+1)。
[0691] 实例17a：(-)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(3-羟丙基)-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺。
[0692] (-)对映异构体首先从色谱柱上洗脱下来。
[0693] 1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ7.82(s，1H)，7.76(d，1H，J＝6.80Hz)，7.56-7.53(m，2H)，7.18(m，2H)，6.98(m，2H)，5.46-5.42(m，1H)，3.56-3.53(m，1H)，3.45-3.38(m，3H)，
3.25-3.13(m，1H)，2.95(s，3H)，2.86(s，1H)，1.73-1.62(m，2H)；
3.25-3.13(m，1H)，2.95(s，3H)，2.86(s，1H)，1.73-1.62(m，2H)；
[0694] MS：m/z 421.2(M+1)；[α]D27.6＝(-)17.23°(MeOH，c＝0.65)。
[0695] 实例17b：(+)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(3-羟丙基)-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺。
[0696] (+)对映异构体其次从色谱柱上洗脱下来。
[0697] 1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ7.82(s，1H)，7.76(d，1H，J＝6.40Hz)，7.58-7.52(m，2H)，7.20(m，2H)，7.00(m，2H)，5.46-5.42(m，1H)，3.56-3.53(m，1H)，3.45-3.38(m，3H)，
3.25-3.9(m，1H)，2.95(s，3H)，2.86(s，1H)，1.73-1.66(m，2H)；
3.25-3.9(m，1H)，2.95(s，3H)，2.86(s，1H)，1.73-1.66(m，2H)；
[0698] MS：m/z 421.2(M+1)；[α]D27.8＝(+)14.75°(MeOH，c＝0.70)。
[0699] 实例18：3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[(1,3-噁唑-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺。
[0700] 通过实例1(步骤6)所述的方法制备，但用1,3-噁唑-2-基甲胺代替2-(甲硫基)乙-1-胺。
[0701]
[0702] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.83(s，1H)，8.62(t，1H，J＝5.60Hz)，7.94(s，1H)，7.84(s，1H)，7.72(d，1H，J＝7.20Hz)，7.58-7.51(m，2H)，7.37(d，1H，J＝8.80Hz)，7.10(d，
3H，J＝8.40Hz)，6.87-6.82(m，2H)，5.40(t，1H，J＝8.80)，4.32(d，2H，J＝5.60Hz)，2.85-
2.74(m，2H)；
3H，J＝8.40Hz)，6.87-6.82(m，2H)，5.40(t，1H，J＝8.80)，4.32(d，2H，J＝5.60Hz)，2.85-
2.74(m，2H)；
[0703] MS：m/z 430.2(M+1)。
[0704] 实例19：3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺。
[0705] 通过实例1(步骤6)所述的方法制备，但用(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲胺代替2-(甲硫基)乙-1-胺。
[0706]
[0707] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6和D2O)：δ7.85(s，1H)，7.76(d，1H，J＝7.60Hz)，7.69(d，1H，J＝7.60Hz)，7.63(t，1H，J＝8.00Hz)，7.58(s，1H)，7.52(s，1H)，7.40-7.38(m，2H)，
7.25-7.23(m，2H)，5.40(q，1H，J＝8.00Hz)，4.86-4.49(m，2H)，3.65(s，3H)，3.00(d，2H，J＝
7.20Hz)；
7.25-7.23(m，2H)，5.40(q，1H，J＝8.00Hz)，4.86-4.49(m，2H)，3.65(s，3H)，3.00(d，2H，J＝
7.20Hz)；
[0708] MS：m/z 443.2(M+1)。
[0709] 实例20：3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-(3-氯-4-甲基苯基)-N-乙基-N-(2-羟乙基)丙酰胺。
[0710] 通过实例1(步骤1至步骤6)所述的方法制备，但在步骤1中用3-氯-4-甲基苯甲醛代替3-(三氟甲基)苯甲醛，在步骤6中用2-(乙基氨)乙-l-醇乙基羟乙胺代替2-(甲硫基)
乙-1-胺。
乙-1-胺。
[0711]
[0712] 1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ7.48(s，1H)，7.32(d，1H，J＝8.00Hz)，7.25(d，1H，J＝7.92Hz)，7.19-7.16(m，2H)，6.97-6.94(m，2H)，5.30(dd，1H，J＝5.88，10.84Hz)，3.67(t，
1H，J＝5.52Hz)，3.59(t，1H，J＝6.12Hz)，3.42-3.38(m，4H)，3.21-3.15(m，1H)，2.97-2.89(m，1H)，2.33(s，3H)，1.07(dt，3H，J＝7.08Hz)；
1H，J＝5.52Hz)，3.59(t，1H，J＝6.12Hz)，3.42-3.38(m，4H)，3.21-3.15(m，1H)，2.97-2.89(m，1H)，2.33(s，3H)，1.07(dt，3H，J＝7.08Hz)；
[0713] MS：m/z 401.2(M+1)。
[0714] 实例21：3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(氰甲基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺。
[0715] 通过实例1(步骤6)所述的方法制备，但用2-氨基乙腈代替2-(甲硫基)乙-1-胺。
[0716]
[0717] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.64(bs，1H，可交换的)，8.80(t，1H，J＝5.68Hz，可交换的)，7.86(s，1H)，7.77(d，1H，J＝7.4Hz)，7.69(d，1H，J＝7.68Hz)，7.65-7.61(m，1H)，7.39-7.37(m，2H)，7.25-7.22(m，2H)，5.41(q，1H，J＝7.48Hz)，4.13(d，2H，J＝5.52Hz)，2.96(d，
2H，J＝6.92Hz)；
2H，J＝6.92Hz)；
[0718] MS：m/z 388.2(M+1)。
[0719] 实例22：3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[(二甲基氨基甲酰)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺。
[0720] 通过实例1(步骤6)所述的方法制备，但用2-氨基-N,N-二甲基乙酰胺代替2-(甲硫基)乙-1-胺。
[0721]
[0722] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.15(bs，1H)，8.07(t，1H，J＝5.2Hz)，7.82(s，1H)，7.74(d，1H，J＝7.2Hz)，7.59-7.52(m，2H)，7.13(t，2H，J＝4.4Hz)，6.89(s，2H)，5.36(q，1H，J＝7.6Hz)，3.89(d，2H，J＝5.2Hz)，2.88(s，3H)，2.81(s，3H)，2.78-2.72(m，2H)；
[0723] MS：m/z 434.2(M+1)。
[0724] 实例23：2-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺}乙酸乙酯；盐酸。
[0725] 通过实例1(步骤6)所述的方法制备，但用2-胺基乙酸乙酯代替2-(甲硫基)乙-1-胺。
[0726]
[0727] 用气态HCl吹扫-5℃的3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(氰甲基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺(实例21)(0.25g，0.64mmol)的乙醇(50mL)溶液30min。将溶液升温至
环境温度，并搅拌12小时。蒸发反应混合物，得到标题产物(0.075g)，为灰白色固体，为盐酸盐。
环境温度，并搅拌12小时。蒸发反应混合物，得到标题产物(0.075g)，为灰白色固体，为盐酸盐。
[0728] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.84(bs，2H，可交换的)，9.78(bs，1H，可交换的)，8.57(t，1H，J＝5.92Hz，可交换的)，7.90(s，1H)，7.82(d，1H，J＝7.52Hz)，7.69-7.61(m，2H)，7.39-7.37(m，2H)，7.23-7.21(m，2H)，5.44(dd，1H，J＝8.36，14.2Hz)，4.02(q，2H，J＝
7.08Hz)，3.80(d，2H，J＝6.20Hz)，3.01(dd，1H，J＝8.48，15.52Hz)，2.90(dd，1H，J＝5.32，
15.56Hz)，1.11(t，3H，J＝7.12Hz)；
7.08Hz)，3.80(d，2H，J＝6.20Hz)，3.01(dd，1H，J＝8.48，15.52Hz)，2.90(dd，1H，J＝5.32，
15.56Hz)，1.11(t，3H，J＝7.12Hz)；
[0729] MS：m/z 435.2(M+1)。
[0730] 实例24：N-(2-氨乙基)-2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺。
[0731]
[0732] 步骤1：2-氨基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯盐酸盐。
[0733]
[0734] 在0℃，向充分搅拌的市售2-氨基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸(7g，32mmol)的甲醇(70mL)溶液中加入氯化亚砜(4.6mL，64mmol)，并回流16小时。浓缩反应混合物。用二乙醚(3×100mL)洗涤残余物，得到标题化合物，为盐酸盐(7g)。
[0735] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.32(s，3H，可交换的)，7.98(s，1H)，7.98-7.80(m，2H)，7.71(t，1H，J＝7.6Hz)，5.48(d，1H，J＝4.40Hz)，3.71(s，3H)；
[0736] MS：m/z 234.0(M+1)。
[0737] 步骤2：2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯
[0738]
[0739] 2-氨基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯(来自步骤1)(10g，66mmol)和2-氯-1H-1,3-苯并二唑(15.3g，66mmol)在乙腈(160mL)中的混合物，在微波炉中于145℃辐射3小时。
通过硅胶柱色谱(1:0.03氯仿/甲醇)纯化粗产物，得到所需产物，为灰白色固体(12g)。
通过硅胶柱色谱(1:0.03氯仿/甲醇)纯化粗产物，得到所需产物，为灰白色固体(12g)。
[0740] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.75(s，1H)，7.90(s，1H)，7.84(d，1H，J＝7.68Hz)，7.79(d，1H，J＝7.60Hz)，7.73(d，1H，J＝7.64Hz)，7.66(t，1H，J＝7.72Hz)，7.18(d，2H，J＝
8.36Hz)，6.90(s，2H)，5.78(d，1H，J＝7.80Hz)，3.67(s，3H)；
8.36Hz)，6.90(s，2H)，5.78(d，1H，J＝7.80Hz)，3.67(s，3H)；
[0741] MS：m/z 350.0(M+1)。
[0742] 实例24，步骤3：N-(2-氨乙基)-2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺.
[0743]
[0744] 2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯(来自步骤2)(1mmol)和乙-1,2-二胺(1mmol)在乙腈(3mL)中的混合物，在微波炉中于130℃辐射3小
时。通过硅胶(60～120目)柱色谱纯化粗产物，用15％甲醇的氯仿溶液作为洗脱液，得到标题产物(0.05g)，为灰白色固体；
时。通过硅胶(60～120目)柱色谱纯化粗产物，用15％甲醇的氯仿溶液作为洗脱液，得到标题产物(0.05g)，为灰白色固体；
[0745] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6和D2O)：δ7.87(s，1H)，7.80(d，J＝7.68Hz，1H)，7.62(dd，2H，J＝7.64，18.32Hz)，7.16(t，2H，J＝4.00Hz)，6.89(dd，2H，J＝3.16，5.76Hz)，5.59(s，
1H)，3.13(dd，1H，J＝6.44，13.10Hz)，3.00(dd，1H，J＝6.72，13.02Hz)，2.54(dd，2H，J＝
13.44，16.44Hz)；
1H)，3.13(dd，1H，J＝6.44，13.10Hz)，3.00(dd，1H，J＝6.72，13.02Hz)，2.54(dd，2H，J＝
13.44，16.44Hz)；
[0746] MS：m/z 378.2(M+1)。
[0747] 实例25：2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺。
[0748] 通过实例24(步骤3)所述的方法制备，但用[2-(二甲氨基)乙基](甲基)胺代替乙-1,2-二胺。
[0749]
[0750] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.53(s，1H)，7.83(dd，2H，J＝8.6，20.4Hz)，7.65(dd，2H，J＝6.2，18.96Hz)，7.41(m，1H)，7.17(d，2H，J＝8.40Hz)，6.88(s，2H)，6.10(m，1H)，3.67(m，1H)，3.23(t，1H，J＝6.76Hz)，3.01-2.90(m，3H)，2.34-2.18(m，2H)，2.12(d，6H，J＝
5.28Hz)；
5.28Hz)；
[0751] MS：m/z 420.2(M+1)。
[0752] 实例26：2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-1-(哌嗪-1-基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮。
[0753] 通过实例24(步骤3)所述的方法制备，但用哌嗪代替乙-1,2-二胺。
[0754]
[0755] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6和D2O)δ7.87(s，1H)，7.82(d，1H，J＝7.52Hz)，7.68-7.59(m，2H)，7.15(d，2H，J＝7.60Hz)，6.86(bs，2H)，6.11(d，1H，J＝8.48Hz)，3.57-3.39(m，4H)，2.63-2.56(m，2H)，2.33-2.22(m，2H)；
[0756] MS：m/z 404.2(M+1)。
[0757] 实例27：2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮
[0758] 通过实例24(步骤3)所述的方法制备，但用1-甲基哌嗪代替乙-1,2-二胺。
[0759]
[0760] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.54(s，1H)，7.86(d，2H，J＝11.44Hz)，7.68(d，1H，J＝7.40Hz)，7.62(t，1H，J＝7.52Hz)，7.44(d，1H，J＝8.44Hz)，7.16(d，2H，J＝7.40Hz)，6.92-
6.84(m，2H)，6.13(d，1H，J＝8.44Hz)，3.64-3.47(m，4H)，2.33-2.30(m，2H)，2.10(s，4H)，
1.84-1.82(m，1H)；
6.84(m，2H)，6.13(d，1H，J＝8.44Hz)，3.64-3.47(m，4H)，2.33-2.30(m，2H)，2.10(s，4H)，
1.84-1.82(m，1H)；
[0761] LCMS：m/z 418.2(M+1)。
[0762] 通过正相HPLC(条件：CHIRAL Pak AD-H(250×4.6)mm 5μ/己烷:乙醇(70:30)/流速：1.0ml/min)，将上述产物拆分成其两种对映异构体。
[0763] 实例27a：(-)2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮
[0764] (-)异构体首先从色谱柱上洗脱下来。
[0765] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.54(s，1H)，7.85(d，2H，J＝12.20Hz)，7.68(d，1H，J＝7.40Hz)，7.63(t，1H，J＝7.60Hz)，7.46(d，1H，J＝8.52Hz)，7.16(d，2H，J＝8.88Hz)，6.88(bs，2H)，6.13(d，1H，J＝8.56Hz)，3.67-3.43(m，4H)，2.33-2.30(m，2H)，2.10(s，4H)，1.84-
1.82(m，1H)；
1.82(m，1H)；
[0766] MS：m/z 418.2(M+1)；[α]D26.7＝(-)138.00°(MeOH，c＝0.1)。
[0767] 实例27b：(+)2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮
[0768] (+)异构体其次从色谱柱上洗脱下来。
[0769] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.54(s，1H)，7.85(d，2H，J＝11.96Hz)，7.68(d，1H，J＝7.84Hz)，7.62(t，1H，J＝7.64Hz)，7.44(d，1H，J＝8.52Hz)，7.16(d，2H，J＝8.44Hz)，6.92-
6.84(m，2H)，6.13(d，1H，J＝8.56Hz)，3.64-3.47(m，4H)，2.33-2.30(m，2H)，2.10(s，4H)，
1.84-1.82(m，1H)；
6.84(m，2H)，6.13(d，1H，J＝8.56Hz)，3.64-3.47(m，4H)，2.33-2.30(m，2H)，2.10(s，4H)，
1.84-1.82(m，1H)；
[0770] MS：m/z 418.2(M+1)；[α]D26.6＝(+)137.00°(MeOH，c＝0.1)。
[0771] 实例28：2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-1-[(3-二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮；盐酸。
[0772] 通过实例24(步骤3)所述的方法制备，但用N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺代替乙-1,2-二胺。
[0773]
[0774] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.40(d，1H，J＝69.84Hz)，9.93(s，1H)，7.95(t，2H，J＝9.60Hz)，7.80(t，1H，J＝6.08Hz)，7.73(t，1H，J＝7.00Hz)，7.46(t，2H，J＝3.24Hz)，7.24(d，2H，J＝12.84Hz)，6.21-6.15(m，1H)，4.93(d，2H，J＝7.00Hz)，4.29-4.10(m，4H)，2.77(s，3H)，2.68(s，3H)；
[0775] MS：m/z 418.2(M+1)。
[0776] 实例29：2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-1-(吡咯烷-1-基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮。
[0777] 通过实例24(步骤3)所述的方法制备，但用吡咯烷代替乙-1,2-二胺。通过硅胶(60～120目)柱色谱纯化产物，使用3％甲醇的氯仿溶液作为洗脱液。
[0778]
[0779] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.87(s，1H)，7.81(d，2H，J＝7.56Hz)，7.67(d，1H，J＝7.8Hz)，7.61(t，1H，J＝7.6Hz)，7.16(t，2H，J＝4.16Hz)，6.89(bs，1H)，5.87(d，1H，J＝
8.36Hz)，3.84-3.82(m，1H)，3.40-3.20(m，3H)，1.88-1.68(m，4H)；
8.36Hz)，3.84-3.82(m，1H)，3.40-3.20(m，3H)，1.88-1.68(m，4H)；
[0780] MS：m/z 389.2(M+1)。
[0781] 实例30：2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-羟乙基)-N-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺。
[0782] 通过实例29所述的方法制备，但用2-(甲氨基)乙-1-醇代替吡咯烷。
[0783]
[0784] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.54(s，1H)，7.83(dd，2H，J＝7.04Hz)，7.67(d，1H，J＝7.60Hz)，7.62(t，1H，J＝7.56Hz)，7.51-7.38(m，1H)，7.16(d，2H，J＝5.16Hz)，6.88(s，2H)，6.18-6.05(m，1H)，5.27(s，1H)，4.68(d，1H，J＝4.76Hz)，3.64(d，1H，J＝9.48Hz)，3.46(t，2H，J＝2.80Hz)，3.07(s，3H)；
[0785] MS：m/z 393.2(M+1)。
[0786] 实例31：2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-1-(哌啶-1-基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮。
[0787] 通过实例29所述的方法制备，但用哌啶代替吡咯烷。
[0788]
[0789] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.57(s，1H)，7.86(s，1H)，7.84(d，1H，J＝7.44Hz)，7.67(d，1H，J＝7.44Hz)，7.62(t，1H，J＝7.56Hz)，7.42(d，1H，J＝7.00Hz)，7.16(d，2H，J＝
8.84Hz)，6.88(s，2H)，6.11(d，1H，J＝8.44Hz)，3.60(m，1H)，3.52(m，2H)，1.47(m，5H)，1.24(m，2H)；
8.84Hz)，6.88(s，2H)，6.11(d，1H，J＝8.44Hz)，3.60(m，1H)，3.52(m，2H)，1.47(m，5H)，1.24(m，2H)；
[0790] MS：m/z 403.2(M+1)。
[0791] 实例32：2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-1-(吗啉-4-基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮。
[0792] 通过实例29所述的方法制备，但用吗啉代替吡咯烷。
[0793]
[0794] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.58(s，1H)，7.89(s，1H)，7.83(d，1H，J＝7.52Hz)，7.68(d，1H，J＝7.76Hz)，7.62(t，1H，J＝7.76Hz)，7.53(d，1H，J＝8.60Hz)，7.16(d，2H，J＝
7.40Hz)，6.92-6.85(m，2H)，6.14(d，1H，J＝8.56Hz)，3.77-3.73(m，1H)，3.57-3.45(m，6H)，
3.28-3.24(m，1H)；
7.40Hz)，6.92-6.85(m，2H)，6.14(d，1H，J＝8.56Hz)，3.77-3.73(m，1H)，3.57-3.45(m，6H)，
3.28-3.24(m，1H)；
[0795] MS：m/z 405.2(M+1)。
[0796] 实例33：2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-1-[4-(丙烷-2-磺酰基)哌啶-1-基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮。
[0797] 通过实例29所述的方法制备，但用1-(丙烷-2-磺酰基)哌啶代替吡咯烷。
[0798]
[0799] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.57(s，1H)，7.9(s，1H)，7.85(d，1H，J＝7.48Hz)，7.70(d，1H，J＝7.52Hz)，7.64(t，1H，J＝7.56Hz)，7.55(d，1H，J＝7.04Hz)，7.17(d，2H，J＝
7.84Hz)，6.89(dd，2H，J＝7.96，12.50Hz)，6.16(d，1H，J＝8.48Hz)，3.83(s，1H)，3.65(s，
1H)，3.51(m，1H)，3.22(m，1H)，3.08(d，2H，J＝10.92Hz)，2.81(s，1H)，2.74(s，6H)；
7.84Hz)，6.89(dd，2H，J＝7.96，12.50Hz)，6.16(d，1H，J＝8.48Hz)，3.83(s，1H)，3.65(s，
1H)，3.51(m，1H)，3.22(m，1H)，3.08(d，2H，J＝10.92Hz)，2.81(s，1H)，2.74(s，6H)；
[0800] MS：m/z 511.2(M+1)。
[0801] 实例34：1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮。
[0802] 通过实例29所述的方法制备，但用氮杂环丁烷代替吡咯烷。
[0803]
[0804] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.52(s，1H)，7.86(s，1H)，7.80(d，1H，J＝7.88Hz)，7.67(d，1H，J＝7.44Hz)，7.62(t，1H，J＝7.56Hz)，7.51(d，1H，J＝7.92Hz)，7.15(d，2H，J＝
7.56Hz)，6.89(t，2H，J＝12.48Hz)，5.65(d，1H，J＝8.24Hz)，4.53(q，1H，J＝9.00Hz)，4.05(q，1H，J＝9.24Hz)，3.95(q，1H，J＝9.08Hz)，3.83(q，1H，J＝9.36Hz)，2.27-2.18(m，2H)；
7.56Hz)，6.89(t，2H，J＝12.48Hz)，5.65(d，1H，J＝8.24Hz)，4.53(q，1H，J＝9.00Hz)，4.05(q，1H，J＝9.24Hz)，3.95(q，1H，J＝9.08Hz)，3.83(q，1H，J＝9.36Hz)，2.27-2.18(m，2H)；
[0805] MS：m/z 375.2(M+1)。
[0806] 通过正相HPLC(条件：CHIRAL Pak IA(250×4.6)mm 5μ/0.1％二乙胺的己烷溶液:乙醇(70:30)/流速：1.0ml/min)，将上述产物拆分成其两种对映异构体。将手性HPLC分离得到的产物浓缩，溶于乙醚，加入氯化氢的乙醚饱和溶液(2mL)。过滤形成的固体，用乙醚洗涤，干燥，得到两种异构体，为盐酸盐。
[0807] 实例34a：(+)1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮；盐酸。
[0808] (+)异构体首先从色谱柱上洗脱下来，被分离为灰白色固体。
[0809] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.82(bs，2H)，9.83(bs，1H)，7.95(s，1H)，7.90(d，1H，J＝7.72Hz)，7.78(d，1H，J＝7.44Hz)，7.70(t，1H，J＝7.72)，7.44(dd，2H，J＝5.76，3.16Hz)，7.24(dd，2H，J＝5.84，3.16Hz)，5.96(d，1H，J＝8.52Hz)，4.57(q，1H，J＝8.76Hz)，4.00(q，
1H，J＝9.68Hz)，3.87(q，2H，J＝8.92Hz)，2.29-2.16(m，2H)；
1H，J＝9.68Hz)，3.87(q，2H，J＝8.92Hz)，2.29-2.16(m，2H)；
[0810] MS：m/z 375.2(M+1)；[α]D24.4＝(+)143.478°(MeOH，c＝0.115)。
[0811] 实例34b：1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮；盐酸。
[0812] (-)异构体其次从色谱柱上洗脱下来，被分离为灰白色固体。
[0813] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.85(bs，2H)，9.83(bs，1H)，7.95(s，1H)，7.91(d，1H，J＝7.60Hz)，7.77(d，1H，J＝7.84Hz)，7.70(t，1H，J＝7.80)，7.44(m，2H)，7.25(m，2H)，6.00(d，1H，J＝7.32Hz)，4.58(q，1H，J＝9.04Hz)，4.00(q，1H，J＝9.60Hz)，3.88(q，2H，J＝8.96Hz)，2.23(m，2H)；
[0814] MS：m/z 375.2(M+1)；[α]D24.5＝(-)155.00°(MeOH，c＝0.100)。
[0815] 实例35：2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(氧杂环丁烷-3-基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺。
[0816] 通过实例29所述的方法制备，但用氧杂环丁烷-3胺代替吡咯烷。
[0817]
[0818] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.48(s，1H)，9.34(d，1H，J＝6.40Hz)，7.88(s，1H)，7.81(d，1H，J＝7.60Hz)，7.63(m，2H)，7.53(d，1H，J＝8.80Hz)，7.14(dd，2H，J＝19.20，
7.20Hz)，6.91-6.87(m，2H)，5.71(d，1H，J＝8.40Hz)，4.70-4.65(m，3H)，4.45(t，1H，J＝
5.60Hz)，4.32(t，1H，J＝6.00Hz)；
7.20Hz)，6.91-6.87(m，2H)，5.71(d，1H，J＝8.40Hz)，4.70-4.65(m，3H)，4.45(t，1H，J＝
5.60Hz)，4.32(t，1H，J＝6.00Hz)；
[0819] MS：m/z 391.2(M+1)。
[0820] 实例36：2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-1-{2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基}-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮。
[0821] 通过实例29所述的方法制备，但用2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷代替吡咯烷。
[0822]
[0823] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.53(s，1H)，7.84(s，1H)，7.79(d，1H，J＝7.52Hz)，7.67(d，1H，J＝7.40Hz)，7.61(t，1H，J＝7.60Hz)，7.53(d，1H，J＝8.12Hz)，7.15(t，2H，J＝
6.56Hz)，6.92-6.85(m，2H)，5.63(d，1H，J＝8.12Hz)，4.76，(d，1H，J＝9.32Hz)，4.71(d，1H，J＝6.76Hz)，4.66(d，1H，J＝6.76Hz)，4.62(s，2H)，4.25(d，1H，J＝9.32Hz)，4.13(d，1H，J＝
10.36Hz)，4.03(d，1H，J＝10.44Hz)；
6.56Hz)，6.92-6.85(m，2H)，5.63(d，1H，J＝8.12Hz)，4.76，(d，1H，J＝9.32Hz)，4.71(d，1H，J＝6.76Hz)，4.66(d，1H，J＝6.76Hz)，4.62(s，2H)，4.25(d，1H，J＝9.32Hz)，4.13(d，1H，J＝
10.36Hz)，4.03(d，1H，J＝10.44Hz)；
[0824] MS：m/z 417.2(M+1)。
[0825] 实例37：4-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-1,1-二甲基哌嗪-1-鎓碘化物。
[0826] 通过实例29所述的方法制备，但用1,1-二甲基哌嗪-1-鎓碘化物代替吡咯烷。
[0827]
[0828] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.8(s，2H)，7.95(s，1H)，7.85(d，1H，J＝7.68Hz)，7.81(d，1H，J＝7.80Hz)，7.73(t，1H，J＝8.16Hz)，7.47-7.45(m，2H)，7.25(d，2H，J＝
2.88Hz)，6.30(d，1H，J＝8.80Hz)，4.20(d，1H，J＝15.00Hz)，4.20(d，1H，J＝15.00Hz)，
3.71-3.60(m，3H)，3.48-3.36(m，3H)，3.16(d，6H，J＝8.84Hz)；
2.88Hz)，6.30(d，1H，J＝8.80Hz)，4.20(d，1H，J＝15.00Hz)，4.20(d，1H，J＝15.00Hz)，
3.71-3.60(m，3H)，3.48-3.36(m，3H)，3.16(d，6H，J＝8.84Hz)；
[0829] MS：m/z 432.2(M+)。
[0830] 实例38：2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-乙基-N-(2-羟乙基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺。
[0831] 通过实例29所述的方法制备，但用2-(乙氨基)乙-1-醇代替吡咯烷。
[0832]
[0833] 1H NMR(400MHz，乙酸-d4)：δ10.53(s，1H)，8.04-7.96(m，3H)，7.77(d，1H，J＝4.80Hz)，7.63(t，1H，J＝8.00Hz)，7.17(s，2H)，6.90(s，2H)，4.30(m，1H)，3.93(m，1H)，3.6-
3.3(m，4H)，3.2-3.1(m，2H)，1.10(t，3H)；
3.3(m，4H)，3.2-3.1(m，2H)，1.10(t，3H)；
[0834] MS：m/z 407.2(M+1)。
[0835] 通过HPLC(色谱柱：Phenomenex Lux C-4(250×4.6)mm 5u，流动相‘A’：己烷:20mM氨的乙醇溶液(95:05)；流速：1.0ml/min)，将上述产物拆分成其两种对映异构体。
[0836] 实例38a：(-)2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-乙基-N-(2-羟乙基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺。
[0837] (-)异构体首先从色谱柱上洗脱下来。
[0838] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.5(s，1H)，7.84(d，2H，J＝12.28Hz)，7.69-7.61(m，2H)，7.43(d，1H，J＝13.48Hz)，7.17(d，2H，J＝7.88Hz)，6.88(s，2H)，5.32(d，1H，J＝
7.80Hz)，4.63(s，1H)，3.57-3.48(m，4H)，3.21-3.16(m，1H)，0.99(m，4H)；
7.80Hz)，4.63(s，1H)，3.57-3.48(m，4H)，3.21-3.16(m，1H)，0.99(m，4H)；
[0839] MS：m/z 407.2(M+1)；[α]D27.2＝-96.5(MeOH，c＝0.20)
[0840] 实例38b：(+)2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-乙基-N-(2-羟乙基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
[0841] (+)异构体其次从色谱柱上洗脱下来。
[0842] H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.50(s，1H)，7.84(d，2H，J＝13.52Hz)，7.69(d，1H，J＝7.72Hz)，7.63(t，1H，J＝7.64Hz)，7.48-7.44(m，1H)，7.17(d，2H，J＝5.92Hz)，6.15-6.06(m，2H)，5.32(d，1H，J＝7.64Hz)，4.6(s，1H)，3.62-3.47(m，4H)，3.22-3.00(m，1H)，1.05-
0.94(m，4H)；
0.94(m，4H)；
[0843] MS：m/z 407.2(M+1)；[α]D27.0＝+105.(MeOH，c＝0.20)。
[0844] 实例39：3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-乙基-3-(4-氟-3-甲基苯基)-N-(2-羟乙基)丙酰胺。
[0845]
[0846] 向3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-(4-氟-3-甲基苯基)丙酸甲酯[通过用于3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯的所述方法制备(实
例1步骤1至5)，但用4-氟-3-甲基苯甲醛代替3-(三氟甲基)苯甲醛](1.25g，4mmol)的乙腈
(25mL)溶液中，加入2-(乙氨基)乙-1-醇(0.85g)，反应混合物在微波反应器中于80℃辐射2小时。真空蒸发溶剂，得到粗产物(2.0g)，通过硅胶(230～400目)柱色谱纯化，用4％甲醇的氯仿溶液作为洗脱液，得到3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-乙基-3-(4-氟-3-甲基苯
基)-N-(2-羟乙基)丙酰胺(0.8g)，为灰白色固体。
例1步骤1至5)，但用4-氟-3-甲基苯甲醛代替3-(三氟甲基)苯甲醛](1.25g，4mmol)的乙腈
(25mL)溶液中，加入2-(乙氨基)乙-1-醇(0.85g)，反应混合物在微波反应器中于80℃辐射2小时。真空蒸发溶剂，得到粗产物(2.0g)，通过硅胶(230～400目)柱色谱纯化，用4％甲醇的氯仿溶液作为洗脱液，得到3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-乙基-3-(4-氟-3-甲基苯
基)-N-(2-羟乙基)丙酰胺(0.8g)，为灰白色固体。
[0847] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.81(s，1H)，7.34-7.27(m，2H)，7.15(t，J＝8.4Hz，1H)，7.10-7.04(m，3H)，6.83(s，2H)，5.26-5.24(m，1H)，4.9(s，0.5H)，4.62(t，J＝5.6Hz，
0.5H)，3.46(t，J＝5.2Hz，1H)，3.39-3.21(m，5H)，3.04-2.96(m，1H)，2.78-2.72(m，1H)，
2.19(s，3H)，1.02(t，J＝6.8Hz，1.3H)，0.92(t，J＝7.2Hz，1.7H)；
0.5H)，3.46(t，J＝5.2Hz，1H)，3.39-3.21(m，5H)，3.04-2.96(m，1H)，2.78-2.72(m，1H)，
2.19(s，3H)，1.02(t，J＝6.8Hz，1.3H)，0.92(t，J＝7.2Hz，1.7H)；
[0848] MS：m/z 385.2(M+1)。
[0849] 使用手性SFC将上述化合物拆分成其两种对映异构体。[拆分方法：Lux Cl，流动相：20mM氨的IPA溶液，流速：4ml/min。]
[0850] 实例39a：(-)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-乙基-3-(4-氟-3-甲基苯基)-N-(2-羟乙基)丙酰胺
[0851] (-)对映异构体首先从色谱柱上洗脱下来。
[0852] 1H NMR(400MHz，乙酸-d4)δ7.60-7.34(m，4H)，7.23-7.21(m，2H)，7.05-7.00(t，J＝8.8，1H)，5.44-5.23(m，1H)，3.84-3.76(m，1H)，3.72(t，J＝5.6Hz，1H)，3.58-3.34(m，5H)，
3.02-2.94(m，1H)，2.11(s，3H)，1.14(t，J＝7.2Hz，1.3H)，0.99(t，J＝14.4Hz，1.7H)；
3.02-2.94(m，1H)，2.11(s，3H)，1.14(t，J＝7.2Hz，1.3H)，0.99(t，J＝14.4Hz，1.7H)；
[0853] MS：m/z 385.2(M+1)；[α]D24.8＝-32.00°(MeOH，c＝0.2)。
[0854] 实例39b：(+)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-乙基-3-(4-氟-3-甲基苯基)-N-(2-羟乙基)丙酰胺。
[0855] (+)对映异构体其次从色谱柱上洗脱下来。
[0856] 1H NMR(400MHz，AcOH-d4)δ7.43-7.32(m，4H)，7.23-7.21(m，2H)，7.03(t，J＝9.2，1H)，5.45-5.42(m，1H)，3.83-3.79(m，1H)，3.72(t，J＝6.0Hz，1H)，3.58-3.37(m，5H)，3.02-
2.94(m，1H)，2.27(s，3H)，1.15(t，J＝7.2Hz，1.2H)，1.01(t，J＝6.8Hz，1.7H)；
2.94(m，1H)，2.27(s，3H)，1.15(t，J＝7.2Hz，1.2H)，1.01(t，J＝6.8Hz，1.7H)；
[0857] MS：m/z 385.2(M+1)；[α]D24.9＝+25.40°(MeOH，c＝0.2)。
[0858] 实例40：3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-(4-氯-3-甲基苯基)-N-乙基-N-(2-羟乙基)丙酰胺。
[0859]
[0860] 向3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-(4-氯-3-甲基苯基)丙酸甲酯[通过用于3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯的所述方法制备(实
例1步骤1至5)，但用4-氯-3-甲基苯甲醛代替3-(三氟甲基)苯甲醛](1.6g，5mmol)的乙腈
(30mL)溶液中，加入2-(乙氨基)乙-1-醇(1.03g)，反应混合物在微波反应器中于100℃辐射
2小时。真空蒸发溶剂，得到粗产物(2.5g)，该粗产物通过硅胶(230～400目)柱色谱纯化，用
5％甲醇的氯仿溶液作为洗脱液，得到标题产物(0.4g)，为灰白色固体。
例1步骤1至5)，但用4-氯-3-甲基苯甲醛代替3-(三氟甲基)苯甲醛](1.6g，5mmol)的乙腈
(30mL)溶液中，加入2-(乙氨基)乙-1-醇(1.03g)，反应混合物在微波反应器中于100℃辐射
2小时。真空蒸发溶剂，得到粗产物(2.5g)，该粗产物通过硅胶(230～400目)柱色谱纯化，用
5％甲醇的氯仿溶液作为洗脱液，得到标题产物(0.4g)，为灰白色固体。
[0861] 1H NMR(400MHz，AcOH-d4)δ7.47(d，J＝10.8Hz，1H)，7.40-7,37(m，2H)，7.35-7.31(m，2H)，7.24-7.21(m，2H)，5.44-5.42(m，1H)，3.79-3.77(m，1H)，3.74(m，1H)，3.58-3.38(m，5H)，3.03-2.95(m，1H)，2.37(s，3H)，1.15(t，J＝7.2Hz，1.4H)，1.01(t，J＝6.8Hz，1.6H)；
[0862] MS：m/z 401.2(M+1)。
[0863] 通过手性SFC将上述产物拆分成其两种对映异构体。拆分方法：[YMC纤维素C，流动相：20mM氨的甲醇溶液，流速：3ml/min。]
[0864] 实例40a：(-)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-(4-氯-3-甲基苯基)-N-乙基-N-(2-羟乙基)丙酰胺。
[0865] (-)对映异构体首先从色谱柱上洗脱下来。
[0866] 1H NMR(400MHz，AcOH-d4)δ7.47(d，J＝9.96Hz，1H)，7.41-7.33(m，4H)，7.25-7.23(m，2H)，5.46-5.44(m，1H)，3.85-3.81(m，1H)，3.74(t，J＝5.8Hz，1H)，3.60-3.36(m，5H)，3.04-2.96(m，1H)，2.37(s，3H)，1.16(t，J＝6.88Hz，1.2H)，1.03(t，J＝7.08Hz，1.8H)；
[0867] MS：m/z 401.2(M+1)；[α]D25.0＝-52.00°(MeOH，c＝0.2)
[0868] 实例40b：(+)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-(4-氯-3-甲基苯基)-N-乙基-N-(2-羟乙基)丙酰胺。
[0869] (+)对映异构体其次从色谱柱上洗脱下来。
[0870] 1H NMR(400MHz，AcOH-d4)δ7.47(d，J＝10.4Hz，1H)，7.40-7.30(m，4H)，7.24-7.21(m，2H)，5.45-5.42(m，1H)，3.84-3.77(m，1H)，3.72(t，J＝6.0Hz，1H)，3.58-3.36(m，5H)，3.03-2.95(m，1H)，2.37(s，3H)，1.15(t，J＝7.2Hz，1.2H)，1.01(t，J＝7.2Hz，1.8H)；
[0871] MS：m/z 401.2(M+1)；[α]D25.0＝+55.10°(MeOH，c＝0.2)。
[0872] 实例41：制备3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-乙基-N-(2-羟乙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺。
[0873]
[0874] 通过实施例42所述的方法制备标题化合物，但用2-(乙氨基)乙-1-醇代替2-甲氧基乙-1-胺。
[0875] 1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ7.82(s，1H)，7.76(d，1H，J＝6.80Hz)，7.57-7.51(m，2H)，7.20-7.17(m，2H)，6.98-6.95(m，2H)，5.44(dd，1H，J＝6.0，12.0Hz)，3.67(t，1H，J＝
5.60Hz)，3.58(t，1H，J＝5.60Hz)，3.43-3.34(m，4H)，3.28-3.16(m，1H)，3.02-2.95(m，1H)，
1.11-1.01(tt，3H，J＝7.2Hz)。
5.60Hz)，3.58(t，1H，J＝5.60Hz)，3.43-3.34(m，4H)，3.28-3.16(m，1H)，3.02-2.95(m，1H)，
1.11-1.01(tt，3H，J＝7.2Hz)。
[0876] MS：m/z 421(M+1)。
[0877] 通过手性SFC将上述产物拆分成其两种对映异构体。
[0878] 方法：色谱柱：YMC纤维素C；流动相：20mM氨的甲醇溶液；流速：3.0mL/min。
[0879] 实例41a：(-)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-乙基-N-(2-羟乙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺。
[0880] (-)对映异构体首先从色谱柱上洗脱下来。
[0881] 1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ7.81(s，1H)，7.76(d，1H，J＝7.20Hz)，7.57-7.51(m，2H)，7.20-7.16(m，2H)，6.98-6.95(m，2H)，5.46(dd，1H，J＝6.0，12.0Hz)，3.66(t，1H，J＝
5.60Hz)，3.58(t，1H，J＝6.00Hz)，3.44-3.36(m，4H)，3.25-3.14(m，1H)，3.02-2.95(m，1H)，
1.10-1.04(tt，3H，J＝7.2Hz)；
5.60Hz)，3.58(t，1H，J＝6.00Hz)，3.44-3.36(m，4H)，3.25-3.14(m，1H)，3.02-2.95(m，1H)，
1.10-1.04(tt，3H，J＝7.2Hz)；
[0882] MS：m/z 421(M+1)；[α]D25＝-18.0(MeOH，c＝0.272)。
[0883] 实例41b：制备3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-乙基-N-(2-羟乙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺
[0884] (+)对映异构体其次从色谱柱上洗脱下来。
[0885] 1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ7.81(s，1H)，7.76(d，1H，J＝6.80Hz)，7.56-7.51(m，2H)，7.19-7.16(m，2H)，6.97-6.94(m，2H)，5.44(dd，1H，J＝6.0，12.0Hz)，3.66(t，1H，J＝
5.60Hz)，3.57(t，1H，J＝6.00Hz)，3.42-3.36(m，4H)，3.31-3.15(m，1H)，3.02-2.95(m，1H)，
1.10-1.4(tt，3H，J＝7.2Hz)；
5.60Hz)，3.57(t，1H，J＝6.00Hz)，3.42-3.36(m，4H)，3.31-3.15(m，1H)，3.02-2.95(m，1H)，
1.10-1.4(tt，3H，J＝7.2Hz)；
[0886] MS：m/z 421(M+1)；[α]D25.1＝+15.5(MeOH，c＝0.238)。
[0887] 实例42：制备3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺。
[0888]
[0889] 向3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基)丙酸甲酯(来自实例1步骤5)(1.5g，4mmol)的乙腈(15mL)溶液中，加入2-甲氧基乙-1-胺(0.75g，10mmol)，并将反应混合物加热至70℃。5小时后，反应混合物用水(25mL)稀释并用二氯甲烷(3×50mL)
萃取。合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥，蒸发，得到粗产物(2g)，该粗产物通过硅胶(60～120目)柱色谱纯化，用8％甲醇的氯仿溶液作为洗脱液，得到3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-
基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺(1g)，为灰白色固体。
萃取。合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥，蒸发，得到粗产物(2g)，该粗产物通过硅胶(60～120目)柱色谱纯化，用8％甲醇的氯仿溶液作为洗脱液，得到3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-
基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺(1g)，为灰白色固体。
[0890] 1H NMR(400MHz，乙酸-d4)：δ7.79(s，1H)，7.73(d，1H，J＝7.20Hz)，7.58-7.51(m，2H)，7.20-7.17(dd，2H，J＝2.8，6.0Hz)，6.96(dd，2H，J＝4.0，7.2Hz)，5.36(t，1H，J＝
6.80Hz)，3.31-3.26(m，4H)，3.24(s，3H)，2.89-2.77(m，2H)；
6.80Hz)，3.31-3.26(m，4H)，3.24(s，3H)，2.89-2.77(m，2H)；
[0891] MS：m/z 407(M+1)。
[0892] 通过手性SFC将上述产物拆分成其两种异构体。方法：色谱柱：YMC纤维素C；流动相‘A’：20mM氨的甲醇溶液；流速：1.0ml/min。
[0893] 实例42a：(-)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺
[0894] (-)对映异构体首先从色谱柱上洗脱下来。
[0895] 1H NMR(400MHz，乙酸-d4)：δ7.86(s，1H)，7.81(d，1H，J＝7.60Hz)，7.65(d，1H，J＝7.6Hz)，7.59(t，1H，J＝7.6Hz)，7.41-7.39(m，2H)，7.24-7.22(m，2H)，5.53(dd，1H，J＝5.2，
9.6Hz)，3.47-3.34(m，4H)，3.26(s，3H)，3.21-3.14(m，1H)，3.04-2.99(m，1H)；
9.6Hz)，3.47-3.34(m，4H)，3.26(s，3H)，3.21-3.14(m，1H)，3.04-2.99(m，1H)；
[0896] MS：m/z 407(M+1)；[α]D25.4＝-39.5(MeOH，c＝0.22)。
[0897] 实例42b：(+)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺
[0898] (+)对映异构体其次从色谱柱上洗脱下来。
[0899] 1H NMR(400MHz，乙酸-d4)：δ7.86(s，1H)，7.81(d，1H，J＝7.60Hz)，7.66(d，1H，J＝8.0Hz)，7.60(t，1H，J＝7.60Hz)，7.41(dd，2H，J＝3.2，6.0Hz)，7.23(dd，2H，J＝2.8，
5.6Hz)，5.54(dd，1H，J＝5.2，9.6Hz)，3.46-3.41(m，1H)，3.47-3.41(m，3H)，3.26(s，3H)，
3.18(dd，1H，J＝10.0，14.8Hz)，3.0(dd，1H，J＝5.2，14.4Hz)；
5.6Hz)，5.54(dd，1H，J＝5.2，9.6Hz)，3.46-3.41(m，1H)，3.47-3.41(m，3H)，3.26(s，3H)，
3.18(dd，1H，J＝10.0，14.8Hz)，3.0(dd，1H，J＝5.2，14.4Hz)；
[0900] MS：m/z 407(M+1)；[α]D25.5＝+33.5(MeOH，c＝0.24)。
[0901] 实例43：3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺
[0902]
[0903] 在环境温度下，向化合物(来自实例1步骤5)(0.20g，0.55mmol)的乙腈(4mL)溶液中加入2-甲氧基-N-甲基乙-1-胺(0.12g，1.37mmol)，然后回流4小时。用水(25mL)稀释反应混合物，并用二氯甲烷(3×25mL)萃取。合并的有机萃取液用无水硫酸钠干燥，蒸发，得到粗产物(0.22g)，粗产物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(0.052g)，为无色胶状物。
[0904] 1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.84(d，1H，J＝8.28Hz)，7.78(bs，1H)，7.68-7.64(m，2H)，7.40-7.37(m，2H)，7.31-7.29(m，2H)，5.42-5.40(m，1H)，3.59-3.47(m，4H)，3.32-3.31(m，2H)，3.28-3.19(m，3H)，2.94(s，3H)；
[0905] MS：m/z 421.2(M+1)。
[0906] 实例44：3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-N-[2-(甲氨基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺
[0907] 通过实例43所述的方法制备，但用甲基[2-(甲氨基)乙基]胺代替2-甲氧基-N-甲基乙-1-胺。
[0908]
[0909] 1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.84(s，1H)，7.80(d，1H，J＝7.6Hz)，7.70-7.62(m，2H)，7.39-7.35(m，2H)，7.31-7.28(m，2H)，5.44-5.41(m，1H)，3.81-3.70(m，1H)，3.64-3.55(m，
1H)，3.21-3.13(m，4H)，3.06(s，3H)，2.70(s，3H)；
1H)，3.21-3.13(m，4H)，3.06(s，3H)，2.70(s，3H)；
[0910] MS：m/z 420.2(M+1)。
[0911] 实例45：3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-乙基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺
[0912] 通过实例43所述的方法制备，但用[2-(甲氨基)乙基](乙基)胺代替2-甲氧基-N-甲基乙-1-胺。
[0913]
[0914] 1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.86(s，1H)，7.81(d，1H，J＝7.36Hz)，7.70-7.63(m，2H)，7.40-7.37(m，2H)，7.32-7.29(m，2H)，5.47(dd，1H，J＝8.48，4.20Hz)，3.81-3.70(m，
1H)，3.70-3.60(m，1H)，3.43(dd，2H，J＝13.88，6.84Hz)，3.29-3.24(m，2H)，3.14-3.08(m，
2H)，2.93(s，6H)，1.18(t，3H，J＝7.08Hz)；
1H)，3.70-3.60(m，1H)，3.43(dd，2H，J＝13.88，6.84Hz)，3.29-3.24(m，2H)，3.14-3.08(m，
2H)，2.93(s，6H)，1.18(t，3H，J＝7.08Hz)；
[0915] MS：m/z 448.2(M+1)。
[0916] 实例46：(2R)-2-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺}丙酸甲酯
[0917]
[0918] 步骤1：3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸
[0919]
[0920] 在0℃，向3-氨基-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸(来自实例1步骤1)(5g，21mmol)的叔丁醇(20mL)溶液中加入2N NaOH溶液(0.85g，21mmol)，然后加入二叔丁基二碳酸酯
(5.6g，26mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌18小时。蒸发反应混合物以除去叔丁醇。
将水相用1.5N HCl酸化(pH～4)，用二氯甲烷(3×50mL)萃取。合并的有机萃取液用无水硫
酸钠干燥，蒸发，得到3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸，为无色胶状物(3.5g)。
(5.6g，26mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌18小时。蒸发反应混合物以除去叔丁醇。
将水相用1.5N HCl酸化(pH～4)，用二氯甲烷(3×50mL)萃取。合并的有机萃取液用无水硫
酸钠干燥，蒸发，得到3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸，为无色胶状物(3.5g)。
[0921] 1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.66-7.50(m，4H)，5.08(s，1H)，3.13(q，2H，J＝5.20Hz)，1.42(s，9H)。
[0922] 步骤2：(2S)-2-(3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺)丙酸甲酯
[0923]
[0924] 向0℃的3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸(来自步骤1)(0.5g，2.0mmol)、BOP(0.628g，2.0mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.969g，8.0mmol)的四氢呋喃(15mL)悬浮液中，加入(2S)-2-氨基丙酸甲酯(1.29mL，5.0mmol)，升温至环境温度并搅拌
12小时。将反应混合物倒入碎冰水(50ml)中并搅拌，并将由此形成的沉淀物过滤并真空干
燥，得到标题产物(0.3g)，为灰白色固体。
12小时。将反应混合物倒入碎冰水(50ml)中并搅拌，并将由此形成的沉淀物过滤并真空干
燥，得到标题产物(0.3g)，为灰白色固体。
[0925] 1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ7.65-7.55(m，4H)，5.09(s，1H)，4.36(t，1H，J＝6.80Hz)，3.58(s，3H)，2.68-2.67(m，2H)，1.43-1.38(m，12H)；
[0926] MS：m/z 419.2(M+1)。
[0927] 步骤3：制备(2S)-2-{3-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺}丙酸甲酯。
[0928]
[0929] 向-5℃的(2S)-2-(3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺)丙酸甲酯(来自步骤2)(0.3g，0.717mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入三氟乙酸
(0.122mL，3.5mmol)，升温至环境温度并搅拌12小时。蒸发反应混合物，得到标题化合物
(0.228g)，为灰白色固体。
(0.122mL，3.5mmol)，升温至环境温度并搅拌12小时。蒸发反应混合物，得到标题化合物
(0.228g)，为灰白色固体。
[0930] MS：m/z 319.2(M+1)。
[0931] 步骤4：制备(2S)-2-{3-异硫氰基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺}丙酸甲酯
[0932]
[0933] 向0℃的(2S)-2-(3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺)丙酸甲酯(来自步骤3)(0.2g，0.628mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入硫光气(0.048mL，
0.628mmol)，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)。将反应混合物升温至环境温度并搅拌1
小时。用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)稀释反应混合物，并用二氯甲烷(3×25mL)萃取。合并
的有机萃取液用无水硫酸钠干燥，蒸发，得到标题产物(0.2g)，为红色胶状物，其用于下一步，无需进一步纯化。
0.628mmol)，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)。将反应混合物升温至环境温度并搅拌1
小时。用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)稀释反应混合物，并用二氯甲烷(3×25mL)萃取。合并
的有机萃取液用无水硫酸钠干燥，蒸发，得到标题产物(0.2g)，为红色胶状物，其用于下一步，无需进一步纯化。
[0934] MS：m/z 361.2(M+1)。
[0935] 步骤5：制备(2S)-2-(3-{[(2-氨基苯基)氨基硫代甲酰基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺)丙酸甲酯
[0936]
[0937] (2S)-2-{3-异硫氰基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺}丙酸甲酯(来自步骤4)，(0.25g，0.694mmol)和邻苯二胺(0.075g，0.694mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液在环境温度下搅拌12小时。然后通过硅胶(60～120目)柱色谱纯化，用3％甲醇的氯仿溶液洗脱，得到标题产物(0.325g)，为棕色胶状物。
[0938] MS：m/z 469.2(M+1)。
[0939] 实施例46，步骤6：(2R)-2-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺}丙酸甲酯
[0940]
[0941] 将(2S)-2-(3-{[(2-氨基苯基)氨基硫代甲酰基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺)丙酸甲酯(来自步骤5)(0.21g，448mmol)、氧化汞(II)(0.194g，896mmol)和硫
(0.003g，89.6mmol)的甲醇(15mL)悬浮液回流2小时。用甲醇(3×25mL)，通过硅藻土垫过滤反应混合物。蒸发滤液，得到粗产物，粗产物通过硅胶(60～120目)柱色谱纯化，用4％甲醇的氯仿溶液作为洗脱液，得到标题产物(0.195g)，为灰白色固体。
(0.003g，89.6mmol)的甲醇(15mL)悬浮液回流2小时。用甲醇(3×25mL)，通过硅藻土垫过滤反应混合物。蒸发滤液，得到粗产物，粗产物通过硅胶(60～120目)柱色谱纯化，用4％甲醇的氯仿溶液作为洗脱液，得到标题产物(0.195g)，为灰白色固体。
[0942] 1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ7.80(s，2H)，7.55(d，2H，J＝7.60Hz)，7.20(t，2H，J＝6.00Hz)，6.98(dd，2H，J＝3.20，5.60Hz)，5.36(d，1H，J＝12.80Hz)，4.33(q，1H，J＝5.6Hz)，
3.64(s，1.5H)，3.63(s，1.5H)，2.88(s，2H)，1.30(d，3H，J＝7.2Hz)；
3.64(s，1.5H)，3.63(s，1.5H)，2.88(s，2H)，1.30(d，3H，J＝7.2Hz)；
[0943] MS：m/z 435.2(M+1)。
[0944] 实例47：2-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-乙基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺}乙酸甲酯
[0945] 通过实例46(步骤2至6)所述的方法制备，但用2-(乙胺基)乙酸甲酯代替步骤2中的(2S)-2-氨基丙酸甲酯。
[0946]
[0947] 1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.81(d，1H，J＝9.2Hz)，7.77-7.74(m，1H)，7.57-7.54(m，2H)，7.21-7.18(m，2H)，7.01-6.97(m，2H)，5.44(t，1H，J＝6.00Hz)，4.04(s，1H)，3.75(s，1H)，3.65(s，2H)，3.46-3.42(m，1H)，3.38-3.36(m，1H)，3.27-3.20(m，1H)，3.08-3.03(m，1H)，1.39(s，1H)，1.11(t，2H，J＝7.20Hz)，1.01(t，1H，J＝7.20Hz)；
[0948] MS：m/z 449.2(M+1)。
[0949] 实例48：2-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-乙基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺}乙酸乙酯
[0950]
[0951] 在0℃，向2-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-乙基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺}乙酸甲酯(来自实例47)(80mg，0.18mmol)的乙醇(5mL)溶液中加入氯化亚砜(21mg，
0.18mmol)，并将反应混合物回流6小时。浓缩反应混合物，通过制备型HPLC纯化，得到所需产物，为黄色胶状物(28mg)。
0.18mmol)，并将反应混合物回流6小时。浓缩反应混合物，通过制备型HPLC纯化，得到所需产物，为黄色胶状物(28mg)。
[0952] 1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.85(s，1H)，7.80-7.78(m，1H)，7.68-7.63(m，2H)，7.40-7.37(m，2H)，7.31-7.28(m，2H)，5.45-5.43(m，1H)，4.23-4.21(m，1H)，4.13-4.01(m，
3H)，3.49-3.33(m，2H)，3.16-3.11(m，2H)，1.29-1.07(m，6H)；
3H)，3.49-3.33(m，2H)，3.16-3.11(m，2H)，1.29-1.07(m，6H)；
[0953] MS：m/z 463.2(M+1)。
[0954] 实例49：N-乙基-N-2-(羟乙基)-3-{[4-(羟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺
[0955] 通过实例46(步骤2至6)所述的方法制备，但用2-(乙氨基)乙-1-醇代替步骤2中的(2S)-2-氨基丙酸甲酯，并用(2，3-二氨基苯基)甲醇代替步骤5中的邻苯二胺。
[0956]
[0957] 1H NMR(400MHz，AcOH-d4)δ7.89(dd，2H，J＝9.20，19.6Hz)，7.66(d，1H，J＝7.60Hz)，7.60(t，1H，J＝8.00Hz)，7.37(t，1H，J＝4.00Hz)，7.25(dd，2H，J＝7.60，15.2Hz)，
5.73(t，1H，J＝11.60Hz)，4.94(s，2H)，3.83(dd，1H，J＝6.0，11.6Hz)，3.74(t，1H，J＝
5.60Hz)，3.56-3.46(m，4H)，3.13(dd，2H，J＝4.40，16.4Hz)，1.15(t，3H，J＝6.80Hz)；
5.73(t，1H，J＝11.60Hz)，4.94(s，2H)，3.83(dd，1H，J＝6.0，11.6Hz)，3.74(t，1H，J＝
5.60Hz)，3.56-3.46(m，4H)，3.13(dd，2H，J＝4.40，16.4Hz)，1.15(t，3H，J＝6.80Hz)；
[0958] MS：m z 451.2(M+1)。
[0959] 实例50：N-(氰甲基)-3-{[4-(羟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]氨基}-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺
[0960] 通过实例46(步骤2至6)所述的方法制备，但用2-(甲胺基)乙腈代替步骤2中的(2S)-2-氨基丙酸甲酯，并用(2,3-二氨基苯基)甲醇代替步骤5中的邻苯二胺。
[0961]
[0962] 1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.84(s，1H)，7.76(d，1H，J＝6.80Hz)，7.58-7.54(m，2H)，7.16-7.14(m，1H)，7.00-6.96(m，2H)，5.51(t，1H，J＝6.40Hz)，4.84(s，2H)，4.35(s，
2H)，3.26(dd，1H，J＝7.20，16.40Hz)，3.12(s，3H)，3.06(dd，1H，J＝4.80，16.00Hz)；
2H)，3.26(dd，1H，J＝7.20，16.40Hz)，3.12(s，3H)，3.06(dd，1H，J＝4.80，16.00Hz)；
[0963] MS：m/z 432.2(M+1)。
[0964] 实例51：N-(氰甲基)-3-{[4-(2-羟乙基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]氨基}-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺
[0965] 通过实例46(步骤2至6)所述的方法制备，但用2-(甲胺基)乙腈代替步骤2中的(2S)-2-氨基丙酸甲酯，并用2-(2,3-二氨基苯基)乙-1-醇代替步骤5中的邻苯二胺。
[0966]
[0967] 1H NMR(400MHz，乙酸-d4)：δ7.91(s，1H)，7.85(d，1H，J＝7.20Hz)，7.65(d，1H，J＝7.60Hz)，7.58(t，1H，J＝8.0Hz)，7.29(d，1H，J＝8.00Hz)，7.19(t，1H，J＝8.00Hz)，7.11(d，
1H，J＝8.00Hz)，5.63(dd，1H，J＝4.40，8.0Hz)，4.55(d，1H，J＝17.2Hz)，4.28(d，1H，J＝
17.60Hz)，3.96(t，2H，J＝6.40Hz)，3.58(dd，1H，J＝8.0，16.8Hz)，3.19-3.05(m，6H)；
1H，J＝8.00Hz)，5.63(dd，1H，J＝4.40，8.0Hz)，4.55(d，1H，J＝17.2Hz)，4.28(d，1H，J＝
17.60Hz)，3.96(t，2H，J＝6.40Hz)，3.58(dd，1H，J＝8.0，16.8Hz)，3.19-3.05(m，6H)；
[0968] MS：m/z 446.2(M+1)。
[0969] 实例52：N-(氰甲基)-N-乙基-3-{[4-(2-羟乙基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺
[0970] 通过实例46(步骤2至6)所述的方法制备，但用2-(乙胺基)乙腈代替步骤2中的(2S)-2-氨基丙酸甲酯，并用2-(2,3-二氨基苯基)乙-1-醇代替步骤5中的邻苯二胺。
[0971]
[0972] 1H NMR(400MHz，AcOH-d4)：δ7.91(s，1H)，7.85(d，1H，J＝7.60Hz)，7.65(d，1H，J＝8.00Hz)，7.58(t，1H，J＝7.60Hz)，7.29(d，1H，J＝8.00Hz)，7.19(t，1H，J＝8.00Hz)，7.11(d，1H，J＝8.00Hz)，5.69-5.66(m，1H)，4.48(d，1H，J＝6.80Hz)，4.23(d，1H，J＝17.20Hz)，
3.95(t，2H，J＝6.40Hz)，3.61-3.55(m，3H)，3.20-3.15(m，1H)，3.08(t，2H，J＝6.40Hz)，
1.22(t，3H，J＝7.20Hz)；
3.95(t，2H，J＝6.40Hz)，3.61-3.55(m，3H)，3.20-3.15(m，1H)，3.08(t，2H，J＝6.40Hz)，
1.22(t，3H，J＝7.20Hz)；
[0973] MS：m/z 460.2(M+1)。
[0974] 实例53：N-(氰甲基)-N-乙基-3-{[4-(羟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺
[0975] 通过实例46(步骤2至6)所述的方法制备，但用2-(乙胺基)乙腈代替步骤2中的(2S)-2-氨基丙酸甲酯，并用(2,3-二氨基苯基)甲醇代替步骤5中的邻苯二胺。
[0976]
[0977] 1H NMR(400MHz，AcOH-d4)δ7.93(s，1H)，7.87(d，1H，J＝7.6Hz)，7.65(d，1H，J＝7.60Hz)，7.59(t，1H，J＝7.6Hz)，7.38(d，1H，J＝6.8Hz)，7.22(q，2H，J＝7.60Hz)，5.76-
5.72(m，1H)，4.91(s，2H)，4.46(d，1H，J＝17.60Hz)，4.23(d，1H，J＝17.2Hz)，3.62-3.51(m，
3H)，3.18(dd，1H，J＝16.8，4.8Hz)，1.22(t，3H，J＝7.20Hz)；
5.72(m，1H)，4.91(s，2H)，4.46(d，1H，J＝17.60Hz)，4.23(d，1H，J＝17.2Hz)，3.62-3.51(m，
3H)，3.18(dd，1H，J＝16.8，4.8Hz)，1.22(t，3H，J＝7.20Hz)；
[0978] MS：m/z 446.2(M+1)。
[0979] 实例54：N-(氨甲酰甲基)-N-乙基-3-{[4-(羟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺
[0980] 通过实例46(步骤2至6)所述的方法制备，但用2-(乙胺基)乙腈代替步骤2中的(2S)-2-氨基丙酸甲酯，并用(2,3-二氨基苯基)甲醇代替步骤5中的邻苯二胺。
[0981]
[0982] 1H NMR(400MHz，AcOH-d4)δ7.90-7.81(m，2H)，7.66-7.56(m，2H)，7.37(d，1H，J＝7.2Hz)，7.25-7.18(m，2H)，5.71(bs，1H)，4.92(d，2H，J＝3.6Hz)，4.34-4.04(m，2H)，3.59-
3.35(m，3H)，3.22-3.06(m，1H)，1.17(t，1.5H，J＝7.20Hz)，1.04(t，1.5H，J＝7.20Hz)；
3.35(m，3H)，3.22-3.06(m，1H)，1.17(t，1.5H，J＝7.20Hz)，1.04(t，1.5H，J＝7.20Hz)；
[0983] MS：m/z 464.0(M+l)。
[0984] 实例55：3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(氰甲基)-N-乙基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺
[0985] 通过实例46(步骤2至6)所述的方法制备，但用2-(乙胺基)乙腈代替步骤2中的(2S)-2-氨基丙酸甲酯。
[0986]
[0987] 1H NMR(400MHz，AcOH-d4)δ7.91(s，1H)，7.85(d，1H，J＝8.0Hz)，7.65(d，1H，J＝8.0Hz)，7.58(t，1H，J＝7.6Hz)，7.42-7.39(m，2H)，7.26-7.22(m，2H)，5.59(dd，1H，J＝8.4，
4.4Hz)，4.47(d，1H，J＝17.6Hz)，4.22(d，1H，J＝17.2Hz)，3.64-3.58(m，3H)，3.16(dd，1H，J＝4.8，16.8Hz)，1.24(t，3H，J＝6.8Hz)；
4.4Hz)，4.47(d，1H，J＝17.6Hz)，4.22(d，1H，J＝17.2Hz)，3.64-3.58(m，3H)，3.16(dd，1H，J＝4.8，16.8Hz)，1.24(t，3H，J＝6.8Hz)；
[0988] MS：m/z 416.2(M+l)。
[0989] 实例56：3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(氰甲基)-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺
[0990] 通过实例46(步骤2至6)所述的方法制备，但用2-(甲胺基)乙腈代替步骤2中的(2S)-2-氨基丙酸甲酯。
[0991]
[0992] 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.83(s，1H)，7.76(d，1H，J＝6.8Hz)，7.58-7.52(m，2H)，7.20-7.17(m，2H)，6.99-6.95(m，2H)，5.46(t，1H，J＝5.6Hz)，4.35(s，2H)，3.23(dd，1H，J＝
7.2，16.4Hz)，3.11(s，3H)，3.03(dd，1H，J＝5.2，16.0Hz)；
7.2，16.4Hz)，3.11(s，3H)，3.03(dd，1H，J＝5.2，16.0Hz)；
[0993] MS：m/z 402.0(M+l)。
[0994] 通过手性SFC(色谱柱：YMC纤维素C，流动相：20mM氨的甲醇溶液，流速：0.9mL/min)，将上述产物拆分成其两种对映异构体。
[0995] 实例56a：(-)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(氰甲基)-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺
[0996] (-)对映异构体首先从色谱柱上洗脱下来。
[0997] 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.83(s，1H)，7.76(d，1H，J＝6.8Hz)，7.57-7.51(m，2H)，7.20-7.18(m，2H)，6.97-6.95(m，2H)，5.46(t，1H，J＝6Hz)，4.34(s，2H)，3.23(dd，1H，J＝
7.2，16.4Hz)，3.10(s，3H)，3.03(dd，1H，J＝5.2，16.0Hz)；
7.2，16.4Hz)，3.10(s，3H)，3.03(dd，1H，J＝5.2，16.0Hz)；
[0998] MS:m/z 402.0(M+l)；[α]D26.1＝-19.68(MeOH，c＝0.315)；
[0999] 实例56b：(+)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(氰甲基)-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺
[1000] (+)对映异构体其次从色谱柱上洗脱下来。
[1001] 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.83(s，1H)，7.76(d，1H，J＝6.8Hz)，7.57-7.51(m，2H)，7.20-7.18(m，2H)，6.97-6.95(m，2H)，5.46(t，1H，J＝6Hz)，4.35(s，2H)，3.25-3.20(m，1H)，
3.11(s，3H)，3.03(dd，1H，J＝5.2，15.2Hz)；
3.11(s，3H)，3.03(dd，1H，J＝5.2，15.2Hz)；
[1002] MS:m/z 402.0(M+l)；[α]D25＝+23.42(MeOH，c＝0.38)。
[1003] 实例57：2-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺}乙酸甲酯
[1004] 通过实例46(步骤2至6)所述的方法制备，但用2-(甲胺基)乙酸甲酯代替步骤2中的(2S)-2-氨基丙酸甲酯。
[1005]
[1006] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.77(bs，1H，可交换的)，9.47(s，1H，可交换的)，7.89(d，1H，J＝12.0Hz)，7.81(t，1H，J＝8.0Hz)，7.71-7.63(m，2H)，7.41-7.37(m，2H)，7.26-7.23(m，2H)，5.42-5.41(m，1H)，4.33-4.29(m，0.5H)，4.09(s，2.0H)，3.58(s，3H)，3.31-
3.10(m，1.5H)，3.05(s，3H)；
3.10(m，1.5H)，3.05(s，3H)；
[1007] MS:m/z 435.2[M+l]。
[1008] 通过手性SFC[(色谱柱：YMC纤维素C，流动相：20mM氨的甲醇溶液，流速：0.9mL/min)]，将上述产物拆分成其两种对映异构体。
[1009] 实例57a：(-)2-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺}乙酸甲酯
[1010] (-)对映异构体首先从色谱柱上洗脱下来。
[1011] 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.82(d，1H，J＝9.6Hz)，7.76(t，1H，J＝6.8Hz)，7.54-7.53(m，2H)，7.20-7.17(m，2H)，6.98-6.95(m，2H)，5.44(q，1H，J＝5.2Hz)，4.24(d，0.5H，14.4Hz)，4.10(d，1.5H，J＝6Hz)，3.75(s，1H)，3.67(s，2H)，3.23(dd，1H，J＝7.2Hz)，3.10(s，3H)，2.90(s，1H)；
[1012] MS:m/z 435.2(M+l)；[α]D24.9＝-10.85(MeOH，c＝0.175)。
[1013] 实例57b：(+)2-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺}乙酸甲酯
[1014] (+)对映异构体其次从色谱柱上洗脱下来。
[1015] 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.81(d，1H，J＝9.56Hz)，7.75(t，1H，J＝6.68Hz)，7.55-7.50(m，2H)，7.18-7.16(m，2H)，6.97-6.94(m，2H)，5.44(t，1H，J＝5.56Hz)，4.19(q，0.5H，
18.56Hz)，4.09(d，1.5H，J＝6.12Hz)，3.74(s，1H)，3.66(s，2H)，3.22(dd，1H，J＝7.16Hz)，
3.09(s，2H)，3.025-3.01(m，1H)，2.89(s，1H)；
18.56Hz)，4.09(d，1.5H，J＝6.12Hz)，3.74(s，1H)，3.66(s，2H)，3.22(dd，1H，J＝7.16Hz)，
3.09(s，2H)，3.025-3.01(m，1H)，2.89(s，1H)；
[1016] MS:m/z 435.2[M+l]；[α]D25.9＝+18.26(MeOH，c＝0.115)。
[1017] 实例58：N-乙基-3-{[4-(羟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]氨基}-N-[2-(甲硫基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺
[1018] 通过实例46(步骤2至6)所述的方法制备，但用乙基[2-(甲硫基)乙基]胺代替步骤2中的(2S)-2-氨基丙酸甲酯，并用(2,3-二氨基苯基)甲醇代替步骤5中的邻苯二胺。
[1019]
[1020] 1H NMR(400MHz，AcOH-d4)δ7.89(t，2H，J＝8.4Hz)，7.66(d，1H，J＝7.6Hz)，7.60(t，1H，J＝7.6Hz)，7.37(d，1H，J＝7.6Hz)，7.26-7.02(m，2H)，5.75(dd，1H，J＝4.4，8.0Hz)，
4.94(s，2H)，3.61-3.39(m，5H)，3.19-3.07(m，1H)，2.70-2.65(m，1H)，2.56-2.52(m，1H)，
2.11(s，1.3H)，2.05(s，1.7H)，1.16(t，1.5H，J＝7.2Hz)，1.02(t，1.5H，J＝7.2Hz)；
4.94(s，2H)，3.61-3.39(m，5H)，3.19-3.07(m，1H)，2.70-2.65(m，1H)，2.56-2.52(m，1H)，
2.11(s，1.3H)，2.05(s，1.7H)，1.16(t，1.5H，J＝7.2Hz)，1.02(t，1.5H，J＝7.2Hz)；
[1021] MS:m/z 481.2(M+l)。
[1022] 实例59：2-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺}乙酸甲酯
[1023] 通过实例46(步骤2至6)所述的方法制备，但用2-氨基乙酸甲酯代替步骤2中的(2S)-2-氨基丙酸甲酯。
[1024]
[1025] 2-(3-{[(2-氨基苯基)氨基硫代甲酰基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺)乙酸甲酯(10.0g，22.00mmol)、氧化汞(II)(9.53g，44.00mmol)和硫(0.14g，4.40mmol)的甲醇(200mL)悬浮液回流2小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物，用甲醇(4×100mL)重复洗涤。蒸发滤液，得到粗产物(10.2g)，粗产物通过硅胶(60～120目)柱色谱纯化，用4％甲醇的氯仿溶液作为洗脱液，得到2-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰
胺}乙酸甲酯(5.5g)，为灰白色固体。
胺}乙酸甲酯(5.5g)，为灰白色固体。
[1026] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.84(s，1H，可交换的)，8.43(t，1H，J＝5.6Hz，可交换的)，7.80(s，1H，可交换的)，7.73(d，1H，J＝6.84Hz)，7.58-7.51(m，2H)，7.37(d，1H，J＝8.84Hz)，7.09(d，2H，J＝7.56Hz)，6.84(bs，2H)，5.38(q，1H，J＝7.2Hz)，3.79(d，2H，J＝
5.64Hz)，3.56(s，3H)，2.82(dd，1H，J＝7.28，14.4Hz)，2.72(dd，1H，J＝6.56，14.68Hz)；
5.64Hz)，3.56(s，3H)，2.82(dd，1H，J＝7.28，14.4Hz)，2.72(dd，1H，J＝6.56，14.68Hz)；
[1027] MS:m/z 421.2(M+l)。
[1028] 通过手性SFC(色谱柱：手性YMC纤维素-SB(250×4.6)mm 5u，流动相‘A’：0.1％DEA的己烷溶液：乙醇(80:20)，流速：1.0mL/min)，将上述产物拆分成其两种对映异构体。
[1029] 实例59a：(-)2-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺}乙酸甲酯
[1030] (-)对映异构体首先从色谱柱上洗脱下来。
[1031] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.82(s，1H，可交换的)，8.42(t，1H，J＝5.2Hz，可交换的)，7.80(s，1H，可交换的)，7.73(d，1H，J＝7.2Hz)，7.58-7.51(m，2H)，7.35(d，1H，J＝8.8Hz)，7.09(d，2H，J＝8/.4Hz)，6.88-6.79(m，2H)，5.38(q，1H，J＝6.8Hz)，3.79(d，2H，J＝
6.0Hz)，3.56(s，3H)，2.85-2.79(m，1H)，2.75-2.70(m，1H)；
6.0Hz)，3.56(s，3H)，2.85-2.79(m，1H)，2.75-2.70(m，1H)；
[1032] MS:m/z 421.2(M+l)；[α]D28＝-37.19(MeOH，c＝0.406)。
[1033] 实例59b：(+)2-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺}乙酸甲酯(+)对映异构体其次从色谱柱上洗脱下来。
[1034] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.83(s，1H)，8.42(t，1H，J＝5.6Hz)，7.80(s，1H)，7.73(d，1H，J＝6.8Hz)，7.58-7.51(m，2H)，7.35(d，1H，J＝8.8Hz)，7.09(d，2H，J＝8.4Hz)，6.88-6.80(m，2H)，5.38(q，1H，J＝6.8Hz)，3.80(d，2H，J＝5.6Hz)，3.56(s，3H)，2.85-2.79(m，
1H)，2.75-2.70(m，1H)；
1H)，2.75-2.70(m，1H)；
[1035] MS:m/z 421.2(M+l)；[α]D28＝+36.96(MeOH，c＝0.376)。
[1036] 实例60：3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(氨甲酰甲基)-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺
[1037]
[1038] 向0℃的2-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺}乙酸甲酯(上述实例57制备)(0.2g，0.46mmol)的甲醇溶液中加入氨的甲醇溶液
(7N，1.5mL，3.75mmol)，升温至环境温度并搅拌12小时。蒸发反应物，得到粗产物。其通过硅胶(60～120目)柱色谱纯化，用5％甲醇的氯仿溶液作为洗脱液，得到标题产物(0.115g)，为灰白色固体。
(7N，1.5mL，3.75mmol)，升温至环境温度并搅拌12小时。蒸发反应物，得到粗产物。其通过硅胶(60～120目)柱色谱纯化，用5％甲醇的氯仿溶液作为洗脱液，得到标题产物(0.115g)，为灰白色固体。
[1039] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.15(bs,1H)，7.81(d，1H，J＝7.6Hz)，7.75(t，1H，7.2Hz)，7.58-7.42(m，3H)，7.23(d，1H，J＝15.6Hz)，7.11(t，2H，J＝4.8Hz)，7.03(s，1H)，
6.87(dd，2H，J＝3.2Hz，5.2Hz)，5.37(t，1H，J＝7.2Hz)，4.05-4.01(m，0.5H)，3.91-3.75(m，
1.5H)，3.17-3.11(m，1H)，3.05-32.99(m，1H)，2.96(s，3H)；
6.87(dd，2H，J＝3.2Hz，5.2Hz)，5.37(t，1H，J＝7.2Hz)，4.05-4.01(m，0.5H)，3.91-3.75(m，
1.5H)，3.17-3.11(m，1H)，3.05-32.99(m，1H)，2.96(s，3H)；
[1040] MS:m/z 420.2(M+l)。
[1041] 实例61：4-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸甲酯
[1042]
[1043] 步骤1：制备2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酸
[1044]
[1045] 向2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯(来自实例24步骤2)(0.3g，0.86mmol)的THF(2mL)溶液中加入LiOH·5H2O(43mg，1.03mmol)的水
(3mL)溶液，将反应混合物搅拌2小时。浓缩反应混合物，用1.5N HCl酸化(pH～5)。将形成的固体过滤并干燥。用二氯甲烷:己烷(1:3)中研磨粗产物，过滤，干燥，得到标题产物，为灰白色固体(250mg)。
(3mL)溶液，将反应混合物搅拌2小时。浓缩反应混合物，用1.5N HCl酸化(pH～5)。将形成的固体过滤并干燥。用二氯甲烷:己烷(1:3)中研磨粗产物，过滤，干燥，得到标题产物，为灰白色固体(250mg)。
[1046] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6和D2O)δ7.88(s，1H)，7.82(d，1H，J＝7.76Hz)，7.71(d，1H，J＝7.72Hz)，7.64(t，1H，J＝7.72Hz)7.25(m，2H)，7.00(m，2H)，5.64(d，1H，J＝6.32Hz)。
[1047] 实例61，步骤2：制备4-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸甲酯
[1048]
[1049] 向2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酸(来自步骤1)(200mg，0.6mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三乙胺(91mg，0.9mmol)，将反应混合物冷却至0℃。然后加入EDC.HCl(126mg，0.66mmol)和HBTU(249mg，0.66mmol)，将反应混合物搅拌
10分钟。在0℃加入哌嗪-1-羧酸甲酯(86mg，0.6mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌
12小时。通过硅藻土垫过滤粗产物，通过制备型HPLC纯化，得到标题产物(15mg)，为灰白色固体。
10分钟。在0℃加入哌嗪-1-羧酸甲酯(86mg，0.6mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌
12小时。通过硅藻土垫过滤粗产物，通过制备型HPLC纯化，得到标题产物(15mg)，为灰白色固体。
[1050] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.50(s，1H)，8.15(s，1H)，7.88(d，3H，J＝10.68Hz)，7.82(d，1H，J＝7.48)，7.67(t，1H，J＝6.56)7.17(bs，1H)，6.89(bs，2H)，6.14(d，1H，J＝
8.80)，3.61(m，2H)，3.58(m，5H)，3.43(m，2H)，3.05(m，2H)；
8.80)，3.61(m，2H)，3.58(m，5H)，3.43(m，2H)，3.05(m，2H)；
[1051] LCMS:m/z 462.2(M+l)。
[1052] 实例62：3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[2-(2-甲氧乙酰胺)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺
[1053]
[1054] 通过实例61步骤1所述的方法，将3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯(来自实例1步骤5)转化为3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-
(三氟甲基)苯基]丙酸。向0℃的所得3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)
苯基]丙酸(0.25g，0.71mmol)、PyBOP(0.45g，0.86mmol)和三乙胺(0.2mL，d＝0.72g/mL，
1.4mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加入(2-氨乙基)氨基甲酸乙酯(0.095g，0.71mmol)，升温至环境温度并搅拌12小时。用二氯甲烷(25mL)稀释反应混合物，用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸发，得到粗产物(0.35g)。通过制备型HPLC纯化。真空浓缩由制备型HPLC得到的所需产物级分(0.04g)，为无色胶状物，为三氟乙酸盐。
(三氟甲基)苯基]丙酸。向0℃的所得3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)
苯基]丙酸(0.25g，0.71mmol)、PyBOP(0.45g，0.86mmol)和三乙胺(0.2mL，d＝0.72g/mL，
1.4mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加入(2-氨乙基)氨基甲酸乙酯(0.095g，0.71mmol)，升温至环境温度并搅拌12小时。用二氯甲烷(25mL)稀释反应混合物，用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸发，得到粗产物(0.35g)。通过制备型HPLC纯化。真空浓缩由制备型HPLC得到的所需产物级分(0.04g)，为无色胶状物，为三氟乙酸盐。
[1055] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.82(bs，2H)，9.63(s，1H)，8.12(bs，1H)，7.84(s，lH)，7.77(d，1H，J＝7.4Hz)，7.70-7.62(m，2H)，7.40-7.37(m，2H)，7.25-7.23(m，2H)，7.00(bs，
1H)，5.35(t，1H，J＝6.4Hz)，3.94(q，2H，J＝6.68Hz)，3.04-3.01(m，2H)，2.93(d，2H，J＝
5.4Hz)，2.85(d，2H，J＝6.56Hz)，1.12(t，3H，J＝7.04Hz)；
1H)，5.35(t，1H，J＝6.4Hz)，3.94(q，2H，J＝6.68Hz)，3.04-3.01(m，2H)，2.93(d，2H，J＝
5.4Hz)，2.85(d，2H，J＝6.56Hz)，1.12(t，3H，J＝7.04Hz)；
[1056] MS:m/z 464.2(M+l)。
[1057] 实例63：2-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺}乙基N-氨基甲酸乙酯
[1058]
[1059] 向0℃的3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸(如实例62中所制备的)(0.5g，1.4mmol)、PyBOP(0.89g，1.7mmol)和三乙胺(0.8mL，d＝0.72g/mL，
5.6mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，加入2-氨乙基甲酸乙酯2,2,2-三氟乙酸盐，升温至环
境温度并搅拌12小时。用二氯甲烷(50mL)稀释反应混合物，用水(30mL)、盐水(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸发，得到粗产物(0.55g)。其通过制备型HPLC纯化。真空浓缩由制备型HPLC得到的所需产物级分，得到标题产物，为三氟乙酸盐(0.07g)，为无色胶状物。
5.6mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，加入2-氨乙基甲酸乙酯2,2,2-三氟乙酸盐，升温至环
境温度并搅拌12小时。用二氯甲烷(50mL)稀释反应混合物，用水(30mL)、盐水(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸发，得到粗产物(0.55g)。其通过制备型HPLC纯化。真空浓缩由制备型HPLC得到的所需产物级分，得到标题产物，为三氟乙酸盐(0.07g)，为无色胶状物。
[1060] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.84(bs，2H)，9.68(d，1H，J＝8.4Hz)，8.20(t，1H，J＝5.2Hz)，7.84(s，1H)，7.76(d，1H，J＝7.6Hz)，7.69-7.61(m，2H)，7.39-7.36(m，2H)，7.25-
7.22(m，2H)，7.02(t，1H，J＝4.8Hz)，5.38(t，1H，J＝7.2Hz)，3.84(t，2H，J＝6Hz)，3.21-
3.18(m，2H)，3.01-2.95(m，2H)，2.90-2.82(m，2H)，0.99(t，3H，J＝7.2Hz)；
7.22(m，2H)，7.02(t，1H，J＝4.8Hz)，5.38(t，1H，J＝7.2Hz)，3.84(t，2H，J＝6Hz)，3.21-
3.18(m，2H)，3.01-2.95(m，2H)，2.90-2.82(m，2H)，0.99(t，3H，J＝7.2Hz)；
[1061] MS:m/z 464.2(M+l)。
[1062] 实例64：2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-乙基-N-(2-羟乙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺
[1063]
[1064] 步骤1：制备2-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯盐酸盐
[1065]
[1066] 向0℃充分搅拌的市售2-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸(2.5g，11mmol)的甲醇(50mL)溶液中，加入氯化亚砜(2.0mL，27mmol)，然后回流20小时。浓缩反应混合物，残余物用二乙醚(3×20mL)洗涤，得到标题化合物，为盐酸盐，为白色固体(2.5g)。
[1067] MS：m/z 248(M+1)。
[1068] 步骤2：制备2-异硫氰基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯
[1069]
[1070] 在0℃，向2-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯盐酸盐(来自步骤1)(1.5g，0.61mmol)的二氯甲烷(50mL)悬浮液中，加入硫光气(0.7mL，0.91mmol)，然后加入10％碳酸氢钠水溶液(30mL)，并将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。用二氯甲烷(3×50mL)萃取
反应混合物。将合并的有机萃取液用无水硫酸钠干燥，蒸发，得到2-异硫氰基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯(1.5g)，为黄色胶状物。
反应混合物。将合并的有机萃取液用无水硫酸钠干燥，蒸发，得到2-异硫氰基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯(1.5g)，为黄色胶状物。
[1071] MS：m/z 289.9(M+l)。
[1072] 步骤3：制备2-{[(2-氨基苯基)氨基硫代甲酰基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯
[1073]
[1074] 2-异硫氰基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯(来自步骤2)(1.2g，4.1mmol)和邻苯二胺(0.56g，5.0mmol)在二氯甲烷(50mL)中的混合物在环境温度搅拌12小时。浓缩反应
混合物，通过硅胶(60～120；1:0.03氯仿/甲醇)柱色谱纯化，得到所需产物2-{[(2-氨基苯基)氨基硫代甲酰基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯(1g)，为黄色胶状物。
混合物，通过硅胶(60～120；1:0.03氯仿/甲醇)柱色谱纯化，得到所需产物2-{[(2-氨基苯基)氨基硫代甲酰基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯(1g)，为黄色胶状物。
[1075] MS：m/z 398.2(M+l)。
[1076] 步骤4：制备2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯
[1077]
[1078] 向2-{[(2-氨基苯基)氨基硫代甲酰基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯(来自步骤3)(0.3g，0.73mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入碘乙酸(0.14g，0.73mmol)，并将反应混合物回流2小时。蒸发反应混合物，用制备型HPLC纯化粗产物，得到标题产物(0.15g)，为灰白色固体。
[1079] 1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.63(s，1H)，7.61-7.53(m，3H)，7.38-7.35(m，2H)，7.32-7.29(m，2H)，4.76(dd，1H，J＝5.20，9.20Hz)，3.84(s，3H)，3.54(dd，1H，5.20，
14.40Hz)，3.31-3.25(m，1H)；
14.40Hz)，3.31-3.25(m，1H)；
[1080] MS：m/z 364(M+l)。
[1081] 实例64，步骤5：制备2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-乙基-N-(2-羟乙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺
[1082]
[1083] 将2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯(来自步骤4)(0.2g，0.55mmol)、2-(乙基氨基)乙-1-醇(0.15g，1.7mmol)的乙腈(5mL)溶液在微波炉中，于120℃辐射3小时。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到标题产物(65mg)。
[1084] 1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.65(s，1H)，7.63-7.48(m，3H)，7.24-7.20(m，2H)，7.02-6.99(m，2H)，5.24-5.18(m，1H)，3.78-3.72(m，1H)，3.67-3.53(m，3H)，3.48-3.35(m，
1H)，3.32-3.14(m，3H)，1.08-1.02(m，3H)；
1H)，3.32-3.14(m，3H)，1.08-1.02(m，3H)；
[1085] MS:m/z 421.2(M+l)。
[1086] 实例65：3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-乙基-3-(3-乙基-4-氟苯基)-N-(2-羟乙基)丙酰胺；三氟乙酸
[1087]
[1088] 制备3-氨基-3-(3-乙基-4-氟苯基)丙酸
[1089]
[1090] 将丙二酸(8.65g，83mmol)、甲酸铵(10.5g，166.0mmol)和3-乙基-4-氟-苯甲醛(可以通过Journal of Medicinal Chemistry，2001，第44卷，3302-3310页中描述的方法制备)(11.5g，76.0mmol)在乙醇(35mL)中的混合物回流16小时。浓缩反应混合物以除去溶剂，残余物用丙酮(50mL)稀释并在室温下搅拌1小时。将形成的固体过滤并干燥，得到标题产物(3.0g)，为白色固体。
[1091] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.37(d，1H，J＝7.6Hz)，7.28(t，1H，J＝6.4Hz)，7.13(t，1H，J＝10.0Hz)，4.25(q，1H，J＝4.8Hz)，2.60(t，2H，J＝7.6Hz)，2.35(t，2H，J＝9.6Hz)，1.17(t，3H，J＝7.2Hz)；
[1092] MS:m/z 212.2(M+l)。
[1093] 步骤2：制备3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-(3-乙基-4-氟苯基)丙酸
[1094]
[1095] 向搅拌的3-氨基-3-(3-乙基-4-氟苯基)丙酸(来自步骤1)(0.5g，2.4mmol)的叔丁醇(10mL)溶液中加入2N氢氧化钠溶液(2.4mL，5.0mmol)，15分钟后，加入二碳酸二叔丁酯
(0.55mL，2.6mmol)，在环境温度下搅拌16小时。浓缩反应混合物以除去溶剂，残余物用饱和柠檬酸水溶液(约10mL，pH：1～2)酸化。水层用乙酸乙酯(4×50mL)萃取，合并的萃取液用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题产物(0.5g)，为白色固体，其用于下一步，无需进一步纯化。
(0.55mL，2.6mmol)，在环境温度下搅拌16小时。浓缩反应混合物以除去溶剂，残余物用饱和柠檬酸水溶液(约10mL，pH：1～2)酸化。水层用乙酸乙酯(4×50mL)萃取，合并的萃取液用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题产物(0.5g)，为白色固体，其用于下一步，无需进一步纯化。
[1096] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ12.06(bs,1H，-COOH，可交换的)，7.42(d，1H，J＝8.4Hz，-NH，可交换的)，7.22(d，1H，J＝6.8Hz)，7.15(s，1H)，7.06(t，1H，J＝9.6Hz)，4.85(d，1H，J＝7.2Hz)，3.17(s，1H)，2.57(q，3H，J＝8.0Hz)，1.35(s，9H)，1.16(t，3H，J＝
7.6Hz)；
7.6Hz)；
[1097] MS:m/z 212.2(M+l，失去Boc)。
[1098] 步骤3：制备N-{2-[乙基(2-羟乙基)氨基甲酰]-1-(3-乙基-4-氟苯基)乙基}氨基甲酸叔丁酯
[1099]
[1100] 向搅拌的3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-(3-乙基-4-氟苯基)丙酸(来自步骤2)(1.5g，5.0mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入二异丙基乙胺(3.11g，24.0mmol)，然后加入
2-(乙氨基)乙醇(0.644g，7.0mmol)，然后加入BOP试剂(3.2g，7.0mmol)，在环境温度下搅拌
16小时。用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)稀释反应混合物，水层用乙酸乙酯(4×125mL)萃取。
将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物(1.9g)，为黄色胶状物。通过快速色谱(使用Grace快速色谱系统和24.0g预填充的快速硅胶柱)纯化，用
25～35％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱产物级分，得到标题产物(1.5g)，为灰白色固体。
2-(乙氨基)乙醇(0.644g，7.0mmol)，然后加入BOP试剂(3.2g，7.0mmol)，在环境温度下搅拌
16小时。用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)稀释反应混合物，水层用乙酸乙酯(4×125mL)萃取。
将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物(1.9g)，为黄色胶状物。通过快速色谱(使用Grace快速色谱系统和24.0g预填充的快速硅胶柱)纯化，用
25～35％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱产物级分，得到标题产物(1.5g)，为灰白色固体。
[1101] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.31(q，1H，J＝8.8Hz)，7.19(d，1H，J＝7.2Hz)，7.12(t，1H，J＝2.8Hz)，7.04(t，1H，J＝9.6Hz)，4.92(bs，1H)，4.81(bs，1H)，3.42(t，1H，J＝5.2Hz)，3.36(t，1H，J＝5.6Hz)，3.29-3.22(m，4H)，2.97(q，1H，J＝5.2Hz)，2.79-2.70(m，
1H)，2.59(q，2H，J＝7.6Hz)，1.35(s，9H)，1.15(t，3H，J＝7.6Hz)，0.95(tt，3H，J＝6.8，
7.2Hz)；
1H)，2.59(q，2H，J＝7.6Hz)，1.35(s，9H)，1.15(t，3H，J＝7.6Hz)，0.95(tt，3H，J＝6.8，
7.2Hz)；
[1102] MS:m/z 383.2(M+l)。
[1103] 步骤4：制备3-氨基-N-乙基-3-(3-乙基-4-氟苯基)-N-(2-羟乙基)丙酰胺
[1104]
[1105] 在氮气氛围中，在0℃向搅拌的N-{2-[乙基(2-羟乙基)氨基甲酰]-1-(3-乙基-4-氟苯基)乙基}氨基甲酸叔丁酯(来自步骤3)(2g，5.0mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入三
氟乙酸(1.8g，16.0mmol)，将混合物缓慢升温至环境温度并搅拌20小时。浓缩反应混合物，得到标题化合物(1.4g)，为黄色胶状物。其用于下一步，无需进一步纯化。
氟乙酸(1.8g，16.0mmol)，将混合物缓慢升温至环境温度并搅拌20小时。浓缩反应混合物，得到标题化合物(1.4g)，为黄色胶状物。其用于下一步，无需进一步纯化。
[1106] MS:m/z 283.2(M+l)。
[1107] 步骤5：制备N-乙基-3-(3-乙基-4-氟苯基)-N-(2-羟乙基)-3-异硫氰基丙酰胺
[1108]
[1109] 在0℃，向搅拌的3-氨基-N-乙基-3-(3-乙基-4-氟苯基)-N-(2-羟乙基)丙酰胺(来自步骤4)(1.4g，5.0mmol)的二氯甲烷溶液(50mL)中加入硫光气(1.425g，12.0mmol)，30分钟后，加入10％碳酸氢钠水溶液(25mL)溶液并在环境温度下搅拌。4小时后，用水(25mL)稀释反应混合物，并用二氯甲烷(5×125mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(1.5g)，为黄色液体。其用于下一步，无需进一步纯化。
[1110] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.17(q，2H，J＝6.8Hz)，7.02(q，1H，J＝8.4Hz)，5.45-5.23(m，1H)，4.33(q，1H，J＝7.2Hz)，3.67-3.34(m，5H)，3.05-2.98(m，1H)，2.78(d，1H，J＝
5.2Hz)，2.69(q，2H,J＝7.2Hz)，1.29(t，3H，J＝4.0Hz)，1.13(t，3H，J＝6.8Hz)。
5.2Hz)，2.69(q，2H,J＝7.2Hz)，1.29(t，3H，J＝4.0Hz)，1.13(t，3H，J＝6.8Hz)。
[1111] 步骤6：制备3-{[(2-氨基苯基)氨基硫代甲酰基]氨基}-N-乙基-3-(3-乙基-4-氟苯基)-N-(2-羟乙基)丙酰胺
[1112]
[1113] 在氮气氛围中，将N-乙基-3-(3-乙基-4-氟苯基)-N-(2-羟乙基)-3-异硫氰基丙酰胺(来自步骤5)(1.5g，5.0mmol)和邻苯二胺(0.5g，5.0mmol)的二氯甲烷(50mL)搅拌溶液，在环境温度下搅拌18小时。用10％碳酸氢钠水溶液(35mL)稀释反应混合物，水层用二氯甲
烷(5×150mL)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到灰白色固体。通过Grace(使用12.0g预填充的快速柱)纯化，用90～100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱产物级分，得到标题的产物(1.5g)，为灰白色固体。
烷(5×150mL)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到灰白色固体。通过Grace(使用12.0g预填充的快速柱)纯化，用90～100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱产物级分，得到标题的产物(1.5g)，为灰白色固体。
[1114] MS:m/z 433.2(M+l)。
[1115] 实例65，步骤7：制备3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-乙基-3-(3-乙基-4-氟苯基)-N-(2-羟乙基)丙酰胺；三氟乙酸
[1116]
[1117] 在氮气氛围中，向搅拌的3-{[(2-氨基苯基)氨基硫代甲酰基]氨基}-N-乙基-3-(3-乙基-4-氟苯基)-N-(2-羟乙基)丙酰胺(来自步骤6)(1.5g，3.47mmol)的甲醇(50mL)溶
液中加入碘乙酸(0.81g，4.35mmol)，于65℃加热5小时。浓缩反应混合物，得到黄色胶状物。
通过快速色谱(使用Grace快速色谱系统和40g预填充的快速硅胶柱)纯化，用3～4％甲醇的
氯仿溶液洗脱，得到标题产物(1.2g)，为灰白色固体。上述产物含有碘乙酸，因此将其溶于二氯甲烷(3×100mL)中，并用饱和的氢氧化钠溶液(30mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到所需产物(1.0g)，为灰白色固体。其通过制备型HPLC-TFA方法进一步纯化。在制备型HPLC分离后，浓缩产物级分，得到所需产物(0.370g)，为灰白色固体。
液中加入碘乙酸(0.81g，4.35mmol)，于65℃加热5小时。浓缩反应混合物，得到黄色胶状物。
通过快速色谱(使用Grace快速色谱系统和40g预填充的快速硅胶柱)纯化，用3～4％甲醇的
氯仿溶液洗脱，得到标题产物(1.2g)，为灰白色固体。上述产物含有碘乙酸，因此将其溶于二氯甲烷(3×100mL)中，并用饱和的氢氧化钠溶液(30mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到所需产物(1.0g)，为灰白色固体。其通过制备型HPLC-TFA方法进一步纯化。在制备型HPLC分离后，浓缩产物级分，得到所需产物(0.370g)，为灰白色固体。
[1118] 1H NMR(400MHz,AcOH-d4)：δ7.46(t，1H，J＝7.6Hz)，7.43-7.36(m，3H)，7.24(q，2H，J＝3.2Hz)，7.05(t，1H，J＝9.2Hz)，5.48(q，1H，J＝4.0Hz)，3.83(d，1H，J＝5.6Hz)，3.74(s，1H)，3.36-3.56(m，5H)，3.05-2.98(m，1H)，2.68(q，2H，J＝7.2Hz)，1.23(t，3H，J＝7.2Hz)，
1.09(tt，3H，J＝7.2，7.2Hz)；
1.09(tt，3H，J＝7.2，7.2Hz)；
[1119] MS:m/z 399.2(M+l)。
[1120] 通过SFC手性HPLC将上述产物分离成其两种对映异构体。方法信息：色谱柱：YMC纤维素SB，助溶剂：20mM氨的IPA溶液，进样体积：5mL，样品孔：P2：4B，柱温：27.7℃，CO2流速：2.1mL，助溶剂流速：0.9mL，助溶剂百分比：30，总流速：3mL。
[1121] 实例65a：(-)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-乙基-3-(3-乙基-4-氟苯基)-N-(2-羟乙基)丙酰胺；三氟乙酸
[1122] (-)对映异构体首先从色谱柱上洗脱下来，为灰白色固体。
[1123] 1H NMR(400MHz，AcOH-d4)：δ7.49-7.44(m，1H)，7.41-7.35(m，3H)，7.25-7.22(m，2H)，7.05(t，1H，J＝9.6)，5.47(dd，1H，J＝3.9，8.84Hz)，3.81(q，1H，J＝5.64Hz)，3.73(t，
1H，J＝6.2Hz)，3.59-3.38(m，5H)，3.04-2.97(m，1H)，2.69(q，2H，J＝7.52Hz)，1.24(t，3H，J＝7.56Hz)，1.08(tt，3H，J＝7.06，7.12Hz)；
1H，J＝6.2Hz)，3.59-3.38(m，5H)，3.04-2.97(m，1H)，2.69(q，2H，J＝7.52Hz)，1.24(t，3H，J＝7.56Hz)，1.08(tt，3H，J＝7.06，7.12Hz)；
[1124] MS:m/z 399.2(M+l)。
[1125] 实例65b：(+)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-乙基-3-(3-乙基-4-氟苯基)-N-(2-羟乙基)丙酰胺；三氟乙酸
[1126] (+)对映异构体其次从色谱柱上洗脱下来，为灰白色固体。
[1127] 1H NMR(400MHz，AcOH-d4)：δ7.47(t，1H，J＝7.68)，7.41-7.36(m，3H)，7.24-7.23(m，2H)，7.05(t，1H，J＝9.4Hz)，5.47(d，1H，J＝5.44Hz)，3.77(dd，2H，J＝5.24，11.36Hz)，3.39-3.38(m，5H)，3.05-2.97(m，1H)，2.69(q，2H，J＝7.48Hz)，1.24(t，3H，J＝7.52Hz)，
1.08(tt，3H，J＝7.08，7.08Hz)；
1.08(tt，3H，J＝7.08，7.08Hz)；
[1128] MS:m/z 399.2(M+l)。
[1129] 实例66：制备N-{[2-({2-[乙基(2-羟乙基)氨基甲酰]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-1H-1,3-苯并二唑-5-基]甲基}氨基甲酸乙酯
[1130]
[1131] 步骤1：制备N-(2,1,3-苯并噻二唑-5-基甲基)氨基甲酸乙酯
[1132]
[1133] 在氮气氛围中，向冰冷却(0℃)的2,1,3-苯并噻二唑-5-基甲胺(7.0g，42mmol)(可以如阿兰托斯制药公司(Alantos Pharmaceuticals，Inc.)的专利US2006/173183A1页/页
栏111-112所述的来制备)的无水二氯甲烷(100mL)溶液中加入三乙胺(14.8mL，
106.0mmol)。15分钟后，加入氯甲酸乙酯(6.0mL，64.0mmol)，将反应混合物缓慢升温至环境温度并搅拌5小时。用二氯甲烷(4×200mL)萃取反应混合物，并将合并的有机层用饱和碳酸
氢钠水溶液(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题产物，为白色固体。其用于下一步，无需任何进一步纯化。
栏111-112所述的来制备)的无水二氯甲烷(100mL)溶液中加入三乙胺(14.8mL，
106.0mmol)。15分钟后，加入氯甲酸乙酯(6.0mL，64.0mmol)，将反应混合物缓慢升温至环境温度并搅拌5小时。用二氯甲烷(4×200mL)萃取反应混合物，并将合并的有机层用饱和碳酸
氢钠水溶液(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题产物，为白色固体。其用于下一步，无需任何进一步纯化。
[1134] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.05(d，1H，J＝8.8Hz)，7.85(d，2H，J＝6.0Hz)，7.63(q，1H，J＝1.6Hz)，4.38(d，2H，J＝6.4Hz)，4.02(q，2H，J＝7.2Hz)，1.18(t，3H，J＝6.8Hz)；
[1135] MS:m/z 238.3(M+l)。
[1136] 步骤2：制备N-[(3,4-邻苯二胺)甲基]氨基甲酸乙酯
[1137]
[1138] 向搅拌的N-(2,1,3-苯并噻二唑-5-基甲基)氨基甲酸乙酯(来自步骤1)(4.0g，17mmol)的无水甲醇(500mL)溶液中加入雷尼镍(2.88g，34.0mmol，100％w/w，用甲醇洗涤5次后)，并在气球压力下在环境温度氢化16小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物，并用甲醇(1000mL)洗涤。浓缩合并的滤液，得到标题产物(3.0g)，为棕色固体。
[1139] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.35(bs，1H)，6.41(d，2H，J＝7.6Hz)，6.26(d，1H，J＝7.6Hz)，4.41(s，2H)，4.32(s，2H)，3.98(t，2H，J＝6.8Hz，可交换的)，3.93(t，2H，J＝8.8Hz，可交换的)，1.15(t，3H，J＝7.2Hz)；
[1140] MS:m/z 210.2(M+l)。
[1141] 步骤3：制备N-{2-[乙基(2-羟乙基)氨基甲酰]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
[1142]
[1143] 在氮气氛围中，向冰冷却(0℃)的3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸(来自步骤2)(1.0g，3mmol)和2-(乙氨基)乙醇(0.44mL，5.0mmol)的无水四氢呋
喃溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(2.62mL，15.0mmol)。10分钟后，加入BOP试剂(1.73g，
4mmol)，将得到的反应混合物在环境温度下搅拌16小时。浓缩反应物质以除去过量溶剂，用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(4×125mL)萃取。将合并的有机层用无水
硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到黄色胶状物。通过快速色谱(使用Grace快速色谱系统和
24.0g预填充的快速硅胶柱)纯化，使用75～80％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱产物，得到标题
产物(1.2g)，为无色胶状物。
喃溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(2.62mL，15.0mmol)。10分钟后，加入BOP试剂(1.73g，
4mmol)，将得到的反应混合物在环境温度下搅拌16小时。浓缩反应物质以除去过量溶剂，用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(4×125mL)萃取。将合并的有机层用无水
硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到黄色胶状物。通过快速色谱(使用Grace快速色谱系统和
24.0g预填充的快速硅胶柱)纯化，使用75～80％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱产物，得到标题
产物(1.2g)，为无色胶状物。
[1144] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.63-7.51(m，4H)，7.44(t，1H，J＝13.6Hz)，5.02(bs，lH)，4.80(bs，1H，-OH可交换的)，3.34(q，2H，J＝5.6Hz)，3.28-3.16(m，4H)，2.86-2.77(m，1H)，2.73-2.65(m，1H)，1.34(s，9H)，0.94(tt，3H，J＝7.2，6.8Hz)；
[1145] MS:m/z 405.2(M+l)。
[1146] 步骤4：制备3-氨基-N-乙基-N-(2-羟乙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺
[1147]
[1148] 在氮气氛围中，向冰冷却(0℃)的N-{2-[乙基(2-羟乙基)氨基甲酰]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(来自步骤3)(1.0g，2.0mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中
加入三氟乙酸(0.38mL，5.0mmol)。将得到的反应混合物缓慢升温至环境温度，并搅拌16小时。在高真空下浓缩反应混合物，得到标题化合物(0.7g，70.36％)，为白色凝胶。其用于下一步，无需进一步纯化。
加入三氟乙酸(0.38mL，5.0mmol)。将得到的反应混合物缓慢升温至环境温度，并搅拌16小时。在高真空下浓缩反应混合物，得到标题化合物(0.7g，70.36％)，为白色凝胶。其用于下一步，无需进一步纯化。
[1149] MS:m/z 305.2(M+l)。
[1150] 步骤5：制备N-乙基-N-(2-羟乙基)-3-异硫氰基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺
[1151]
[1152] 在0℃下，在氮气氛围中，向搅拌的3-氨基-N-乙基-N-(2-羟乙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺(来自步骤4)(0.3g，1.0mmol)的二氯甲烷(15.0mL)溶液中加入硫光气
(0.283g，2.0mmol)。20分钟后，加入饱和碳酸氢钠溶液(15mL)，将得到的反应混合物在室温下搅拌16小时。用二氯甲烷(3×100mL)萃取反应物质，合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题产物(0.33g)，为黄色胶状物。其用于下一步，无需进一步纯化。
(0.283g，2.0mmol)。20分钟后，加入饱和碳酸氢钠溶液(15mL)，将得到的反应混合物在室温下搅拌16小时。用二氯甲烷(3×100mL)萃取反应物质，合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题产物(0.33g)，为黄色胶状物。其用于下一步，无需进一步纯化。
[1153] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.70-7.47(m，4H)，5.52(tt，1H，J＝3.2，4.0Hz)，3.80(t，1H，J＝4.8Hz)，3.72-3.68(m，1H)，3.57-3.06(m，6H)，2.86(q，1H，J＝4.8Hz)，1.12(tt，3H，J＝7.2，7.2Hz)；
[1154] MS:m/z 347.2(M+l)。
[1155] 步骤6：制备N-({4-氨基-3-[({2-[乙基(2-羟乙基)氨基甲酰]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基硫代甲酰基)氨基]苯基}甲基)氨基甲酸乙酯和N-({3-氨基-4-[({2-[乙基
(2-羟乙基)氨基甲酰]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基硫代甲酰基)氨基]苯基}甲基)氨
基甲酸乙酯
(2-羟乙基)氨基甲酰]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基硫代甲酰基)氨基]苯基}甲基)氨
基甲酸乙酯
[1156]
[1157] 在氮气氛围中，将N-[(3,4-二氨基苯基)甲基]氨基甲酸乙酯(来自步骤2)(0.103g，5mmol)和N-乙基-N-(2-羟乙基)-3-异硫氰基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺(来
自步骤5)(0.17g，5.0mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液在室温下搅拌16小时。浓缩反应混合物，得到标题产物的混合物(0.27g，比例约8:2)，为棕色胶状物。该混合物用于下一步，无需进一步纯化。
自步骤5)(0.17g，5.0mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液在室温下搅拌16小时。浓缩反应混合物，得到标题产物的混合物(0.27g，比例约8:2)，为棕色胶状物。该混合物用于下一步，无需进一步纯化。
[1158] MS:m/z 556.2(M+l)。
[1159] 实例66，步骤7：制备N-{[2-({2-[乙基(2-羟乙基)氨基甲酰]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-1H-1,3-苯并二唑-5-基]甲基}氨基甲酸乙酯
[1160]
[1161] 在氮气氛围中，向步骤6的产物(0.27g，0.49mmol)混合物的甲醇(30mL)搅拌溶液中加入碘乙酸(0.127g，0.7mmol)，将得到的反应混合物在65℃加热16小时。浓缩反应混合物，残余物用二氯甲烷(4×75mL)萃取。将合并的有机层用饱和氢氧化钠溶液洗涤，用无水
硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗标题产物(0.15g)。通过快速色谱(使用Grace快速色谱系统和24.0g预填充的快速硅胶柱)纯化，用1:1的乙酸乙酯和己烷洗脱，得到黄色胶状物
(0.12g)。其通过制备型HPLC-TFA方法进一步纯化，得到标题化合物(0.069g，23.62％)，为灰白色固体。
硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗标题产物(0.15g)。通过快速色谱(使用Grace快速色谱系统和24.0g预填充的快速硅胶柱)纯化，用1:1的乙酸乙酯和己烷洗脱，得到黄色胶状物
(0.12g)。其通过制备型HPLC-TFA方法进一步纯化，得到标题化合物(0.069g，23.62％)，为灰白色固体。
[1162] 1H NMR(400MHz，AcOH-d4)：δ7.85(q，2H，J＝8.4Hz)，7.65(d，1H，J＝7.6Hz)，7.58(t，1H，J＝7.6Hz)，7.35(d，2H，J＝8.0Hz)，7.21(d，1H，J＝8.4Hz)，5.60(q，1H，J＝4.0Hz)，4.41(s，2H)，4.20-4.13(m，2H)，3.81(q，1H，J＝5.6Hz)，3.73(t，1H，J＝5.6Hz)，3.62-3.38(m，5H)，3.09(t，1H，J＝4.4Hz)，1.24(t，3H，J＝6.8Hz)，1.09(tt，3H，J＝7.2，7.2Hz)；
[1163] MS:m/z 522.2(M+l)。
[1164] 实例67：3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[2-(三氟甲氧基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺
[1165]
[1166] 标题实例通过实例1(步骤6)所述的方法制备，但用2-(三氟甲氧基)乙-1-胺代替2-(甲硫基)乙-1-胺。
[1167] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.85(bs，1H，可交换的)，8.25(t，J＝5.60Hz，1H，可交换的)，7.79(s，1H)，7.73(d，J＝7.20Hz，1H)，7.58-7.51(m，2H)，7.40(d，J＝8.40Hz，1H，可交换的)，7.10(d，J＝8.40Hz，2H)，6.89-6.82(m，2H)，5.38(q，J＝7.20Hz，1H)，3.91(q，J＝5.60Hz，2H)，3.33-3.27(m，2H)，2.79(dd，J＝7.20，14.40Hz，1H)，2.70(dd，J＝6.40，
14.40Hz，1H)；
14.40Hz，1H)；
[1168] MS:m/z 461.2(M+l)。
[1169] 通过手性色谱分离上述实例的对映异构体。色谱柱：YMC纤维素C；助溶剂：20mM氨的IPA溶液；助溶剂百分比：30；总流速：3mL/min；背压：100巴。
[1170] 实例67a：3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[2-(三氟甲氧基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺(异构体1)
[1171] 异构体1，在1.31分钟时从色谱柱上洗脱下来。
[1172]
[1173] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.85(s，1H，可交换的)，8.25(t，J＝5.60Hz，1H，可交换的)，7.78(s，1H)，7.72(d，J＝6.80Hz，1H)，7.58-7.53(m，2H)，7.40(d，J＝8.80Hz，1H，可交换的)，7.10(d，J＝8.40Hz，2H)，6.89-6.82(m，2H)，5.38(d，J＝8.40Hz，1H)，3.91(q，J＝4.80Hz，2H)，3.33-3.27(m，2H)，2.79(dd，J＝6.80，14.40Hz，1H)，2.70(dd，J＝3.20，
12.60Hz，1H)；
12.60Hz，1H)；
[1174] MS:m/z 461.2(M+l)。
[1175] 实例67b：3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[2-(三氟甲氧基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺(异构体2)
[1176] 异构体2，在2.92分钟时从色谱柱上洗脱下来。
[1177]
[1178] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.84(s，1H，可交换的)，8.25(t，J＝6.00Hz，1H，可交换的)，7.78(s，1H)，7.72(d，J＝7.60Hz，1H)，7.58-7.51(m，2H)，7.39(d，J＝8.80Hz，1H，可交换的)，7.10(d，J＝8.00Hz，2H)，6.87-6.80(m，2H)，5.38(d，J＝8.80Hz，1H)，3.91(q，J＝4.80Hz，2H)，3.30-3.27(m，2H)，2.79(dd，J＝6.80，14.40Hz，1H)，2.70(dd，J＝2.00，
13.40Hz，1H)；
13.40Hz，1H)；
[1179] MS:m/z 461.2(M+l)。
[1180] 实例68：3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺
[1181] 标题实例通过实例1(步骤6)所述的方法制备，但用2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙-1-胺代替2-(甲硫基)乙-1-胺。
[1182]
[1183] 1H NMR(400MHz，AcOH-d4)：δ7.87(s，1H)，7.82(d，J＝6.88Hz，1H)，7.66(d，J＝6.92Hz，1H)，7.61(t，J＝7.56Hz，1H)，7.42-7.41(m，2H)，7.26-7.24(m，2H)，5.56(q，J＝
4.56Hz，1H)，3.88-3.79(m，2H)，3.68-3.55(m，2H)，3.51-3.40(m，2H)，3.24(dd，J＝9.68，
14.58Hz，1H)，3.3(dd，J＝5.00，14.60Hz，1H)；
4.56Hz，1H)，3.88-3.79(m，2H)，3.68-3.55(m，2H)，3.51-3.40(m，2H)，3.24(dd，J＝9.68，
14.58Hz，1H)，3.3(dd，J＝5.00，14.60Hz，1H)；
[1184] MS:m/z 475.1(M+l)。
[1185] 通过手性色谱分离上述实例的对映异构体。色谱柱：YMC纤维素C；流动相：CO2：20mM氨的IPA溶液(助溶剂)；助溶剂百分比：40；总流速：4mL/min；背压：100巴。
[1186] 实例68a：3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺(异构体1)
[1187] 异构体1，在0.92分钟时从色谱柱上洗脱下来。
[1188]
[1189] 1H NMR(400MHz,AcOH-d4)：δ7.85(s,1H)，7.80(d，J＝7.60Hz，1H)，7.65(d，J＝7.60Hz，1H)，7.59(t，J＝7.60Hz，1H)，7.41-7.39(m，2H)，7.26-7.23(m，2H)，5.54(q，J＝
5.20Hz，1H)，3.86-3.78(m，2H)，3.64-3.56(m，2H)，3.49-3.37(m，2H)，3.19(dd，J＝9.60，
14.60Hz，1H)，3.02(dd，J＝5.20，14.40Hz，1H)；
5.20Hz，1H)，3.86-3.78(m，2H)，3.64-3.56(m，2H)，3.49-3.37(m，2H)，3.19(dd，J＝9.60，
14.60Hz，1H)，3.02(dd，J＝5.20，14.40Hz，1H)；
[1190] MS:m/z 475.1(M+l)。
[1191] 实例68b：3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺(异构体2)
[1192] 异构体2，在1.42分钟时从色谱柱上洗脱下来。
[1193]
[1194] 1H NMR(400MHz,AcOH-d4)：δ7.85(s,1H)，7.80(d，J＝7.60Hz，1H)，7.65(d，J＝7.60Hz，1H)，7.60(t，J＝8.00Hz，1H)，7.41-7.39(m，2H)，7.26-7.22(m，2H)，5.54(q，J＝
5.20Hz，1H)，3.87-3.77(m，2H)，3.63-3.56(m，2H)，3.50-3.37(m，2H)，3.19(dd，J＝10.00，
14.60Hz，1H)，3.02(dd，J＝5.20，14.40Hz，1H)；
5.20Hz，1H)，3.87-3.77(m，2H)，3.63-3.56(m，2H)，3.50-3.37(m，2H)，3.19(dd，J＝10.00，
14.60Hz，1H)，3.02(dd，J＝5.20，14.40Hz，1H)；
[1195] MS:m/z 475.1(M+l)。
[1196] 实例69：3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[(1R)-2-甲氧基-1-苯乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺
[1197] 标题实例通过实例1(步骤6)所述的方法制备，但用(1R)-2-甲氧基-1-苯乙-1-胺代替2-(甲硫基)乙-1-胺。
[1198]
[1199] MS:m/z 483(M+l)。
[1200] 通过手性色谱分离上述实例的对映异构体。色谱柱：YMC纤维素C；助溶剂：20mM氨的IPA溶液；助溶剂百分比：40；总流速：4mL/min；背压：100巴。
[1201] 实例69a：3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[(1R)-2-甲氧基-1-苯乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺(异构体1)
[1202] 异构体1，在1.08分钟时从色谱柱上洗脱下来。
[1203]
[1204] 1H-NMR(400MHz，AcOH-d4)：δ7.89(d，J＝8.00Hz，2H),7.64(d，J＝8.00Hz，1H)，7.56(t，J＝7.60Hz，1H)，7.44(dd，J＝3.20，6.0Hz，2H)，7.29-7.24(m，2H)，7.21(s，5H)，5.60(dd，J＝6.00，8.8Hz，1H)，5.14(dd，J＝4.8，7.6Hz，1H)，3.65(dd，J＝8.0，10.4,Hz，1H)，3.56(dd，J＝4.40，10.4Hz，1H)，3.30(dd，J＝9.2，14.0Hz，1H)，3.23(s，3H)，3.14(dd，J＝
5.60，14.0Hz，1H)；
5.60，14.0Hz，1H)；
[1205] MS:m/z 483(M+l)。
[1206] 实例69b：3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[(1R)-2-甲氧基-1-苯乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺(异构体2)
[1207] 异构体2，在2.09分钟时从色谱柱上洗脱下来。
[1208]
[1209] 1H-NMR(400MHz，AcOH-d4)：δ7.84(s，1H)，7.77(d，J＝7.60Hz，1H)，7.66(d，J＝7.60Hz，1H)，7.59(t，J＝7.60Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.23(d，J＝7.6Hz，2H)，7.19(dd，J＝
2.8，5.6Hz，2H)，7.10(t，J＝8.00Hz，2H)，6.99(t，J＝7.20Hz，1H)，5.47(dd，J＝4.40，
10.80Hz，1H)，5.10(dd，J＝4.40，7.6Hz，1H)，3.63(dd，J＝8.0，10.4Hz，1H)，3.57(dd，J＝
4.8，10.4Hz，1H)，3.34(s，3H)，3.25(dd，J＝10.80，14.4Hz，1H)，3.03(dd，J＝4.40，
14.40Hz，1H)；
2.8，5.6Hz，2H)，7.10(t，J＝8.00Hz，2H)，6.99(t，J＝7.20Hz，1H)，5.47(dd，J＝4.40，
10.80Hz，1H)，5.10(dd，J＝4.40，7.6Hz，1H)，3.63(dd，J＝8.0，10.4Hz，1H)，3.57(dd，J＝
4.8，10.4Hz，1H)，3.34(s，3H)，3.25(dd，J＝10.80，14.4Hz，1H)，3.03(dd，J＝4.40，
14.40Hz，1H)；
[1210] MS:m/z 483(M+l)。
[1211] 实例70：3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[(1R)-2-甲氧基-1-苯乙基]-3-{3-[(三氟甲基)硫基]苯基}丙酰胺
[1212]
[1213] 标题实例通过实例1(步骤1至6)所述的方法制备，但用3-[(三氟甲基)硫基]苯甲醛代替3-(三氟甲基)苯甲醛(步骤1)，并用(1R)-2-甲氧基-1-苯乙-1-胺代替2-(甲硫基)
乙-1-胺(步骤6)。
乙-1-胺(步骤6)。
[1214] MS:m/z 515(M+l)。
[1215] 通过手性色谱分离上述实例的对映异构体。色谱柱：YMC纤维素C；助溶剂：20mM氨的IPA溶液；助溶剂百分比：30；总流速：3mL/min；背压：100巴。
[1216] 实例70a：3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[(1R)-2-甲氧基-1-苯乙基]-3-{3-[(三氟甲基)硫基]苯基}丙酰胺(异构体1)
[1217] 异构体1，在1.95分钟时从色谱柱上洗脱下来。
[1218]
[1219] 1H-NMR(400MHz，AcOH-d4)：δ7.88(s,1H)，7.72(d，J＝7.84Hz，1H)，7.67(d，J＝7.56Hz，1H)，7.49(t，J＝7.68Hz，1H)，7.42(s，2H)，7.25(s，5H)，7.19(d，J＝6.76Hz，2H)，
5.51(t，J＝8.28Hz，1H)，5.14(t，J＝5.76Hz，1H)，3.58(t，J＝6.92Hz，2H)，3.27(d，J＝
12.84Hz，1H)，3.23(s，3H)，3.12(dd，J＝5.24，14.20Hz，1H)；
5.51(t，J＝8.28Hz，1H)，5.14(t，J＝5.76Hz，1H)，3.58(t，J＝6.92Hz，2H)，3.27(d，J＝
12.84Hz，1H)，3.23(s，3H)，3.12(dd，J＝5.24，14.20Hz，1H)；
[1220] MS:m/z:515(M+l)。
[1221] 实例70b：3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[(1R)-2-甲氧基-1-苯乙基]-3-{3-[(三氟甲基)硫基]苯基}丙酰胺(异构体2)
[1222] 异构体2，在2.63分钟时从色谱柱上洗脱下来。
[1223]
[1224] MS:m/z:515(M+l)。
[1225] 实例71：3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(1,2-噁唑-3-基甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺
[1226]
[1227] 标题实例通过实例1(步骤6)所述的方法制备，但用1,2-噁唑-3-基甲胺代替2-(甲硫基)乙-1-胺。
[1228] 1H-NMR(400MHz，AcOH-d4)：δ8.33(d，J＝1.60Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.79(d，J＝8.00Hz，1H)，7.65(d，J＝7.60Hz，1H)，7.58(t，J＝8.00Hz，1H)，7.41-7.39(m，2H)，7.27-
7.23(m，2H)，6.24(d，J＝1.60Hz，1H)，5.55(q，J＝5.20Hz，1H)，4.61(d，J＝15.60Hz，1H)，
4.46(d，J＝15.60Hz，1H)，3.21(dd，J＝9.60，14.80Hz，1H)，3.07(dd，J＝5.20，14.60Hz，
1H)；
7.23(m，2H)，6.24(d，J＝1.60Hz，1H)，5.55(q，J＝5.20Hz，1H)，4.61(d，J＝15.60Hz，1H)，
4.46(d，J＝15.60Hz，1H)，3.21(dd，J＝9.60，14.80Hz，1H)，3.07(dd，J＝5.20，14.60Hz，
1H)；
[1229] MS:m/z:430.1(M+l)。
[1230] 实例72：3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(1,3-苯并噁唑-2-基甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺
[1231]
[1232] 标题实例通过实例1(步骤6)所述的方法制备，但用1,3-苯并噁唑-2-基甲胺代替2-(甲硫基)乙-1-胺。
[1233] MS:m/z:480.1(M+l)。
[1234] 实例73：3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(1-甲氧丙烷-2-基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺
[1235]
[1236] 标题实例通过实例1(步骤6)所述的方法制备，但用1-甲氧基丙-2-胺代替2-(甲硫基)乙-1-胺。
[1237] MS:m/z:421(M+l)。
[1238] 实例74：3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺
[1239]
[1240] 标题实例通过实例1(步骤6)所述的方法制备，但用2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)乙-1-胺代替2-(甲硫基)乙-1-胺。
[1241] MS:m/z:472.1(M+l)。
[1242] 实例75：3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(1,3-噻唑-2-基甲基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺
[1243]
[1244] 标题实例通过实例1(步骤6)所述的方法制备，但用1,3-噻唑-2-基甲胺代替2-(甲硫基)乙-1-胺。
[1245] MS:m/z:446.1(M+l)。
[1246] 实例76：3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[1-(6-甲基哌啶-2-基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺
[1247]
[1248] 标题实例通过实例1(步骤6)所述的方法制备，但用1-(6-甲基吡啶-2-基)乙-1-胺代替2-(甲硫基)乙-1-胺。
[1249] MS:m/z:468.1(M+l)。
[1250] 实例77：3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺
[1251]
[1252] 标题实例通过实例1(步骤6)所述的方法制备，但用(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲胺代替2-(甲硫基)乙-1-胺。
[1253] MS:m/z:460.1(M+l)。
[1254] 实例78：3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(嘧啶-5-基甲基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺
[1255]
[1256] 标题实例通过实例1(步骤6)所述的方法制备，但用嘧啶-5-基甲胺代替2-(甲硫基)乙-1-胺。
[1257] MS:m/z:441.2(M+l)。
[1258] 实例79：3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺
[1259]
[1260] 标题实例通过实例1(步骤6)所述的方法制备，但用(2-甲基吡啶-4-基)甲胺代替2-(甲硫基)乙-1-胺。
[1261] MS:m/z:454(M+l)。
[1262] 实例80：3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-N-(2-甲氧基乙基)丙酰胺
[1263]
[1264] 标题实例通过实例1(步骤1至6)所述的方法制备，但用4-氟-3,5-二甲基苯甲醛代替3-(三氟甲基)苯甲醛(步骤1)，并用2-甲氧基乙-1-胺代替2-(甲硫基)乙-1-胺(步骤6)。
[1265] 1H NMR(400MHz，AcOH-d4)：δ7.41-7.39(m,2H)，7.24(q，J＝2.40Hz，2H)，7.18(d，J＝6.80Hz，2H)，5.30(q，J＝5.20Hz，1H)，3.44-3.34(m，4H)，3.25(s，3H)，3.09(dd，J＝10.00，14.40Hz，1H)，2.90(dd，J＝5.20，14.40Hz，1H)，2.25(s，3H)，2.24(s，3H)；
[1266] MS:m/z 385.2(M+l)。
[1267] 实例81：3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[(2-(三氟甲氧基)乙基]-3-{3-[(三氟甲基)硫基]苯基}丙酰胺
[1268]
[1269] 标题实例通过实例1(步骤1至6)所述的方法制备，但用3-[(三氟甲基)硫基]苯甲醛代替3-(三氟甲基)苯甲醛(步骤1)，并用2-(三氟甲氧基)乙-1-胺代替2-(甲硫基)乙-1-
胺(步骤6)。
胺(步骤6)。
[1270] 1H NMR(400MHz，AcOH-d4)：δ7.88(s,1H)，7.75(d，J＝7.60Hz，1H)，7.68(d，J＝8.00Hz，1H)，7.53(t，J＝7.60Hz，1H)，7.42-7.40(m，2H)，7.27-7.23(m，2H)，5.52(q，J＝
5.60Hz，1H)，4.02-3.99(m，2H)，3.57-3.53(m，2H)，3.22(dd，J＝9.60，14.80Hz，1H)，3.04(dd，J＝5.60，14.80Hz，1H)；
5.60Hz，1H)，4.02-3.99(m，2H)，3.57-3.53(m，2H)，3.22(dd，J＝9.60，14.80Hz，1H)，3.04(dd，J＝5.60，14.80Hz，1H)；
[1271] MS:m/z 493.1(M+l)。
[1272] 实例82：3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-3-{3-[(三氟甲基)硫基]苯基}丙酰胺
[1273]
[1274] 标题实例通过实例1(步骤1至6)所述的方法制备，但用3-[(三氟甲基)硫基]苯甲醛代替3-(三氟甲基)苯甲醛(步骤1)，并用2-甲氧基乙-1-胺代替2-(甲硫基)乙-1-胺(步骤
6)。
6)。
[1275] 1H NMR(400MHz，AcOH-d4)：δ7.87(s，1H)，7.73(d，J＝7.60Hz，1H)，7.67(d，J＝8.00Hz，1H)，7.53(t，J＝7.60Hz，1H)，7.42-7.39(m，2H)，7.26-7.22(m，2H)，5.51(q，J＝
5.20Hz，1H)，3.47-3.34(m，4H)，3.25(s，3H)，3.17(dd，J＝9.60，14.60Hz，1H)，3.00(dd，J＝
5.20，14.80Hz，1H)；
5.20Hz，1H)，3.47-3.34(m，4H)，3.25(s，3H)，3.17(dd，J＝9.60，14.60Hz，1H)，3.00(dd，J＝
5.20，14.80Hz，1H)；
[1276] MS:m/z 439.2(M+l)。
[1277] 实例83：3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-[2-(三氟甲氧基)乙基)]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙酰胺
[1278]
[1279] 标题实例通过实例1(步骤1至6)所述的方法制备，但用3-(三氟甲氧基)苯甲醛代替3-(三氟甲基)苯甲醛(步骤1)，并用2-(三氟甲氧基)乙-1-胺代替2-(甲硫基)乙-1-胺(步
骤6)。
骤6)。
[1280] 1H NMR(400MHz，AcOH-d4)：δ8.00(d,J＝7.60Hz，1H)，7.97-7.93(m，2H)，7.88-7.86(m，2H)，7.72-7.69(m，3H)，5.97(q，J＝5.20Hz，1H)，4.46(t，J＝5.20Hz，2H)，4.01(q，J＝5.20Hz，2H)，3.66(dd，J＝10.00，14.60Hz，1H)，3.49(dd，J＝5.20，14.80Hz，1H)；
[1281] MS:m/z 477.1(M+l)。
[1282] 实例84：3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙酰胺
[1283]
[1284] 标题实例通过实例1(步骤1至6)所述的方法制备，但用3-(三氟甲氧基)苯甲醛代替3-(三氟甲基)苯甲醛(步骤1)，并用2-甲氧基乙-1-胺代替2-(甲硫基)乙-1-胺(步骤6)。
[1285] 1H-NMR(400MHz，AcOH-d4)：δ7.54-7.46(m,3H),7.41(q，J＝3.20Hz，2H)，7.26-7.23(m，3H)，5.49(q，J＝5.20Hz，1H)，3.33-3.47(m，4H)，3.25(s，3H)，3.15(dd，J＝9.60，14.60Hz，1H)，2.99(dd，J＝4.80，14.60Hz，1H)；
[1286] MS:m/z 423.2(M+l)。
[1287] 实例85：3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(氰甲基)-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙酰胺
[1288]
[1289] 标题实例通过实例1(步骤1至6)所述的方法制备，但用3-(三氟甲氧基)苯甲醛代替3-(三氟甲基)苯甲醛(步骤1)，并用2-氨基乙腈代替2-(甲硫基)乙-1-胺(步骤6)。
[1290] 1H-NMR(400MHz，AcOH-d4)：δ7.57-7.48(m,3H),7.41(dd，J＝2.80，6.0Hz，2H)，7.28-7.23(m，3H)，5.54(dd，J＝5.20，9.6Hz，1H)，4.25-4.14(d，J＝7.6Hz，2H)，3.24(dd，J＝9.60，15.00Hz，1H)，3.06(dd，J＝5.20，14.80Hz，1H)；
[1291] MS:m/z:404(M+l)。
[1292] 实例86：3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(氰甲基)-3-(4-氟-3,5-二甲基苯基)丙酰胺
[1293]
[1294] 标题实例通过实例1(步骤1至6)所述的方法制备，但用4-氟-3,5-二甲基苯甲醛代替3-(三氟甲基)苯甲醛(步骤1)，并用2-氨基乙腈代替2-(甲硫基)乙-1-胺(步骤6)。
[1295] 1H-NMR(400MHz，AcOH-d4)：δ7.40(dd，J＝3.20，6.00Hz，2H)，7.26-7.18(m，4H)，5.34(dd，J＝5.20，9.40Hz，1H)，4.18(q，J＝17.60Hz，2H)，3.16(dd，J＝9.60，14.60Hz，1H)，
2.97(dd，J＝5.60，14.80Hz，1H)，2.25(s，3H)，2.24(s，3H)；
2.97(dd，J＝5.60，14.80Hz，1H)，2.25(s，3H)，2.24(s，3H)；
[1296] MS:m/z 366.1(M+l)。
[1297] 实例87：3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(环丁基硫基)苯基]-N-(2-甲氧基乙基)丙酰胺
[1298]
[1299] 标题实例通过实例1(步骤1至6)所述的方法制备，但用3-(环丁基硫基)苯甲醛代替3-(三氟甲基)苯甲醛(步骤1)，并用2-(甲氧基)乙-1-胺代替2-(甲硫基)乙-1-胺(步骤
6)。
6)。
[1300] 1H-NMR(400MHz，AcOH-d4)：δ7.42-7.40(m，2H)，7.36(s，1H)，7.29(d，2H，J＝4.80Hz)，7.26-7.23(m，2H)，7.20-7.16(m，1H)，5.41(q，1H，J＝10，4.8Hz)，3.98(q，1H，J＝
13.2，6Hz)，3.48-3.36(m，4H)，3.26(s，3H)，3.18-3.09(m，1H)，2.94(dd，1H，J＝3.6Hz)，
2.51(s，2H)，2.11-1.98(m，4H)；
13.2，6Hz)，3.48-3.36(m，4H)，3.26(s，3H)，3.18-3.09(m，1H)，2.94(dd，1H，J＝3.6Hz)，
2.51(s，2H)，2.11-1.98(m，4H)；
[1301] MS:m/z 425.10(M+l)。
[1302] 实例88：3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(1,2-噁唑-3-基甲基)-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙酰胺
[1303]
[1304] 标题实例通过实例1(步骤1至6)所述的方法制备，但用3-(三氟甲氧基)苯甲醛代替3-(三氟甲基)苯甲醛(步骤1)，并用1,2-噁唑-3-基甲胺代替2-(甲硫基)乙-1-胺(步骤
6)。
6)。
[1305] MS:m/z:446.1(M+l)。
[1306] 实例89：3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(1,3-苯并噁唑-2-基甲基)-3-{3-[(三氟甲基)硫基]苯基}丙酰胺
[1307]
[1308] 标题实例通过实例1(步骤1至6)所述的方法制备，但用3-[(三氟甲基)硫基]苯甲醛代替3-(三氟甲基)苯甲醛(步骤1)，并用1,3-苯并噁唑-2-基甲胺代替2-(甲硫基)乙-1-
胺(步骤6)。
胺(步骤6)。
[1309] MS:m/z 512.1(M+l)。
[1310] 实例90：3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(1,3-苯并噁唑-2-基甲基)-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙酰胺
[1311]
[1312] 标题实例通过实例1(步骤1至6)所述的方法制备，但用3-(三氟甲氧基)苯甲醛代替3-(三氟甲基)苯甲醛(步骤1)并用1,3-苯并噁唑-2-基甲胺代替2-(甲硫基)乙-1-胺(步
骤6)。
骤6)。
[1313] MS:m/z:496.1(M+l)。
[1314] 实例91：3-[(5-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丁酰胺
[1315]
[1316] 标题实例通过实例1(步骤2至6)所述的方法制备，但用3-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丁酸代替3-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸(步骤2)，用4-氟苯-1,2-二胺代替邻苯
二胺(步骤4)，并用2-甲氧基乙-1-胺代替2-(甲硫基)乙-1-胺(步骤6)。
二胺(步骤4)，并用2-甲氧基乙-1-胺代替2-(甲硫基)乙-1-胺(步骤6)。
[1317] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.01(s，1H)，7.68(t，J＝4.40Hz，2H)，7.58-7.51(m，2H)，7.44(s，1H可交换的)，7.06-6.97(m，1H)，6.84(d，J＝9.20Hz，1H)，6.65(t，J＝8.40Hz，
1H)，3.32-3.13(m，4H)，3.12(s，3H)，2.79(q，J＝14.00Hz，2H)，1.91(s，3H)；
1H)，3.32-3.13(m，4H)，3.12(s，3H)，2.79(q，J＝14.00Hz，2H)，1.91(s，3H)；
[1318] MS:m/z 439.1(M+1)。
[1319] 实例92：3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-3-[3-(甲硫基)苯基]丙酰胺
[1320]
[1321] 标题实例通过实例65(步骤1至7)所述的方法制备，但用3-(甲基硫基)苯甲醛代替3-乙基-4-氟-苯甲醛(步骤1)并用2-甲氧基乙-1-胺代替2-(乙氨基)乙醇(步骤3)。
[1322] 1H-NMR(400MHz，AcOH-d4)：δ7.40(t，J＝5.60Hz，3H)，7.30-7.23(m，5H)，5.39(dd，J＝5.20,9.80Hz，1H)，3.47-3.39(m，2H)，3.36(t，J＝4.80Hz，2H)，3.26(s，3H)，3.12(dd，J＝10.00，14.40Hz，1H)，2.93(dd，J＝5.20，14.40Hz，1H)，2.49(s，3H)；
[1323] MS:m/z 385.1(M+l)。
[1324] 实例93：3-[(4-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺
[1325]
[1326] 标题实例通过实例65(步骤1至7)所述的方法制备，但用3-(三氟甲基)苯甲醛代替3-乙基-4-氟-苯甲醛(步骤1)，用2-甲氧基乙-1-胺代替2-(乙氨基)乙醇(步骤3)并用3-甲
氧基苯-1,2-二胺代替邻苯二胺(步骤6)。
氧基苯-1,2-二胺代替邻苯二胺(步骤6)。
[1327] 1H-NMR(400MHz，AcOH-d4)：δ7.85(s,1H)，7.80(d，J＝7.60Hz，1H)，7.64(d，J＝7.60Hz，1H)，7.58(t，J＝7.60Hz，1H)，7.18(t，J＝8.40Hz，1H)，7.03(d，J＝8.00Hz，1H)，
6.82(d，J＝8.00Hz，1H)，5.62(dd，J＝5.20，9.6Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.46-3.34(m，4H)，
3.26(s，3H)，3.14(dd，J＝9.60，14.40Hz，1H)，3.00(dd，J＝5.60，14.60Hz，1H)；
6.82(d，J＝8.00Hz，1H)，5.62(dd，J＝5.20，9.6Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.46-3.34(m，4H)，
3.26(s，3H)，3.14(dd，J＝9.60，14.40Hz，1H)，3.00(dd，J＝5.60，14.60Hz，1H)；
[1328] MS:m/z 437(M+l)。
[1329] 实例94：3-{[4-(羟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]氨基}-N-[(2-(三氟甲氧基)乙基)]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺
[1330]
[1331] 标题实例通过实例65(步骤1至7)所述的方法制备，但用3-(三氟甲基)苯甲醛代替3-乙基-4-氟-苯甲醛(步骤1)，用2-(三氟甲氧基)乙-1-胺代替2-(乙氨基)乙醇(步骤3)并
用(2,3-二氨基苯基)甲醇代替邻苯二胺(步骤6)。
用(2,3-二氨基苯基)甲醇代替邻苯二胺(步骤6)。
[1332] MS:m/z 491.1(M+l)。
[1333] 实例95：3-[(5,6-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺
[1334]
[1335] 标题实例通过实例65(步骤1至7)所述的方法制备，但用3-(三氟甲基)苯甲醛代替3-乙基-4-氟-苯甲醛(步骤1)，用2-甲氧基乙-1-胺代替2-(乙氨基)乙醇(步骤3)并用4,5-
二氟苯-1,2-二胺代替邻苯二胺(步骤6)。
二氟苯-1,2-二胺代替邻苯二胺(步骤6)。
[1336] 1H-NMR(400MHz,AcOH-d4)：δ7.84(s，1H)，7.78(d，J＝8.00Hz，1H)，7.66(d，J＝7.60Hz，1H)，7.59(t，J＝8.00Hz，1H)，7.37(t，J＝8.00Hz，2H)，5.51(q，J＝5.20Hz，1H)，
3.46-3.35(m，4H)，3.27(s，3H)，3.16(dd，J＝9.60，14.40Hz，1H)，3.00(dd，J＝5.20，
14.60Hz，1H)；
3.46-3.35(m，4H)，3.27(s，3H)，3.16(dd，J＝9.60，14.40Hz，1H)，3.00(dd，J＝5.20，
14.60Hz，1H)；
[1337] MS:m/z 443.2(M+l)。
[1338] 实例96：3-[(5-氟-4-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺
[1339]
[1340] 标题实例通过实例65(步骤1至7)所述的方法制备，但用3-(三氟甲基)苯甲醛代替3-乙基-4-氟-苯甲醛(步骤1)，用2-甲氧基乙-1-胺代替2-(乙氨基)乙醇(步骤3)并用4-氟-
3-甲基苯-1,2-二胺代替邻苯二胺(步骤6)。
3-甲基苯-1,2-二胺代替邻苯二胺(步骤6)。
[1341] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6和D2O)：δ10.90(s，1H，可交换的)，8.04(d，J＝12.28Hz，1H可交换的)，7.81(d，J＝8.28Hz，1H)，7.74(d，J＝5.68Hz，1H)，7.57(s，2H)，7.54(s，1H，可交换的)，6.86(dd，J＝4.88，8.28Hz，1H)，6.59(t，J＝8.6Hz，1H)，5.35-5.30(m，1H)，3.483.10(m，7H)，2.72-2.61(m，2H)，2.24(s，3H)；
[1342] MS:m/z 439.1(M+1)。
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