血管内皮肽释放许多种血管活性物质，包括衍生自内皮的血管收缩 肽、内皮肽(ET)(参见例如：Vanhoutte等人(1986)，Annual Rev. Physiol.，48：307-320；Furchgott和Zawadski(1980)，Nature，288： 373-376)。最早在猪主动脉内皮细胞的培养物上清液中发现的内皮肽 (参见Yanagisawa等人(1988)，Nature，332：411-415)为一种强效 的21个氨基酸肽血管收缩剂。其是已知的最强效血管加压剂，且可由 许多种细胞产生，包括：内皮、气管、肾及脑细胞。内皮肽是合成的203 个氨基酸前体前内皮肽原(preproendothelin)，其中含有一个信号序列， 可被内源性蛋白酶裂解成38个(人类)或39个(猪)氨基酸肽。此 中间体称为大内皮肽，于活体内经一种推想的内皮肽转化酶(ECE) 转化成成熟的生物活性型，该转化酶似乎为一种依赖金属的中性蛋白 酶(参见例如：Kashiwabara等人(1989)EEBS Lttrs.247：337-340)。 裂解作用对诱导生理反应是必要的(参见例如：Von Geldern等人 (1991)，Peptide Res.4：32-35)。在猪主动脉内皮细胞中，该39个 氨基酸中间物(大内皮肽)于Trp21-Val22键水解，产生内皮肽-1及 C-末端片段。在人类细胞中，38个氨基酸中间物也发生类似裂解作 用。已鉴别出三种具有强效血管收缩剂活性的不同内皮肽同功肽，即 内皮肽-1、内皮肽-2及内皮肽-3。
这三种同功肽族：内皮肽-1、内皮肽-2与内皮肽-3是由三种基 因族编码的(参见，Inoue等人(1989)，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，86： 2863-2867；亦参见Saida等人(1989)，J.Biol.Chem.264：14613- 14616)。三种人类基因的核苷酸序列在编码成熟的21个氨基酸肽的区 域内高度保守，且肽的C-末端部分均相同。内皮肽-2为(Trp6，Leu7) 内皮肽-1，且内皮肽-3为(Thr2，Phe4，Thr5，Tyr6，Lys7，Tyr14)内皮肽 -1。因此这些肽的C-末端高度保守。由经培养的内皮细胞中释放内 皮肽的作用受许多化学性与物理性刺激调节，且似乎在转录及/或翻译 阶段调节。化学刺激，包括肾上腺素、凝血酶及Ca2+离子载体，可提 高编码内皮肽-1之基因的表达。由内皮产生及释放内皮肽的作用则受 血管收缩素II、血管加压素、内毒素、环孢菌素及其他在因子刺激(参 见Brooks等人(1991)，Eur.J.Pharm，194：115-117)，且受氧化氮 抑制。内皮细胞在受血管活性剂如乙酰胆碱及缓激肽刺激时，似乎会 分泌短寿命的衍生自内皮的松弛因子(EDRF)，包括氧化氮或相关物 质(Palmer等人(1987)，Nature，327：524-526)。受内皮肽诱发的 血管收缩作用亦由于前房钠尿肽(ANP)而减弱。
内皮肽在体外及活体内均具有许多生物活性。内皮肽在老鼠活体内 以及已分离之血管平滑肌制剂中引发强烈且持续的血管收缩作用；其 亦引发由已灌洗之血管床中释放类二十烷醇(eicosanoids)及衍生自内 皮的松弛因子(EDRF)。经静脉内给药内皮肽-1及体外添加内皮肽 -1至血管及其他平滑肌组织中，分别会产生长效的加压和收缩作用(参 见例如：Bolger等人，Can.J.Physiol，Pharmacol，69：406-413)。例如 在分离的血管条中，内皮肽-1为强效(EC50＝4×10-10M)、作用缓 慢但持续的收缩剂。在活体内，单剂量在约20至30分钟即可升高血 压。内皮肽所诱发的血管收缩作用不受已知神经递质或激素因子的拮 抗剂影响，但受钙通道拮抗剂抑制。然而，钙通道拮抗剂的影响最有 可能是抑制钙流入作用的结果，这是因为钙流入作用对内皮肽的长效 性收缩反应似乎是必需的。
内皮肽亦在豚鼠前房中调节肾素释放、刺激ANP释放及诱发增强 收缩作用。在肺部中，内皮肽-1的作用为强效支气管收缩剂(Maggi 等人(1989)，Eur.J.Pharmacol.，160：179-182)。内皮肽提高肾血 管抗性，减低肾血流，并降低肾小球滤液速率。其是肾小球膜细胞的 强效有丝分裂因子，且在这些细胞中刺激磷酸肌苷阶式反应(Simonson 等人(1990)，J.Clin.Invest.，85：790-797)。
血管系统及其他组织(包括肠、心脏、肺、肾、脾、肾上腺及脑) 中，均有内皮肽的专一性高亲和性结合点(解离常数在2-6×10-10M 的范围内)。结合作用不受儿茶酚胺、血管活性肽、神经毒素或钙通道 拮抗剂抑制。内皮肽会与不同于其他自主性受体及电压依赖性钙通道 的受体位置结合并相互作用。由竞争性结合试验发现，有几类受体对 内皮肽同功肽具有不同亲和性。沙洛弗毒性(sarafotoxin)是一种来自 蛇Atractaspis eingadensis毒液的肽毒素，其能够使被蛇咬伤者出现严 重的冠状血管痉挛，其结构和功能均与内皮肽-1为同种性，且会与相 同的心膜受体竞争结合(Kloog等人(1989)，Trends Pharmacol.Sci.， 10：212-214)。
已鉴别出有二种不同内皮肽受体，称为ETA和ETB，且分离出编码 各受体的DNA克隆(Arai等人(1990)，Nature，348：730-732；Sakurai 等人(1990)，Nature，348：732-735)。根据该克隆出的DNA所编码 之蛋白质的氨基酸序列，各受体似乎含有7个膜距区，且结构上类似 于G蛋白质偶合的膜蛋白质。已在许多不同组织上(包括心、肺、肾 及脑)检测到编码这二种受体的信使RNA。受体亚型的分布为组织专 一性的(Martin等人(1989)，Biochm.Biophys.Res.Commun.，162： 130-137)。ETA受体似乎对内皮肽-1具有选择性，且主要出现在心 血管组织中。ETB受体主要出现在非心血管组织中，包括中枢神经系统 及肾，并与三种内皮肽同功肽相互作用(Sakurai等人(1990)，Natrure 348：732-734)。此外，出现在血管平滑肌上的ETA受体与血管收缩 有关，且与心血管、肾及中枢神经系统疾病有关；而位于血管内皮的 ETB受体则与血管舒张有关(Takayanagi等人(1991)，FEBS Lttrs.，282： 103-106)，并与支气管收缩性病变有关。
由于受体型态的分布及各受体亚型对各同功肽的亲和性不同，内皮 肽同功肽的活性亦随组织不同而变化。例如，内皮肽-1在心血管组织 中抑制125I标记的内皮肽-1结合作用比内皮肽-3强40至700倍。内 皮肽-1与内皮肽-3对非心血管组织如肾、肾上腺及小脑中125I标记 的内皮肽-1结合作用的抑制程度则相同，这表示ETA受体主要出现 在心血管组织中，而ETB受体主要出现在非心血管组织中。
某些疾病状态会提高内皮肽血浆浓度(参见例如：国际PCT申请 WO 94/27979及美国专利第5,382,569号，这些文献已完全并入本文作 为参考文献)。由放射免疫分析法(RIA)测得健康人体内的内皮肽-1 血浆浓度为0.26-5pg/ml。在休克、心肌梗塞、血管痉弯性绞痛、肾 衰竭及各种不同结缔组织病变中，血液中内皮肽-1及其前体(大内皮 肽)的浓度会提高。进行血液透析或肾移植或患有心脏性休克、心肌 梗塞或肺动脉高血压的患者曾出现高达35pg/ml的浓度(参见Stewart 等人(1991)，Annals Internal Med.，114：464-469)。由于内皮肽可 能为局部性而非全身性调节因子，因此内皮/平滑肌界面处的内皮肽浓 度可能远高于循环浓度。
串有缺血性心脏病的患者也可测得内皮肽浓度提高(Yasuda等人 (1990)，Amer.Heart J.，119：801-806；Ray等人(1992)，Br.Heart J.，67：383-386)。晚期动脉硬化患者的循环与组织内皮肽免疫反应 性增加2倍以上(Lerman等人(1991)，New Engl.J.Med.，325：997- 1001)。内皮肽免疫反应性提高亦与血栓闭塞性脉管炎(Buerger’s disease)(Kanno等人(1990)，J.Amer.Med.Assoc.，264：2868)及 雷诺现象(Raynaud’s phenomenon)(Zamora等人(1990)，Lancet 336， 1144-1147)有关。接受经皮式穿透管腔的冠状血管成形术(PTCA) 的患者(Tahara等人(1991)，Metab.Clin.Exp.，40：1235-1237；Sanjay 等人(1991)，Circulation 84(补充本4)：726)、及肺动脉高血压的患 者(Miyauchi等人(1992)，Jpn.J.Pharmacol.58：279P；Stewart等人 (1991)，Ann.Internal Medicine，114：464-469)，也出现循环内皮 肽浓度增高的现象。因此，有临床人体试验数据支持内皮肽浓度提高 与许多种疾病之间的相关性。
内皮肽激动剂与拮抗剂
由于内皮肽与某些疾病有关且涉及许多种生理作用，因此可干扰或 加强内皮肽相关活性(如内皮肽-受体相互作用和血管收缩剂活性) 的化合物即值得注意。现已鉴别出具有内皮肽拮抗活性的化合物。例 如：三崎链霉菌(Streptomyces misakiensis)的发酵产物(称为BE- 18257B)已被鉴定为ETA受体拮抗剂。BE-18257B为一种环五肽， 环(D-Glu-L-Ala-allo-D-Ile-L-Leu-D-Trp)，其在心血管组织中浓 度依赖性地抑制125I标记的内皮肽-1结合作用(于主动脉平滑肌中的 IC50为1.4μM，室膜中为0.8μM，且于经培养的主动脉平滑肌细胞中 为0.5μM)，但在ETB受体浓度达100μM的组织中，则无法抑制与 受体的结合作用。现已合成与BE-18257B相关的环五肽，如环(D-Asp -Pro-D-Val-Leu-D-Trp)(BQ-123)，且已显示具有作为ETA受体 拮抗剂的活性(参见美国专利第5,114,918号(Ishikawa等人)；亦参 见EPA 10 436 189(BANYU PHARMACUTICAL CO.，LTD.1991年10 月7日)。测定此等环肽抑制内皮肽-1与内皮肽专一性受体的结合作 用的研究显示，此等环肽优先与ETA受体结合。现已鉴定出其他肽及 非肽的ETA拮抗剂(参见例如：第5,352,800、5,334,598、5,352,659、 5,248,807、5,240,910、5,198,548、5,187,195、5,082,838号美国专利)。 这些拮抗剂包括其他环五肽、酰基三肽、六肽类似物、某些蒽醌衍生 物、茚满羧酸(indanecarboxylic acids)、某些N-嘧啶基苯磺酰胺、某 些苯磺酰胺、以及某些萘磺酰胺(Nakajima等人，(1991)，J.Antibiot.44： 1348-1356；Miyata等人(1992)，J.Antibiot.45：74-8；Ishikawa等人 (1992)，J.Med.Chem.35：2139-2142；Ishikawa等人的第5,114,918 号美国专利；EP A 10569 193；EP A 10558 258；EP A 10436 189，颁 与BANYU PHARMACEUTICAL CO.，LTD(1991年10月7日)；加拿 大专利申请2,067,288；加拿大专利申请2,071,193；美国专利5,208,243； 美国专利5,270,313；美国专利5,612,359；美国专利5,514,696；美国专 利5,378,715；Cody等人(1993)Med.Chem.Res.3：154-162；Miyata 等人(1992)J.Antibiot 45：1041-1046；Miyata等人(1992)，J.Antibiot 45：1029-1040；Fujimoto等人(1992)FEBS Lett.305：41-44；Oshashi 等人(1002)J.Antibiot 45：1684-1685；EP A10496 452；Clozel等人 (1993)Nature 365：759-761；国际专利申请WO 93/08799；Nishikibe 等人(1993)Life Sci.52：717-724；以及Benigni等人(1993)Kidney Int. 44：440-444)。在第5,464,853、5,594,021、5,591,761、5,571,821、 5,514,691、5,464,853号美国专利、国际PCT申请第96/31492号以及 国际PCT申请第WO 97/27979号中也描述了许多为内皮肽拮抗剂的磺 酰胺。
通常，已鉴定的化合物在体外测试中于约50-100μM或更低的浓 度下具有ETA拮抗剂活性。许多此等化合物亦在活体内动物模型中具 有活性。
以内皮肽拮抗剂及激动剂作为治疗剂
已知在测试内皮肽拮抗剂或激动剂活性的标准体外分析法中，于 IC50或EC50为10-4或更低浓度下具有活性的化合物具有药理应用(参 见例如美国专利5,352,800、5,334,598、5,352,659、5,248,807、5,240,910、 5,198,548、5,187,195和5,082,838)。由于此活性，认为这些化合物适 用于治疗高血压如周边循环不良、心脏病如心绞痛、心肌病、动脉硬 化、心肌梗塞、肺动脉高血压、血管痉挛、血管再狭窄、雷诺病、脑 中风如脑动脉痉弯、脑缺血、多蛛膜下出血后的后期脑痉挛、气喘、 支气管收缩、肾衰竭、特别是缺血后肾衰竭、环孢菌素肾毒性如急性 肾衰竭、结肠炎、及其他炎症、因内皮肽引起或与内皮肽有关的内毒 素休克、以及其他涉及内皮肽的疾病。
就内皮肽的许多生理作用及其与某些疾病的相关性而言，具信内皮 肽在这些病理生理病症中扮演重要角色(参见例如：Saito等人(1990) Hypertension 15：734-738；Tomita等人(1989)N.Engl.J.Med.321： 1127；Kurihara等人(1989)J.Cardiovasc.Pharmacol.13(Suppl.5)：S13 -S17；Doherty(1992)J.Med.Chem.35：1493-1508；Morel等人(1989) Eur.J.Pharmacol.167：427-428)。若能提供内皮肽族肽的功能及结构 方面的更详细知识，将可了解此等病症的发展和治疗法。
为了有助于进一步了解及研究受内皮肽调节或与内皮肽有关的病 变，需要鉴别可调整或改变内皮肽活性的化合物。鉴别可调整内皮肽 活性的化合物，如那些具有专一性拮抗剂或激动剂作用的化合物，可 能不仅有助于阐明内皮肽的功能，而且还可产生有治疗作用的化合物。 具体而言，可专一性干扰内皮肽与ETA或ETB受体相互作用的化合物 应可用于鉴别内皮肽的必要特性，应有助于设计治疗药物，且可用为 疾病的专一性治疗药物。如上所述，许多化合物，特别是磺酰胺化合 物，是强效内皮肽拮抗剂，并因此是理想的临床候选者。在临床使用 时，需要体内活性最佳的强效化合物以及稳定的组合物和适用于各种 途径给药的组合物。
因此，本发明的目的是提供具有体内调整一种或多种内皮肽同功肽 的生物活性能力的化合物。另一个目的是提供用作体内专一性内皮肽 拮抗剂的化合物。再一个目的是可与ETA或ETB受体专一性相互作用 或抑制内皮肽与ETA或ETB受体专一性相互作用的化合物的用途。又 一个目的是提供用于治疗受内皮肽调节之疾病的此等化合物的组合 物。这些化合物应可用为治疗受内皮肽调节的疾病与疾变的治疗药物。
发明概要
本发明提供调整内皮肽与ETA和/或ETB受体相互作用的磺酰胺、 磺酰胺的组合物和方法。具体而言，提供抑制内皮肽与ETA或ETB受 体结合作用的磺酰胺、磺酰胺的组合物和方法。该磺酰胺是经取代或 未经取代的噻吩基、呋喃基和吡咯基磺酰胺。
特别优选的磺酰胺是N-异恶唑基噻吩磺酰胺，其中噻吩被芳基、 优选苯基取代，其只有一个或两个氢取代基。与其中芳基具有两个以 上氢取代基的化合物相比，所述化合物具有更好的效力、效用、生物 利用度、体内半衰期和/或稳定性，并同时避免了与疏水性有关的毒性 作用。另外，这些化合物似乎在标准体外毒性测试中具有良好的曲线。
发现在体内给药时，希望达到适当程度的亲水性，这可降低化合物 潜在的溶血性。在此发现，如果例如芳基是四、五或六取代的、优选 五取代的，则可实现此目标。如果芳基是四取代的，优选在2、4和6 位取代，而且这些取代基之一是极性基团，例如羟基、乙酰氧基、羧 基、和羧酰胺(carboxamide)。此等取代可增强化合物的内皮肽拮抗剂 活性和亲水性。如果芳基是在2、4和6位被非极性基团取代的，如烷 基，更具体而言是甲基，则芳基优选为五-或六取代的。在五取代的 芳基中，第5个取代基在3位，并优选是极性基团，如羟基、乙酰氧 基、羧基、和羧酰胺。为实现治疗应用中最高水平的活性，此等取代 是优选的。
此等取代使化合物具有良好的生物利用度、长的体内半衰期、和/ 或良好的体内效用。就在此所述而言，使用合适的动物模型也可经验 性地确定其它如此合适的取代模式和取代基。
磺酰胺，包括其药物学上可接受的盐、酸、酯和其它衍生物，具有 以下通式(A)：
Ar2-SO2-NH-Ar1
其中：Ar1为经取代或未经取代的芳基或杂芳基，或为烷基，所述芳基 或杂芳基可具有一个或多个取代基，包括：烷基、芳基、经取代的芳 基、硝基、氨基、或卤素。具体而言，Ar1为烷基或5或6元经取代或 未经取代的芳香环或杂芳香环，特别是3-或5-异恶唑基和哒嗪基， 还包括噻坐基，包括2-噻唑基，嘧啶基，包括2-嘧啶基，或经取代 的苯基，包括芳氧基取代的苯基，或为双环或三环碳环或杂环。这些 化合物的优选组合物包括化合物的钠盐。
在优选化合物中，Ar2具有以下结构式：
或
其中M是(CH2)mC(O)(CH2)r、(CH2)mC(O)NH(CH2)r、(CH2)m(CH＝CH)(CH2)r 、(CH2)mC(O)(CH2)sNH(CH2)r、(CH2)m(CH＝CH)(CH2)r、 C＝N(OH)(CH2)r、(CH2)mC(O)(CH＝CH)sNH(CH2)r、CH(OH)(CH2)r、 CH(CH3)C(O)(CH2)r、CH(CH3)C(O)(CH2)m(CH＝CH)(CH2)r、(CH2)r、 (CH2)rO、(CH2)S(O)n其中n是0-2、C(O)O，其中m、s和r分别独立 地是0-6、优选0-3，更优选的是，M为(CH2)mC(O)(CH2)r、 (CH2)mC(O)NH(CH2)r、(CH2)m(CH＝CH)(CH2)r、 (CH2)mC(O)(CH2)sNH(CH2)r、(CH2)m(CH＝CH)(CH2)r、C＝N(OH)(CH2)r、 CH(OH)(CH2)r、(CH2)r、(CH2)rO、(CH2)S(O)n、C(O)O；
R1、R2、R3、R4和R5分别独立地选自以下(i)或(ii)：
(i)R1、R2、R3、R4和R5分别独立地选自：H、OH、NHR38、 CONR38R39、NO2、氰基、卤素、假卤化物、烷基、烯基、炔基、芳基、 芳烷基、杂芳基、烷氧基、烷氨基、烷硫基、卤烷基、烷亚磺酰基、 烷磺酰基、烷氧羰基、烷羰基、烯硫基、烯氨基、烯氧基、烯亚磺酰 基、烯磺酰基、烷氧羰基、芳氨基羰基、烷氨基羰基、氨基羰基、(烷 氨基羰基)烷基、乙酰氧基、羟基、羧基、羧烷基、羧烯基、烷磺酰 氨基烷基、氰烷基、乙酰基、乙酰氧基烷基、羟烷基、烷氧基烷氧基、 羟烷基、(乙酰氧基)烷氧基、(羟基)烷氧基、甲酰基、磺酰氯、氨 基酸、己糖、O-糖苷、核糖、低碳数烷基、CN、-(CH2)xC(O)(CH2)x、 -(CH2)x、-(CH2)xN-低碳数烷基、-(CH2)xC(O)NH2、D-，L或外 消旋氨基酸、伯或仲酰胺、O-糖苷、己糖或核糖、-S(O)2NH2、羟基、 烷氧基、烷氧羰基、乙酰氧基烷基、-(CH2)xCOOH、-(CH2)xCOOH-、 CO2-低碳数烷基、CN、杂芳基、-COC(O)(CH2)xCH3、-(CH2)xN(CH3)2、 磺酰氯、S(O)2NHR50、烷芳基、烷基杂芳基、C(O)NHR50、-(CH2)xOH、 -C(O)N(H)N(H)M；或
(ii)取代环上相邻碳的R1、R2、R3、R4和R5中的至少二个一 起形成亚烷基二氧基、亚烷基硫氧基或亚烷基二硫基(即-O-(CH2)n-O-、 -S-(CH2)n-O-、-S-(CH2)n-S-，其中n是1-4，优选 1或2)，这些基团是未经取代的或者经取代的，一个或多个氢被卤素、 低碳数烷基、低碳数烷氧基或卤代低碳数烷基置换，其它的R1、R2、 R3、R4和R5则如(i)进行选择，而且
R1、R2、R3、R4和R5中至少4个不是氢，除非：
(a)R1和R3是烷基，R5是R20，该R20基团选自：芳基、杂 芳基、杂环、OH、CN、C(O)R16、CO2R16、SH、S(O)nR16其中n是0 -2、D，L或外消旋氨基酸、核糖或己糖、O-糖苷、磺酰氯、 -(CH2)xOH、NHOH、NR12R16、NO2、N3、OR16、R12NCOR16和CONR12R16， 则R2和R4可为H；或者
(b)如果M是-CONHC(R12)(R16)-，则R1、R2、R3、R4和 R5可全部为H；
(c)如果M是-COCHR6-，Ar1不是异恶唑基，R1是烷基， 而且R3和R4形成亚烷基二氧基，则R2和R5可为H；
R38和R39分别独立地选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、卤烷 基、烷芳基、杂环、芳烷基、芳基烷氧基、烷氧基、芳氧基、环烷基、 环烯基和环炔基，并优选为氢、低碳数烷基、低碳数烷氧基和低碳数 卤烷基；
X是S、O或NR11，其中R11包括最多至30、优选1-10、更优选 1-6个碳原子，并选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、杂 环、芳烷基、芳基烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、C(O)R15和S(O)nR15 其中n是0-2；R15是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、杂环、 芳烷基、芳基烷氧基、环烷基、环烯基和环炔基；R11和R15是未取代 的或者被一个或多个分别选自Z的取代基取代，所述Z包括氢、卤素、 假卤化物、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、氨基酸、伯和仲酰胺、 O-糖苷、己糖、核糖、烷芳基、烷基杂芳基、杂环、芳烷基、芳基烷 氧基、环烷基、环烯基、环炔基、OH、CN、C(O)R16、OC(O)R16、CO2R16、 OCO2R16、SH、S(O)nR16其中n＝0-2、NHOH、NR12R16、NO2、N3、OR16、 R12NCOR16和CONR12R16；R16是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳 基、杂环、芳烷基、芳基烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、氯、NHR50、 烷芳基、烷基杂芳基、或-(CH2)xOH；R50是取代基如氢、低碳数烷基、 或低碳数烷氧基；R12独立地选自R11和Z，选自：氢、烷基、烯基、 炔基、芳基、烷芳基、杂环、芳烷基、芳基烷氧基、环烷基、环烯基、 环炔基、C(O)R17和S(O)nR17其中n是0-2；R17是氢、烷基、烯基、 炔基、芳基、烷芳基、杂环、芳烷基、芳基烷氧基、环烷基、环烯基 或环炔基；R12和R16可一起形成亚烷基；R11、R12、R15和R16可分别进 一步被Z中的合适基团取代。
在所有化合物中，R1和R5中至少一个不是氢。
X优选是S，而M优选选自：

和
其中，R40优选是氢、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤烷基，并更优选 为低碳数烷基、低碳数烷氧基或卤代低碳数烷基，更优选为氢或低碳 数烷基，特别是甲基或乙基，最优选为氢。
在更优选的化合物中，M是C(O)CH2、C(O)NH、-CH＝CH-、 CH2CH2C(O)(CH)2、CH2CHC(O)CH2，M最优选由以下基团中选择：
和
Ar2最优选具有以下结构式：

其中，W最优选为CH2或NH。
在所有实施方案中，所选择的化合物优选不是选自以下组的化合 物：
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-氰甲基-2，4，6- 三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-羟甲基-2，4，6- 三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-氰基-2，4，6-三 甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-甲氧羰基-2，4，6 -三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-羧基-2，4，6-三 甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-甲磺酰基-2，4，6 -三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-(2-羟基乙基)-2， 4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-氰甲基-2，4，6- 三甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-羟甲基-2，4，6- 三甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-氰基-2，4，6-三 甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-甲氧羰基-2，4，6 -三甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-羧基-2，4，6-三 甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-甲磺酰基-2，4，6 -三甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-(2-羟基乙基)-2， 4，6-三甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-甲基-2，3，4-三 甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-乙酰基-2，3，4- 三甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-甲氧羰基-2，3，4 -三甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-羧基-2，3，4-三 甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-甲磺酰基-2，3，4 -三甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-氰甲基-2，3，4- 三甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-(2-羟基乙基)-2， 3，4-三甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-氰基-2，3，4-三 甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-甲基-2，3，4-三 甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-乙酰基-2，3，4- 三甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-甲氧羰基-2，3，4 -三甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-羧基-2，3，4-三 甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-甲磺酰基-2，3，4 -三甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-氰甲基-2，3，4- 三甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-(2-羟基乙基)-2， 3，4-三甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-甲基-3，4-(亚甲 二氧基)-2-甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-乙酰基-3，4-(亚 甲二氧基)-2-甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-甲氧羰基-3，4-(亚 甲二氧基)-2-甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-羧基-3，4-(亚甲 二氧基)-2-甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-甲磺酰基-3，4-(亚 甲二氧基)-2-甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-氰甲基-3，4-(亚 甲二氧基)-2-甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-(2-羟基乙基)-3， 4-(亚甲二氧基)-2-甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-氰基-3，4-(亚甲 二氧基)-2-甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，6-二甲基-3，4- (亚甲二氧基)苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-乙酰基-3，4-(亚 甲二氧基)-2-甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-甲氧羰基-3，4-(亚 甲二氧基)-2-甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-羧基-3，4-(亚甲 二氧基)-2-甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-甲磺酰基-3，4-(亚 甲二氧基)-2-甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-氰甲基-3，4-(亚 甲二氧基)-2-甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-(2-羟基乙基)-3， 4-(亚甲二氧基)-2-甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-氰基-3，4-(亚甲 二氧基)-2-甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-甲氧基-3，4-(亚 甲二氧基)-2-甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2-氰基-3，4-(亚甲 二氧基)-6-甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2-氰基-3，4-(亚甲 二氧基)-6-甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2-乙酰基-3，4-(亚 甲二氧基)-6-甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2-乙酰基-3，4-(亚 甲二氧基)-6-甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-甲基-3，4-(亚甲 二氧基)-2-甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-乙酰基-3，4-(亚 甲二氧基)-2-甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-甲氧羰基-3，4-(亚 甲二氧基)-2-甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-羧基-3，4-(亚甲 二氧基)-2-甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-甲磺酰基-3，4-(亚 甲二氧基)-2-甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-氰甲基-3，4-(亚 甲二氧基)-2-甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-(2-羟基乙基)-3， 4-(亚甲二氧基)-2-甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-氰基-3，4-(亚甲 二氧基)-2-甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，6-二甲基-3，4- (亚甲二氧基)苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-乙酰基-3，4-(亚 甲二氧基)-2-甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-甲氧羰基-3，4-(亚 甲二氧基)-2-甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-羧基-3，4-(亚甲 二氧基)-2-甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-甲磺酰基-3，4-(亚 甲二氧基)-2-甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-氰甲基-3，4-(亚 甲二氧基)-2-甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-(2-羟基乙基)-3， 4-(亚甲二氧基)-2-甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-氰基-3，4-(亚甲 二氧基)-2-甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-甲氧基-3，4-(亚 甲二氧基)-2-甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2-氰基-3，4-(亚甲 二氧基)-6-甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2-氰基-3，4-(亚甲 二氧基)-6-甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2-乙酰基-3，4-(亚 甲二氧基)-6-甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2-乙酰基-3，4-(亚 甲二氧基)-6-甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，6-二(氰甲基)-3， 4-(亚甲二氧基)苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺。
因此，由于上述限制，式(A)之优选的磺酰胺或其药物学上可接 受的盐、酸和酯具有以下式(I)：
或
                        (I)
或其药物学上可接受的酸、酯和盐，
其中，Ar1是取代的或未取代的单环或多环、优选具有一个或多个取代 基的单环或稠合二环芳基或杂芳基，所述取代基例如选自：H、NH2、 卤素、假卤化物、烷基、烷基羰基、甲酰基、芳香或杂芳香基团、烷 氧基烷基、烷基氨基、烷基硫基、芳基羰基、芳氧基、芳基氨基、芳 基硫基、卤烷基、卤芳基、羰基，其中芳基和烷基部分是未取代的或 者被任何前述基团取代，并是1至最多10-12、优选1-5或6个碳原 子的直链或支链。取代基优选为H、NH2、卤素、CH3、CH3O、或芳 香基团，而且磺酰胺优选是噻吩-3-磺酰胺。R1至R5如以上所定义。
具体而言，Ar1是5或6元取代或未取代芳香或杂芳香环或是稠合 取代或未取代的芳香或杂芳香二环，优选是异恶唑基、哒嗪基、噻唑 基、嘧啶基或苯基，特别是3-或5-异恶唑基、苯并-1，2，7-噻 二唑-4-基、2-吡嗪基或苯并-1，2，7-恶二唑-4-基；
W是＝C(卤素)2、-(CH2)x-、＝N(低碳数烷基)、-C(O)-、 ＝C(低碳数烷基)2、-NH-、＝NCOR16、-NHC(R12)(R16)-、＝NCO2R16 或＝CHR6；x是0-3；R1、R2、R3、R4和R5分别独立地选自如上所述 的Z，或者任何两个形成包含两个或更多个杂原子的环；而且
R6是H、或者取代或未取代的烷基或芳基，优选是H或取代或未 取代的低碳数烷基，更优选为H、甲基或羧甲基。
在所有实施方案中，X优选是S。
Ar1优选是以下式的异恶唑基：
或
其中RA和RB是以下的(i)、(ii)或(iii)：
(i)RA和RB分别独立地选自：H、NH2、NO2、卤素、假卤化物、 烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、烷氧基、烷基氨基、烷 基硫基、烷基氧、卤烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳氧基、芳 基氨基、芳基硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、卤烷基、卤芳基、 烷氧羰基、烷基羰基、氨基羰基、芳基羰基、甲酰基、取代或未取代 的酰胺基、取代或未取代的脲基，其中烷基、烯基和炔基部分包含1 至14个碳原子，并是支链或直链或成环的，而芳基部分包含4-16个 碳原子，但是R2不是卤素或假卤化物；或者
(ii)RA和RB一起形成-(CH2)n，其中n是3-6；或者
(iii)RA和RB一起形成1，3-丁二烯基。
在优选实施方案中，RA和RB分别独立地选自：烷基、低碳数烯基、 低碳数炔基、低碳数卤烷基、卤素、假卤化物或H，但RB不是卤素。
在此选择优选的化合物时具有以下前提：当Ar1是异恶唑基、特 别是4-氯-3-甲基异恶唑基，而且W是-NH-时，
(a)如果R1、R3和R5是甲基，而且R4是H，则R2不是氰甲基、 羟甲基、氰基、甲氧羰基、羧基、甲磺酰基、2-羟基乙基；
(b)当R2和R3一起形成亚甲二氧基，R2和R3是甲氧基或者一起 形成亚甲二氧基，而且R4是H时，如果R1是甲氧基或者是甲基，则 R5不是甲基、氰基、乙酰基、甲氧羰基、羧基、甲磺酰基、氰甲基或 2-羟基乙基，而且当R1是甲基时不是甲氧基；
(c)如果R1是氰基或乙酰基，R2和R3一起形成亚甲二氧基，而 且R4是H，则R5不是甲基或甲氧基；
(d)如果R1是氰甲基，R2和R3一起形成亚甲二氧基，而且R4是 H，则R5不是氰甲基；
而且另外一个前提是，在Ar1是4-氯-3-甲基-5-异恶唑基且 W是-CH2-时，
(a)如果R1、R3和R5是甲基，而且R4是H，则R2不是氰甲基、 羟甲基、氰基、甲氧羰基、羧基、甲磺酰基、2-羟基乙基；
(b)如果当R2和R3是甲氧基或一起形成亚甲二氧基时R1是甲氧 基，或者当R2和R3一起形成亚甲二氧基时是甲基，而且R4是H，则 R5不是：(i)甲基、乙酰基、甲氧羰基、羧基、甲磺酰基、氰甲基或2 -羟基乙基，另外(ii)当R1是甲基时，不是甲氧基或氰基，而且(iii) 当R1是甲氧基且R2和R3一起形成亚甲二氧基时，不是氰基；
(c)如果R1是氰基或乙酰基，R2和R3一起形成亚甲二氧基，且 R4是H，则R5不是甲基或甲氧基。
在一个实施方案中，磺酰胺和其药物学上可接受的盐、酸和酯具 有以下式(II)：
或
                      (II)
其中，Ar1如上所定义，R7是R1，R8是R3，R9是R4，而R10是R5。具 体而言，Ar2是5或6元取代或未取代芳香或杂芳香环或者稠合的取代 或未取代芳香和杂芳香二环，优选是3-或5-异恶唑基、苯并-1，2， 7-噻二唑-4-基、2-吡嗪基或苯并-1，2，7-恶二唑-4-基，更 优选为4-氯-3-甲基-5-异恶唑基或者4-氯-5-甲基-3-异恶 唑基；W是-NH-、＝NCOR16、＝NCO2R16、-NHC(R12)(R16)-或者 当R9是羟基时为-CH2-。
在优选实施方案中，R9选自：取代或未取代的烷基、羟基、取代 和未取代的烷氧基、OC(O)R16、OCO2R16、NR12R16和S(O)nR16其中n 是0-2，优选的是烷氧羰基烷基、羧烷基、二烷基氨基烷基、烷磺酰 基氨基和氨磺酰基，其前提是，当W是-NHC(R12)(R16)-时，R7、R8、 R9和R10可以是H。
R7、R8和R10优选是烷基、卤烷基、多卤代烷基、包含1-2个双 键的烯基、包含1-2个三键的炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂 芳基、芳烷基、或杂芳烷基，更优选是低碳数烷基、低碳数烯基、低 碳数炔基，或芳基，最优选是甲基。磺酰胺优选是噻吩-3-磺酰胺。
在式(II)的某些实施方案中，选择化合物的前提是，当Ar1是4 -氯-3-甲基-5-异恶唑基且W是-NH-时：
如果R7、R8和R10是甲基，则R9不是氰甲基、羟甲基、氰基、甲 氧羰基、羧基、甲磺酰基、或者2-羟基乙基；
如果当R8和R9一起形成亚甲二氧基以及R8和R9是甲氧基或者一 起形成亚甲二氧基时，R10是甲氧基或甲基，则R7不是甲基、氰基、 乙酰基、甲氧羰基、羧基、甲磺酰基、氰甲基或2-羟基乙基，而且当 R10是甲基时，不是甲氧基；
如果R10是氰基或乙酰基，且R8和R9一起形成亚甲二氧基，则R7 不是甲基或甲氧基；而且
如果R10是氰甲基，且R8和R9一起形成亚甲二氧基，则R7不是 氰甲基；
另一个前提是，当W是-NHC(R12)(R16)时，R7、R8、R9和R10可 以是H。
在更优选的实施方案中，式II的磺酰胺是以下磺酰胺：其中R7、 R8、R9和R10不包含氰基，而且W不是-CH2-。这些化合物是优选 的，因为在其它性质中，它们相对于式II的其它化合物具有更好的毒 理学曲线。
在式(A)的其它实施方案中，磺酰胺具有式(III)：


其中，Ar1如上所定义。Ar1是5或6元取代或未取代芳香或杂芳香环 或者稠合的取代或未取代芳香或杂芳香二环，优选是3-或5-异恶唑 基、苯并-1，2，7-噻二唑-4-基、2-吡嗪基或者苯并-1，2，7 -恶二唑-4-基；
X优选是S；
G和R分别独立地选自：低碳数烷基、CN、-(CH2)xC(O)(CH2)x、 -(CH2)x、(CH2)xN-低碳数烷基、-(CH2)xC(O)NH2、D-，L-或外 消旋氨基酸、伯或仲酰胺、O-糖苷、己糖或核糖、-S(O)2NH2、羟基、 烷氧基、烷氧羰基、乙酰氧基烷基、-(CH2)xCOOH、-(CH2)xCOOH-、CO2-低碳数烷基、CN、杂芳基、-COC(O)(CH2)xCH3、 -(CH2)xN(CH3)2、磺酰氯、S(O)2NHR50、烷芳基、烷基杂芳基、C(O)NHR50、 -(CH2)xOH、-C(O)N(H)N(H)M；M是H或R50；R’选自：H、G和 R；W是＝C(卤素)2、＝N(H)、-(CH2)x-、＝N(低碳数烷基)、 -C(O)-、＝C(低碳数烷基)2；而且x是0-3。
在另一个实施方案中，磺酰胺具有IV式：
或
                      (IV)
其中：
Ar1如上所述，但是当R6是H时，Ar1不是4-氯-3-甲基-5- 异恶唑基、4-氯-5-甲基-3-异恶唑基或者3，4-二甲基-5-异 恶唑基。当R6是H时，Ar1优选是苯并-1，2，7-恶二唑-4-基或 者2-甲氧基-3-吡嗪基；而R6是H、或者经取代或未取代的烷基或 芳基，优选是H或者经取代或未取代的低碳数烷基，更优选是甲基或 羧甲基。
在式(IV)的另一个实施方案中，当R6是H时，Ar1优选是苯并 1，2，7-恶二唑-4-基或者2-甲氧基-3-吡嗪基，而且
R6是H、或者经取代或未取代的烷基或芳基，优选是H或者经取 代或未取代的低碳数烷基，更优选是甲基或羧甲基。
在其它实施方案中，磺酰胺具有式(V)：
或
                        (V)
其中：Ar1如上所定义，并优选是4-氯-3-甲基-5-异恶唑基；W 是NH；而R20选自以下基团：芳基、杂芳基、杂环、OH、CN、C(O)R16、 CO2R16、SH、S(O)nR16其中n是0-2、D，L或外消旋氨基酸、核糖或 己糖、O-糖苷、磺酰氯、-(CH2)xOH、NHOH、NR12R16、NO2、N3、 OR16、R12NCOR16和CONR12R16；R16是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、 烷芳基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基或环炔基；R12选 自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、杂环、芳烷基、芳烷氧 基、环烷基、环烯基、环炔基、C(O)R17和S(O)nR17其中n是0-2；R17 是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、 环烷基、环烯基或环炔基；R12、R15和R16可分别进一步被Z所定义的 任何基团取代；R20优选是CONH2、COOH或者苯基。
本文所述的化合物中，优选那些在约10μ以下的浓度即可抑制或 提高内皮肽所调节活性约50％的化合物。更优选的是在1μM以下浓 度时，以约0.1μM以下更优选，甚至约0.01μM以下更优选，约0.001 μM以下最优选，可抑制或提高内皮肽所调节活性约50％的化合物。 如下所述，于体外分析法测定的IC50浓度为培养温度的非线性函数。 在本文中，得到优选数值的分析法于4℃下进行。当分析法于24℃下 进行时，可观察到稍高(见表1)的IC50浓度。因此，优选IC50浓度高 约10倍。另外，在这些化合物中，以标准动物模型测定具有最大生物 利用度和稳定性的化合物是最优选的。
亦用于本文所提供方法的最优选化合物是那些具有ETA选择性者， 也就是说，在远低于与ETB受体相互作用的浓度下(IC50至少低约10 倍，优选低100倍)与ETA受体相互作用。具体而言，优选的是，与 ETA相互作用的IC50约10μM以下，优选低于1μM，更优选低于0.1 μM，但与ETB的IC50约10μM以上的化合物，或与ETB相互作用的 IC50约10μM以下，优选低于1μM，但与ETA的IC50为约10μM以 上的化合物。
本发明还涉及磺酰胺的任何药物学上可接受的衍生物，包括盐、酯、 酸、和碱、溶剂化物、水合物和前体药物。优选的是药物学上可接受 的盐，包括但不限于胺盐，例如但不限于N，N′-二苄基乙二胺、氯 普鲁卡因、胆碱、氨、二乙醇胺以及其它羟烷基胺、乙二胺、N-甲基 葡糖胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、1-对氯苄基-2-吡咯烷-1′ -基-甲基苯并咪唑、二乙基胺和其它烷基胺、哌嗪、三(羟甲基) 氨基甲烷，碱金属盐，例如但不限于锂、钾和钠，碱土金属盐，例如 但不限于钡、钙和镁，过渡金属盐，例如但不限于锌，以及其它金属 盐，例如但不限于磷酸氢钠和磷酸钠，优选钠盐，更优选钠盐，而且 还包括但不限于矿物酸的盐，例如但不限于盐酸和硫酸盐，有机酸的 盐，例如但不限于乙酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、 抗坏血酸盐、琥珀酸盐、丁酸盐、戊酸盐和富马酸盐。在此优选碱金 属盐，特别是钠盐，最优选的盐是钠盐。
本发明还提供用于经适当途径和手段给药的药物组合物，其含有有 效浓度的本文所提供的一种或多种化合物或该磺酰胺的药物学上可接 受的盐、酯、酸和碱、溶剂化物、水合物以及前体药物，优选盐，更 优选钠盐，包括但不限于钠盐和磷酸氢钠盐，最优选钠盐，该组合物 释放有效剂量，用于治疗高血压、中风、心血管疾病、心脏病包括： 心肌梗塞、肺动脉高血压、红细胞生成素所调节的高血压、呼吸性疾 病及炎症，包括气喘、支气管收缩、眼部疾病包括青光眼和视网膜灌 流不充分、胃肠疾病、肾衰竭、内毒素休克、月经性疾病、产科疾病、 受伤、过敏性休克、出血性休克、以及其他涉及由内皮肽调节之生理 反应的疾病或者涉及血管收缩的疾病或者给药内皮肽拮抗剂或激动剂 可缓解其症状的疾病。
本发明制剂是适用于通过任何所希望的途径给药的组合物，其包括 溶液、混悬液、乳液、片剂、溶散片、丸剂、胶囊、粉末、吸入用的 干粉末、缓释制剂、鼻腔和呼吸道给药的气雾剂、透皮给药的药贴、 以及任何其它合适途径给药的剂型。
本发明组合物应适用于经口服给药，非经胃肠道通过注射给药，这 包括以注射水溶液或油溶液或乳液经皮下、肌肉内或静脉注射，透皮 给药以及其它经选择的给药途径。
本发明还提供磺酰胺衍生物的冻干粉末、其制备方法、以及包含复 原形式之冻干粉末的制剂。亦提供包含粉末的管形瓶、安瓿、注射器 以及其它合适容器。
优选制剂包括包含磺酰胺之药物学上可接受的盐、优选钠盐、更优 选一个钠盐的无菌冻干粉末，还包括胶囊和片剂。特别优选的制剂是 那些释放有效剂量之药物治疗高血压或肾衰竭的制剂。有效剂量和浓 度是指有效缓解任何疾病之任何症状的量。
在一个实施方案中，制剂是包含一种或多种式I之磺酰胺化合物的 一种或多种盐、优选磷酸氢钠盐或钠盐、更优选钠盐的冻干固体，其 还包括以下一种或多种物质：缓冲剂，如磷酸钾或钠、柠檬酸盐；增 溶剂，如LABRASOL(Gattefosse SA，France出售的聚乙二醇-8-辛 基癸基甘油酯)、DMSO、二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、乙醇、丙二 醇(PG)、或者聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，以及糖或者其它碳水化合物， 如山梨醇或葡萄糖。
在其它实施方案中，制剂为固体剂型，优选为胶囊或片剂。在优选 实施方案中，制剂是固体剂型，优选是胶囊或片剂，其包括10-100 重量％、优选50-95重量％、更优选75-85重量％、最优选80-85 重量％的式I之一种或多种磺酰胺的一种或多种盐，优选磷酸氢钠盐 或钠盐，更优选为钠盐；约0-25％、优选8-15％的赋形剂或粘合剂， 如乳糖或微晶纤维素；约0-10％、优选约3-7％的崩解剂，如改性 淀粉或纤维素聚合物，特别是交联羧甲基纤维素钠，如crosscarmellose 钠(Crosscarmellose sodium NF可从FMC Corporation，Philadelphia，PA 以AC-DI-SOL商品名购得)或淀粉羟乙酸钠；以及0-2润滑剂， 如硬脂酸镁、滑石和硬脂酸钙。如crosscarmellose钠或者淀粉羟乙酸 钠的崩解剂能够使得在包衣聚合物溶解后快速崩解纤维素基质以立即 释放活性物质。在所有实施方案中，活性成分和辅助成分的精确量可 经验性地确定，而且与给药途径和所治疗的疾病有关。
在示例性的实施方案中，所述制剂是包含以下物质的胶囊：约80 -100％、优选约75-95％、更优选约83％的式I之一种或多种磺酰 胺化合物的一种或多种钠盐；约0-15％、优选约11％的赋形剂或粘 合剂，如乳糖或微晶纤维素；约0-10％、优选约5％的崩解剂，如 crosscarmellose钠或淀粉羟乙酸钠；以及约0-5％、优选约1％的润滑 剂，如硬脂酸镁。用于给药的固体剂型如片剂也在本发明的范围之内。 应理解的是，本领域技术人员可经验性地确定所述制剂的精确量和组 成。
本发明还提供使用所述制剂来调整内皮肽与ETA和/或ETB受体之 相互作用的方法。该方法是如下实现的：在使受体与内皮肽接触之前、 与其同时或者随后，使受体与磺酰胺之一种或多种药物学上可接受的 盐、优选磺酰胺的钠盐的制剂接触。
本发明还提供抑制内皮肽与内皮肽受体结合的方法。该方法如下实 现：在使受体与内皮肽接触之前、与其同时或者随后，使受体与一种 或多种本发明化合物或者所述化合物之药物学上可接受的盐的制剂接 触。
还提供治疗内皮肽所调节之疾病的方法，所述疾病包括但不限于： 高血压、气喘、休克、眼压过高、青光眼、视网膜灌流不充分以及其 他由内皮肽依某些方式调节的病症，或用于治疗涉及血管收缩或可通 过给药内皮肽拮抗剂或激动剂而改善的病变。
具体而言，是提供治疗内皮肽所调节之病变的方法，其是给药有效 量的磺酰胺、磺酰胺的前体药物或其他合适衍生物。特定言之，是提 供治疗内皮肽所调节之病变的方法，包括：高血压、心血管疾病、心 脏病包括：心肌梗塞、肺动脉高血压、红细胞生成素所调节的高血压、 呼吸性疾病及炎症，包括气喘、支气管收缩、眼部疾病包括青光眼和 视网膜灌流不充分、胃肠疾病、肾衰竭、内毒素休克、月经性疾病、 产科疾病、受伤、过敏性休克、出血性休克、以及其他涉及由内皮肽 调节之生理反应的疾病，该方法是通过给药有效量之在药物学上可接 受的载体中的一种或多种本发明的化合物来实现的。优选的治疗方法 是治疗高血压和肾衰竭。
更优选的治疗法为那些其中组合物含有至少一种化合物，该化合物 在IC50约10μM以下，优选约5μM以下，更优选约1μM以下，甚 至更优选约0.1μM以下，且最优选0.05μM以下，可抑制内皮肽-1 与ETA受体相互作用。其他优选方法为那些其中组合物含有一种或多 种ETA选择性化合物或一种或多种ETB选择性化合物的药物学上可接 受的盐。使用ETA选择性化合物的方法是用于治疗如高血压的疾病， 而使用ETB选择性化合物的方法是用于治疗需要扩张支气管的疾病如 气喘。
操作该方法时，是将含有治疗有效浓度之化合物的有效量组合物给 药出现一种或多种以下疾病之症状的个体，该组合物调配成经口、静 脉内、定点及局部施药，所述疾病为高血压、心血管疾病、心脏病包 括心肌梗塞、呼吸性疾病包括气喘、炎症、眼部疾病、胃肠疾病、肾 衰竭、免疫抑制剂所调节的肾血管收缩、红细胞生成素所调节的血管 收缩、内毒素休克、过敏性休克、出血性休克、肺动脉高血压、及其 他涉及内皮肽所调节之生理反应的疾病。其用量为有效改善或消除该 等疾病的一种或多种症状。
本发明亦提供鉴别及分离内皮肽受体亚型的方法。具体而言，提供 使用所揭示的化合物以检测、分辨、及分离内皮肽受体的方法。特定 言之，提供使用本文所提供化合物以检测、分辨及分离内皮肽受体的 方法。
此外，亦提供鉴定根据其对特定内皮肽受体亚型的优先亲和力而适 用于治疗特定疾病的化合物。
并提供含有以下物质的制成品：包装材料、包含在该包装材料中的 本文所提供可有效改善内皮肽所调节之病变且在约10μM以下的IC50 可拮抗内皮肽效果或抑制内皮肽与ET受体的结合作用的化合物、及说 明该化合物或其药物学上可接受的盐用于拮抗内皮肽效果、治疗内皮 肽所调节之病变或抑制皮肽与ET受体的结合作用的标签。
优选实施方案的描述
定义
除非另外定义，否则本文所采用的科技名词均与本发明所属领域的 普通技术人员普通理解的意义相同。本文提及的所有专利及文献均在 此并入作为参考。
本文所采用的内皮肽(ET)包括实质上具有内皮肽-1、内皮肽- 2或内皮肽-3的氨基酸序列且作为强效内源性血管收缩剂肽作用的 肽。
本文所采用的“内皮肽所调节的病症”是指因内皮肽活性异常或可 采用抑制内皮肽活性的化合物治疗的病症。此等疾病包括但不限于： 高血压、心血管疾病、气喘、炎症、眼部疾病、月经性病变、产科病 症、胃肠疾病、肾衰竭、肺动脉高血压、内毒素休克、过敏性休克、 或出血性休克。内皮肽所调节的病症亦包括使用如红细胞生成素和免 疫抑制剂等会提高内皮肽浓度的药剂治疗所造成的病症。
本文所采用“用于治疗特定疾病的有效量化合物”为足以改善且依 某些方式降低与疾病有关的症状的用量。此等用量可以单剂量或可根 据疗程有效给药。该用量可治疗疾病，但典型地是给药以改善疾病的 症状。典型地，需重复给药，以达到所需的改善症状效果。
本文所采用“内皮肽激动剂”为一种加强或具有与内皮肽有关的或 为内皮肽所拥有的生物活性的化合物。
本文所采用“内皮肽拮抗剂”为一种如药物和抗体的化合物，可抑 制内皮肽所刺激的血管收缩和收缩作用以及其他内皮肽所调节的生理 反应。拮抗剂的作用可干扰内皮肽与内皮肽专一性受体的相互作用或 干扰内皮肽同功肽的生理反应或生物活性，如血管收缩。因此，依本 领域技术人员熟知的分析法，本文所采用“内皮肽拮抗剂”可干扰内 皮肽所刺激的血管收缩或其他反应或干扰内皮肽与内皮肽专一性受体 如ETA受体的相互作用。
有潜力的激动剂与拮抗剂的有效性可使用本领域技术人员已知的方 法测试。例如，内皮肽激动剂活性可利用其刺激经分离的老鼠胸部主 动脉或门静脉环节的血管收缩的能力来鉴定(Borges等人(1989)“内 皮肽的组织选择性”(Tissue selectivity of endothelin)Eur.J.Pharmacol. 165：223-230)。内皮肽拮抗剂活性可由其干扰内皮肽所诱发之血管收缩 作用来分析。分析实例示于实施例部分。如上所述，优选IC50浓度范 围是供分析法参考，其中试验化合物是与含ET受体的细胞于4℃下培 养。在较不适宜的24℃下进行的培养步骤所显示的分析数据已有注明。 可以理解的是，为了比较，此等浓度均比于4℃时测得的浓度稍高。
本文所采用“生物利用度”是指吸收速率和程度。确定生物利用度 的方法对于本领域技术人员是已知的。例如，本发明描述的任何化合 物的生物利用度都可如下经验性地确定：将所述化合物给药于动物， 然后随时间采取血样，并测定化合物的血液浓度。体内半衰期(t1/2) 定义为化合物血液浓度降低一半所需要的时间。估算静脉给药曲线下 的面积可用于估计口服给药曲线下的面积，并产生生物利用度数据。 参见例如Milo Gibal(1991)，Biopharmaceutics and Pharmacology，第 4版(Lea and Sediger)。
本文所采用的“效能”是指化合物可产生的最大作用。效能可用本 领域技术人员已知的方法来测定。例如，可根据化合物的性质及其受 体-效应器系统来确定，然后反映在浓度-作用曲线的平台中。体内 效能是指在动物模型中测定的效能。例如，本发明化合物的体内效能 可通过在鼠中缺氧诱导的肺动脉高血压来测定。参见例如DiCarlo等人 (1995)，Am.J.Physiol.269：L690-L697。
本文所采用“内皮肽的生物活性”包括任何于活体内由内皮肽诱发、 加强或影响的活性。亦包括与特定受体结合的能力及诱发功能反应如 血管收缩的能力。其可利用活体内分析法或体外分析法(如本文所例 举者)分析。相关活性包括但不限于：血管收缩、血管舒张及支气管 扩张。例如，ETB受体似乎表达在血管内皮细胞中，且可调节血管扩张 及其他此等反应；而内皮肽-1专一性的ETA受体则出现在平滑肌上， 且与血管收缩有关。本领域技术人员已知用来测定或检测此等活性的 任何分析法均可用来分析此等活性(参见例如：Spokes等人(1989)J. Cardiovasc.Pharmacol.13(补充本5)：S191-192；Spinella等人(1991) Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88：7443-7446；Cardell等人(1991)Neurochem. Int.18：571-574；及本文的实施例)。
本文所采用“IC50”是指在测定此等反应的分析法中，特定的试验 化合物抑制最大反应如内皮肽与组织受体的结合作用达50％时的用 量、浓度或剂量。
本文所采用“EC50”是指特定的试验化合物随剂量诱发的反应达该 特定的试验化合物所诱发、激发或加强特定反应的最大表现的50％时 的剂量、浓度或用量。
本文所采用“ETA选择性磺酰胺”是指该磺酰胺对ETA受体的IC50 比对ETB受体的IC50至少低约10倍。
本文所采用“ETB选择性磺酰胺”是指该磺酰胺对ETB受体的IC50 比对ETA受体的IC50至少低约10倍。
本文所采用“化合物的药物学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化 物或其他衍生物”包括本领域技术人员使用此等衍生化法的已知方法 即可制备且所产生的化合物可给药于动物或人类、而实质上无毒性且 具药物活性或为前体药物的任何盐、酯或其它衍生物。药物学上可接 受的盐包括但不限于碱金属盐和碱土金属盐，包括但不限于钠盐、钾 盐、锂盐、钙盐和镁盐；过渡金属盐，如锌盐、铜盐和铝盐；多阳离 子平衡离子盐，例如但不限于铵盐、和取代的铵盐，和有机胺盐，如 羟烷基胺和烷基胺；矿物酸的盐，例如但不限于盐酸盐和硫酸盐，有 机酸的盐，例如但不限于乙酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠 檬酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、丁酸盐、戊酸盐和富马酸盐。在此 还包括相应的酯。
本文所采用“钠盐”是指任何钠化合物的盐，其中平衡离子包括Na+， 并可包括其它离子，如HPO4 2-；所述“钠盐”特别是指平衡离子为Na+ 的盐。
本文所采用“治疗法”是指改善或有利地改变病症、病变或疾病的 症状的任何方式。治疗法亦包括本文中组合物的任何药物用途，如成 为避孕药的用途。
本文所采用“通过给药特定药物组合物来改善特定病变的症状”是 指任何因给药或与给药本发明组合物有关而减轻病情，不论暂时或永 久、持续或过渡性的。
本文所采用“实质上纯”是指其均匀性足以令标准分析法无法测得 可检测到的杂质，该等分析法为如：本领域技术人员常用来检测此等 杂质的薄层层析法(TLC)、凝胶电泳及高效液相色谱法(HPLC)，或 其纯度达到足以使进一步纯化亦不会改变物质的物理和化学性质(如 酶活性和生物活性)的程度。可产生化学上实质上纯的化合物的纯化 法是本领域技术人员已知的。然而，化学上实质上纯的化合物可为立 体异构体的混合物。在此情况下，进一步纯化可能提高化合物的比活 性。
本文所采用“生物活性”是指化合物的活体内活性或化合物、组合 物或其他混合物给药至活体内所产生的生理反应。因此，生物活性包 括此等化合物、组合物及混合物的治疗效果及药物活性。
本文所采用“制剂的稳定性增加”是指以本领域技术人员已知的分 析法测定，例如高效液相色谱法、气相色谱法等，制剂中的活性成分 在该制剂制备后的给定时间处的百分比明显高于其它组合物在制备后 的相同时间处的活性成分百分比。在此情况下，就称前一个组合物相 对于后一个组合物具有增加的稳定性。
本文所采用“前体药物”为一种给药至活体内时会代谢或转化成化 合物的生物、药物或治疗活性型的化合物。为了制成前体药物，需修 饰药物活性化合物，使得活性化合物可经由代谢过程产生。设计前体 药物时，可改变药物的代谢稳定性或转运特性，遮蔽副反应或毒性， 改善药物口味或改变药物的其他特性或性质。由于本领域技术人员已 了解活体内的药物动力学过程及药物代谢，因此一旦已知一种药物活 性化合物，即可设计该化合物的前体药物(参见例如：Nogrady(1985) “医学化学、生物学的探讨”，纽约牛津大学出版社(Medicinal Chemistry A Biochemical Approach)，Oxford University Press，New York)，第388 -392页)。例如，琥珀酰基-磺噻唑为4-氨基-N-(2-噻唑基) 苯磺酰胺(磺噻唑)的前体药物，可改变转运特性。
本文所采用“酸等排物”是指一种在生理pH下显著离子化的基团。 合适的酸等排物实例包括磺基、磷酰基、烷磺酰基氨甲酰基、四唑基、 芳磺酰基氨甲酰基或杂芳磺酰基氨甲酰基。
本文所采用“卤素或卤化物”是指卤原子；F、Cl、Br与I。
本文所采用“假卤化物”为其表现实质上类似于卤化物的化合物。 此等化合物可依卤化物的相同方式使用及处理(“X-”，其中X为卤素， 如Cl或Br)。假卤化物包括但不限于氰化物、氰酸根、硫代氰酸根、 硒氰酸根及叠氮化物。
本文所采用“卤烷基”是指低碳数烷基，基中一个或多个氢原子被 卤素取代，其包括但不限于氯甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟乙基， 等等。
本文所采用“烷基”是指脂族烃基，其为链中优选含约1至12个 碳原子的直链或分支链。优选烷基为链中含1至约6个碳原子的直链 或分支链低碳数烷基。“分支”表示在线性烷基链上附接一个或多个低 碳数烷基如甲基、乙基或丙基。烷基可未经取代或分别经一个或多个 基团取代，例如但不限于卤素、羧基、甲酰基、磺基、亚磺基、氨甲 酰基、氨基和亚氨基。烷基实例包括甲基、乙基、丙基、甲酸、乙酸、 丙酸、乙亚磺酸及乙磺酸。
本文中“低碳数”是用于说明含约6个或更少碳原子的烷基、烯基 与炔基。亦用于说明环中含6个或更少碳原子的芳基或杂芳基。低碳 数烷基、低碳数烯基及低碳数炔基是指含约6个碳以下的碳链。本文 所提供化合物的优选实施方案包括含低碳数烷基、低碳数烯基与低碳 数炔基部分的烷基、烯基或炔基部分。
本文所采用“烯基”是指含有一个碳-碳双键且可为链中含约2至 约10个碳原子的直链或分支链的脂族烃基。优选烯基是于链中含2至 4个碳原子。“分支”表示在线性烯基链上附接一个或多个低碳数烷基 或低碳数烯基。烯基可未经取代或分别经一个或多个基团取代，如卤 素、羧基、甲酰基、磺基、亚磺基、氨甲酰基、氨基和亚氨基。烯基 实例包括乙烯基、丙烯基、羧乙烯基、羧丙烯基、亚磺基乙烯基和磺 基乙烯基。
本文所采用“炔基”是指含有一个碳-碳参键且可为链中含约2至 10个碳原子的直链或分支链的脂族烃基。“分支”表示在线性炔基链上 附接一个或多个低碳数烷基、烯基或炔基。炔基实例为乙炔基。
本文所采用“芳基”是指含3至15或16个、优选5至10个碳原 子的芳香性单环或多环烃环系。芳基包括但不限于苯基、经取代的苯 基、萘基、经取代的萘基，其中取代基为低碳数烷基、卤素、或低碳 数烷氧基。优选芳基为环结构中含7个碳以下的低碳数芳基。
本文所采用烷基、烷氧基、羰基等的命名法是本领域技术人员都了 解的用法。例如，本文所采用“烷基”是指含有一个或多个碳的饱和 碳链；该链可为直链或分支，或包括环状部分或可为环状。本文所采 用“脂环”是指环状的芳基。
本文所采用“环烷基”是指饱和环状碳链；“环烯基”与“环炔基” 是指分别包含至少一个未饱和双键或参键的环状碳链。碳链的环状部 分可包含一个环或二个或多个稠合环。
本文所采用“环烯基”是指含有一个碳-碳双键以及约3至10个 碳原子的非芳香性单环或多环系。单环的环烯基实例包括环戊烯基或 环己烯基；优选为环己烯基。多环系环烯基的实例为降冰片烯基。环 烯基可分别经一个或多个卤素或烷基取代。
本文所采用“卤烷基”是指低碳数烷基，其中一个或多个氢原子被 卤素取代，其包括但不限于氯甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟乙基， 等等。
本文所采用“卤烷氧基”是指其中R为卤烷基的RO-。
本文所采用“羧酰胺”是指如式RPCONH2的基团，其中R是选自 烷基或芳基，优选为低碳数烷基或低碳数芳基，且p为0或1。
本文所采用“烷氨基羰基”是指-C(O)NHR，其中R为氢、烷 基，优选为低碳数烷基，或芳基，优选为低碳数芳基。
本文所采用“二烷基氨基羰基”是指-C(O)NR’R，其中R’ 与R分别选自烷基或芳基，优选为低碳数烷基或低碳数芳基；本文所 采用“羧酰胺”是指如式NR’COR的基团。
本文所采用“烷氧羰基”是指-C(O)OR，其中R为烷基，优选 为低碳数烷基，或芳基，优选为低碳数芳基。
本文所采用“烷氧基”与“硫烷氧基”是指RO-和RS-，其中R 为烷基，优选为低碳数烷基，或芳基，优选为低碳数芳基。
本文所采用“卤烷氧基”是指其中R为卤烷基的RO-。
本文所采用“氨基羰基”是指-C(O)NH2。
本文所采用“烷胺基羰基”是指-C(O)NHR，其中R为烷基， 优选为低碳数烷基，或芳基，优选为低碳数芳基。
本文所采用“烷氧羰基”是指-C(O)OR，其中R为烷基，优选 为低碳数烷基。
本文所采用“环烷基”是指饱和环状碳链；环烯基和环炔基是指包 含至少一个不饱和参键的环状碳链。该碳链的环状部分可包含一个环 或二个或多个稠合环。
本文所采用“亚烷基二氧基”是指-O-烷基-O-基团，其中烷 基部分如上所述。亚烷基二氧基的置换类似物是指亚烷基二氧基中一 个或二个氧原子被表现类似的原子或原子的基团如S、N、NH、Se置 换。置换的亚烷基二氧基实例为亚乙基双(硫烷二基)。亚烷硫基氧为 -S-烷基-O-、-O-烷基-S-，而亚烷基二硫基为-S-烷基-S -。
本文所采用“杂芳基”是指芳香性单环或稠合环系中一个或多个碳 原子被碳以外的元素例如氮、氧或硫置换。优选环状基含有一个或二 个稠合环，且各环为3至约7元环。杂芳基类似于“芳基”，可未经取 代或经一个或多个取代基取代。杂芳基实例包括吡嗪基、吡唑基、四 唑基、呋喃基、(2-或3-)噻吩基、(2-、3-、或4-)吡啶基、 咪唑基、嘧啶基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、喹啉基、吲哚基、 异喹啉基、恶唑基和1，2，4-恶二唑基。优选的杂芳基包括5至6元 含氮环，如嘧啶基。
本文所采用“烷氧羰基”是指烷基-O-CO-基团。烷氧羰基实例 包括甲氧羰基和乙氧基羰基。
本文所采用“氨甲酰基”是指-CONH2。如同本文所述的所有基团， 此等基团可未经取代或经取代。经取代的氨甲酰基包括如CONY2Y3基 团，其中Y2与Y3分别为氢、烷基、氰基(低碳数烷基)、芳烷基、杂 芳烷基、羧基(低碳数烷基)、羧基(芳基取代的低碳数烷基)、羧基 (羧基取代的低碳数烷基)、羧基(羟基取代的低碳数烷基)、羧基(杂 芳基取代的低碳数烷基)、氨甲酰基(低碳数烷基)、烷氧羰基(低碳 数烷基)、或烷氧羰基(芳基取代的低碳数烷基)，但其限制条件为：Y2 与Y3中仅有一个为氢，而且当Y2和Y3之一为羧基(低碳数烷基)、羧 基(芳基取代的低碳数烷基)、氨甲酰基(低碳数烷基)、烷氧羰基(低 碳数烷基)或烷氧羰基(芳基取代的低碳数烷基)时，则Y2与Y3中 另一个为氢或烷基。Y2与Y3优选分别为氢、烷基、氰基(低碳数烷基)、 芳烷基、杂芳烷基、羧基(低碳数烷基)、羧基(芳基取代的低碳数烷 基)及氨甲酰基(低碳数烷基)。
本文所采用“其任何相应的N-(4-卤-3-甲基-5-异恶唑基)、 N-(4-卤-5-甲基-3-异恶唑基)、N-(3，4-二甲基-5-异 恶唑基)、N-(4-卤-5-甲基-3-异恶唑基)、N-(4-卤-3- 甲基-5-异恶唑基)、N-(4，5-二甲基-3-异恶唑基)衍生物” 是指其中Ar2与明确说明的化合物相同的化合物，但Ar1为N-(4- 卤-3-甲基-5-异恶唑基)、N-(4-卤-5-甲基-3-异恶唑基)、 N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)、N-(4-卤-5-甲基-3-异 恶唑基)、N-(4-卤-3-甲基-5-异恶唑基)或N-(4，5-二甲 基-3-异恶唑基)，其中卤素为任何卤化物，以Cl或Br较佳。
本文所采用的任何保护基团、氨基酸或其他化合物的缩写，除非另 有说明，否则为根据其一般用法、公认的缩写、或IUPAC-IUB生化 命名委员会(IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature)(参 见(1972) Biochem.11：942-944)。
A、用于治疗内皮肽所调节之疾病的化合物
本发明提供治疗内皮肽所调节之疾病的化合物及使用式I化合物治 疗内皮肽所调节之疾病的方法。具体而言，本发明所提供的化合物为 芳基取代的噻吩基、呋喃基或吡咯基磺酰胺，其中所述芳基是四、五 或六取代的，优选是五取代的。特别优选的磺酰胺是N-异恶唑基噻 吩磺酰胺，其中噻吩是经芳基取代的，该芳基仅有一个或两个氢取代 基。如果芳基是四取代的，则优选在2、4和6位被取代，且这些取代 基之一是极性基团，如羟基、羧基和羧酰胺。如果芳基在2、4和6位 被非极性基团取代，如烷基，更具体为甲基，则芳基优选是五或六取 代的。在五取代芳基中，第5个取代基在3位，并优选是极性基团， 如羟基、羧基和羧酰胺。
在此后一组中描述的化合物在体内动物模型和其它合适模型中具有 良好的生物利用度，相对长的体内半衰期，以及良好的效能。
所述磺酰胺具有式I：

或者如上所述的相应噻吩-2-磺酰胺，其中Ar1为经取代或未取代的 单环或多环、优选为单环或稠合双环芳基，其具有一个或多个取代基， 所述取代基选自：H、NH2、卤化物、假卤化物、烷基、烷基羰基、 甲酰基、芳香或杂芳香基团、烷氧基烷基、烷基氨基、烷基硫基、芳 基羰基、芳氧基、芳基氨基、芳基硫基、卤烷基、卤芳基、羰基，其 中芳基和烷基部分是未取代的或者被上述任何基团取代的，并是含有 约1至10-12个碳原子、优选1至5或6个碳原子的直链或分支链。 取代基优选为H、NH2、卤、CH3、CH3O或其它芳香基团。具体而言， Ar1是5或6元、经取代或未取代的芳香或杂芳香环或者稠合的经取代 或未经取代的芳香或杂芳香二环，优选是3-或5-异恶唑基、苯并- 1，2，7-噻二唑-4-基、2-吡嗪基或者苯并-1，2，7-恶二唑-4 -基；
X为S、O或NR11，优选为S；
R1-R5如上所述；而且
R6是H、或者经取代或未取代的烷基或芳基，优选是H或者经取代 或未取代的低碳数烷基，更优选为H、甲基或羧甲基。
在本文所有在此的实施方案中，Ar1优选是以下式的异恶唑基：
或
其中RA和RB是以下的(i)、(ii)或(iii)：
(i)RA和RB分别独立地选自：H、NH2、NO2、卤素、假卤化物、 烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、烷氧基、烷基氨基、烷 基硫基、烷基氧、卤烷基、烷亚磺酰基、烷磺酰基、芳氧基、芳基氨 基、芳基硫基、芳亚磺酰基、芳磺酰基、卤烷基、卤芳基、烷氧羰基、 烷基羰基、氨基羰基、芳基羰基、甲酰基、取代或未取代的酰胺基、 取代或未取代的脲基，其中烷基、烯基和炔基部分包含1至14个碳原 子，并是支链或直链或成环的，而芳基部分包含4-16个碳原子，但 是R2不是卤素或假卤化物；或者
(ii)RA和RB一起形成-(CH2)n，其中n是3-6；或者
(iii)RA和RB一起形成1，3-丁二烯基。
在优选实施方案中，RA和RB分别选自：烷基、低碳数烯基、低碳 数炔基、低碳数卤烷基、卤素、假卤素或H，但RB不是卤素。
在一个实施方案中，磺酰胺具有式II：

或者如上所述的相应噻吩-2-磺酰胺。
Ar1是经取代或未取代的单环或多环、优选为单环或稠合双环芳基， 其具有一个或多个取代基，所述取代基选自：H、NH2、卤化物、假卤 化物、烷基、烷基羰基、甲酰基、芳香或杂芳香基团、烷氧基烷基、 烷基氨基、烷基硫基、芳基羰基、芳氧基、芳基氨基、芳基硫基、卤 烷基、卤芳基、羰基，其中芳基和烷基部分是未取代的或者被上述任 何基团取代的，并是含有约1至10-12个碳原子、优选1至5或6个 碳原子的直链或分支链。取代基优选为H、NH2、卤、CH3、CH3O或 其它芳香基团。具体而言，Ar2是5或6元、经取代或未取代的芳香或 杂芳香环或者稠合的经取代或未经取代的芳香或杂芳香二环，优选是3 -或5-异恶唑基、苯并-1，2，7-噻二唑-4-基、2-吡嗪基或者 苯并-1，2，7-恶二唑-4-基，更优选是4-氯-3-甲基-5-异恶唑 基或者4-氯-5-甲基-3-异恶唑基；当R9是羟基是，W是-NH-、 ＝NCOR16、＝NCO2R16、-NHC(R12)(R16)-或-CH2-。
R9选自以下基团：经取代或未取代的烷基、羟基、经取代或未取代 的烷氧基、OC(O)R16、OCO2R16、NR12R16和S(O)nR16其中n是0-2； 优选为烷氧羰基烷基、羧烷基、二烷基氨基烷基、烷磺酰基氨基和氨 基磺酰基。
所述式中的苯基取代基R7、R8和R10分别是R1、R3和R5，它们优 选是烷基、卤烷基、多卤烷基、包含1-2个双键的烯基、包含1-2 个三键的炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、或杂 芳烷基，更优选是低碳数烷基、低碳数烯基、低碳数炔基、或芳基， 最优选是甲基。
在更优选的实施方案中，式II的磺酰胺是其中R7、R8、R9和R10不 包含氰基而且W不是-CH2-的那些。优选这些化合物的原因是它们 的毒性相对于式II的其它化合物更低。
在式II化合物的优选实施方案中，Ar1是3-或5-异恶唑基、苯并 -1，2，7-噻二唑-4-基、2-吡嗪基或者苯并-1，2，7-恶二唑 -4-基，更优选是3-甲氧基-2-吡嗪基、3，4-二甲基-5-异恶 唑基、4-氯-3-甲基-5-异恶唑基或4-氯-5-甲基-3-异恶唑 基；W是-NH-、＝NCO2R16，或者当R9是羟基时为-CH2-；R7、 R8和R10是甲基；而且R9选自以下基团：经取代或未取代的烷基、羟 基、经取代或未取代的烷氧基、OC(O)R16、OCO2R16、NR12R16、和S(O)nR16 其中n是0-2；优选的是烷氧羰基烷基、羧烷基、二烷基氨基烷基、 烷基磺酰胺基和氨基磺酰基。
在某些实施方案中，R9是甲氧基、甲氧羰基甲氧基、2-(2-甲氧 基乙氧基)乙氧基乙酰氧基、2-羟基乙氧基、N，N-二甲基硫羰基 氧基、N，N-二甲基硫羰基氧基甲基、二甲基氨基、吡咯烷基、乙酰 氧基、羟基、羧基、氰甲基、乙酰氧基甲基、羟甲基、羧甲基、甲磺 酰基氨基、N，N-二甲基氨基甲基、SO2NH2、或甲氧羰基甲基。
在更优选的实施方案中，R9不包含氰基，并例如是甲氧基、甲氧羰 基甲氧基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基乙酰氧基、2-羟基乙氧基、 N，N-二甲基硫羰基氧基、N，N-二甲基硫羰基氧基甲基、二甲基 氨基、吡咯烷基、乙酰氧基甲基、甲氧羰基甲基、羟基或乙酰氧基。
式II中的化合物是：
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-羧甲基-2，4，6- 三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-乙酰氧基-2，4，6 -三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-吡咯烷基-2，4，6 -三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-二甲基氨基-2，4， 6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-(N，N-二甲基硫 羰基氧基甲基)-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-(N，N-二甲基硫 羰基氧基)-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-(2-羟基乙氧基)- 2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-(2-(2-甲氧基乙 氧基)乙氧基)乙酰氧基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3- 磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-甲氧羰基甲氧基-2， 4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-甲氧基-2，4，6- 三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-甲氧羰基甲基-2， 4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-乙酰氧基甲基-2， 4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-羟基-2，4，6-三 甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-二甲基氨基甲基-2， 4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-甲磺酰基氨基-2， 4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-氨磺酰基-2，4，6 -三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-5-甲基-3-异恶唑基)-2-(3-氰甲基-2，4，6- 三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-5-甲基-3-异恶唑基)-2-(3-甲氧羰基甲基-2， 4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-5-甲基-3-异恶唑基)-2-(3-羧甲基-2，4，6- 三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-5-甲基-3-异恶唑基)-2-(3-乙酰氧基甲基-2， 4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-5-甲基-3-异恶唑基)-2-(3-羟甲基-2，4，6- 三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-5-甲基-3-异恶唑基)-2-(3-二甲基氨基甲基-2， 4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-5-甲基-3-异恶唑基)-2-(3-甲磺酰基氨基-2， 4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-5-甲基-3-异恶唑基)-2-(3-羟基-2，4，6-三 甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-5-甲基-3-异恶唑基)-2-(3-羧基-2，4，6-三 甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-5-甲基-3-异恶唑基)-2-(3-氰基-2，4，6-三 甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-5-甲基-3-异恶唑基)-2-(3-氨磺酰基-2，4，6 -三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-(3-氰甲基-2，4，6-三 甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-(3-甲氧羰基甲基-2，4， 6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-(3-羧甲基-2，4，6-三 甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-(3-乙酰氧基甲基-2，4， 6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-(3-羟甲基-2，4，6-三 甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-(3-二甲基氨基甲基-2， 4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-(3-甲磺酰基氨基-2，4， 6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-(3-羟基-2，4，6-三甲 基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-(3-羧基-2，4，6-三甲 基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-(3-氰基-2，4，6-三甲 基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-(3-氨磺酰基-2，4，6- 三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(苯并-1，2，7-噻二唑-4-基)-2-(3-氰甲基-2，4，6 -三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(苯并-1，2，7-噻二唑-4-基)-2-(3-甲氧羰基甲基-2， 4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(苯并-1，2，7-噻二唑-4-基)-2-(3-羧甲基-2，4，6 -三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(苯并-1，2，7-噻二唑-4-基)-2-(3-乙酰氧基甲基-2， 4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(苯并-1，2，7-噻二唑-4-基)-2-(3-羟甲基-2，4，6 -三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(苯并-1，2，7-噻二唑-4-基)-2-(3-二甲基氨基甲基- 2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(苯并-1，2，7-噻二唑-4-基)-2-(3-甲磺酰基氨基-2， 4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(苯并-1，2，7-噻二唑-4-基)-2-(3-羟基-2，4，6- 三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(苯并-1，2，7-噻二唑-4-基)-2-(3-羧基-2，4，6- 三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(苯并-1，2，7-噻二唑-4-基)-2-(3-氰基-2，4，6- 三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(苯并-1，2，7-噻二唑-4-基)-2-(3-氨磺酰基-2，4， 6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(3-甲氧基-2-吡嗪基)-2-(3-氰甲基-2，4，6-三甲基 苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(3-甲氧基-2-吡嗪基)-2-(3-甲氧羰基甲基-2，4，6- 三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(3-甲氧基-2-吡嗪基)-2-(3-羧甲基-2，4，6-三甲基 苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(3-甲氧基-2-吡嗪基)-2-(3-乙酰氧基甲基-2，4，6- 三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(3-甲氧基-2-吡嗪基)-2-(3-羟甲基-2，4，6-三甲基 苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(3-甲氧基-2-吡嗪基)-2-(3-二甲基氨基甲基-2，4，6 -三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(3-甲氧基-2-吡嗪基)-2-(3-甲磺酰基氨基-2，4，6- 三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(3-甲氧基-2-吡嗪基)-2-(3-羟基-2，4，6-三甲基苯 基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(3-甲氧基-2-吡嗪基)-2-(3-羧基-2，4，6-三甲基苯 基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(3-甲氧基-2-吡嗪基)-2-(3-氰基-2，4，6-三甲基苯 基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(3-甲氧基-2-吡嗪基)-2-(3-氨磺酰基-2，4，6-三甲 基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲氧基-5-异恶唑基)-2-(1-甲基-1-苯基- 1-乙胺基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲氧基-5-异恶唑基)-2-((R)1-苯基-1-乙 胺基羰基)噻吩-3-磺酰胺；和
N-(4-氯-3-甲氧基-5-异恶唑基)-2-((S)1-苯基-1-乙 胺基羰基)噻吩-3-磺酰胺。
其中更优选的式II化合物是：
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-甲氧羰基甲基-2， 4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-乙酰氧基甲基-2， 4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-羟基-2，4，6-三 甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-甲氧基-2，4，6- 三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-甲氧羰基甲氧基-2， 4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-(2-(2-甲氧基乙 氧基)乙氧基)乙酰氧基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3- 磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-(2-羟基乙氧基)- 2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-(N，N-二甲基硫 羰基氧基)-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-(N，N-二甲基硫 羰基氧基甲基)-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-二甲基氨基-2，4， 6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-吡咯烷基-2，4，6 -三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；和
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-乙酰氧基-2，4，6 -三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺。
在其它实施方案中，磺酰胺具有式III：

或如上所述的相应噻吩-2-磺酰胺，
其中：Ar1是经取代或未取代的单环或多环、优选为单环或稠合双环芳 基，其具有一个或多个取代基，所述取代基例如选自：H、NH2、卤化 物、假卤化物、烷基、烷基羰基、甲酰基、芳香或杂芳香基团、烷氧 基烷基、烷基氨基、烷基硫基、芳基羰基、芳氧基、芳基氨基、芳基 硫基、卤烷基、卤芳基、羰基，其中芳基和烷基部分是未取代的或者 被上述任何基团取代的，并是含有约1至10-12个碳原子、优选1至 5或6个碳原子的直链或分支链。取代基优选为H、NH2、卤、CH3、 CH3O或其它芳香基团。具体而言，Ar1是5或6元、经取代或未取代 的芳香或杂芳香环或者稠合的经取代或未经取代的芳香或杂芳香二 环，优选是3-或5-异恶唑基、苯并-1，2，7-噻二唑-4-基、2 -吡嗪基或者苯并-1，2，7-恶二唑-4-基；
X是S、O或NR11；
G和R分别选自如上所述的R1-R5，优选选自：低碳数烷基、CN、 -(CH2)xC(O)(CH2)x、-(CH2)x、(CH2)xN-低碳数烷基、 -(CH2)xC(O)NH2、D-，L-或消旋氨基酸、伯或仲酰胺、O-糖苷、己 糖或核糖、-S(O)2NH2、羟基、烷氧基、烷氧羰基、乙酰氧基烷基、 -(CH2)xCOOH、-(CH2)xCOOH-、CO2-低碳数烷基、CN、杂芳基、 -COC(O)(CH2)xCH3、-(CH2)xN(CH3)2、磺酰氯、S(O)2NHR50、烷芳 基、烷杂芳基、C(O)NHR50、-(CH2)xOH、-C(O)N(H)N(H)M’；
R50是氢、低碳数烷基、低碳数烷氧基；
M’是H或R50；
R’选自：氢、G和R；
W是＝C(卤素)2、＝N(H)、-(CH2)x-、＝N(低碳数烷基)、-C(O)-、＝C(低碳数烷基)；以及
X是0-3。
具体而言，在这些实施方案中，令人感兴趣的是以下化合物：其 中选择R、G和R’时，所述氨基酸是L-Asp或L-Glu；所述己糖 是D-甘露糖，所述杂芳基是三唑基，而X是S。同样令人感兴趣的 是以下化合物，其中：
W是＝CH2、＝NH、＝NCH3、＝NCH2CH3、＝C(CH3)2或CF2；且
G是-CH3、-CN、-COCH3、-CH2CH3、-(CH2)xCO2H。
这些化合物是：
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-甲氧羰基-2，4，6 -三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N2-(3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲基- 5-异恶唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺；
甲基-2-(3-(3-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基氨磺酰基)-2- 噻吩基羧酰胺基)-2，4，6-三甲基苯基)乙酸酯；
2-(3-(3-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基氨磺酰基)-2-噻吩基 羧酰胺基)-2，4，6-三甲基苯基)乙酸；
N2-(3-乙酰氧基甲基-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3- 甲基-5-异恶唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺；
N2-(3-羟甲基-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲基- 5-异恶唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺；
N2-(3-二甲基氨基甲基-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3 -甲基-5-异恶唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺三氟乙酸盐；
N2-(3-(4，5-二氢-1，3-恶唑-2-基)-2，4，6-三甲基苯基) -3-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺；
3-(3-(4-氯-3-甲基-5异恶唑基氨磺酰基)-2-噻吩基羧酰胺) -2，4，6-三甲基苯甲酸；
N-[3-(3-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基氨磺酰基)-2-噻吩基羧 酰胺基)-2，4，6-三甲基苯甲酰基]谷氨酸；
N-[3-(3-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基氨磺酰基)-2-噻吩基羧 酰胺基)-2，4，6-三甲基苯甲酰基]天冬氨酸；
N-[2-(3-(3-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基氨磺酰基)-2-噻 吩基羧酰胺基)-2，4，6-三甲基苯基)乙酰基]谷氨酸；
N-[2-(3-(3-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基氨磺酰基)-2-噻 吩基羧酰胺基)-2，4，6-三甲基苯基)乙酰基]天冬氨酸；
N2-(3-氰基-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲基-5 -异恶唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺；
2-(3-(3-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基氨磺酰基)-2-噻吩基 羧酰胺基)-2，4，6-三甲基苯氧基)乙酸；
N2-(3-烷磺酰胺基-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲 基-5-异恶唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺；
N2-(3-芳磺酰胺基-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲 基-5-异恶唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺；
N2-(3-氨磺酰基-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲基 -5-异恶唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺；
N2-(3-烷基氨磺酰基-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3- 甲基-5-异恶唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺；
N2-(3-芳基氨磺酰基-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3- 甲基-5-异恶唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺；
N2-(3-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基甲基)-2，4，6-三甲基苯 基)-3-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰 胺；
N2-(3-(2-吡啶基甲基)-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3 -甲基-5-异恶唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺；
N2-(3-肼基羰基-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲基 -5-异恶唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺；
N2-(3-氨基甲基-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲基 -5-异恶唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺；
N2-(3-(a-D-甘露吡喃糖基氧基甲基)-2，4，6-三甲基苯基) -3-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺；
5-(3-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基氨磺酰基)-2-噻吩基羧酰胺 基)-4-氰基-6-甲基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯；
5-(3-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基氨磺酰基)-2-噻吩基羧酰胺 基)-6-氰基-4-甲基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯；
2-(5-(3-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基氨磺酰基)-2-噻吩基 羧酰胺基)-4-甲基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯)-6-乙酸；
5-(3-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基氨磺酰基)-2-噻吩基羧酰胺 基)-4-乙酰基-6-甲基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯；
5-(3-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基氨磺酰基)-2-噻吩基羧酰胺 基)-6-乙酰基-4-甲基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯；
5-(3-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基氨磺酰基)-2-噻吩基羧酰胺 基)-7-氰基-4，6-二甲基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯；
6-(3-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基氨磺酰基)-2-噻吩基羧酰胺 基)-5，7-二甲基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-羧酸；
7-(3-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基氨磺酰基)-2-噻吩基羧酰胺 基)-5，6-二甲基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-羧酸；
7-(3-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基氨磺酰基)-2-噻吩基羧酰胺 基)-4-氰基-5，6-二甲基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯；
7-(3-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基氨磺酰基)-2-噻吩基羧酰胺 基)-4-乙酰基-5，6-二甲基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯；
7-(3-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基氨磺酰基)-2-噻吩基羧酰胺 基)-4-羧酰胺基-5，6-二甲基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯；
7-(3-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基氨磺酰基)-2-噻吩基羧酰胺 基)-4-氨基甲基-5，6-二甲基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯；和
7-(3-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基氨磺酰基)-2-噻吩基羧酰胺 基)-4-二甲基氨基甲基-5，6-二甲基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-氰甲基-2，4，6- 三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-羧甲基-2，4，6- 三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-乙酰氧基甲基-2， 4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-羟甲基-2，4，6- 三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；以及
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-甲氧羰基-2，4，6 -三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺。
在另一个实施方案中，磺酰胺具有式IV：

或者如上所述相应的噻吩-2-磺酰胺，
其中：Ar1如上所述，但是，当R6是H时，Ar1不是4-氯-3-甲基 -5-异恶唑基、4-氯-5-甲基-3-异恶唑基或者3，4-二甲基-5 -异恶唑基。当R6是H时，Ar1优选是苯并-1，2，7-恶二唑-4- 基或者2-甲氧基-3-吡嗪基；而R6是H、或者经取代或未取代的烷 基或芳基，优选为H或者经取代或未取代的低碳数烷基，更优选是甲 基或羧甲基。
在式(IV)的其它实施方案中，当R6是H时，Ar1优选是苯并-1， 2，7-噻二唑-4-基或2-甲氧基-3-吡嗪基，而且
R6是H、或者经取代或未取代的烷基或芳基，优选为H或者经取 代或未取代的低碳数烷基，更优选是甲基或羧甲基。
因此，优选的式IV化合物包括：
N-(苯并-1，2，7-恶二唑-4-基)-2-(2-甲基-4，5-亚甲 二氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(3-甲氧基-2-吡嗪基)-2-(2-甲基-4，5-亚甲二氧基苯 基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2-(2-甲基-4，5- 亚甲二氧基苯基)丙酰基)噻吩-3-磺酰胺；和
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-羧基-2-(2-甲基 -4，5-亚甲二氧基苯基)丙酰基)噻吩-3-磺酰胺。
在其它实施方案中，磺酰胺具有式V：

或如上所述相应的噻吩-2-磺酰胺。
Ar1如上所述，并优选是4-氯-3-甲基-5-异恶唑基；W是NH； 而R20选自以下基团：芳基、杂芳基、杂环、OH、CN、C(O)R16、CO2R16、 SH、S(O)nR16其中n是0-2、D，L或消旋氨基酸、核糖或己糖、O- 糖苷、磺酰氯、-(CH2)xOH、NHOH、NR12R16、NO2、N3、OR16、R12NCOR16 和CONR12R16；R16是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、杂环、 芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基或环炔基；R12选自：氢、烷基、 烯基、炔基、芳基、烷芳基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环 烯基、环炔基、C(O)R17和S(O)nR17其中n是0-2；R17是氢、烷基、 烯基、炔基、芳基、烷芳基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环 烯基或环炔基；R12、R15和R16可分别进一步被Z所定义的任何基团取 代；R20优选是CONH2、COOH或者苯基。
式V化合物的优选实施方案是其中Ar1是4-氯-3-甲基-5-异 恶唑基；W是NH；且R20是CONH2、COOH或苯基的那些化合物。
同样令人感兴趣的是所述磺酰胺的任何药物学上可接受的衍生 物，包括盐、酯、酸和碱、溶剂化物、水合物和前体药物。优选的是 药物学上可接受的盐，特别是碱金属盐，最优选钠盐。
特别优选的衍生物是其中W为烯基、更具体为CH2的化合物的盐。 在这些衍生物中，优选的盐是钠盐，优选磷酸氢钠或钠盐，更优选钠 盐。
在所有实施方案中，优选的取代基亦可参考出示化合物实施例的表 1来决定，该表列出了示例性化合物。
优选化合物为那些在表1中具有最高活性者，且优选取代基为那 些在活性最高(最低浓度时的活性)的化合物上的取代基。
                                            表1 化合物    ETA(μM)*     ETB(μM)* N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-甲基苯并[b]噻吩- 3-磺酰胺    0.167     16.6 N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(4-乙基苄基)苯 并[b]噻吩-3-磺酰胺    0.048+     1.1+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧 基)苄基]苯并[b]噻吩-3-磺酰胺    0.0015±0.0014    0.0074±0.0011+     0.324±0.78     0.939±0.262+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3，4，5-三甲氧基 苄基)-苯并[b]噻吩-3-磺酰胺    0.013+     1.2+ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧 基)苄基]苯并[b]噻吩-3-磺酰胺    0.011±0.005+     0.936±0.095+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3，4-二甲氧基苄 基)-苯并[b]噻吩-3-磺酰胺    0.021±0.017+     2.94±1.32+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(苯并[b]噻吩-2 -基)噻吩-2-磺酰胺    16+     0.80+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(4-甲氧基苄基)- 苯并[b]噻吩-3-磺酰胺    0.051+     1.5+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2-甲氧基苄基)- 苯并[b]噻吩-3-磺酰胺    0.19+     2.2+ N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-(4-氯苄基)-苯并 [b]噻吩-3-磺酰胺    0.21+     4.7+ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(4-二甲基氨基 苄基)-苯并[b]噻吩-3-磺酰胺    0.041+    0.014     1.3+     0.477 N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-乙基-苯并[b]呋 喃-3-磺酰胺    0.15-     22+ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-苯基-苯并[b]噻 吩磺酰胺    0.932+     46.8+ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-6-甲氧基-2-[3，4- (亚甲二氧基)苄基]-苯并[b]噻吩-3-磺酰胺    2est+     2.39+ N-(4-氯-5-甲基-3-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧 基)苄基]-苯并[b]噻吩-3-磺酰胺    0.0055+     0.364+ N-(4-氯-5-甲基-3-异恶唑基)-2-甲氧羰基噻吩- 3-磺酰胺    0.631     53.2 N-(3，4-二甲基-3-异恶唑基)-3-(苯基氨基羰基)噻 吩-2-磺酰胺    0.163     ＞100 化合物     ETA(μM)*     ETB(μM)* N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-甲苯基)氨基 羰基]噻吩-3-磺酰胺     0.00116     0.0105+     2.93     14+ N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-甲基苯基)氨基 羰基]噻吩-3-磺酰胺     0.00336     11.3 N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(甲基)苯基氨基 羰基]噻吩-3-磺酰胺     0.188     16.0 N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(α-羟基苄基) 噻吩-3-磺酰胺     0.337     9.37 N-(4-溴-5-甲基-3-异恶唑基)-5-(4-甲基苯基)噻 吩-2-磺酰胺     7.10     15.8+     0.3593     0.25+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(羟甲基)噻吩-3- 磺酰胺     0.160     1.55+     44.1     -- N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(2-甲酰基苯基)噻 吩-3-磺酰胺     3.46     12.31+     0.529     1.28±0.71+ N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-[(3-甲氧基苯胺基) 甲基]噻吩-3-磺酰胺     0.214     0.933+     5.34     7.7+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3-羧基苯基)氨 基羰基]噻吩-2-磺酰胺     0.062+     ＞100+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(2-羧基苯基)氨 基羰基]噻吩-3-磺酰胺     0.21+     20+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(氨基羰基)噻吩- 3-磺酰胺     0.84+     ＞100+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(5-二甲基氨基-1- 萘基)磺酰胺基羰基]噻吩-3-磺酰胺     0.97+     3.9+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(5-甲基-2-噻吩 基)噻吩-2-磺酰胺     17+     0.21+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3，4-亚甲二氧基 苯基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺     0.017+     9.8+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3，4-亚甲二氧基 苯氧基羰基]噻吩-3-磺酰胺     0.0073+     6.0+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-[(3，4-亚甲二氧基 苯基]噻吩-2-磺酰胺     0.50+     79+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-[(3，4-亚甲二氧基 苄基]噻吩-2-磺酰胺     8.1+     3.2+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-苄基噻吩-2-磺酰 胺     1.6+     39+                       化合物   ETA(μM)*   ETB(μM)* N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3，4-亚甲二氧基) 苄基]噻吩-3-磺酰胺     0.27+     7.7+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3，4-亚甲二氧基) 苯甲酰基]噻吩-3-磺酰胺     2.0+     15+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(2-羟基苯基)氨 基羰基]噻吩-3-磺酰胺     0.013+     38+ N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基) 苯氧基羰基]噻吩-3-磺酰胺     6.1+     ＞50+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3，4-亚甲二氧基) 苯甲酰基氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺     0.089+     37+ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧 基)苯氧基羰基]噻吩-3-磺酰胺     0.0065+     7.4+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3，4-亚甲二氧基) 苯基乙酰基]噻吩-3-磺酰胺     0.0091+     5.5+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧 基)苯氧基羰基氨基]噻吩-3-磺酰胺     0.087+     5.9+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(2-氯-3，4-亚甲二 氧基)苯氧基甲基]噻吩-3-磺酰胺     13+     0.76+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[反-(3，4-亚甲二 氧基)肉桂基]噻吩-3-磺酰胺     0.14+     1.4+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3，4-亚甲二氧基) 苯基脲基]噻吩-3-磺酰胺     0.57+     1.3+ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3，4-亚甲二氧基 苯基乙酰基]噻吩-3-磺酰胺     0.021+     6.5+ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基 苄氧基羰基]噻吩-3-磺酰胺     0.42+     12+ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[2-(3，4-亚甲二氧 基苯基)]乙氧基羰基-3-磺酰胺     0.23+     6.2+                          化合物   ETA(μM)*   ETB(μM)* N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{[4-(3，4-亚甲二氧 基苄基)哌嗪-1-基]羰基}噻吩-3-磺酰胺     20+     ＞100+ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-氨基噻吩-3-磺酰 胺     14+     6.2+ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{1-氰基-1-[(3，4-亚 甲二氧基)苯基]乙酰基}噻吩-3-磺酰胺     2.1+     27+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3，4-亚甲二氧基) 苯乙基]噻吩-3-磺酰胺     0.21+     9.2+ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3-二甲基氨基) 苯氧基羰基]噻吩-3-磺酰胺     1.4+     60+ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[β-羟基-(3，4-亚 甲二氧基)苯乙基]噻吩-3-磺酰胺     0.053+     16+ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-氧环己基)氧 羰基]噻吩-3-磺酰胺     1.37+     - N-2-[3，4-(亚甲二氧基)苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺     1.8+     32.5+ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-甲氧基苯氧 基)羰基]噻吩-3-磺酰胺     0.023+     15+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-甲基苯氧基) 羰基]噻吩-3-磺酰胺     122+     9.7+ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-甲氧基苯基) 乙酰基]噻吩-3-磺酰胺     0.043+     10.1+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-[(4-甲基苯氧基) 甲基]噻吩-2-磺酰胺     1.64+     22.8+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-甲基苯氧基) 甲基]噻吩-3-磺酰胺     1.2+     15+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(4-甲基-反-苯乙 烯基)噻吩-2-磺酰胺     0.94+     0.66+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(4-甲基-苯乙基 噻吩-2-磺酰胺     0.347+     9.4+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-甲基苯基)乙 酰基]噻吩-3-磺酰胺     0.198+     9.13+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3-甲氧基苯基 乙酰基]噻吩-3-磺酰胺     0.030+     19.1+                         化合物    ETA(μM)*   ETB(μM)* N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[β，β-(亚乙基二氧 基)-3，4-(亚甲二氧基)苯乙基]噻吩-3-磺酰胺     0.128+     2.09+ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[β-(二甲基氨基)- 3，4-(亚甲二氧基)苯乙基]噻吩-3-磺酰胺     20.9+     100+ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{α-羟基-[3，4-(亚 甲二氧基)苯基]乙酰基}噻吩-3-磺酰胺     2.5+     30+ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(5-甲基-3-异恶唑 基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺     0.056+     92+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3-羟基-6-哒嗪基) 氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺     0.066+     81.3+ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{[2-乙酰基-4，5-(亚 甲二氧基)苯基]氨基羰基}噻吩-3-磺酰胺     0.010+     31.6+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-{[3，4-(亚甲二氧基) 苯氧基]甲基}噻吩-3-磺酰胺     0.513+     9.6+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-甲基)(肉桂基)] 噻吩-3-磺酰胺     0.26+     0.413+ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4，5-二甲氧基-2- 甲氧羰基苯基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺     0.55+     - N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(2-甲基-1，3，4-噻二 唑-5-基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺     0.13+     - N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{[2-羧基-4，5-(亚甲 二氧基)苯基]氨基羰基}噻吩-3-磺酰胺     1.43+     - N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-[3，4-(亚甲二氧基 苯乙基]噻吩-2-磺酰胺     0.236+     18+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-[3，4-(亚甲二氧基)- 反-苯乙烯基]噻吩-2-磺酰胺     0.218+     10+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-甲基)苯乙基]噻 吩-3-磺酰胺     0.106+     40.1+                       化合物    ETA(μM)*   ETB(μM)* N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-{[2-乙酰基-4，5-(亚 甲二氧基)苯基]氨基羰基}噻吩-3-磺酰胺     0.032+     -- N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-甲氧基-2-甲基 苯基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺     0.027+     0.14+ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[2-氰基-4，5-(二甲 氧基苯基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺     0.0039+     12.2+ N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-(4-甲苯基乙酰基苯 基)噻吩-3-磺酰胺     0.0027+     29.2+ N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基) 苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺     0.0273+.     12.2+ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(2，4-二甲氧基苯 基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺     0.158+     63.1+ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3-甲基-6-吡啶 基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺     0.023+     43.7+ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(2-羟基-4-甲基苯 基)氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺     0.006+     - N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{[2-氰基-4，5-(亚 甲二氧基)苯基]氨基羰基}噻吩-3-磺酰胺     0.0034+     40.4+ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[2-甲基-4，5-(亚甲 二氧基)苯基氨基羰基}噻吩-3-磺酰胺     0.0030+     355+ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2-羧酰胺基-4，5- 二甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺     0.011+     61+ N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-(2，4-二甲基苯基乙 酰基)噻吩-3-磺酰胺     0.0027+     17.4+ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[2，4-二甲基-苯乙 酰基]噻吩-3-磺酰胺     0.0004+     4.8+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，4-二甲基苯乙 酰基)噻吩-3-磺酰胺     0.0008+***     3.6+ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧 基)苯基氨基羰基-3-噻吩磺酰胺     0.0073+     9.2+                     化合物    ETA(μM)*     ETB(μM)* N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[2-甲基-4，5-(亚 甲二氧基)苯基乙酰基]噻吩-3-磺酰胺    0.01464±0.00624+     52.782±23.24+ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧 基)-6-(2-乙酰氧基乙基)苯基氨基羰基]噻吩-3- 磺酰胺    0.0045+     25.7+ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧 基)-6-(2-羟基乙基)苯基氨基羰基]噻吩-3-磺酰 胺    0.0056+     16.8+ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3，5-二甲基苯 基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺    0.045+     17.7+ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，5-二甲基苯 基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺    0.007+     18+ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[2-甲磺酰胺基 甲基-4，5-(亚甲二氧基)苯基氨基羰基]噻吩-3- 磺酰胺    0.0068+     19.8+ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[2-氰甲基-4，5- (亚甲二氧基)-6-氰甲基]苯基氨基羰基噻吩-3- 磺酰胺    0.0038+     25+ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[2-羟丙基-4，5- (亚甲二氧基)苯基氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺    0.0073+     8.3+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-[2-甲基-4，5-(亚 甲二氧基)肉桂基]噻吩-2-磺酰胺    0.1+**     6+** N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-[2-甲基-4，5-(亚 甲二氧基)苯乙基]噻吩-2-磺酰胺    0.1+**     5+** N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-{[2-丙基-4，5- (亚甲二氧基)苯氧基]甲基}噻吩-2-磺酰胺    0.2+**     1.5+** N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧 基)-6-(2-乙酰氧基乙氧基)苯基氨基羰基]噻吩 -3-磺酰胺    0.02+**     18+ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧 基)-6-(2-羟基乙氧基)苯基氨基羰基]噻吩-3-磺 酰胺    0.01+**     18+ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[2-氰基-4，5- (亚甲二氧基)苯基乙酰基]噻吩-3-磺酰胺    0.3+**     0.7+                           化合物    ETA(μM)*   ETB(μM)* N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{2-[(二甲基氨基) 羰基甲基]-4，5-(亚甲二氧基)苯基氨基羰基}噻吩- 3-磺酰胺     0.009+     13.8+ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[2-甲基-4，5-(亚甲 二氧基)苯基羟基亚氨基]噻吩-3-磺酰胺     0.794+     6.49+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[2-甲基-4，5-(亚甲 二氧基)苯乙基]噻吩-3-磺酰胺     0.0619+     8.90+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-[2-羟甲基-4，5-(亚 甲二氧基)肉桂基]噻吩-2-磺酰胺     0.0795+     3.24+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-{2-[(四氢-4H-吡 喃-2-基氧)甲基]-4，5-(亚甲二氧基)肉桂基}噻吩- 2-磺酰胺     0.0967+     4.14 N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(2，4-二甲基苯乙 基)噻吩-2-磺酰胺     0.1006+     4.30+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(2，4-二甲基肉桂 基)噻吩-2-磺酰胺     0.180+     2.97+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，4-二甲基肉桂 基)噻吩-3-磺酰胺     0.166+     2.97+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-[(2，4-二甲基苯氧 基)甲基]噻吩-2-磺酰胺     0.346+     7.45+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(2，4-二甲基苯氧 基)甲基]噻吩-3-磺酰胺     0.308+     4.48+ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-5-(苯基氨基羰基)噻 吩-2-磺酰胺     28.1+     60.6+ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[β-乙酰氧基-2- 甲基-4，5-(亚甲二氧基)-苯乙烯基]噻吩-3-磺酰胺     0.00544     3.74+ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(2，3，4-三甲氧基- 6-氰基)苯基氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺     0.00024+     6.998+ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[2-(氰基)苯基]苯 并[b]噻吩-3-磺酰胺     6.33+     8.82+ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[3，4-(亚甲二氧基 苯基]苯并[b]噻吩-3-磺酰胺     0.550+     52.6+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(2-甲苯基)噻吩- 2-磺酰胺     0.324+     55.1                     化合物     ETA(μM)*     ETB(μM)* N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(3-甲苯基)噻吩- 2-磺酰胺     0.832+     21.2+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(2-甲苯基)噻吩- 2-磺酰胺     0.302+     31％@100+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(3-甲氧基苯基)噻 吩-2-磺酰胺     0.334+     ** N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(3-甲氧基苯基)噻 吩-2-磺酰胺     1.32+     56.3+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(2-甲氧基苯基)噻 吩-2-磺酰胺     1.71+     59.1+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(4-乙基苯基)噻吩 -2-磺酰胺     0.184     43.9+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(4-丙基苯基)噻吩 -2-磺酰胺     0.0873     8.48+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(4-异丙基苯基)噻 吩-2-磺酰胺     0.218     28.3+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(4-丁基苯基)噻吩 -2-磺酰胺     0.160     6.11+ N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-[2-甲基-4，5-(亚甲 二氧基)苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺     0.00328+     34.3+ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，4，6-三甲基苯基 氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺     0.00160+     11.272+ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，4，6-三甲基苯基 乙酰基)噻吩-3-磺酰胺     0.000238+     3.82+ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[2-甲基-4，5-(亚甲 二氧基)苯基乙酰基]噻吩-3-磺酰胺     0.000625+     3.69+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[2-甲基-4，5-(亚甲 二氧基)肉桂基]噻吩-3-磺酰胺     0.0804+     3.28+ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，4-二甲基苯乙 基)噻吩-3-磺酰胺     0.0555+     3.48+ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-甲氧基-2，6- 二甲基)苯基氨基羰基]-3-噻吩-磺酰胺     0.000266+     9.78+ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(苯氧羰基)噻吩- 3-磺酰胺     4.41+     31％@100+                        化合物   ETA(μM)*     ETB(μM)* N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(苯氧羰基)噻吩- 3-磺酰胺     2.71+     20％@100+ N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-{[3，4-(亚甲二氧 基)苯氧基]羰基}噻吩-3-磺酰胺     3.61+     30％@100+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(2-甲基苯氧基) 羰基]噻吩-3-磺酰胺     0.684+     105+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3-甲基苯氧基) 羰基]噻吩-3-磺酰胺     1.20+     111+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(2，4-二甲基苯氧 基)羰基]噻吩-3-磺酰胺     0.291+     43.2+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(2-甲氧基苯氧 基)羰基]噻吩-3-磺酰胺     0.761+     29％@100+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3-甲氧基苯氧 基)羰基]噻吩-3-磺酰胺     0.79+     90+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-甲基苯氧基) 羰基]噻吩-3-磺酰胺     1.73+     111+ N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-甲氧基苯氧基) 羰基]噻吩-3-磺酰胺     5.88+**     13％@100+ N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-甲氧基苯氧基) 羰基]噻吩-3-磺酰胺     2.5+     33％@100+ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(4-甲基苯氧基) 羰基]噻吩-3-磺酰胺     3.2+     43％@100+ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(2，4-二甲基苯氧 基)羰基]噻吩-3-磺酰胺     0.648+     68.5+ N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-[(2，4-二甲基苯氧 基)羰基]噻吩-3-磺酰胺     0.274+     21％@100+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{[2-丙基-4，5-(亚 甲二氧基)苯氧基]羰基}噻吩-3-磺酰胺     0.138+     11.9+ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-甲氧羰基- 2，4，6-三甲基苯胺基羰基)噻吩-3-磺酰胺     0.000321-     0.00092+     16.5+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(2，4-二甲基苯基 噻吩-2-磺酰胺     0.100+     60.3+ N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-(苯氧羰基)噻吩-3- 磺酰胺     2.85+     31％+                    化合物     ETA(μM)*     ETB(μM)* N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(4-异丁基苯基) 噻吩-2-磺酰胺     0.0823+     2.76+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(4-异戊基苯基) 噻吩-2-磺酰胺     0.155+     3.31+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-[(2，4，6-三甲基苯 氧基)甲基]噻吩-2-磺酰胺     0.0457+     4.68+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(2，4，6-三甲基苯 氧基)甲基]噻吩-3-磺酰胺     0.0562+     3.39+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(2，4，6-三甲基肉 桂基)噻吩-2-磺酰胺     0.0490+     1.860+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(2-甲基-4-丙基苯 基)噻吩-2-磺酰胺     0.0468+     3.63+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(4-异丁基-2-甲基 苯基)噻吩-2-磺酰胺     0.0468+     1.66+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(4-异戊基-2-甲基 苯基)噻吩-2-磺酰胺     0.107+     2.40+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{[3，4-(亚甲二 氧基)苯氧基]甲基}噻吩-3-磺酰胺     0.302+     6.61+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-{[4，5-(亚甲二 氧基)-2-丙基苯氧基]甲基}噻吩-3-磺酰胺     0.107+     0.407+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，4，6-三甲基苯 乙基)噻吩-3-磺酰胺     0.0417+     1.23+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-3-(2，4，6-三甲基苯 乙基)噻吩-2-磺酰胺     0.055+     1.62+ N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-[(2，4，6-三甲基苯 氧基)羰基]噻吩-3-磺酰胺     0.537+     8％@100+ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(2，4，6-三甲基苯 氧基)羰基]噻吩-3-磺酰胺     0.0776+     30.2+ N-(4-溴-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(2，4，6-三甲基苯 氧基)羰基]噻吩-3-磺酰胺     0.479+     24.5+ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-氰甲基-2，4，6- 三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺     0.00118±         0.00065+     38.782±23.377+ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-羧甲基-2，4，6- 三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺     0.00177±         0.00036+     106.066±14.632+                      化合物     ETA(μM)*     ETB(μM)* N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-乙酰氧基- 2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺     0.00086±         0.00012+     729.577±         1094.031+ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-羧基-2，4，6-三 甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺     0.00067±         0.00014+     74.224±48.771 N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-甲氧羰基甲基 -2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺     0.00100±         0.00012+     114.040±2.599+ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-二甲基氨基甲 基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺， 三氟乙酸盐     0.01337+     -- N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[α-甲基-2-甲基- 4，5-(亚甲二氧基)苯基乙酰基]噻吩-3-磺酰胺     0.08531+     -- N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[α-羧甲基-2-甲 基-4，5-(亚甲二氧基)苯基乙酰基]噻吩-3-磺酰胺     0.08110+     -- N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-甲磺酰胺基- 2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺     0.00162±         0.00026+     67.622±67.866+ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2-氨基甲酰基- 4，6-二甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺     0.00146+     11.885+ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-羟基-2，4，6-三 甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺     0.00171±         0.00082+     18.676±8.672+ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-羧基-2，4，6-三 甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺     0.01191+     22.378+ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2-羧基-4，6-二甲 基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺     0.02831+     16.982+ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2-苯基-4，6-二甲 基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺     0.01589+     29.512+ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-氰基-2，4，6-三 甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺     0.00152±         0.00036+     57.231±17.270+                       化合物     ETA(μM)*     ETB(μM)* N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-氨磺酰基- 2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺     0.00092±         0.00059+     25.520±         10.416+ N-(4-氯-5-甲基-3-异恶唑基)-2-(3-氰甲基-2，4，6- 三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺     0.00088±         0.00007+     7.540±1.740+ N-(4-氯-5-甲基-3-异恶唑基)-2-(3-乙酰氧基甲基- 2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺     0.00051±         0.00039+     19.699±9.597+ N-(4-氯-5-甲基-3-异恶唑基)-2-(3-羟甲基-2，4，6- 三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺     0.00088+     3.083+ -三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺     0.00066+     9.550+ N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-(3-氰甲基-2，4，6-三 甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺     0.00156±         0.00025+     22.772±2.590+ N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-(3-乙酰氧基甲基- 2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺     0.00097+     155.955+ N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-(3-羟甲基-2，4，6-三 甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺     0.00111+     33.806 N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(五甲基苯基氨基 羰基)噻吩-3-磺酰胺     0.02985+     30.974+ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，4，6-三甲基苄基 氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺     17458.222+     69.183+ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-氰甲基-2，4，6- 三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺     0.5310+     81.470+
*其结果通常为2至5次实验的平均值
**预备实验结果，或为其中一个或多个数据点仅约略测定的结果
+分析法是于24℃下进行培养。如实施例中所述，在较高温度下培养时，其活 性与4℃时的活性比较，减低2至约10个因数。
--未取得数据，或测定抑制作用％@100μM
％抑制作用％@100μM
可理解的是，4-溴或4-氯基团可被其它的4-卤素取代基或R1 的其他合适取代其如烷基置换。其中优选的化合物是：
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(2，3，4-三甲氧基- 6-氰基)苯基氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-甲氧羰基-2， 4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-氰甲基-2，4， 6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-羧甲基-2，4， 6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-乙酰氧基甲基 -2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-羟甲基-2，4， 6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-甲氧羰基甲基 -2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-二甲基氨基甲 基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺，三氟乙 酸盐；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(α-甲基-2-甲 基-4，5-(亚甲二氧基)苯乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(α-羧甲基-2- 甲基-4，5-(亚甲二氧基)苯乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-甲磺酰胺基-2， 4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2-氨甲酰基-4， 6-二甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-羟基-2，4，6 -三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-羧基-2，4，6 -三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2-羧基-4，6- 二甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2-苯基-4，6- 二甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-氰基-2，4，6 -三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-氨磺酰基-2， 4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-5-甲基-3-异恶唑基)-2-(3-氰甲基-2，4， 6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-5-甲基-3-异恶唑基)-2-(3-乙酰氧基甲基 -2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-5-甲基-3-异恶唑基)-2-(3-羟甲基-2，4， 6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-(3-氰甲基-2，4，6 -三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-(3-乙酰氧基甲基-2， 4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-(3-羟甲基-2，4，6 -三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(五甲基苯基氨基羰 基)噻吩-3-磺酰胺。
表2列出了所选示例性化合物的口服半衰期、生物利用度和体内活 性。体内活性是在肺动脉高血压模型中测得的，并作为化合物在所选 剂量时的活性的量度。如表2所示，在此所要求的化合物比以前公开 的化合物(参见PCT国际公开WO 96/31492)具有更好的口服半衰期、 生物利用度和/或体内活性。
                                          表2 化合物 Papp a  Pot1/2  (鼠)b  血浆峰  值c  体内效  能d N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[2-甲基-4，5- (亚甲二氧基)苯基乙酰基]噻吩-3-磺酰胺 2.32  4.1  173  ++ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(2，3，4-三甲 氧基-6-氰基)苯基氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺 0.58 N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3-氰甲基- 2，4，6-三甲基)苯基氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺 1.78  3.4  40.2  ++ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3-甲氧羰基 甲基-2，4，6-三甲基)苯基氨基羰基]噻吩-3-磺 酰胺 1.69 N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3-羧甲基- 2，4，6-三甲基)苯基氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺 1.10 N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3-乙酰氧基 甲基-2，4，6-三甲基)苯基氨基羰基]噻吩-3-磺 酰胺 1.46 N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3-羟甲基- 2，4，6-三甲基)苯基氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺 1.56  1.5  3  -/+ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3-甲磺酰胺 基-2，4，6-三甲基)苯基氨基羰基]噻吩-3-磺酰 胺  5.9  2.6 N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3-羟基- 2，4，6-三甲基)苯基氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺  7  5.6  ++ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3-氰基- 2，4，6-三甲基)苯基氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺  3.9  20  ++ N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-[(3-氨磺酰基 -2，4，6-三甲基)苯基氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺  3.4  2.8 N-(4-氯-5-甲基-3-异恶唑基)-2-[(3-氰甲基- 2，4，6-三甲基)苯基氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺  25.6  13 N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基)-2-[(3-氰甲基- 2，4，6-三甲基)苯基氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺  1.8  10.9
a×10-6cm/sec
b单位为小时
c单位为μg/ml
d肺动脉高血压模型    ++在5mg/kg有效
                     -在5mg/kg无效
                     -/+在15mg/kg有效
B、化合物的制备
一些具有所需活性的上述及其他化合物的制备方法示于实施例中。 其中未明确其合成法的化合物可利用实施例中详述的一种或多种方法 经过常规修饰，以容易取得的试剂适当替代即可合成。
许多本文中描述的化合物是3-氨磺酰基-2-芳基氨基羰基噻吩衍 生物。通常情况下，这些化合物可通过偶联适当的3-氨磺酰基噻吩基 羧酸和经取代或未经取代的苯胺来制备。
3-氨磺酰基噻吩基羧酸可通过本领域技术人员已知的各种方法来 制备。通常情况下，大多数合成法涉及羰烷氧基噻吩基磺酰氯与氨基 异恶唑于无水吡啶或四氢呋喃(THF)及氢化钠中的缩合反应。随后 水解羰烷氧基形成所需要的酸。磺酰氯与氨基异恶唑可自商品取得或 根据实施例中所述方法或采用本领域技术人员已知的其他方法合成(参 见例如第4,659,369、4,861,366和4,753,672号美国专利)。
例如，噻吩基磺酰氯可通过以下方法制备。例如与溴或N-溴代琥 珀酰亚胺反应，在2位溴化3-氨磺酰基噻吩前体。随后金属-卤与烷 基锂如正丁基锂交换，再与二氧化碳反应，由此形成所需要的酸。另 外的方法是，与例如硫酸中的三氧化硫反应，使2-噻吩基羧酸衍生物 在3位磺化。将所得的磺酸转化为磺酰氯(与五氯化磷、三氯化磷、 磷酰氯、亚硫酰氯或草酰氯反应)，然后与适当的胺反应，形成所需要 的氨磺酰基噻吩基羧酸衍生物。中间体磺酰氯也可直接通过噻吩基羧 酸衍生物与氯磺酸的反应来制备。
N-(烷基异恶唑基)磺酰胺的制备方法可由氨基异恶唑与磺酰氯 于无水吡淀中，使用或不使用催化剂4-(二甲基氨基吡啶)缩合。N -(3，4-二甲基-5-异恶唑基)磺酰胺和N-(4，5-二甲基-3 -异恶唑基)磺酰胺则可由相应的氨基二甲基异恶唑制备，如5-氨基 -3，4-二甲基异恶唑。例如，N-(3，4-二甲基-5-异恶唑基) -2-(羧甲氧基)噻吩-3-磺酰胺是由2-甲氧羰基噻吩-3-磺酰 氯与5-氨基-3，4-二甲基异恶唑于无水吡啶中制备。
N-(4-卤异恶唑基)磺酰胺的制备方法可由氨基-4-卤异恶唑 与磺酰氯于THE中，使用氢化钠作为碱，进行缩合。例如，N-(4- 溴-3-甲基-5-异恶唑基)噻吩-2-磺酰胺是由5-氨基-4-溴- 3-甲基异恶唑与噻吩-2-磺酰氯于THF和氢化钠中制备。
这些磺酰胺亦可由相应的磺酰氯与氨基异恶唑，于吡啶中，使用或 不使用催化剂量的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)制备。在某些情况下， 可得到双磺酰基化合物为主要或唯一产物。该双磺酰化产物容易使用 氢氧化钠水溶液及合适共溶剂，如甲醇或四氢呋喃，通常于室温上， 水解成磺酰胺。
取代苯胺通过用例如硝酸和硫酸的混合物或者四氟硼酸硝硝化合适 的前体取代苯来合成。用例如锌粉末、催化氢化、氯化亚锡、或任何 其它本领域技术人员已知的方法还原所得的芳香硝基化合物，得到所 需要的苯胺。
噻吩基羧酸与苯胺的偶联可如下进行：将酸转化为相应的酰基咪唑 (例如与羰基二咪唑反应)或者酰基氯(例如与草酰氯或亚硫酰氯反 应)，然后与苯胺反应，形成所希望的芳氨基羰基噻吩化合物。
在此所描述的一些化合物是3-氨磺酰基-2-苄胺羰基噻吩衍生 物。在制备这些化合物时，上述制备方法中的苯胺可用苄胺来替换。 合适的苄胺可如下合成：相应的苄基卤与叠氮化物反应，然后通过例 如催化氢化或者用三烷基或三芳基膦处理来还原所得的叠氮苄基。
在此所描述的其它化合物是3-氨磺酰基-2-芳乙酰基噻吩衍生 物。这些化合物可通过在3-氨磺酰基-2-噻吩羧酸衍生物如N-甲 基-N-甲氧基酰胺中加入合适的苄基氯化镁来形成。所述酰胺可如下 制备：使酸与羰基二咪唑反应，然后与N-甲基-N-甲氧基胺反应。
适合给药人体的化合物的前体药物与其他衍生物也可依本领域技术 已知的方法设计和制备(参见例如：Nogrady(1985)医学化学，生化 学探论，纽约牛津大学出版社 (Medicinal Chemistry A Biochemical Approach，Oxford University Press，New York，第388-392页)。
本文所说明的化合物已合成，并于体外测试中试验其活性，且有些 在活体动物模型中进行。由核磁共振光谱(NMR)、质谱、红外光谱及 高效液相色谱法进行的分析显示，所合成化合物的结构与此等化合物 应有的结构一致，而且通常纯度至少约98％。本文所例举或说明的所 有化合物均具有内皮肽拮抗剂活性。
C、化合物生物活性的评估
可采用标准生理、药学及生化方法来测试化合物，以鉴定那些具有 任何内皮肽生物活性或具有干扰或抑制内皮肽之能力的化合物。具有 体外活性的化合物，如有能力结合内皮肽受体或与一种或多种内皮肽 竞争结合内皮肽受体的化合物，可用于分离内皮肽受体的方法及分辩 内皮肽受体专一性的方法中，且可为用于治疗由内皮肽所调节之病变 的方法中的候选药物。
因此，除了本发明明确说明的化合物外，其他亦为内皮肽拮抗剂 或激动剂的优选式I与II化合物可使用此类筛选法进行鉴别。
1、调整内皮肽活性的化合物的鉴别
测试化合物调整内皮肽-1之活性的能力。本领域技术人员已知有 许多分析法可评估化合物调整内皮肽活性的能力(参见，例如Ichikawa 等人的第5,114,918号美国专利；EP A10436189，BANYU PHARMA- CEUTICAL CO.，LTD.(1991年10月7日)；Borges等人(1989) Eur. J.Pharm.165：223-230；Filep等人(1991) Biochem.Biophys.Res. Commum.177：171-176)。体外试验可由活体内试验进行校正(参见 例如：Ichikawa等人的第5,114,918号美国专利；EP A10436189，BANYU PHARMACEUTICAL CO.，LTD.(1991年10月7日))，并由此分析药 物活性。此等分析法已说明于本文实施例中，并包括从其对自己经接 受遗传工程处理而在细胞表面上表达ETA或ETB受体的细胞株中分离 的膜上的ETA及ETB受体进行竞争结合的能力。
有潜力的拮抗剂的性质可采用特定组织，如鼠门静脉及主动脉、鼠 子宫、气管及输精管，分析其随活体内抑制内皮肽所诱发之活性的能 力的变化(参见例如：R.Borges，H.Von Grafenstein，及D.E.Knight， “内皮肽的组织选择性”(Tissue selectivity of endothelin)， Eur.J. Pharmacol.165：223-230(1989))。采用高血压鼠、ddy小白鼠或其 他认可的动物模型，测试其于活体内作为内皮肽拮抗剂的能力(参见 Kaltenbronn等人，(1990) J.Mde.Chem.33：838-845，亦参见Ishikawa 等人的第5,114,918号美国专利；及EP A10436189，BANYU PHARMACEUTICAL CO.，LTD.(1991年10月7日)；亦参见Bolger 等人(1983) J.Pharmacol.Exp.Ther.225：291-309)。采用此类动物 试验的结果可评估药物有效性并测定药物有效剂量。有潜力的激动剂 亦可使用本领域人员已知的体外及活体内分析法评估。
内皮肽活性可由试验化合物刺激分离之鼠胸主动脉收缩的能力来鉴 定(Borges等人(1989)，“内皮肽的组织选择性”(Tissue selectivity of endothelin)， Eur.J.Pharmacol.165：223-230。进行分析时，除掉内皮， 切成环节，于组织浴中放在张力下，于试验化合物的存在下以内皮肽 处理。记录内皮肽所诱发的张力变化。产生剂量反应曲线，提供试验 化合物的相对抑制效力的资料。其他组织，包括心脏、骨骼肌、肾、 子宫、气管和输精管，均可用来评估特定试验化合物对组织收缩的效 果。
内皮肽同功型专一性拮抗剂可由试验化合物干扰内皮肽与表达不同 内皮肽-受体亚型的组织或细胞的结合，或干扰内皮肽或内皮肽同功 型的生物效果的能力来鉴定(Takayanagi等人(1991) Reg.Pep.32：23 -37；Panek等人(1992) Biochem.Biophys.Res.Commun.183：556 -571)。例如，ETB受体表达在血管内皮细胞中，可能调节前列环素 及衍生自内皮肽的松弛因子的释放(De Nucci等人(1988) Proc.Natl. Acad.Sci.USA 85：9797)。ETA受体则未见于经培养的、表达ETB受 体的内皮细胞中。
分析化合物的结合或抑制内皮肽与ETB受体的结合时，是通过测 定对内皮肽-1所调节的前列环素释放的抑制作用来进行的，亦即测定 由经培养的牛主动脉内皮细胞中释放出的主要稳定代谢物，6-酮基 PGF1α(见例如：Filep等人(1991) Biochem.And Biophys Res.Commun. 177：171-176)。因此，评估化合物对不同内皮肽受体的相对亲和力 时，可采用与受体亚型相异的组织来测定抑制性剂量-反应曲线。
采用此等分析法时，可分析化合物对ETA受体及ETB受体的相对 亲和力。选出具有所需性质，如对内皮肽-1结合作用的专一抑制性的 化合物。经选出具有所需活性的化合物可用于治疗，并采用上述可评 估其活体内有效性的分析法测试此种用途(参见例如第5,248,807号美 国专利；第5,240,910号美国专利；第5,198,548号美国专利；第5,187,195 号美国专利；第5,082,838号美国专利；第5,230,999号美国专利；已 公开的第2,067,888和2071193号加拿大专利申请；已公开的第2,259,450 号英国申请；已公开的国际PCT申请WO 93/08799；Benigi等人(1993) Kidney Internatioal 44：440-444；以及Nirei等人(1993) Life Sciences 52：1869-1874)。具有体外活性并与体内有效性相关的化合物即可调 配成合适的药物组合物，并用为治疗剂。
该等化合物亦可用于鉴定及分离内皮肽专一性受体，而且有助于设 计更强效的内皮肽拮抗剂或激动剂或者对特定内皮肽受体更专一性的 化合物。
2、内皮肽受体的分离
本文提供一种鉴定内皮肽受体的方法。操作本方法时，将一种或多 种化合物连接在载体上，并用于受体的亲和性纯化法。选择具有特定 专一性的化合物时，可鉴定出不同ET受体的亚型。
一种或多种化合物可连接至适当树脂，如Affi-凝胶，其是依本领域 技术人员已知的连接内皮肽与此等树脂的方法进行共价连接或其他方 式连接(参见Schvartz等人(1990) Endocrinology 126：3218-3222)。 连接的化合物则可为那些对ETA或ETB受体或其他受体亚型呈专一性 的化合物。
树脂已先以通常在生理pH(7至8)下的合适缓冲剂平衡。取含有 来自特定组织的已溶解受体的组合物与化合物待连接的树脂混合，并 选择性洗脱受体。测试受体结合内皮肽同功肽或类似物的情形或利用 其他鉴定蛋白质及鉴别特性的方法来鉴定受体。受体、树脂的制备及 洗脱法可通过修改本领域技术人员已知的标准程序来进行(参见例如： Schvartz等人(1990) Endocrinology 126：3218-3222)。
本文根据受体与任何本化合物的差示性亲和力提供分辩受体类型的 其他方法。本文所说明用于测定特定化合物对内皮肽受体的亲和力的 任何分析法可用于根据受体对本文所提供特定化合物的亲和力来分辩 受体亚型。具体而言，测定未知受体对本文所提供已知其对一种受体 的亲和力高于另一种受体的化合物的结合亲和性时，即可鉴定其为ETA 或ETB受体。此等优先性相互作用适用于测定可采用本文所述制得的 化合物治疗的特定疾病。例如，对ETA受体亲和性高和对ETB受体亲 和力低或无的化合物可作为高血压剂的候选药物；而优先与ETB受体 相互作用的化合物则适用于为抗气喘剂的候选药物。
D、组合物的调配与给药
本发明还提供磺酰胺的制剂。所述制剂是用于给药本文所述磺酰 胺化合物之药物学上可接受的衍生物、特别是其盐的组合物。由于与 中性形式相比，盐、特别是钠盐的稳定性高，所以特别适合于口服或 非经胃肠道给药。此等组合物包括溶液、混悬液、片剂、溶散片、丸 剂、胶囊、粉末、缓释制剂或任何其它合适剂型。该组合物优选为丸 剂或片剂。制造片剂、胶囊剂以及其它此等制剂的方法对于本领域技 术人员是已知的(参见例如：Ansel，H.C(1985)Introduction to Pharma- ceutical Dosage Forms，第4版，第126-163页)。
在所述制剂中，有效浓度的一种或多种药物学上可接受的衍生物与 合适的药物载体或载剂混合。优选的是，在配制之前，磺酰胺化合物 如上所述衍生为相应的盐，优选为钠盐。制剂中化合物盐的浓度应使 得在给药时释放的量可有效改善内皮肽所调节之疾病的症状。通常情 况下，将组合物配制成单剂量给药的形式。在配制组合物时，将化合 物溶解、悬浮、分散在所选载体中或与所述载体混合，该化合物的重 量份应使其浓度足以缓解或改善所治疗的病症。
适合于给药本发明化合物的药物载体或载剂包括任何本领域技术人 员已知的适用于具体给药形式的载体。另外，本发明化合物可单独作 为药物活性成分配制在组合物中，或者与其它活性成分混合。脂质体 悬浮体，包括组织靶向的脂质体，也适于作为药物学上可接受的载体。 它们可根据本领域技术人员已知的方法来制备。例如，脂质体剂可如 第4,522,811号美国专利来制备。
盐、优选为钠盐形式的活性化合物在药物学上可接受的载体中的量 应足以对所治疗的病人产生有用的治疗作用，但没有副反应。治疗有 效浓度可通过在体外和体内系统中测试化合物来经验性地确定(参见 例如：Ishikawa等人的第5,114,918号美国专利；EP A1 0436189，Banyu Pharmaceutical Co.，Ltd.(1991年10月7日)；Borges等人(1989) Eur.J. Pharm.165：223-230；Filep等人(1991) Biochem.Biophys.Res.Commun. 177：171-176)，然后由此外推得到用于人的剂量。
药物组合物中活性化合物钠盐的浓度取决于该活性化合物的吸收、 失活和排泄速率、该化合物的物化特性、给药方案、给药量以及本领 域技术人员已知的其它因素。例如，所给药的量应足以治疗高血压的 症状。希望治疗内皮肽所调节之病变的有效量高于给药治疗细菌感染 的磺酰胺化合物的量。
通常情况下，治疗有效剂量应产生约0.1ng/ml至约50-100μg/ml 的活性成分血清浓度。药物组合物通常提供约0.001-2000mg化合物 /kg体重/天的剂量。所制备的药物单元剂量剂型可提供约1-1000mg、 优选约10-500mg基本活性组分或基本组分的组合/单元剂量剂型。
活性组分可一次性地给药，或者以一定的时间间隔分成多个小剂量 给药。应理解的是，精确的治疗剂量和持续时间随待治疗的疾病而变 化，并可使用已知的测试方案或从体内或体外测试数据外推来经验性 地确定。应注意的是，浓度和剂量值还可根据待缓解之病症的严重程 度来变化。进一步应理解的是，对于任何特别的病人，具体的给药方 案应根据个体所需以及给药人或监视给药组合物之人的专业判断随时 间来调节，而且上述浓度范围仅为示例性的，并不用来限制本发明组 合物的范围或实际使用。
优选的药物学上可接受的衍生物包括酸、盐、酯、水合物、溶剂化 物和前体药物形式。所选的衍生物应比相应的中性化合物更稳定。更 优选的盐包括碱金属盐，特别是钠盐，例如但不限于磷酸氢钠和钠盐， 最优选为钠盐。
因此，有效浓度或量的一种或多种本发明之化合物或其药物学上可 接受的衍生物与适于全身、定点或局部给药的药物载体相混合，由此 形成药物组合物。组合物中包括的化合物量应有效缓解或治疗所欲治 疗之由内皮肽调节的疾病。组合物中活性化合物的浓度取决于该活性 化合物的吸收、失活、排泄速率、给药方案、给药量、具体的制剂以 及本领域技术人员已知的其它因素。
本发明组合物可根据所治疗的疾病通过合适的途径给药，这包括口 服、非经胃肠道、直肠、定点和局部给药。例如，在治疗眼科疾病如 青光眼时，可制成眼内和玻璃体内注射给药的剂型。在口服给药时， 优选胶囊和片剂。在非经胃肠道给药时，优选如上所述的经复原的冻 干粉末。化合物可以是液体、半液体或固体剂型，并以适合于各给药 途径的方式来配制。优选的给药方式包括非经胃肠道和口服给药。
用于非经胃肠道、经皮内、皮下或局部给药的溶液或混悬液可包括 以下任何物质：无菌稀释剂，如注射用水、盐水溶液、混合油、聚乙 二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂，如苄醇和对羟基苯甲 酸甲酯；抗氧剂，如抗坏血酸和亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙 酸(EDTA)；缓冲剂，如乙酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐；以及用于调节 离子强度的试剂，如氯化钠或葡萄糖。非经胃肠道给药的制剂可封闭 在由玻璃、塑料或其它合适材料制成的安瓿、一次性注射器或者单或 多剂量管形瓶中。
当化合物的溶解度不足时，可采用增溶化合物的方法。此等方法是 本领域技术人员已知的，且包括但不限于：使用共溶剂，如二甲基亚 砜(DMSO)，使用表面活性剂，如tween，或溶于碳酸氢纳水溶液中。 化合物的衍生物，如化合物的盐类或化合物的前体药物，亦可用于调 配有效的药物组合物。
当混合或添加磺酰胺化合物的钠盐时，所形成的混合物可为溶液、 悬浮液、乳液，等等。所形成的混合物的形式依许多因素而定，包括： 计划的给药模式以及化合物在特定载体或载剂中的浓解度。有效浓度 足以改善待治疗疾病、病变或病症的症状，且可由实验决定。
用于给药于人和动物的制剂可为单元剂量剂型，例如片剂、胶囊剂、 丸剂、粉末剂、颗粒剂、无菌注射溶液剂或混悬剂、以及口服溶液或 混悬剂、油-水乳剂，它们都包含合适量的化合物、特别是其药物学 上可接受的盐、优选为钠盐。药物学上治疗活性的化合物及其衍生物 通常配制成单元剂量剂型或多份剂量剂型并给药。在此所述的单元剂 量剂型是指本领域技术人员已知的适用于人和动物患者并单独包装的 物理上独立的单元。各单元剂量包括预定量的治疗活性化合物以及所 需要的药物载体、载剂或稀释剂，所述活性化合物的量足以产生所希 望的治疗效果。单元剂量剂型的例子包括安瓿和注射器、单独包装的 片剂或胶囊。单元剂量剂型可以其一部分或多份给药。多份剂量剂型 是指包装在单个容器中的多个相同单元剂量剂型，并以独立的单元剂 量剂型给药。多份剂量剂型包括管形瓶、片剂瓶或胶囊或品脱或加仑 瓶。因此，多份剂量剂型是没有单独包装的多个单元剂量。
本发明的组合物可包括活性成分：稀释剂，如乳糖、蔗糖、磷酸氢 二钙、或羧甲基纤维素；润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石；以 及粘合剂，如淀粉、天然胶如金合欢胶、葡萄糖、糖蜜、聚乙烯吡咯 烷酮、纤维素和其衍生物、povidone、crospovidone、以及本领域技术 人员已知的其它粘合剂。可以液体给药的药物组合物可例如通过以下 方法来制备：在载体中溶解、分散或混合如上所述的活性化合物以及 任选的药物辅剂，所述载体例如是水、盐水、葡萄糖水溶液、甘油、 乙二醇、乙醇等，由此形成溶液或混悬液。如果需要，待给药的药物 组合物还可包括少量的非毒性辅助物质，如湿润剂、乳化剂、或增溶 剂、pH缓冲剂等，如乙酸盐、柠檬酸钠、环糊精衍生物、山梨糖醇酐 单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、油酸三乙醇胺、以及其它此等试剂。 制备此等剂型的实际方法对于本领域技术人员是已知的或者是显而易 见的；例如，参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publi- shing Company，Easton，Pa.，第15版，1975。待给药的组合物或制剂在 任何时候都包含一定量的活性化合物，该量应足以缓解所治疗患者的 症状。
可制备包含0.005％-100％活性成分、其余为非毒性载体的剂型或 组合物。对于口服给药，混入任何常规使用的赋形剂，如药物级的甘 露糖、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、纤维素衍生物、crosscarmellose 钠、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁或糖精钠，由此形成药物学上可接受的非 毒性组合物。此等组合物包括溶液剂、混悬剂、片剂、胶囊剂、粉末 剂和缓释制剂，例如但不限于植入剂和微胶囊化的给药系统、以及可 生物降解且生物相适的聚合物，如胶原、乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚 乙醇酸、聚原酸酯、聚乳酸等。制备这些制剂的方法对于本领域技术 人员是已知的。本发明的组合物可包含0.001-100％活性成分，优选0.1 -85％，通常为75-95％。
活性化合物的盐、优选钠盐可与载体混合，该载体保护化合物避免 快速从体内消除，例如定时释放制剂或包衣。
所述制剂可包含其它活性化合物，以得到所希望的性能组合。本发 明之式I化合物或其药物学上可接受的盐和衍生物可有利地与其它本 领域已知用于治疗一种或多种上述疾病或病症的药剂共同给药用于治 疗或预防目的，例如β-肾上腺能阻断剂(例如阿替洛尔)、钙通道阻 断剂(如硝苯地平)、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂(如赖诺普利)、 利尿剂(如呋塞米或氢氯噻嗪)、内皮肽转化酶(ECE)抑制剂(例如 phosphoramidon)、中性肽链内切酶(NEP)抑制剂、HMGCoA还原酶 抑制剂、氧化氮供体、抗氧剂、血管舒张药、多巴胺激动剂、神经保 护剂、甾体、β-激动剂、抗凝血剂、或血栓溶解剂。应理解的是， 此等组合治疗构成了本发明组合物及治疗方法的另一个方面。
1、口服给药制剂
口服给药剂型可为固体、凝胶或液体制剂。固体剂型有片剂、胶 囊剂、颗粒剂、块状粉末剂。口服片剂的类型包括压缩的口嚼锭剂和 片剂，它们可为肠衣、糖衣或薄膜包衣的。胶囊可为硬或软明胶胶囊， 而颗粒和粉末剂可与本领域技术人员已知的其它成分一起组合以非泡 腾或泡腾剂型提供。
在某些实施方案中，制剂为固体剂型，优选为胶囊剂或片剂。片 剂、丸剂、胶囊剂、含片等可包含以下任何成分或者性质类似的化合 物：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂、和调味剂。
粘合剂的例子包括微晶纤维素、黄蓍胶、葡萄糖溶液、阿拉伯胶 浆、明胶溶液、蔗糖和淀粉糊。润滑剂包括滑石、淀粉、硬脂酸镁或 硬脂酸钙、石松子和硬脂酸。稀释剂包括乳糖、蔗糖、淀粉、高岭土、 盐、甘露糖和磷酸二钙。助流剂包括但不限于胶体二氧化硅。崩解剂 包括crosscarmellose钠、淀粉羟乙酸钠、藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀 粉、膨润土、甲基纤维素、琼脂和羧甲基纤维素。着色剂包括任何经 批准的水溶性FD和C染料、它们的混合物；以及悬浮于水合矾土中 的非水溶性FD和C染料。甜味剂包括蔗糖、乳糖、甘露糖和人造甜 味剂，如甜精钠和糖精；以及任何喷雾干燥的芳味剂。调味剂包括从 植物如果实中提取的天然调味剂以及可产生令人愉快之感觉的化合物 的合成混合物，例如但不限于洋薄荷和水杨酸甲酯。湿润剂包括丙二 醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、二乙二醇单月桂酸酯和聚氧 乙烯月桂基醚。催吐包衣包括脂肪酸、脂肪、蜡、虫胶、氨基虫胶和 乙酸邻苯二甲酸纤维素。薄膜包衣包括羟乙基纤维素、羧甲基纤维素 钠、聚乙二醇4000和乙酸邻苯二甲酸纤维素。
如果需要口服给药，化合物的盐可配制在组合物中，以防止胃液 的酸性环境。例如，组合物可配制在肠溶包衣中，该包衣能够保持其 在胃中的完整性，并在肠中释放活性化合物。组合物还可配制成与抗 酸剂或其它类似成分组合。
如果单元剂量剂型是胶囊，除以上类型的物质外，其还可包含液 体载体如脂肪油。另外，单元剂量剂型可包括各种改善该单元剂量剂 型之物理形状的物质，例如糖衣和其它肠溶剂。化合物还可以作为甘 香酒剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸囊剂、喷洒剂(sprinkle)、口香糖剂 等中的成分来给药。除活性化合物外，糖浆剂还可包含作为甜味剂的 蔗糖以及某些防腐剂、染料、着色剂和调味剂。
活性物质也可与其它不损坏所希望之作用的活性物质相混合，或 者与增强所希望之作用的物质如抗酸剂、H2阻断剂和利尿剂混合。例 如，如果本发明化合物用于治疗哮喘或高血压，其可分别与其它支气 管舒张剂和抗高血压药物一起使用。活性成分是本文中所述的化合物 或其盐。也可包括更高浓度的活性成分，最多至约98重量％。
片剂中包括的药物学上可接受的载体是粘合剂、润滑剂、稀释剂、 崩解剂、着色剂、调味剂和甜味剂。由于其肠衣，肠衣片可对抗胃酸 的作用，并在中性或碱性的肠道中溶解或崩解。糖衣片为压制片剂， 其中有不同层的药物学上可接受的物质。薄膜包衣片是用聚合物或其 它合适包衣来包衣的压制片剂。多次压制片剂是使用上述药物学上可 接受的物质通过一次以上压制循环而制成的压制片剂。着色剂也可用 于上述剂型中。调味剂和甜味剂用于压制片剂、糖衣片剂、多次压制 片剂和口嚼片剂中。调味剂和甜味剂特别用于口嚼片剂和锭剂中。
液体口服剂型包括水溶液、乳剂、混悬剂、由非泡腾颗粒复原形 成的溶液和/或混悬剂、以及由泡腾颗粒复原形成的泡腾制剂。水溶液 例如包括甘香酒剂和糖浆剂。乳剂可为水包油或者油包水型的。
甘香酒剂为澄清的、甜的水醇制剂。甘香酒剂中所用的药物学上 可接受的载体包括溶剂。糖浆剂为浓的糖水溶液，例如蔗糖，并可包 含防腐剂。乳剂为两个相的系统，其中一种液体以小球状分散在另一 种液体中。乳剂中所用的药物学上可接受的载体是非含水的液体、乳 化剂和防腐剂。混悬剂使用药物学上可技术的悬浮剂和防腐剂。待复 原成液体口服剂型之非泡腾颗粒中所用的药物学上可接受的载体包括 稀释剂、甜味剂和湿润剂。待复原成液体口服剂型之泡腾颗粒中所用 的药物学上可接受的载体包括有机添加剂和二氧化碳源。在以上所有 剂型中都使用着色剂和调味剂。
溶剂包括甘油、山梨醇、乙醇和糖浆。防腐剂的例子包括甘油、 尼泊金甲酯和尼泊金丙酯、苯甲酸类添加剂、苯甲酸钠和醇。乳剂中 所用的非含水的液体包括矿物油和棉籽油。乳化剂的例子包括明胶、 金合欢胶、黄蓍胶、膨润土、以及表面活性剂，如聚氧乙烯脱水山梨 醇单油酸酯。悬浮剂包括羧甲基纤维素钠、果胶、黄蓍胶、V字胶和 金合欢胶。稀释剂包括乳糖和蔗糖。甜味剂包括蔗糖、糖浆、甘油和 人造甜味剂，如甜精钠和糖精。湿润剂包括丙二醇单硬脂酸酯、脱水 山梨醇单油酸酯、二乙二醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂基醚。有机添 加剂包括柠檬酸和酒石酸。二氧化碳源包括碳酸氢钠和碳酸钠。着色 剂包括任何经批准的水溶性FD和C染料、以及它们的混合物。调味 剂包括从植物如果实中提取的天然调味剂、以及可产生令人愉快之感 觉的化合物的合成混合物。
对于固体剂型，在例如碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液 和悬浮液优选包胶在明胶胶囊中。此等溶液、其制备方法和包胶方法 见第4,328,245、4,409,239和4,410,545号美国专利。对于液体剂型， 例如在聚乙二醇中的溶液，可用足够量的药物学上可接受的液体载体 如水来稀释，以容易计量给药。
另外，液体或半固体口服制剂通过以下方法来制备：将活性化合 物或盐溶解或分散在植物油、多元醇、甘油三酯、丙二醇酯(例如碳 酸丙烯酯)以及其它此等载体中，然后将这些溶液包胶在硬或软明胶 胶囊壳中。其它有用的制剂包括第28,819和4,358,603号美国专利中所 述的。
在一个实施方案中，制剂为固体剂型，优选为胶囊或片剂。在优 选实施方案中，制剂为固体剂型，优选为胶囊或片剂，其包含10-100 重量％、优选50-95重量％、更优选75-85重量％、最优选80-85 重量％的一种或多种磺酰胺或磺酰胺盐，优选为式I之一种或多种磺 酰胺化合物的磷酸氢钠盐或钠盐，更优选为钠盐；约0-25％、优选8 -15％的稀释剂或粘合剂，例如乳糖或微晶纤维素；约0-10％、优选 0-7％的崩解剂，例如经改性的淀粉或纤维素聚合物，特别是交联羧 甲基纤维素钠，如crosscarmellose钠(Crosscarmellose钠NF可从FMC Croporation，Philadelphia，PA以AC-DI-SOL商品名购得)或淀粉羟 乙酸钠；以及0-2％的润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石和硬脂酸钙。崩 解剂，例如crosscarmellose钠或淀粉羟乙酸钠，可使纤维素基质快速 崩解，在包衣聚合物溶解后立即释放活性物质。在所有实施方案中， 活性成分和辅助成分的精确量可经验性地测定，并随给药途径和所治 疗之疾病变化。
在示例性实施方案中，制剂为胶囊，其包含约50-100％、优选70 -90％、更优选80-90％、最优选83％的一种或多种式I之磺酰胺化 合物的一种或多种钠盐；约0-15％、优选11％的稀释剂或粘合剂， 例如乳糖或微晶纤维素；约0-10％、优选5％的崩解剂，例如 crosscarmellose钠或淀粉羟乙酸钠；以及约0-5、优选约1％的润滑剂， 例如硬脂酸镁。以片剂给药的固体剂型也在此范围之内。
在示例性的优选实施方案中，制剂为胶囊剂，其包含83％的一种 或多种磺酰胺化合物的一种或多种钠盐；11％微晶纤维素；5％崩解剂， 例如crosscarmellose钠或淀粉羟乙酸钠；以及1％硬脂酸镁。
上述实施方案也可配制成片剂，并任选地进行包衣。片剂包含上 述组成。
在所有实施方案中，片剂和胶囊剂可如本领域技术人员已知地进 行包衣，以改进或维持活性组分的溶解。例如，片剂可用常规的肠溶 包衣如水杨酸苯酯、蜡和乙酸邻苯二甲酸纤维素来包衣。
2、注射剂、溶液剂和乳剂
非胃肠道给药，通常包括注射、皮下、肌肉内或静脉内给药，也 在本发明的范围内。注射剂可制成常规形式，如液体溶液或混悬剂， 注射前适合于在液体中形成溶液或混悬剂的固体剂型，或者乳剂。合 适的赋形剂是例如水、盐水、葡萄糖、甘油或乙醇。另外，如果需要， 所给药的药物组合物还可包括少量的非毒性辅助物质，例如湿润剂或 乳化剂、pH缓冲剂、稳定剂、增溶剂、以及其它此等试剂，如乙酸钠、 脱水山梨醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺和环糊精。本发明还包括植入 缓释或持续释放系统，以维持恒定的剂量水平(例如参见第3,710,795 号美国专利)。包含在此等非胃肠道给药之组合物中的活性化合物的百 分比绝大程度上取决于其具体的性质、以及化合物的活性和患者的需 要。
非胃肠道给药制剂包括静脉、皮下和肌肉内给药。非胃肠道给药 的制剂包括用于注射的无菌溶液，在使用前待与溶剂混合的无菌可溶 性干物质，如冻干粉末，其包括皮下片剂，用于注射的无菌混悬剂， 在使用前待与载体混合的无菌干燥非可溶性物质和无菌乳剂。溶液剂 可为含水的或者是不含水的。
如果静脉给药，合适的载体包括生理盐水或磷酸盐缓冲盐水 (PBS)、以及包含增粘或增溶之试剂的溶液，上述试剂例如是葡萄糖、 聚乙二醇和聚丙二醇以及它们的混合物。
非胃肠道给药之制剂中所用的药物学上可接受的载体包括含水载 体、非含水载体、抗菌剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧剂、局部麻醉剂、 悬浮和分散剂、乳化剂、螯合剂、以及其它药物学上可接受的物质。
含水载体的例子包括氯化钠注射液、Ringers注射液、等渗葡萄糖 注射液、无菌水注射液、葡萄糖和乳酸Ringers注射液。非含水的非胃 肠道给药载体包括植物来源的固定油、棉籽油、玉米油、芝麻油和花 生油。必须在包装于多份剂量容器中的非胃肠道给药制剂中加入抑菌 或抑真菌浓度的抗菌剂，所述抗菌剂包括苯酚或甲酚、汞制剂、苄醇、 氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和丙酯、乙基汞硫代水杨酸钠、苄扎氯铵 和苄索氯铵。等渗剂包括氯化钠和葡萄糖。缓冲剂包括磷酸盐和柠檬 酸盐。抗氧剂包括硫酸氢钠。局部麻醉剂包括盐酸普鲁卡因。悬浮和 分散剂包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。 乳化剂包括Polysorbate 80(Tween 80)。金属离子螯合剂包括EDTA。 药物载体还包括乙醇、聚乙二醇和丙二醇用于可与水混溶的载剂，以 及氢氧化钠、盐酸、柠檬酸或乳酸用于pH调节。
药物活性化合物的浓度可进行调节，以使注射剂可提供有效量的 化合物，产生所希望的药物效果。如本领域技术人员已知的，精确的 剂量取决于患者或动物的年龄、体重和病况。
单元剂量的非胃肠道给药制剂可包装在安瓿、管形瓶或带针头的 注射器中。如本领域技术人员已知的，所有用于非胃肠道给药的制剂 必须是无菌的。
例如，静脉或动脉内输注包含活性化合物的无菌水溶液是一种有 效的给药方式。其它实施方案是无菌水或油溶液或悬浮液，其中包括 产生希望之药物效果所必须的活性注射物质。
注射剂用于定点或全身给药。通常情况下，配入治疗有效剂量， 其包含至少约0.1％w/w-90％w/w或更多、优选超过1％w/w的活性 化合物。活性成分可一次性给药，也可分成多个小剂量以一定间隔给 药。应理解的是，治疗的精确剂量和时间随治疗组织而变化，并可使 用已知的测试方案或者通过从体内或体外测试数据外推来经验性地确 定。还应注意的是，浓度和剂量值也可随治疗个体的年龄而变化。进 一步应理解的是，对于任何患者，具体的给药方案应根据个体需要以 及给药人或监视给药制剂的人的专业判断而随时间来调整，而且在此 所述浓度仅是示例性的，并不是用于限制本发明组合物的范围或实际 操作。
化合物可悬浮成微粒化或其它合适的形式，或者进行衍生化以形 成更稳定的活性产物或产生前体药物。所得混合物的形式取决于许多 因素，包括给药方式以及化合物在所选载体或载剂中的溶解度。有效 浓度应足以缓解病症之症状，并可经验性地确定。
在许多情况下，与中性化合物相比，钠盐的溶液，包括钠盐和磷 酸氢钠具有。在含水媒质中，与中性化合物相比，这些盐还具有更高 的溶解度。在某些含水制剂中发现，钠盐与磷酸氢钠盐一样稳定。
3、冻干粉末
特别令人感兴趣的是冻干粉末，该粉末可复原以溶液、乳剂或其 它混合物给药。它们还可复原并配制成固体或凝胶制剂。
在具体实施方案中，提供了相对于中性磺酰胺制剂具有更高稳定性 的磺酰胺化合物盐、磷酸氢钠或钠盐、特别是钠盐的制剂。具体而言， 提供了作为无菌冻干粉末的磺酰胺钠盐的制剂。发现这些粉末相对于 中性磺酰胺制剂具有更高的稳定性。
无菌冻干粉末是如下制备的：将钠盐溶解在包含葡萄糖或其他合适 赋形剂的磷酸钠缓冲溶液中，无菌过滤该溶液，然后在本领域技术人 员已知的标准条件下冻干，产生所希望的制剂。简而言之，冻干粉末 是如下制备的：将右旋糖、山梨醇、果糖、玉米糖浆、木糖醇、甘油、 葡萄糖、蔗糖或其他合适的试剂溶解在合适缓冲液中，上述物质的量 约为1-20％，优选约为5-15％，所述缓冲液为例如柠檬酸盐、磷酸 钠或钾或者本领域技术人员已知的其他缓冲液，该缓冲液通常约为中 性pH值。然后在优选在高于室温、更优选在约30-35℃下将所选的 磺酰胺盐、优选钠盐加入至上述混合物中(约1g盐/10-100g缓冲液， 通常为约1g/30g)，并搅拌直至溶解。添加更多的缓冲液，由此稀释 所得的混合物(使所得盐的浓度下降约10-50％，通常约为15-25％)。 所得混合物无菌过滤，或者无菌处理以除去颗粒，并确保无菌，然后 等分放入管形瓶中冻干。每个管形瓶包含单个剂量(100-500mg，优 选250mg)或者多份剂量的磺酰胺。冻干粉末可储存在适当的条件下， 如约4℃-室温。示例性步骤的细节见实施例。
该冻干粉末用注射水复原则可提供用于非胃肠道给药磺酰胺钠盐的 制剂。对于复原，每ml无菌水或其他合适载体中加入约1-50mg、 优选5-35mg、更优选约9-30mg。精确的量取决于所治疗的病症和 所选的化合物。此量可经验性地确定。
在一个实施方案中，制剂包含冻干固体，其包含一种或多种式I之 磺酰胺化合物的一种或多种盐，优选磷酸氢钠或钠盐，更优选钠盐， 其还包含一种或多种以下物质：
缓冲剂，如磷酸钠或钾、柠檬酸盐；
增溶剂，如LABRASOL、DMSO、二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、 乙醇、丙二醇(PG)、或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；以及
糖，如山梨醇或葡萄糖。
在更优选的实施方案中，制剂包含一种或多种式I之磺酰胺化合物 的一种或多种盐，优选磷酸氢钠或钠盐，更优选钠盐；缓冲剂，如磷 酸钠或钾、或柠檬酸盐；以及糖，如山梨醇或葡萄糖。
在最优选的实施方案中，制剂包含一种或多种式I之磺酰胺化合物 的一种或多种钠盐；磷酸钠缓冲剂；和葡萄糖。
4、局部给药
局部给药可如以上定点和全身给药来制备。所得混合物可为溶液、 混悬液、乳液等，并可配制成乳膏剂、凝胶剂、软膏剂、乳胶、溶液 剂、甘香酒剂、洗液剂、混悬剂、酊剂、糊剂、泡沫剂、气雾剂、灌 注剂、喷雾剂、栓剂、绷带、药贴或者任何适合于局部给药的其他剂 型。
本发明化合物的钠盐及其他衍生物可成型为局部给药的气雾剂，如 吸入剂(参见例如：第4,044,126、4,414,209和4,364,923号美国专利， 它们描述了用于给药治疗炎性疾病、特别是哮喘之甾体药物的气雾 剂)。这些向呼吸道给药的制剂可为用于喷雾器的气雾剂或溶液，或者 为用于吸入的微细粉末，活性物质可单独使用或者与惰性载体如乳糖 组合使用。在此情况下，制剂中颗粒的粒径小于50微米，优选小于10 微米。
化合物的钠盐可配制成用于定点或局部给药，例如局部用于皮肤和 粘膜，如眼中，为凝胶剂、乳膏剂和洗液剂，并可用于眼或者脑池内 或脊柱内。局部给药还包括透皮给药，以及向眼或粘膜给药，或用于 吸入治疗。也可鼻腔给药单独的活性化合物溶液或者与其他药物学上 可接受的赋形剂组合给药。
这些溶液、特别是那些用于眼科的溶液，可用适当的盐配制成0.01 -10％的等渗溶液，pH值约为5-7。
5、制成品
最后，本化合物的衍生物，特别是盐、酸、酯和前体药物，优选 钠盐，可包装成制成品，其中含包装材料，含在包装材料中的本文所 提供可有效拮抗内皮肽效果、改善内皮肽所调节的病变的症状、或抑 制内皮肽与ET受体结合、IC50低于10μM的化合物的盐、酸、酯和 前体药物、优选钠盐，以及说明该化合物或其盐可用于拮抗内皮肽效 果、治疗内皮肽所调节的病变或抑制内皮肽与ET受体结合的标签。
6、用于其他给药途径的制剂
根据所治疗的病症，其他给药途径，如局部给药、透皮药贴、直肠 给药，也在本发明范围之内。
例如，直肠给药的药物剂型是具有全身作用的直肠栓剂、胶囊和片 剂。在此所用的直肠栓剂是指插入在直肠中的固体物体，该物体可在 体温下熔化或软化，释放一种或多种药理或治疗活性成分。直肠栓剂 中所用的药物学上可接受的物质是基质或载体以及提高熔点的试剂。 基质的例子包括可可脂(可可油)、甘油-明胶、碳酯聚乙二醇、(聚 氧乙二醇)以及甘油的单、二和三脂肪酸酯的混合物。提高栓剂熔点 的栓剂包括鲸蜡和蜂蜡。直肠栓剂可通过压缩或模塑法制备。直肠栓 剂的通常重量为约2-3g。
直肠给药的片剂和胶囊可使用与口服给药之制剂相同的药物学上可 接受的物质和方法来制造。
下列实施例仅说明本发明，并未限制本发明的范围。
                         实施例1
2-(3-(3-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基氨磺酰基)-2-噻吩基羧 酰胺基)-2，4，6-三甲基苯基)乙酸甲酯
A、3-氨基-2，4，6-三甲基苯基乙酸甲酯
在3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯胺(见实施例14，步骤C)(5g， 28.7mmol)之甲醇(30ml)溶液中加入浓硫酸(30ml)，并同时冷却。 所得混合物回流加热8小时，然后冷却至室温，用水(100ml)稀释。 抽提混合物除去甲醇，残留物用碳酸钠碱化，然后用乙酸乙酯萃取。 收集有机层，常规浓缩，得到油状标题化合物(5.2g，88％)。
B、2-(3-(3-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基氨磺酰基)-2-噻吩基 羧酰胺基)-2，4，6-三甲基苯基)乙酸甲酯
在N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-3-氨磺酰基噻吩-2 -羧酸(1g，3.1mmol)之无水N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中 加入1，1’-羰基二咪唑(553mg，3.41mmol)。在无气体产生后，加 入3-氨基-2，4，6-三甲基苯基乙酸甲酯(3.1g，15mmol)，将所 得混合物在80℃下加热24小时。将混合物冷却至室温，然后倾倒至冷 却的0.5M HCl(100ml)中。过滤得到的沉淀物，并用HPLC纯制， 得到固体的标题化合物(mp 75-78℃，238mg，15％)。
                         实施例2
2-(3-(3-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基氨磺酰基)-2-噻吩基羧 酰胺基)-2，4，6-三甲基苯基)乙酸
在室温下搅拌2-(3-(3-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基氨磺酰 基)-2-噻吩基羧酰胺基)-2，4，6-三甲基苯基)乙酸甲酯(100mg， 0.195mmol)(实施例1)之1N氢氧化钠(50ml)溶液4小时，然后 用浓盐酸酸化至pH为1.2。过滤得到的白色沉淀，并在lyopholyzer上 干燥，形成2-(3-(3-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基氨磺酰基)-2 -噻吩基羧酰胺基)-2，4，6-三甲基苯基)乙酸白色固体(mp 110 -113℃，74mg，76％)。
                       实施例3
N2-(3-二甲基氨基甲基-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3 -甲基-5-异恶唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺三氟盐酸盐
A、3-二甲基氨基甲基-2，4，6-三甲基苯胺
在THF(20ml)和二甲基胺(20ml，40重量％，在水中)的混合 物中于0℃加入2，4，6-三甲基苄基氯(5g，29.64mmol)。使混合物 温热至室温，并在蒸发THF之前搅拌4小时，然后用乙醚萃取含水残 留物。收集有机层，常规浓缩，得到2，4，6-三甲基苯基-二甲基胺。 接着将该化合物硝化，并如实施例14所述将所得的硝基化合物还原为 相应的苯胺。
B、N2-(3-二甲基氨基甲基-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯 -3-甲基-5-异恶唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺三氟盐酸盐
如实施例1所述合成并纯制N2-(3-二甲基氨基甲基-2，4，6- 三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基氨磺酰基)-2- 噻吩羧酰胺三氟盐酸盐，得到粉末状物质(mp 92-94℃，18％收率)。
                      实施例4
N2-(3-甲磺酰胺基-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲 基-5-异恶唑基)-2-噻吩羧酰胺
A、3-甲磺酰胺基-2，4，6-三甲基苯胺
在2，4，6-三甲基-1，3-亚苯基二胺(5.82g，38.76mmol)和 三乙胺(3.6ml，25.84mmol)之乙酸乙酯(100ml)溶液中于0℃滴加 甲磺酰氯(2ml，25.84mmol)。搅拌混合物过夜。过滤除去所产生的沉 淀物，浓缩滤液。用甲醇重结晶所形成的固体，得到标题产物(3g，50 ％收率)。
B、N2-(3-甲磺酰胺基-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3- 甲基-5-异恶唑基)-2-噻吩羧酰胺
如实施例1合成和纯制N2-(3-甲磺酰胺基-2，4，6-三甲基苯 基)-3-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-噻吩羧酰胺，得到 粉末状产物(mp 130-133℃，19％收率)。
                      实施例5
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，4-二甲基-6-氨基 羰基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺
A、2-氰基-4，6-二甲基苯胺
在2，4-二甲基苯胺(9.80g，80.9mmol)之二氯甲烷(200ml) 溶液中于0℃缓慢加入N-溴代琥珀酰亚胺(15.1g，84.9mmol)。将混 合物温热至室温，在室温下搅拌过夜，然后用1N氢氧化钠洗涤。收集 有机层，并常规浓缩。残留物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(120ml) 中，然后加入氰化亚铜(14.5g，161.8mmol)。回流加热混合物8小时， 然后冷却至室温，并倾倒至水(1升)中。用过量的乙二胺处理混合物， 过滤沉淀物，并重新溶解在乙酸乙酯中，用硫酸镁干燥，然后浓缩， 得到油状标题化合物(6.7g，55％)。
B、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，4-二甲基-6- 氨基羰基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺
如实施例14所述合成和纯制N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基) -2-(2，4-二甲基-6-氨基羰基苯胺基羰基)噻吩-3-磺酰胺。 在脱保护MOM基团期间可将氰基水解为相应的酰胺。得到固体的N -(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，4-二甲基-6-氨基 羰基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺(mp 40-43℃，61％)。
                       实施例6
N2-(3-羟基-2，4，6-三甲基)苯基-3-(4-氯-3-甲基-5- 异恶唑基)氨磺酰基-2-噻吩羧酰胺
A、3-乙酰氧基-2，4，6-三甲基苯胺
在2，4，6-三甲基苯酚(10g，73.5mmol)和三乙胺(11.1g，110.3 mmol)之乙酸乙酯(200ml)溶液中于0℃下滴加乙酰氯(7.5g，95.6 mmol)。搅拌混合物过夜。加水使反应骤停，用1N盐酸洗涤有机层。 干燥有机层，并常规浓缩。如实施例14(步骤B)硝化残留物，并如 实施例14(步骤C)还原，产生3-乙酰氧基-2，4，6-三甲基苯胺。
B、N2-(3-羟基-2，4，6-三甲基)苯基-3-(4-氯-3-甲基- 5-异恶唑基)氨磺酰基-2-噻吩羧酰胺
如实施例14所述合成和纯制N2-(3-羟基-2，4，6-三甲基) 苯基-3-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)氨磺酰基-2-噻吩羧酰 胺。在脱保护MOM基团期间水解乙酰氧基形成相应的羟基。得到固 体的N2-(3-羟基-2，4，6-三甲基)苯基-3-(4-氯-3-甲基 -5-异恶唑基)氨磺酰基-2-噻吩羧酰胺(mp 75-78℃，54％)。
                      实施例7
3-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)氨磺酰基-N2-(3-羧基-2， 4，6-三甲基苯基)-2-噻吩羧酰胺
A、3-氨基-2，4，6-三甲基苯甲酸烯丙酯
在2，4，6-三甲基苯甲酸(10g，61mmol)之DMF(100ml)溶 液中顺序加入碳酸钾(17g，122mmol)和烯丙基溴(11g，91.5mmol)。 在倾倒至水(约1升)中前，在室温下搅拌混合物过夜。过滤形成的 沉淀物，并用水洗涤，然后真空干燥，得到固体的2，4，6-三甲基苯 甲酸烯丙酯(10.2g，82％)，如实施例14(步骤B和C)还原该产物， 形成3-氨基-2，4，6-三甲基苯甲酸烯丙酯。
B、3-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)氨磺酰基-N2-(3-羧基- 2，4，6-三甲基苯基)-2-噻吩羧酰胺
如实施例14合成并纯制3-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)氨 磺酰基-N2-(3-羧基-2，4，6-三甲基苯基)-2-噻吩羧酰胺。 使用文献上的方法脱去烯丙基。得到固体的3-(4-氯-3-甲基-5 -异恶唑基)氨磺酰基-N2-(3-羧基-2，4，6-三甲基苯基)-2 -噻吩羧酰胺(mp 179-181℃，24％)。
                       实施例8
3-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)氨磺酰基-N2-(2-羧基-4， 6-二甲基)苯基-2-噻吩羧酰胺
使用2-氨基-3，4-二甲基苯甲酸，如实施例14所述合成并纯制 3-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)氨磺酰基-N2-(2-羧基-4， 6-二甲基)苯基-2-噻吩羧酰胺。得到固体的3-(4-氯-3-甲基 -5-异恶唑基)氨磺酰基-N2-(2-羧基-4，6-二甲基)苯基-2 -噻吩羧酰胺(mp 171-174℃，66％)。
                       实施例9
3-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)氨磺酰基-N2-(2-苯基-4， 6-二甲基)苯基-2-噻吩羧酰胺
A、2-氨基-3，5-二甲基联苯
在Suzuki条件下使2-溴-4，6-二甲基苯胺与苯基硼酸偶联，形 成2-氨基-3，5-二甲基联苯。
B、3-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)氨磺酰基-N2-(2-苯基- 4，6-二甲基)苯基-2-噻吩羧酰胺
如实施例14合成并纯制3-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)氨 磺酰基-N2-(2-苯基-4，6-二甲基)苯基-2-噻吩羧酰胺。得 到固体的3-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)氨磺酰基-N2-(2- 苯基-4，6-二甲基)苯基-2-噻吩羧酰胺(mp 178-181℃，59％)。
                       实施例10
3-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)氨磺酰基-N2-(3-氨磺酰基 -2，4，6-三甲基)苯基-2-噻吩羧酰胺
A、3-氨磺酰基-2，4，6-三甲基苯胺
在1，3，5-三甲基苯磺酰氯(5g，22.9mmol)之THF(50ml)溶 液中于0℃下加入氨水(20ml)。在室温下搅拌混合物30分钟，然后 蒸发掉所有的挥发性物质。过滤所形成的白色沉淀物，除去水，然后 如实施例14(步骤B和C)进行硝化和还原，产生3-氨磺酰基-2， 4，6-三甲基苯胺(收率47％)。
B、3-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)氨磺酰基-N2-(3-氨磺酰 基-2，4，6-三甲基)苯基-2-噻吩羧酰胺
如实施例14所述合成并纯制3-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基) 氨磺酰基-N2-(3-氨磺酰基-2，4，6-三甲基)苯基-2-噻吩羧 酰胺。得到固体的3-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)氨磺酰基- N2-(3-氨磺酰基-2，4，6-三甲基)苯基-2-噻吩羧酰胺(mp 214 -217℃，69％)。
                      实施例11
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(五甲基苯基氨基羰基) 噻吩-3-磺酰胺
A、五甲基苯胺
在五甲基苯(5g，33.8mmol)之二氯甲烷(250ml)溶液中于0℃ 下快速加入四氟硼酸硝(5g)。搅拌混合物4小时，然后用冷水使反应 骤停。浓缩有机层，还原残留物(实施例14，步骤C)，得到五甲基苯 胺，收率52％。
B、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(五甲基苯基氨基羰 基)噻吩-3-磺酰胺
如实施例14合成并纯制N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)- 2-(五甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺。得到固体的N-(4- 氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(五甲基苯基氨基羰基)噻吩-3 -磺酰胺(mp 196-198℃，69％)。
                      实施例12
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，4，6-三甲基苯基甲 基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺
A、2，4，6-三甲基苄胺
在2，4，6-三甲基苄氯(5g，29.7mmol)之DMSO(20ml)溶液 中加入叠氮化钠(2.9g，44.6mmol)。在60℃下加热混合物3小时，然 后冷却至室温，并倾倒至水(200ml)中。过滤所形成的沉淀，并溶 解在湿THF(50ml)中，然后加入三苯基膦(15.6g，59.4mmol)。回 流加热混合物3小时，蒸发挥发性物质。将残留物加至1N盐酸(200ml) 中，过滤除去固体。滤液碱化，过滤所形成的沉淀物，真空下干燥， 产生2，4，6-三甲基苄胺(2.7g，收率61％)。
B、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，4，6-三甲基苯 基甲基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺
如实施例14所述合成并纯制N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基) -2-(2，4，6-三甲基苯基甲基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺。得到 固体的N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，4，6-三甲 基苯基甲基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺(mp 175-177℃，73％)。
                      实施例13
N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-氰甲基-2，4，6- 三甲基苯基甲基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺
A、3-氰甲基-2，4，6-三甲基苄胺
在1，3-二(氯甲基)-2，4，6-三甲基苯(10g，46mmol)之 DMSO(30ml)溶液中加入氰化钠(2.25g，46mmol)。在室温下搅拌 混合物过夜，然后加入叠氮化钠(4.5g，69mmol)。在80℃下加热混 合物3小时，然后倾倒至水(300ml)中。过滤所得到的沉淀物，得 到3-氰甲基-2，4，6-三甲基苄基叠氮、1，3-二(氰甲基)-2， 4，6-三甲基苯和1，3-二(叠氮基甲基)-2，4，6-三甲基苯的2∶ 1∶1.5混合物。不分离该混合物，但用三苯基膦(18g，69mmol)之 湿THF溶液处理。进行反应，如实施例12(步骤A)所述进行处理， 但用碳酸钾碱化盐酸溶液直至没有气体产生。用二氯甲烷萃取混合物， 然后浓缩，仅得到所希望的3-氰甲基-2，4，6-三甲基苄胺(2g， 收率25％)。
B、N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-氰甲基-2，4， 6-三甲基苯基甲基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺
如实施例14所述合成并纯制N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基) -2-(3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯基甲基氨基羰基)噻吩-3- 磺酰胺。得到固体的N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3 -氰甲基-2，4，6-三甲基苯基甲基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺(mp 76-79℃，53％)。
                      实施例14
N-(3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲基-5 -异恶唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺，N(磺酰胺)钠盐
A、2，4，6-三甲基苯基乙腈
在α-氯异杜烯(5g，29.64mmol)和氰化钠(5.8g，118.6mmol) 的混合物中加入无水DMSO(16ml)。搅拌放热反应，直至反应混合 物又为室温，然后在80℃下加热30分钟。为进行处理，将混合物倾倒 至水(200ml)中。所得的白色沉淀物过滤，用水洗涤，干燥，形成 白色粉末状的2，4，6-三甲基苯基乙腈(4.5g，95％)。
B、3-氰甲基-1-硝基-2，4，6-三甲基苯
在2，4，6-三甲基苯基乙腈(4.5g)之乙酸(40ml)溶液中于室 温下滴加70％硝酸(20ml)和浓硫酸(5ml)。搅拌棕色反应混合物1 小时，倾倒至冰水(500ml)中。产物萃取至乙酸乙酯中，萃取液用 水洗涤，在硫酸镁上干燥，浓缩，形成油状3-氰甲基-1-硝基-2， 4，6-三甲基苯(5.8g，定量收率)。
C、3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯胺
在3-氰甲基-1-硝基-2，4，6-三甲基苯(5.8g)之甲醇(150ml) 溶液中顺序加入氯化铵(6g，在50ml水中)、锌粉末(6g)。剧烈搅 拌放热反应，直至重新回到室温(2小时)。为进行处理，过滤粗混合 物，滤饼用甲醇洗涤。甲醇溶液浓缩，残留物在乙酸乙酯和1N氢氧 化钠之间分配。有机层用硫酸镁干燥，浓缩，得到浅棕色的3-氰甲基 -2，4，6-三甲基苯胺(3.4g，69％)。
D、5-氨基-4-氯-3-甲基异恶唑
在5-氨基-3-甲基异恶唑(9.8g，100mmol)之二氯甲烷(200ml) 溶液中于0℃在20分钟的时间内加入N-氯代琥珀酰亚胺(14.7g，110 mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。为进行处理，浓缩反应混 合物，并在1N氢氧化钠(150ml)和乙酸乙酯(400ml)之间分配。 有机层用1N氢氧化钠、水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后浓缩至 棕色固体。在纯制时，使产物重新在氯仿/己烷中沉淀，然后在乙酸乙 酯/己烷中重结晶，得到5-氨基-4-氯-3-甲基异恶唑棕色固体(5.5 g，41％)。
E、2-羧甲氧基-3-[N-(4-氯-3-甲基异恶唑-5-基)]噻吩磺 酰胺
在氮气氛下于20分钟的时间内在60％NaH矿物油悬浮液和THF (100ml)的浆液中于-20℃下加入5-氨基-4-氯-3-甲基异恶唑 (12.4g，92.4mmol)之无水THF(65ml)溶液。搅拌10分钟后，于 -20℃在15分钟的时间内加入2-羧甲氧基-3-噻吩磺酰氯(22.2g， 92.4mmol)之THF(65ml)溶液。搅拌反应混合物10分钟，然后在 相同温度下加入水(5ml)使反应停止。进行处理时，将反应混合物 倾倒至4N盐酸中，用乙酸乙酯萃取产物。合并有机相，用水洗涤， 用半饱和的碳酸氢钠萃取化合物。合并的碱液用活性炭脱色，冷却至0 ℃，用4N盐酸酸化。过滤分离产物，用水洗涤，干燥，得到2-羧甲 氧基-3-[N-(4-氯-3-甲基异恶唑-5-基)]噻吩磺酰胺白色粉 末(23.4g，75％)。
F、2-羧甲氧基-3-[N-(4-氯-3-甲基异恶唑-5-基)-N-MOM] 噻吩磺酰胺
在2-羧甲氧基-3-[N-(4-氯-3-甲基异恶唑-5-基)]噻吩 磺酰胺(3.3g，10.0mmol)之THF溶液(50ml)中于0℃加入二异丙 基乙基胺(1.9g，15.0mmol)，然后加入溴甲基甲基醚(1.5g，12.0 mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。进行处理时，浓缩反应混合 物，并在水和乙酸乙酯之间分配。有机层用水、盐水洗涤，在硫酸镁 上干燥，浓缩，得到绿色油状2-羧甲氧基-3-[N-(4-氯-3-甲 基异恶唑-5-基)-N-MOM]噻吩磺酰胺(3.5g，90％)。
G、2-羧基-3-[N-(4-氯-3-甲基异恶唑-5-基)-N-MOM] 噻吩磺酰胺
在室温下搅拌2-羧甲氧基-3-[N-(4-氯-3-甲基异恶唑-5 -基)-N-MOM]噻吩磺酰胺(3.0g，7.8mmol)在THF(30ml)和 1N氢氧化钠(30ml)中的混合物3小时。用水(20ml)稀释反应混 合物，并用乙酸乙酯(5ml)萃取。反应混合物用1N盐酸酸化，然后 用乙酸乙酯萃取。有机相用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，得 到油状的2-羧基-3-[N-(4-氯-3-甲基异恶唑-5-基)-N- MOM]噻吩磺酰胺(定量收率)。
H、3-[N-MOM-N-(4-氯-3-甲基异恶唑-5-基)氨基磺酰 基]噻吩-2-羰基氯
在2-羧基-3-[N-(4-氯-3-甲基异恶唑-5-基)-N-MOM] 噻吩磺酰胺(1.5g，4.1mmol)之THF(10ml)和氯仿(5ml)溶液中 于0℃加入吡啶(1滴)，然后加入2M/L的草酰氯(4.5ml，9.0mmol) 溶液。在室温下搅拌反应混合物过夜。处理时，减压浓缩反应混合物， 以除去所有的挥发性物质。得到粘稠油状的标题产物，该产物在静置 时固化。
I、3-[N-MOM-N-(4-氯-3-甲基异恶唑-5-基)氨基磺酰基] 噻吩-2-羧酸，3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯酰胺
于氮气氛、0℃下在3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯胺(1.2g，6.9 mmol)之THF(20ml)溶液中加入3-[N-MOM-N-(4-氯-3 -甲基异恶唑-5-基)氨基磺酰基]噻吩-2-羰基氯(1.3mg，3.3 mmol)之THF(100ml)溶液。使反应混合物温热至室温，并搅拌2 小时。进行处理时，将反应混合物倾倒至0.05N盐酸中，用乙酸乙酯 萃取产物。有机相用0.05N盐酸、水、半饱和的碳酸氢钠、水、盐水 洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。通过柱层析(二氧化硅，40％乙酸乙酯/ 己烷)纯制，得到澄清油状的3-[N-MOM-N-(4-氯-3-甲基 异恶唑-5-基)氨基磺酰基]噻吩-2-羧酸，3-氰甲基-2，4，6- 三甲基苯酰胺(1.3g，76％)。
J、N-(3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲基 -5-异恶唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺，N(磺酰胺)钠盐
在65-72℃搅拌3-[N-MOM-N-(4-氯-3-甲基异恶唑-5 -基)氨基磺酰基]噻吩-2-羧酸，3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯 酰胺(500mg，0.95mmol)之THF(4ml)和浓盐酸(2ml)的溶液3.5 小时。进行处理时，冷却反应混合物，并倾倒至水(50ml)中。用乙 酸乙酯萃取。萃取液用水、盐水饱和的碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸 镁干燥，浓缩至油状。用乙酸乙酯/己烷重结晶该油状物，得到N-(3 -氰甲基-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲基-5-异恶 唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺白色固体(410mg，91％)。将该产物 (300mg，0.63mmol)溶解在乙酸乙酯(70ml)中。该溶液用饱和碳 酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩。搅拌下加入二氯甲烷 (10ml)，然后加入乙醚。沉淀得到白色固体的N-(3-氰甲基-2， 4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基氨磺酰基) -2-噻吩羧酰胺的钠盐，过滤分离(292mg，92％)。1H NMR(DMSO -d6)：1.99(s，3H)；2.13(s，3H)；2.21(s，3H)；2.33(s，3H)；3.90(s，2H)； 7.03(s，1H)，7.43(d，2H)；7.72(d，1H)；11.15(s，1H)。IR(KBr)：3445， 2977，2258，1602，1417，1292，1132，1090cm-1。元素分析：C，44.68： H，3.92；N，10.18。C20H18CIN4NaO4S2·2.0H2O需要：C，44.73；H，4.13； N，10.43。
                       实施例15
2-(3-乙酰氧基甲基-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲 基-5-异恶唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺，N(磺酰胺)钠盐
A、3-硝基-2，4，6-三甲基苯甲酸
于室温下在2，4，6-三甲基苯甲酸(4.6g，28mmol)之70％硝酸 (85ml)悬浮液中滴加浓硫酸(5ml)。搅拌棕色反应混合物1小时， 倾倒至冰水(500ml)中。在乙酸乙酯中萃取产物，萃取液用水洗涤， 用硫酸镁干燥，浓缩，得到黄色固体3-硝基-2，4，6-三甲基苯甲 酸(6.7g，94％)。
B、3-硝基-2，4，6-三甲基苄醇
在3-硝基-2，4，6-三甲基苯甲酸(6.7g，31.9mmol)之无水 THF(100ml)溶液中于0℃下滴加1M/L的BH3·THF之THF溶液 (63.8ml，63.8mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，冷却至0℃， 然后用水使其停止。用乙酸乙酯萃取产物，萃取液用水洗涤，用硫酸 镁干燥，浓缩：得到浅黄色油状1-乙酰氧基甲基-3-硝基-2，4，6 -三甲基苯(6.3g，89％)。
C、3-乙酰氧基甲基-2，4，6-三甲基苯胺
在1-乙酰氧基甲基-3-硝基-2，4，6-三甲基苯(6.0g，25.2 mmol)之甲醇(100ml)溶液中顺序添加氯化铵(2.7g，在25ml水 中)、锌粉末(11g)。剧烈搅拌放热反应，直至其重新回到室温(2小 时)。进行处理时，过滤粗混合物，滤饼用甲醇洗涤。甲醇溶液浓缩至 20ml体积，然后加入1N盐酸(300ml)。过滤除去不溶物，溶液用 固体碳酸氢钠碱化。乙酸乙酯萃取半晶体沉淀。萃取液浓缩，残留产 物用柱层析(25％乙酸乙酯/己烷)纯制，得到粉红色油状3-乙酰氧 基甲基-2，4，6-三甲基苯胺(3.8g，75％)。
D、3-[N-MOM-N-(4-氯-3-甲基异恶唑-5-基)氨基磺酰基] 噻吩-2-羧酸，3-乙酰氧基甲基-2，4，6-三甲基苯酰胺
该化合物按照3-[N-MOM-N-(4-氯-3-甲基异恶唑-5- 基)氨基磺酰基]噻吩-2-羧酸，3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯酰 胺的方法进行合成。
E、2-(乙酰氧基甲基-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲 基-5-异恶唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺，N(磺酰胺)钠盐
于50℃下在3-[N-MOM-N-(4-氯-3-甲基异恶唑-5-基) 氨基磺酰基]噻吩-2-羧酸，3-乙酰氧基甲基-2，4，6-三甲基苯 酰胺(400mg，0.90mmol)之乙酸(4ml)溶液中加入水(2ml)，然 后加入2N硫酸(2滴)，在75-80℃下搅拌反应混合物3小时。进行 处理时，冷却反应混合物，并倾倒至水(20ml)中。产物用乙酸乙酯 萃取。萃取液用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并浓缩至油状。柱层 析(10％甲醇/二氯甲烷)并用乙酸乙酯/己烷研磨得到的油状物，形成 白色粉末的2-(乙酰氧基甲基-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4- 氯-3-甲基-5-异恶唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺(180mg，49 ％)。将上述物质(240mg，0.47mmol)溶解在乙酸乙酯(70ml)中。 用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤该溶液，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。搅 拌下加入二氯甲烷(10ml)，然后添加乙醚。沉淀出白色固体的2-(乙 酰氧基甲基-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲基-5-异 恶唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺的钠盐，用过滤进行分离(209mg，83 ％)。1H NMR(DMSO-d6)：1.98(s，3H)；2.02(s，3H)；2.13(s，3H)；2.17 (s，3H)；2.31(s，3H)；5.11(s，2H)；6.99(s，1H)；7.41(d，2H)；7.71(d，1H)； 11.09(s，1H)。IR(KBr)：3447，2963，1730，1602，1497，1417，1261， 1133，1089cm-1。元素分析：C，44.94；H，4.20；N，7.12。 C21H21CIN3NaO6S2·1.5H2O需要：C，44.96；H，4.31；N，7.44。
                      实施例16
2-(3-羟甲基-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲基-5 -异恶唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺
将2-(3-乙酰氧基甲基-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯 -3-甲基-5-异恶唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺(实施例15)(250 mg，0.49mmol)之无水甲醇(5ml)溶液冷却至0℃，然后加入25％ 的甲醇钠之甲醇(1.08g，5.0mmol)溶液。在0℃下搅拌30分钟，然 后除去甲醇。加入1N盐酸(10ml)。化合物用乙酸乙酯萃取。萃取液 用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并浓缩。残留物用乙酸乙酯溶解， 加入己烷使产物沉淀。由此得到白色粉末的2-(3-羟甲基-2，4，6 -三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基氨磺酰基)-2 -噻吩羧酰胺(205mg，90％)。1H NMR(DMSO-d6)：1.99(s，3H)；2.11 (s，3H)；2.22(s，3H)；2.31(s，3H)；4.47(s，2H)；6.91(s，1H)；7.41(d，2H)； 7.73(d，1H)；10.83(s，1H)。IR(KBr)：3424，2963，1637，1527，1492， 1411，1267，1186，1151，1109cm-1。元素分析：C，48.50；H，4.10； N，8.63。C19H20CIN3O5S2需要：C，48.56；H，4.29；N，8.94。
                      实施例17
3-(4-氯-5-甲基异恶唑基-3-氨磺酰基)噻吩-2-羧酸，N-(3 -氰甲基-2，4，6-三甲基)苯酰胺，钠盐
A、3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯胺
如实施例14合成并纯制3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯胺。
B、3-氨基-4-氯-5-甲基异恶唑
在3-氨基-5-甲基异恶唑(9.8g，100mmol)之二氯甲烷(200ml) 溶液中于0℃下在20分钟的时间内加入N-氯代琥珀酰亚胺(14.6g，110 mmol)。搅拌反应混合物过夜。进行处理时，浓缩反应混合物，并在1N 氢氧化钠(150ml)/乙酸乙酯(400ml)之间分配。用1N氢氧化钠、 水、盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，然后浓缩至棕色固体。纯制时， 用氯仿/己烷重结晶产物，得到棕色固体的3-氨基-4-氯-5-甲基 异恶唑(9.5g，71％)。
C、2-羧甲氧基-3-[N-(4-氯-5-甲基异恶唑-3-基)]噻吩磺 酰胺
于氮气氛、0℃下在3-氨基-4-氯-5甲基异恶唑(6.1g，45.4 mmol)之无水吡啶(7ml)溶液中加入2-羧甲氧基-3-噻吩磺酰氯 (14.2g，59.0mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌2小时。进 行处理时，将反应混合物倾倒至1N盐酸中，并用乙酸乙酯萃取产物。 合并的有机相用1N盐酸、水洗涤，然后用半饱和的碳酸氢钠萃取化 合物。合并的碱液冷却至0℃，并用4N盐酸酸化。过滤分离产物，用 水洗涤，干燥，得到白色粉末的2-羧甲氧基-3-[N-(4-氯-5- 甲基异恶唑-3-基)]噻吩磺酰胺(5.3g，34％)。
D、3-[N-MOM-N-(4-氯-5-甲基异恶唑-3-基)氨磺酰基]噻 吩-2-羰基氯
按照与3-[N-MOM-N-(4-氯-3-甲基异恶唑-5-基)氨 磺酰基]噻吩-2-羰基氯(见实施例14)相同的方法合成3-[N-MOM -N-(4-氯-5-甲基异恶唑-3-基)氨磺酰基]噻吩-2-羰基氯。
E、3-[N-MOM-N-(4-氯-5-甲基异恶唑-3-基)氨磺酰基]噻 吩-2-羧酸，3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯酰胺
按照与3-[N-MOM-N-(4-氯-3-甲基异恶唑-5-基)氨 磺酰基]噻吩-2-羧酸，3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯酰胺(见实 施例14)相同的方法合成3-[N-MOM-N-(4-氯-5-甲基异恶 唑-3-基)氨磺酰基]噻吩-2-羧酸，3-氰甲基-2，4，6-三甲 基苯酰胺。
                      实施例18
3-(4-氯-5-甲基异恶唑基-3-氨磺酰基)噻吩-2-羧酸，N-(3 -乙酰氧基甲基-2，4，6-三甲基)苯酰胺
按照与实施例15相同的方法合成游离酸形式的3-(4-氯-5-甲 基异恶唑基-3-氨磺酰基)噻吩-2-羧酸，N-(3-乙酰氧基甲基 -2，4，6-三甲基)苯酰胺。1H NMR(DMSO-d6)：2.02(s，3H)；2.17 (m，9H)；2.33(s，3H)；5.12(s，2H)；6.97(s，1H)；7.35(d，2H)；7.62(d，1H)； 11.38(s，1H)。IR(KBr)：3444，2963，1734，1634，1544，1485，1412， 1256，1159，1122cm-1。元素分析：C，45.03；H，4.27；N，7.16。 C21H22CIN3O6S2·1.5H2O需要：C，44.96；H，4.31；N，7.44。
                      实施例19
3-(4-氯-5-甲基异恶唑基-3-氨磺酰基)噻吩-2-羧酸，N-(3 -羟甲基-2，4，6-三甲基)苯酰胺
按照与实施例16相同的方法合成游离酸形式的3-(4-氯-5-甲 基异恶唑基-3-氨磺酰基)噻吩-2-羧酸，N-(3-羟甲基-2，4， 6-三甲基)苯酰胺。1H NMR(DMSO-d6)：2.15(s，3H)；2.24(s，3H)；2.33 (m，6H)；4.48(s，2H)；6.92(s，1H)；7.43(d，2H)；7.80(d，1H)。IR(KBr)： 3443，2963，1641，1522，1490，1184cm-1。元素分析：C，47.69； H，4.24；N，8.63。C19H20CIN3O5S2·0.5H2O需要：C，47.65；H，4.42； N，8.77。
                      实施例20
3-[N-(苯并-1，2，7-噻二唑-4-基)氨磺酰基]噻吩-2-羧酸， 3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯酰胺
A、3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯胺
如实施例14所述合成并纯制3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯胺。
B、4-氨基苯并-1，2，7-噻二唑
在4-硝基苯并-1，2，7-噻二唑之二恶烷(22ml)和乙醇(22ml) 溶液中于室温下加入固体氯化亚锡，然后加入水(1ml)。使反应混合 物温热至50℃，并搅拌10分钟，冷却至室温，浓缩，在乙酸乙酯/1N 氢氧化钠之间分配。有机层用1N氢氧化钠、水、盐水洗涤，用硫酸 镁和碳干燥。蒸发溶剂，得到黄色粉末的4-氨基苯并-1，2，7-噻 二唑(3.0g，88％)。
C、2-羧甲氧基-3-[N-(苯并-1，2，7-噻二唑-4-基)]噻吩 磺酰胺
按照与2-羧甲氧基-3-[N-(4-氯-5-甲基异恶唑-3-基)] 噻吩磺酰胺(实施例17)相同的方法合成2-羧甲氧基-3-[N-(苯 并-1，2，7-噻二唑-4-基)]噻吩磺酰胺。
D、3-[N-MOM-N-(苯并-1，2，7-噻二唑-4-基)氨磺酰基]- 2-噻吩羰基氯
按照与3-[N-MOM-N-(4-氯-5-甲基异恶唑-3-基)氨 磺酰基]-2-噻吩羰基氯(实施例14)相同的方法合成3-[N-MOM -N-(苯并-1，2，7-噻二唑-4-基)氨磺酰基]-2-噻吩羰基 氯。
E、3-[N-(苯并-1，2，7-噻二唑-4-基)氨磺酰基]噻吩-2- 羧酸，3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯酰胺
在3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯胺(400mg，2.27mmol)之THF (3ml)溶液中于0℃下加入3-[N-(苯并-1，2，7-噻二唑-4- 基)氨磺酰基]噻吩-2-羰基氯(442mg，1.08mmol)之THF(5ml) 溶液。在室温下搅拌反应混合物2小时。将反应混合物倾倒至1N盐 酸中，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用1N盐酸、水、盐水洗涤，用硫 酸镁干燥，然后浓缩。柱层析(25％乙酸乙酯/己烷，在硅胶上)，然后 用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到白色固体的3-[N-(苯并-1，2，7- 噻二唑-4-基)氨磺酰基]噻吩-2-羧酸，3-氰甲基-2，4，6- 三甲基苯酰胺(19mg，3.5％)。1H NMR(DMSO-d6)：2.21(s，3H)；2.26 (s，3H)；2.34(s，3H)；3.93(s，2H)；7.06(s，1H)；7.48(d，1H)；7.55(m，1H)； 7.72(m，1H)；7.82(d，1H)；7.99(m，1H)；10.18(s，1H)；10.80(s，1H)。IR (KBr)：3447，3240，2974，1651，1529，1458，1271，1187，1145cm-1。
                         实施例21
N2-(3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯基)-3-[(3，4-二甲基-5 -异恶唑基)氨磺酰基]-2-噻吩羧酰胺，钠盐
A、5-[N-(2-羧甲氧基噻吩基-3-磺酰基)氨基]-3，4-二甲基 异恶唑
在5-氨基-3，4-二甲基异恶唑(2.0g，17.83mmol)之二氯甲 烷(60ml)溶液中加入三乙基胺(5.5ml，39.24mmol)和4-二甲基 氨基吡啶(0.2g，0.89mmol)，然后冷却至0℃。加入2-(甲氧羰基) 噻吩磺酰氯(9.44g，39.22mmol)。所得混合物在室温下搅拌过夜， 然后与水(60ml)混合。分离有机物质，水层用二氯甲烷(2×30ml) 萃取。萃取液合并，并用水(60ml)和饱和氯化钠(60ml)洗涤，干 燥(硫酸镁)，然后浓缩，得到棕色油状5-[N，N-二(2-羧甲氧基 噻吩基-3-磺酰基)氨基]-3，4-二甲基异恶唑(10.02g，＞100％)。 该粗产物(10.02g，19.25mmol)溶解在无水甲醇(64ml)中。在0 ℃下加入氢氧化钾(1.1g，19.25mmol)，并在0℃搅拌15分钟。混合 物用浓盐酸酸化至pH为2，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，用水(250 ml)和饱和氯化钠(250ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，然后浓缩。残留 物用闪柱色谱(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯/3∶1)纯制，得到黄色油 状5-[N-(2-羧甲氧基噻吩基-3-磺酰基)氨基]-3，4-二甲基 异恶唑(5.43g，84％)。
B、5-[N-甲氧基甲基-(2-羧甲氧基噻吩基-3-磺酰基)氨基]-3， 4-二甲基异恶唑
在5-[N-(2-羧甲氧基噻吩基-3-磺酰基)氨基]-3，4-二 甲基异恶唑(5.43g，17.16mmol)之二氯甲烷(50ml)溶液中于0℃ 下加入N，N-二异丙基乙基胺(9.0ml，51.49mmol)，然后加入溴甲 基甲基醚(1.5ml，18.88mmol)。所得混合物在室温下搅拌15分钟， 用饱和碳酸氢钠使之停止。分离有机物，水层用二氯甲烷(2×25ml) 萃取。合并萃取液，并用水(50ml)和饱和氯化钠(50ml)洗涤，干 燥(硫酸镁)，然后浓缩。残留物通过闪柱色谱(二氧化硅，己烷∶乙 酸乙酯/6∶1，然后3∶1)纯制，得到黄色油状5-[N-甲氧基甲基- (2-羧甲氧基噻吩基-3-磺酰基)氨基]-3，4-二甲基异恶唑(5.71 g，92％)。
C、5-[N-甲氧基甲基-(2-羧基噻吩基-3-磺酰基)氨基]-3，4 -二甲基异恶唑
在5-[N-甲氧基甲基-(2-羧甲氧基噻吩基-3-磺酰基)氨 基]-3，4-二甲基异恶唑(5.71g，15.84mmol)之THF(30ml)溶 液中加入氢氧化钠(0.95g，23.77mmol)之水溶液(15ml)。室温搅 拌混合物过夜。用2N盐酸使反应混合物酸化至pH为3，同时冷却至 0℃，然后用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。有机层用饱和氯化钠(100ml) 洗涤，干燥(硫酸镁)，然后浓缩，得到黄色固体的5-[N-甲氧基甲 基-(2-羧基噻吩基-3-磺酰基)氨基]-3，4-二甲基异恶唑(3.50 g，64％)。
D、3-[N-(3，4-二甲基异恶唑-5-基)-N-甲氧基甲基氨基磺 酰基]-2-噻吩羰基氯
在5-[N-甲氧基甲基-(2-羧基噻吩基-3-磺酰基)氨基]-3， 4-二甲基异恶唑(3.49g，10.08mmol)之二氯甲烷(20ml)溶液中 于0℃下加入吡啶(3滴)，然后加入草酰氯(11ml，22.17mmol)。室 温搅拌混合物过夜，然后浓缩至干，得到黄色油状的3-[N-(3，4 -二甲基异恶唑-5-基)-N-甲氧基甲基氨基磺酰基]-2-噻吩羰 基氯(4.01g，＞100％)。
E、N2-(3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯基)-3-[N-(3，4-二 甲基异恶唑-5-基)-N-甲氧基甲基氨基磺酰基]-2-噻吩羧酰胺
在3-[N-(3，4-二甲基异恶唑-5-基)-N-甲氧基甲基氨基 磺酰基]-2-噻吩羰基氯(0.49g，1.34mmol)之二氯甲烷(4ml)溶 液中于0℃下加入3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯胺(0.24g，1.34 mmol)。加入三乙基胺(0.21ml，1.47mmol)和4-二甲基氨基吡啶 (16mg，0.13mmol)。在室温下搅拌混合物2小时，然后与水(10ml) 混合。分离有机物，并用二氯甲烷(2×5ml)萃取水层。合并萃取液， 并用水(10ml)和饱和氯化钠(10ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，然后 浓缩。残留物用闪柱色谱(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯/3∶1，然后1∶ 1)纯制，得到黄色油状N2-(3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯基)- 3-[N-(3，4-二甲基异恶唑-5-基)-N-甲氧基甲基氨基磺酰基] -2-噻吩羧酰胺(0.28g，41％)。
F、N2-(3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯基)-3-[N-(3，4-二甲 基-5-异恶唑基)氨磺酰基]-2-噻吩羧酰胺，钠盐
在N2-(3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯基)-3-[N-(3，4 -二甲基异恶唑-5-基)-N-甲氧基甲基氨基磺酰基]-2-噻吩羧 酰胺(2.29g，4.56mmol)之THF(10ml)溶液中加入浓盐酸(5ml)。 将反应物在65℃下加热2小时，然后冷却至室温。将混合物倾倒至冰 水(100ml)中，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，用饱和氯化钠(150ml) 洗涤，干燥(硫酸镁)，然后浓缩。残留物用反相HPLC(20-80％乙 腈水溶液)纯制。真空除去乙腈。水层用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。 萃取液合并，并用饱和氯化钠(200ml)洗涤，然后用饱和碳酸氢钠 (3×200ml)洗涤。有机层用饱和氯化钠(200ml)洗涤，干燥(硫 酸镁)，然后浓缩。残留物用反相HPLC(20-80％乙腈水溶液)纯制。 真空除去乙腈。水层用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。萃取液合并，用 饱和氯化钠(200ml)洗涤，然后用饱和碳酸氢钠(3×200ml)洗涤。 有机层用饱和氯化钠(200ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，然后浓缩。残 留物溶解在水(300ml)中，然后冻干，得到白色粉末状的N2-(3- 氰甲基-2，4，6-三甲基苯基)-3-[(3，4-二甲基-5-异恶唑 基)氨磺酰基]-2-噻吩羧酰胺钠盐(0.45g，21％)，mp 153-173℃。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.69(d，J＝4.76Hz，1H)；7.35(d，J＝5.16 Hz，1H)；7.02(s，1H)；3.90(s，2H)；2.32(s，3H)；2.20(s，3H)；2.13(s，3H)； 1.95(s，3H)；1.55(s，3H)ppm。IR(KBr)：3449，2249，1623，1421， 1121cm-1。
                         实施例22
N2-(3-乙酰氧基甲基-2，4，6-三甲基苯基)-3-[(3，4-二甲 基-5-异恶唑基)氨磺酰基]-2-噻吩羧酰胺和N2-(3-羟甲基-2， 4，6-三甲基苯基)-3-[(3，4-二甲基-5-异恶唑基)氨磺酰基] -2-噻吩羧酰胺
A、N2-(3-乙酰氧基甲基-2，4，6-三甲基苯基)-3-[N-(3， 4-二甲基异恶唑-5-基)-N-甲氧基甲基氨基磺酰基]-2-噻吩羧 酰胺
在3-[N-(3，4-二甲基异恶唑-5-基)-N-甲氧基甲基氨 磺酰基]-2-噻吩羰基氯(1.1g，2.97mmol)之二氯甲烷(9ml)溶液 中于0℃下加入3-乙酰氧基甲基-2，4，6-三甲基苯胺(0.6g，2.97 mmol)。加入三乙基胺(0.46ml，3.26mmol)和4-甲基氨基吡啶(36 mg，0.30mmol)。在室温下搅拌混合物过夜，然后与水(10ml)混合。 分离有机物，用二氯甲烷(2×10ml)萃取水层。合并萃取液，并用 水(20ml)和饱和氯化钠(20ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，然后浓缩。 用闪柱色谱(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯/2∶1)纯制残留物，得到黄 色油状N2-(3-乙酰氧基甲基-2，4，6-三甲基苯基)-3-[N- (3，4-二甲基异恶唑-5-基)-N-甲氧基甲基氨基磺酰基]-2- 噻吩羧酰胺(0.79g，50％)。
B、N2-(3-乙酰氧基甲基-2，4，6-三甲基苯基)-3-[(3，4- 二甲基-5-异恶唑基)氨磺酰基]-2-噻吩羧酰胺和N2-(3-羟甲基 -2，4，6-三甲基苯基)-3-[(3，4-二甲基-5-异恶唑基)氨磺 酰基]-2-噻吩羧酰胺
在N2-(3-乙酰氧基甲基-2，4，6-三甲基苯基)-3-[N- (3，4-二甲基异恶唑-5-基)-N-甲氧基甲基氨基磺酰基]-2- 噻吩羧酰胺(0.78g，1.46mmol)之乙酸(7ml)和水(3ml)溶液中 加入2N硫酸(3滴)。将反应混合物在80℃下加热4小时，然后冷却 至室温。将混合物倾倒至冰水中(50ml)，用乙酸乙酯(3×50ml)萃 取，用饱和氯化钠(50ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，然后浓缩。残留 物用反相HPLC(20-80％乙腈水溶液)纯制，得到微白色粉末的N2 -(3-乙酰氧基甲基-2，4，6-三甲基苯基)-3-[(3，4-二甲 基-5-异恶唑基)氨磺酰基]-2-噻吩羧酰胺(0.2g，28％)，mp 75 -77℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.85(d，J＝5.12Hz，1H)；7.34 (d，J＝5.12Hz，1H)；7.00(s，1H)，5.12(s，2H)，2.30(s，3H)；2.20(s，3H)； 2.17(s，3H)，2.07(s，3H)；2.02(s，3H)；1.65(s，3H)ppm。IR(KBr)：3458， 1738，1646，1356，1181cm-1。还得到白色粉末的N2-(3-羟甲基 -2，4，6-三甲基苯基)-3-[(3，4-二甲基-5-异恶唑基)氨 磺酰基]-2-噻吩羧酰胺(45mg，6.9％)，比例分别为4∶1，mp 100 -115℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.84(d，J＝5.12Hz，1H)；7.34 (d，J＝5.16Hz，1H)；6.92(s，1H)，4.48(s，2H)，2.33(s，3H)；2.23(s，3H)； 2.14(s，3H)，2.07(s，3H)；1.65(s，3H)ppm。IR(KBr)：3439，1651，1341， 1181cm-1。
                         实施例23
磺酰胺钠盐的制剂
A、静脉给药的磺酰胺钠盐制剂
在4升有标度的量筒中加入3200ml无菌注射用水(USP)，在该 无菌水中加入七水磷酸氢二钠(USP，21.44g)，搅拌该混合物5分钟， 或者直至固体完全溶解，加入磷酸二氢钠(USP，11.04g)，搅拌混合 物直至固体完全溶解，将溶液稀释至4.0升并搅拌，由此制得缓冲液。 将3000g制得的磷酸盐缓冲液加入至8升烧杯中。加入葡萄糖(USP， 200.0g)，并将混合物在水浴中加热至30-35℃，同时搅拌直至形成溶 液。加入混有赋形剂的磺酰胺钠盐(100.0g)。搅拌该混合物至少10 分钟或者直至形成溶液。待钠盐溶解后从水浴中取出溶液。用磷酸盐 缓冲液将该溶液稀释至4000g，并搅拌5分钟。使用无菌0.22微米之 预制孔径的Durapore Millipak 200过滤器无菌过滤该溶液。经过滤的溶 液装入无菌管形瓶中，并在标准条件下冻干。密封该管形瓶。冻干产 物然后用9.4ml或19.4ml的注射用水复原，形成的最终浓度分别为25 mg/ml或12.5mg/ml。
B、用于口服给药的磺酰胺钠盐制剂
使用本领域技术人员已知的方法制备这些制剂(例如参见：Ansel， Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms(第4版)1985(Lea & Febiger))。通常情况下，用湿法或干法使各成分成粒，然后压缩，由 此来制备片剂。另外，组合的成分可通过直接压缩来形成片剂。在制 备胶囊时，将磺酰胺钠盐、赋形剂(稀释剂)、粘合剂、崩解剂和润滑 剂直接填入胶囊壳中。在这些制剂中活性成分和惰性成分的合适量可 通过本领域技术人员已知的方法来经验性地确定。通常情况下，活性 成分的量(即磺酰胺钠盐)应足以产生治疗有效剂量的活性成分。治 疗有效剂量可通过在已知的体内和体外系统中测试化合物(例如参见： Ishikawa等人的第5,114,918号美国专利；EP A10436189，BANYU PHARMACEUTICAL CO.，LTD.(1991年10月7日)；Borges等人(1989) Eur.J.Pharm.165：223-230；Filep等人(1991) Biochem.Biophys.Res. Commun.177：171-176)、然后再由此外推用于人的剂量来经验性地确 定。
                         实施例24
具有内皮肽拮抗剂和/或激动剂活性之化合物的鉴别法
具有内皮肽拮抗剂潜力的化合物通过其与125I标记之ET-1在经分 离之细胞膜上竞争结合人ETA受体或ETB受体的能力来鉴别。试验化 合物作为内皮肽之生物组织反应的拮抗剂或激动剂之有效性亦可通过 测定其对分离之老鼠胸主动脉环节受内皮肽所诱发之收缩的影响来评 估。化合物作为ETB受体之拮抗剂或激动剂的能力可由试验化合物抑 制内皮肽-1诱发所培养的牛主动脉内皮细胞释放前列环素的能力来决 定。
A、抑制内皮肽结合作用-结合试验#1：抑制与ETA受体结合的作用
TE671细胞(ATCC No.HTB 139)表达ETA受体。此等细胞于T- 175烧瓶中生长至融合为止。自多数重复的烧瓶中刮下细胞汇集在一 起，于190×g下离心10分钟。使用Tenbroeck均化器，将细胞悬浮于 含10mM EDTA之磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)中。悬浮液于4℃、57800 ×g下离心15分钟，沉淀物再悬浮于5ml缓冲液A(5mM HEPES缓 冲液，pH7.4，包含抑蛋白酶肽(100KIU/ml))，然后冷冻及解冻一次。 添加5ml缓冲液B(5mM HEPES缓冲液，pH7.4，含10mM MnCl2 和0.001％脱氧核糖核酸酶I)，反转悬浮液混合，然后于37℃下培养 30分钟。如上所述，混合物于57800×g下离心，沉淀物以缓冲液A 洗涤2次后，再悬浮于缓冲液C(30mM HEPES缓冲液，pH7.4，含 抑蛋白酶肽(100KIU/ml))，蛋白质终浓度为2mg/ml，保存在-70℃ 下，直到使用时为止。
以结合作用缓冲液(30mM HEPES缓冲液，pH7.4，含150mM NaCl、5mM MgCl2、0.5％杆菌肽)稀释膜悬浮液至8μg/50μl的浓度。 添加125I-内皮肽-1(3000cpm，50ml)至50μl之(A)内皮肽-1 (用于非专一性结合作用)，终浓度为80nM；(B)结合作用缓冲液(用 于总结合作用)；或(C)试验化合物(终浓度1nM至100μM)中。 取包含8μg膜蛋白质的膜悬浮液(50μl)加至各(A)、(B)或(C) 中。振荡混合物，于4℃下培养16-18小时，再于4℃及2500×g下 离心25分钟。或者，于24℃下培养。当于24℃下培养时，IC50浓度比 在4℃下培养时高2至10倍。因此，当比较本文所提供化合物之间的 IC50浓度时，必须注意此点。
倾析包含未结合之放射活性的上清液，取沉淀物于Genesys多孔式 γ计数器上计数。根据下列公式计算抑制结合作用的程度(D)：
$\%D=100-\frac{\left(C\right)-\left(A\right)}{\left(B\right)-\left(A\right)}\times 100$
每项试验通常进行三次。
B、抑制内皮肽结合作用-结合试验#2：抑制与ETB受体结合的作用
以编码ETB受体的DNA转染COS7细胞。所产生的可表达人ETB 受体之细胞于T-150烧瓶中生长至融合。依上述方法制备膜。使用膜 制剂，以结合作用缓冲液稀释至1μg/50μl的浓度，依上述进行结合 作用分析。
简言之，由上述已接受编码ETB受体之DNA转染并于其表面上表 达人ETB受体的COS7细胞于T-175烧瓶中生长至融合。自多数重覆 的烧瓶中刮下细胞汇集在一起，于190×g离心10分钟。使用Tenbroeck 均化器，使细胞悬浮于含10mM EDTA的磷酸盐缓冲生理盐(PBS)。 悬浮液于4℃、57800×g下离心15分钟，沉淀物再浮于5ml缓冲液A (5mM HEPES缓冲液，pH7.4，含抑蛋白酶(100KIU/ml))，然后冷 冻及解冻一次。添加5ml缓冲液B(5mM HEPES缓冲液，pH7.4， 含10mM MnCl2和0.001％脱氧核糖核酸酶I)，反转悬浮液混合，然 后于37℃下培养30分钟。混合物依上述，于57800×g下离心，沉淀 物以缓冲液A洗涤2次后，再悬浮于缓冲液C(30mM HEPES缓冲 液，pH7.4，含抑蛋白酶肽(100KIU/ml))，蛋白质终浓度为2mg/ml。
依上述，使用稀释至1μg/50μl结合作用缓冲液的膜制剂，进行结 合作用分析法。
C、对抗内皮肽诱发分离之老鼠胸主动脉环和缩之活性的试验
试验化合物作为内皮肽之生物组织反应的拮抗剂或激动剂的有效性 分析法是通过测定其对内皮肽诱发分离之老鼠胸主动脉环之收缩作用 的影响(见例如：Borges等人(1981)，Eur.J.Pharmacol.165：223-230) 或测定其单独添加时使组织收缩的能力来估测的。
将试验化合物制成100μM保存液。若必须溶解，先使化合物溶于 最DMSO中，以150mM NaCl稀释。由于DMSO可使主动脉环放松， 因此测试含有不同浓度DMSO的对照组溶液。
自成鼠主动脉上切下胸主动脉部分，小心剥下内皮，切成3毫米环 节。环节在2g预负载量下悬浮于10ml器官浴中。器官浴中填充以95 ％O2和5％CO2气体混合物饱和的Krebs’-Henseleit溶液(118mM NaCl、4.7mM KCl、1.2mM MgSO4、1.2mM KH2PO4、25mM NaHCO3、 2.5mM CaCl2、10mM D-葡萄糖)。
作为内皮肽所诱发胸主动脉环收缩之拮抗剂的活性与作为内皮肽与 内皮肽受体结合作用之抑制剂的活性之间有相关性。pA2为IC50对数值 的线性函数。
D、对ETB受体具有激动剂和/或拮抗剂活性之化合物的鉴别法
1、刺激前列环素释放
由于内皮肽-1刺激经培养之牛主动脉内皮细胞释放前列环素，因 此大致上依Filep等人(1991) Biochem.Biophys.Res.Commun.177 171-176所述测定6-酮基PGF1α，由化合物抑制内皮肽-1诱发此等 内皮肽细胞释放前列环素的能力，鉴定具有激动剂或拮抗剂活性的化 合物。牛主动脉细胞来自经胶原处理的牛主动脉，接种至培养皿中， 于补充已热失活的15％胎牛血清和L-谷酰胺(2mM)、青霉素、链 霉素和fungizone的199培养基中生长，并进行培养至少4次。细胞再 接种于相同培养基的六孔板中。待细胞达融合后，于分析前8小时更 换培养基。细胞再a)与培养基单独培养，b)与含内皮肽-1(10nM) 的培养基培养，c)与试验化合物单独培养，及d)与试验化合物+内 皮肽-1(10nM)培养。
培养15分钟后，取出各孔中的培养基，由直接免疫分析法测定6- 酮基PGF1α浓度，由接受内皮肽-1处理之细胞释放的6-酮基PGF1α 量减去接受相同处理但未受内皮肽-1处理之细胞释放的量，由其差值 计算前列环素产量。会刺激6-酮基PGF1α释放的化合物具有激动剂活 性，而那些抑制内皮肽-1、6-酮基PGF1α释放的化合物则具有拮抗 剂活性。
2、抑制沙洛弗毒素6c所诱发的收缩作用
沙洛弗毒素6c为专一性ETB拮抗剂，使老鼠胃底剥条收缩。采用 试验化合物抑制此沙洛弗毒素6c所诱发之老鼠胃底剥条收缩的有效 性，作为ETB拮抗剂活性的测定值。取2条经分离之老鼠胃底剥条， 在1g负载量下悬浮于器官浴中，器官浴填充包含10μM环(D-Asp -Pro-D-Val-Leu-D-Trp)、5μM吲哚美辛并以95％O2/5％CO2 气体混合物饱和的Kreb’s-Henseleit溶液(BQ-123；参见Ishikawa 等人的第5,114,918号美国专利)。在等量下测定张力的变化，并采用 连接于转换器的Grass Polygraph记录。以累进式添加沙洛弗毒素6c至 其中一个剥条上，同时取第二个剥条先与试验化合物预培养15分钟， 然后再添加累进剂量的沙洛弗毒素6c。检查试验化合物对沙洛弗毒素 6c的浓度一反应曲线的影响。
E、以去氧皮质甾酮乙酸盐(DOCA)高血压鼠模型于活体内分析特定 化合物的活性
于去氧皮质甾酮乙酸盐(DOCA)高血压鼠模型中测试本文所揭示 的几种特定化合物。进行此等试验时，根据Ommsbee等人(1973)， the J.Pharm.Sci.62：255-257的方法，制备含47mg DOCA的硅橡胶MDX4 -4210弹性体植入物。简言之，将DOCA加入硅橡胶植入物中，使之 持续释放。制备植入物时，使DOCA加入未聚合的硅橡胶中，添加催 化剂，然后将混合物塑成半圆柱形。
取Sprague Dawley鼠(7至8周大)，在氯胺酮麻醉下进行单侧肾 切除术，将DOCA-植入物在动物左腹背面上。使老鼠恢复3周。恢 复期间，可自由取用正常老鼠饲料，及改用0.9％NaCl饮用溶液替代 饮水。老鼠在3周内发展出高血压。
所有动物均在手术后21天至30天之间用于试验。此等动物的平均 动脉血压在165-200毫米汞柱之范围内。
实验当天，在甲己炔巴比妥(brevital)麻醉下，将导管插入右股动 脉中用于测量血压，及插入右股静脉中用于给药特定化合物。动物置 入栅栏内，使之恢复至少60分钟，或直到记录到平稳的平均动脉血压 为止。此时，经静脉内以60分钟输液，或经口导管给予特定化合物或 对照组载剂。再连续测量血压10小时。
F、在清醒之自主性阻断的大鼠之活体内活性分析模式中测定特定化合 物经静脉内给药对ET-1所诱发之加压素反应的影响
麻醉(甲己炔巴比妥50mg/kg，IP)雄Sprague Dawley鼠(250-450 g)，将导管插入股动脉中测定平均动脉压(MAP)，插入股静脉的导管 则供经静脉内给药。动物置入栅栏内，使之恢复意识。30分钟后，给 药自主性阻断剂(阿托品甲基硝酸盐，3mg/kg，IV，随后给药心得安 (propranalol)，2mg/kg，IV)。1小时后，动物接受大丸剂载剂注射(0.5 ml)，30分钟后，经静脉内大丸剂给药ET-1(对照组，1μg/kg)。由 接受此等处理中恢复后，经静脉内大丸剂给药试验化合物(0.5ml)，30 分钟后再给予ET-1。结果以给药试验化合物后对ET-1诱发之加压 素反应与接受对照组ET-1处理所诱发之加压素反应比较得到的抑制 作用百分比表示。有时候在给药试验化合物90分钟后才进行第三次ET -1处理。
G、结果
1、体外
前述实施例化合物对ETA和ETB受体的各IC50均已测定。几乎所 有化合物对ETA及ETB受体之一或二者之IC50均低于10μM。许多化 合物的IC50低于10μM，其他化合物的IC50低于约1μM，有些化合 物的IC50低于约0.1μM。许多化合物对ETA受体的IC50远低于(10至 100倍或更多)对ETB受体，因此对ETA受体具选择性。其他化合物 则对ETB受体具选择性。
2、活体内
均已在高血压鼠模型中测试几种特定化合物，如N-(4-氯-3- 甲基-5-异恶唑基)-2-(3-羟基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰 基)噻吩-3-磺酰胺，且可有效降低血压。
由于一些修饰对本领域技术人员是显而易见的，因此对本发明仅 受所附的权利要求限制。
本申请是于1997年9月26日递交的、名称为“调整内皮肽活性的 磺酰胺及其衍生物”的第97198343.7号中国专利申请的分案申请。
相关申请
为了国际申请需要，本申请要求Chan等人于1996年9月27日申 请的第08/721,183号美国专利申请的优先权，其名称为“调整内皮肽 活性的磺酰胺及其衍生物”。为了美国国内申请的需要，本申请为第 08/721,183号美国专利申请的部分继续申请。
本申请还涉及于1996年4月4日申请的PCT申请第PCT/US96/04759 号，其名称为“调整内皮肽活性的噻吩基一、呋喃基一、吡咯基一和 联苯基磺酰胺及其衍生物”；还涉及1995年6月6日申请的第08/477,223 号美国专利申请，其名称为“调整内皮肽活性噻吩基一、呋喃基一和 吡咯基磺酰胺及其衍生物”，该申请现为第5,594,021号美国专利；还 涉及1995年4月4日申请的第08/417,075号美国专利申请，其名称为 “调整内皮肽活性的噻吩基一、呋喃基一和吡咯基磺酰胺及其衍生 物”，该申请现已放弃；还涉及Chan等人于1994年5月20日申请的 第08/247,072号美国专利申请，其名称为“调整内皮肽活性的磺酰胺 及其衍生物”，该申请现为第5,571,821号美国专利；还涉及Chan等人 于1994年4月5日申请的第08/222,287号美国专利申请，其名称为“调 整内皮肽活性的噻吩基一、呋喃基一和吡咯基磺酰胺及其衍生物”，该 申请现为第5,591,761号美国专利；以上各申请分别是以下专利申请的 部分继续申请：Chan等人于1993年10月21日申请的第08/142,552 号美国专利申请，其名称为名称为“调整内皮肽活性的N-(4-卤- 异恶唑基)磺酰胺及其衍生物”，该申请现为第5,514,691号美国专利； Chan等人于1993年10月21日申请的第08/142,159号美国专利申请， 其名称为“调整内皮肽活性的N-(5-异恶唑基)联苯基磺酰胺、N -(3-异恶唑基)联苯基磺酰胺及其衍生物”，其现在为第5,464,853 号美国专利；Chan等人于1993年10月21日申请的第08/142,631号 美国专利申请，其名称为“调整内皮肽活性的N-(5-异恶唑基)苯 磺酰胺、N-(3-异恶唑基)苯磺酰胺及其衍生物”，现在已放弃。
第08/721,183号美国专利申请是国际PCT申请第PCT/US96/04759 号的部分继续申请；还是第08/477,223号美国专利申请的部分继续申 请，该申请现为第5,94,021号美国专利；还是第08/417,075号美国专 利申请的部分继续申请，该申请现已放弃；还是第08/247,072号美国 专利申请的部分继续申请，该申请现为第5,571,812号美国专利；还是 第08/222,287号美国专利申请的部分继续申请，该申请现为第5,591,761 号美国专利；以上这些申请分别是以下专利申请的部分继续申请：第 08/142,552号美国申请，该申请现为第5,514,691号美国专利；第 08/142,159号美国申请，该申请现为第5,464,853号美国专利；以及第 08/142,631号美国申请，该申请现已放弃。
国际PCT申请第PCT/US96/04759号是第08/477,223号美国申请的 部分继续申请，该申请现为第5,594,021号美国专利；还是第08/417,075 号美国申请的部分继续申请，该申请现已放弃；而且还是Chan等人于 1995年4月4日申请的第08/416,199号美国申请的部分继续申请，其 名称为“苯磺酰胺及其调整内皮肽活性的应用”。第08/477,223号美国 申请是第08/417,075号美国申请的部分继续申请，现已放弃。第 08/477,223、08/417,075和08/416,199号美国专利申请则分别是以下申 请的部分继续申请：第08/247,072号美国申请，该申请现为第5,571,821 号美国专利；第08/222,287号美国申请，现为第5,591,761号美国专利； 第08/142,552号美国申请，现为第5,514,691号美国专利；第08/142,159 号美国专利，现为第5,464,853号美国专利；第08/142,631号美国申请， 现已放弃；Chan等人于1993年7月30日申请的第08/100,565号美国 专利申请，其名称为“调整内皮肽活性的N-(5-异恶唑基)磺酰胺 及其衍生物”，现已放弃；Chan等人于1993年7月30日申请的第 08/100,125号美国专利申请，其名称为“调整内皮肽活性的N-(3- 异恶唑基)磺酰胺及其衍生物”，现已放弃；以及Chan于1993年5月 20日申请的第08/065,202号美国专利申请，其名称为“调整内皮肽活 性的磺酰胺及其衍生物”，现已放弃。
第08/417,075号美国专利申请为现在是第5,571,821号美国专利的 第08/247,072号美国专利申请的部分继续申请，后者为现在是第 5,591,761号美国专利的第08/222,287号美国专利申请的部分继续申 请。第08/416,199、08/247,072和08/222,287号美国专利申请分别为下 列申请的部分继续申请：第08/142,552号美国申请，现为第5,514,691 号美国专利；第08/142,159号美国申请，现为第5,464,853号美国专利； Chan等人于1993年10月21日申请的第08/142,631号美国专利申请， 其名称为“调整内皮肽活性的N-(5-异恶坐基)苯磺酰胺、N-(3 -异恶唑基)苯磺酰胺及其衍生物”；第08/100,565号美国专利申请； 第08/100,125号美国专利申请；以及第08/065,202号美国专利申请。
美国专利申请第08/416,199号为下列申请的部分继续申请：第 08/247,072号美国专利申请，现为第5,571,821号美国专利；第08/222,287 号美国专利申请，现为第5,591,761号美国专利；第08/142,159号美国 专利申请，现为第5,464,853号美国专利；第08/142,552号美国专利申 请，现为第5,514,691号美国专利；第08/100,565号美国专利申请，现 已放弃；第08/100,125号美国专利申请，现已放弃；以及第08/065,202 号美国专利申请，现已放弃。
第08/142,159、08/142,552、08/142,631号美国专利申请为第 08/100,565、08/100,125和08/065,202号美国专利申请的部分继续申请， 现都已放弃；且第08/100,565和08/100,125号美国专利申请为第 08/065,202号美国专利申请的部分继续申请，现已放弃。
国际PCT申请第PCT/US96/0475号以及第08/721,183、08/477,223、 08/417,075、08/416,199、08/247,072、08/222,287、08/142,159、08/142,552、 08/142,631、08/100,565、08/100,125和08/065,202号美国专利申请的 主题在此完全并为本文的参考文献。