本发明涉及含有少量二氧化硅的新的触变性油性赋形剂，并且涉及含 有所述赋形剂的填充物。此外，本发明涉及填充有上述填充物的胶囊，特 别是硬明胶胶囊。

术语“胶囊”包括硬壳和软壳胶囊，其优选用于向个体口服施用营养 物或药物活性成分。所述胶囊在生理条件下是可溶的，且是可消化或可渗 透的。胶囊壳通常由凝胶形式的明胶、淀粉或其它适宜的生理上可接受的 大分子材料制成。其实例为软明胶胶囊、硬明胶胶囊和羟丙甲基纤维素 (HPMC)胶囊。

术语“填充物”定义了其中溶解有一种或多种活性成分和/或营养物和 (可能地)适宜添加剂的可药用赋形剂。

将液体和半固体填充物填充至胶囊中在制药工业中很普遍。特别是硬 明胶胶囊的应用愈加重要，因为该剂型的某些特征使得它甚至比基于软明 胶技术的胶囊更加优选。例如，与软明胶壳相比，硬明胶壳对热和湿度的 敏感性较差且它们对氧的渗透性显著较低。因此，硬明胶壳可更易于贮存 并且在较长时期内其包含的活性成分没有被破坏的风险(参见例如“充满 液体并密封的硬明胶胶囊”，E.T.Cole，Bulletin Technique Gattefossé，1999， 70页)。

例如在“用液体填充硬明胶胶囊：一种用于替代制剂的新技术”， W.J.Bowtle，Pharm.Technology Europe，1998年10月，84-90页中对硬明胶 胶囊在制药工业中的用途进行了综述。

使用胶囊作为单位药剂(unit dose)用于施用营养物或药物活性成分 的可能性取决于必须被封装入胶囊的填充物的流动性。理论上，填充物在 填充过程中应当为液体但一旦被密封则应当固化或变成凝胶。

填充物出现固化或凝胶化是有利的，因为这样可免除最后的胶囊壳密 封步骤。对于混悬液而言，具有较高屈服点(即导致材料塑性变形的临界 应力，以Pa计量)的胶凝作用对于防止例如运输过程中由于偶然振动胶 囊而导致的再液化甚至是至关重要的。密封后填充物的偶然再液化事实上 将导致悬浮的例如药物微粒沉淀和结块，从而降低溶解度且还可能降低生 物利用度。

这种理想的流动性可通过在填充期间熔融蜡样制剂或通过提供所谓的 触变系统而获得。触变性是某些固体或凝胶的特性，其受到剪切力时可液 化，且在随后静置时可再固化。触变系统不涉及热处理，因此特别适合用 于不耐热的活性药物物质。不包括加热阶段还对混悬液有利，其中药物溶 解度升高可在冷却时导致沉淀。

例如在“用熔融和触变制剂填充硬明胶胶囊”，S.E.Walker、J.A. Ganley、K.Bedford和T.Eaves，J.Pharm.Pharmacol.，32，1980，389-393 页中强调了药物填充物中触变系统的具体特征。

另一方面，许多出自近代药物发明的物质在是否具有足够的生物利用 度方面存在问题，且常常显示非常低的水溶性，以至于不得不将它们配制 于油性(非极性)赋形剂中。

遗憾的是，只有少数赋形剂在油性系统中可引发触变性，其中最重要 的是二氧化硅。随油的极性不同，这些胶态二氧化硅在浓度约4至10％ (w/w)时显示触变性和适当的屈服点(＞2至4Pa)。

触变性赋形剂的剪切粘度于限定的剪切速率下测量，其必须足够低 (＜300mPas)以使其中粘度通常是技术可行性限制因素的高度浓缩的混 悬液得以填充。然而，必须对含有大量固相的混悬液进行处理，以确保大 幅度改变最终剂型药物负载的可能性。

此外，必须使填充物中二氧化硅的浓度尽可能地低，因为这些胶状粉 末格外松散(密度约0.03g/cm3)且吸入时可能有害。在工业规模下使用这 种材料可引发某些实际问题，并且可危及从事这项工作的技术人员的健康。

因此，本发明的根本问题是提供一种触变性油性赋形剂，其含有尽可 能少的二氧化硅但可同时显示高屈服点(＞4Pa)和低剪切粘度(＜300mPa s)。

根据本发明，所述问题是通过提供一种包含0.2％至5％(w/w)的胶 态二氧化硅和0.2％至5％(w/w)的亲水性聚合物的触变性油性赋形剂而 解决的。

本发明的油性赋形剂含有减量的二氧化硅，但表现出相对升高的屈服 点、高触变性和低剪切粘度。大规模加工时，二氧化硅用量的降低对于减 少总体积是有意义的。

上述浓度范围内的亲水性聚合物和胶态二氧化硅之间的相互作用可使 后一种组分保持低浓度，却仍然使溶液具有足够的触变性和低剪切粘度。

这种相互作用的积极影响相当惊人且出乎意料。事实上，尽管已知添 加剂可改善胶态二氧化硅的增稠性能(参见例如Degussa技术公报第23 期：“Aerosil作为增稠剂用于液体系统”，1989，22-24页)，但仍然预期 加入亲水性聚合物可导致非极性油性环境中的相分离而不是形成均匀胶状 体系。然而，在所要求保护的浓度下，二氧化硅表面和亲水性聚合物相互 作用，形成一种粘连结构，其具备所需的用于液体填充系统的流动性能。

当静置时，本发明组合物的视觉外观优选为透明油性凝胶。

根据本发明的一个优选实施方案，胶态二氧化硅选自Aerosil200、 Aerosil300和AerosilR812(Degussa AG，Frankfurt)，其中最优选的胶 态二氧化硅为Aerosil200。所使用的胶态二氧化硅的浓度优选为0.5％至 3％(w/w)，且仍更优选1％至2％(w/w)。

本发明所使用的亲水性聚合物可选自聚醚和多元醇。其实例有聚乙二 醇、聚丙烯聚乙二醇和聚乙烯醇。优选分子量等于或小于400g/mol的聚乙 二醇。其实例有聚乙二醇200、聚乙二醇300和聚乙二醇400。最优选聚乙 二醇300。

亲水性聚合物的浓度优选为0.5％至4％(w/w)，且仍更优选为1％ 至3％(w/w)。

如上所述，本发明的油性赋形剂适合于制备用于口服递送药物的液体 填充胶囊。其尤其适合于口服生物利用度和/或化学稳定性可通过脂质制剂 而不是通过适当的剂型提高的活性化合物。某些活性化合物的特殊药代动 力学特性可以是使用脂质赋形剂作为分散介质的另一个原因。这种活性化 合物的例子可见于酯类、内酯类、类视色素、类固醇、双氢吡啶和4-苯基 吡啶衍生物。具体而言，被用作活性化合物的组分选自4-苯基吡啶衍生物， 如：

2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3- 基)-异丁酰胺；

2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基 -吡啶-3-基]-异丁酰胺；和

2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰 胺。

上述三种化合物的特征在于有价值的治疗学特性，其合成可见于 EP-A-1035115。它们是神经激肽1(NK-1，P物质)受体的高度选择性拮 抗剂。P物质是一种天然存在的十一肽，属于肽类的速激肽家族，后者被 如此命名是因为它们对血管外平滑肌组织具有迅速收缩的作用。

本发明赋形剂的油性成分为食用油，其可选自天然和半合成的植物甘 油一酯、甘油二酯或甘油三酯。优选药用级的甘油三酯油如玉米油、花生 油、橄榄油、蓖麻油，或中碳链甘油三酯油(Miglyol)或其混合物。最优 选中碳链甘油三酯油(Miglyol)。

本发明还涉及制备如上所述的触变性油性赋形剂的方法，所述方法包 括在以上所定义的食用油中将0.2％至5％(w/w)的胶态二氧化硅和0.2％ 至5％(w/w)的亲水性聚合物混合。

另一方面，本发明提供了包含如上所述的触变性油性赋形剂和一种或 多种药物活性成分的填充物。

另一方面，本发明涉及单位药剂，其中如上所述的填充物被密封于可 食用的胶囊中。根据一个优选实施方案，所述胶囊由明胶制成，且更优选 由硬明胶制成。

下列非限制性实施例进一步描述了本发明。表1显示例举的油性赋形 剂以及不含亲水性聚合物的对比油性赋形剂的剪切粘度和屈服点。

流变学特征使用配备锥板系统(直径6cm，角度2°)的应力控制仪 Carri-Med CSL 500展示。在剪切速率为100s-1、温度为25℃时用滞后流 变曲线的“下降曲线”确定粘度。另一方面，根据Casson模型使用“上升 曲线”外推屈服点(“Das Rheologie Handbuch fur Anwender von Rotations- und Oszillations-Rheometern”，T.Mezger，Vincentz，2000，54页)。 组合物的制备

                             实施例1

精确称量2.0g Aerosil200并用搅拌器(Bamix型(瑞士)，2档30秒) 使之分散于96.0g Miglyol 812(中碳链甘油三酯)中。将2.0g液体聚乙二 醇400加至上述混悬液中并进行混合(Bamix，2档45秒)。最后将如此 获得的触变性赋形剂放置于真空下以除去混入的空气。

                             实施例2

用下列组分重复实施例1的步骤：

1.5g  Aerosil200

2.0g  聚乙二醇300

96.5g Miglyol 812(中碳链甘油三酯)

                             实施例3

用下列组分重复实施例1的步骤：

2.0g  Aerosil200

2.5g  聚乙二醇300

95.5g Miglyol 812(中碳链甘油三酯)

                          实施例4

用下列组分重复实施例1的步骤：

1.5g  Aerosil200

2.0g  聚乙二醇300

96.5g 花生油

                          实施例5

用下列组分重复实施例1的步骤：

5.0g  2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶 -3-基)-异丁酰胺

1.5g Aerosil200

1.0g 聚乙二醇300

92.5g Miglyol 812(中碳链甘油三酯)

                          实施例6

用下列组分重复实施例1的步骤：

5.0g  2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶 -3-基)-异丁酰胺

1.5g  Aerosil200

2.0g  聚乙二醇300

91.5g Miglyol 812(中碳链甘油三酯)

                          实施例7

用下列组分重复实施例1的步骤：

5.0g  2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶 -3-基)-异丁酰胺

1.5g  Aerosil200

3.0g  聚乙二醇300

90.5g Miglyol 812(中碳链甘油三酯)

                     实施例C1(对比)

用下列组分重复实施例1的步骤：

2.0g  Aerosil200

98.0g Miglyol 812(中碳链甘油三酯)

                     实施例C2(对比)

用下列组分重复实施例1的步骤：

5.0g  Aerosil200

95.0g Miglyol 812(中碳链甘油三酯)

                     实施例C3(对比)

用下列组分重复实施例1的步骤：

6.0g  Aerosil200

94.0g Miglyol 812(中碳链甘油三酯)

                     实施例C4(对比)

5.0g 2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶 -3-基)-异丁酰胺

1.5g Aerosil200

93.5g Miglyol 812(中碳链甘油三酯)

                                    表1

                                流变学特征   实施例   Aerosil200的   量(％w/w)   聚乙二醇的   量(％w/w)   粘度(100s-1/25℃)   (mPas)   屈服点   (Pa)   1   2.0   2.0   55   8.30   2   1.5   2.0   137   7.13   3   2.0   2.5   207   17.08   4   1.5   2.0   249   7.23   5   1.5   1.0   205   5.01   6   1.5   2.0   149   4.67   7   1.5   3.0   135   4.68   C1   2.0   -   56   0.14   C2   5.0   -   201   4.00   C3   6.0   -   349   9.07   C4   1.5   -   59   0.11

由表1可知，加入亲水性聚合物(聚乙二醇)可减少使油性赋形剂具 有足够高的屈服点(至少4Pa)所必需的胶态二氧化硅的量，同时将剪切 粘度保持在低于300mPas的水平。不添加亲水性聚合物，则仅在Aerosil 的浓度为5％(w/w)或更高时可获得大于4的屈服点。

如果比较实施例2和实施例C2，可以发现：加入2％(w/w)聚乙二 醇能够将Aerosil的量减少3.33倍(w/w)且仍具有几乎双倍的屈服点(7.13 比4Pa)和低剪切粘度(137比201mPas)。

表1中对本发明赋形剂和常规赋形剂之间的其它比较(例如实施例1 和实施例C1)证明：Aerosil的浓度为2％时，加入亲水性聚合物可使屈 服点显著升高(0.14比8.30Pa)。