[0001] 本
专利申请要求于2017年4月24日提交的美国临时申请号62/488,911的权益，该临时专利申请通过引用以其整体并入本文。
技术领域
[0002] 本
发明涉及用于避孕屏障的材料和方法，包括施用器和施用器的使用方法。
背景技术
[0003] 当前所有可用于女性的屏障方法的避孕形式都有明显的缺点。使用隔膜或子宫帽的缺点包括：1)时间、花费和与装置磨合时的身体不适；2)在合适的时间插入和移除装置涉及必要的规划；3)一些女性在插入装置时有困难；4)在使用装置时一些女性感觉
疼痛和浑身不适；5)需要对装置进行高度的卫生维护，而这在缺乏洁净
水时可能是困难的；6)需要使用具有
杀精剂的装置，而杀精剂通常会对
阴道粘膜造成刺激，使其发炎并造成其他健康
风险(包括HIV和其他性传播感染(STI)的风险增大)；7)房事期间装置可能被推离
位置；8)分娩后需重新安装新装置；以及9)
泡沫、栓剂、霜剂和凝胶杀精剂整体脏乱并造成不快。
[0004] 其他节育方法，诸如通过口服避孕药以及通过注射或植入而进行的
激素调控的
副作用在大量文献中均有记载，包括但不限于阴道出血、激素依存性
肿瘤的高发生率、
高血压、血栓栓塞病、情绪改变和偏头痛。宫内节育器(IUD)有时会引起痛苦、需要由医护专业人员插入并且可能容易造成宫内感染。这些因素中的一些或全部都可能使得这些避孕方法对于许多女性而言不是理想选项。
[0005] 需要一种安全、无激素、无毒性(优选地不含
防腐剂)、可靠的节育形式，其使用容易并且令人舒适，而且在房事之前和之后不需要大量的规划和维护。术语防腐剂、抗
微生物剂、
杀微生物剂在文中可互换使用，并且当使用添加剂并将添加剂列为香料或香精或具有抗微生物剂特性的其他成分时，在成分列表中，术语防腐剂、抗微生物剂、杀微生物剂有时会被省略。
发明内容
[0006] 根据本公开的一方面，提供了一种用于女性受试者的避孕方法。该方法包括将一定量的具有宾厄姆流体特性的触变性避孕产品喷射到受试者的阴道穹窿中，该避孕产品包括范围在约4重量％至8重量％内的
增粘剂和含水载体。以形成屏障的方式喷射该触变性避孕产品，该屏障被配置为防止精子进入受试者的子
宫颈。
[0007] 根据本公开的任何方面或
实施例，喷射步骤可以包括使用施用器，该施用器被配置为选择性地将足以使避孕产品的至少一部分
液化的量的剪切应
力引入避孕产品的该至少一部分中。
[0008] 根据本公开的任何方面或实施例，喷射一定量的触变性避孕产品的步骤包括以使得避孕产品沉积在受试者的外子宫颈和阴道粘膜上的方式来喷射避孕产品。
[0009] 根据本公开的任何方面或实施例，喷射一定量的触变性避孕产品的步骤可以包括多次喷射避孕产品，每次喷射在受试者的外子宫颈和阴道粘膜上沉积一层避孕产品，并且每次喷射在时间上与后续的喷射间隔一段静止时间，并且层累积地形成屏障。
[0010] 根据本公开的另一方面，提供了一种避孕产品，其包括：增粘剂，在约4重量％至8重量％的范围内；和含水载体。
[0011] 根据本公开的另一方面，提供了一种避孕产品系统。该系统包括避孕产品和施用器。避孕产品包括范围在约4重量％至8重量％内的增粘剂的和含水载体。施用器被配置为选择性地将足以使避孕产品的至少一部分液化的剪切
应力引入避孕产品的该至少一部分中。
[0012] 根据本公开的另一方面，提供了一种用于女性受试者的避孕方法。该方法包括将一定量的具有宾厄姆流体特性的触变性避孕产品喷射到受试者的阴道穹窿中，该避孕产品包括
粘度剂和含水载体。避孕产品被配置为当避孕产品内存在的
剪切应力的量低于
阈值剪切应力量时保持半固态，而在避孕产品内存在的剪切应力的量等于或超过阈值剪切应力量时转变为液化状态，并在避孕产品内存在的剪切应力消散为低于阈值剪切应力量时恢复为半固态。以形成屏障的方式喷射触变性避孕产品，该屏障被配置为防止精子进入受试者的子宫颈。
[0013] 根据本公开的另一方面，提供了一种
治疗阴道干燥的一种或多种症状的方法。该方法包括将一定量的具有宾厄姆流体特性的触变性产品喷射到受试者的阴道穹窿中，该触变性产品包括粘度剂和含水载体。基本上不含抗微生物剂的触变性产品，并且被配置为当避孕产品内存在的剪切应力的量低于阈值剪切应力量时保持半固态，而当避孕产品内存在的剪切应力的量等于或超过阈值剪切应力量时转变为液化状态，并在避孕产品内存在的剪切应力消散为低于阈值剪切应力量时恢复为半固态。
[0014] 根据本公开的另一方面，提供了一种避孕产品。避孕产品包括粘度剂和含水载体，其组合以形成触变性产品。该触变性产品被配置为当触变性产品内存在的剪切应力的量低于阈值剪切应力量时保持半固态，而当触变性产品内存在的剪切应力的量等于或超过阈值剪切应力量时转变为液化状态，并在避孕产品内存在的剪切应力消散为低于阈值剪切应力量时恢复为半固态。
[0015] 根据本公开的另一方面，提供了一种人体
润滑剂。该人体润滑剂包括粘度剂和含水载体，其组合以形成触变性产品。该触变性产品基本上不含抗微生物剂，并且被配置为当触变性产品内存在的剪切应力的量低于阈值剪切应力量时保持半固态，而当触变性产品内存在的剪切应力的量等于或超过阈值剪切应力量时转变为液化状态，并在避孕产品内存在的剪切应力消散为低于阈值剪切应力量时恢复为半固态。
[0016] 根据本公开的任何方面或实施例，粘度剂可以包括微晶
纤维素和羧甲基
纤维素钠的混合物。
[0017] 根据本公开的任何方面或实施例，避孕产品内的粘度剂可以在约7.0重量％至约8.0重量％的范围内。
[0018] 根据本公开的任何方面或实施例，避孕产品可以基本上不含防腐剂或基本上不含抗微生物剂或不含两者。
[0019] 根据本公开的任何方面或实施例，施用器可以具有主体、远端和设置在施用器的远端处的
喷嘴，该主体具有被配置为容纳避孕产品的储存器。
[0020] 根据本公开的任何方面或实施例，施用器可以具有作为一次性药筒的储存器。
[0021] 根据本公开的任何方面或实施例，施用器可以被配置为一次性用品。
[0022] 根据本公开的任何方面或实施例，施用器可以被配置为多次使用。
[0023] 根据本公开的任何方面或实施例，施用器可以包括可收缩容器，该可收缩容器的尺寸被设计为容纳单次使用量的CP。
[0024] 根据本公开的任何方面或实施例，施用器可以包括可收缩容器，该述可收缩容器的尺寸被设计为容纳足够多次使用的量的CP。
[0025] 根据本公开的任何方面或实施例，避孕产品可以被配置为在静止时呈半固态，在将一定量的剪切应力引入避孕产品中时转变为液化状态，并在消散该量的剪切应力的至少一部分时恢复为半固态，其中，在恢复为半固态期间，避孕产品被配置为捕获精子。
[0026] 根据本公开的任何方面或实施例，避孕产品屏障可以被配置为缺乏微生物生长所必需的至少一种元素，以抑制微生物生长。
[0027] 根据本公开的任何方面或实施例，避孕产品可以缺乏微生物生长所必需的至少一种养分。
[0028] 根据本公开的任何方面或实施例，避孕产品的量不足以使避孕产品中的防腐剂或抗微生物剂中的一种或两种减少。
[0029] 根据本公开的任何方面或实施例，避孕产品可以不含
磷酸盐。
[0030] 根据本公开的任何方面或实施例，避孕产品可以被配置为当避孕产品内存在的剪切应力的量低于阈值剪切应力量时保持半固态，而当避孕产品内存在的剪切应力的量等于或超过阈值剪切应力量时转变为液化状态，并在避孕产品内存在的剪切应力消散为低于阈值剪切应力量时恢复为半固态。
[0031] 根据本公开的任何方面或实施例，阈值剪切应力量是由作用在避孕产品上的力产生的，该力等于或大于一个重力。
[0032] CP的实施例也非常适合用作人体润滑剂。如下所述，具有在4重量％至8重量％浓度范围内的粘度剂的CP具有非常适合用作人体润滑剂的特性。作为示例，可以将CP施加在施用器的外侧，以便于将施用器插入受试者的阴道。用作人体润滑剂的CP可以被
包装在喷射容器中，以使CP可以由任一伴侣或两者通
过喷射施加进行施加。
[0033] 多达90％的性活跃夫妇使用人体润滑剂进行各种形式的性
接触，包括阴道性交和肛交。当前可用的润滑剂包括水基润滑剂、
硅酮润滑剂和油基润滑剂。水基润滑剂的优点是不会破坏乳胶避孕套，但是由于干燥(例如失去水分)，其在使用期间的效果可能会受限。油基润滑剂可能会破坏避孕套，使用后可能需要清洁剂进行移除，并且可能弄脏衣服或织物。硅酮润滑剂不
蒸发，也不会降解乳胶避孕套，但其会降解并与硅酮装置相互影响。
[0034] 当前可用的人体润滑剂通常含有可能造成有害副作用的元素(例如，防腐剂、抗微生物剂等)。这样的元素的示例包括石油基产品，称为“对羟基苯
甲酸酯”的合成防腐剂、苯
氧乙醇、聚甲基硅氧烷、二甲硅油、丙二醇、甘油和洗必太。潜在的有害副作用包括干扰用户
皮肤的正常功能和渗透性、各种不同形式的癌症、皮肤刺激、皮炎、
炎症、干扰正常细菌菌丛、念珠菌性阴道炎等。本CP不包括这样的元素，因此避免了与其相关的问题。
[0035] 本CP的实施例可以用于治疗通常由停经后萎缩性阴道炎引起的阴道干燥症状。雌激素膏或全身性雌激素可以用于治疗阴道干燥，但激素吸收可能具有明显的副作用。无激素治疗产品是可用的，但这些产品通常含有一种或多种防腐剂和
丙烯酸聚合物。如上所述，一些防腐剂可能是刺激性的，并可能改变正常存在的阴道菌丛。本公开治疗阴道干燥的表现而不是根本原因，并且避免了上述有害的副作用。具有在约4重量％至8重量％浓度范围内的粘度剂的本CP的实施例可以用于治疗萎缩性阴道炎。这些CP实施例为阴道粘膜提供水合作用并且具有足够的粘膜粘附性。在大多数情况下，定期(例如每天或每两天)施用一定量(例如约5至10ml)的CP将足以治疗阴道干燥的症状。可以通过喷射或通过直接插入凝胶的施用器来施用CP，这是因为当用作人体润滑剂时不需要形成子宫颈屏障。
附图说明
[0036] 图1示出了表I，其包含来自本避孕产品的实施例的实验测试的结果。
[0037] 图2示出了水平定向安置的四个
载玻片，其中通过喷射将避孕产品施加到每个相应载玻片的表面。
[0038] 图3是诸如图2所示的载玻片，其中避孕产品被喷射施加到竖直定向的载玻片的表面，竖直定向的载玻片的表面与重力矢量对准。
[0039] 图4A是试管的图解视图，展示了从倒置的试管的底部掉下的CP组合物。
[0040] 图4B是试管的图解视图，展示了保留在倒置的试管的底部的CP组合物。
[0041] 图5示出了表II，其包含来自本避孕产品的实施例的实验测试的结果。
[0042] 图6是避孕产品施用器的实施例的图解视图。
[0043] 图7是避孕产品施用器的实施例的图解视图。
[0044] 图8是具有机械优点的避孕产品施用器的实施例的图解视图。
[0045] 图9是避孕产品施用器的实施例的图解视图。
[0046] 图10A是示出为处于静止状态的避孕产品施用器的实施例的图解视图。
[0047] 图10B是图10A所示的施用器的图解视图，其中流体
致动器的
活塞收缩。
具体实施方式
[0048] 本公开涉及一种避孕屏障方法，其利用下文所述的、被称为避孕产品(“CP”)的触变性组合物。本公开的方面包括可与本方法一起使用的施用器。
[0049] 在本方法内使用的CP拥有独特的和功能上重要的流变特性和生物学特性。CP可以被定义为这样的作为凝胶悬浮液的组合物：a)当处于静止状态(例如，在室温或体温下)时停留在半固态；b)在引入至少足量的剪切应力(即“屈服剪切应力量”)时，可以从前述半固态转变为液态；并且c)在剪切应力消散并重新变为静止状态时在相对短时间段内(例如，小于3秒)恢复为上述半固态。由于这些特性，CP可以被描述为具有类似宾厄姆塑性流体的特性，并且可以被称为
假塑性流体。作为宾厄姆塑性流体，可以将一定水平的剪切应力引入到CP的一部分中，但是直到该CP部分内存在一定阈值水平的剪切应力(通常称为“屈服应力”)之后，该CP部分才会从半固态变为液体。在不存在针对性搅拌力、
泵送力等的情况下，在大多数本CP实施例中，将不会达到屈服应力水平。换句话说，等于或小于作用在CP本体上的重力(例如，“1G”)的力不会在CP内产生足够的剪切应力以使CP从半固态变为液体。为清楚起见，本文使用的术语“重力”或“1G”是指恒定的重力引力“F”(即F＝mg，其中m是物体的
质量，g是常数矢量且其在地球上的平均大小为9.81m/s2(32.2ft/s2))。但是(例如，通过泵送作用或其他搅动)，如果CP的一部分受到足以在CP内产生屈服水平或以上的剪切应力的力，则CP经受足够剪切应力的该部分将变为可流动的液态(即，CP表现出“剪切稀化特性”)。出于下面描述的若干原因，CP保持半固态、在引入足够的剪切应力时变为液态以及在非常短的时间内恢复为半固态的能力是重要的。
[0050] 本公开的CP的实施例包括具有含水载体的一种或多种粘度剂。可接受的粘度剂的示例包括但不限于微晶纤维素、羧烷基纤维素、
羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、藻朊、
角叉菜胶、卡波姆、半乳甘露聚糖、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基壳多糖钠、羧甲基糊精钠、羧甲基
淀粉钠、黄原胶、壳聚糖、黏液(分子量为200,000或更大的天然存在的
植物成分，衍生自植物源诸如阿拉伯胶或阿拉伯树胶)、
棉花糖、黄芪胶、鹿角菜、瓜尔豆、榅桲籽、车前草、刺梧桐胶、聚合草、葫芦巴、款冬、
冰岛和爱尔兰苔藓、亚麻或亚麻籽、刺槐豆、款冬和赤榆皮等。由于它们的化学组成，许多可接受的粘度剂可以描述为聚合物。可以使用前述任意两种或更多种的组合。在一些实施例中，CP的实施例还可以包括如上所述的流变改性剂。
[0051] 初步的测试表明，微晶纤维素(“MC”)和羧甲基纤维素钠(Na-CMC)的混合物作为粘度剂在CP的实施例中表现特别好。可以在根据本公开的触变性CP中使用的粘度剂的具体非限制性示例是 MCG(由美国纽约的Patterson的JRS Pharma LP生产)，特别是包含微晶纤维素(“MC”)和羧甲基纤维素钠(Na-CMC)的混合物的 MCG 811P。本公开不限于任何特定含水载体。在一些实施例中，含水载体可以是缓冲盐水、盐水、蒸馏水、去离子水等。
[0052] 如上所述的本CP不限于任何特定实施例。特定的CP制剂可以根据特定应用和/或根据CP制剂内的特定成分而变化。优选地，CP包括通常被认为是安全(GRAS)的元素。
[0053] 如下所述，本发明CP的实施例表现出粘膜粘附特性。术语“粘膜粘附性”是指物质粘附至湿粘膜的特性。美国材料与试验协会将它定义为这样的状态，在该状态中，可能由价键力、互
锁作用或氢键合或它们的任意组合组成的界面力将两个表面保持在一起。某些CP实施例的粘膜粘附性有助于延长CP的施加层在粘膜上的驻留时间。
[0054] 在一些实施例中，根据本公开的CP可以通
过热或伽玛
辐射进行灭菌。灭菌的结果可能导致粘度的些许降低，但这可以通过在加热或辐射之前增加粘度剂的浓度来解决。
[0055] 本方法的方面包括使用“CP施用器”，“CP施用器”被配置为允许用户以允许涂层阻挡受试者的子宫颈口的入口的方式和形式而选择性地将CP的涂层施加到受试者的外子宫颈和阴道粘膜。CP施用器可以被配置为单次使用的施用器，或者它可以被配置为多次使用。
[0056] 参照图6至图10B，CP施用器20的实施例通常包括具有近端24和远端26的管状主体22。主体22的一部分和远端26被配置为便于插入受试者的阴道中。施用器20可以在近端24和远端26之间弯曲(例如，参见图10A和图10B)，或者以其他方式被配置为使得远端26在插入阴道时可设置成紧邻但不抵接受试者的子宫颈，以便于将CP输送到目标区域。例如，被配置为具有直立的人阴茎的
曲率的施用器是可接受形状的CP施用器的示例。然而，本公开不限于此。本CP的实施例可以采用任何几何构型，包括那些在旋转时能够喷射施加到受试者的外子宫颈和阴道粘膜而与受试者的子宫颈的具体定向无关的几何构型。CP施用器20可以由硅或类似材料模制而成，但不限于任何特定材料。CP施用器优选地是可塑性
变形的(例如，柔性的)，但是足够刚硬以允许插入阴道。一些CP施用器实施例可以是基本上刚性的。
[0057] CP施用器20进一步包括CP储存器28、流体致动器30和至少一个喷嘴32。一个或多个
导管34流体连接储存器28、流体致动器30和至少一个喷嘴32。储存器28被配置为容纳一定量的CP，并且通常设置在近端24处或附近。CP储存器28可以是设置在施用器主体22内、位于近端24处或附近的隔室，或者它可以是可以相对于施用器20附接或设置的可移除药筒(或任何类型的容器)，即一次性药筒。储存器28的尺寸可以设计为容纳足够多于一次使用的CP量(即，包含多次剂量的CP)，或者它的尺寸可以设计为包含足够单次使用的CP量。作为示例，在其中储存器28是可移除药筒的那些实施例中，药筒的尺寸可以设计为包含单次使用量的CP，单次使用之后可以移除并处理药筒(或替代地，整个CP施用器20可以被配置为一次性用品，包含单次使用量的CP)。在一些实施例中，药筒可以是预填充的单次使用的一次性用品。在一些实施例中，储存器28可以是可收缩容器，其尺寸设计为容纳单次使用量的CP，或其尺寸设计为容纳足够多次使用的CP量。在其中储存器28是可收缩容器(例如，
铝管)的那些实施例中，该可收缩容器将允许CP流出，但是不允许任何可察觉量的空气进入储存器28。可收缩储存器由于移除CP时的空气压力而收缩。在包括可收缩容器的那些CP施用器实施例中，CP施用器可以包括延伸到容器中的穿孔管，以便于从容器移除CP。
[0058] 一个或多个喷嘴32设置在远端26处，并且每个喷嘴可以被配置为产生从喷嘴32排出的流体的“喷射图案”。被配置为产生圆锥形喷射图案的喷嘴32对于本公开将非常有用。本公开不限于喷嘴32的任何特定构造。如上所述，CP施用器可以被配置为绕旋
转轴线旋转，例如，延伸穿过近端的中心并进入主体内的直线。在其中CP施用器是弯曲的那些实施例中，喷嘴可以从
旋转轴线指向外部，从而当施用器旋转时产生较大的喷射图案。
[0059] 如上所述，流体致动器30经由一个或多个导管34与CP储存器28和位于远端26处的喷嘴32流体连通。可以使用任何流体致动器30，其可操作以将有用量的液体形式的CP从储存器28平移穿过导管34到达远端26，然后在远端26排出有用量的CP。当然，流体施用器30优选地能够在设置在储存器28内的CP的一部分内产生足够的剪切应力，以使得CP被液化，然后液化的CP可以被平移到喷嘴32。据信，可以使用各种不同的流体致动器类型以上述方式来平移CP，并且因此，本公开不限于任何特定类型。在一些情况下，由于CP处于静止状态时的半固态，因此使用这样的流体致动器可能有助于提供便于用户
对流体致动器进行致动的机械优点/杠杆作用。
[0060] 流体致动器30的第一示例是泵喷射型装置(在图6中示意性示出)，该装置包括泵，泵具有壳体42和相对于壳体可移动的往复活塞44、第一单向流量控制
阀46和第二单向流量
控制阀48。第一单向
流量控制阀46与
泵壳体42和储存器28流体连通，第二单向流量控制阀48与泵壳体42和喷嘴32流体连通。在一些情况下，喷嘴32可以被配置为同时用作喷嘴和单向流量控制阀。往复活塞44可以被描述为具有“向前行程”和“返回行程”，该返回行程与向前行程相反。
[0061] 当操作泵喷射型流体致动器30时，活塞44在泵喷射壳体42内平移(称为“向前行程”)，以向CP施加力。施加的力足以使一些CP从半固态变为液体。在向前行程期间，第一单向流量控制阀46被定向为允许CP(例如，处于液化状态)从泵喷射壳体42中压出来而进入导管34中，然后从喷嘴32中排出。同样在向前行程期间，第二
单向阀48被定向为不允许流体流向储存器28。在返回行程期间，活塞44在壳体42内沿相反方向平移，以在泵喷射壳体42内产生
负压(抽吸)。第二单向流量控制阀48被定向为允许CP(例如，处于液化状态)从储存器28中抽出。在返回行程期间产生的抽吸足以使一定量的CP液化并被抽入泵喷射壳体42。在返回行程期间，第一单向阀46被定向为不允许流体从导管34(或因此从外部)流入泵喷射壳体42。可以使用
弹簧(未显示)产生为泵活塞44的返回行程提供动力所需的力。
[0062] 以上描述并在图6中示意性示出的泵喷射装置的类型还图解地示出在图10A和图10B中。此泵喷射型装置包括内部设置的往复泵、一个或多个单向流量控制阀和储存器(见图6)。图10A示出了处于“静止”构型的装置，图10B示出了泵收缩(即，向前行程已经完成)。
这种类型的线性往复泵是已知的，并且用在一些鼻喷射应用中。
[0063] 现在参照图7和图8，流体致动器30的第二示例是这样一种流体致动器，其中，储存器28被配置为使得它可以被用户
挤压以减小储存器28的内部容积，从而使得设置在储存器28内的CP被排出(关于如何平移触变性CP的具体机制描述如下)。储存器28可以被用户直接挤压，或者它可以设置在可以被挤压的CP施用器主体22的一部分内(即，施用器被挤压，而这又使得储存器被挤压)，或者它可以被装置50挤压，该装置利用机械优点来促进储存器28的挤压(例如，如图8所示)。
[0064] 现在参照图9，流体致动器30的第三示例是
注射器型装置(如图9所示)，其包括针筒36、至少部分地可容纳在针筒36内的
柱塞38以及与针筒36和导管34流体连通的端口40。注射器的针筒36用作储存器28，并且柱塞38可容纳在针筒36内，以选择性地将CP从针筒36压出，通过端口40并进入导管34。此注射器型装置也可以与提供机械优点以向CP施加力的装置一起使用。
[0065] 本公开不限于任何特定类型的流体致动器。
[0066] 在一些实施例中，CP施用器20可以包括指示器，该指示器被配置为指示容纳在施用器20和/或储存器28内的CP的体积。
[0067] 作为可以如何实践本避孕屏障方法的示例，用户最初提供CP施用器20和足以产生避孕屏障的量的CP。如上所述，CP施用器20的储存器的尺寸可以设计为包含足够单次使用的CP量，或者尺寸可以设计为包含足够多次使用的CP量。储存器28填充有至少足够单次使用的CP量。
[0068] 在使用之前，用户可以在插入之前将一定量的CP从施用器中一次或分两次地推出，以便受试者可以确保在施用器中剩余足够的CP，并且确保施用器正确地操作。推出的CP也可以用作人体润滑剂，以方便施用器的插入以及确保房事时足够的润滑性。
[0069] “充入”CP的CP施用器20被插入受试者的阴道中一定距离，该距离足以使施用器20的远端放置成靠近但不接触用户的外子宫颈。CP施用器20的致动将力施加到设置在储存器28内的CP的至少一部分。施加的力足以在CP中引入等于或大于触变性CP的屈服应力水平的剪切应力，其使CP的至少一部分从半固态变为液态，以便其可以被喷射。为了展示，考虑如图6中示意性示出的往复活塞式CP施用器。用户通过迫使活塞的向前行程来向CP施加力。作为施加到CP的力的结果，半固态CP的至少一部分从半固态变为液态。所施加的力足以迫使液态状态CP离开活塞壳体，通过导管34，并从位于施用器20远端26处的(多个)喷嘴32排出液态状态CP。优选地，一个或多个喷嘴32各自产生从喷嘴排出的流体的“喷射图案”，例如圆锥形喷射图案。在将CP涂层施加到用户的外子宫颈和阴道粘膜的几秒钟(或更短时间)内，CP涂层(以液态沉积)恢复为半固态。CP的粘膜粘附特性便于CP粘附到受试者的外子宫颈和阴道的粘膜。
[0070] 本方法不限于喷射CP的任何特定方式。例如，用户可以插入CP施用器20，直到感觉到进一步插入受阻，然后可以将它稍微抽出，使得施用器的远端设置成距离用户的外子宫颈较近(例如约1.0英寸)。该分隔允许液体CP从施用器的远端形成更宽的喷射图案。在喷射过程期间，轴向地旋转施用器也可以是有用的，以实现更宽的整体喷射图案(例如，旋转如图10A和图10B所示的弯曲施用器将产生更宽的喷射图案)。
[0071] 取决于CP和CP施用器的特定特性，使用施用器通过单次施加CP而产生的涂层可能足以形成避孕屏障，该屏障将阻挡受试者的子宫颈口。然而，在其他情况下，多次重复上述沉积过程可以是有用的。通过一个接一个地连续沉积多个CP涂层，可以总体产生基本上较厚的CP涂层，例如，当每个喷射的CP涂层沉积并开始恢复(或进行恢复)为半固体形式时，施加后续喷射的CP涂层，其粘附到初始(现已
固化)的CP涂层。实际上，测试表明可以形成厚度为若干毫米的CP屏障。如上所述，较厚的CP屏障将阻挡受试者的子宫颈口的入口。如下所述，存在与本方法产生粘附到受试者的外子宫颈和阴道粘膜的相对厚的CP层的能力相关的明显优点。本公开的明显优点是可以使用CP施用器来施加CP，而不用考虑用户的重力定向，例如，用户可以在站立或躺下时施加CP。
[0072] 据信，在大多数情况下，约10至20mL的
沉积物将产生足够的避孕屏障，例如，在受试者的外子宫颈和阴道粘膜上形成厚度为几百微米(即“μm”)到几毫米厚的CP屏障层的沉积物将足以用作避孕屏障。
[0073] 本方法产生CP液体喷射的能力提供现有避孕凝胶不可能有的若干优点。例如，本方法通过紧邻受试者的外子宫颈喷射CP来产生避孕屏障的能力允许用户产生上述避孕屏障，而不用考虑受试者(和她的子宫颈)的重力定向。不管受试者是直立站立还是处于卧姿，本方法均能够产生CP屏障，即施用器允许将CP喷射到外子宫颈和阴道粘膜，CP几乎瞬间在外子宫颈和阴道粘膜上转变为半固态，并且CP的粘膜粘附性将CP屏障保持到位。
[0074] 如上所述，出于若干原因，CP在引入足够的剪切应力时从半固态变为液体并且在非常短的时间段内恢复为半固态的能力是重要的。例如，CP实施例在静止状态时呈半固态的事实对微生物在CP上或中的生长和复制能力产生不利影响。在CP长时间存放在容器中时，CP的这是特性特别有益。高粘度CP(在处于半固态时)用作扩散屏障，其抑制了微生物迁移到CP内可能存在的养分，反之亦然。一旦微生物耗尽了局部养分源并且无法行进到新的养分源，该微生物的补充能力显著降低。我们认为，存在于半固体CP中的小分子尺寸孔增强了半固体CP用作扩散屏障的能力，例如，用于病毒或
蛋白质那样小的微粒和/或其他相对大分子的微粒的扩散屏障。
[0075] 本CP对微生物在CP上或中生长和复制能力的产生不利影响的另一原因是因为当CP长时间存放时仅CP的表面(其可以被认为是若干微米厚并且是CP总量的非常有限的量)暴露于空气传播的微生物。如上所述，CP是触变性组合物，表现出宾厄姆流体特性(包括屈服应力水平)。因此，在半固态下，设置在刚性储存器中的一定量的CP将可能只有暴露于空气的单个表面。CP的屈服应力水平通常是这样的，即等于或小于施加到CP本体上的重力(例如，“1G”)的所施加的力将不会在CP内产生足够的剪切应力而使得CP将状态从半固体变为液体。因此，设置在储存器内的CP的暴露表面不会改变，并且只有暴露表面可能暴露于空气传播的微生物。如上所述，一旦CP的暴露表面上的微生物耗尽局部养分源，并且无法行进到新的养分源(或反之亦然)，则该微生物的补充能力显著降低。
[0076] 通过将CP配制为缺乏微生物生长所必需的一种或多种元素或化学物质(例如，磷、磷酸盐或
钾)和/或配制缺乏支持微生物生长的容易获得的化学物质或养分(包括代谢可用的
能量源)，可以增强CP对微生物在CP上或中生长和复制能力的不利影响。这些成分中的任何一种如果不存在(或量极为有限)将抑制微生物生长。CP的可接受的含水载体的示例优选地为蒸馏水和去离子水(用
氯化钠等渗、然后灭菌而制成)。因为生产DNA和RNA需要磷酸盐，所以从容器或泵送机构中消除磷酸盐或含磷化合物的任何来源也将抑制微生物生长。本CP配置可以完全不含磷酸盐。
[0077] 与本CP的触变性/宾厄姆质量相关的另一益处涉及其捕获精子的能力。当CP屏障设置在受试者的外子宫颈上时，半固体屏障将阻止精子迁移通过屏障，例如，高粘度CP(处于半固态时)用作扩散屏障，其抑制精子从那里迁移通过到达受试者的子宫颈口。然而，此外，CP的性质使得在房事期间施加到CP的力将很可能足以将处于或高于剪切应力点的剪切应力引入CP中。结果，CP的具有等于或高于屈服应力的剪切应力的部分将液化，但是一旦移除剪切应力，该分部将迅速恢复为半固体。引入受试者阴道的精子将可能与液化CP混合到一定程度，并且当CP恢复为半固体形式时，精子将被捕获在半固体CP中。已知，存在于阴道内的精子的寿命约为两到三个小时。许多(如果不是全部)CP实施例具有持续保持半固态基本上长于三小时的能力(例如，测试的一些CP实施例保持在半固态长于24小时)。因此，被捕获在设置在受试者阴道内的半固体CP中的任何精子将被困住，并且因此在其整个使用寿命期间无法移动。
[0078] 据信，与本CP的触变性/宾厄姆质量有关的又一益处涉及其降低性传播感染(包括
病毒感染、细菌感染和
原生动物感染)传播潜力的能力。据信，CP在阴道和子宫颈粘膜的体内涂层会降低通过血液和精液从一个性伴侣向另一个性伴侣传播病毒(或传播其他微生物)，尤其是男性向女性传播病毒感染，的可能性。该观点至少部分地基于现有的在噬菌斑测定法内使用半固体培养基防止病毒感染任意传播。CP的润滑性还将有助于防止女性粘膜擦伤或男性和女性皮肤擦伤，从而同时减少血源性感染和需要进入人体组织的微生物所引起的感染。
[0079] 从上面可以看出，本CP和方法在各个方面均与目前可用的其他避孕凝胶和方法有区别。例如，本方法以允许CP用作有效的独立避孕药的方式进行使用，该CP是一种不需要为了有效而与额外的屏障避孕装置(诸如隔膜、海绵、子宫帽或类似装置)一起使用的避孕药。然而，本方法可以与其他形式的节育(即，避孕套、生育意识避孕法、体外排精等)结合使用，以提高避孕性能。另外，实际中，本方法可以与化学杀精剂(诸如壬苯醇醚-9、辛基酚聚醚-
9、苯扎氯铵、孟苯醇醚和乳酸)一起使用，例如，可以将这种杀精剂添加到CP。
[0080] 如上所述，本CP是触变性组合物，其可以被描述为具有类似宾厄姆塑性流体的特性。如本文所用，术语触变性是某些凝胶或流体的特性，该凝胶或流体在静止条件下为粘性半固体，但在受到足够将一定量的应力引入CP组合物中的力(例如，摇动、搅动等)时变成粘性下降、可流动的液体，并在剪切应力消散时(在静止一段时间之后，其是特定CP组合物的函数)恢复为粘性的半固态。宾厄姆塑性体是粘性塑性材料，其在低于阈值水平的应力下表现为固体或半固体主体，并且仅在受到等于或大于该特定CP组合物的屈服应力的剪切应力量后才变得可流动。宾厄姆流体在低于阈值水平的应力水平下的
流动阻力与时间无关，这也是重要的特征，这是因为例如CP的存放量的位置变化不会导致可能有利于微生物生长的CP液化/混合。
[0081] 如本文中所描述的，CP实施例可以被描述为具有
非牛顿行为，其具有变化的时间依存性、剪切应力依存性以及时间和力阈值依存性对其粘度的影响以及时间依存性阈值屈服应力阈值。由于本CP实施例表现出
非牛顿流体行为，因此，归因于其粘度对剪切应力和时间的依存性，其粘度的测量不仅难以量化，还取决于其自上次溶胶-凝胶转变以来不受干扰的间隔时间。
[0082] 为了测试本方法和CP的效力，我们对各种CP组合物进行了若干测试，以评估其作为触变性组合物的性能，并确定相同的CP配置是否表现出与宾厄姆塑性体一致的特性。所测试的CP组合物包括那些在含磷酸盐缓冲盐水的含水载体中具有3重量％、4重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％和10重量％的粘度剂浓度的组合物。在这些特定测试中，使用的粘度剂是微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物。使用的特定粘度剂是名为 MCG 811P的商品，由美国纽约州的Patterson的JRS Pharma LP生产。
[0083] 现在参照图1至图3，第一系列的测试包括以下步骤：(1)用数字操作的泵喷射喷嘴将15mL的CP装入瓶子中；(2)操作泵以产生指向水平定向的载玻片10(例如，参见图2)的单个喷射，其中喷射喷嘴
定位成距载玻片约3.5cm；(3)将载玻片旋转九十度(90°)到竖直位置，其中，喷射有CP的载玻片的表面现在与重力矢量14对准(例如，参见图3)，并观察喷射有材料涂层12的载玻片10一小段时间(例如，大约五秒钟)，以观察喷射的材料涂层相对于载玻片10的
稳定性；以及(4)如果喷射的材料涂层保持稳定，则重复步骤2和3，直到喷射的总体材料涂层变得不稳定，即，开始相对于载玻片10移动。上述实验测试便于评估具有按重量计的不同粘度剂浓度的CP，以及它们在1G下形成屏障层的能力及其厚度限制。从图1中可以看出，估计的最大CP涂层厚度随着粘度剂浓度而变化。包含3重量％粘度剂的CP组合物产生厚度为0.5mm(即，500微米或“μm”)的最大估计CP涂层，并且包含8重量％粘度剂的CP组合物产生厚度为6.0mm的最大估计CP涂层。该测试表明，使用在盐水中具有范围在约3重量％至10重量％之间的粘度剂浓度的CP，可以在粘膜组织表面上沉积一层稳定的屏障。然而，本公开并不限于此范围。具有浓度范围在4重量％至8重量％之间的粘度剂的CP产生特别有用的CP层。
[0084] 现在参照图4A、图4B和图5，第二系列的测试包括以下步骤：a)将约30mL的CP组合物装入聚丙烯管中，该管具有圆锥形基部，直径为约1英寸(约27mm)，并且大约四又二分之一英寸长(约114mm)；b)用手剧烈混合每种CP组合物以将剪切应力引入相应CP中；c)使CP在管内静止给定时间；以及d)在静止时间段之后，将管倒置，观察相应管持续多达十(10)分钟，以确定CP是否因重力在管内移动。利用比图5反映的10分钟静止时间段短的静止时间段(例如，液化后一至五分钟)重复上述测试。第二系列测试中使用的CP组合物与第一系列测试中使用的CP组合物相同。
[0085] 测试表明，当上下倒置(即旋转180°)持续二十四小时时，若干种CP组合物在上述试管中保持为半固体形式并保持稳定。换句话说，某些CP组合物在受到一个重力(“1G”)持续超过二十四小时的情况下仍保持为半固体形式。从图5的表II中所示的数据可以看出，具有2重量％和3重量％粘度剂的CP组合物在五分钟的观察时间段内没有形成半固体凝胶。具有4重量％粘度剂的CP组合物在1.5分钟时形成半固体，但是当倒置时没有粘附到管的底部，例如，图4A图解地描绘了从倒置的试管的底部掉下的CP 15。具有5重量％粘度剂的CP组合物在五分钟时变成半出售，但是在倒置30秒之后开始从倒置的管的底部滑落。具有6重量％粘度剂的CP组合物在小于一秒内变成固体。但是，它在管倒置两分钟内开始在试管内滑落。具有8重量％粘度剂的CP组合物摇动后立即固化，并且在倒置五分钟后未在管内滑落。当过夜观察时，相同的8％CP组合物在观察48小时后没有滑落的迹象，例如，图4B图解性地描绘了CP 15保留在倒置的试管的底部中。但是，应注意，这些测试本质上是初步的，涉及用特定成分配制的CP组合物，并且替代配制的CP可能具有不同表现，但可以被配置为产生相同的功能。
[0086] 测试结果进一步表明，4％至8％浓度范围内的CP可以由一个人携带(例如，使用前放在容器中)，然后倒置并以半固体形式保留到位。测试还表明，粘度剂浓度小于3重量％的CP组合物可能粘性不够，也不能快速恢复为半固态以有效地用作避孕屏障。测试结果还表明，如上所述，粘度剂在4重量％至8重量％范围内的CP组合物将可能用作有效的微生物生长
抑制剂。粘度剂在4重量％至8重量％范围内的CP组合物的状态从半固体变为液体后又恢复为半固体的能力也表明上述CP组合物还将用于捕捉精子，从而防止精子进入受试者的子宫颈。
[0087] 避孕凝胶和人体润滑剂通常包含抗微生物剂。这些抗微生物剂/化学
试剂可能杀死或伤害受试者阴道内的正常健康细菌菌丛，并会导致有害细菌和
酵母菌过度生长。抗微生物剂/化学试剂本身可能是引起灼伤的刺激物，或潜在地是或担心是致畸物。因为仍然可能发生怀孕，所以强烈期望避免潜在的或认为的致畸物(特别是避孕产品)。由于伦理上不能进行人类致畸性测试，因此期望避免与无法在孕妇体内进行测试的药剂接触，并且期望避免可能引起刺激的有害化学物质。期望不含防腐剂和包括可能事关患者的杀精剂的化学物质的CP，但对于本公开而言并非必需的，因为CP本身就期望大大减小防腐剂的量。
[0088] 不同于几乎普遍含有化学杀精添加剂的现有避孕凝胶，本CP因其显著高的静止粘度及触变性和宾厄姆流体质量而起作用，而不需要额外添加潜在有害和刺激性的防腐剂或抗微生物剂或杀精剂。如上所述，本CP组合物的半固体、高粘度形式对微生物的生长能力产生不利影响，从而减少或消除了对抗微生物剂或防腐剂的需求。本CP的某些实施例对微生物的生长产生增强的不利影响，并且因此减少了对抗微生物剂或防腐剂的需求，即，维持微生物生长所需的化学物质和元素的量减少(或没有)的那些CP组合物。例如，一些CP实施例可以被配置为使用比目前可用的避孕凝胶中所使的抗微生物剂和/或防腐剂的量少不到50％的量而具有良好表现。另外，一些CP实施例可以被配置为无磷或无含磷化合物，而磷对于DNA和RNA结构是必需的。因为微生物已经含有磷酸盐，所以磷酸盐耗尽对杀死微生物无效，但是会抑制可能存在的任何微生物的持续生长。
[0089] 尽管已经针对本发明的详细实施例示出和描述了本发明，但是本领域技术人员将理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以在形式和细节上进行各种改变。
[0090] 要求保护的是：
