包含化学效应物的创伤填充材料
阅读：772发布：2022-02-14
专利汇可以提供包含化学效应物的创伤填充材料专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且一种创伤填充材料，特别适用于 负压 创伤 治疗 ，其包含与化学引诱物混合的多孔材料。本 发明 进一步提供了制造该创伤填充材料的方法，以及使用创伤填充材料的治疗方法。，下面是包含化学效应物的创伤填充材料专利的具体信息内容。
1.一种创伤填充材料，其混合或浸渍有至少一种化学效应物试剂。
2.权利要求1的创伤填充材料，其中所述化学效应物试剂为对微生物的化学引诱物。
3.权利要求1的创伤填充材料，其中所述化学引诱物试剂为对感染了病毒的人细胞的化学引诱物。
4.权利要求2的创伤填充材料，其中所述化学引诱物试剂为对细菌的化学引诱物。
5.权利要求1的创伤填充材料，其中所述化学效应物试剂为选自以下的至少一种微生物(浮游生物或在生物膜中)的化学引诱物：不动杆菌、洋葱伯克霍尔德菌、空肠弯曲杆菌、白色念珠菌(结合蛋白)、光滑念珠菌(结合蛋白)、溶组织内阿米巴(原生动物)、疟原虫(原生动物)、肠细菌、肠球菌(VRE)、大肠杆菌、幽门螺杆菌、肺炎克雷伯菌、单核细胞增生性李斯特菌、毛霉菌、结核分支杆菌、巴氏杆菌、痤疮丙酸杆菌、奇异变形杆菌、铜绿假单胞菌、伤寒沙门菌、副伤寒沙门菌、粘质沙雷氏菌和其它沙雷氏菌、志贺菌(痢疾志贺菌、弗氏志贺菌、鲍氏志贺菌、索氏志贺菌)、金黄色葡萄球菌(CA MRSA、MRSA MSSA)生物膜、表皮葡萄球菌、路邓葡萄球菌、腐生性葡萄球菌、无乳链球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌和弧菌。
6.权利要求1的创伤填充材料，其中所述化学效应物试剂选自氨基酸、肽、蛋白质、糖、粘蛋白、人乳寡糖、人选择蛋白或粘附分子、人癌细胞化学引诱物趋化因子，及其组合。
7.权利要求1的创伤填充材料，其中所述化学效应物试剂选自N-(3-羟基十二烷酰基)-L-高丝氨酸内酯、N-十二烷酰基-L-高丝氨酸内酯、N-十二烷酰基-L-高丝氨酸内酯、N-十四烷酰基-L-高丝氨酸内酯、N-(3-氧代十三烷酰基)-L-高丝氨酸内酯、N-己酰基癸酰基-L-高丝氨酸内酯、空肠弯曲菌、纯性培养物、酪蛋白的酶水解物(酪蛋白胰酶水解物)、源自卵粘蛋白的N-乙酰基神经氨酸、L-天冬氨酸、L-丝氨酸、人肠粘液蛋白、犬肠粘液蛋白、猪肠粘液蛋白、群体感应自诱导物2(AI-2)、α-甲基-DL-天冬氨酸(AMA)、(±)-α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)、亚胺甲基-L-天冬氨酸(FIA)、胍基琥珀酸(GSA)、N-甲基-L-天冬氨酸(NMA)、N-甲酰基-L-天冬氨酸(NFA)、(2-亚氨基-4-氧代-噻唑烷-5-基)-乙酸(IOTA)、顺-1,2-环己烷-二羧酸(CHDCA)、邻苯二甲酸(PA)、顺-(2R,3S)-2,3-哌啶二羧酸(顺-PDA)、L-苹果酸(LMA)、D-葡萄糖、D-半乳糖、麦芽糖、肽、3,4-二羟基扁桃酸、嘧啶、核酸、氨基酸、胸腺嘧啶、尿嘧啶、多价半乳糖衍生物、多价亮氨酸配体、核糖和D-核糖、L-阿拉伯糖、L-山梨糖、亮氨酸、色氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、吲哚、甘油、胰蛋白胨、腐胺、尸胺和γ-氨基丁酸(GABA)、三氯乙烯、氯仿、L-岩藻糖、D-半乳糖、N-乙酰基-D-半乳糖胺和N-乙酰基-D-葡糖胺、l-天冬氨酸、粘蛋白样受体、纤维蛋白原样受体、纤连蛋白样受体、GAG样受体、雪貂气道粘液、人呼吸道糖脂、人唾液粘蛋白、人鼻粘蛋白、甲壳质寡糖、粘蛋白型O-聚糖、分泌型凝胶形成粘蛋白、MUC2、MUC5AC、MUC5B、MUC6、MUC7、MUC1、MUC3、MUC4、MUC12、MUC13、MUC17人乳寡糖、牛血小板因子4(bPF4)、犬衍生的粘蛋白蛋白质、猪的衍生的肠和胃粘蛋白、牛颌下腺粘蛋白、牛颌下腺粘蛋白、细菌LPS(脂多糖)、细菌化学吸引素、产生氧的化合物、CCL1、TCA3、I-309、CCL2、MCP-1、MCAF、JE、CCL3、MIP-1α、LD78α、CCL3L1、LD78β、CCL3P1、CCL3L2、CCL3L3、LD78β、CCL4、MIP-1β、CCL4L1、LAG-1、CCL4L2、LAG-1、CCL5、RANTES、CCL7、MCP-3、MARC、CCL8、MCP-2、CCL11、嗜酸细胞活化趋化因子、CCL13、MCP-4、CCL14、HCC-1、CCL15、HCC-
2、CCL16、HCC-4、LEC、CCL17、TARC、ABCD-2、CCL18、DC-CK-1、PARC、AMAC-1、CCL19、MIP-3β、ELC、Exodus-3、CCL20、MIP-3α、LARC、Exodus-1、CCL21、6Ckine、SLC、Exodus-2、CCL22、MDC、STCP-1、AMCD-1、CCL23、CKβ8、MPIF-1、CCL24、嗜酸细胞活化趋化因子-2、MPIF-2、CCL25、TECK、CCL26、嗜酸细胞活化趋化因子-3、MIP-4α、IMAC、CCL27、CTACK、ILC、ESKINE、CCL28、MEC、CXCL1、GRO-α、MGSA-α、MIP-2、KC、p-CXCL1、CXCL1P、CXCL2、GRO-β、MGSA-β、MIP-2α、CXCL3、GRO-γ、MGSA-γ、MIP-2β、CXCL4、PF4、PF4、CXCL4L1、PF4V1、PF4-ALT、CXCL4V1、CXCL5、ENA-78、CXCL6、GCP-2、PPBP、NAP-2、β-TG、CTAP-III、p-CXCL7、PPBPL1、CXCL8、IL-8、IL-8、CXCL9MIG、CXC:10、CXCL10、IP10、CRG-2、CXCL11、I-TAC、CXCL12、SDF-1α、SDF-1β、SDF-
1γ、CXCL13、BCA-1、BLC、CXCL14、BRAK、CXCL16、SR-PSOX、CXCL17、DMC、XCL1、淋巴细胞趋化因子、SCM-1α、ATAC、XCL2、SCM-1β、CX3CL1、Fractalkine、神经趋化因子、ABCD-3、MIF、巨噬细胞游走抑制因子、糖基化-抑制因子、656Hex2Sia1、657Hex2Fuc2、730Hex3HexNAc1、
876Hex3HexNAc1Fuc1、1022Hex3HexNAc1Fuc2、1095Hex4HexNAc2、1241Hex4HexNAc2Fuc1、
1387Hex4HexNAc2Fuc2、1533Hex4HexNAc2Fuc3、E-选择蛋白、L-选择蛋白、P-选择蛋白、VCAM1、ICAM-1、粘膜血管细胞-粘附分子1(MADCAM1)、嗜中性粒细胞β2-整联蛋白(CD11a/CD18(LFA-1)和CD11b/CD18)、表皮生长因子(EGF)、CXCL12/CXCR4(配体/受体)、CCL21/CCR7(配体/受体)、ΔNP63α、CCR6-CCL20、及其组合。
8.权利要求1的创伤填充材料，其中所述创伤填充材料包括泡沫。
9.权利要求1的创伤填充材料，其中所述填充材料包括聚合物。
10.权利要求1的创伤填充材料，其中所述填充材料包括纱布。
11.权利要求1的创伤填充材料，其中所述创伤填充材料为选自聚乙烯醇(PVA)或聚氨酯(PU)的开孔聚合物。
12.用于负压创伤治疗的创伤敷料，该创伤敷料包含装配引流孔的闭塞背衬层，和混合或浸渍有至少一种化学效应物试剂的创伤填充材料。
13.权利要求12的创伤敷料，其中所述化学效应物试剂选自权利要求6或权利要求7的任一试剂。
14.一种创伤填充材料，其包含：
具有至少一个创伤接触表面层的敷料主体，所述创伤接触表面层由医学惰性的、透湿的聚氨酯开孔泡沫形成；
其中构成至少敷料主体的创伤接触表面的泡沫以泡沫基质存在，该泡沫基质由相互连接的具有泡孔壁的泡沫泡孔组成，在泡沫基质中掺入了选自权利要求6或权利要求7任一试剂的化学效应物试剂，所述化学效应物试剂既局部掺入在泡孔表面上也整体掺入在泡孔壁内。
15.用于负压创伤治疗的装置，其包含
用于密封创伤空间的覆盖材料；
用于负压源的连接器；和
创伤填充材料，其混合或浸渍有至少一种化学效应物试剂。
16.权利要求15所述的装置，其中所述化学效应物试剂选自权利要求6或权利要求7的任一试剂。
17.治疗创伤的方法，包括：
提供创伤敷料，其包含含至少一种化学效应物试剂的创伤填充材料和湿气可透过的覆盖层；
将敷料放置在创伤位点上方，以在创伤位点上方形成密封腔；和
对创伤位点施加负压，以将创伤位点的流体吸入密封腔内。
18.权利要求17所述的方法，其中所述化学效应物试剂选自权利要求6或权利要求7的任一试剂。
19.负压创伤治疗的方法，包括
用一种或多种创伤填充材料填充创腔，和
对创腔施加减压，其中所述创伤填充材料混合或浸渍有至少一种化学效应物试剂。
20.权利要求19所述的方法，其中所述化学效应物试剂选自权利要求6或权利要求7的任一试剂。
21.制备创伤填充材料的方法，包括：
提供具有至少一个创伤接触表面层的创伤敷料主体，所述创伤接触表面层由医学惰性的、透湿的聚氨酯开孔泡沫形成；
其中构成至少敷料主体的创伤接触表面的泡沫以泡沫基质存在，该泡沫基质由相互连接的具有泡孔壁的泡沫泡孔组成，在泡沫基质中掺入了选自权利要求6或权利要求7任一试剂的化学效应物试剂，所述活性剂通过既局部掺入在泡孔表面上也整体掺入在泡孔壁内而掺入泡沫基质。
22.制备创伤填充材料的方法，包括：
移除权利要求1-11任一项所述的创伤填充材料的部分以使该材料的主体成形为基本上匹配待填充的伤口的形状。
23.试剂盒，其包含：
权利要求1-11任一项所述的创伤填充材料；
用于在创伤空间上方形成密封的覆盖材料；和
用于连接负压源的装置。
24.权利要求23的试剂盒，其中所述创伤填充材料包括开孔聚氨酯泡沫。
25.权利要求23的试剂盒，其中所述试剂盒以防水包装和无菌形式提供。
26.权利要求23的试剂盒，其中包含试剂盒组分的包装以可使用辐射和/或环氧乙烷灭菌的的形式提供。
27.权利要求23的试剂盒，进一步包括至少一个用于固定创伤敷料的粘合剂装置、用于产生创伤敷料的气密密封的密封装置、压力传感器、用于压力传感器的连接元件、消毒剂、皮肤护理产品、使用说明、剪刀、垫和钳子。
包含化学效应物的创伤填充材料
技术领域
背景技术
[0002] 负压创伤疗法(NPWT)涉及对创伤施加相对于周围环境减少的压力(即“负压力”)，从而机械地收缩伤口并从伤口移除流体。这促进肉芽组织的形成并加速伤口的闭合。该技术在治疗缓慢愈合伤口如慢性下肢溃疡和大的开放性创伤方面特别有效。在NPWT的一般过程中，将由引流管穿过的闭塞盖布组成的敷料施加到创伤开口处，形成负压可操作的密封。引流管连接到负压源，允许创伤流体被抽走。在大的开放性创伤的情况下，创腔(wound cavities)必须填充有伤口填充元件以防止敷料通过抽吸被吸入创腔，并且确保整个创伤的压力均匀分布。
[0003] 这些方法以及这些方法中使用的材料和装置是众所周知的，并在公开了具体创伤处理系统的申请中进行了描述，包括，例如，
[0004] 美国专利5645081，授权日1997年7月8日，名称为“APPARATUS FOR FACILITATING THE HEALING OF WOUNDS”；美国专利7,964,766，授权日2011年6月21日，名称为“WOUND CLEANSING APPARATUS IN-SITU”；美国专利8,715,256，授权日2014年5月6日，名称为“VACUUM ASSISTED WOUND DRESSING”；美国专利8,764,732，授权日2014年7月1日，名称为“WOUND DRESSING”；美国专利8,808,274，授权日2014年8月19日，名称为“WOUND DRESSING”；美国专利公开号2011/0282309，2011年4月21日提交，名称为“WOUND DRESSING AND METHOD OF USE”。这些公开的全部内容通过引用掺入本文。此外，用于负压创伤治疗的装置可以是商业购买的，例如V.A.C.TM装置(Kinetic Concepts，Inc.，San Antonio，TX 78265)。
[0005] 在这些装置和方法中使用的创伤填充元件应该有效地填充创腔，以基本均匀的压力接触创伤的整个表面。该材料是充分可压实的以在施加负压时能够随着创腔收缩，同时还足够坚固以防止敷料被吸入创伤中。该填充材料允许流体自由通过而不被堵塞，以确保创腔内的压力均匀分布，并且优选不附着至创伤表面。目前，创伤填充元件由纱布或泡沫组成。纱布类型涉及使用在顶部有密封敷料的纱布中包裹的引流管(drain)。纱布通常作为单层施加，在纱布上放置引流管，然后在引流管上放置第二块纱布，形成“纱布-夹层物”。纱布作为较小创伤的填充元件是最合适的，而在重新敷裹时具有碎裂的倾向，这可能导致纤维残留在创伤中。
[0006] 泡沫类型涉及使用放置在伤口上方或内部的泡沫。在基于泡沫的NPWT中，创腔填充或覆盖有多孔泡沫填充材料，并覆盖且密封有柔性片材(盖布(drape))，所述柔性片材(盖布)相当地不透流体。将管子插入盖布下面或穿过盖布到伤口部位，并将其远端连接到真空源。被盖布和组织包裹的创腔在大气压的作用下收缩，并且明显压缩填充材料。几分钟后总组织运动停止，且流体从伤口中抽出。流体通过填充材料传送，通过真空管传送到收集容器。创伤填充材料机械地支撑所施加的组织，并且当施加真空时即使在被压缩时也允许流体自由流动离开部位。用于此应用的良好材料是具有非常高的自由内容积的疏水性网状聚氨酯泡沫。可商购的装置经常使用含有开孔聚合物泡沫例如聚乙烯醇(PVA)或聚氨酯(PU)的创伤敷料。一系列具有不同性能的泡沫是可用的，如聚氨酯泡沫(黑色)和聚乙烯醇(PVA)(白色)泡沫。PVA泡沫比聚氨酯密度更高，渗透性更低，需要更高的负压才能有效地发挥作用。泡沫的选择取决于应用；例如，多孔性大的聚氨酯泡沫更常用于较大或较深的伤口。根据所需的结果，可以使用聚氨酯和PVA泡沫的组合。可以切割泡沫以适应创伤的大小和形状，并且如果需要，可以使用多个泡沫块，尽管每个泡沫块必须与另一个泡沫块接触以便当施加负压时实现均匀压缩。然而，具有足够密度以有效地填充伤口的泡沫通常缺乏所需的渗透性并且经常堵塞。必须严格控制制造这些聚合物泡沫的过程，以避免将不需要的试剂引入材料中。
[0007] 已经制备了这些创伤填充材料的变化形式和添加物。例如，英国专利1417962描述了非网状聚氨酯泡沫的使用，该泡沫具有一层塌陷的孔，其促进水分从伤口流入泡沫材料主体内。在PCT公开号WO92/13576中描述了这种聚氨酯泡沫的进一步改进，并涉及将藻酸盐组合物添加到泡沫中以提高泡沫的吸收能力并促进水分以相对高的速率从非常潮湿的伤口流动。美国专利3,903,232公开了亲水性交联聚氨酯泡沫，其可用于体液吸收和体外清洁，用于体内植入物的使用，以及作为吸收性产品如尿布。欧洲专利文件EP-A-0335669公开了一种亲水泡沫组合物，其包含异氰酸酯封端的聚醚预聚物、能够吸水的亲水剂、包含醇的助剂、润湿剂和水的“原位”反应产物。美国专利4,728,323描述了制造创伤敷料的方法，所述创伤敷料由涂覆有银盐抗微生物膜的“基底”组成。类似地，美国专利4,997,425提供了缓慢释放抗微生物化合物的创伤敷料。美国专利公开号2002/0168400提供了具有分散在泡沫层上的胶原层的树脂泡沫创伤敷料。美国专利7,745,509提供了聚合物创伤组合物，其中分布有金属氧化物颗粒。美国专利公开号20140309574提供了含有蜂蜜和/或银的纱布或编织的创伤填充材料。美国专利公开号2007/0161936公开了含有整合到敷料中的抗微生物剂的开孔泡沫敷料。美国专利8772567描述了含有牛血清的开孔聚氨酯泡沫敷料，以便为敷料材料提供附加的金属般强度。
[0008] 这些创伤填充材料代表了提高创伤敷料性能的尝试，特别是在NWPT方法中使用的伤口敷料。但目前材料的选择仍然有限，没有单一的填充材料是所有NPWT应用的理想选择。为此，期望可以进一步增强伤口愈合的其他创伤填充材料。
[0010] 本发明提供了创伤填充材料的新形式，其与包含抗微生物剂的现有创伤填充材料显著不同。本发明的创伤填充材料与化学效应物(chemoeffector)化合物混合，该化学效应物化合物吸引和促进微生物生长或维持微生物的代谢活性。因此，与化学引诱物化合物混合的本公开的创伤填充材料是能够将微生物从体内去除而不杀死它们的生物活性共生材料(symbiotic material)。不受理论的束缚，据信这些创伤填充材料具有高营养价值，进入这些材料的微生物可能因此下调致病因子。通过确定病原体独特的代谢和趋向性偏好，本发明人可以将靶向引诱剂注入创伤填充材料中，其治疗目标是通过定向趋化性去除病原体。这使得临床医师可以将微生物转变的环境自由地调整到对宿主和病原体均有益的临床所需表型。因此，本发明的创伤填充材料的治疗用途与使用抗生素治疗或包含抗微生物化合物的创伤填充材料的方法相反。本发明进一步提供用本公开的新的创伤填充材料治疗创伤的方法。
[0011] 与创伤填充材料混合的化学效应物可以是化学引诱物或化学排斥物、结合蛋白/受体、或在去除所需的引起疾病的细胞的过程中同时促进创伤愈合的物质。此外，化学效应物试剂可在NPWT过程中注入创伤填充材料中，从而允许创伤填料中化学效应物的不同停留时间。此外，化学效应物试剂可以以允许化学效应物试剂慢速扩散到相邻创伤表面的方式混合。此外，化学效应物试剂可以在NPWT创伤填充材料下面施加以建立化学效应物梯度，其进入创伤表面并随后进入负压创伤填充材料。
[0012] 一种优选的创伤填充材料包括具有至少一个由医用惰性聚氨酯开孔泡沫形成的创伤接触表面层的敷料主体。优选地，整个敷料主体由亲水性聚氨酯泡沫形成。然而，也可以有相同的一般类型的其它聚合物泡沫，例如开孔海绵橡胶或泡沫塑料，它们可以用所述的活性剂浸渍，并且可以为负压创伤治疗领域的其他技术人员所知。这种开孔聚合物泡沫以及吸收性纤维材料包括在本发明的范围内。
[0013] 本公开的填充材料、敷料和方法既是伤口处理也是伤口敷料。因此，这些材料不是药物或止痛药，且敷料并不是为了在每次应用中“愈合”伤口。本公开内容的创伤护理材料提供了一种环境，在该环境内，身体的愈合过程可以不受阻碍地进行，因为特定的毒性或传染剂被从创伤组织中抽出，从而允许创伤组织中非常快速地生长至细胞层。传染剂消耗并由此排出再生性流体和蛋白质，排泄可减缓或延迟愈合的物质。由于这些物质被感染性微生物部分消耗，愈合速度大大减慢。
[0014] 本发明的创伤护理材料和方法通过将感染性有机体从感染性或感染的组织或感染的手术植入体上移除而去除。这样，这些创伤护理材料最大限度地提高了组织再生和创伤愈合发生的速度，同时减少或消除了抗生素治疗的需要。
[0015] 本发明的创伤护理材料和方法用于清洁创伤部位，因为创伤部位中或创伤部位附近存在的感染性微生物被移入创伤填充材料中，该创伤填充材料可被移除和更换，从而防止创伤组织中这种感染性微生物的积聚。
[0016] 本发明的创伤敷料可以包括吸收垫和粘合剂涂覆膜或纤维编织材料层，但不需要任何额外的负压治疗。此外，本发明的方法在使用负压创伤疗法的创伤治疗的背景下特别有用于填充创腔。因此，在本公开的另一方面，提供了一种负压创伤治疗的方法，其包括使创腔填充本发明的一种或多种创伤填充材料，然后对创腔施加减压。
[0017] 因此，本发明的一个方面提供创伤填充材料，其混合或浸渍有至少一种化学效应物试剂。在示例性实施方案中，所述化学效应物试剂为对微生物的化学引诱物。在其它示例性实施方案中，所述化学引诱物试剂为对细菌的化学引诱物。在其它示例性实施方案中，所述化学引诱物试剂为对病毒感染的人细胞的特定化学引诱物。在其它实施方案，所述化学效应物试剂为对选自以下的至少一种微生物(浮游生物或在生物膜内)的化学引诱物：不动杆菌、洋葱伯克霍尔德菌、空肠弯曲杆菌、白色念珠菌(结合蛋白)、光滑念珠菌(结合蛋白)、溶组织内阿米巴(原生动物)、疟原虫、肠细菌、肠球菌(VRE)、大肠杆菌(多重致病菌株)、幽门螺杆菌、肺炎克雷伯菌、单核细胞增生性李斯特菌、毛霉菌、结核分支杆菌、巴氏杆菌、痤疮丙酸杆菌、奇异变形杆菌、铜绿假单胞菌、伤寒沙门菌、副伤寒沙门菌、粘质沙雷氏菌和其它沙雷氏菌、志贺菌(痢疾志贺菌、弗氏志贺菌、鲍氏志贺菌、索氏志贺菌)、金黄色葡萄球菌(CA MRSA、MRSA MSSA)及其生物膜、表皮葡萄球菌、路邓葡萄球菌、腐生性葡萄球菌、无乳链球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌和弧菌。
[0018] 在示例性实施方案中，所述化学效应物试剂为氨基酸、肽、蛋白质、糖、粘蛋白、人乳寡糖、人选择蛋白或粘附分子、人癌细胞化学引诱物趋化因子，及其组合。
[0019] 这些试剂可包括羧酸、芳族化合物、联苯基化合物、乙烯类、呋喃类、二氯甲烷、嘧啶类和三嗪类。
[0020] 在具体实施方案中，所述化学效应物试剂选自以下群体感应自诱导物(quorum sensing autoinducers)：高丝氨酸内酯和肽N-(3-羟基十二烷酰基)-L-高丝氨酸内酯、N-十二烷酰基-L-高丝氨酸内酯、N-十二烷酰基-L-高丝氨酸内酯、N-十四烷酰基-L-高丝氨酸内酯、N-(3-氧代十三烷酰基)-L-高丝氨酸内酯、N-己酰基癸酰基-L-高丝氨酸内酯、空肠弯曲菌、纯性培养物、酪蛋白的酶水解物(酪蛋白胰酶水解物)、源自卵粘蛋白的N-乙酰基神经氨酸、L-天冬氨酸、L-丝氨酸、人肠粘液蛋白、犬肠粘液蛋白、猪肠粘液蛋白、群体感应自诱导物2(AI-2)、α-甲基-DL-天冬氨酸(AMA)、(±)-α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)、亚胺甲基-L-天冬氨酸(FIA)、胍基琥珀酸(GSA)、N-甲基-L-天冬氨酸(NMA)、N-甲酰基-L-天冬氨酸(NFA)、(2-亚氨基-4-氧代-噻唑烷-5-基)-乙酸(IOTA)、顺-1,2-环己烷-二羧酸(CHDCA)、邻苯二甲酸(PA)、顺-(2R,3S)-2,3-哌啶二羧酸(顺-PDA)、L-苹果酸(LMA)、D-葡萄糖、D-半乳糖、麦芽糖、肽、3,4-二羟基扁桃酸、嘧啶、核酸、氨基酸、胸腺嘧啶、尿嘧啶、多价半乳糖衍生物、多价亮氨酸配体、核糖和D-核糖、L-阿拉伯糖、L-山梨糖、亮氨酸、色氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、吲哚、甘油、胰蛋白胨(tryptose)、腐胺、尸胺和γ-氨基丁酸(GABA)、三氯乙烯、氯仿、L-岩藻糖、D-半乳糖、N-乙酰基-D-半乳糖胺、和N-乙酰基-D-葡糖胺、l-天冬氨酸、粘蛋白样受体、纤维蛋白原样受体、纤连蛋白样受体、GAG样受体、雪貂气道粘液、人呼吸道糖脂、人唾液粘蛋白、人鼻粘蛋白、甲壳质寡糖、粘蛋白型O-聚糖、分泌型凝胶形成粘蛋白、MUC2、MUC5AC、MUC5B、MUC6、MUC7、MUC1、MUC3、MUC4、MUC12、MUC13、MUC17人乳寡糖、牛血小板因子4(bPF4)、犬衍生的粘蛋白蛋白质、猪的衍生的肠和胃粘蛋白、牛颌下腺粘蛋白(Bovine sub-maxillary mucin)、牛颌下腺粘蛋白(bovine submaxillary mucin)、细菌LPS(脂多糖)、细菌化学吸引素、产生氧的化合物、CCL1、TCA3、I-309、CCL2、MCP-1、MCAF、JE、CCL3、MIP-1α、LD78α、CCL3L1、LD78β、CCL3P1、CCL3L2、CCL3L3、LD78β、CCL4、MIP-1β、CCL4L1、LAG-1、CCL4L2、LAG-1、CCL5、RANTES、CCL7、MCP-3、MARC、CCL8、MCP-2、CCL11、嗜酸细胞活化趋化因子(Exodus)、CCL13、MCP-4、CCL14、HCC-1、CCL15、HCC-2、CCL16、HCC-4、LEC、CCL17、TARC、ABCD-2、CCL18、DC-CK-1、PARC、AMAC-1、CCL19、MIP-3β、ELC、Exodus-3、CCL20、MIP-3α、LARC、Exodus-1、CCL21、6Ckine、SLC、Exodus-2、CCL22、MDC、STCP-1、AMCD-1、CCL23、CKβ8、MPIF-1、CCL24、嗜酸细胞活化趋化因子-2、MPIF-2、CCL25、TECK、CCL26、嗜酸细胞活化趋化因子-3、MIP-4α、IMAC、CCL27、CTACK、ILC、ESKINE、CCL28、MEC、CXCL1、GRO-α、MGSA-α、MIP-2、KC、p-CXCL1、CXCL1P、CXCL2、GRO-β、MGSA-β、MIP-2α、CXCL3、GRO-γ、MGSA-γ、MIP-2β、CXCL4、PF4、PF4、CXCL4L1、PF4V1、PF4-ALT、CXCL4V1、CXCL5、ENA-78、CXCL6、GCP-2、PPBP、NAP-2、β-TG、CTAP-III、p-CXCL7、PPBPL1、CXCL8、IL-8、IL-8、CXCL9MIG、CXC:10、CXCL10、IP10、CRG-2、CXCL11、I-TAC、CXCL12、SDF-1α、SDF-1β、SDF-1γ、CXCL13、BCA-1、BLC、CXCL14、BRAK、CXCL16、SR-PSOX、CXCL17、DMC、XCL1、淋巴细胞趋化因子、SCM-1α、ATAC、XCL2、SCM-1β、CX3CL1、Fractalkine、神经趋化因子(Neurotactin)、ABCD-3、MIF、巨噬细胞游走抑制因子、糖基化-抑制因子、656Hex2Sia1、657Hex2Fuc2、730Hex3HexNAc1、876Hex3HexNAc1Fuc1、1022Hex3HexNAc1Fuc2、1095Hex4HexNAc2、1241Hex4HexNAc2Fuc1、1387Hex4HexNAc2Fuc2、
1533Hex4HexNAc2Fuc3、E-选择蛋白、L-选择蛋白、P-选择蛋白、VCAM1、ICAM-1、粘膜血管细胞-粘附分子1(MADCAM1)、嗜中性粒细胞β2-整联蛋白(CD11a/CD18(LFA-1)和CD11b/CD18)、表皮生长因子(EGF)、CXCL12/CXCR4(配体/受体)、CCL21/CCR7(配体/受体)、ΔNP63α、CCR6-CCL20、及其组合。
1533Hex4HexNAc2Fuc3、E-选择蛋白、L-选择蛋白、P-选择蛋白、VCAM1、ICAM-1、粘膜血管细胞-粘附分子1(MADCAM1)、嗜中性粒细胞β2-整联蛋白(CD11a/CD18(LFA-1)和CD11b/CD18)、表皮生长因子(EGF)、CXCL12/CXCR4(配体/受体)、CCL21/CCR7(配体/受体)、ΔNP63α、CCR6-CCL20、及其组合。
[0021] 在一些实施方案中，所述创伤填充材料包括泡沫。在示例性实施方案中，所述填充材料包括聚合物。在其它示例性实施方案中，所述填充材料包括纱布。在示例性实施方案中，所述创伤填充材料为选自聚乙烯醇(PVA)或聚氨酯(PU)的开孔聚合物。创伤填充材料可以是目前市场可得上的任何负压创伤治疗(NPWT)泡沫，包括生物可吸收泡沫和粘合性较小的硅酮泡沫。
[0022] 本公开的相关方面提供了创伤敷料。一个实施方案提供了一种用于负压创伤治疗的创伤敷料，该创伤敷料包括装有排液口的闭合性背衬层以及与混合或浸渍有至少一种化学效应物试剂的创伤填充材料。在一个具体的实施方案中，该创伤敷料中的化学效应物试剂选自上面列出的化学效应物试剂。另一个实施方案提供了一种创伤填充材料，其包括具有至少一个创伤接触表面层的敷料主体，所述创伤接触表面层由医学惰性的、透湿的聚氨酯开孔泡沫形成。在该实施方案中，构成至少敷料主体的创伤接触表面的泡沫以泡沫基质形式存在，该泡沫基质由相互连接的具有泡孔壁的泡沫泡孔组成，在泡沫基质中掺入了化学效应物试剂，所述化学效应物试剂既局部掺入在泡孔表面上也整体掺入在泡孔壁内。该创伤填充材料可以是目前市场上的任何负压创伤治疗(NPWT)泡沫，包括生物可吸收泡沫和粘合性较小的硅酮泡沫。
[0023] 另一个实施方案提供局部使用的胶态化学引诱物敷料(无负压)。在示例性实施方案中，这些敷料对于治疗烧伤中心的伤口是有用的。该创伤敷料的设计包括局部应用的粘合性、分层的胶体敷料。胶体敷料的每个连续层具有略高浓度的化学引诱物混合物，其被设计成吸引和除去预期的病原体。为了用于治疗烧伤，例如在烧伤中心使用的情况下，分层的胶体化学引诱物敷料可能具有连续的层，该连续的层具有逐渐增加浓度的氨基酸以吸引感染性微生物，例如假单胞菌(Pseudomonas)。这些分层敷料可以通过使用3D印刷技术制备，其通过印刷用例如均匀营养悬浮液和增加浓度的氨基酸浸渍的医用级水胶体的连续层。在示例实施例中，连续层的厚度为1mm或0.5mm。这种敷料的局部施加有效地引诱病原体，例如假单胞菌，远离患者/伤口，并进入水胶体敷料。去除敷料则去除病原体。
[0024] 本公开的相关方面提供了包含本公开的任何一种填充材料的负压创伤治疗(NPWT)装置。一实施方案提供负压创伤治疗装置，其包括用于密封创伤空间的覆盖材料；用于负压源的连接器；以及混合或浸渍有至少一种化学效应物试剂的创伤填充材料。
[0025] 本发明另一方面提供了治疗创伤的方法。一种实施方案为创伤治疗方法，包括提供一种创伤敷料，该创伤敷料包含含至少一种化学效应物试剂的创伤填充材料和湿蒸汽可透过的覆盖层；将敷料定位在创伤部位上以在创伤部位形成密封的腔；和对创伤部位施加负压，以将液体从创伤部位吸入密封腔内。
[0026] 另一实施方案提供负压创伤治疗的方法，包括将创腔填充一种或多种创伤填充材料，且对创腔施加减压，其中所述创伤填充材料混合或浸渍有至少一种化学效应物试剂。
[0027] 本公开的另一个方面提供了制造创伤填充材料的方法。在一个实施方案中，制造创伤填充材料的方法包括提供创伤敷料主体，所述创伤敷料主体具有至少一个由医学惰性的、透湿的聚氨酯开孔泡沫形成的创伤接触表面层。在该实施方案中，构成至少敷料主体的创伤接触表面的泡沫以泡沫基质形式存在，该泡沫基质由相互连接的具有泡孔壁的泡沫泡孔组成，在其中掺入了化学效应物试剂，且所述活性剂通过局部掺入在泡孔表面上和整体掺入在泡孔壁内二者而掺入泡沫基质。
[0028] 本公开的另一个方面提供了制备创伤填充材料的方法，其通过提供如本公开所述的创伤填充材料并且移除创伤填充材料的部分以使该材料的主体成形为基本上匹配待填充的伤口的形状。
[0029] 本公开还包括这些引用的方面的任何组合。
[0030] 本发明内容既不意图也不应被解释为代表本发明的全部程度和范围。而且，本文中对“本发明”或其方面的提及应理解为表示本发明的某些实施方案，并不一定要解释为将所有实施方案限制于特定的描述。本发明在本发明内容以及附图和实施方式的描述中以各种详细程度阐述，并且本发明的范围不意图通过在包括或不包括在该发明内容中的要素、组件等来进行限制。本发明的其他方面将从实施方案的描述中变得更加明显，特别是当结合附图时。
附图说明
[0031] 图1示出了用于测试本公开的化学效应物化合物的体外分层系统的示意图。
[0032] 图2A是用对照处理治疗创伤的小鼠的扫描图像，图2B是用本公开的化学效应物处理治疗的小鼠的扫描图像。
[0033] 图3显示了比较创伤的对照处理和创伤的化学效应物处理的动物研究的结果。
具体实施方式
[0034] 本发明涉及创伤填充材料和使用这些材料治疗创伤的方法。这些材料和方法通过从创伤、血流或感染的手术植入物中吸走传染剂来增进愈合过程，从而加速创伤愈合和/或疾病消退。
[0035] 化学引诱物一般被理解为调节细胞募集的药理学试剂。例如，白细胞定位于由于创伤周围组织分泌的化学物质的吸引而发生创伤的身体组织中。用于本发明的化学引诱物优选选自N-(3-羟基十二烷酰基)-L-高丝氨酸内酯、N-十二烷酰基-L-高丝氨酸内酯、N-十二烷酰基-L-高丝氨酸内酯、N-十四烷酰基-L-高丝氨酸内酯、N-(3-氧代十三烷酰基)-L-高丝氨酸内酯、N-己酰基癸酰基-L-高丝氨酸内酯、空肠弯曲菌、纯性培养物、酪蛋白的酶水解物(酪蛋白胰酶水解物)、源自卵粘蛋白的N-乙酰基神经氨酸、L-天冬氨酸、L-丝氨酸、人肠粘液蛋白、犬肠粘液蛋白、猪肠粘液蛋白、群体感应自诱导物2(AI-2)、α-甲基-DL-天冬氨酸(AMA)、(±)-α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)、亚胺甲基-L-天冬氨酸(FIA)、胍基琥珀酸(GSA)、N-甲基-L-天冬氨酸(NMA)、N-甲酰基-L-天冬氨酸(NFA)、(2-亚氨基-4-氧代-噻唑烷-5-基)-乙酸(IOTA)、顺-1,2-环己烷-二羧酸(CHDCA)、邻苯二甲酸(PA)、顺-(2R,3S)-2,3-哌啶二羧酸(顺-PDA)、L-苹果酸(LMA)、D-葡萄糖、D-半乳糖、麦芽糖、肽、3,4-二羟基扁桃酸、嘧啶、核酸、氨基酸、胸腺嘧啶、尿嘧啶、多价半乳糖衍生物、多价亮氨酸配体、核糖和D-核糖、L-阿拉伯糖、L-山梨糖、亮氨酸、色氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、吲哚、甘油、胰蛋白胨、腐胺、尸胺和γ-氨基丁酸(GABA)、三氯乙烯、氯仿、L-岩藻糖、D-半乳糖、N-乙酰基-D-半乳糖胺、和N-乙酰基-D-葡糖胺、l-天冬氨酸、粘蛋白样受体、纤维蛋白原样受体、纤连蛋白样受体、GAG样受体、雪貂气道粘液、人呼吸道糖脂、人唾液粘蛋白、人鼻粘蛋白、甲壳质寡糖、粘蛋白型O-聚糖、分泌型凝胶形成粘蛋白、MUC2、MUC5AC、MUC5B、MUC6、MUC7、MUC1、MUC3、MUC4、MUC12、MUC13、MUC17人乳寡糖、牛血小板因子4(bPF4)、犬衍生的粘蛋白蛋白质、猪的衍生的肠和胃粘蛋白、牛颌下腺粘蛋白、牛颌下腺粘蛋白、细菌LPS(脂多糖)、细菌化学吸引素、产生氧的化合物、CCL1、TCA3、I-309、CCL2、MCP-1、MCAF、JE、CCL3、MIP-1α、LD78α、CCL3L1、LD78β、CCL3P1、CCL3L2、CCL3L3、LD78β、CCL4、MIP-1β、CCL4L1、LAG-1、CCL4L2、LAG-1、CCL5、RANTES、CCL7、MCP-3、MARC、CCL8、MCP-2、CCL11、嗜酸细胞活化趋化因子、CCL13、MCP-4、CCL14、HCC-1、CCL15、HCC-2、CCL16、HCC-4、LEC、CCL17、TARC、ABCD-2、CCL18、DC-CK-
1、PARC、AMAC-1、CCL19、MIP-3β、ELC、Exodus-3、CCL20、MIP-3α、LARC、Exodus-1、CCL21、
6Ckine、SLC、Exodus-2、CCL22、MDC、STCP-1、AMCD-1、CCL23、CKβ8、MPIF-1、CCL24、嗜酸细胞活化趋化因子-2、MPIF-2、CCL25、TECK、CCL26、嗜酸细胞活化趋化因子-3、MIP-4α、IMAC、CCL27、CTACK、ILC、ESKINE、CCL28、MEC、CXCL1、GRO-α、MGSA-α、MIP-2、KC、p-CXCL1、CXCL1P、CXCL2、GRO-β、MGSA-β、MIP-2α、CXCL3、GRO-γ、MGSA-γ、MIP-2β、CXCL4、PF4、PF4、CXCL4L1、PF4V1、PF4-ALT、CXCL4V1、CXCL5、ENA-78、CXCL6、GCP-2、PPBP、NAP-2、β-TG、CTAP-III、p-CXCL7、PPBPL1、CXCL8、IL-8、IL-8、CXCL9MIG、CXC:10、CXCL10、IP10、CRG-2、CXCL11、I-TAC、CXCL12、SDF-1α、SDF-1β、SDF-1γ、CXCL13、BCA-1、BLC、CXCL14、BRAK、CXCL16、SR-PSOX、CXCL17、DMC、XCL1、淋巴细胞趋化因子、SCM-1α、ATAC、XCL2、SCM-1β、CX3CL1、Fractalkine、神经趋化因子、ABCD-3、MIF、巨噬细胞游走抑制因子、糖基化-抑制因子、656Hex2Sia1、
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1095Hex4HexNAc2、1241Hex4HexNAc2Fuc1、1387Hex4HexNAc2Fuc2、1533Hex4HexNAc2Fuc3、E-选择蛋白、L-选择蛋白、P-选择蛋白、VCAM1、ICAM-1、粘膜血管细胞-粘附分子1(MADCAM1)、嗜中性粒细胞β2-整联蛋白(CD11a/CD18(LFA-1)和CD11b/CD18)、表皮生长因子(EGF)、CXCL12/CXCR4(配体/受体)、CCL21/CCR7(配体/受体)、ΔNP63α、CCR6-CCL20，及其组合。
1、PARC、AMAC-1、CCL19、MIP-3β、ELC、Exodus-3、CCL20、MIP-3α、LARC、Exodus-1、CCL21、
6Ckine、SLC、Exodus-2、CCL22、MDC、STCP-1、AMCD-1、CCL23、CKβ8、MPIF-1、CCL24、嗜酸细胞活化趋化因子-2、MPIF-2、CCL25、TECK、CCL26、嗜酸细胞活化趋化因子-3、MIP-4α、IMAC、CCL27、CTACK、ILC、ESKINE、CCL28、MEC、CXCL1、GRO-α、MGSA-α、MIP-2、KC、p-CXCL1、CXCL1P、CXCL2、GRO-β、MGSA-β、MIP-2α、CXCL3、GRO-γ、MGSA-γ、MIP-2β、CXCL4、PF4、PF4、CXCL4L1、PF4V1、PF4-ALT、CXCL4V1、CXCL5、ENA-78、CXCL6、GCP-2、PPBP、NAP-2、β-TG、CTAP-III、p-CXCL7、PPBPL1、CXCL8、IL-8、IL-8、CXCL9MIG、CXC:10、CXCL10、IP10、CRG-2、CXCL11、I-TAC、CXCL12、SDF-1α、SDF-1β、SDF-1γ、CXCL13、BCA-1、BLC、CXCL14、BRAK、CXCL16、SR-PSOX、CXCL17、DMC、XCL1、淋巴细胞趋化因子、SCM-1α、ATAC、XCL2、SCM-1β、CX3CL1、Fractalkine、神经趋化因子、ABCD-3、MIF、巨噬细胞游走抑制因子、糖基化-抑制因子、656Hex2Sia1、
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[0036] 本公开的创伤填充材料可以包括开孔聚氨酯泡沫。这种泡沫通常是泡孔分布在其整个质量上(开放、封闭或两者)的材料。因此这种材料通常具有低于基本物质密度的原始密度(根据DIN EN ISO 845)。泡孔是在制造由泡孔壁和/或泡孔支柱部分或完全封闭的泡沫中形成的单独腔。闭孔通常是完全被其壁包围并且不经由气相与其他孔连通的泡孔。开孔通常是通过气相与其他孔连通的泡孔。在本申请的上下文中，术语“开孔”是指相对于孔总数，在聚氨酯泡沫中存在至少60％开孔，优选至少90％开孔，甚至更优选98％开孔，特别是基本上100％开孔。通常根据ASTM D 2856-87程序B确定聚氨酯泡沫的开孔含量。优选地，可以形成本公开的填充材料的一部分的开孔聚氨酯泡沫浸渍或涂覆有化学效应物物质。
[0037] 在本公开的上下文中施加或实现创伤空间中的负压描述了与大气压力相比创伤敷料或创腔内较低的气压。“创伤敷料内”是指在覆盖材料和创伤之间形成的腔。
[0038] 本公开的创伤填充材料可以包括任何公知的创伤填充材料，包括与至少一种化学效应剂混合的泡沫或纱布或其组合，或者待发现的这些材料的明显变体。混合是指所述化学效应物试剂被浸渍到创伤填充材料中和/或被施加到创伤填充材料的表面上，或者既被浸渍又被施加到创伤填充材料的表面上。
[0039] 相对于创伤填充材料的总重量，化学效应物试剂通常以0.01至30重量百分比，优选为0.1至15重量百分比的量与创伤填充材料相混合。
[0040] 对于本公开的某些例如具有约100ml的体积的创伤填充组合物，混合在组合物中的化学效应物的量可以为约1ng至约500g，优选约100ng至约100mg，取决于所使用的化学效应物。
[0041] 本发明的创伤填充材料的pH值优选为约pH 6至约pH 8。更优选约pH6.7至约pH 7.2。在某些实施方案中，本发明的创伤填充材料可以与pH调节剂混合以产生pH梯度，该pH梯度从远离创伤组织表面延伸到创伤填充材料中。在这种设置中，pH梯度是创伤填充材料中的化学引诱物，因为某些微生物被吸引到特定pH的环境中。在具体实施方案中，pH梯度在与创伤组织接触的创伤填充材料的表面或其附近可以是酸性的或碱性的，且pH梯度在远离与组织接触的材料表面的创伤填充材料区域内延伸至约pH 7的中性pH，以吸引那些被从酸性或碱性环境吸引到中性pH的微生物。
[0042] 与创伤填充材料混合的化学效应物化合物可以是结合蛋白、受体、抗体、化学引诱物或化学排斥物(统称为“化学效应物”)。
[0043] 化学引诱物化合物可包括所有20种氨基酸、肽、蛋白质、糖、粘蛋白、人乳寡糖、人选择蛋白或粘附分子、生长因子、人癌细胞化学引诱物趋化因子，及其组合。
[0044] 化学排斥物可包括具体的氨基酸、亮氨酸、色氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、吲哚、甘油、或任何上述化学效应物，因为一种靶标的引诱物可作为另一种的排斥物。
[0045] 具体的化学效应物可包括N-(3-羟基十二烷酰基)-L-高丝氨酸内酯、N-十二烷酰基-L-高丝氨酸内酯、N-十二烷酰基-L-高丝氨酸内酯、N-十四烷酰基-L-高丝氨酸内酯、N-(3-氧代十三烷酰基)-L-高丝氨酸内酯、N-己酰基癸酰基-L-高丝氨酸内酯、空肠弯曲菌、纯性培养物、酪蛋白的酶水解物(酪蛋白胰酶水解物)、源自卵粘蛋白的N-乙酰基神经氨酸、L-天冬氨酸、L-丝氨酸、人肠粘液蛋白、犬肠粘液蛋白、猪肠粘液蛋白、群体感应自诱导物2(AI-2)、α-甲基-DL-天冬氨酸(AMA)、(±)-α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)、亚胺甲基-L-天冬氨酸(FIA)、胍基琥珀酸(GSA)、N-甲基-L-天冬氨酸(NMA)、N-甲酰基-L-天冬氨酸(NFA)、(2-亚氨基-4-氧代-噻唑烷-5-基)-乙酸(IOTA)、顺-1,2-环己烷-二羧酸(CHDCA)、邻苯二甲酸(PA)、顺-(2R,3S)-2,3-哌啶二羧酸(顺-PDA)、L-苹果酸(LMA)、D-葡萄糖、D-半乳糖、麦芽糖、肽、3,4-二羟基扁桃酸、嘧啶、核酸、氨基酸、胸腺嘧啶、尿嘧啶、多价半乳糖衍生物、多价亮氨酸配体、核糖和D-核糖、L-阿拉伯糖、L-山梨糖、亮氨酸、色氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、吲哚、甘油、胰蛋白胨、腐胺、尸胺和γ-氨基丁酸(GABA)、三氯乙烯、氯仿、L-岩藻糖、D-半乳糖、N-乙酰基-D-半乳糖胺、和N-乙酰基-D-葡糖胺、l-天冬氨酸、粘蛋白样受体、纤维蛋白原样受体、纤连蛋白样受体、GAG样受体、雪貂气道粘液、人呼吸道糖脂、人唾液粘蛋白、人鼻粘蛋白、甲壳质寡糖、粘蛋白型O-聚糖、分泌型凝胶形成粘蛋白、MUC2、MUC5AC、MUC5B、MUC6、MUC7、MUC1、MUC3、MUC4、MUC12、MUC13、MUC17人乳寡糖、牛血小板因子4(bPF4)、犬衍生的粘蛋白蛋白质、猪的衍生的肠和胃粘蛋白、牛颌下腺粘蛋白、牛颌下腺粘蛋白、细菌LPS(脂多糖)、细菌化学吸引素、产生氧的化合物、CCL1、TCA3、I-309、CCL2、MCP-1、MCAF、JE、CCL3、MIP-1α、LD78α、CCL3L1、LD78β、CCL3P1、CCL3L2、CCL3L3、LD78β、CCL4、MIP-
1β、CCL4L1、LAG-1、CCL4L2、LAG-1、CCL5、RANTES、CCL7、MCP-3、MARC、CCL8、MCP-2、CCL11、嗜酸细胞活化趋化因子、CCL13、MCP-4、CCL14、HCC-1、CCL15、HCC-2、CCL16、HCC-4、LEC、CCL17、TARC、ABCD-2、CCL18、DC-CK-1、PARC、AMAC-1、CCL19、MIP-3β、ELC、Exodus-3、CCL20、MIP-3α、LARC、Exodus-1、CCL21、6Ckine、SLC、Exodus-2、CCL22、MDC、STCP-1、AMCD-1、CCL23、CKβ8、MPIF-1、CCL24、嗜酸细胞活化趋化因子-2、MPIF-2、CCL25、TECK、CCL26、嗜酸细胞活化趋化因子-3、MIP-4α、IMAC、CCL27、CTACK、ILC、ESKINE、CCL28、MEC、CXCL1、GRO-α、MGSA-α、MIP-2、KC、p-CXCL1、CXCL1P、CXCL2、GRO-β、MGSA-β、MIP-2α、CXCL3、GRO-γ、MGSA-γ、MIP-2β、CXCL4、PF4、PF4、CXCL4L1、PF4V1、PF4-ALT、CXCL4V1、CXCL5、ENA-78、CXCL6、GCP-2、PPBP、NAP-2、β-TG、CTAP-III、p-CXCL7、PPBPL1、CXCL8、IL-8、IL-8、CXCL9MIG、CXC:10、CXCL10、IP10、CRG-2、CXCL11、I-TAC、CXCL12、SDF-1α、SDF-1β、SDF-1γ、CXCL13、BCA-1、BLC、CXCL14、BRAK、CXCL16、SR-PSOX、CXCL17、DMC、XCL1、淋巴细胞趋化因子、SCM-1α、ATAC、XCL2、SCM-1β、CX3CL1、Fractalkine、神经趋化因子、ABCD-3、MIF、巨噬细胞游走抑制因子、糖基化-抑制因子、656Hex2Sia1、657Hex2Fuc2、730Hex3HexNAc1、876Hex3HexNAc1Fuc1、
1022Hex3HexNAc1Fuc2、1095Hex4HexNAc2、1241Hex4HexNAc2Fuc1、1387Hex4HexNAc2Fuc2、
1533Hex4HexNAc2Fuc3、E-选择蛋白、L-选择蛋白、P-选择蛋白、VCAM1、ICAM-1、粘膜血管细胞-粘附分子1(MADCAM1)、嗜中性粒细胞β2-整联蛋白(CD11a/CD18(LFA-1)和CD11b/CD18)、表皮生长因子(EGF)、CXCL12/CXCR4(配体/受体)、CCL21/CCR7(配体/受体)、ΔNP63α、CCR6-CCL20，及其组合。
1β、CCL4L1、LAG-1、CCL4L2、LAG-1、CCL5、RANTES、CCL7、MCP-3、MARC、CCL8、MCP-2、CCL11、嗜酸细胞活化趋化因子、CCL13、MCP-4、CCL14、HCC-1、CCL15、HCC-2、CCL16、HCC-4、LEC、CCL17、TARC、ABCD-2、CCL18、DC-CK-1、PARC、AMAC-1、CCL19、MIP-3β、ELC、Exodus-3、CCL20、MIP-3α、LARC、Exodus-1、CCL21、6Ckine、SLC、Exodus-2、CCL22、MDC、STCP-1、AMCD-1、CCL23、CKβ8、MPIF-1、CCL24、嗜酸细胞活化趋化因子-2、MPIF-2、CCL25、TECK、CCL26、嗜酸细胞活化趋化因子-3、MIP-4α、IMAC、CCL27、CTACK、ILC、ESKINE、CCL28、MEC、CXCL1、GRO-α、MGSA-α、MIP-2、KC、p-CXCL1、CXCL1P、CXCL2、GRO-β、MGSA-β、MIP-2α、CXCL3、GRO-γ、MGSA-γ、MIP-2β、CXCL4、PF4、PF4、CXCL4L1、PF4V1、PF4-ALT、CXCL4V1、CXCL5、ENA-78、CXCL6、GCP-2、PPBP、NAP-2、β-TG、CTAP-III、p-CXCL7、PPBPL1、CXCL8、IL-8、IL-8、CXCL9MIG、CXC:10、CXCL10、IP10、CRG-2、CXCL11、I-TAC、CXCL12、SDF-1α、SDF-1β、SDF-1γ、CXCL13、BCA-1、BLC、CXCL14、BRAK、CXCL16、SR-PSOX、CXCL17、DMC、XCL1、淋巴细胞趋化因子、SCM-1α、ATAC、XCL2、SCM-1β、CX3CL1、Fractalkine、神经趋化因子、ABCD-3、MIF、巨噬细胞游走抑制因子、糖基化-抑制因子、656Hex2Sia1、657Hex2Fuc2、730Hex3HexNAc1、876Hex3HexNAc1Fuc1、
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1533Hex4HexNAc2Fuc3、E-选择蛋白、L-选择蛋白、P-选择蛋白、VCAM1、ICAM-1、粘膜血管细胞-粘附分子1(MADCAM1)、嗜中性粒细胞β2-整联蛋白(CD11a/CD18(LFA-1)和CD11b/CD18)、表皮生长因子(EGF)、CXCL12/CXCR4(配体/受体)、CCL21/CCR7(配体/受体)、ΔNP63α、CCR6-CCL20，及其组合。
[0046] 本发明还提供创伤敷料，其由本发明的创伤填充材料构成，所述创伤填充材料配备有专门用于负压创伤治疗的材料。这包括例如施加于创伤填充材料的至少一个表面的闭塞背衬层。这也可能包括引流孔和/或管以连接到负压源。在具体实施方案中，所述创伤填充材料包括其中至少一个表面粘附到闭塞背衬层的聚氨酯开孔泡沫。在具体实施方案中，将闭塞背衬层以预填充的方式施加于泡沫的平面表面。具体实施方案中，在泡沫成形并置于创伤后，由护理人员施加闭塞背衬层。
[0047] 本公开还提供了包含本公开的至少一种创伤填充材料的负压创伤治疗装置。除了包含与本公开的一种化学效应物混合的创伤填充材料之外，这些装置还包括用于密封伤口空间的覆盖材料以及用于负压源的连接器(即端口和/或管道)。
[0048] 本公开还提供了使用本公开的创伤填充材料的方法。这些方法通常包括施加或放置本公开的生物可吸收或非生物可吸收的创伤填充材料以与创腔或内腔接触(即将创伤填充材料植入哺乳动物体内)，以从接触的哺乳动物组织中吸引不希望的因子(即感染性微生物或癌细胞)到创伤填充材料中。对负压创伤治疗特定的方法包括将本发明的创伤敷料安置到创伤部位中和/或上方，以在该部位上方形成密封的腔，并且向创伤部位施加负压以将流体从创伤部位吸引到在密封腔内的创伤填充材料中。通常，在使用这些创伤填充材料时，材料被成形为紧密匹配创腔的轮廓。该成形可以包括切割、撕裂、剪切或以其他方式模制该创伤填充材料以匹配创伤内腔的形状。当将本公开的创伤填充材料运用在负压创伤治疗技术中时，该成形是特别有用的。
[0049] 在某些实施方案中，本发明的创伤填充材料被布置或植入哺乳动物体内的创伤部位。这可能是，例如在手术部位，且创伤填充材料可能在手术时被外科医生植入到所述部位，以吸引可能存在于手术部位或其附近的感染性微生物或癌细胞等到填充材料中。在具体实施方案中，这些创伤填充材料可以被布置在保持创伤填充材料的硅橡胶结构中，但是在一个或多个位置被穿孔以允许在创伤填充材料和周围的哺乳动物组织之间接触。在这些实施方案中，硅橡胶结构优选基本为球形，其直径可以从约0.5cm至约20cm。在这些实施方案中，多种含有创伤填充材料的硅橡胶结构可由外科医生布置。此外，包含创伤填充材料的多个硅橡胶结构可以直接或通过绳等连接，以便在外科医生确定应当从植入部位移除时，使得它们的取回相对容易。
[0050] 在另一方面，通过在手术部位放置包含创伤填充材料的手术引流管(例如Jackson-Pratt引流中使用的引流管，或类似的手术引流管)，可以使本发明的创伤填充材料与手术部位接触。在示例性实施方案中，手术引流管包括包含创伤填充材料的管的至少一部分，使得管的放置将创伤填充材料放置在手术部位内以吸引可能存在于手术部位或其附近的感染性微生物或癌细胞等等进入填充材料。然后将包含创伤填充材料的引流管的远端连接到负压源以从手术部位引出液体。
[0051] 在示例性实施方案中，这种改进的和增强的Jackson-Pratt引流管将包括典型的10French或更大直径的软手术管，其在远端具有多个孔或通道，与典型的手术引流一致。然而，在这些实施方案中使用的引流管将具有较小的内部通道以允许双向流动。较大的抽吸通道在远端将具有由网状开孔黑色泡沫构成的核心，类似于通常用于负压创伤治疗(NPWT)的黑色泡沫。更小的(通常大约1.5mm直径)内部通道将是前向流动通道(即朝向患者)。这个内部的“向前流动”通道将被用于注入化学引诱物。一旦注入到靠近泡沫的区域，含有黑色NPWT泡沫的较大的负压(抽吸)通道将移除引诱物并在泡沫被移除时将其浸渍。通过这种方式，可以使用负压源，例如球囊(bulb)或小型NPWT泵来施加负压。无论是使用小型电动泵或者电池供电的泵来定时以包括停留时间，还是与使用压缩(向前流动)和膨胀(负压)的球囊进行速率匹配，该系统都不断灌注并从手术部位移除化学引诱物。
[0052] 在相关的实施方案中，手术引流管可以是类似于上述手术引流管的双向管，其包括包含本公开的创伤填充材料的管的至少一部分，以及位于引流管内部的另外较窄的管。本公开的化学效应物化合物可以被布置通过较窄的内部管道到达较宽的外部手术引流管中的创伤填充材料。这样，手术引流管是“双向的”，且创伤填充材料中存在的化学效应物化合物可以被补足，而手术引流管保持就位，一端与手术部位接触，另一端与负压源接触。这也使得创伤填充材料中存在的化学效应物化合物能够在手术引流管保持与手术部位接触的同时被更换或改变。本发明还提供制造本发明创伤填充材料的方法。这些方法包括制备和提供一种无菌创伤填充材料，其包括任何公知的创伤填充材料，如泡沫或纱布或其组合，或这些材料待发现的明显变体，以及将创伤填充材料与至少一种本公开的化学效应物试剂混合。该化学效应物试剂可以通过将填充材料喷涂含有化学效应物试剂的组合物，或通过将创伤填充材料浸渍在含有化学效应物试剂的溶液中而施加至创伤填充材料。或者此外，化学效应物试剂可通过例如共价或离子键与填充材料化学键合。
[0053] 此外，本公开提供了包含用于负压创伤治疗的组件的试剂盒，其包括根据本发明的创伤填充材料，由此创伤填充材料可以用本公开的化学效应物化合物浸渍和/或涂布，或者化学效应物化合物可以与创伤填充材料分开提供。
[0054] 因此，在一个实施方案中，用于负压创伤治疗的试剂盒包括用于在创伤空间(即创腔和创伤周围区域)形成密封的覆盖材料、用于连接负压源的合适装置(优选将创伤空间与覆盖材料外面的负压源功能性连接的装置，该功能性连接的方式使负压可在创伤空间中产生，且流体可通过抽吸从创伤空间抽出)、创伤填充材料、和本发明的至少一种化学效应物化合物(其被浸渍或涂覆到创伤填充材料上，或者与创伤填充材料分开储存)。在某些实施方案中，在这些试剂盒中的创伤填充材料包括开孔聚氨酯泡沫。在某些实施方案中，包括在该试剂盒中的所述创伤填充材料以防水包装和无菌形式提供。在相关的实施方案中，包含试剂盒组件的包装以可使用辐射和/或环氧乙烷灭菌的的形式提供。这些试剂盒可包含其它任选的组件，如用于将创伤敷料固定至皮肤或其它组织的粘合剂装置、用于产生创伤敷料的气密密封的密封装置、压力传感器、用于压力传感器的连接元件、附加的管、管的连接器、消毒剂、皮肤护理产品或使用说明。该试剂盒可任选包含剪刀、垫和/或钳子，特别是以无菌形式。该试剂盒也可包含即用的负压装置。
[0055] 本公开的另一实施方案涉及本文所述的任何创伤填充材料在制备创伤治疗中的用途。
[0056] 本文引用的每个出版物或专利通过引用整体并入本文。现在一般描述的公开内容将通过参考以下实施例而被更容易地理解，所述实施例仅被包括用于说明本发明的实施方案的某些方面。实施例不旨在限制本公开，因为本领域技术人员根据上述教导和以下实施例将认识到，其他技术和方法可以满足权利要求并且可以在不脱离所要求保护的公开的范围的情况下使用。
[0057] 实施例
[0058] 实施例1
[0059] 这种方法可用于证明在存在注入化学引诱物或存在化学排斥物的情况下，细菌从储库(“细菌层”)到真空泡沫(vac foam)的趋化性是否增强。参考图1，实验系统是在将各层组装在具有平坦底部的透明容器(以允许成像)中时构建的。可在平底管中构建，或者如果管的圆锥形部分用普通琼脂填充，则50毫升圆锥管中构建。
[0060] 靶层(1)：海绵，或者单独放在移动层(travel layer)的顶部，或者包埋在最小限量游泳琼脂(minimal swim agar)层。包埋对于防止泡沫干燥并与“移动层”产生紧密接触可能是重要的。
[0061] 移动层(2).最小限量游泳琼脂(0.2％)。这是可以观察到趋化性细菌的地方。
[0062] 细菌层(3).细菌悬浮在冷却、但熔化的最小限量游泳琼脂中。在LB中的过夜培养物用M9缓冲液冲洗且直接添加。
[0063] 任选的排斥物层(4).该层可以包含将扩散到上述层的排斥物。“排斥物层”是正常的最小限量琼脂(可能在前一天晚上倒入)。另外一层必须随后在实验的时候构建。
[0064] 琼脂如下制备:
[0065] PA的最低限度培养基(标准琼脂)
[0066]
[0067] 将pH调节至7.0，高压灭菌和冷却。
[0068] 实施例2
[0069] 为了探究在真空泡沫中添加化学引诱物是否会引起趋化性，不使用排斥物。参照图1，化学引诱物添加到海绵。趋化性通过视觉进行监测。发光细菌可用于获得更好的照片，但野生型细菌应为可见的。对于数据收集，图像是在经验优化的时间间隔取得的。在实验结束时，海绵上的相对细菌负荷可以通过发光或平板接种(plating)测量。对照值是使用相同的设置获得的，没有添加化学引诱物。
[0070] 化学引诱物混合物:
[0071] 混合以下物质以得到指示的终浓度：
[0072] L-氨基酸(10mM精氨酸；天冬酰胺；谷氨酰胺；亮氨酸；丝氨酸)
[0073] 牛粘蛋白(100μg/mL)
[0074] 任选：D-半乳糖(≤0.1M)**
[0076] 实施例3
[0077] 目的：探究向系统添加排斥物是否会加速向真空泡沫的趋化性。参考图1，化学引诱物添加到海绵。趋化性通过视觉进行监测。发光细菌可用于获得更好的照片，但野生型细菌应可见。对于数据收集，图像是在经验优化的时间间隔取得的。在实验结束时，海绵上的相对细菌负荷可以通过发光或平板接种测量。对照值是使用相同的设置获得的，没有添加化学排斥物。
[0078] 化学排斥物混合物(给出了终浓度):
[0079] 三氯乙烯(0.5mg/mL)
[0080] 氯仿(15mg/L)
[0081] 硫氰酸甲酯(100mg/L)
[0082] DL-三氟亮氨酸
[0083] 实施例4
[0084] 化学引诱物的动物研究，用于体内测试注入真空敷料的化学引诱物。
[0085] 方案概述：
[0086] 1)小鼠称重，并给药(由异氟烷麻醉(经鼻锥高达3％)，从下背经受全厚度皮肤损伤(去除1.2cm活检)，皮肤去除后，盐水IP给予，一次0.5-0.8毫升，且给药丁丙诺啡(0.05-0.1mg/kg s.c.q.12小时，根据需要)
[0087] 2)将表达荧光素酶的铜绿假单胞菌给予创伤，且使感染进行12小时或24小时。细菌感染后，在创伤上放置网片(1cm直径)。紧接在细菌接种后，用tegadem覆盖感染的创伤/创伤边缘/背部后获取IVIS图像。在12和24小时接种后两组动物中的IVIS成像与对照相匹配，然后开始治疗/连接到V.A.C.。
[0088] 3)将预先制作的气体灭菌的敷料(环、海绵和两个管)置于创伤上，并用双面胶带固定到皮肤(伤口边缘)。将小鼠从IVIS机器中移到单个饲养改良笼中，并将敷料的管连接TM到VAC和泵上。创伤处理将使用负压疗法(150mmHg)和标准的黑色GranuFoam 直接在创伤(直径约1.5cm/环的内径具有相同尺寸)上进行，按照5分钟开、1分钟关的时间表，强度设置为5。
[0089] 4)将化学引诱物(包含精氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、亮氨酸、丝氨酸、牛粘蛋白和任选的D-半乳糖的L-氨基酸混合物)和/或对照溶液(0.9％盐水)注入敷料，然后保持(在泵上安装的10/60毫升注射器中的处理溶液或盐水)停留时间为1分钟，然后根据同步时间表恢复负压。
[0090] 5)创伤治疗由以下重复周期组成：主动负压创伤治疗开始，负压暂停，化学引诱物TM注入GranuFoam ，暂停继续以允许化学引诱物的停留时间，负压恢复，负压暂停，周期不断重复。任何时候都不会进行机械创伤清创术。在真空负压机下任何时候环/敷料海绵都是塌陷的，即没有空气/流体泄漏。
[0091] 6)开始治疗/连接至VAC 24小时后，断开VAC/泵，小心取下敷料，以避免周围的污染。使用IVIS成像对动物、创伤区域和海绵(内侧和外侧表面)进行成像。(IVIS成像动物通过鼻锥使用高达3％异氟烷麻醉)。当动物在异氟烷麻醉下，收集以下组织：创伤组织(肌肉)、创伤边缘的皮肤，和脾，且立即放在冰上。
[0092] 7)通过胸部心脏穿刺处死T动物，用肝素化注射器收集血液，且立即置于冰上。
[0093] 细菌培养:
[0094] 将铜绿假单胞菌-Xen41接收为冷冻储备液，接种在具有4mL HB肉汤的15mL圆锥管中，生长2-4小时直到OD达到约0.2。然后从这些管中取出500uL并接种在4mL中并生长至OD为0.8-1(指数期)。
[0095] 创伤敷料和真空系统
[0096] 感染24小时后，将小鼠成像以显示感染的状态。成像后，开始真空处理。在小鼠麻醉的情况下，施加创伤敷料。该敷料由5/8"橡胶衬垫(gasket)组成。衬垫上有两个穿过侧壁的孔，允许插入两根PE90导管。衬垫的内壁沿顶面成大约45度角，一直到底面。在衬垫底部采用双面医疗级胶带将衬垫粘贴在组织表面。在衬垫的顶面施加创伤真空敷料盖布。将导管插入两个预钻孔中，较短的管子是真空管，较长的管子是输液管。它们大致位于衬垫的两侧，真空管更靠近动物的尾巴。GranuFoamTM切成环，以与衬垫开口相匹配，且在衬垫开口处的中心具有1.5厘米的厚度。将其通过盖布粘合剂固定在合适位置，导管管道包埋在泡沫内，靠近泡沫的顶端(从顶部向下约1/4)。整个组件在使用前进行气体灭菌。
[0097] 设计用于兽医用途的VAC自由系统用于施加恒定的真空压力(高达200mmHg)。最初，除了在输注和成像或其他程序期间，使用约150mmHg的恒定压力，24小时/天。每隔6分钟关闭泵约1分钟(5分钟开，1分钟关的周期)，在此过程中将化学引诱物溶液灌注到创伤敷料中。
[0098] 化学引诱物混合物或对照溶液被输注，并且可以包括以下体外实验中确定的浓度的任何化学引诱物：a)20种L-氨基酸的任一种，b)氨基酸代谢的中间体：腐胺、尸胺和γ氨基丁酸(GABA)，c)人MUC1或猪胃粘蛋白，d)L-岩藻糖、D-半乳糖、N-乙酰-D-半乳糖胺、N-乙酰-D-葡糖胺、葡萄糖或琥珀酸盐。
[0099] IVIS光谱成像:
[0100] 小鼠在初始感染24小时后开始成像，持续到感染后7天。成像时间间隔为6、12、24小时，并根据需要进行调整。
[0101] 1.在异氟烷麻醉下(经鼻锥高达3％)，去除创伤敷料，且除此之外伤创面组织/表面保持未受干扰；即在换敷料过程中不进行冲洗或机械清创以减少工作。
[0102] 2.将动物置于IVIS光谱成像仪中，获取图像以量化细菌负荷。
[0103] 3.敷料海绵也被成像用于测定细菌负荷。组织近端是最相关的。
[0104] 4.重新施加创伤敷料，且重新连接真空系统以施加负压。
[0105] 5.在此过程中每天也称量动物，且记录动物活动性和整体外观的观察结果。
[0106] 研究结束:
[0107] 创伤步骤后第3天，或当动物濒死时，使用CO2或异氟烷吸入安乐死。组织是从皮肤边缘和中心和创伤之下的肌肉、以及远端皮肤样品收集。回收和储存脾。也收集和储存血清。将组织活检切片在冰上从GHRB转移到三重容器(triple containment)(置于密封的塑料袋内的50mL圆锥容器中的Falcon管)。立即称重组织，在等体积的0.9％盐水中制备和机械匀浆。然后将匀浆物进行连续稀释并铺板。连续稀释至少重复三次，以最小化吸量误差的影响。将稀释物铺板用于海绵中的CFU和1mL Trizol中的冷冻细菌。18-24小时后，对菌落进行计数。将板成像以用于记录保存和验证细菌发光。
[0108] 输注和真空设置
[0109] 使用KCI自由系统施加真空压力，使用适配器(adapter)用PE90管(BTPE90，Instech Labs)将真空传递给小鼠。使用一个或多个Y型分流器(KCI)将真空传递到多个动物。由于传感通道仅使用KCI分流器施加到第一通道上，所以在第一Y分流器上放置了一个盖帽，这使得传感通道根据主线压力进行报告。使用单向止回阀防止在真空关闭循环期间回流，然后连接到3/16”ID管(ST25，Penn Plax)。对应3/16”barb连接器(NC0465338，Fisher Scientific)的鲁尔接头(male luer)被用于连接到20号鲁尔短截适配器(luer stub adapter)(22-044086Fisher Scientific)。然后使用PE90管将真空递送到动物。将PE90管插入在3/4英寸ID衬垫(Danco 80787)的壁上钻出的孔中，该衬垫使用双面皮肤胶带固定到动物上。放置GranuFoamTM海绵(KCI)以填充衬垫的开放空间，并在整个组件上放置透明的粘合剂盖布(clear adhesive drape)。
[0110] VAC/输注系统控制
[0111] VAC输注顺序使用Arduino UNO或兼容的微控制器板进行控制。使用VAC系统和输液泵上的串行端口来同步输注的时间。对5分钟的VAC开周期设置控制代码，所以代码需要修改并上传到板(board)上以利用不同的开周期时间。关周期时间与当前代码无关，因为周期复位取决于VAC根据串行端口输出打开的时间。为了使Arduino与VAC正确同步，在VAC第一次打开的同时(大约5秒内)打开电源或按下Arduino上的重置按钮。在VAC开周期结束的15秒内开始输注，持续20秒。然后可以根据输液泵上设定的速率以及基于使用的注射器尺寸的适当直径设置来设置输注速率。
[0112] 图2A和2B是两天的示例性对照小鼠(图2A；盐水输注到创伤填充材料)和治疗小鼠(图2B；氨基酸混合物)创伤的IVIS光谱图像。海绵(内和外表面)的图像显示在动物创伤的图像的下方。计算的相对细菌负荷显示在海绵图像的下方。成像显示经治疗的动物中相对总细菌负荷显著降低(图2B)。
[0113] 图3显示了体内结果的编译。该图描绘了用假单胞菌感染并指定用在创伤敷料中的化学引诱物或盐水对照处理的C57小鼠的细菌负荷处理后/处理前的比例。与对照组相比，用添加的化学引诱物治疗实现的创伤细菌负荷的减少是统计学显著的(p＝0.037)，表明用设计用于吸引铜绿假单胞菌的化学引诱物混合物的这种疗法使创伤细菌负荷降低到比盐水对照更大程度，其通过经由定向趋化性快速减少创伤细菌负荷来实现。这些效应是在没有抗生素的情况下观察到的。因此，在这种治疗过程中，细菌没有受到可导致抗生素耐药的选择性压力。
[0114] 实施例5
[0115] 生物体的示例性化学引诱物和/或结合物列表，除了最适pH、温度和氧气，如果适用的话
[0116] 不动杆菌(Acinetobacter spp)(显示作为协调(coordinated)生物膜的活动力):
[0117] 1.抗药性菌株结合人唾液粘蛋白
[0118] 2.只有细菌细胞在黑暗条件下孵育时才能观察到生物膜和表膜的活动力和形成[0119] 3.优先粘附至医用管和类似的表面(导管和通气管)
[0120] 4.N-(3-羟基十二烷酰基)-L-高丝氨酸内酯(3-OH-C12-HSL)；C16H29NO4
[0121] 5.N-十二烷酰基-L-高丝氨酸内酯(未取代的C-12-HSL)；C16H29NO3
[0122] 6.N-十二烷酰基-L-高丝氨酸内酯(未取代的C-10-HSL)；C14H25NO3
[0123] 7.N-十四烷酰基-L-高丝氨酸内酯(不饱和的C-14-HSL)；C18H33NO3
[0124] 8.N-(3-氧代十三烷酰基)-L-高丝氨酸内酯(不饱和的3-氧代-C13-HSL)；C17H29NO4
[0125] 9.N-己酰基癸酰基-L-高丝氨酸内酯(不饱和的C-16-HSL)；C20H35NO3
[0126] 洋葱伯克霍尔德菌:
[0127] 1.2,4,6-三硝基甲苯(TNT)
[0128] 2.2,3-DNT，2,4-DNT
[0129] 3.2,5-DNT
[0130] 4.2-硝基甲苯(NT)
[0131] 5.4NT
[0132] 6.4-甲基-5-硝基儿茶酚(4M5NC)
[0133] 空肠弯曲杆菌:
[0134] 化学引诱物
[0135] 1.空肠弯曲菌朝向AI-2(C.jejuni toward AI-2).
[0136] 2.异亮氨酸
[0137] 3.嘌呤
[0138] 4.苹果酸
[0140] 6.半乳糖
[0141] 7.岩藻糖
[0142] 化学排斥物
[0143] 1.赖氨酸
[0144] 2.葡糖胺
[0145] 3.琥珀酸
[0146] 4.精氨酸
[0147] 5.硫胺素
[0148] 溶组织内阿米巴(原生动物):
[0149] 1.纯性培养物(TYI-S)
[0150] 2.酪蛋白的酶水解物(酪蛋白胰酶水解物)
[0151] 3.源自卵粘蛋白的N-乙酰基神经氨酸的部分纯化的制剂
[0152] 4.在所有7种测试的细菌菌种中(包括运动的和非运动的、革兰氏阴性和革兰氏阳性杆菌和球菌)，阿米巴变形虫向悬浮液迁移最显著
[0153] 肠道细菌:
[0154] 1.L-天冬氨酸–高配体特异性-(在约5μM)
[0155] 2.L-丝氨酸–高配体特异性
[0156] 3.人肠粘液蛋白
[0157] 4.犬肠粘液蛋白
[0158] 5.猪肠粘液蛋白
[0159] 肠杆菌科:
[0160] 化学引诱物：嵌合素
[0161] 粪肠球菌：
[0162] 生物膜形成通过以下促进：
[0163] 1.胰蛋白酶大豆肉汤
[0164] 2.酵母提取物
[0165] 3.Hemen
[0166] 4.维生素K
[0167] 大肠杆菌:
[0168] 引诱物:
[0169] 1.肠出血性大肠杆菌的群体感应自诱导物2(AI-2)化学引诱物
[0170] 2.大肠杆菌朝向L-天冬氨酸
[0171] 3.α-甲基-DL-天冬氨酸(AMA)；Tar受体介导的；非天然引诱物
[0172] 4.(±)-α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)；Tar受体介导的；非天然引诱物
[0173] 5.亚胺甲基-L-天冬氨酸(FIA)；Tar受体介导的；非天然引诱物
[0174] 6.胍基琥珀酸(GSA)；Tar受体介导的；非天然引诱物
[0175] 7.N-甲基-L-天冬氨酸(NMA)；Tar受体介导的；非天然引诱物
[0176] 8.N-甲酰基-L-天冬氨酸(NFA)；Tar受体介导的；非天然引诱物
[0177] 9.(2-亚氨基-4-氧代-噻唑烷-5-基)-乙酸(IOTA)；Tar受体介导的；非天然引诱物[0178] 10.顺-1,2-环己烷-二羧酸(CHDCA)；Tar受体介导的；非天然引诱物
[0179] 11.邻苯二甲酸(PA)；Tar受体介导的；非天然引诱物
[0180] 12.顺-(2R，3S)-2,3-哌啶二羧酸(顺-PDA)；Tar介导的；非天然引诱物
[0181] 13.L-苹果酸(LMA)；Tar受体介导的；非天然引诱物
[0182] 14.葡萄糖
[0183] 15.天冬氨酸和丝氨酸为最有效的引诱物，其以纳摩尔范围的浓度诱导大肠杆菌趋化性(Tar和Tsr受体介导的)
[0184] 16.D-核糖(Trg受体介导的)
[0185] 17.D-葡萄糖(Trg受体介导的)
[0186] 18.D-半乳糖(Trg受体介导的)
[0187] 19.麦芽糖(Tar受体介导的)
[0188] 20.二肽，例如：经由Tap受体二肽结合蛋白的Pro-Leu
[0189] 21.经由Tsr受体的3,4-二羟基扁桃酸
[0190] 22.嘧啶；Tap受体介导的
[0191] 23.胸腺嘧啶；Tap受体介导的
[0192] 24.尿嘧啶；Tap受体介导的
[0193] 25.经由Trg化学受体簇的多价半乳糖衍生物
[0194] 26.多价亮氨酸配体
[0195] 27.大肠杆菌将通过pH趋向性移动至中性酸度区域
[0196] 28.经由Trg受体途径朝向核糖和D-核糖的大肠杆菌趋化性
[0197] 29.L-阿拉伯糖
[0198] 30.L-山梨糖
[0199] 排斥物:
[0200] 1.亮氨酸；经由Tsr化学受体
[0201] 2.色氨酸；经由Tsr化学受体
[0202] 3.缬氨酸；经由Tsr化学受体
[0203] 4.苯丙氨酸；经由Tsr化学受体
[0204] 5.吲哚；经由Tsr化学受体
[0205] 6.甘油；经由Tsr化学受体
[0206] 幽门螺杆菌:
[0207] 化学引诱物
[0208] 1.幽门螺杆菌朝向AI-2
[0209] 2.酵母多糖活化的血清(C5a的源)
[0210] 3.幽门螺杆菌上清液
[0211] 肺炎克雷伯菌(生物膜):
[0212] 1.L-山梨糖
[0213] 生物膜形成被以下抑制
[0214] 1.5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)
[0215] 2.5-ALA甲基酯(MAL)
[0216] 伯氏疏螺旋体:
[0217] 化学引诱物
[0218] 1.葡糖胺
[0219] 2.壳聚糖二聚体
[0220] 3.谷氨酸
[0221] 4.N-乙酰基-葡糖胺
[0222] 单核细胞增生性李斯特菌:
[0223] 1.胰蛋白胨
[0224] 2.葡萄糖
[0225] 结核分支杆菌:
[0226] 结核分支杆菌利用天冬酰胺运载蛋白AnsP2和分泌的天冬酰胺酶AnsA通过天冬酰胺水解和氨释放同化氮和抵抗酸应激。尽管AnsP2的作用部分地由尚待鉴定的运载蛋白削弱，但AnsA在吞噬体酸化停滞和细胞内复制中都是至关重要的，因为缺乏该天冬酰胺酶的结核分支杆菌突变体最终在巨噬细胞和小鼠中减弱。
[0227] 1.天冬酰胺酶
[0228] 2.人鼻粘蛋白
[0229] 铜绿假单胞菌:
[0230] 铜绿假单胞菌中的氨基酸趋化性的碱基(base)独特地不同于肠道细菌。
[0231] 1.强烈吸引至所有20种L-氨基酸.
[0232] 2.氨基酸代谢的中间体：腐胺、尸胺和γ-氨基丁酸(GABA)，具有GABA所示的高特异性。
[0233] 3.被氯代污染物三氯乙烯、氯仿排斥.
[0234] 4.可使用L-Gln、GABA、琥珀酸盐和葡萄糖作为唯一碳源.
[0235] 5.人气道上皮细胞上的MUC1.
[0236] 6.趋化性朝向糖L-岩藻糖、D-半乳糖、N-乙酰基-D-半乳糖胺和N-乙酰基-D-葡糖胺.
[0237] 7.猪的胃粘蛋白.
[0238] 牙龈卟啉单胞菌
[0239] 1.纤维二糖
[0240] 2.果糖
[0241] 3.葡萄糖
[0242] 4.蔗糖
[0243] 5.甘露醇
[0244] 粘质沙雷氏菌:
[0245] 1.l-天冬氨酸
[0246] 金黄色葡萄球菌(CA MRSA，MRSA MSSA)协调的生物膜:
[0247] 1.凝固酶阴性和凝固酶阳性的葡萄球菌均检测到分离物附着至相同种类的哺乳动物细胞表面受体如粘蛋白样、纤维蛋白原样、纤连蛋白样和GAG样受体。然而，测试的分离物对这种受体表现出不同程度的亲和力。
[0248] 2.金黄色葡萄球菌结合雪貂气道粘液
[0249] 3.金黄色葡萄球菌结合人呼吸道糖脂
[0250] 4.金黄色葡萄球菌显示对纯化的人鼻粘蛋白的强烈结合(纯化策略)
[0251] 5.在金黄色葡萄球菌的细胞表面的金黄色葡萄球菌磷壁酸在该细菌的扩展能力方面具有作用。
[0252] 表皮葡萄球菌生物膜:
[0253] 凝固酶阴性和凝固酶阳性的葡萄球菌均检测到分离物附着至相同种类的哺乳动物细胞表面受体如粘蛋白样、纤维蛋白原样、纤连蛋白样和GAG样受体。然而，测试的分离物对这种受体表现出不同程度的亲和力。
[0254] 路邓葡萄球菌生物膜:
[0255] 1.聚合的β-1,6-N-乙酰基-D-葡糖胺(聚-β-1,6-GlcNAc)，对生物膜形成是必需的[0256] 腐生性葡萄球菌生物膜:
[0257] 无乳链球菌(结合蛋白):
[0258] 酿脓链球菌(结合蛋白):
[0259] 弧菌:
[0260] 1.弧菌趋化朝向甲壳质寡糖
[0261] 粘蛋白亚型:
[0262] 人粘蛋白：肠
[0263] 1.粘蛋白型O-聚糖(寡聚粘蛋白，aka复合物O-连接的糖蛋白)，作为具有通用核心的亚家族
[0264] 2.分泌型凝胶形成粘蛋白，包括MUC2，MUC5AC，MUC5B，MUC6
[0265] 3.分泌型非凝胶形成：MUC7
[0266] 4.膜结合的粘蛋白：MUC1，MUC3，MUC4，MUC12，MUC13，MUC17
[0267] 5.人乳寡糖(HMO’s)
[0268] 人粘蛋白：鼻的
[0269] 1.MUC5AC和MUC5B
[0270] 动物衍生的粘蛋白和其它化学引诱物:
[0271] 1.牛血小板因子4(bPF4)
[0272] 2.犬衍生的粘蛋白蛋白质
[0273] 3.猪的衍生的肠和胃粘蛋白
[0274] 4.牛颌下腺粘蛋白
[0275] 5.金黄色葡萄球菌结合雪貂气道粘液
[0276] 6.金黄色葡萄球菌结合牛颌下腺粘蛋白
[0277] 7.肠道细菌朝向犬肠粘液
[0278] 8.肠道细菌朝向猪肠粘液
[0279] 作为细菌化学引诱物的糖和有机糖:
[0280] 1.半乳糖
[0281] 2.葡萄糖
[0282] 3.甘露糖
[0283] 4.天冬氨酸，l-天冬氨酸
[0284] 6.核糖和D-核糖
[0285] 7.L-阿拉伯糖
[0286] 8.胰蛋白胨
[0287] 9.L-山梨糖
[0288] pH趋向性:
[0289] 大肠杆菌趋化朝向中性pH环境[8]
[0290] 对泡沫环境的混杂化学引诱物添加剂:
[0291] 1.人多形核细胞(aka中性粒细胞，或PMNs)趋化朝向细菌LPS(脂多糖)2.人PMNs趋化朝向细菌化学吸引素
[0292] 3.匹配人手术植入物中使用的金属的小金属珠
[0293] 4.用于一般和妇科外科手术的合成的手术网状物
[0294] 5.设计用于降低海绵环境中抗生素浓度的抗生素结合蛋白/树脂
[0295] 6.多种人癌症细胞系实现对氧的趋化性
[0296] 内源性人化学引诱物
[0297] 人趋化因子和Fusokine
[0298] Fusokine：融合两种趋化因子形成的趋化蛋白质
[0299] 名称/官方符号/常规名称
[0300] CCL趋化因子:
[0301] 1.CCL1，CCL1，TCA3；I-309
[0302] 2.CCL2，CCL2，MCP-1；MCAF；JE
[0303] 3.CCL3，CCL3，MIP-1α；LD78α
[0304] 4.CCL3L1，CCL3L1，LD78β
[0305] 5.CCL3P1，CCL3L2，未指定
[0306] 6.CCL3L3，CCL3L3，LD78β
[0307] 7.CCL4，CCL4，MIP-1β
[0308] 8.CCL4L1，CCL4L1，LAG-1
[0309] 9.CCL4L2，CCL4L2，LAG-1
[0310] 10.CCL5，CCL5，RANTES
[0311] 11.CCL7，CCL7，MCP-3；MARC
[0312] 12.CCL8，CCL8，MCP-2
[0313] 13.CCL11，CCL11，嗜酸细胞活化趋化因子
[0314] 14.CCL13，CCL13，MCP-4
[0315] 15.CCL14，CCL14，HCC-1
[0316] 16.CCl15，CCL15，HCC-2
[0317] 17.CCL16，CCL16，HCC-4；LEC
[0318] 18.CCL17，CCL17，TARC；ABCD-2
[0319] 19.CCL18，CCL18，DC-CK-1；PARC；AMAC-1
[0320] 20.CCL19，CCL19，MIP-3β；ELC；Exodus-3
[0321] 21.CCL20，CCL20，MIP-3α；LARC；Exodus-1
[0322] 22.CCL21，CCL21，6Ckine；SLC；Exodus-2
[0323] 23.CCL22，CCL22，MDC；STCP-1；AMCD-1
[0324] 24.CCL23，CCL23，CKβ8；MPIF-1
[0325] 25.CCL24，CCL24，嗜酸细胞活化趋化因子-2；MPIF-2
[0326] 26.CCL25，CCL25，TECK
[0327] 27.CCL26，CCL26，嗜酸细胞活化趋化因子-3，MIP-4α，IMAC
[0328] 28.CCL27，CCL27，CTACK；ILC；ESKINE
[0329] 29.CCL28，CCL28，MEC
[0330] CXC趋化因子:
[0331] 30.CXCL1，CXCL1，GRO-α；MGSA-α；MIP-2；KC
[0332] 31.p-CXCL1，CXCL1P，未指定
[0333] 32.CXCL2，CXCL2，GRO-β；MGSA-β；MIP-2α
[0334] 33.CXCL3，CXCL3，GRO-γ，MGSA-γ；MIP-2β
[0335] 34.CXCL4，PF4，PF4
[0336] 35.CXCL4L1，PF4V1，PF4-ALT；CXCL4V1
[0337] 36.CXCL5，CXCL5，ENA-78
[0338] 37.CXCL6，CXCL6，GCP-2
[0339] 38.CXCL7，PPBP，NAP-2；β-TG；CTAP-III
[0340] 39.p-CXCL7，PPBPL1，未指定
[0341] 40.CXCL8，IL-8，IL-8
[0342] 41.CXCL9，CXCL9，MIG
[0343] 42.CXC:10，CXCL10，IP10；CRG-2
[0344] 43.CXCL11，CXCL11，I-TAC
[0345] 44.CXCL12，CXCL12，SDF-1α
[0346] 45.CXCL12，CXCL12，SDF-1β
[0347] 46.CXCL12，CXCL12，SDF-1γ
[0348] 47.CXCL13，CXCL13，BCA-1；BLC
[0349] 48.CXCL14，CXCL14，BRAK
[0350] 49.CXCL16，CXCL16，SR-PSOX
[0351] 50.CXCL17，CXCL17，DMC
[0352] XC细胞因子:
[0353] 51.XCL1，XCL1，淋巴细胞趋化因子；SCM-1α；ATAC
[0354] 52.XCL2，XCL2，SCM-1β
[0355] CX3C细胞因子:
[0356] 53.CX3CL1，CX3CL1，Fractalkine；神经趋化因子；ABCD-3
[0357] 未指定:
[0358] 54.MIF，MIF，巨噬细胞游走抑制因子，糖基化-抑制因子
[0359] 人乳寡糖:
[0360] 1.656Hex2Sia1
[0361] 2.657Hex2Fuc2
[0362] 3.730Hex3HexNAc1
[0363] 4.876Hex3HexNAc1Fuc1
[0364] 5.1022Hex3HexNAc1Fuc2
[0365] 6.1095Hex4HexNAc2
[0366] 7.1241Hex4HexNAc2Fuc1
[0367] 8.1387Hex4HexNAc2Fuc2
[0368] 9.1533Hex4HexNAc2Fuc3
[0369] 人选择蛋白、粘附分子和生长因子:
[0370] 1.E-选择蛋白
[0371] 2.L-选择蛋白
[0372] 3.P-选择蛋白
[0373] 4.VCAM1
[0374] 5.ICAM-1
[0375] 6.粘膜血管细胞-粘附分子1(MADCAM1)
[0376] 7.主要嗜中性粒细胞β2-整联蛋白：CD11a/CD18(LFA-1)和CD11b/CD18
[0377] 8.血管内皮生长因子(VEGF)
[0378] 人癌细胞化学引诱物:
[0379] 研究指向以下结论:
[0380] (i)肿瘤以非随机的方式表达趋化因子受体
[0381] (ii)CXCR4是许多不同癌症中最广泛表达的趋化因子受体
[0383] (iv)CXCL12对携带CXCR4的肿瘤细胞的作用可能包括除迁移之外的许多其他功能(生长，分化)。
[0384] 涉及乳腺癌:
[0385] 1.乳腺癌细胞趋化朝向表皮生长因子(EGF)
[0386] 2.CXCL12/CXCR4(配体/受体)
[0387] 3.CCL21/CCR7(配体/受体)
[0388] 4.ΔNP63α促进乳腺癌细胞对CXCR4配体SDF1α的趋化性，该过程牵涉在乳腺癌细胞向转移部位的运输中
[0389] 5.目前，三阴性乳腺癌(TNBC)不存在靶向治疗。使用小鼠模型和多光子活体成像，已经确定SHP2对体内TNBC细胞活动力具有关键作用。此外，对TNBC细胞的分析显示SHP2也影响细胞迁移、趋化性和体外侵袭
[0390] 6.CCL19，CCL22
[0391] 7.EGF，TGE，β细胞素，HBEGF，双调蛋白和hergulin
[0392] 8.FGF，IGF1，CSF1
[0393] 9.肺提取物
[0394] 10.骨提取物
[0395] 11Wave3
[0396] 12.丝切蛋白(Cofilin)
[0397] 13.LIM激酶
[0398] 14.Arp2/3复合物
[0399] 涉及卵巢癌:
[0400] 1.CXCL12
[0401] 2.CCL19，CCL21
[0402] 3.CSF1
[0403] 4.FGF
[0404] 涉及神经胶质瘤:
[0405] 化学引诱物GPCRs(表达细胞)-配体(细胞来源)-对神经胶质瘤的主要作用
[0406] FPR1(神经胶质瘤细胞)fMLF(细菌)；膜联蛋白1(坏死神经胶质瘤细胞)
[0407] CXCR1(神经胶质瘤细胞)CXCL8(神经胶质瘤细胞)侵袭
[0408] CXCR2(神经胶质瘤细胞)CXCL8(神经胶质瘤细胞)血管发生
[0409] CXCR3(神经胶质瘤细胞)CXCL10(神经胶质瘤细胞)；
[0410] CXCL9(神经胶质瘤细胞)增殖；生长
[0411] CXCR4(神经胶质瘤细胞)CXCL12(神经胶质瘤细胞，间质细胞)生长；血管发生；迁移
[0412] CXCR5(神经胶质瘤细胞)CXCL13(神经胶质瘤细胞)CXCR7(神经胶质瘤细胞)
[0413] CXCL12(神经胶质瘤细胞和基质细胞)抗凋亡
[0414] CCR2A(神经胶质瘤细胞)CCL2(神经胶质瘤细胞)迁移
[0415] CCR3(神经胶质瘤细胞)CCL3L1(神经胶质瘤细胞)增殖
[0416] CCR4(Treg细胞)CCL22(神经胶质瘤细胞)Treg浸润
[0417] CCR5(神经胶质瘤细胞)CCL3L1(神经胶质瘤细胞)增殖
[0418] CX3CR1(神经胶质瘤细胞和GIMs)CX3CL1(神经胶质瘤细胞)肿瘤发生；基于CX3CL1是否为可溶的或膜结合的促或抗侵袭。
[0419] GIMs：神经胶质瘤浸润性巨噬细胞；Treg：调节性T细胞.
[0420] 涉及结肠癌:
[0421] 1.人结肠癌转移中的CCR6-CCL20途径
[0422] 涉及子宫颈癌:
[0423] 1.Th17子宫颈癌细胞系经由CCR6-CCL20途径趋化朝向CCL20
[0424] 涉及黑素瘤:
[0425] 1.CCL5，CCL2，CCL3，CCL7
[0426] 2.CCL25
[0427] 3.PDGF
[0428] 4.IGF1
[0429] 5.VEGF和VEGFC
[0430] 6.CXCL12
[0431] 7.脑提取物
[0432] 8.WAVE1，WAVE2
[0433] 9.溶血磷脂酸(LPA)
[0434] 10.生长因子
[0435] 涉及胰腺癌:
[0436] CCL21诱导胰腺癌细胞的趋化性
[0437] 涉及肉瘤:
[0438] 1.CXCL12
[0439] 2.FGF
[0440] 3.IGF1
[0441] 4.VEGF和VEGFC
[0442] 5.肺提取物
[0443] 上述实施例仅用于说明和描述。而且，这些实施例不是为了将本公开限制在本文所公开的形式。因此，与本公开的描述和相关领域的技术或知识的教导相称的变化和修改在本发明的范围内。本文提供的实施例中描述的具体实施方式旨在进一步解释实践本公开的已知最佳模式，并使本领域的其他技术人员能够利用本发明的这些或其它实施方案中的公开，且进行本发明的具体应用或用途所要求的各种修改。预期将所附权利要求解释为包括在现有技术所允许的范围内的替代实施方案。
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