本发明涉及可以用作FBPase抑制剂的新型化合物。

本发明具体涉及式(I)化合物，

其中

R1是氢，烷基，环烷基，卤素，卤代烷基，杂环基，杂环基烷基，芳烷基， -S-R4，-O-R4或硝基；

R2是氢，烷基，环烷基，卤素，卤代烷基，烷氧基烷基，羟基烷基或烷氧 基羰基；

或R1和R2与它们连接的碳原子一起形成芳基；

R3是苯基，噻唑基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基(pyradiziny1)，噁 唑基或异噁唑基，其中苯基，噻唑基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，哒 嗪基，噁唑基和异噁唑基任选被1至3个取代基取代，所述的取代基 独立地选自：烷基，环烷基，烷氧基，羟基，卤素，卤代烷基，卤代 烷氧基，芳基，芳氧基，杂环基，杂环基氧基，氨基，硝基，烷氧基 烷基，羟基烷基，烷氧基烷氧基和羟基烷氧基；

R4是烷基，环烷基，杂环基烷基，芳烷基或卤代烷基；

及其药用盐和酯，条件是R1和R2不同时都为氢，并且其中不包括：

N-((2-苯并噻唑基氨基)羰基)-4-甲基-苯磺酰胺；

N-((2-苯并噻唑基氨基)羰基)-2-甲基-苯磺酰胺；

N-(((5，6-二甲基-2-苯并噻唑基)氨基)羰基)-2-甲基-苯磺酰胺；

N-(((4-氯-2-苯并噻唑基)氨基)羰基)-2-甲基-苯磺酰胺；

2-甲基-N-(((4-甲基-2-噻唑基)氨基)羰基)-苯磺酰胺；

N-(((6-乙氧基-2-苯并噻唑基)氨基)羰基)-2-甲基-苯磺酰胺；和

4-甲基-N-(((4-甲基-2-噻唑基)氨基)羰基)-苯磺酰胺。

本发明涉及作为果糖-1，6-二磷酸酶(FBPase)抑制剂的新型化合物，所 述的果糖-1，6-二磷酸酶(FBPase)是一种糖质新生的限速酶，所述的糖质新 生是由AMP变构调节的，并且负责果糖-1，6-二磷酸酯至果糖-6-磷酸酯的水 解。本发明的化合物代表新型FBPase AMP位抑制剂和具有适宜于人和兽 医学的有价值药理性质。

作为FBPase的抑制剂和产生可逆地转化为葡萄糖-6-磷酸酯的果糖-6- 磷酸酯的抑制剂，所述的葡萄糖-6-磷酸酯是一种表示用于各种基本代谢途 径的共同前体的代谢物，从而产生葡萄糖，糖原，ATP，氨基酸，核苷， NADPH等，本发明的化合物具有与体内稳态的管理和代谢功能失调的防 止相关的大量不同指示。

作为FBPase的抑制剂和在肝脏或在能够产生葡萄糖的其它器官如肾 脏或肠中的糖质新生的抑制剂，本发明的化合物是降血糖药并且被指出用 于治疗和/或预防葡萄糖体内稳态的病症，如糖尿病，特别是II型和I型糖尿 病(NIDDM和IDDM)，空腹血糖受损(IFG)，葡萄糖耐量减低(IGT)，并且 用于防止代谢综合征(MetS，也称作综合征X或胰岛素抗性综合征)病症的 发展，所述病症的最重要成分是胰岛素抗性(有或没有IGT)，肥胖，异常脂 肪血症，高血压，凝血的和炎症前期状态。如此，本发明的化合物被指示 用于防止和/或治疗糖尿病并发症或糖尿病相关疾病，如心肌病，大脉管动 脉粥样硬化病症，包括冠状，脑血管和周围动脉疾病，微脉管疾病，包括 视网膜病，白内障，盲和肾病，神经病(周围神经病和交感神经病症)，糖 尿病性坏死，传染或抑郁，等。

此外，作为导致能够增加ATP糖酵解生产的果糖-1，6-二磷酸酯的累积 的FBPase抑制剂，本发明的化合物具有作为抗局部缺血剂的细胞保护作 用，并且可以用于防止局部缺血-诱导的组织损坏。因此，本发明的化合物 可以被用于组织损害的急性管理可能有益的各种局部缺血和炎性症状，如 外伤，心肌梗死，充血性心力衰竭，中风，镰状细胞病等，并且进一步在 心脏保护方面，在改善心脏功能和对运动的耐受性方面，在改善红血球和 肺部内皮功能方面、在移植中的器官保护方面等具有功效。这样，本发明 的化合物还可以被用来治疗哮喘发作，高血压，动脉粥样硬化 (atheriosclerosis)等，并且被用于管理某些过量糖原贮积症如麦卡德尔病 (GSD-V型)及其它疾病。

同样作为FBPase抑制剂，及由果糖-6-磷酸酯和葡萄糖-6-磷酸酯的葡 糖新生途径生产的抑制剂，其中所述的果糖-6-磷酸酯和葡萄糖-6-磷酸酯用 作用于己醣代谢的其它途径(例如，用于生物合成糖蛋白、鞘糖脂或糖胺 聚糖的氨基-糖/己糖胺的合成，和得到葡糖醛酸的糖醛酸途径，所述的葡 糖醛酸是蛋白多糖及共轭的葡糖苷酸的一种前体，等)的前体，或用于戊糖 磷酸酯途径(PPP，也称作磷酸葡萄糖酸盐途径)的前体，所述的戊糖磷酸酯 提供用于普通芳族生物合成途径(核苷和氨基酸合成)的碳源，并且产生用 于还原生物合成(脂肪生成，甾体生成)的NADPH，本发明的化合物进一步 在预防和/或管理一大组疾病方面具有功效，所述的疾病包括肥胖，动脉粥 样硬化，炎症，阿尔茨海默病，癌症或呼吸病症，如过量粘液产生和变应 性哮喘，过量表面活性物质合成，囊性纤维化等。

此外，本发明的化合物可以被用于在明显不包括FBPase上调对于确保 正常的身体功能可能有益的某些缺乏时发现与一种或另一种FBPase异型 的表达和/或活性提高有关的任何疾病、综合征、症状或器官机能失调，如 某些糖原贮积病，如GSD-0型(糖原合成酶缺乏)。

式I化合物及它们的药用盐和酯是新的，并且具有有价值的药理学性 质。特别是，它们是FBPase抑制剂，并且可以被用于预防和/或治疗糖尿 病如I型，II型和III型糖尿病，空腹血糖受损(IFG)，葡萄糖耐量减低(IGT)， 代谢综合征，胰岛素抗性，异常脂肪血症，肥胖，高血压，动脉粥样硬化， 糖尿病并发症，炎症，呼吸疾病或局部缺血。优选的是预防和/或进展性防 止和/或治疗II型糖尿病，I型糖尿病，III型糖尿病，空腹血糖受损(IFG)， 葡萄糖耐量减低(IGT)，代谢综合征，糖尿病并发症和局部缺血。特别优 选的是预防和/或治疗II型糖尿病和I型糖尿病。

本发明的目的在于式I化合物及它们的上述盐和酯本身；以及它们作 为治疗活性物质的应用；制备所述化合物的方法；中间体；药用组合物； 含有所述化合物、它们的药用盐和酯的药剂；所述化合物、酯和盐在预防 和/或治疗疾病中的应用，特别是在治疗和/或预防II型糖尿病，I型糖尿病， III型糖尿病，空腹血糖受损(IFG)，葡萄糖耐量减低(IGT)，糖尿病并发 症或局部缺血，特别是II型糖尿病和I型糖尿病中的应用。

可以将本发明的化合物与指示用于管理人和兽医学体内稳态的一种 或多种另外的活性物质以任何适宜的比率组合。这些物质可以是胰岛素敏 化剂，如过氧化物酶体增殖剂-活化的受体调节剂(PPARα、β、δ激动剂， 特别和噻唑啉二酮类如罗西格列酮和吡格列酮)，胰岛素促分泌剂(磺酰脲 如格列本脲，格列美脲和格列吡嗪，和非-磺酰脲促分泌剂如美格列奈类瑞 格列奈和那格列奈)，胰岛素，二甲双胍，α-糖苷酶抑制剂(如，阿卡波糖， 米格列醇)，胰高血糖素样肽(GLP-1)类似物(如艾塞那肽(exenatide))，二肽 基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂，糖原磷酸化酶抑制剂，糖原合酶激酶-3抑制 剂，11β-羟基类固醇脱氢酶-1抑制剂，肉碱棕榈酰转移酶-1抑制剂，糖皮 质激素受体拮抗剂，胰高血糖素受体拮抗剂，腺苷(A2B)受体激动剂，支链 淀粉激动剂(如，普兰林肽)，脂酶抑制剂(如，奥利司他)，或具有可以用于 治疗和/或预防代谢功能失调的有价值药理学性质的任何其它合成或天然 物质。

在本说明书中，术语＂烷基＂，单独或组合地，表示具有1至8个碳原 子的直链或支链烷基，优选具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，并且 特别优选具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。直链或支链C1-C8烷基 的实例有甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，异构的戊 基，异构的己基，异构的庚基和异构的辛基，优选甲基和乙基，并且最优 选甲基。

术语＂环烷基＂，单独或组合地，表示具有3至8个碳原子的环烷基环， 并且优选具有3至6个碳原子的环烷基环。C3-C8环烷基的实例是环丙基， 甲基-环丙基，二甲基环丙基，环丁基，甲基-环丁基，环戊基，甲基-环戊 基，环己基，甲基-环己基，二甲基-环己基，环庚基和环辛基，优选环丙 基。

术语＂烷氧基＂，单独或组合地，表示式烷基-O-的基团，其中术语＂烷 基＂具有上面给出的含义，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正 丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，优选甲氧基和乙氧基，并且最 优选甲氧基。

术语＂卤代烷基＂，单独或组合地，表示如上定义的烷基，其中1至5 个氢原子被卤素，优选氟取代。优选实例是五氟乙基，特别是三氟甲基和 二氟甲基。

术语“卤代烷氧基”，单独或组合地，表示式卤代烷基-O-的基团，其中 术语“卤代烷基”如上定义。

术语“羟基烷基”，单独或组合地，表示如上定义的烷基，其中1个或 多个氢原子，优选1个氢原子被羟基代替。羟基烷基的实例是羟基甲基和 羟基乙基。

术语＂芳基＂，单独或组合地，表示苯基或萘基，优选任选带有1个或 多个，优选1至3个取代基的苯基，每个取代基独立地选自卤素，三氟甲 基，三氟甲氧基，氨基，烷基，烷氧基，烷基羰基，氰基，氨基甲酰基， 烷氧基氨基甲酰基，亚甲二氧基，羧基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基氨 基羰基，二烷基氨基羰基，羟基，硝基，烷基-SO2-，氨基-SO2-，环烷基 等。实例是苯基或萘基，特别是任选被1至3个，优选1或2个独立地选 自烷基，卤素，烷氧基，三氟甲氧基，硝基和三氟甲基中的取代基取代的 苯基。优选实例是苯基或被1至3个，优选1或2个独立地选自烷基，卤 素和烷氧基中的取代基取代的苯基。

术语＂芳氧基＂，单独或组合地，表示芳基-O-基团，其中术语＂芳基＂ 具有上面给出的含义。

术语＂烷氧基烷基＂，单独或组合地，表示如上定义的烷基，其中1个 或多个氢原子，优选1个氢原子被如上定义的烷氧基代替。烷氧基烷基的 实例是甲氧基甲基和甲氧基乙基。

术语＂烷氧基羰基＂，单独或组合地，表示烷氧基-CO-基团，其中术语 ＂烷氧基＂具有上面给出的含义。

术语＂烷氧基烷氧基＂，单独或组合地，表示如上定义的烷氧基，其中 1个或多个氢原子，优选1个氢原子被如上定义的烷氧基代替。烷氧基烷 氧基的实例是甲氧基甲氧基和甲氧基乙氧基。

术语＂羟基烷氧基＂，单独或组合地，表示如上定义的烷氧基，其中1 个或多个氢原子，优选1个氢原子被羟基代替。羟基烷氧基的实例是羟基 乙氧基。

术语“杂环基”，单独或组合地表示含有选自氮、氧和硫中的一个或多 个杂原子的饱和，部分不饱和或芳族5-至10-元杂环。需要时，它可以由卤 素，烷基，烷氧基，氧代等在一个或多个碳原子上取代，和/或由烷基，环 烷基，芳烷氧基羰基，烷酰基，苯基或苯基烷基在仲氮原子(即-NH-)上取 代，或由氧在叔氮原子(即＝N-)上取代，优选被卤素，烷基，环烷基和烷 氧基取代。这些杂环基的实例是吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫 代吗啉基，吡唑基(pyrazoyl)，咪唑基(例如，咪唑-4-基和1-苄基氧基羰基- 咪唑-4-基)，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，六氢-嘧啶基，呋喃基， 噻吩基，噻唑基，噁唑基，吲哚基(如，2-吲哚基)，喹啉基(如，2-喹啉基， 3-喹啉基和1-桥-2-喹啉基)，异喹啉基(如，1-异喹啉基和3-异喹啉基)，四 氢喹啉基，1，2，3，4-四氢异喹啉基和喹喔啉基。优选的是噁唑基，噻吩基， 吡唑基，噻唑基，1，2，3-噻二唑基和吡咯烷基，其中噁唑基，噻吩基，吡唑 基，噻唑基，1，2，3-噻二唑基和吡咯烷基任选被1至3个取代基，优选1或2 个取代基取代，所述的取代基独立地选自烷基，卤素和环烷基，特别是环 己基。

术语＂杂环基烷基＂，单独或组合地，表示杂环基-烷基，其中术语“杂 环基”和“烷基”如上定义。

术语＂氨基＂，单独或组合地，表示通过氮原子连接的伯，仲或叔氨基， 其中仲氨基带有烷基或环烷基取代基，并且叔氨基带有两个类似或不同的 烷基或环烷基取代基或两个氮取代基一起形成环，如-NH2，甲基氨基，乙 基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，甲基-乙基氨基，吡咯烷-1-基或哌啶 子基等，优选伯氨基，二甲基氨基和二乙基氨基，特别是二甲基氨基。

术语＂卤素＂，单独或组合地，表示氟，氯，溴或碘，优选氟，氯或溴。

术语＂羰基＂，单独或组合地，表示-C(O)-基团。

术语＂芳烷基＂，单独或组合地，表示芳基-烷基，其中术语“芳基”和“烷 基”如上定义。优选的是苄基。

术语＂氧基＂，单独或组合地，表示-O-基团。

术语＂羟基＂，单独或组合地表示基团-OH。

术语＂硝基＂，单独或组合地表示-NO2基团。

术语＂氰基＂，单独或组合地表示基团-CN。

术语＂药用盐＂是指保留游离碱或游离酸的生物学效力和性能的那些 盐，从生物学或其它观点看来它们不是不合乎需要的。形成这些盐使用的 是无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，优选盐酸，和有机酸如 乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸(oxylic acid)，马来酸，丙二酸，琥珀 酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，苦杏仁酸，甲磺酸，乙 磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸，N-乙酰半胱氨酸等。另外，这些盐可以通过 将无机碱或有机碱加入游离酸来制备。来源于无机碱的盐包括但不限于 钠，钾，锂，铵，钙，镁盐等。来源于有机碱的盐包括但不限于以下各项 的盐：伯、仲和叔胺，取代胺，包括天然存在的取代胺，环胺和碱性离子 交换树脂，如异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，赖氨 酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚胺(polymine)树脂等。式I的化合物也 可以以两性离子的形式存在。优选的式I化合物的药用盐是钠盐。

式I的化合物还可以溶剂化、例如水化。可以在制备过程中进行这种 溶剂化或这种溶剂化例如可以作为式I的起始无水的化合物的吸湿特性 (水合)的结果发生。术语药用盐还包括生理上可接受的溶剂化物。

＂药用酯＂指的是通式(I)化合物可以在官能团处衍生而产生能够在体 内转变回母体化合物的衍生物。这类化合物的实例包括生理上可接受的和 代谢上不稳定的酯衍生物，诸如甲氧基甲酯、甲硫基甲酯和新戊酰氧基甲 酯。另外，与代谢上不稳定的酯相似的、能够在体内产生通式(I)的母体化 合物的通式(I)的化合物的任何生理上可接受的等价物均属于本发明的范 围。

式I化合物可以含有几个不对称中心且可以以旋光纯对映体、对映体 混合物的形式存在，诸如：例如外消旋物、旋光纯非对映异构体、非对映 异构体混合物、非对映异构外消旋物或非对映异构外消旋物的混合物。

优选的是式I化合物及其药用盐，特别是式I化合物。

进一步优选的是式I化合物，

其中

R1是氢，烷基，环烷基，卤素，卤代烷基，杂环基，杂环基烷基，芳烷基，

-S-R4或-O-R4；

R2是氢，烷基，环烷基，卤素或卤代烷基；

或R1和R2与它们连接的碳原子一起形成芳基；

R3是苯基，噻唑基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，噁唑基或异噁唑 基，其中苯基，噻唑基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，噁唑基和异 噁唑基任选被1至3个取代基取代，所述的取代基选自：烷基，环烷基， 烷氧基，羟基，卤素，卤代烷基，卤代烷氧基，芳基，芳氧基，杂环基， 杂环基氧基，氨基和硝基；

R4是烷基，环烷基，杂环基烷基或芳烷基；

及其药用盐和酯，条件是R1和R2不同时都为氢，并且其中不包括

N-((2-苯并噻唑基氨基)羰基)-4-甲基-苯磺酰胺；

N-((2-苯并噻唑基氨基)羰基)-2-甲基-苯磺酰胺；

N-(((5，6-二甲基-2-苯并噻唑基)氨基)羰基)-2-甲基-苯磺酰胺；

N-(((4-氯-2-苯并噻唑基)氨基)羰基)-2-甲基-苯磺酰胺；

2-甲基-N-(((4-甲基-2-噻唑基)氨基)羰基)-苯磺酰胺；

N-(((6-乙氧基-2-苯并噻唑基)氨基)羰基)-2-甲基-苯磺酰胺；和

4-甲基-N-(((4-甲基-2-噻唑基)氨基)羰基)-苯磺酰胺。

进一步优选的是其中R1是氢，甲基，卤素，噻吩基或-S-R4的式I化 合物。特别优选的是其中R1是溴的那些式I化合物。

还优选的是根据式I的化合物，其中R1是硝基。

此外，优选的是其中R2是氢，甲基或卤素的式I化合物。特别优选的 是其中R2是氢的那些化合物。

进一步优选的是其中R2烷氧基烷基，羟基烷基或烷氧基羰基的那些 式I化合物。

另外优选的是，其中R1和R2与它们连接的碳原子一起形成苯基的式 I化合物。

本发明另一优选的方面是根据式I的化合物，其中R3是苯基，噻吩基 或吡啶基，其中苯基，噻吩基和吡啶基任选被1至3个取代基，优选1或 2个取代基取代，所述的取代基独立地选自烷基，环烷基，卤素，卤代烷 氧基，芳氧基，(二氯-甲基-1H-吡唑基)氧基，甲基噻唑基，环己基-甲基- 噁唑基，噁唑基，噻二唑基，甲基噁唑基，甲基吡咯烷基，(甲氧基甲基)- 吡咯烷基，(甲基乙基)-吡咯烷基和甲氧基吡啶基。

进一步优选的是根据式I的化合物，其中R3是苯基，噻吩基或吡啶基， 其中苯基，噻吩基和吡啶基任选被1至3个取代基，优选1或2个取代基 取代，所述的取代基独立地选自烷基，环烷基，卤素，卤代烷氧基，芳氧 基，(3，4-二氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基，2-甲基-4-噻唑基，4-环己基-2- 甲基-5-噁唑基，噁唑基，1，2，3-噻二唑-4-基，4-甲基-5-噁唑基，2-甲基-1- 吡咯烷基，2-(甲氧基甲基)-1-吡咯烷基，2-(1-甲基乙基)-1-吡咯烷基和6- 甲氧基吡啶-3-基。

特别优选的是式I化合物，其中R3是苯基，噻吩基或吡啶基，其中苯 基，噻吩基和吡啶基任选被1至3个取代基取代，所述的取代基选自：烷 基，环丙基，卤素，卤代烷氧基，苯基，二氟苯基，甲基苯基，甲氧基苯 基，甲基噁唑基和甲氧基吡啶基。

进一步优选的是式I化合物，其中R3是苯基，噻吩基，吡啶基或噻唑 基，其中苯基，噻吩基，吡啶基和噻唑基任选被1至3个取代基取代，所 述的取代基选自：烷基，环烷基，卤素，卤代烷氧基，烷氧基烷基，烷氧 基烷氧基，芳氧基，(二氯-甲基-1H-吡唑基)氧基，甲基噻唑基，环己基- 甲基-噁唑基，噁唑基，噻二唑基，甲基噁唑基，甲基吡咯烷基，(甲氧基 甲基)-吡咯烷基，(甲基乙基)-吡咯烷基，甲氧基吡啶基，6-甲氧基-4-甲基- 吡啶-3-基，烷氧基-烷基-苯基，烷氧基吡啶基，氟吡啶基和甲氧基-噻唑基。

特别优选的是式I化合物，其中R3是苯基，噻吩基，吡啶基或噻唑基， 其中苯基，噻吩基，吡啶基和噻唑基任选被1至3个取代基取代，所述的 取代基选自：烷基，环烷基，卤素，卤代烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷 氧基，芳氧基，(3，4-二氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基，2-甲基-4-噻唑基， 4-环己基-2-甲基-5-噁唑基，噁唑基，1，2，3-噻二唑-4-基，4-甲基-5-噁唑基， 2-甲基-1-吡咯烷基，2-(甲氧基甲基)-1-吡咯烷基，2-(1-甲基乙基)-1-吡咯烷 基，6-甲氧基吡啶-3-基，6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基，4-甲氧基-2-甲基苯基， 甲氧基-吡啶基，5-异丁基-4-甲基噻吩基，6-氟吡啶-3-基，5-氟吡啶-3-基和 2-甲氧基-1，3-噻唑-4-基。

本发明的另一优选方面是其中R4是烷基，烷基噁唑基甲基或苯基甲 基的式I化合物。特别优选的是其中R4是甲基或((1，1-二甲基乙基)-2-噁唑 基)甲基的那些化合物。

优选的式I化合物是其中R4是卤代烷基的那些化合物。

优选的式(I)化合物的实例是：

1.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3(二氟甲氧基)苯磺酰胺；

2.4-溴-N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺；

3.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3，4-二氯苯磺酰胺；

4.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-氯-3-甲基苯磺酰胺；

5.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-甲基苯磺酰胺；

6.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-2′，4′-二氟联苯-4-磺酰胺；

7.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-氯苯磺酰胺；

8.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4，5-二氯噻吩-2-磺酰胺；

9.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-(2-氯苯氧基)-苯磺酰胺；

10.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3，5-二甲基苯磺酰胺；

11.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-[(3，4-二氯-1-甲基-1H-吡唑 -5-基)氧基]苯磺酰胺；

12.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯磺 酰胺；

13.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基噻吩-2-磺酰胺；

14.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-苯基噻吩-2-磺酰胺；

15.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]联苯-4-磺酰胺；

16.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺；

17.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-氟苯磺酰胺；

18.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-甲氧基苯磺酰胺；

19.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-2，5-二氯噻吩-3-磺酰胺；

20.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3，4-二氟苯磺酰胺；

21.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-甲氧基苯磺酰胺；

22.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-氯苯磺酰胺；

23.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-(4-环己基-2-甲基-1，3-噁唑 -5-基)-2-氟苯磺酰胺；

24.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-(2-甲氧基苯氧基)-苯磺酰 胺；

25.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-硝基苯磺酰胺；

26.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-(1，3-噁唑-5-基)苯磺酰胺；

27.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3，5-二氟苯磺酰胺；

28.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-氟苯磺酰胺；

29.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-甲基苯磺酰胺；

30.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-乙基苯磺酰胺；

31.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]苯磺酰胺；

32.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯磺酰 胺；

33.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-(三氟甲氧基)-苯磺酰胺；

34.N-[(5-{[(5-叔丁基-1，3-噁唑-2-基)甲基]硫代}-1，3-噻唑-2-基)氨基甲 酰基]-3-甲基苯磺酰胺；

35.3-甲基-N-{[5-(2-噻吩基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}苯磺酰胺；

36.N-[(4-氯-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-甲基苯磺酰胺；

37.N-{[5-(苄硫基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}-3-甲基苯磺酰胺；

38.N-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3-甲基苯磺酰胺；

39.N-[(4，5-二甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-甲基苯磺酰胺；

40.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-2-乙基-2′-甲基联苯-4-磺酰胺；

41.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-2-乙基联苯-4-磺酰胺；

42.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-2-乙基-3′-甲基联苯-4-磺酰胺；

43.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-2，6-二甲基联苯-4-磺酰胺；

44.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)苯磺 酰胺；

45.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-氯-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡 啶-3-磺酰胺；

46.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-氯-6-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡 咯烷-1-基]吡啶-3-磺酰胺；

47.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-氯-6-(2-异丙基吡咯烷-1-基) 吡啶-3-磺酰胺；

48.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-乙基苯磺酰胺；

49.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-异丙基苯磺酰胺；

50.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(4-甲氧基苯基)噻吩-2-磺酰 胺；

51.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺；

52.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-噻吩 -2-磺酰胺；

53.N-[(5-氯-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-甲基苯磺酰胺；

54.3-氯-N-{[5-(甲硫基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}苯磺酰胺；

55.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-环丙基-苯磺酰胺；

56.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-2-氯苯磺酰胺；和

57.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基 噻吩-2-磺酰胺。

特别优选的式(I)化合物的实例是：

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-(二氟甲氧基)苯磺酰胺；

4-溴-N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺；

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3，4-二氯苯磺酰胺；

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-氯-3-甲基苯磺酰胺；

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-甲基苯磺酰胺；

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-2′，4′-二氟联苯-4-磺酰胺；

N-[(5-{[(5-叔丁基-1，3-噁唑-2-基)甲基]硫代}-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰 基]-3-甲基苯磺酰胺；

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-2-乙基-2′-甲基联苯-4-磺酰胺；

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-2-乙基联苯-4-磺酰胺；

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)苯磺酰 胺；

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-乙基苯磺酰胺；

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(4-甲氧基苯基)噻吩-2-磺酰胺；

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺；

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-噻吩-2- 磺酰胺；

N-[(5-氯-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-甲基苯磺酰胺；

3-氯-N-{[5-(甲硫基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}苯磺酰胺；

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-环丙基-苯磺酰胺；和

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基噻吩 -2-磺酰胺。

进一步优选的根据式I的化合物是：

58.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-氯-5-(2-甲氧基乙基)噻吩-2- 磺酰胺；

59.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-甲 基噻吩-2-磺酰胺；

60.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基 苯磺酰胺；

61.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-异丁基-4-甲基噻吩-2-磺酰 胺；

62.3-甲基-N-({4-甲基-5-[(三氟甲基)硫代]-1，3-噻唑-2-基}氨基甲酰基) 苯磺酰胺；

63.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩 -2-磺酰胺；

64.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-(6-氟吡啶-3-基)-3-甲基苯磺 酰胺；

65.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(6-氟吡啶-3-基)-4-甲基噻吩 -2-磺酰胺；

66.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-氯-4-氟苯磺酰胺；

67.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(3-甲氧基丙基)-4-甲基噻吩 -2-磺酰胺；

68.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-(2-甲氧基-1，3-噻唑-4-基)-3- 甲基苯磺酰胺；

69.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲基苯磺 酰胺；

70.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-甲氧基-4-甲基噻吩-2-磺酰 胺；

71.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基噻 吩-2-磺酰胺；

72.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3- 基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；

73.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(甲氧基甲基)-4-甲基噻吩-2- 磺酰胺；

74.N-[(5-溴-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-甲基苯磺酰胺；

75.N-[(5-溴-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-(二氟甲氧基)苯磺酰 胺；

76.3-甲基-N-[(4-甲基-5-硝基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]苯磺酰胺；

77.N-{[5-溴-4-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}-3-甲基苯磺酰 胺；

78.5-溴-2-({[(3-甲基苯基)磺酰基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸 乙酯；

79.N-[(5-甲氧基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-甲基苯磺酰胺； 和

80.N-{[5-溴-4-(羟基甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}-3-甲基苯磺酰 胺。

再特别优选的式I化合物是：

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-异丁基-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-(6-氟吡啶-3-基)-3-甲基苯磺酰胺；

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(3-甲氧基丙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰 胺；

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基噻吩-2-磺 酰胺；

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-甲基 噻吩-2-磺酰胺；

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(甲氧基甲基)-4-甲基噻吩-2-磺酰 胺；

N-[(5-溴-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-甲基苯磺酰胺；

N-[(5-溴-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-(二氟甲氧基)苯磺酰胺；

5-溴-2-({[(3-甲基苯基)磺酰基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯；和 N-[(5-甲氧基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-甲基苯磺酰胺。

制备式I化合物的方法是本发明的一个目的。

可以在顺序或会聚的合成路线中进行本发明式I化合物的制备。本发 明的合成示于下列方案中。进行反应和得到产物的纯化所需要的技能对于 本领域的技术人员是已知的。在方法的下列描述中使用的取代基和符号具 有上面给出的含义，除非有相反指示。

式I化合物可以如方案1-2中和制备实施例1-55中制备。式II原料是 已知化合物或可以由本领域中周知的方法制备。氨基噻唑III的磺酰基脲 衍生物主要由方案1中所述的方法制备。芳基或杂芳基磺酰氯衍生物II 在与氰酸钠在吡啶中的反应之后转化为中间体异氰酸酯配合物(Lit.：USP 5,550,238)。该中间体直接与氨基噻唑III反应，得到抑制剂I。备选地， 氨基噻唑III与氯甲酸苯酯IV在吡啶存在下反应，以制备双-氨基甲酸酯 衍生物V(Lit.：DE 19501174)。然后芳基或杂芳基磺酰胺VI与V在碱如 DBU存在下反应，得到类型I的化合物。

方案1

苯基磺酰氯IIA是由相应的溴化物VII，通过首先在低温，在惰性溶 剂如THF中的锂卤素交换，并且用SO2气体捕获锂化物种而制备的。得 到的中间体与氯化剂如硫酰氯或N-氯琥珀酰亚胺反应，以制备IIA。备选 地，芳基胺VIII用亚硝酸钠进行重氮化。重氮盐中间体，在SO2气体，氯 化亚铜(I)存在下，并且在酸性溶液中，进行米尔文反应，得到IIA。采用 的第三种方法是活化的苯基IX与氯磺酸的直接反应。噻吩磺酰氯IIB由 噻吩前体X通过与预制成的DMF-SO2Cl2配合物反应。备选地，用丁基锂 在低温锂化，然后与硫酰氯反应，也得到类型IIB的化合物(方案2)。

方案2

一种制备如上所述的式(I)化合物的优选方法，

包括下列反应之一，其中R1至R3如上定义，

a)根据式II的化合物，

R3-SO2Cl      II

在NaOCN存在下与式III化合物的反应，

以得到式I化合物。特别优选的是根据a)的那些反应，其中在吡啶存在下 进行反应；或

b)根据式V的化合物，

在式VI化合物存在下的反应，

R3SO2NH2           VI

以得到根据式I的化合物。特别优选的是根据b)的那些反应，其中在碱如 DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)存在下进行反应。

优选的中间体是：

4-(4-环己基-2-甲基-噁唑-5-基)-2-氟-苯磺酰胺；

2-乙基-2′-甲基-联苯-4-磺酰氯；

2-乙基-联苯-4-磺酰氯；

2，6-二甲基-联苯-4-磺酰氯；

4-(4-甲基-噁唑-5-基)-苯磺酰氯；

3-乙基-苯磺酰氯；

3-异丙基-苯磺酰氯；

3-环丙基-苯磺酰氯；

5-异丁基-噻吩-2-磺酰氯；

5-(4-甲氧基-苯基)-噻吩-2-磺酰氯；

5-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-噻吩-2-磺酰氯；

5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-4-甲基-噻吩-2-磺酰氯；和

5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-4-甲基-噻吩-2-磺酸酰胺。

用作治疗活性物质的如上所述的式I化合物是本发明的另一个目的。

本发明的另一个目的是根据式I的化合物，所述的化合物用于制备用 于预防和/或治疗由与酶果糖-1，6-二磷酸酶相关的病症引起的疾病的药剂， 所述的疾病优选为II型糖尿病，I型糖尿病，III型糖尿病，空腹血糖受损 (IFG)，葡萄糖耐量减低(IGT)，糖尿病并发症或局部缺血。

同样优选的是药物组合物，其包含所述的式I化合物和治疗惰性载体。

本发明的另一个优选实施方案是根据所述式I的化合物在制备药剂中 的应用，所述的药剂用于治疗和/或预防II型糖尿病，I型糖尿病，III型糖 尿病，空腹血糖受损(IFG)，葡萄糖耐量减低(IGT)，糖尿病并发症或局 部缺血，特别优选用于治疗和/或预防II型糖尿病或I型糖尿病。

本发明的再一个目的是根据上面所述的方法中的任何一种制备的根 据式I的化合物。

同样优选的是一种用于治疗和/或预防II型糖尿病，I型糖尿病，III 型糖尿病，空腹血糖受损(IFG)，葡萄糖耐量减低(IGT)，糖尿病并发症 或局部缺血的方法，该方法包括给药有效量的所述式I化合物。优选的是 此用于治疗和/或预防II型糖尿病或I型糖尿病的方法。

分析程序

FBPase分析描述：

进行下列试验用于评价本发明化合物对于人肝FBPase(Swissprot数据 库索引PO9467，条目F16P_HUMAN)的抑制活性。

酶制剂：人肝FBPase cDNA(NM_000507)购自Origene Technologies，Inc， 为了在大肠杆菌中表达亚克隆到载体上，并且测序。重组人肝FBPase (hlFBPase)根据使用类似于由El-Maghrabi等[El-Maghrabi，M.R.等，“人肝果 糖-1，6-二磷酸酶cDNA的分离和该蛋白在大肠埃希氏菌中的表达(Isolation of a human liver fructose-1，6-bisphosphatase cDNA and expression of the protein in Escherichia coli.)”J Biol Chem 268：9466-9472，1993.]所述的热变 性的下列方案纯化。简言之，将瞬间表达非常高水平的可溶性和活性人肝 FBPase的大肠杆菌细胞悬浮于20mM Tris-HCl pH7.5，1mM EDTA，1mM DTT中，并且由French压力机溶胞。将可溶性抽提物在65℃热变性5min.， 并且将不溶性的变性后的蛋白通过离心除去。然后将抽提物施加到用20 mM Tris-HCl pH7.5，1mM EDTA，1mM DTT平衡的BioRad Macro-Prep High Q柱上，并且将流过物(具有FBPase活性)收集，并且施加至用20mM HEPES pH 7.2，1mM DTT平衡的BioRad Macro-Prep HS柱上。然后，将增 大NaCl浓度的梯度应用至该HS柱上，并且收集馏分。将含有活性FBPase 的馏分汇聚在一起，并且进一步由在20mM Tris-HCl pH 7.5，150mM NaCl，1mM EDTA，1mM DTT中平衡的Sephacryl S200柱的尺寸排阻色谱 纯化。如由质谱评价的，酶制剂的纯度>90％。

体外活性：通过测量由果糖-1，6-二磷酸酯被酶的水解所导致的无机磷酸盐 的释放，分析重组人肝FBPase(hlFBPase)活性。如由Baykov A.A.等在 [Baykov A.A等，＂用于正磷酸盐测定的孔雀绿方法及其在碱性磷酸酶-基酶 免疫分析中的应用(Malachite Green procedure for orthophosphate determination and its use in alkaline phosphatase-based enzyme immunoassays)＂.Anal.Biochem.，171：266-270，1988]中所述，无机磷酸盐 在与钼酸铵/孔雀绿试剂配合后可以容易地由分光光度法在620nm处定量。 用由Wright S.W.等所述的程序[Wright S.W.等，＂结合到新变构位的果糖 -1，6-二磷酸酶的苯胺基喹唑啉抑制剂：合成、体外表征和X射线结晶学 (Anilinoquinazoline inhibitors of Fructose-1，6-bisphophatase bind to a novel allosteric site：synthesis，in vitro characterization，and X-ray crystallography)＂. J.Med.Chem.45：3865-3877，2002]的改良，进行酶促反应。具体地，在96 孔板中，以100μl的最终体积，在变构抑制剂存在或不存在下，进行反应。 将25ng的hlFBPase加入到含有50mM HEPES-KOH缓冲液pH 7.2，2mM MgCl2，2mM EDTA，1mM DTT，50μM果糖-1，6-二磷酸酯和1％DMSO的 反应混合物中，开始反应。于室温温育50分钟之后，通过加入含有0.03％ 孔雀绿，0.2％钼酸铵，0.05％Triton X-100和0.7M H2SO4水溶液的150μl 钼酸铵/孔雀绿试剂，使释放出的磷酸盐形成有色的配合物10min.，将其于 室温搅拌30min.并且通过0.2μm过滤器过滤。在这些条件下，分析是与时 间线性的并且能够在620nm分光光度读出后检测FBPase抑制率。

在使用本发明的代表性化合物作为试验化合物的上述试验中得到的 结果示于下表中：

  化合物 FBPase分析 IC50(nM) 实施例5 250 实施例52 65

上述化合物的IC50值为1.0μM至1nM；优选化合物的IC50值为500 至1nM。更优选化合物的IC50值为200至1nM。通过使用上述试验，得 到了这些结果。

体内活性：在雄性成年并且糖尿病性db/db小鼠急性处理后，证明本发明代 表性化合物的葡萄糖降低活性。db/db小鼠(12-20周龄)购自Jackson实验 室，并且使用氟计量法(Glucotrend系统(Roche AG))，由尾静脉采样测量 化合物对血糖水平的时程(time-course)效果。

式(I)化合物和它们的药用盐和酯可用作药物(例如以药物制剂形式)。 所述的药物制剂可以内服给药，例如经口给药(例如，以片剂、包衣片剂、 糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式)；鼻内给药(例 如以鼻内喷剂的形式)；作为气雾剂或直肠给药(例如，以栓剂形式)。但是， 还可以肠胃外(parentally)进行给药，如肌内或静脉内进行给药(例如，以注 射液形式)。

式(I)化合物和它们的药用盐和酯将可以与药学上惰性的、无机或有机 辅剂一起加工用于制备片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊。例如可以 使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为用于片剂、 糖锭剂和硬明胶胶囊的辅剂。

用于制备软明胶胶囊的合适辅剂为，例如植物油、蜡、脂肪、半固体 物质和液体多元醇等。

用于制备溶液和糖浆的合适辅剂为，例如水、多元醇、蔗糖，转化糖 等。

用于注射液的合适辅剂为，例如水，醇类，多元醇，甘油，植物油等。

用于栓剂的合适辅剂为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液 体多元醇等。

此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、粘度增加物质、稳定剂、 湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、食用香料、用于改变渗透压的盐、缓 冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有另外其它的治疗有价值物质。

根据本发明，式I化合物和它们的药用盐可以被例如用于预防和/或治 疗II型糖尿病，I型糖尿病，III型糖尿病，空腹血糖受损(IFG)，葡萄糖 耐量减低(IGT)，糖尿病并发症或局部缺血。剂量可以在宽的限度内变化， 当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。通常，在口服给药的情况 下，约0.1mg至100mg/kg体重，优选约0.5mg至10mg/kg体重(如， 约300mg/人)的日剂量，分成优选可以例如由相同量组成的1-3个单独的 剂量，应当是适宜的。但是，显然上面给出的上限在其表明必须治疗时可 以超过。

下面由实施例举例说明本发明，所述的实施例不具有限制性特点。

实施例

实施例1

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-(二氟甲氧基)苯磺酰胺

标题化合物，MS：m/e 429.9(MH+)，是类似于对于实施例2所述的 程序，使用3-二氟甲氧基-苯磺酰氯制备的。

δH(400MHz；d6-二甲亚砜)7.84(1H，d)，7.69-7.73(2H，m)，7.50-7.54(2H， m)，7.36(1H，t)

实施例2

4-溴-N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺

将4-溴-5-氯-噻吩-2-磺酰氯(0.44g，1.50mmol)和吡啶(0.27ml，3.40 mmol)加入到氰酸钠(0.14g，2.20mmol)在无水乙腈(1ml)中的搅拌悬浮液 中，并且将混合物于室温搅拌4小时。加入5-溴-噻唑-2-基胺氢溴酸盐(0.26 g，1.00mmol)，并且将反应物搅拌30分钟。加入水(2ml)和乙酸(3滴)。 过滤得到的沉淀物，并且将固体用水、冷甲醇和乙醚洗涤。减压下干燥固 体，得到4-溴-N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺，0.29 g(60％)，m/e 477.8(MH-)。

实施例3

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3，4-二氯苯磺酰胺

标题化合物，MS：m/e 427.9(MH-)，是类似于对于实施例2所述的程 序，使用3，4-二氯-苯磺酰氯制备的。

实施例4

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-氯-3-甲基苯磺酰胺

标题化合物，MS：m/e 411.9(MH+)，是类似于对于实施例2所述的程 序，使用4-氯-3-甲基-苯磺酰氯制备的。

实施例5

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-甲基苯磺酰胺

标题化合物，MS：m/e 374.0(MH-)，是类似于对于实施例2所述的程 序，使用3-甲基-苯磺酰氯制备的。

实施例6

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-2′，4′-二氟联苯-4-磺酰胺

标题化合物，MS：m/e 475.9(MH+)，是类似于对于实施例2所述的程 序，使用2′，4′-二氟-联苯-4-磺酰氯制备的。

实施例7

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-氯苯磺酰胺

标题化合物，MS：m/e 393.9(MH-)，是类似于对于实施例2所述的程 序，使用3-氯-苯磺酰氯制备的。

实施例8

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4，5-二氯噻吩-2-磺酰胺

标题化合物是类似于对于实施例2所述的程序，使用4，5-二氯-噻吩-2- 磺酰氯制备的：δH(400MHz；d6-二甲亚砜)7.67(1H，s)，7.46(1H，s)

实施例9

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-(2-氯苯氧基)苯磺酰胺

标题化合物，MS：m/e 486.0(MH-)，是类似于对于实施例2所述的程 序，使用4-(2-氯-苯氧基)-苯磺酰氯制备的。

实施例10

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3，5-二甲基苯磺酰胺

标题化合物，MS：m/e 388.0(MH-)，是类似于对于实施例2所述的程 序，使用3，5-二甲基-苯磺酰氯制备的。

实施例11

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-[(3，4-二氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧 基]苯磺酰胺

i)(5-溴-1，3-噻唑-2-基)亚氨基二碳酸二苯酯

在氩气气氛下，将氯甲酸苯酯(1.4ml，11.0mmol)慢慢地加入到5-溴- 噻唑-2-基胺氢溴酸盐(1.3g，5.0mmol)在20ml吡啶中的悬浮液中。将反 应混合物于室温搅拌3h，然后在减压下浓缩。将剩余物悬浮于水中，并 且用浓HCl酸化，得到淡褐色晶体(2.3g，93％)，m/e 419.2(MH+)。

ii)N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-[(3，4-二氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基) 氧基]苯磺酰胺

将4-(4，5-二氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-苯磺酰胺(77.3mg，0.24 mmol)和(5-溴-1，3-噻唑-2-基)亚氨基二碳酸二苯酯(100mg，0.24mmol)悬浮 于DMF(0.4ml)中。滴加DBU(0.04ml，0.26mmol)在DMF(0.1ml)中的 溶液，并且将清澈混合物于rt摇动1.5h，并且保持于4℃过夜。将混合 物使用乙酸(0.2ml)酸化，并且用水(0.2ml)稀释，且使用制备RP(C18)色 谱直接纯化：冻干物9mg，MS：m/e 523.8(MH-)。

实施例12

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯磺酰胺

标题化合物，MS：m/e 457.1(MH-)，是类似于对于实施例2所述的程 序，使用4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯磺酰氯制备的。

实施例13

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基噻吩-2-磺酰胺

标题化合物，MS：m/e 380.0(MH+)，是类似于对于实施例2所述的程 序，使用5-甲基-噻吩-2-磺酰氯制备的。

实施例14

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-苯基噻吩-2-磺酰胺

标题化合物，MS：m/e 445.7(MH+)，是类似于对于实施例2所述的程 序，使用5-苯基-噻吩-2-磺酰氯制备的。

实施例15

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]联苯-4-磺酰胺

标题化合物，MS：m/e 436.0(MH-)，是类似于对于实施例2所述的程 序，使用联苯-4-磺酰氯制备的。

实施例16

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺

标题化合物，MS：m/e 399.9(MH-)，是类似于对于实施例2所述的程 序，使用5-氯-噻吩-2-磺酰氯制备的。

实施例17

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-氟苯磺酰胺

标题化合物，MS：m/e 378.0(MH-)，是类似于对于实施例2所述的程 序，使用3-氟-苯磺酰氯制备的。

实施例18

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-甲氧基苯磺酰胺

标题化合物，MS：m/e 389.9(MH-)，是类似于对于实施例2所述的程 序，使用3-甲氧基-苯磺酰氯制备的。

实施例19

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-2，5-二氯噻吩-3-磺酰胺

标题化合物，MS：m/e 437.6(MH+)，是类似于对于实施例2所述的程 序，使用2，5-二氯-噻吩-3-磺酰氯制备的。

实施例20

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3，4-二氟苯磺酰胺

标题化合物，MS：m/e 395.9(MH-)，是类似于对于实施例2所述的程 序，使用3，4-二氟-苯磺酰氯制备的。

实施例21

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-甲氧基苯磺酰胺

标题化合物，MS：m/e 389.9(MH-)，是类似于对于实施例2所述的程 序，使用4-甲氧基-苯磺酰氯制备的。

实施例22

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-氯苯磺酰胺

标题化合物，MS：m/e 394.0(MH-)，是类似于对于实施例2所述的程 序，使用4-氯-苯磺酰氯制备的。

实施例23

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-(4-环己基-2-甲基-1，3-噁唑-5-基)-2- 氟苯磺酰胺

标题化合物，MS：m/e 541.0(MH-)，是类似于对于实施例11所述的 程序，使用4-(4-环己基-2-甲基-噁唑-5-基)-2-氟-苯磺酰胺制备的。

实施例24

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-(2-甲氧基苯氧基)苯磺酰胺

标题化合物，MS：m/e 482.1(MH-)，是类似于对于实施例2所述的程 序，使用4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯磺酰氯制备的。

实施例25

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-硝基苯磺酰胺

标题化合物，MS：m/e 405(MH+)，是类似于对于实施例2所述的程 序，使用3-硝基-苯磺酰氯制备的。

实施例26

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-(1，3-噁唑-5-基)苯磺酰胺

标题化合物，MS：m/e 429.1(MH-)，是类似于对于实施例2所述的程 序，使用4-噁唑-5-基-苯磺酰氯制备的。

实施例27

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3，5-二氟苯磺酰胺

标题化合物，MS：m/e 395.9(MH+)，是类似于对于实施例2所述的程 序，使用3，5-二氟-苯磺酰氯制备的。

实施例28

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-氟苯磺酰胺

标题化合物，MS：m/e 378.0(MH-)，是类似于对于实施例2所述的 程序，使用4-氟-苯磺酰氯制备的。

实施例29

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-甲基苯磺酰胺

在氩气气氛下，将甲苯-4-磺酰脲异氰酸酯(2.6g，13mmol)在CH2Cl2 (10ml)中的溶液慢慢地加入到在CH2Cl2(60ml)中含有2-氨基-5-溴噻唑盐 酸盐(3.4g，13mmol)和三乙胺(5.4ml，39mmol)的混合物中，并且于rt 搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，用乙酸乙酯稀释，并且用NaHCO3 (半饱和3x)，5％KHSO4/10％K2SO4，水，NaCl饱和液洗涤，干燥 (MgSO4.2H2O)，过滤且在减压下浓缩。从MeOH/水中重结晶，得到米色 固体：2.8g(58％)，MS：m/e 376.1(MH+)。

实施例30

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-乙基苯磺酰胺

标题化合物，MS：m/e 390.1(MH-)，是类似于对于实施例2所述的程 序，使用4-乙基-苯磺酰氯制备的。

实施例31

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]苯磺酰胺

标题化合物，MS：m/e 359.9(MH-)，是类似于对于实施例2所述的程 序，使用苯磺酰氯制备的。

实施例32

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯磺酰胺

标题化合物，MS：m/e 443.9(MH-)，是类似于对于实施例2所述的程 序，使用4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯磺酰氯制备的。

实施例33

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-(三氟甲氧基)苯磺酰胺

标题化合物，MS：m/e 444(MH+)，是类似于对于实施例2所述的程 序，使用4-三氟甲氧基-苯磺酰氯制备的。

实施例34

N-[(5-{[(5-叔丁基-1，3-噁唑-2-基)甲基]硫代}-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3- 甲基苯磺酰胺

标题化合物，MS：m/e 467(MH+)，是类似于对于实施例39所述的程 序，使用5-(5-叔丁基-噁唑-2-基甲硫基)-噻唑-2-基胺制备的。

实施例35

3-甲基-N-{[5-(2-噻吩基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}苯磺酰胺

标题化合物，MS：m/e 378.1(MH-)，是类似于对于实施例39所述的 程序，使用5-噻吩-2-基-噻唑-2-基胺制备的。

实施例36

N-[(4-氯-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-甲基苯磺酰胺

标题化合物，MS：m/e 332(MH+)，是类似于对于实施例39所述的程 序，使用4-氯-噻唑-2-基胺制备的。

实施例37

N-{[5-(苄硫基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}-3-甲基苯磺酰胺

标题化合物，MS：m/e 420(MH+)，是类似于对于实施例39所述的程 序，使用5-苄硫基-噻唑-2-基胺制备的。

实施例38

N-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3-甲基苯磺酰胺

标题化合物，MS：m/e 348(MH+)，是类似于对于实施例39所述的程 序，使用苯并噻唑-2-基胺制备的。

实施例39

N-[(4，5-二甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-甲基苯磺酰胺

将间甲苯磺酰氯(0.076ml，0.53mmol，1.4equiv.)和吡啶(0.103ml， 1.27mmol，3.4equiv.)加入到氰酸钠(56mg，0.86mmol，2.3equiv.)在无 水乙腈(1ml)中的搅拌悬浮液中，并且将混合物于室温搅拌3小时。加入 2-氨基-4，5-二甲基噻唑盐酸盐(34mg，0.28mmol，1.0equiv.)，并且将反 应物搅拌1小时。加入水(2ml)和乙酸(3滴)。将得到的沉淀物离心10 分钟，并且滗析上清液。固体用水(2ml)洗涤，物质离心，并且滗析上清 液。将固体在减压下，于40℃干燥，得到N-[(4，5-二甲基-1，3-噻唑-2-基) 氨基甲酰基]-3-甲基苯磺酰胺，49mg(55％收率)。LC@UV215nm；Rt1.81： 93％，m/z(ES+)：326(MH+)，651(2MH+)；δH(400MHz；d4-甲醇)7.54-7.98 (4H，m)，2.57(3H，s)，2.31(3H，s)，2.27(3H，s)。

实施例40

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-2-乙基-2′-甲基联苯-4-磺酰胺一钠盐

标题化合物，MS：m/e 478.0(MH-)，是类似于对于实施例43所述的 程序，在第一步骤中使用4-溴-2-乙基-1-碘-苯和1-溴-2-甲基-苯制备的。通 过将游离酸溶解于乙腈中，使用0.01M NaOH将pH调节至7.2，并且冻 干，将钠盐制备为冻干物。

实施例41

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-2-乙基联苯-4-磺酰胺

标题化合物，MS：m/e 464.1(MH-)，是类似于对于实施例43所述的 程序，在第一步骤中使用4-溴-2-乙基-1-碘-苯和溴苯制备的。

实施例42

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-2-乙基-3′-甲基联苯-4-磺酰胺一钠盐

标题化合物，MS：m/e 480.2(MH-)，是类似于对于实施例43所述的 程序，在第一步骤中使用4-溴-2-乙基-1-碘-苯和1-溴-3-甲基-苯制备的。

实施例43

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-2，6-二甲基联苯-4-磺酰胺

i)4-溴-2，6-二甲基联苯的制备

在氮气下，于-78℃，将2.5M正丁基锂的四氢呋喃溶液(1.42ml，3.54 mmol，1.1equiv.)滴加到溴苯(0.34ml，3.22mmol，1.0equiv.)在无水四氢 呋喃(18ml)中的溶液中，并且将混合物搅拌30分钟。加入氯化锌(0.48g， 3.54mmol，1.1equiv.)，并且在搅拌2小时的同时，使混合物温热至室温。 加入四(三苯膦)钯(0.19g，0.16mmol，0.05equiv.)，并且加入5-溴-2-碘-1，3- 二甲基-苯(1.00g，3.22mmol，1.0equiv.)在四氢呋喃(2ml)中的溶液，并 且将混合物于室温搅拌16小时。在减压下蒸发四氢呋喃，且粗产物由柱 色谱(SiO2，庚烷)纯化。合并馏分，提供4-溴-2，6-二甲基联苯，278mg(33％ 收率)，为清澈油δH(400MHz；d4-甲醇)7.28-7.39(3H，m)，7.18(2H，s)， 7.03(2H，d)，1.90(6H，s)。

ii)2，6-二甲基联苯-4-磺酰氯的制备

在氮气下，于-78℃，将2.5M正丁基锂的四氢呋喃溶液(0.46ml，1.17 mmol，1.1equiv.)滴加到4-溴-2，6-二甲基联苯(0.28g，1.06mmol，1.0equiv.) 在无水四氢呋喃(5ml)中的溶液中，并且将混合物搅拌15分钟。在氮气 下，于-78℃，由套管将该溶液加入到二氧化硫(3mL)和四氢呋喃(3ml) 中的溶液中。在搅拌16小时的同时，将溶液温热至室温。减压下蒸发溶 剂，并且将剩余物悬浮于己烷(4ml)和二氯甲烷(4ml)中。将悬浮液冷却 至0℃，加入硫酰氯(0.14g，1.06mmol，1.0equiv.)在己烷(2ml)中的溶 液，并且在搅拌1.5小时的同时，将混合物温热至室温。在减压下蒸发己 烷和二氯甲烷，提供粗制的2，6-二甲基联苯-4-磺酰氯，0.22g(74％收率)， 为红色胶，将此物质在没有进一步纯化下用于下一步骤。

iii)N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-2，6-二甲基联苯-4-磺酰胺的制备

将2，6-二甲基联苯-4-磺酰氯(0.147g，0.53mmol，1.4equiv.)和吡啶 (0.152ml，1.87mmol，5.0equiv.)加入到氰酸钠(56mg，0.86mmol，2.3 equiv.)在无水乙腈(1.5ml)中的搅拌悬浮液中，并且将混合物于室温搅拌3 小时。加入5-溴-噻唑-2-基胺氢溴酸盐(97mg，0.38mmol，1.0equiv.)，并 且将反应物搅拌1小时。加入水(2ml)和乙酸(3滴)。将产物萃取入二氯 甲烷(2ml)中，用硫酸钠干燥并且蒸发为褐色胶。将胶由制备HPLC纯化， 得到N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-2，6-二甲基联苯-4-磺酰胺，15mg (9％收率)。LC@UV215nm；Rt2.64：96％，m/z(ES+)：467，468(M+H)。

实施例44

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)苯磺酰胺

i)4-甲基-5-苯基-噁唑

向1-甲基-1-甲苯磺酰基甲基胩(2.1g，10mmol)在乙醇(20ml)中的溶 液中，加入苯甲醛(1.0ml，10mmol)和碳酸钾(2.1g，15mmol)。在氩气 下，将反应混合物回流5h。浓缩反应混合物，并且将剩余物萃取在乙酸 乙酯中，用水，1N HCl(3x)，NaHCO3(1/2饱和，3x)，NaCl饱和液洗涤， 干燥(MgSO4.2H2O)，过滤，且在减望压下除去溶剂。粗制褐色油状物由硅 胶(乙酸乙酯/正庚烷1:5至1:3)纯化：结晶固体，0.75g(45％)，MS：m/e 160.2(MH+)。

ii)4-(4-甲基-噁唑-5-基)-苯磺酰氯

向4-甲基-5-苯基-噁唑(0.2g，1.3mmol)在CHCl3(1ml)中的冷却溶液 (冰浴)中，滴加氯磺酸(0.5ml，7.7mmol)。将暗褐色反应混合物于4℃搅 拌30min.，并且慢慢地温热至回流。在2h之后，将反应混合物倾倒入冰 水中，并且用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的有机萃取物用水，盐水洗涤， 干燥(MgSO4.2H2O)，过滤，并且蒸发，得到淡褐色固体：0.19g，(56％)， MS：m/e 257.1。

iii)N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)苯磺酰胺

标题化合物，MS：m/e 443.1(MH-)，是类似于对于实施例2所述的程 序，使用4-(4-甲基-噁唑-5-基)-苯磺酰氯制备的。

实施例45

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-氯-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-磺 酰胺

i)N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5，6-二氯吡啶-3-磺酰胺

标题化合物，MS：m/e 529.0(MH-)，是类似于对于实施例2所述的程 序，使用2，3-二氯吡啶-5-磺酰氯制备的。

ii)N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-氯-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3- 磺酰胺

将N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5，6-二氯吡啶-3-磺酰胺(20 mg，0.05mmol)溶解于DMF(1ml)中，并且与2-甲基吡咯烷(0.10ml，1 mmol)于50℃反应2.5小时。将反应混合物用乙酸乙酯(30ml)稀释，并 且用水，NaHCO3(半饱和3x)，5％KHSO4/10％K2SO4，NaCl饱和液洗涤， 干燥(MgSO4.2H2O)，过滤且在减压下浓缩。粗制物由制备RP-HPLC纯化： 6mg，MS：m/e 477.9(MH-)。

实施例46

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-氯-6-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1- 基]吡啶-3-磺酰胺

标题化合物，MS：m/e 508.0(MH-)，是类似于对于实施例45所述的 程序，在第2步骤中使用(S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷制备的。

实施例47

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-氯-6-(2-异丙基吡咯烷-1-基)吡啶-3- 磺酰胺

标题化合物，MS：m/e 506.0(MH-)，是类似于对于实施例45所述的 程序，在步骤2中使用2-(甲基乙基)吡咯烷制备的。

实施例48

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-乙基苯磺酰胺

i)3-乙基-苯磺酰氯

于5℃(冰-盐浴)，将3-乙基-苯基胺(2.4g，20mmol)滴加到含有HCl 浓溶液(37％，12ml)和乙酸(5ml)的搅拌混合物中。于0℃，滴加亚硝酸 钠(1.5g，22mmol)在水(3ml)中的溶液，并且将得到的黑色浆液于所述 的低温进一步搅拌30min.。将氯化亚铜(I)(0.5g，5mmol)在乙酸(50ml) 中的溶液用SO2气体饱和。向此饱和溶液中，于0-5℃加入上述黑色浆液， 并且将反应物温热至室温，并且进一步搅拌45min.。加入冰水(300ml)， 得到的混合物用乙酸乙酯(3x)萃取，且将合并的有机萃取物用水，盐水洗 涤，干燥(MgSO4.2H2O)，过滤，且在减压下浓缩。粗制黑色油状物由硅胶 (二乙醚/正庚烷1:10)纯化：黄色油状物，0.68g(14％)，MS：m/e 204.2 (MH+)。

ii)N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-乙基苯磺酰胺

标题化合物，MS：m/e 388.0(MH-)，是类似于对于实施例2所述的程 序，使用3-乙基-苯磺酰氯制备的。

实施例49

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-异丙基苯磺酰胺

标题化合物，MS：m/e 402.2(MH-)，是类似于对于实施例48所述的 程序，在第一步骤中使用3-异丙基-苯基胺制备的。

实施例50

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(4-甲氧基苯基)噻吩-2-磺酰胺

i)5-(4-甲氧基-苯基)-噻吩-2-磺酰氯

于0℃，在氩气气氛下，将硫酰氯(0.32g，2.34mmol)滴加到无水DMF (0.18ml，2.34mmol)的搅拌溶液中，导致形成白色固体。15min.后，加入 2-(4-甲氧基-苯基)-噻吩(0.38g，2mmol)，并且将混合物温热至100℃， 且将熔体进一步搅拌45min.。加入碎冰，并且将反应混合物用乙酸乙酯 (2x)萃取，将合并的有机萃取物用水，盐水洗涤，干燥(MgSO4.2H2O)，过 滤且在减压下浓缩。粗制的绿色固体由硅胶(乙酸乙酯/正庚烷1:9)纯化： 绿色固体，0.13g(18％)。

ii)N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(4-甲氧基苯基)噻吩-2-磺酰胺

标题化合物，MS：m/e 471.9(MH-)，是类似于对于实施例2所述的 程序，使用5-(4-甲氧基-苯基)-噻吩-2-磺酰氯制备的。

实施例51

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺

i)2-甲基-1-噻吩-2-基-丙-1-酮

将含有噻吩(10.1g，120mmol)，异丁酸(8.8g，100mmol)和20g 多磷酸的混合物于75℃磁力搅拌2小时。将反应混合物用水(100ml)稀 释，并且用CH2Cl2(2x)萃取。将合并的有机萃取物用水，盐水洗涤，干燥 (Na2SO4)，过滤，并且在减压下浓缩，得到褐色油状物：14g(77％)GC-MS： M＝154.0。

ii)2-异丁基-噻吩

向氢氧化钾(2.24g，40mmol)和一水合肼(3.0g，60mmol)在二甘醇(25 ml)中的混合物中，加入2-甲基-1-噻吩-2-基-丙-1-酮(1.54g，10mmol)。 将合并的混合物于180℃加热1h，然后于210℃加热另外2h。将混合 物冷却至rt，并且用水(100ml)稀释，且用二乙醚(3x)萃取。将合并的有 机萃取物用水，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并且在减压下浓缩，得 到黄色油状物：0.9g(61％)GC-MS：M＝140.0。

iii)5-异丁基-噻吩-2-磺酰氯

标题化合物，GC-MS：M＝238.0，是类似于对于实施例50所述的程 序，在第一步骤中使用2-异丁基-噻吩制备的。

iv)N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺

标题化合物，MS：m/e 422.0(MH-)，是类似于对于实施例2所述的程 序，使用5-异丁基-噻吩-2-磺酰氯制备的。

实施例52

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-噻吩-2-磺酰 胺

i)2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-噻吩

在氩气气氛下，将2-溴-3-甲基-噻吩(0.53g，3.00mmol)溶解于1，4- 二噁烷(35ml)中。向此溶液中，加入Pd(PPh3)4(0.33g，0.28mmol)，4- 甲氧基苯基硼酸(0.50g，3.30mmol)和2M Na2CO3(6ml)。将得到的混 合物于100℃搅拌2小时。将反应物冷却至rt，用叔丁基甲基醚稀释，并 且倾倒入水中，且用叔丁基甲基醚(2x)稀释。将合并的有机萃取物用水， 盐水洗涤，干燥(MgSO4.2H2O)，过滤，并且在减压下浓缩，得到黄色油 状物，其由硅胶(正庚烷)纯化，得到油状物：0.32g(48％)，GC-MS：M＝204。

ii)5-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-噻吩-2-磺酰氯

上述磺酰氯，EI-MS：M＝304.1，是类似于对于实施例50所述的程 序，在第一步骤中使用2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-噻吩制备的。

ii)N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-噻吩-2-磺 酰胺

标题化合物，MS：m/e 486.2(MH-)，是类似于对于实施例2所述的程 序，使用5-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-噻吩-2-磺酰氯制备的。

实施例53

N-[(5-氯-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-甲基苯磺酰胺

标题化合物，MS：m/e 330.1(MH-)，是类似于对于实施例39所述的 程序，使用5-氯-噻唑-2-基胺制备的。

实施例54

3-氯-N-{[5-(甲硫基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}苯磺酰胺

将甲硫醇钠(0.42g，6.0mmol)加入到N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲 酰基]-3-氯苯磺酰胺(0.60g，1.5mmol)在甲醇(30ml)中的悬浮液中。将 混合物在回流下加热60小时，且在减压下浓缩。将部分粗制物(80mg)溶 解于乙腈-水中，并且使用乙酸酸化。将形成的沉淀物再溶解于DMSO中， 并且由制备RP-HPLC纯化：14mg冻干物，MS：m/e 362.1(MH-)。

实施例55

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-环丙基-苯磺酰胺

i)3-环丙基-苯磺酰氯

在氩气气氛下，将1-溴-3-环丙基-苯(1.0g，5.1mmol)[制备： J.Org.Chem.vol.41，2262-6(1976)]溶解于无水THF/二乙醚(1:1，30ml)， 并且冷却至-78℃。滴加BuLi(1.6M己烷溶液，3.2ml，5.1mmol)，且将 反应混合物进一步于低温搅拌15min.。将此反应混合物经由套管加入到预 冷却至-78℃的SO2气体饱和的二乙醚溶液中(20ml)。将反应混合物于室 温搅拌过夜，且在减压下浓缩。将粗制中间体悬浮于正己烷(4A分子筛干 燥，20ml)，并且冷却(冰水)。将硫酰氯(0.3ml，3.6mmol)在无水己烷(8 ml)中的溶液滴加到搅拌的悬浮液中，然后移走冷却浴。于室温90min.之 后，将反应混合物过滤(Speedex垫)，并且将滤液在减压下浓缩，得到黄 色油状物：0.6g，(67％)GC-MS：M＝216。

ii)N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-环丙基-苯磺酰胺

标题化合物，MS：m/e 402.3(MH-)，是类似于对于实施例2所述的程 序，使用3-环丙基-苯磺酰氯制备的。

实施例56

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-2-氯苯磺酰胺

标题化合物，MS：m/e 393.9(MH-)，是类似于对于实施例2所述的程 序，使用2-氯-苯磺酰氯制备的。

实施例57

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基噻吩-2- 磺酰胺

i)2-甲氧基-5-(3-甲基-噻吩-2-基)-吡啶

标题中间体，MS：m/e 206.1(MH+)，是类似于实施例52，由2-溴-3- 甲基-噻吩和2-甲氧基-5-吡啶硼酸制备的。

ii)5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-4-甲基-噻吩-2-磺酰氯

将2-甲氧基-5-(3-甲基-噻吩-2-基)-吡啶(0.32g，1.6mmol)溶解于THF/ 二乙醚(10ml，1:1 v/v)中，并且冷却至-70℃。滴加BuLi(1.6M己烷，1ml， 1.6ml)，并且在-70℃另外15min.之后，将反应混合物经由套管加入到SO2 (5ml)在二乙醚(10ml)中的浓溶液中。将带黄色的反应混合物慢慢地温热 至室温，并且搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并且将剩余物用二 乙醚洗涤，且干燥。将粗制固体(0.31g)悬浮于无水正己烷(7ml)中，使用 冰浴冷却至0℃，并且用硫酰氯(1M，1.2ml，1.2mmol)在CH2Cl2中的 溶液处理。将反应混合物慢慢地温热至室温，并且分析(TLC)表明没有原 料。在减压下除去溶剂，并且将粗制产物用硅胶(正庚烷/叔丁基甲基醚 1:9至1:4 v/v)纯化，得到白色固体：0.19g(38％)，MS：m/e 304.0(MH+)。

iii)5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-4-甲基-噻吩-2-磺酸酰胺

将5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-4-甲基-噻吩-2-磺酰氯(0.19g，0.63mmol) 溶解于丙酮(6ml)中，并且滴加到氢氧化铵水溶液(25％，1.2ml)中。于1 小时后，减压下除去溶剂，剩余物用水稀释，并且用乙酸乙酯(3x)萃取。 将合并的有机萃取物用水，盐水洗涤，干燥(MgSO4.2H2O)，过滤，并且在 减压下浓缩，得到粗制物，其由硅胶(正庚烷-乙酸乙酯1:2至2:1 v/v)纯 化，得到米色固体：0.12g(62％)，MS：m/e 283.0(MH-)。

iv)N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基噻吩 -2-磺酰胺

实施例58

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-氯-5-(2-甲氧基乙基)噻吩-2-磺酰胺

i)3-溴-2-(2-甲氧基-乙基)-噻吩

向2，3-二溴噻吩(12.6g，50mmol)在无水THF(125mL)中的溶液中， 在30分钟内于-75℃加入n-BuLi(1.6M/己烷，31mL)。将反应混合物进 一步于-75℃搅拌30分钟，并且在1h内，滴加对甲苯磺酸-2-甲氧基乙酯 (11.8g，50mmol)。在混合物没有冷却的情况下搅拌2h，用盐水猝灭，并 且用乙醚萃取。将有机物洗涤、干燥且浓缩。将剩余物经过使用庚烷/乙酸 乙酯作为洗脱剂的硅胶色谱，得到3-溴-2-(2-甲氧基-乙基)-噻吩(1.8g)， 为无色液体。MS(EI)：221.1(M)

ii)3-氯-2-(2-甲氧基-乙基)-噻吩

向3-溴-2-(2-甲氧基-乙基)-噻吩(1.7g，8mmol)在DMF(8mL)中的溶 液中，加入氯化亚铜(I)(1.42g，12mmol)。将反应混合物于140℃搅拌 18h，用冰/水猝灭，用乙醚萃取，将有机物洗涤、干燥且浓缩，将剩余物 经过使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂的硅胶色谱，得到3-氯-2-(2-甲氧基- 乙基)-噻吩(1.25g)，为淡褐色液体。MS(EI)m/e 176.1(M)

iii)4-氯-5-(2-甲氧基-乙基)-噻吩-2-磺酰氯

向三氧化硫二甲基甲酰胺配合物(1.40g，9mmol)在1，2-二氯乙烷(10 mL)中的悬浮液中，加入3-氯-2-(2-甲氧基-乙基)-噻吩(Yun，Sangmin； Kim，Eun Sook；Kim，Hee Seock；Ha，Tae Hee；Suh，Kwee-Hyun；Lee， Gwan Sun，WO 2005087779(1.35g，8mmol)。将反应混合物于rt搅拌1h， 加入亚硫酰二氯(1.2g，10mmol)，并且将混合物于55-60℃搅拌3-4h， 且直接经过使用庚烷/乙酸乙酯或二氯甲烷/乙酸乙酯作为洗脱剂的硅胶色 谱，得到4-氯-5-(2-甲氧基-乙基)-噻吩-2-磺酰氯(1.6g)，淡褐色液体。 MS(EI)m/e 274.0(M)

iv)N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-氯-5-(2-甲氧基乙基)噻吩-2-磺酰 胺

标题化合物是类似于对于实施例2所述的程序，由4-氯-5-(2-甲氧基- 乙基)-噻吩-2-磺酰氯开始制备的，得到需要的化合物，为微褐色固体。MS (ISN)：m/e 458.0，459.9，(M-H)+

实施例59

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-甲基噻吩 -2-磺酰胺

i)2-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-3-甲基-噻吩

该化合物是类似于对于实施例52i)所述的程序，使用4-甲氧基-2-甲基 -苯基硼酸制备的，得到2-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-3-甲基-噻吩，910mg， m/e 218.2(MH+)。

ii)5-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-4-甲基-噻吩-2-磺酰氯

该化合物是类似于对于实施例50i)所述的程序，使用2-(4-甲氧基-2- 甲基-苯基)-3-甲基-噻吩制备的，得到5-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-4-甲基-噻 吩-2-磺酰氯，为淡黄色油状物，350mg，m/e 316.1(MH+)。

iii)N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-甲基噻吩 -2-磺酰胺

将5-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-4-甲基-噻吩-2-磺酰氯(95mg，0.30 mmol，1.5equiv.)溶解于0.3ml MeCN中，接着加入氰酸钠(28.6mg，0.44 mmol，2.2equiv.)。在强搅拌下，将吡啶(0.055ml，0.68mmol，3.4equiv.) 滴加到反应混合物中，将其进一步于rt搅拌4小时。加入2-氨基-5-溴噻 唑.HBr(52mg，0.20mmol，1.0equiv.)，并且将反应物搅拌1小时。将水 (20ml)和70％乙酸(2ml)加入到悬浮液中，将其过滤，用水和冷MeOH 洗涤。将粗制固体溶解于MeCN-DMSO中，且在10min.内经过用A＝0.1％ HCOOH和B＝MeCN且用40％至90％B的梯度的HPLC75x30mm RP185 μm柱的色谱。将需要的馏分冻干，得到N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰 基]-5-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺，16mg，m/e 499.9 (MH-)。

实施例60

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基苯磺酰 胺

i)N-叔丁基-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-苯磺酰胺

此化合物是类似于实施例64，由4-溴-n-叔丁基-3-甲基-苯(1g，3.26 mmol)和2-甲氧基-5-吡啶硼酸(550mg，3.6mmol，1.1equiv.)开始制备的， 得到995mg的标题化合物，为无色胶。MS(ES)：m/e 333.3(M-H)

ii)4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-苯磺酰胺

此化合物是类似于实施例64，由n-叔丁基-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3- 甲基-苯磺酰胺(930mg，2.78mmol)开始制备的，得到750mg的标题化 合物，为白色固体。MS(ES)：m/e 277.3(M-H)

iii)N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基苯磺 酰胺

此化合物是类似于实施例64，由4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-苯磺 酰胺(200mg，0.72mmol)开始制备的，得到33mg的标题化合物，为淡 褐色无定形固体。MS(ES)：m/e 481.2(M-H)

实施例61

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-异丁基-4-甲基噻吩-2-磺酰胺

i)2-异丁基-3-甲基-噻吩

将在无水二乙醚中含有2-溴-3-甲基噻吩(1.5g，8.5mmol)的一部分溶 液滴加入镁(308mg，12.7mmol，1.5equiv.)在无水二乙醚中的悬浮液中， 直到混合物开始回流。滴加余下的溶液。于室温滴加甲苯-4-磺酸异丁酯 (2.9g，12.7mmol，1.5equiv.)在无水二乙醚中的溶液，然后将混合物进一 步回流2小时。在冷却至室温后，将混合物用饱和氯化铵溶液猝灭，并且 用叔丁基甲基醚萃取。将合并的有机萃取物用水，盐水洗涤，用二水合硫 酸镁干燥，过滤且蒸发，得到黄色油状物。在库格尔若蒸馏之后，得到630 mg的标题化合物，为无色油状物。GC-MS(EI)：M＝154

ii)5-异丁基-4-甲基-噻吩-2-磺酰氯

190mg的标题化合物，GC-MS：M＝252，是类似于对于实施例50所 述的程序，由2-异丁基-3-甲基-噻吩(350mg，1.93mmol)开始制备的。

iii)N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-异丁基-4-甲基噻吩-2-磺酰胺

此化合物是类似于实施例2，由5-异丁基-4-甲基-噻吩-2-磺酰氯(187 mg，0.74mmol)和5-溴-噻唑-2-基胺氢溴酸盐(140mg，0.54mmol，0.73 equiv.)开始制备的。在用制备HPLC纯化后，得到49mg的标题化合物， 为白色无定形固体。MS(ES)：m/e 436.1(M-H)

实施例62

3-甲基-N-({4-甲基-5-[(三氟甲基)硫代]-1，3-噻唑-2-基}氨基甲酰基)苯磺酰 胺

此化合物是类似于实施例2，由3-甲基-苯磺酰氯(122mg，0.64mmol) 和4-甲基-5-三氟甲硫基-噻唑-2-基胺(100mg，0.466mmol，0.73equiv.)开 始制备的。在用制备HPLC纯化后，得到46mg的标题化合物，为白色无 定形固体。MS(ES)：m/e 410.0(M-H)

实施例63

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰 胺

i)2-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-噻吩

此化合物是类似于实施例61，由2-溴-3-甲基噻吩(1.5g，8.5mmol) 和甲苯-4-磺酸2-甲氧基-乙酯(2.9g，12.7mmol，1.5equiv.)开始制备的。 将粗产物由用洗脱剂正庚烷和叔丁基甲基醚的硅胶纯化。得到标题化合 物，为淡黄色油状物，490mg。GC-MS(EI)：M＝156

ii)5-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-噻吩-2-磺酰氯

此化合物是类似于实施例61，由2-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-噻吩(250 mg，1.6mmol)开始制备的。得到标题化合物，为淡黄色油状物220mg。 GC-MS(EI)：M＝254。

iii)N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺 酰胺

此化合物是类似于实施例2，由5-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-噻吩-2-磺酰 氯(210mg，0.742mmol)和5-溴-噻唑-2-基胺氢溴酸盐(141mg，0.542 mmol，0.73equiv.)开始制备的。在用制备HPLC纯化后，得到标题化合 物，为白色无定形冷冻干燥固体：38mg。MS(ES)：m/e 438.0(M-H)

实施例64

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-(6-氟吡啶-3-基)-3-甲基苯磺酰胺

i)4-溴-N-叔丁基-3-甲基-苯磺酰胺

向4-溴-3-甲基-苯磺酰氯(11g，40.8mmol)和N’N-二异丙基乙基胺 (8.5ml，49mmol，1.2equiv.)在二氯甲烷中的、搅拌的、冰冷却溶液中，滴 加叔丁胺(5.2ml，49mmol，1.2equiv.)。于室温2小时后，将反应混合物用 水稀释，并且用二氯甲烷萃取。将有机萃取物在减压下浓缩，将剩余物与 正庚烷一起搅拌，且过滤，得到11.2g需要的化合物，为黄色固体。MS(ES)： m/e 304.2(M-H)

ii)N-叔丁基-4-(6-氟-吡啶-3-基)-3-甲基-苯磺酰胺

此化合物是类似于实施例52，由4-溴-n-叔丁基-3-甲基-苯磺酰胺(11 g，36.2mmol)开始制备的，得到10.8g需要的化合物，为淡黄色胶。MS (ES)：m/e 321.3(M-H)

iii)4-(6-氟-吡啶-3-基)-3-甲基-苯磺酰胺

于50℃，将n-叔丁基-4-(6-氟-吡啶-3-基)-3-甲基-苯磺酰胺(10.4g， 32.4mmol)用225ml三氟乙酸和25ml水的混合物处理2小时。将混合物 浓缩，并且将剩余物溶解于乙酸乙酯中，且用碳酸氢钠水溶液萃取。将合 并的有机萃取物用盐水洗涤，用二水合硫酸镁干燥，过滤且蒸发，得到7.3 g的标题化合物，为淡黄色固体。MS(ES)：m/e 264.9(M-H)

iv)N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基苯磺 酰胺

向4-(6-氟-吡啶-3-基)-3-甲基-苯磺酰胺(4.2g，16mmol)和三乙胺(5.1 ml，36.8mmol，2.3equiv.)在130ml乙腈中的溶液中，于0℃滴加氯甲酸 苯酯(2.4ml，19.2mmol，1.2equiv.)。于室温搅拌1小时后，将5-溴-噻唑 -2-基胺(4.3g，24mmol，1.5equiv.)以一份加入。将混合物温热至60℃， 然后加入甲磺酸(1.5ml，24mmol，1.5equiv.)，且将反应混合物于60℃ 搅拌1小时。在冷却至室温后，将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将 合并的有机萃取物用盐水洗涤，用二水合镁干燥，过滤且蒸发。将粗产物 由用乙酸乙酯/正庚烷的硅胶纯化，得到2.67g的标题化合物，为淡褐色固 体。MS(ES)：m/e 470.7(M-H)

实施例65

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(6-氟吡啶-3-基)-4-甲基噻吩-2-磺酰 胺

i)2-氟-5-(3-甲基-噻吩-2-基)-吡啶

此化合物是类似于实施例52，由2-溴-3-甲基噻吩(2.6g，15mmol) 和2-氟-5-吡啶-硼酸(2.3g，16.5mmol，1.1equiv.)开始制备的，得到2.2g 需要的化合物，为淡黄色油状物。MS(ES)：m/e 194.2(M+H)

ii)5-(6-氟-吡啶-3-基)-4-甲基-噻吩-2-磺酰氯

此化合物是类似于实施例50i)，由2-氟-5-(3-甲基-噻吩-2-基)-吡啶(1.1 g，5.7mmol)开始制备的。得到350mg的标题化合物，为淡黄色固体。 MS(EI)：M＝291.1

iii)5-(6-氟-吡啶-3-基)-4-甲基-噻吩-2-磺酸酰胺

5-(6-氟-吡啶-3-基)-4-甲基-噻吩-2-磺酰氯(310mg，1.06mmol)溶解于 二噁烷中，且用冰浴冷却。在搅拌下，滴加过量的氢氧化铵溶液25％。于 室温2小时后，中和反应物，并且蒸发二噁烷。将反应混合物用乙酸乙酯 萃取，将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用二水合硫酸镁干燥，过滤且蒸 发。将粗产物由用乙酸乙酯/正庚烷洗脱剂的硅胶纯化，得到218mg的标 题化合物，为白色固体。MS(ES)：m/e 271.2(M-H)

iv)N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(6-氟吡啶-3-基)-4-甲基噻吩-2-磺 酰胺

此化合物是类似于实施例64iv)，由5-(6-氟-吡啶-3-基)-4-甲基-噻吩-2- 磺酸酰胺(200mg，0.734mmol)和5-溴-噻唑-2-基胺氢溴酸盐(286mg，1.1 mmol，1.5equiv.)开始制备的。在用制备HPLC纯化后，得到13mg的标 题化合物，为白色无定形固体。MS(ES)：m/e 474.7(M-H)

实施例66

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-氯-4-氟苯磺酰胺

此化合物是类似于对于实施例59iii)所述的程序，使用3-氯-4-氟-苯磺 酰氯制备的，结晶后得到N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-氯-4-氟苯 磺酰胺，257mg，m/e 412.1(MH-)。

实施例67

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(3-甲氧基丙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰 胺

i)甲苯-4-磺酸3-甲氧基-丙酯

于0℃，将4-甲基-苯磺酰氯(21g，110.0mmol，1.1equiv.)加入到3- 甲氧基-丙-1-醇(9g，100.0mmol，1.0equiv.)在吡啶(16.1ml，200.0mmol， 2.0equiv.)中的溶液中。于0℃1hr后，生成白色固体。将其用水稀释，并 且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机物用KHSO4/K2SO4和盐水洗涤， 用Na2SO4干燥，过滤，蒸发，并且从乙醚(吸湿)中结晶，得到甲苯-4-磺酸 3-甲氧基-丙酯，21.4g，m/e 245.0(MH+)。

ii)2-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基-噻吩

将镁屑(365mg，15.0mmol，1.5equiv.)悬浮于15ml无水二乙醚中。 加入晶体碘和在10ml乙醚中的几滴2-溴-3-甲基噻吩，直至反应开始(在 加热至30℃的情况下3min.)。滴加余下的2-溴-3-甲基噻吩(共2.44g， 10.0mmol，1.0equiv.)溶液，以保持反应物回流。将反应混合物回流30min.。 滴加溶解于5ml二乙醚中的甲苯-4-磺酸3-甲氧基-丙酯(2.13g，12.0 mmol，1.2equiv.)，并且将黄色溶液再回流2小时。将褐色悬浮液冷却， 用1N HCl酸化，并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机物用 KHSO4/K2SO4和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发，且经过用庚烷， 然后用MTBE-庚烷1:9作为溶剂的50g硅胶筒的色谱，得到2-(3-甲氧基 -丙基)-3-甲基-噻吩，410mg，m/e 170.0(MH+)，采用GC/MS。

iii)5-(3-甲氧基-丙基)-4-甲基-噻吩-2-磺酰氯

将溶解于1ml DCE中的2-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基-噻吩(409mg，2.4 mmol，1.0equiv.)滴加到三氧化硫二甲基甲酰胺配合物(441mg，2.88mmol， 1.2equiv.)在2ml DCE中的悬浮液中。将反应混合物加热至55℃15min.， 然后冷却至rt。将亚硫酰二氯(0.21ml，2.88mmol，1.2equiv.)滴加到混合 物中，然后加热至80℃1hr。于rt，将反应物用冰处理15min.，然后用 乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤， 蒸发，且经过用乙酸乙酯-庚烷1:2作为溶剂的20g硅胶筒的色谱纯化， 得到褐色液体，其被确定为5-(3-甲氧基-丙基)-4-甲基-噻吩-2-磺酰氯，400 mg，m/e 268.0(MH+)。

iiii)N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(3-甲氧基丙基)-4-甲基噻吩-2- 磺酰胺

该化合物是类似于对于实施例59iii)所述的程序，使用5-(3-甲氧基- 丙基)-4-甲基-噻吩-2-磺酰氯制备，结晶后得到N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基 甲酰基]-5-(3-甲氧基丙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺，18mg，m/e 452.0(MH-)。

实施例68

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-(2-甲氧基-1，3-噻唑-4-基)-3-甲基苯 磺酰胺

i)N-叔丁基-3-甲基-苯磺酰胺硼酸

将4-溴-N-叔丁基-3-甲基-苯磺酰胺(10g，32.6mmol)溶解于无水四氢 呋喃中，然后冷却至-78℃。将硼酸三异丙酯(27.7ml，120.8mmol，3.7 equiv.)以一份加入，接着于-78℃滴加正丁基锂溶液1.6M(75.5ml，120.8 mmol，3.7equiv.)。将混合物搅拌过夜，然后用水滴加猝灭。蒸发有机溶 剂，并且用0.5M HCl将pH调节至3。将剩余物用乙酸乙酯萃取，且将合 并的有机萃取物用盐水洗涤，用二水合硫酸镁干燥，过滤且蒸发。将粗产 物由用乙酸乙酯/正庚烷的硅胶纯化，得到2.82g的标题产物，为黄色蜡状 固体。MS(ES)：m/e 270(M-H)

ii)4-(2-甲氧基-4H-1λ*4*-噻唑-4-基)-3-甲基-苯磺酰胺

此化合物是类似于实施例52，由N-叔丁基-3-甲基-苯磺酰胺硼酸(1.0 g，3.69mmol)和4-溴-2-甲氧基-噻唑(0.78g，4.05mmol，1.1equiv.)开始 制备的。在用正庚烷/叔丁基甲基醚的硅胶纯化，得到510mg叔丁基保护 的磺酰胺。类似于实施例98脱保护，得到260mg的标题化合物，为淡黄 色固体。MS(ES)：m/e 270(M-H)

iii)N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-(2-甲氧基-1，3-噻唑-4-基)-3-甲基 苯磺酰胺

此化合物是类似于实施例64，由4-(2-甲氧基-4H-1λ*4*-噻唑-4-基)-3- 甲基-苯磺酰胺(180mg，0.633mmol)开始制备的，得到118mg需要的化 合物，为淡褐色固体。MS(ES)：m/e 487.0(M-H)

实施例69

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲基苯磺酰胺

i)N-叔丁基-4-(5-氟-吡啶-3-基)-3-甲基-苯磺酰胺

此化合物是类似于实施例52，由N-叔丁基-3-甲基-苯磺酰胺硼酸(0.5 g，1.84mmol)和5-溴-3-氟吡啶(357mg，2.03mmol，1.1equiv.)开始制备 的。在由用正庚烷/乙酸乙酯的硅胶纯化后，得到335mg的标题化合物， 为淡黄色固体。MS(ES)：m/e 321.1(M-H)

ii)N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲基苯磺酰胺

此化合物是类似于实施例64，由N-叔丁基-4-(5-氟-吡啶-3-基)-3-甲基 -苯磺酰胺(174mg；0.653mmol)开始制备的。在由使用乙酸乙酯/正庚烷的 硅胶纯化后，得到107mg的标题化合物，为淡褐色固体。MS(ES)：m/e 468.9 (M-H)

实施例70

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-甲氧基-4-甲基噻吩-2-磺酰胺

i)5-甲氧基-4-甲基-噻吩-2-磺酸酰胺

将2-甲氧基-3-甲基-噻吩(1g，7.8mmol)溶解于无水四氢呋喃中。于 -78℃，滴加在正己烷中的正丁基锂1.6M(5.1ml，8.2mmol，1.1equiv.)。 于-78℃1小时后，将二氧化硫气体鼓泡通过反应混合物的表面30min.。 将反应混合物用二乙醚稀释，并且将其温热至室温。蒸发溶剂，并且将剩 余物溶解于二氯甲烷中。将N-氯琥珀酰亚胺(1.1g，8.2mmol，1.1equiv.) 以一份加入。搅拌2小时后，过滤混合物，且在减压下浓缩滤液。将剩余 物溶解于丙酮中，并且加入过量的25％氢氧化铵水溶液，且将混合物于室 温搅拌30min.。蒸发溶剂，并且将余下的油状物溶解于乙酸乙酯中，用水 萃取，用盐水洗涤，用二水合硫酸镁干燥，过滤且蒸发。在由用乙酸乙酯 /正庚烷的硅胶纯化后，得到210mg的标题化合物，为淡褐色固体。MS (ES)：m/e 206.0(M-H)

ii)N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-甲氧基-4-甲基噻吩-2-磺酰胺

此化合物是类似于实施例64，由5-甲氧基-4-甲基-噻吩-2-磺酸酰胺 (100mg，0.482mmol)开始制备的。在由用乙酸乙酯/正庚烷的硅胶纯化后， 得到53mg的标题化合物，为淡褐色固体。MS(ES)：m/e 409.9(M-H)

实施例71

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基噻吩-2-磺 酰胺

i)2-(2-甲氧基-乙氧基)-3-甲基-噻吩

于120℃，将2-甲氧基-3-甲基-噻吩，(1.5g，11.7mmol)2-甲氧基-乙 醇(3.8g，50.5mmol，4.3equiv.)和无水硫酸氢钠(100mg，0.833mmol， 0.07equiv.)在甲苯中搅拌3.5小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，且用碳酸 氢钠溶液萃取。有机溶剂用盐水洗涤，用二水合硫酸镁干燥，过滤且蒸发。 在库格尔若蒸馏后，得到980mg的标题化合物，为淡黄色油状物GC-MS (EI)M＝172。

ii)5-(2-甲氧基-乙氧基)-4-甲基-噻吩-2-磺酸酰胺

此化合物是类似于实施例70，由2-(2-甲氧基-乙氧基)-3-甲基-噻吩 (910mg，5.28mmol)开始制备的。在由使用乙酸乙酯/正庚烷的硅胶纯化后， 得到180mg的标题化合物，为淡褐色固体。MS(ES)：m/e 250.0(M-H)

iii)N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基噻吩-2- 磺酰胺

此化合物是类似于实施例64，由5-(2-甲氧基-乙氧基)-4-甲基-噻吩-2- 磺酸酰胺(165mg，0.657mmol)开始制备的。在由用乙酸乙酯/正庚烷的硅 胶纯化后，得到106mg的标题化合物，为淡褐色固体。MS(ES)：m/e 453.8 (M-H)

实施例72

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-甲基 噻吩-2-磺酰胺

i)5-溴-2-甲氧基-4-甲基-吡啶硼酸

标题化合物，MS：m/e 166.0(M-H)，是类似于对于实施例68所述的 程序，使用5-溴-2-甲氧基-4-甲基-吡啶制备的。

ii)2-甲氧基-4-甲基-5-(3-甲基-噻吩-2-基)-吡啶

标题化合物，MS：m/e 220.3(M+H)，是类似于对于实施例52所述的 程序，使用5-溴-2-甲氧基-4-甲基-吡啶硼酸制备的。

iii)5-(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-4-甲基-噻吩-2-磺酸酰胺

标题化合物，MS：m/e 297.2(M-H)，是类似于对于实施例70所述的 程序，使用2-甲氧基-4-甲基-5-(3-甲基-噻吩-2-基)-吡啶制备的。

iv)N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-甲 基噻吩-2-磺酰胺

标题化合物，MS：m/e 500.8(M-H)，是类似于对于实施例64所述的 程序，使用5-(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-4-甲基-噻吩-2-磺酸酰胺制备的。

实施例73

N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(甲氧基甲基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺

i)(3-甲基-噻吩-2-基)-甲醇

在惰性气氛下，将硼氢化钠(6.0g，158.5mmol，2equiv.)悬浮于无水 四氢呋喃中。于10℃，滴加3-甲基-噻吩-2-甲醛(10g，79.2mmol，1equiv.) 在无水四氢呋喃中的溶液。将混合物于室温搅拌3小时。将反应混合物用 稀酸猝灭且过滤。将滤液用二乙醚萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤， 用二水合硫酸镁干燥，过滤且蒸发。库尔格若蒸馏粗制产物得到8.33g的 标题化合物，为淡黄色油状物。GC-MS(EI)M＝128

ii)2-甲氧基甲基-3-甲基-噻吩

在惰性气氛下，将氢化钠(2.2g～60％，55.2mmol，1.2equiv.)悬浮于 无水四氢呋喃中。于5℃，滴加(3-甲基-噻吩-2-基)-甲醇(5.16g，46mmol) 在无水四氢呋喃中的溶液。将混合物于室温搅拌1小时，然后滴加碘代甲 烷(7.8g，55.2mmol，1.2equiv.)。将混合物于室温搅拌过夜，然后用稀酸 猝灭，用二乙醚萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用二水合硫酸镁 干燥，过滤且蒸发，得到5.7g的标题化合物，为淡绿色油状物。GC-MS(EI) M＝142。

iii)5-甲氧基甲基-4-甲基-噻吩-2-磺酸酰胺

标题化合物，MS：m/e204.0(M-H)，是类似于对于实施例70所述的 程序，使用2-甲氧基甲基-3-甲基-噻吩制备的。

iv)N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(甲氧基甲基)-4-甲基噻吩-2-磺酰 胺

标题化合物，MS：m/e 423.7(M-H)，是类似于对于实施例64所述的程 序，使用5-甲氧基甲基-4-甲基-噻吩-2-磺酸酰胺制备的。

实施例74

N-[(5-溴-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-甲基苯磺酰胺

标题化合物，MS：m/e 388.0(M-H)，是类似于对于实施例64所述的程 序，使用甲苯-3-磺酰胺和5-溴-4-甲基-噻唑-2-基胺制备的。

实施例75

N-[(5-溴-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-(二氟甲氧基)苯磺酰胺

标题化合物，MS：m/e 439.9(M-H)，是类似于对于实施例2所述的程 序，使用3-二氟甲氧基-苯磺酰氯和5-溴-4-甲基-噻唑-2-基胺制备的。

实施例76

3-甲基-N-[(4-甲基-5-硝基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]苯磺酰胺

标题化合物，MS：m/e 355.0(M-H)，是类似于对于实施例64所述的程 序，使用甲苯-3-磺酰胺和4-甲基-5-硝基-噻唑-2-基胺制备的。

实施例77

N-{[5-溴-4-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}-3-甲基苯磺酰胺

i)4-甲氧基甲基-噻唑-2-基胺

将在甲醇中的1，3-二溴丙酮(15g，52mmol)和硫脲(4.05g，53.2mmol， 1.02equiv.)回流过夜。将反应混合物用水稀释，并且用HCl25％将pH调节 至1，接着用乙酸乙酯萃取。使用固体碳酸钠，将水层的pH调节至8-9。将 水层用乙酸乙酯萃取，且将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用二水合硫酸 镁干燥，过滤且蒸发。将粗产物由用乙酸乙酯/正庚烷作为洗脱剂的硅胶 (NH2-改性后)纯化，得到白色固体：340mg。MS(ES)m/e 145(M+H)

ii)5-溴-4-甲氧基甲基-噻唑-2-基胺

将4-甲氧基甲基-噻唑-2-基胺(170mg，1.1mmol)溶解于乙腈中，并且 将N-溴琥珀酰亚胺(231mg，1.3mmol，1.1equiv.)以一份加入。将混合物 于室温搅拌2小时，然后过滤，且蒸发滤液。在由用乙酸乙酯/正庚烷作为 洗脱剂的硅胶纯化后，得到260mg的淡红色固体：MS：m/e 222.8(M+H)。

iii)N-{[5-溴-4-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}-3-甲基苯磺酰胺

标题化合物，MS：m/e 417.9(M-H)，是类似于对于实施例64所述的程 序，使用甲苯-3-磺酰胺和5-溴-4-甲氧基甲基-噻唑-2-基胺制备的。

实施例78

5-溴-2-({[(3-甲基苯基)磺酰基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯

i)2-氨基-5-溴-噻唑-4-羧酸乙酯

将2-氨基-噻唑-4-羧酸乙酯(1.4g，8mmol)溶解于乙腈(15ml)中，并 且将N-溴琥珀酰亚胺(1.7g，9.6mmol，1.2equiv.)以一份加入。将混合物 于室温搅拌3小时，然后过滤，且蒸发滤液。在由用乙酸乙酯/正庚烷作为 洗脱剂的硅胶纯化后，得到0.71g的灰白色固体：MS：m/e 248.9(M-H)。

ii)5-溴-2-({[(3-甲基苯基)磺酰基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯

标题化合物，MS：m/e 449.9(M+H)，是类似于对于实施例64所述的 程序，使用甲苯-3-磺酰胺和2-氨基-5-溴-噻唑-4-羧酸乙酯制备的。

实施例79

N-[(5-甲氧基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-甲基苯磺酰胺

于80℃，将N-[(5-溴-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-甲基苯磺酰 胺(41mg，0.11mmol)用在甲醇(3.1ml)中的甲硫醇钠(31mg，0.42mmol) 处理4天。在用制备HPLC纯化后，意相不到地得到9mg的标题化合物，为 白色无定形的冷冻干燥的固体。MS(ES)：m/e 340.1(M-H)

实施例80

N-{[5-溴-4-(羟基甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}-3-甲基苯磺酰胺

于室温，将5-溴-2-({[(3-甲基苯基)磺酰基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-噻唑 -4-羧酸乙酯(50mg，0.11mmol)用在四氢呋喃(2ml)中的硼氢化钠(21mg， 0.56mmol)处理2天。加入0.5M HCl，并且将猝灭后的反应混合物用制备 HPLC纯化，得到21mg的标题化合物，为无定形固体。MS(ES)：m/e 404.1 (M-H)

标题化合物，MS：m/e 487.1(MH-)，是类似于对于实施例11所述的程 序，使用5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-4-甲基-噻吩-2-磺酸酰胺制备的。

实施例A

式I化合物可以以本身已知的方式作为活性成分用于制备下列组成的 片剂：

                              每片

活性成分                     200mg

微晶纤维素                   155mg

玉米淀粉                     25mg

滑石                         25mg

羟丙基甲基纤维素              20mg

                             425mg

实施例B

式I化合物可以以本身已知的方式作为活性成分用于制备下列组成的 胶囊：

                                每片

活性成分                        100.0mg

玉米淀粉                        20.0mg

乳糖                            95.0mg

滑石                            4.5mg

硬脂酸镁                        0.5mg

                                220.0mg