喹唑啉衍生物的制备方法及其中间体
阅读：5发布：2023-01-15
专利汇可以提供喹唑啉衍生物的制备方法及其中间体专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了一类喹唑啉衍 生物 的制备方法及其中间体。与 现有技术 相比，本发明的制备方法原料廉价易得、反应条件温和、副反应少、收率高、对环境污染小、适于工业化生产，为吉非替尼的制备提供了一条新的途径。，下面是喹唑啉衍生物的制备方法及其中间体专利的具体信息内容。
1.制备式Ic所示的喹唑啉衍生物的方法，其特征在于，其包含下列步骤：使化合物II与化合物III在强氧化剂的作用下反应：
1 a a
其中，R 为R 或C(O)R ；
a
R 表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。
1
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R 优选为含有1～3个选自O、S、N的杂原子的C2-C8杂环基取代的C1-C8烷基；更优选为被含有1～3个选自O、S、N的杂原子的C3-C5饱和杂环基取代的C2-C4直链烷基；最优选为3-(吗啉-4-基)丙基
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述强氧化剂为高锰酸钾、二吡啶银(I)高锰酸盐、二氯二氰基苯醌和硝酸铈铵中的一种或多种。
4.如权利要求1～3中任一项所述的方法，其特征在于，所述强氧化剂的用量为化合物II摩尔量的1～100倍，优选为1～10倍，更优选为1.5～2.5倍。
5.如权利要求1～4中任一项所述的方法，其特征在于，其还包括由化合物IV制备所述化合物II的步骤：
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述化合物II的制备可通过下述方法之一进行：
IIA：使所述化合物IV与甲酰胺反应；或者
IIB：使所述化合物IV与甲脒的无机酸盐和/或甲脒的有机酸盐反应。
7.如权利要求5或6所述的方法，其特征在于，其还包括由化合物V制备所述化合物IV的步骤：
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述化合物IV的制备可通过下述方法之一进行：
IVA：使所述化合物V与低亚硫酸钠反应；
IVB：在酸的存在下，使所述化合物V与铁粉和/或锌粉反应；或者
IVC：在钯碳的催化下，使所述化合物V与氢气反应。
9.如权利要求7或8所述的方法，其特征在于，其还包括由化合物VI制备所述化合物V的步骤：
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述化合物V的制备可通过下述方法之一进行：
VA：使化合物VI与硝酸反应；
VB：在乙酸存在下，使化合物VI与硝酸反应；或者
VC：在乙酸和硫酸存在下，使化合物VI与硝酸反应。
喹唑啉衍生物的制备方法及其中间体
技术领域
[0001] 本发明涉及一类喹唑啉衍生物的制备方法及其中间体。
背景技术
[0003]
[0004] 表皮生长因子受体的过度表达存在于人类某些类型的癌细胞中，例如肺癌和乳腺癌中。这导致了抗凋亡的信号级联Ras的不适当的激活，最终导致细胞增殖失控。对吉非替尼敏感的非小细胞肺癌的研究表明，表皮生长因子受体酪氨酸激酶域基因突变是激活抗凋亡通路的主要原因。
[0006] 吉非替尼最早由英国的阿斯利康(AstraZeneca)公司研制成功。2002年被日本厚生省批准用于治疗晚期非小细胞肺癌，2003年被美国FDA批准作为治疗晚期非小细胞肺癌的三线药物，并于2005年被中国国家药品食品监督管理局批准上市。
[0007] 现有的吉非替尼的合成方法中，关键步骤大都涉及中间体Ia的氯化(参见 EP566226、WO96/33980、WO97/42187、CN1733738A、CN101148439A、CN1681796A、CN101348471A、CN102030722A、 WO2004/024703以及Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2006，16，4102)，所用试剂主要有五氯化磷、三氯氧磷、二氯亚砜、草酰氯等，反应条件苛刻且产率较低，同时对环境的污染也很大。中间体Ia氯化后得到的产物Ib在碱性条件下与3-氯-4-氟苯胺反应，得到所需产物Ic。该反应所需时间长，副产物多，产率不高。
[0008]
[0009] 另一类合成方法以专利CN101402610A、WO2005/237833A1和CN101638398A为代表，利用预先制备的前体，如以下化学式所示的Id1及其互变异构体Id2、化合物Ie或者化合物If，来制备所需的产物Ic。但是在制备诸如Id1、Id2、Ie和If时，需要用到三氯化铝等较强的Lewis酸，后处理也有一定的难度，不适于工业化生产。
[0010]
发明内容
[0011] 本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中吉非替尼的合成方法反应条件苛刻、收率不高、对环境污染较大的缺陷，而提供一类喹唑啉衍生物的制备方法，该方法原料廉价易得、反应条件温和、副反应少、收率高、对环境污染小，适于工业化生产。 [0012] 本发明一方面涉及如式Ic所示的喹唑啉衍生物的制备方法，其包含下列步骤：使化合物II与化合物III在强氧化剂的作用下反应：
[0013]
[0014] 其中，R1为Ra或C(O)Ra；
[0015] Ra表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。
[0016] 本发明另一方面涉及用于制备式Ic所示的喹唑啉衍生物的中间体化合物II、IV或V：
[0017]
[0018] 其中，基团R1的定义同前所述。
具体实施方式
[0019] 定义
[0020] 在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存 在的碳原子总数。例如，C1-C12烷基是指具有总共1至12个碳原子的如下文所定义的烷基；C3-C12环烷基是指具有总共3至12个碳原子的如下文所定义的环烷基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。
[0022] 在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成、不含不饱和键且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的一价烃链基团。烷基可具有1至12个(例如1至8个，例如1至6个)碳原子。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、己基、庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、辛基、壬基和癸基等。
[0023] 在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，“烯基”意指仅由碳原子与氢原子组成、含有至少一个碳碳双键且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的一价烃链基团。烯基可具有2至12个(例如2至8个)碳原子。烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯基等。烯基中可以存在高达四个非芳香碳碳双键，优选存在一个碳碳双键。在本申请中，除非另外特别指明，术语“烯基”包括由不饱和键造成的顺式和反式异构体的任意组合。
[0024] 在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，“炔基”意指仅由碳原子与氢原子组成、含有至少一个碳碳叁键且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的一价烃链基团。炔基可具有2至12个(例如2至8个)碳原子。炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。炔基中可以存在高达三个碳碳叁键。
[0025] 在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“环烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成的稳定的一价非芳香族单环或多环烃基，其可包括稠合环体系或桥环体系，且其为饱和或不饱和并可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接。环烷基可具有3至15个碳原子，例如3至10个碳原子，例如3至8个碳原子，例如3至6个碳原子。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、 1H-茚基、2，3-二氢化茚基、1，2，3，4-四氢-萘基、5，6，7，8-四氢-萘基、8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-基、6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯基、5，6，7，8，9，10-六氢-苯并环辛烯基、芴基、二环[2.2.1]庚基、7，7-二甲基-二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.1.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛烯基、二环[3.2.1]辛烯基、金刚烷基、八氢-4，7-亚甲基-1H-茚基和八氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯基等。 [0026] 在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂环基”意指由2至12个碳原子以及1至6个选自氮、氧和硫的杂原子组成的稳定的3元至18元一价非芳香族环状基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂环基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，其可包括稠合环体系或桥环体系。例如，杂环基可以是由3至8个碳原子以及1至3个选自氮、氧和硫的杂原子组成的稳定的4元至11元一价非芳香性环状基团。杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化；且杂环基可为部分或完全饱和。杂环基可以经由碳原子或者杂原子并通过单键与分子其余部分连接。在包含稠环的杂环基中，一个或多个环可以是芳基或杂芳基，条件是与分子其余部分的连接点为非芳香族环原子。杂环基的实例包括但不限于：氮杂环丁烷基、吡喃基、四氢吡喃基、噻喃基、四氢呋喃基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶基、噁嗪基、二氧环戊基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、喹嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、吡咯烷基、吡唑烷基、邻苯二甲酰亚氨基等。
[0027] 在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“芳基”意指具有例如6至18个(例如6至10个)碳原子及至少一个芳香环的一价烃环体系。就本发明的目的而言，芳基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，其可以包含稠合环或桥环体系。芳基经由芳香族环原子通过单键与分子的其余部分连接。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、2-苯并噁唑啉酮、2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等。
[0028] 在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂芳基”意指环内具有1至15个碳原子和1至4个选自氮、氧及硫的杂原子，以及至少一个芳香环的5元至16元一价环体系基团。就本发明的目的而言，杂芳 基的芳香环无需含有杂原子，只要杂芳基的一个环含有杂原子即可。就本发明的目的而言，杂芳基可为单环、双环、三环或更多环的环体系，其可包括稠合环体系或桥环体系，条件是连接点为芳香族环原子。例如，杂芳基可以是包含3至8个碳原子以及1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至11元一价芳香性单环基团。例如，杂芳基可以是包含3至6个碳原子以及1至2个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至8元一价芳香性单环基团。杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、三嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、异吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、二氮萘基、萘啶基、喹噁啉基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、菲咯啉基、吖啶基、吩嗪基、噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、噌啉基、喹唑啉基、苯硫基、中氮茚基、邻二氮杂菲基、异噁唑基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩基、萘并吡啶基等。 [0029] 在本申请中，当上文所定义的基团被术语“取代的”修饰时，意为所述基团中一个或多个氢原子独立地被例如但不限于以下的基团取代：卤素(包括氟、氯、溴、碘)，羟基，保护的羟基，硝基，氰基，氨基，保护的氨基，羰基，硫代羰基，C1-C12烷基氨基，C2-C8烯基氨基，C2-C8炔基氨基，C3-C12环烷基氨基，芳基氨基，杂芳基氨基，杂环基氨基，二(C1-C12烷基)氨基，二芳基氨基，二杂芳基氨基，C1-C12烷基氧基，C2-C8烯基氧基，C2-C8炔基氧基，C3-C12环烷基氧基，芳基氧基，杂芳基氧基，杂环基氧基，-C(O)-C1-C12烷基，-C(O)-C2-C8烯基，-C(O)-C2-C8炔基，-C(O)-C3-C12环烷基，-C(O)-芳基，-C(O)-杂芳 基，-C(O)-杂 环 基，-CONH2，-CONH-C1-C12烷 基，-CONH-C2-C8烯 基，-CONH-C2-C8 炔基，-CONH-C3-C12环烷基，-CONH-芳基，-CONH-杂芳基，-CONH-杂环基，-OCO2-C1-C12烷基，-OCO2-C2-C8烯基，-OCO2-C2-C8炔基，-OCO2-C3-C12环烷基，-OCO2-芳基，-OCO2-杂芳基，-OCO2-杂 环基，-OCONH2，-OCONH-C1-C12烷 基，-OCONH-C2-C8烯基，-OCONH-C2-C8 炔基，-OCONH-C3-C12环烷基，-OCONH-芳基，-OCONH-杂芳基，-OCONH-杂环基，-NHC(O)-C1-C12烷 基，-NHC(O)-C2-C8烯基，-NHC(O)-C2-C8炔基，-NHC(O)-C3-C12环烷基，-NHC(O)-芳基，-NHC(O)-杂芳基，-NHC(O)-杂环基，-NHCO2-C1-C12烷基，-NHCO2-C2-C8烯基，-NHCO2-C2-C8炔基，-NHCO2-C3-C12环烷基，-NHCO2-芳基，-NHCO2-杂芳基，-NHCO2-杂环基，-NHC(O)NH2，-NHC(O)NH-C1-C12烷基，-NHC(O)NH-C2-C8烯基，-NHC(O)NH-C2-C8炔基，-NHC(O)NH-C3-C12环烷基，-NHC(O)NH-芳基，-NHC(O)NH-杂芳基，-NHC(O)NH-杂环基，-NHC(S)NH2，-NHC(S)NH-C1-C12烷 基，-NHC(S)NH-C2-C8 烯 基，-NHC(S)NH-C2-C8炔 基，-NHC(S)NH-C3-C12 环 烷基，-NHC(S)NH-芳基，-NHC(S)NH-杂芳基，-NHC(S)NH-杂环基，-NHC(NH)NH2，-NHC(NH)NH-C1-C12烷基，-NHC(NH)NH-C2-C8烯基，-NHC(NH)NH-C2-C8炔基，-NHC(NH)NH-C3-C12环烷基，-NHC(NH)NH-芳基，-NHC(NH)NH-杂芳基，-NHC(NH)NH-杂环基，-NHC(NH)-C1-C12烷基，-NHC(NH)-C2-C8烯基，-NHC(NH)-C2-C8炔基，-NHC(NH)-C3-C12环烷基，-NHC(NH)-芳基，-NHC(NH)-杂芳 基，-NHC(NH)-杂 环基，-C(NH)NH-C1-C12烷基，-C(NH)NH-C2-C8 烯基，-C(NH)NH-C2-C8炔基，-C(NH)NH-C3-C12环 烷基，-C(NH)NH-芳 基，-C(NH)NH-杂 芳基，-C(NH)NH-杂环基，-S(O)-C1-C12烷基，-S(O)-C2-C8烯基，-S(O)-C2-C8炔基，-S(O)-C3-C12环 烷 基，-S(O)- 芳 基，-S(O)- 杂 芳 基，-S(O)-杂 环 基、-SO2NH2，-SO2NH-C1-C12 烷基，-SO2NH-C2-C8烯基，-SO2NH-C2-C8炔基，-SO2NH-C3-C12环烷基，-SO2NH-芳基，-SO2NH-杂芳基，-SO2NH-杂环基，-NHSO2-C1-C12烷基，-NHSO2-C2-C8烯基，-NHSO2-C2-C8炔基，-NHSO2-C3-C12环烷基，-NHSO2-芳基，-NHSO2-杂芳基，-NHSO2-杂环基，-CH2NH2，-CH2SO2CH3，-芳基，-芳基烷基，-杂芳基，-杂芳基烷基，-杂环基，-C3-C12环烷基，多烷氧基取代的烷基，烷氧基，甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，巯基，-S-C1-C12烷基，-S-C2-C8烯基，-S-C2-C8炔基，-S-C3-C12环烷基，-S-芳基，-S-杂芳基，-S-杂环基或甲硫基甲基，其中所说的芳基、杂芳基、烷基等可以被进一步取代。
[0030] 本发明中所述的大气压是指1.01×105Pa。
[0031] 本发明涉及一类如式Ic所示的喹唑啉衍生物的制备方法，其包含下 列步骤：使化合物II与化合物III在强氧化剂的作用下反应：
[0032]
[0033] 其中，R1为Ra或C(O)Ra；
[0034] Ra表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。
[0035] 优选地，R1为含有1～3个选自O、S、N的杂原子的C2-C8杂环基取代的C1-C8烷1
基；更优选地，R 为被含有1～3个选自O、S、N的杂原子的C3-C5饱和杂环基取代的C2-C4
1
直链烷基；最优选地，R 为3-(吗啉-4-基)丙基
基；更优选地，R 为被含有1～3个选自O、S、N的杂原子的C3-C5饱和杂环基取代的C2-C4
1
直链烷基；最优选地，R 为3-(吗啉-4-基)丙基
[0036]
[0037] 本发明的方法优选在有机溶剂中进行。本发明的方法中所用的有机溶剂可以根据本领域技术人员具有的知识从常规溶剂中选择，只要该溶剂能够溶解反应物并对强氧化剂也有一定溶解度即可。所述有机溶剂优选为乙醇、吡啶和二甲基亚砜中的一种或多种。所述有机溶剂与化合物II的体积质量比可根据本领域技术人员具有的知识进行常规的选择，但优选为1～100ml/g，更优选为5～50ml/g，更优选为10～30ml/g。
[0039] 在本发明的方法中，所述强氧化剂的用量优选为化合物II摩尔量的1～100倍，更优选为1～10倍，更优选为1.5～2.5倍。
[0040] 在本发明的方法中，化合物III的用量优选为化合物II摩尔量的1～100倍，更优选为1～20倍，再优选为5～15倍。
[0042] 在一个实施方式中，本发明的方法还包括由化合物IV制备化合物II的步骤： [0043]1
[0044] 其中，基团R 的定义同前所述。
[0045] 所述化合物II的制备可通过下述方法之一进行：
[0046] IIA：使化合物IV与甲酰胺反应；或者
[0048] 在方法IIA中，反应物甲酰胺可同时作为反应溶剂使用。因此，甲酰胺的用量可为化合物IV摩尔量的1～500倍，优选为100～400倍，更优选为200～300倍。
[0049] 在方法IIA中，反应温度优选为-20～180℃，更优选为60～180℃；反应时间至检测反应完成为止。
[0050] 在方法IIA中，优选地使反应在有机酸催化下进行，所述有机酸优选为甲酸和/或乙酸；所述有机酸的用量优选为化合物IV摩尔量的0.1～100倍，更优选为10～50倍。 [0051] 在方法IIB中，反应可在有机溶剂中进行。所述有机溶剂优选为非质子溶剂，更优选为甲苯、苯和二氯甲烷中的一种或多种；所述有机溶剂与化合物IV的体积质量比优选为1～100ml/g，更优选为10ml/g。
[0052] 在方法IIB中，反应可在无溶剂条件下进行。
[0053] 在方法IIB中，所述甲脒的无机酸盐优选为甲脒盐酸盐和/或甲脒硫酸盐；所述甲脒的有机酸盐优选为甲脒醋酸盐；所述甲脒的无机酸盐和/或甲脒的有机酸盐的用量优选为化合物IV摩尔量的1～100倍，更优选为1～20倍。
[0054] 在方法IIB中，反应温度优选为-20～180℃，更优选为60～180℃；反 应时间至检测反应完成为止。
[0055] 在方法IIB中，优选地使反应在有机酸催化下进行，所述有机酸优选为甲酸和/或乙酸；所述有机酸的用量优选为化合物IV摩尔量的1～100倍，更优选为10～50倍。 [0056] 在一个实施方式中，本发明的方法还包括由化合物V制备化合物IV的步骤： [0057]1
[0058] 其中，基团R 的定义同前所述。
[0059] 在制备化合物IV的步骤中，硝基还原的方法和条件可以是本领域此类反应的常规方法和条件。本发明特别优选下述方法和条件之一：
[0060] IVA：使化合物V与低亚硫酸钠反应；
[0062] IVC：在钯碳的催化下，使化合物V与氢气反应。
[0063] 在方法IVA中，可用于该反应的溶剂优选为水、乙醇、甲醇、异丙醇和正丁醇中的一种或多种，更优选为水和/或乙醇；所述溶剂与化合物V的体积质量比优选为1～100ml/g，更优选为5～20ml/g；低亚硫酸钠的用量优选为化合物V摩尔量的1～100倍，更优选为3～10倍；优选地，使反应在酸催化下进行，所述酸优选为盐酸、硫酸和乙酸中的一种或多种，所述酸的用量优选为化合物V摩尔量的1～100倍，更优选为5～50倍；反应温度优选为-20～180℃，更优选为20～100℃；反应时间至检测反应完成为止。
[0064] 在方法IVB中，可用于该反应的溶剂优选为水、乙醇、甲醇、异丙醇和正丁醇中的一种或多种，更优选为水、乙醇和甲醇中的一种或多种；所述溶剂与化合物V的体积质量比可由本领域技术人员根据其自身的知识进行常规的选择，但优选为1～100ml/g，更优选为5～50ml/g；铁粉和/或锌粉的用量优选为化合物V摩尔量的1～100倍，更优选为1～
30倍；所 述酸优选为非还原性酸，更优选为盐酸、硫酸和乙酸中的一种或多种；所述酸与化合物V的摩尔比优选为1～300，更优选为5～200；反应温度优选为-20～180℃；反应时间至检测反应完成为止。
30倍；所 述酸优选为非还原性酸，更优选为盐酸、硫酸和乙酸中的一种或多种；所述酸与化合物V的摩尔比优选为1～300，更优选为5～200；反应温度优选为-20～180℃；反应时间至检测反应完成为止。
[0065] 在方法IVC中，可用于该反应的溶剂优选为水、乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃和乙酸乙酯中的一种或多种，更优选为水、乙醇和甲醇中的一种或多种；所述溶剂与化合物V的体积质量比优选为1～100ml/g，更优选为5～30ml/g；所述钯碳的规格优选为钯碳中钯的质量百分比为0.01～20％，更优选为0.1～10％，所述钯碳的用量优选为化合物V质量的0.01～100％，更优选为0.1～5％；氢气的压力优选为0.1～20大气压(atm)，更优选为0.5～5atm；反应温度优选为-20～180℃，更优选为0～120℃；反应时间至检测反应完成为止；优选地，使反应在酸催化下进行，所述酸优选为盐酸、硫酸和乙酸中的一种或多种，所述酸的用量优选为化合物V摩尔量的0.01～100倍，更优选为0.1～10倍。 [0066] 在一个实施方式中，本发明的方法还包括由化合物VI制备所述化合物V的步骤： [0067]
[0068] 其中，基团R1的定义同前所述。
[0069] 在制备化合物V的步骤中，硝化反应的方法和条件可以是本领域此类反应的常规方法和条件。本发明特别优选下述方法和条件之一：
[0070] VA：使化合物VI与硝酸反应；
[0071] VB：在乙酸存在下，使化合物VI与硝酸反应；或者
[0072] VC：在乙酸和硫酸存在下，使化合物VI与硝酸反应。
[0073] 在方法VA中，硝酸的浓度优选为质量百分比30～100％，优选发烟硝酸；硝酸的用量优选为化合物VI摩尔量的1～100倍，更优选为1～10倍；反应温度优选为-20～180℃，更优选为0～60℃；反应时间至检测反应完成为止。
[0074] 在方法VB中，硝酸的浓度优选为质量百分比20～100％，优选发烟硝酸；硝酸的用量优选为化合物VI摩尔量的1～100倍，更优选为1～20倍；乙酸的用量优选为化合物VI摩尔量的5～1000倍，更优选为10～100倍；反应温度优选为-20～180℃，更优选为0～120℃；反应时间至检测反应完成为止。
[0075] 在方法VC中，硝酸的浓度优选为质量百分比20～100％，优选发烟硝酸；硝酸的用量优选为化合物VI摩尔量的1～100倍，更优选为3～10倍；乙酸的用量优选为化合物VI摩尔量的1～1000倍，更优选为10～100倍；硫酸的浓度优选为质量百分比20～98％，更优选为50～75％，硫酸的用量优选为化合物VI摩尔量的1～100倍，更优选为3～10倍；反应温度优选为-20～180℃，更优选为-20～80℃；反应时间至检测反应完成为止。 [0076] 本发明进一步涉及制备喹唑啉衍生物Ic的中间体化合物II、IV或V：
[0077]
[0078] 其中，基团R1的定义同前所述。
[0079] 在符合本领域常识的基础上，本发明中上述的各优选技术特征可任意组合。 [0080] 本发明的制备方法的优点在于：原料廉价易得、反应条件温和、副反应少、收率高、对环境污染小、适于工业化生产，为吉非替尼的制备提供了一条新的途径。
[0081] 实施例
[0082] 下面参照实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
[0083] 实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
[0084] 实施例1：化合物Va(化合物V：R1为3-(吗啉-4-基)丙基)的合成
[0085]1
[0086] 化合物VIa(化合物VI：R 为3-(吗啉-4-基)丙基)的合成可参考Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2006，16，4102。
[0087] 冰水浴下，将3mL发烟硝酸和12mL乙酸配成的混酸缓慢滴加到1.18g(4.23mmol)化合物VIa中，滴完后，自然升至室温，6小时反应完全。在冰水浴中，将反应液缓慢滴入等量的50％NaOH溶液中，调节pH＝11。二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。过滤，减压除去溶剂，得到淡黄油状物1.2g，产率87.6％。1
[0088] H NMR纯度＞95％；1 6
[0089] H NMR(d-DMSO)：10.18(s，1H)，7.68(s，1H)，7.35(s，1H)，4.21(t，2H)，3.95(s，3H)，3.57(m，4H)，2.40-2.50(br，6H)，1.90(m，2H)。
[0090] 实施例2：化合物IVa(化合物IV：R1为3-(吗啉-4-基)丙基)的合成
[0091]
[0092] 氮气保护下，将3.4g(10.4mmol)化合物Va溶于88.4mL乙酸、88.4mL乙醇及44.2mL水的混合液中，依次加入7.48g还原铁粉和3.74mL37％的盐酸，升温至100℃，回流
15分钟。反应结束，在冰水浴下，向反应液中加入50％NaOH溶液调节pH＝11。用硅藻土过滤，用二氯甲烷萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。过滤，减压除去溶剂，得到橙黄色油状物2.2g，产率72％。
15分钟。反应结束，在冰水浴下，向反应液中加入50％NaOH溶液调节pH＝11。用硅藻土过滤，用二氯甲烷萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。过滤，减压除去溶剂，得到橙黄色油状物2.2g，产率72％。
[0093] 1H NMR纯度＞95％；
[0094] 1H NMR(d6-DMSO)：9.59(s，1H)，7.01(s，1H)，6.94(br，2H)，6.30(s， 1H)，3.87(t，2H)，3.75(s，3H)，3.54(t，4H)，2.30-2.36(br，6H)，1.81(m，2H)。
[0095] 实施例3：化合物IIa(化合物II：R1为3-(吗啉-4-基)丙基)的合成
[0096]
[0097] 将13.4mL乙酸、66.8mL甲酰胺加入到2.2g(7.5mmol)化合物IVa中，升温至100℃，反应过夜。减压除去乙酸。在冰水浴下，向残液中加入50％NaOH溶液，调节pH＝
11。用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。过滤，减压除去溶剂，得到产物0.79g，产率35％。
11。用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。过滤，减压除去溶剂，得到产物0.79g，产率35％。
[0098] 1H NMR纯度＞95％；
[0099] 1H NMR(d6-DMSO)：9.38(s，1H)，9.15(s，1H)，7.57(s，1H)，7.44(s，1H)，4.29(t，2H)，4.09(s，3H)，3.68(t，4H)，2.45-2.60(br，6H)，2.08(m，2H)。
[0100] 实施例4：化合物I的合成
[0101]
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