本发明涉及双氯芬酸(DC，下同)与取代的呋咱和硝氧甲基苯酚相偶联的化 合物，它们的合成方法及其在制备抗炎、镇痛药方面的应用。

非甾体抗炎药(NSAIDs)是一类临床上广为应用的抗炎、镇痛药物，但其消 化道副作用较为严重，如胃溃疡、穿孔、出血等。究其原因主要是NSAIDs在抑 制炎症部位前列腺素(PGs)的同时，也抑制了胃肠道具有粘膜保护作用的PGs 的合成。降低胃肠道副作用是近年来研究和开发新型NSAIDs的基本出发点。90 年代初环氧酶(COX)两种亚型COX-1和COX-2的发现是NSAIDs发展史上的一大 突破，使人们有可能研究抑制炎症部位PGs的COX-2选择性抑制剂，但其对肾脏 和中枢神经系统是否产生毒性须长期临床观察后才能定论。90年代NSAIDs的另 一重大进展是一氧化氮(NO)供体型NSAIDs，它的问世得益于80年代后期对NO的深入研究，其设计思想是基于NO与PGs在胃肠道作用的类似性和互补性，将 具有NO释放性质的基团偶联到传统的NSAIDs分子中，这种NO-NSAIDs(一氧化 氮供体型非甾体抗炎药，下同)在体内释放NO和原药NSAIDs，保留或增强抗炎 作用，减少或消除NSAIDs引起的胃肠道副作用。

近年来已有数项专利涉及硝酸酯类的NO-NSAIDs，主要是硝酸烷基酯的制备 及其抗炎和抗血栓活性。英国Metgrove公司合成了DC的饱和硝酸酯(PCT，专 利号WO94/04484)，Arena等人合成了芳基丙酸类NSAIDs的硝酸丁酯(PCT，专 利号WO94/12463)，Serra Masia等合成了醋氯芬酸及其衍生物的饱和硝氧烷基 酯(EP，专利号0738 706A1)，Mimoso等人合成了一系列NO-NSAIDs，其中NSAIDs 包括芳基丙酸类，芳基乙酸类及昔康类，NO释放基团为亚硝酸酯，硫代亚硝酸 酯及斯德酮亚胺等(PCT，专利号US96/32946)，Del soldato等人制备了一系列 阿司匹林类化合物的芳基硝酸酯(PCT，专利号97/16405)，中国的蔡雄等也制 备了多种NSAIDs的饱和及不饱和的硝酸酯(CN，公开号1144092A)。这些专利化 合物在体内释放一氧化氮和原药NSAID，具有和原药相当的抗炎和抗血栓活性， 但胃肠道副作用明显减小。例如Nitrofenac，为一已知硝酸酯类NO-DC(专利号 WO94/04484)，其抗炎活性与DC相当，胃肠道副作用小于DC(Wallace JL，Cirino G.A diclofenac derivative without ulcerogenic properties.Eur J Pharmacol 1994，257：249-255)(Elliott SN，Mcknight W，Cirino G，et al.A nitric oxide-releasing nonsteroidal anti-inflammatory drug accelerates gastric ulcer healing in rats.Gastroenterology 1995，109：524-530)。

本发明的目的在于提供一种比现有药物更好的新型NO-NSAID，它们在体内释 放NO和DC，发挥抗炎作用，同时也减少或消除DC的胃肠道毒副作用，可作为 抗炎镇痛药，用于治疗风湿性、类风湿性关节炎、骨关节炎等疾病。

本发明的目的还在于提供一种新型NO-NSAID的可工业化生产的制备方法。

本发明的技术方案如下：

通式I化合物：

其中：R1代表O，NH；R2代表-(CH2)2-，n＝3-5；CH2C≡CCH2；CH2CH(CH3)CH2CH2；

CH2CH2OCH2CH2：-PhCH2-(m，p)。

通式II化合物：

其中：R3代表-PhCH2-(o，m，p)；-Ph-(m，p)。

通式III化合物：

其中：R3代表-PhCH2-(o，m，p)；-Ph-(m，p)。

通式IV化合物：

通式I化合物制备方法，其特征在于：双氯芬酸钠(DC-Na)与卤代醇反应 后再与取代的呋咱氮氧化物缩合，或者DC与含羟基或氨基的呋咱氮氧化物(Ip) 在二环己基碳酰亚胺(DCC)存在下缩合，

其中：R1代表OH，NH2；R2代表-(CH2)n-，n＝3-5；CH2C≡CCH2； CH2CH(CH3)CH2CH2；CH2CH2OCH2CH2；-PhCH2-(m，p)。

具体反应步骤为：

其中：X代表Br，Cl；n＝3-5； 或者：

通式II化合物制备方法，其特征在于：DC与含羟基的呋咱氮氧化物(IIp)

在DCC存在下缩合，

其中：R3代表-PhCH2-(o，m，p)；-Ph-(m，p)。 具体反应步骤为：

通式III化合物制备方法，其特征在于：DC与含羟基的呋咱氮氧化物(IIIp) 在DCC存在下缩合，

其中；R2代表-PhCH2-(o，m，p)；-Ph-(m，p)。 具体反应步骤为；

通式IV化合物制备方法，其特征在于：DC与硝氧甲基酚(IVp)在DCC存 在下缩合。 具体反应步骤为：

通式I、II、III、IV化合物用于制备抗炎、镇痛药。

通式I、II、III、IV化合物的药理实验如下。 1抗炎活性 1.1对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响

实验方法见：徐叔云，卞如濂，陈修主编，《药理实验方法学》第二版，北 京人民卫生出版社，1991年版。

DC-Na购自湖北宜城五联制药厂，规格为药用，下同。

Nitrofenac按专利(EP，专利号738706)方法合成，其结构经波谱确证。 Nitrofenac为已知硝酸酯类NO-DC(WO94/04484)，有文献报道，其抗炎活性与DC 相当，且胃肠道副作用小于DC，故将其作为参比药物，下同。

所有药物均用0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)配成1.57×10-3mol/L的混悬 液，与DC-Na等摩尔浓度。油状物则先加入药液总体积5％的二甲基亚砜，再加 入总体积95％的0.5％CMC-Na，充分混匀。DC-Na给药剂量设定为20mg/kg，此剂 量由人用剂量换算而来。

实验前小鼠禁食12小时，但不禁水。对小鼠灌胃给药，给药体积为 0.4ml/10g。给药1小时后将小鼠右耳廓两侧用微量进样器均匀涂布二甲苯20μl 致炎，左耳廓作对照。致炎30分钟后将小鼠脱颈椎处死，沿耳廓基线取下两耳， 用打孔器(直径为7mm)于同一部位各取一个耳片称重。致炎侧耳片重量减去

                     对照侧耳片重量 即为肿胀度。将各组数据进行t检验，比较组间差异的显著性。

  表1.  化合物对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响(n＝10， x±s)

化合物      肿胀度(mg)      化合物    肿胀度(mg)

CMC-Na      11.31±3.23#   I4       9.97±2.39

DC-Na       7.30±2.10*    I5       7.32±2.30*

Nitrofenac  8.67±3.56      II1      10.64±1.65#

I1         8.74±1.20      II2      7.25±1.86**

I2         9.91±2.87      II3      9.55±0.74*

I3         9.00±3.61      IV1      6.31±1.45*

           与CMC-Na相比，*P＜0.05，**P＜0.01

           与DC-Na相比，#P＜0.05

由表1可见，化合物Nitrofenac，I1， I2，I3，I4，I5，II2，II3和IV1 抗炎活性与DC-Na相当，无显著性差异(P＜0.05)。 1.2对角叉菜胶致大鼠足跖肿胀的影响

实验方法见：Cirino G，Peers SH，Flower RJ，et al.Human recombinant lipocortin 1 has acute local anti-inflammatory properties in the rat paw edema test.Proc Natl Acad Sci USA，1989，86：3428。

选择活性化合物I1，I2，I3，I4，I5，II2，IV1和Nitrofenac作为受试物， 并均用0.5％CMC-Na配成3.14×10-3mol/L的混悬液，与DC-Na等摩尔浓度。油 状物则先加入药液总体积5％的二甲基亚砜，再加入总体积95％的0.5％ CMC-Na， 充分混匀，DC-Na给药剂量设定为10mg/kg，此剂量由人用剂量换算而来。

每组10只大鼠，实验前禁食18-22小时，但不禁水。对大鼠灌胃给药，给 药体积为1ml/100g。给药30分钟后，向大鼠右后足跖腱膜下注射1％角叉菜胶 (灭菌生理盐水配制)0.1ml，测定致炎前和致炎后1，2，3，4，5小时大鼠右后 足跖体积，以其致炎前后的足跖体积差值为肿胀程度，进行t检验，比较组间差 异的显著性。

注射角叉菜胶致炎后的5小时内大鼠右后足跖容积明显增加。预先给予 DC-Na，能够显著降低足跖容积的增加量。与CMC-Na组相比，IV1在2小时、3小 时和4小时点明显减轻了足肿胀度(2小时点P＜0.001；3、4小时点P＜0.05)， 尤其在2小时点，IV1的抗炎作用强于DC-Na(P＜0.01)。与CMC-Na组相比， Nitrofenac在3小时点(P＜0.01)和4、5小时点有显著差异(P＜0.05)；I4在3、 4小时点有显著差异(P＜0.05)；I5在4小时点有显著差异(P＜0.01)。Nitrofenac 和I4、I5的抗炎活性与DC-Na相当。II2在5小时点的抗炎作用明显强于DC-Na (P＜0.05)。 2.对大鼠胃肠道的影响

实验方法参照徐叔云，卞如濂，陈修主编的《药理实验方法学》第二版，北 京人民卫生出版社，1991。

选择化合物I4，I6，II2，IV1和Nitrofenac作为受试物。给药剂量及药物配 制同1.2。每组8只大鼠(DC-Na组11只)，连续灌胃给药7天，测定给药前和 给药末期体重的变化，于末次给药后观察并比较药物对大鼠胃肠道的影响。

所有大鼠禁食12小时后，摘眼球取血测定血液学指标(红细胞计数、血红蛋 白含量)，用颈椎脱臼法处死大鼠，立即打开腹腔，从直肠收集粪便按试剂盒法 进行隐血试验，并取出胃肠道，纵向剖开进行肉眼观察，综合评价动物胃肠道出 血情况。 2.1对大鼠体重的影响

                表2化合物对大鼠体重的影响

化合物             初期体重(g)         末期体重(g)

CMC-Na             203.88±16.62       227.57±24.60

DC-Na              201.67±19.99       191.00±17.49*

Nitrofenac         208.63±14.72       211.14±10.30

I4                196.57±9.76        210.12±15.20

I5                200.88±17.98       217.00±25.33

II2               197.12±19.00       210.00±23.92

IV1               201.50±14.74       213.12±15.66

与CMC-Na相比，*P＜0.05

由表2可见，DC-Na组大鼠在给药末期体重明显降低(P＜0.05)，而其它所 有化合物组大鼠的体重与给药前相比均无显著差异(P＞0.05)。 2.2大鼠胃肠道的解剖学观察

                         表3.  化合物对大鼠胃肠道的影响

           化合物                 给药期间动物      存活动物胃肠道

                                  死亡率            评价等级

           CMC-Na                 0/8               0

           DC-Na                  5/11              3

           Nitrofenac             1/8               2

           I4                    0/8               1

           I5                    0/8               1

           II2                   0/8               0

           IV1                   0/8               0

     0级：无溃疡

     1级：粘膜表面糜烂

     2级：深部溃疡或腔面弥漫性坏死

     3级：溃疡穿孔

由表3可见，DC-Na组有5只大鼠死亡，Nitrofenac组1只大鼠死亡，其他 组均未见死亡现象。由胃肠道评分值可知，I4、I5、II2、IV1组大鼠的胃肠道副作 用均小于DC-Na组和Nitrofenac组。 2.3隐血试验

实验采用改良的Pyramidon滤纸法进行。

隐血试剂盒Fecal OB-II购自Baso Diagnostic Inc.

                       表4隐血试验结果

          CMC-Na    Nitrofenac     I4     I5     II2      IV1 平均分        8         14.00          11.25   11.38   11.75     9.88 Gradit        1.0       2.1667         1.7083  1.7292  1.7917    1.4792 Ridit         0.5       1.0833         0.8542  0.8646  0.8958    0.7396 显著性检验    1.0       2.78**        1.55    1.61    1.79      0.90 与CMC-Na相比，**P＜0.01

由表4可见，除Nitrofenac组外，所有受试化合物组与CMC-Na组相比均无 显著性差异(P＞0.05)。 2.4血液学指标

           表5.  化合物对大鼠血液学指标的影响

化合物         红细胞计数(×1012/L)   血红蛋白含量(g/L)

CMC-Na         7.77±0.706#           131.33±9.83##

Nitrofenac     6.93±0.538*           113.71±6.52**

I4            7.44±0.840             129.38±9.13**

I5            7.85±1.047             130.62±11.8##

II2           9.00±0.837###         144.20±6.18###

IV1           8.46±0.864###         142.86±8.40###

与CMC-Na相比，*P＜0.05，**P＜0.01，

与Nitrofenac相比，#P＜0.05，##P＜0.01，###P＜0.001

由表5可见，受试化合物I4，I5，II2和IV1组大鼠的血红蛋白含量以及II2 和IV1组大鼠的红细胞计数较Nitrofenac高，提示I4，I5，II2和IV1组大鼠的失 血情况较轻。 3 NO体内释放研究

实验按试剂盒方法—硝酸还原酶法进行。

NO试剂盒购自南京聚力生物医学工程研究所。

选择化合物I4，I5，II2，IV1和Nitrofenac作为受试物。其给药剂量、方式 及药液配制同1，2，测定大鼠血清中NO的含量。

   表6.  大鼠血清中NO含量》(μmol/L)测定结果(n＝6， x±s)

         化合物           1小时                  3小时

         CMC-Na           18.63±8.07###        15.93±5.80###

         Nitrofenac       54.08±6.05***        49.77±9.91***

         I4              25.94±6.52###        28.72±9.75*##

         I5              29.62±11.74**        28.89±7.08**##

         II2             27.24±8.21###        27.78±2.75**###

             IV1   28.87±8.75###     51.77±23.25**

     与CMC-Na相比，**P＜0.01，***P＜0.001

     与Nitrofenac相比，#P＜0.05，##P＜0.01，###P＜0.001

由表6可见，与CMC-Na相比，Nitrofenac在1小时和3小时NO释放量明显 增加(P＜0.001)，化合物I4、I5、II2在3小时点NO释放量明显增加。IV1在3小 时点的NO释放量与Nitrofenac相当(P＞0.05)。

以下为本发明化合物的实施例，这些实施例并不意味着对本发明的限制。

实施例1 a)制备2-(2，6-二氯苯胺基)苯乙酸-2-羟基乙酯(Ip1) 将DC-Na(0.63g，2mmol)，碳酸氢钠(0.34g，4mmol)，2-氯乙醇(0.68ml，0.8g， 10mmol)和少量碘化钾溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加热至80℃，反 应液为红棕色。冷却后，将反应液倾入60ml水中，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。 合并有机层，用5∶2乙酸乙酯∶石油醚(60-90℃)重结晶，得橙色粉末状固体 0.65g，收率91％，mp60-62℃。 IR(KBr，cm-1)：3276，1720 1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.85-3.88(m，4H)，4.28-4.31(t，2H)，6.55-6.58(d， 1H)，6.94-7.02(m，2H)，7.11-7.17(m，1H)，7.23-7.25(dd，1H)，7.26-7.36(d， 2H)。 ESI-MS：340.1(M+H)+ b)制备2-(2，6-二氯苯胺基)苯乙酸-4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物 -4-)氧乙酯(I1) 将3，4-二苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物(0.37g，1mmol)和Ip1(0.34g， 1.2mmol)溶于10ml四氢呋喃(THF)中，滴入25％氢氧化钠水溶液(0.08ml， 1.2mmol)，渐有浑浊生成。将反应液倒入100ml水中，加入6N盐酸调pH＝7。用 乙酸乙酯(3×20ml)萃取，有机层合并后加饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥。 过滤后将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析，1∶6乙酸乙酯-石油醚(60-90℃) 混合液洗脱得白色粉末状固体0.51g，收率76％，mp124-125℃。 IR(KBr，cm-1)：3333，1724 1H NMR(CDCl3)，δ(pmm)：3.87(s，2H)，4.40-4.90(m，4H)，6.40-8.10(m，13H) ESI-MS：564.3(M+H)+

实施例2 a)制备4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧丁醇(Ip2) 将1，4-丁二醇(0.9ml，10mmol)和3，4-二苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化 物(0.73g，2mmol)溶于15ml THF中，滴入25％氢氧化钠水溶液(0.36ml，3mmol)， 渐有浑浊生成。反应1小时后将固体过滤。浓缩滤液，往残余物中加入50ml水， 用乙酸乙酯(3×20ml)萃取两次，有机层合并后加饱和食盐水洗一次，用无水 硫酸镁干燥。过滤后将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析，1∶4乙酸乙酯- 石油醚(60-90℃)混合液洗脱得白色粉末状固体0.48g，收率76％，mp70-72℃。 IR(KBr，cm-1)：3353 1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.74-1.79(m，2H)，1.98-2.03(m，2H)，2.％(s，1H)， 3.76-3.78(t，2H)，4.47-4.79(t，2H)，7.61-7.64(t，2H)，7.76-7.79(t，1H)， 8.05-8.07(d，2H)。 ESI-MS：315.2(M+H)+ b)制备2-(2，6-二氯苯胺基)苯乙酸-4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物 -4-)氧丁酯(I2) 将Ip2溶于15ml无水二氯甲烷中，加入DC(0.53g，1.8mmol)，二环己基碳酰亚 胺(DCC，0.37g，1.8mmol)，4-N，N-二甲氨基吡啶(DMAP)数粒。室温搅拌2小时， 有白色沉淀生成。过滤，将滤液浓缩，残留物用硅胶柱层析，1∶9乙酸乙酯-石 油醚(60-90℃)混合液洗脱得黄色油状物0.73g，收率82％。 IR(film，cm-1)：3320，1722 1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.82-1.88(m，2H)，1.90-1.95(m，2H)，3.83(s，2H)， 4.23-4.25(t，2H)，4.41-4.43(t，2H)，6.54-6.58(d，1H)，6.87(s，1H)， 6.93-7.00(m，2H)，7.12-7.14(t，1H)，7.22(d，1H)，7.33-7.34(m，2H)， 7.57-7.60(t，2H)，7.71-7.74(t，1H)，8.03-8.05(d，2H)。 ESI-MS：614.0(M+Na)+

实施例3 a)制备(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧-3-丁醇(Ip4) 参照Ip2的制备方法由1，3-丁二醇制得。用1∶1乙酸乙酯-石油醚(60-90℃)重 结晶得白色絮状固体，收率77％，mp 101-103℃。 IR(KBr，cm-1)：3437 1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.30-1.32(d，3h)，1.67(s，1H)，1.92-2.08(m，2H)， 4.07-4.13(m，1H)，4.51-4.69(m，2H)，7.59-7.65(t，2H)，7.73-7.79(t，1H)， 8.04-8.07(dd，2H). ESI-MS：315.1(M+H)+ b)制备2-(2，6-二氯苯胺基)苯乙酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物 -4-)氧-3-丁酯(I4) 参照I2的制备方法由Ip4制得。1∶8乙酸乙酯-石油醚(60-90℃)柱层析得无色 油状物，收率82％。 IR(film，cm-1)：3327，1722 1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.35-1.37(d，3H)，2.12-2.18(m，2H)，3.80(s，2H)， 4.36-4.44(m，2H)，5.15-5.21(m，1H)，6.53-7.34(m，8H)，7.55-7.85(m，5H)。 ESI-MS：614.0(M+Na)+

实施例4 a)制备2-[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧乙基氧]乙醇(Ip5) 参照Ip2的制备方法由一缩二乙二醇制得。1∶3乙酸乙酯-石油醚(60-90℃)柱 层析得淡黄色油状物，收率80％。 IR(film，cm-1)：3419 1HNMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.19(s，1H)，3.50-3.80(m，4H)，3.80-4.00(m，2H)， 4.50-4.70(m，2H)，7.61-8.13(m，5H)。 ESI-MS：353.0(M+Na)+ b)制备2-(2，6-二氯苯胺基)苯乙酸-2-[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧 化物-4-)氧乙基]氧乙酯(I5) 参照I2的制备方法由Ip5制得。1∶3乙酸乙酯-石油醚(60-90℃)柱层析得白色 粉末状固体，收率83％，mp93-96℃。 IR(KBr，cm-1)：3367，1740 1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.80-3.82(t，2H)，3.85-3.86(m，4H)，4.34-4.36(t， 2H)，4.50-4.52(t，2H)，6.53-7.34(m，8H)，7.58-8.07(m，5H)。 ESI-MS：630.0(M+Na)+

实施例5 a)制备3-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧丙胺(Ip5) 参照Ip2的制备方法由正丙醇胺制得。1∶20甲醇-氯仿柱层析得淡黄色油状物， 收率43％。 IR(film，cm-1)：3410 1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.03-2.12(m，2H)，2.86(s，2H)，2.98-3.03(t，2H)， 4.51-4.55(t，2H)，7.58-8.06(m，5H). ESI-MS：300.0(M+H)+ b)制备N-[3-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧丙基]-2-(2，6-二 氯苯胺基)苯乙酰胺(I8) 参照I2的制备方法由Ip2制得。3∶7乙酸乙酯-石油醚(60-90℃)柱层析得白色 粉末状固体，收率83％，mp 165-168℃(dec)，收率71％。 IR(KBr，cm-1)：3417，3296，1648 1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.10-2.27(m，2H)，3.45(s，1H)，3.56-3.59(t，2H)， 3.78(s，2H)，4.52-4.54(t，2H)，6.50-7.34(m，8H)，7.63-8.09(m，5H)。 ESI-MS：599.0(M+Na)+

实施例6 a)制备3-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苯甲醇(IIp1) 将3-羟甲基-4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物(0.25g，1.3mmol)溶于10ml二氯 甲烷中，加无水吡啶(0.24ml，3.4mmol)后，滴入二氯亚砜(0.25ml，3.4mmol)， 反应液为黄色澄清透明溶液，室温搅拌过夜。将反应液用40ml冰水洗一遍，用 饱和碳酸氢钠水溶液洗至水层为中性，再用饱和食盐水洗，干燥有机层。过滤浓 缩得橙黄色油状物。将该产物溶于15ml DMF中，加入间羟基苯甲醇(0.2g， 1.6mmol)，无水碳酸钾(Ig，7.2mmol)和少量碘化钾，室温下反应3小时。将反 应液倾入水中，用乙醚(3×20ml)萃取，醚层用20ml氢氧化钠水溶液洗，再用水 洗至中性，用饱和食盐水洗后，干燥有机层。过滤，将滤液浓缩后柱层析[3∶7 乙酸乙酯-石油醚(60-90℃)]得橙红色油状物，真空干燥后得黄色固体0.24g， 收率62％，mp66-68℃。 IR(KBr，cm-1)：3460 1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.07(s，1H)，4.70(s，2H)，5.11(s，2H)，6.90-7.33(m 4H)，7.50-7.87(m，5H)。 ESI-MS：321.2(M+Na)+ b)制备2-(2，6-二氯苯胺基)苯乙酸-3-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-) 甲氧基苯甲酯(II1) 参照I2的制备方法由IIp1制得。1∶2二氯甲烷-石油醚(60-90℃)柱层析得白色 粉末状固体，收率75％，mp116-118℃。 IR(KBr，cm-1)：3417，3296，1648 1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.88(s，2H)，4.97(s，2H)，5.17(s，2H)，6.47-7.32(m， 12H)，7.49-7.82(m，5H)。 ESI-MS：576.3(M+Na)+

实施例7 a)制备4-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苯甲醇(IIp2) 参照IIp1的制备方法由羟基苯甲醇制得。1∶4乙酸乙酯-石油醚(60-90℃)柱 层析得白色固体，收率69％，mp64-66℃。 IR(KBr，cm-1)：3353 1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.08(s，1H)，4.65(s，2H)，5.11(s，2H)，6.98-7.34(q， 4H)，7.51-7.86(m，5H)。 ESI-MS：321.2(M+Na)+ b)制备2-(2，6-二氯苯胺基)苯乙酸-4-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-) 甲氧基苯甲酯(II2) 参照I2的制备方法由IIp2制得。1∶2二氯甲烷-石油醚(60-90℃)柱层析得白色 粉末状固体，收率71％，mp91-94℃。 IR(KBr，cm-1)：3448，1715 1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.86(s，2H)，5.12(s，2H)，5.14(s，2H)，6.55-7.35(m， 12H)，7.54-7.88(m，5H). FAB-MS：575.8(M+1)+ 实施例8 a)制备2-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苯甲醇(IIp3) 参照IIp1的制备方法由邻-羟基苯甲醇制得。1∶4乙酸乙酯-石油醚(60-90℃)柱 层析得白色固体，收率71％，mp82-86℃。 IR(KBr，cm-1)：3509 1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.28(s，1H)，4.56(s，2H)，5.19(s，2H)，6.96-7.35(m， 4H)，7.53-7.81(m，5H)。 ESI-MS：321.2(M+Na)+ b)制备2-(2，6-二氯苯胺基)苯乙酸-2-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-) 甲氧基苯甲酯(II3) 参照I2的制备方法由IIp3制得。1∶2二氯甲烷-石油醚(60-90℃)柱层析得白色 粉末状固体，收率65％，mp98-100℃。 IR(KBr，cm-1)：3357，1741 1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.78(s，2H)，5.09(s，2H)，5.10(s，2H)，6.50-7.34(m， 12H)，7.48-7.82(m，5H)。 ESI-MS：598.1(M+Na)+

实施例9 a)制备3-(3-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)甲氧基苯甲醇(IIIp1) 将3-羟甲基-4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物(1.0g，5.2mmol)溶于30ml甲苯 中，回流3天。减压蒸去溶剂，残余物柱层析[1∶15乙酸乙酯-石油醚(60-90℃)] 得黄色油状物，冷冻后得淡黄色固体(3-苯基-4羟甲基-1，2，5-噁二唑-2-氧化 物)，再参照IIp1的制备方法，1∶4乙酸乙酯-石油醚(60-90℃)柱层析得黄色油 状物，收率60％。 IR(film，cm-1)：3380 1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.59(s，1H)，4.70(s，2H)，5.23(s，2H)，6.92-7.35(m， 4H)，7.48-7.93(m，5H)。 ESI-MS：321.1(M+Na)+ b)制备2-(2，6-二氯苯胺基)苯乙酸-3-(3-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-) 甲氧基苯甲酯(III1) 参照I2的制备方法由IIIp1制得。1：2二氯甲烷-石油醚(60-90℃)柱层析得白色 粉末状固体，收率74％，mp132-135℃。 IR(KBr，cm-1)：3366，1739 1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.87(s，2H)，5.07(s，2H)，5.18(s，2H)，6.47-7.32(m， 12H)，7.46-7.89(m，5H). ESI-MS：598.2(M+Na)+

实施例10 制备2-(2，6-二氯苯胺基)苯乙酸-(3-硝氧甲基)苯酯(IV1) 将间羟基溴苄(0.5g，2.67mmol)溶于10ml乙腈，加入5ml硝酸银(0.54g， 3.20mmol)的乙腈溶液，有淡黄色浑浊产生。搅拌反应48小时，滤去沉淀，将 滤液浓缩，加10ml二氯甲烷溶解，滤去不溶物，滤液浓缩，得淡黄色油状物 0.43g。将其溶于15ml无水二氯甲烷中，加入DC(0.9g，3.04mmol)，DCC(0.63g， 3.0mmol)，DMAP数粒。室温搅拌过夜，有白色沉淀生成。过滤，将滤液浓缩，1∶ 15乙酸乙酯-石油醚(60-90℃)柱层析得黄色粒状晶体0.89g，收率81％，mp 85-88℃。 IR(KBr，cm-1)：3372，3340，1737 1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：4.09(s，2H)，5.40(s，2H)，6.63-6.64(d，1H)，6.77(s， 1H)，6.98-7.02(t，H)，7.03-7.％(t，1H)，7.13-7.22(m，3H)，7.27-7.28(d，1H)， 7.35-7.38(m，3H)，7.40-7.43(t，1H) ESI-MS：470.0(M+Na)+