1.一种确定对象中导致无细胞DNA(cfDNA)的产生的组织和/或细胞类型，所述方法包括：
从来自所述对象的生物样品中分离cfDNA，分离的cfDNA包含复数个cfDNA片段；
确定与所述复数个cfDNA片段的至少一部分相关的序列；
根据所述cfDNA片段序列确定所述复数个cfDNA片段的至少一些cfDNA片段末端的参考基因组内的基因组位置；以及
根据所述至少一些cfDNA片段末端的基因组位置确定至少一些导致所述cfDNA片段的产生的组织和/或细胞类型。
2.权利要求1所述的方法，其中确定至少一些导致cfDNA片段的产生的组织和/或细胞类型的步骤包括与一个或多个参考图谱比较所述至少一些cfDNA片段末端的基因组位置。
3.权利要求1或权利要求2所述的方法，其中确定至少一些导致cfDNA片段的产生的组织和/或细胞类型的步骤包括对所述至少一些cfDNA片段末端的基因组位置的分布进行数学变换。
4.权利要求3所述的方法，其中所述数学变换包括傅里叶变换。
5.前述权利要求中任一项所述的方法，还包括确定所述参考基因组的至少一些坐标中每一个的评分，其中所述评分是根据至少复数个所述cfDNA片段末端及其基因组位置确定的，且其中确定至少一些导致所观察到的cfDNA片段的产生的组织和/或细胞类型的步骤包括与一个或多个参考图谱比较所述评分。
6.权利要求5所述的方法，其中坐标的评分代表或与所述坐标是cfDNA片段末端的位置的可能性相关。
7.权利要求2-6中任一项所述的方法，其中所述参考图谱包括由至少一种细胞类型或组织生成的DNA酶I超敏位点数据集。
8.权利要求2-7中任一项所述的方法，其中所述参考图谱包括由至少一种细胞类型或组织生成的RNA表达数据集。
9.权利要求2-8中任一项所述的方法，其中所述参考图谱由来自动物的cfDNA生成，已将人组织或细胞异种移植至所述动物。
10.权利要求2-9中任一项所述的方法，其中所述参考图谱包括由至少一种细胞类型或组织生成的染色体构象图谱。
11.权利要求2-10中任一项所述的方法，其中所述参考图谱包括由至少一种细胞类型或组织生成的染色质可及性图谱。
12.权利要求2-11中任一项所述的方法，其中所述参考图谱包括获自样品的序列数据，所述样品获自至少一个参考对象。
13.权利要求2-12中任一项所述的方法，其中所述参考图谱对应于与疾病或紊乱相关的至少一种细胞类型或组织。
14.权利要求2-13中任一项所述的方法，其中所述参考图谱包括组织或细胞类型中核小体和/或染色质小体的位置或间隔。
15.权利要求2-14中任一项所述的方法，其中所述参考图谱通过使用外源性核酸酶(如微球菌核酸酶)消化获自至少一种细胞类型或组织的染色质来生成。
16.权利要求2-15中任一项所述的方法，其中所述参考图谱包括通过基于转座的方法(如ATAC-seq)测定的染色质可及性数据。
17.权利要求2-16中任一项所述的方法，其中所述参考图谱包括针对组织或细胞类型的与DNA结合和/或DNA占据蛋白质的位置相关的数据。
18.权利要求17所述的方法，其中所述DNA结合和/或DNA占据蛋白质是转录因子。
19.权利要求17或权利要求18所述的方法，其中所述位置是通过交联的DNA-蛋白质复合物的染色质免疫沉淀测定的。
20.权利要求17或权利要求18所述的方法，其中所述位置是通过使用核酸酶(如DNA酶I)处理与所述组织或细胞类型相关的DNA来测定的。
21.权利要求2-20中任一项所述的方法，其中所述参考图谱包括组织或细胞类型内与核小体、染色质小体或其他DNA结合和/或DNA占据蛋白质的位置或间隔相关的生物特征。
22.权利要求21所述的方法，其中所述生物特征是一种或多种基因的定量表达。
23.权利要求21或权利要求22所述的方法，其中所述生物特征是存在或不存在一种或多种组蛋白标记。
24.权利要求21-23中任一项所述的方法，其中所述生物特征是对核酸酶切割超敏。
25.权利要求2-24中任一项所述的方法，其中用于生成参考图谱的所述组织或细胞类型是来自具有疾病或紊乱的对象的基本组织。
26.权利要求25所述的方法，其中所述疾病或紊乱选自下组：癌症、正常妊娠、妊娠并发症(如非整倍体妊娠)、心肌梗死、炎症性肠病、系统性自身免疫病、局部自身免疫病、具有排斥的异体移植、不具有排斥的异体移植、中风和局部组织损伤。
27.权利要求2-24中任一项所述的方法，其中用于生成参考图谱的组织或细胞类型是来自健康对象的基本组织。
28.权利要求2-24中任一项所述的方法，其中用于生成参考图谱的组织或细胞类型是永生细胞系。
29.权利要求2-24中任一项所述的方法，其中用于生成参考图谱的组织或细胞类型是来自肿瘤的活检切片。
30.权利要求12所述的方法，其中所述序列数据包括cfDNA片段末端的位置。
31.权利要求30所述的方法，其中所述参考对象是健康的。
32.权利要求30所述的方法，其中所述参考对象具有疾病或紊乱。
33.权利要求32所述的方法，其中所述疾病或紊乱选自下组：癌症、正常妊娠、妊娠并发症(如非整倍体妊娠)、心肌梗死、炎症性肠病、系统性自身免疫病、局部自身免疫病、具有排斥的异体移植、不具有排斥的异体移植、中风和局部组织损伤。
34.权利要求13-33中任一项所述的方法，其中所述参考图谱包括与所述组织或细胞类型相关的至少一部分参考基因组坐标的参考评分。
35.权利要求34所述的方法，其中所述参考图谱包括所述评分的数学变换。
36.权利要求34所述的方法，其中所述评分代表所述组织或细胞类型的所有参考基因组坐标的子集。
37.权利要求36所述的方法，其中所述子集与核小体和/或染色质小体的位置或间隔相关。
38.权利要求36或权利要求37所述的方法，其中所述子集与转录起始位点和/或转录终止位点相关。
39.权利要求36-38中任一项所述的方法，其中所述子集与至少一种转录因子的结合位点相关。
40.权利要求36-39中任一项所述的方法，其中所述子集与核酸酶超敏位点相关。
41.权利要求36-40中任一项所述的方法，其中所述子集额外地与至少一种正交生物特征相关。
42.权利要求41所述的方法，其中所述正交生物特征与高表达基因相关。
43.权利要求41所述的方法，其中所述正交生物特征与低表达基因相关。
44.权利要求35-43中任一项所述的方法，其中所述数学变换包括傅里叶变换。
45.权利要求5-44中任一项所述的方法，其中复数个所述评分的至少一个子集具有阈值以上的评分。
46.权利要求1-45中任一项所述的方法，其中根据至少一些cfDNA片段末端的复数个基因组位置确定导致cfDNA的产生的组织和/或细胞类型的步骤包括比较所述至少一些cfDNA片段末端的复数个基因组位置或其数学变换的傅里叶变换与参考图谱。
47.前述权利要求中任一项所述的方法，还包括生成报告，所述报告包括确定的导致分离的cfDNA的产生的组织和/或细胞类型的列表。
48.一种鉴定对象中疾病或紊乱的方法，所述方法包括：
从来自所述对象的生物样品中分离无细胞DNA(cfDNA)，分离的cfDNA包含复数个cfDNA片段；
确定与所述复数个cfDNA片段的至少一部分相关的序列；
根据所述cfDNA片段序列确定所述复数个cfDNA片段的至少一些cfDNA片段末端的参考基因组内基因组位置；
根据所述至少一些cfDNA片段末端的基因组位置确定至少一些导致所述cfDNA的产生的组织和/或细胞类型；以及
根据确定的导致所述cfDNA的产生的组织和/或细胞类型来鉴定所述疾病或紊乱。
49.权利要求48所述的方法，其中确定导致cfDNA的产生的组织和/或细胞类型的步骤包括与一个或多个参考图谱比较所述至少一些cfDNA片段末端的基因组位置。
50.权利要求48或权利要求49所述的方法，其中确定导致cfDNA的产生的组织和/或细胞类型的步骤包括对所述复数个cfDNA片段末端中至少一些的基因组位置的分布进行数学变换。
51.权利要求50所述的方法，其中所述数学变换包括傅里叶变换。
52.权利要求48-51中任一项所述的方法，还包括确定所述参考基因组的至少一些坐标中每一个的评分，其中所述评分根据至少复数个所述cfDNA片段末端及其基因组位置确定，且其中确定至少一些导致所观察的cfDNA片段的产生的组织和/或细胞类型的步骤包括与一个或多个参考图谱比较所述评分。
53.权利要求52所述的方法，其中坐标的评分代表或与所述坐标是cfDNA片段末端的位置的可能性相关。
54.权利要求49-53中任一项所述的方法，其中所述参考图谱包括DNA酶I超敏位点数据集、RNA表达数据集、表达数据、染色体构象图谱、染色质可及性图谱、染色质片段化图谱，或获自获自至少一个参考对象的样品且对应于与疾病或紊乱相关的至少一种细胞类型或组织的测序数据，和/或组织或细胞类型中核小体或染色质小体的位置或间隔。
55.权利要求49-54中任一项所述的方法，其中所述参考图谱通过使用外源性核酸酶(如微球菌核酸酶)消化来自至少一种细胞类型或组织的染色质来生成。
56.权利要求54或权利要求55所述的方法，其中所述参考图谱包括通过对来自至少一种细胞类型或组织的细胞核或染色质应用基于转座的方法(如ATAC-seq)测定的染色质可及性数据。
57.权利要求49-56中任一项所述的方法，其中所述参考图谱包括针对组织或细胞类型的与DNA结合和/或DNA占据蛋白质的位置相关的数据。
58.权利要求57所述的方法，其中所述DNA结合和/或DNA占据蛋白质是转录因子。
59.权利要求57或权利要求58所述的方法，其中所述位置是通过对至少一种细胞类型或组织应用交联的DNA-蛋白质复合物的染色质免疫沉淀来测定的。
60.权利要求57或权利要求58所述的方法，其中所述位置是通过使用核酸酶(如DNA酶I)处理与所述组织或细胞类型相关的DNA来测定的。
61.权利要求48-60中任一项所述的方法，其中所述参考图谱包括组织或细胞类型内与核小体、染色质小体或其他DNA结合和/或DNA占据蛋白质的位置或间隔相关的生物特征。
62.权利要求61所述的方法，其中所述生物特征是一种或多种基因的定量表达。
63.权利要求61或权利要求62所述的方法，其中所述生物特征是存在或不存在一种或多种组蛋白标记。
64.权利要求61-63中任一项所述的方法，其中所述生物特征是对核酸酶切割超敏。
65.权利要求49-64中任一项所述的方法，其中用于生成参考图谱的组织或细胞类型是来自具有疾病或紊乱的对象的基本组织。
66.权利要求65所述的方法，其中所述疾病或紊乱选自下组：癌症、正常妊娠、妊娠并发症(如非整倍体妊娠)、心肌梗死、炎症性肠病、系统性自身免疫病、局部自身免疫病、具有排斥的异体移植、不具有排斥的异体移植、中风和局部组织损伤。
67.权利要求49-65中任一项所述的方法，其中用于生成参考图谱的组织或细胞类型是来自健康对象的基本组织。
68.权利要求49-65中任一项所述的方法，其中用于生成参考图谱的组织或细胞类型是永生细胞系。
69.权利要求49-65中任一项所述的方法，其中用于生成参考图谱的组织或细胞类型是来自肿瘤的活检切片。
70.权利要求54所述的方法，其中获自样品的所述序列数据包括cfDNA片段末端可能性的位置，所述样品获自至少一个参考对象。
71.权利要求70所述的方法，其中所述参考对象是健康的。
72.权利要求70所述的方法，其中所述参考对象具有疾病或紊乱。
73.权利要求72所述的方法，其中所述疾病或紊乱选自下组：癌症、正常妊娠、妊娠并发症(如非整倍体妊娠)、心肌梗死、炎症性肠病、系统性自身免疫病、局部自身免疫病、具有排斥的异体移植、不具有排斥的异体移植、中风和局部组织损伤。
74.权利要求54-73中任一项所述的方法，其中所述参考图谱包括与所述组织或细胞类型相关的至少一部分参考基因组的cfDNA片段末端可能性。
75.权利要求74所述的方法，其中所述参考图谱包括所述cfDNA片段末端可能性的数学变换。
76.权利要求74所述的方法，其中所述cfDNA片段末端可能性表示所述组织或细胞类型的所有参考基因组坐标的子集。
77.权利要求76所述的方法，其中所述子集与核小体和/或染色质小体的位置或间隔相关。
78.权利要求76或权利要求77所述的方法，其中所述子集与转录起始位点和/或转录终止位点相关。
79.权利要求76-78中任一项所述的方法，其中所述子集与至少一种转录因子的结合位点相关。
80.权利要求76-79中任一项所述的方法，其中所述子集与核酸酶超敏位点相关。
81.权利要求76-80中任一项所述的方法，其中所述子集额外地与至少一种正交生物特征相关。
82.权利要求81所述的方法，其中所述正交生物特征与高表达基因相关。
83.权利要求81所述的方法，其中所述正交生物特征与低表达基因相关。
84.权利要求75-83中任一项所述的方法，其中所述数学变换包括傅里叶变换。
85.权利要求52-84中任一项所述的方法，其中所述复数个cfDNA片段末端评分的至少一个子集各自具有阈值以上的评分。
86.权利要求48-85中任一项所述的方法，其中根据至少一些cfDNA片段末端的复数个基因组位置确定导致cfDNA的产生的组织和/或细胞类型的步骤包括比较所述至少一些cfDNA片段末端的复数个基因组位置或其数学变换的傅里叶变换与参考图谱。
87.权利要求48-86中任一项所述的方法，其中所述参考图谱包括对应于与所述疾病或紊乱相关的至少一种组织的DNA或染色质片段化数据。
88.权利要求48-87中任一项所述的方法，其中所述参考基因组与人相关。
89.权利要求48-88中任一项所述的方法，还包括生成报告，所述报告包括鉴定所述疾病或紊乱的声明。
90.权利要求89所述的方法，其中所述报告包括确定的导致分离的cfDNA的产生的组织和/或细胞类型的列表。
91.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述生物样品包括以下物质、基本由以下物质组成或由以下物质组成：全血、外周血浆、尿液或脑脊液。
92.一种确定对象中导致无细胞DNA(cfDNA)的产生的组织和/或细胞类型的方法，包括：
(i)通过以下步骤生成核小体图谱：从所述对象获得生物样品，从所述生物样品分离cfDNA，以及通过cfDNA的大规模平行测序和文库构建测量分布(a)、(b)和/或(c)；
(ii)通过以下步骤生成核小体图谱参考集合：从一个或多个具有已知疾病的对照对象获得生物样品，从所述生物样品分离cfDNA，通过cfDNA的大规模平行测序和文库构建测量分布(a)、(b)和/或(c)；以及
(iii)通过比较来源于cfDNA的所述核小体图谱与所述核小体图谱参考集合来确定导致所述cfDNA的产生的组织和/或细胞类型；
其中(a)、(b)和(c)是：
(a)cfDNA片段终端处出现人基因组中任何特定碱基对的可能性分布；
(b)人基因组碱基对中任意一对呈现为一对cfDNA片段终端的可能性分布；和(c)人基因组中任何特定碱基对因差异性核小体占位而出现在cfDNA片段中的可能性分布。
93.一种确定对象中导致无细胞DNA的产生的组织和/或细胞类型的方法，包括：
(i)通过以下步骤生成核小体图谱：从所述对象获得生物样品，从所述生物样品分离cfDNA，以及通过cfDNA的大规模平行测序和文库构建测量分布(a)、(b)和/或(c)；
(ii)通过以下步骤生成核小体图谱参考集合：从一个或多个具有已知疾病的对照对象获得生物样品，从所述生物样品分离cfDNA，通过DNA的大规模平行测序和文库构建测量分布(a)、(b)和/或(c)，所述DNA来源于使用微球菌核酸酶(MNase)消化染色质、DNA酶处理或ATAC-Seq；以及
(iii)通过比较来源于cfDNA的所述核小体图谱与所述核小体图谱参考集合来确定导致所述cfDNA的产生的组织和/或细胞类型；
其中(a)、(b)和(c)是：
(a)测序的片段终端处出现人基因组中任何特定碱基对的可能性分布；
(b)人基因组碱基对中任意一对呈现为一对测序的片段终端的可能性分布；和(c)人基因组中任何特定碱基对因差异性核小体占位而出现在测序的片段中的可能性分布。
94.一种诊断对象中临床病症的方法，包括：
(i)通过以下步骤生成核小体图谱：从所述对象获得生物样品，从所述生物样品分离cfDNA，以及通过cfDNA的大规模平行测序和文库构建测量分布(a)、(b)和/或(c)；
(ii)通过以下步骤生成核小体图谱参考集合：从一个或多个具有已知疾病的对象获得生物样品，从所述生物样品分离cfDNA，通过cfDNA的大规模平行测序和文库构建测量分布(a)、(b)和/或(c)；以及
(iii)通过比较来源于cfDNA的所述核小体图谱与所述核小体图谱参考集合来确定所述临床病症
其中(a)、(b)和(c)是：
(a)cfDNA片段终端处出现人基因组中任何特定碱基对的可能性分布；
(b)人基因组碱基对中任意一对呈现为一对cfDNA片段终端的可能性分布；和(c)人基因组中任何特定碱基对因差异性核小体占位而出现在cfDNA片段中的可能性分布。
95.一种诊断对象中临床病症的方法，包括：
(i)通过以下步骤生成核小体图谱：从所述对象获得生物样品，从所述生物样品分离cfDNA，以及通过cfDNA的大规模平行测序和文库构建测量分布(a)、(b)和/或(c)；
(ii)通过以下步骤生成核小体图谱参考集合：从一个或多个具有已知疾病的对照对象获得生物样品，从所述生物样品分离cfDNA，通过DNA的大规模平行测序和文库构建测量分布(a)、(b)和/或(c)，所述DNA来源于使用微球菌核酸酶(MNase)消化染色质、DNA酶处理或ATAC-Seq；以及
(iii)通过比较来源于cfDNA的所述核小体图谱与所述核小体图谱参考集合来确定所述cfDNA的来源组织组成；
其中(a)、(b)和(c)是：
(a)测序的片段终端处出现人基因组中任何特定碱基对的可能性分布；
(b)人基因组碱基对中任意一对呈现为一对测序的片段终端的可能性分布；和(c)人基因组中任何特定碱基对因差异性核小体占位而出现在测序的片段中的可能性分布。
96.权利要求92-95中任一项所述的方法，其中所述核小体图谱通过以下步骤生成：
纯化分离自所述生物对象的cfDNA；
通过接头连接和任选的PCR扩增构建文库；以及
对所得文库进行测序。
97.权利要求92-95中任一项所述的方法，其中所述核小体图谱参考集合通过以下步骤生成：
纯化分离自来自对照对象的生物样品的cfDNA；
通过接头连接和任选的PCR扩增构建文库；以及
对所得文库进行测序。
98.权利要求92-95中任一项所述的方法，其中在连续窗口中对分布(a)、(b)或(c)或这些分布之一的数学变换进行傅里叶变换，随后定量与核小体占位相关的频率范围的强度，从而总结各连续窗口内核小体表现出结构化定位的程度。
99.权利要求92-95中任一项所述的方法，其中在分布(a)、(b)或(c)或这些分布之一的数学变换中，我们定量参考人基因组中位点的分布，对于所述参考人基因组对紧邻特定转录因子(TF)的转录因子结合位点(TFBS)的读数起始位点图谱进行测序，其在所述TF结合所述TFBS时通常侧翼紧接核小体，从而总结对cfDNA有贡献的细胞类型中因TF活性而形成的核小体定位。
100.权利要求92-95中任一项所述的方法，其中在其他基因组地标周围根据来自分布(a)、(b)和/或(c)或这些分布之一的数学变换的任一种汇总信号总结所述核小体占位信号，所述其他基因组地标是例如DNA酶I超敏位点、转录起始位点、拓扑结构域、其他表观遗传标记或其他数据集(如基因表达等)中相关联行为所定义的所有这类位点的子集。
101.权利要求92-95中任一项所述的方法，其中对所述分布进行变换从而以汇总或总结复数个基因组子集内核小体定位的周期信号，例如定量连续窗口中的周期，或者定量由转录因子结合位点、基因模式特征(如转录起始位点)、组织表达数据或核小体定位的其他关联物限定的不连续基因组子集中的周期。
102.权利要求92-95中任一项所述的方法，其中所述分布由组织特异性数据限定，即组织特异性DNA酶I超敏位点周围的汇总信号。
103.权利要求92-95中任一项所述的方法，还包括用于比较额外的核小体图谱与参考集合的统计信号处理的步骤。
104.权利要求103所述的方法，其中我们首先总结多样化样品集合中沿基因组的连续窗口内的长程核小体排序，随后进行主成分分析(PCA)以对样品进行聚类或预测混合物成分。
105.权利要求94或权利要求95所述的方法，其中所述临床病症是癌症，即恶性肿瘤。
106.权利要求105所述的方法，其中所述生物样品是含有cfDNA的循环血浆，其中一些部分来源于肿瘤。
107.权利要求94或权利要求95所述的方法，其中所述临床病症选自组织损伤、心肌梗死(心脏组织的急性损伤)、自身免疫病(多种组织的慢性损伤)、妊娠、染色体畸变(如三染色体)和移植排斥。
108.前述权利要求中任一项所述的方法，还包括对确定为对cfDNA有贡献的一种或多种组织或细胞类型中的每一种分配比例。
109.权利要求108所述的方法，其中分配给一种或多种确定的组织或细胞类型中每一种的比例至少部分基于相对于来自一个或多个健康对象的cfDNA的一定程度的关联性或增加的关联性。
110.权利要求108或权利要求109所述的方法，其中关联性的程度至少部分基于来自所述生物样品的cfDNA片段末端的分布的数学变换与确定的组织或细胞类型相关参考图谱的比较。
111.权利要求108-110所述的方法，其中分配给所述一种或多种确定的组织或细胞类型中每一种的比例是基于混合物模型。