杀灭螺杆菌用的硫代吡啶
阅读：785发布：2020-09-30
专利汇可以提供杀灭螺杆菌用的硫代吡啶专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且通式(I)所示的化合物，其中各取代基及符号的含义如 说明书 中所述，该化合物适用于杀灭螺旋杆菌。，下面是杀灭螺杆菌用的硫代吡啶专利的具体信息内容。
1.通式I所示的化合物及其盐， R1 为氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或卤素； R2 为氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、卤素或三氟甲基； R3 为氢、1-4C-烷基、由R4取代的1-4C-烷基、1-4C-烷羰基、
2-4C-链烯基羰基、卤代-1-4C-烷羰基、N(R14)R15-1-4C-烷羰基、
二-1-4C-烷基氨基甲酰基或者1-4C-烷基磺酰基； R4 为羟基、1-4C-烷氧基、羧基、1-4C-烷氧基羰基或-N(R14)R15； R5 为氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基； R6 1-7C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-链烯基、由R8和R9取代的苯
基或CmH2m-R6a基团； R6a 为一或二-1-4C-烷基氨基甲酰基、一或二-1-4C-硫代氨基甲酰
基、N-1-4C-烷基-N′-氰基-脒基、1-N-1-4C-烷基氨基-2-硝基-
1，2-亚乙基、N-2-丙炔基-N′-氰基-脒基、氨基磺酰基-脒基、或者
一个由R8和R9取代的单环基或双环基，所述环基选自苯、呋喃、
噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、噻唑啉、异噻唑、咪唑、咪唑
啉、吡唑、三唑、四唑、噻二唑、噻二唑-1-氧化物、噁二唑、吡
啶、吡啶-N-氧化物、嘧啶、三嗪、吡啶酮、苯并咪唑、咪唑吡啶、
苯并噻唑和苯并噁唑； R7 为氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基； R8 为氢、1-4C-烷基、羟基、1-4C-烷氧基、卤素、硝基、胍基、羧 基、1-4C-烷氧基羰基、R10取代的1-4C-烷基或者
-N(R11)R12； R9 为氢、1-4C-烷基、羟基、1-4C-烷氧基、氟或三氟甲基； R10 为羟基、1-4C-烷氧基、羧基、1-4C-烷氧基羰基或
-N(R11)R12，其中 R11 为氢、1-4C-烷基或-CO-R13，以及 R12 为氢或1-4C-烷基，或者其中 R11 与R12一起，并在二者与之键合的氮原子参与下，成为一个哌啶子
基或一个吗啉代基； R13 为氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基； R14 为1-4C-烷基；以及 R15 为1-4C-烷基；或者其中 R14 与R15一起，并在二者与之键合的氮原子参与下，成为一个哌啶子
基或一个吗啉代基； n 为0或1的数； m 为1至7的一个数；而且 X 为CH或N； 其中，排除通式I所示、X为CH，同时 R1 为氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基； R3 为氢或1-4C-烷基； R6a 为一个由R8与R9取代的单环或双环基团，所述单环或双环团选
自苯、呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、
吡唑、三唑、四唑、噻二唑、吡啶和嘧啶； R8 为氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、卤素、胍基、由R10取代的1-
4C-烷基或-N(R11)R12； R9 为氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、氟或三氟甲基； R10 为氢、1-4C-烷氧基或-N(R11)R12；且 R2、R5、R6、R7、R11、R12、R13、R14、R15、n及m具如 上所述含义的化合物。
2.权利要求1所述的通式I所示化合物，式中X为N。
3.权利要求1所述的通式I所示化合物，式中X为CH，且R3为 R4取代的1-4C-烷基、1-4C-烷羰基、2-4C-链烯基羰基、卤代-1-4C-烷羰 基、N(R14)R15-1-4C-烷羰基、二-1-4C-烷基氨基甲酰基或者1-4C-烷基 磺酰基。
4.权利要求1所述的通式I所示化合物，式中X为CH，且R6a 为一个一-或二-1-4C-烷基氨基甲酰基、一-或二-1-4C-硫代氨基 甲酰基、一个N-1-4C-烷基-N′-氰基-脒基、一个1-N-1-4C-烷基氨基-2-硝 基-1，2-亚乙基、一个N-2-丙炔基-N′-氰基-脒基或者一个氨基磺酰基-脒 基。
5.权利要求1所述的通式I所示化合物及其盐，式中 R1 为氢、1-4C-烷氧基或卤素； R2 为氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或卤素； R3 为氢、1-4C-烷基、由R4取代的1-4C-烷基、1-4C-烷羰基、
2-4C-链烯基羰基、卤代-1-4C-烷羰基、N(R14)R15-1-4C-烷羰基、
二-1-4C-烷基氨基甲酰基或者1-4C-烷基磺酰基； R4 为羟基、羧基、1-4C-烷氧基羰基或-N(R14)R15； R5 为氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基； R6 为由R8和R9取代的苯基或CmH2m-R6a基团； R6a 为一个一或二-1-4C-烷基氨基甲酰基、一或二-1-4C-硫代氨基
甲酰基、一个N-1-4C-烷基-N′-氰基-脒基、一个1-N-1-4C-烷基氨
基-2-硝基-1，2-亚乙基、一个N-2-丙炔基-N′-氰基-脒基、一个氨基
磺酰基-脒基，或者一个由R8和R9取代的单环基或双环基，所述
环基选自苯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、三唑、
四唑、噻二唑、噁二唑、吡啶、嘧啶、三嗪、吡啶酮、苯并咪唑
和咪唑并吡啶； R7 为氢或1-4C-烷基； R8 为氢、1-4C-烷基、羟基、硝基、胍基、羧基、1-4C-烷氧基羰基
或R10取代的1-4C-烷基； R9 为氢、1-4C-烷基、羟基、1-4C-烷氧基或氟； R10 为羟基、1-4C-烷氧基、羧基、1-4C-烷氧基羰基或-N(R11)R12，
其中 R11 为1-4C-烷基或-CO-R13，以及 R12 为1-4C-烷基，或者其中 R11 与R12一起，并在二者与之键合的氮原子参与下，成为一个哌啶子 基或一个吗啉代基； R13 为1-4C-烷基； R14 为1-4C-烷基；以及 R15 为1-4C-烷基；或者其中 R14 与R15一起，并在二者与之键合的氮原子参与下，成为一个哌啶子
基或一个吗啉代基； n 为0或1的数； m 为1至4的一个数；而且 X 为CH或N； 其中，排除通式I所示、X为CH，同时 R1 为氢或1-4C-烷氧基； R3 为氢或1-4C-烷基； R6a 为一个由R8与R9取代的单环或双环基团，所述单环或双环团选
自苯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、三唑、四唑、
噻二唑、吡啶和嘧啶； R8 为氢、1-4C-烷基、胍基或由R10取代的1-4C-烷基； R9 为氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或氟； R10 为羟基、1-4C-烷氧基或-N(R11)R12；且 R2、R5、R6、R7、R11、R12、R13、R14、R15、n及m具如 上所述含义的化合物。
6.权利要求1所述的通式I所示化合物及其盐，式中 R1 为氢、1-4C-烷氧基或卤素； R2 为氢或卤素； R3 为氢、由R4取代的1-4C-烷基、1-4C-烷羰基、2-4C-链烯基羰
基、卤代-1-4C-烷羰基、N(R14)R15-1-4C-烷羰基、二-1-4C-烷
基氨基甲酰基或者1-4C-烷基磺酰基； R4 为羧基、1-4C-烷氧基羰基或-N(R14)R15； R5 为1-4C-烷基或1-4C-烷氧基； R6 为由R8和R9取代的苯基或CmH2m-R6a基团； R6a 为一个一或二-1-4C-烷基氨基甲酰基、一或二-1-4C-硫代氨基甲
酰基、一个N-1-4C-烷基-N′-氰基-脒基、一个1-N-1-4C-烷基氨基-
2-硝基-1，2-亚乙基、或者一个由R8和R9取代的单环基或双环基，
所述环基选自苯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、三
唑、四唑、噻二唑、噁二唑、吡啶、嘧啶、三嗪、吡啶酮、苯并
咪唑和咪唑并吡啶； R7 为氢或1-4C-烷基； R8 为氢、1-4C-烷基、羟基、硝基、胍基、羧基、1-4C-烷氧基羰基
或R10取代的1-4C-烷基； R9 为氢、1-4C-烷基、羟基或氟； R10 为羟基、1-4C-烷氧基羰基或-N(R11)R12，其中 R11 为1-4C-烷基，以及 R12 为1-4C-烷基，或者其中 R11 与R12一起，并在二者与之键合的氮原子参与下，成为一个哌啶子
基或一个吗啉代基； R14 为1-4C-烷基；以及 R15 为1-4C-烷基；或者其中 R14 与R15一起，并在二者与之键合的氮原子参与下，成为一个哌啶子
基或一个吗啉代基； n 为0或1的一个数； m 为1至4的一个数；而且 X 为CH或N； 其中，排除通式I所示、X为CH，同时 R1 为氢或1-4C-烷氧基； R3 为氢； R6a 为一个由R8与R9取代的单环基团，所述单环基团选自苯、呋喃、
噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噻二唑、吡啶
和嘧啶； R8 为氢、1-4C-烷基、胍基或由R10取代的1-4C-烷基； R9 为氢、1-4C-烷基或氟； R10 为羟基或-N(R11)R12；且 R2、R5、R6、R7、R11、R12、R13、R14、R15、n及m具 如上所述含义的化合物。
7、权利要求1所述的通式I所示化合物及其盐，式中 R1为氢、1-4C-烷氧基或氟； R2 为氢或氟； R3 为氢、由R4取代的1-4C-烷基、N(R14)R15-1-4C-烷羰基、二-
1-4C-烷基氨基甲酰基或者1-4C-烷基磺酰基； R4 为1-4C-烷氧基羰基或-N(R14)R15； R5 为1-4C-烷基； R6 为由R8和R9取代的苯基或CmH2m-R6a基团； R6a 为一个由R8和R9取代的单环基，所述环基选自苯、呋喃、噻吩、
噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡啶和三嗪； R7 为氢； R8 为氢、硝基、1-4C-烷氧基羰基或R10取代的1-2C-烷基； R9 为氢或1-4C-烷基； R10 为1-4C-烷氧基羰基或-N(R11)R12，其中 R11 为1-4C-烷基，以及 R12 为1-4C-烷基，或者其中 R11 与R12一起，并在二者与之键合的氮原子参与下，成为一个哌啶子
基或一个吗啉代基； R14 为1-4C-烷基；以及 R15 为1-4C-烷基；或者其中 R14 与R15一起，并在二者与之键合的氮原子参与下，成为一个哌啶子
基或一个吗啉代基； n 为0或1的一个数； m 为1至3的一个数；而且 X 为CH或N； 其中，排除通式I所示、X为CH，同时 R1 为氢或1-4C-烷氧基； R3 为氢； R6a 为一个由R8与R9取代的单环，所述单环选自苯、呋喃、噻吩、
噻唑、咪唑、三唑、四唑和吡啶； R8 为氢或由R10取代的1-2C-烷基； R9 为氢或1-4C-烷基； R10 为-N(R11)R12；且 R2、R5、R6、R7、R11、R12、R13、R14、R15、n及m具 如上所述含义的化合物。
8、权利要求1所述的通式I所示化合物及其盐，式中 R1 为氢； R2 为氢； R3 为氢； R5 为1-4C-烷基； R6 为CmH2m-R6a基团； R6a 为一个由R8和R9取代的单环基，所述单环选自苯、呋喃、噻吩、
噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡啶和三嗪； R7 为氢； R8 为硝基； R9 为氢或1-4C-烷基； n 为0的一个数； m 为1至4的一个数；而且 X 为CH或N。
9、权利要求1所述的通式I所示化合物及其盐，式中 R1 为氢； R2 为氢； R3 为氢； R5 为1-4C-烷基； R6 为CmH2m-R6a基团； R6a 为一个由R8和R9取代的单环基，所述单环选自呋喃、咪唑和
噻唑； R7 为氢； R8 为硝基； R9 为氢或1-4C-烷基； n 为0的一个数； m 为1至4的一个数；而且 X 为CH或N。
10、权利要求1所述通式I所示化合物及其盐的制备方法，其特征 在于，
a)使通式II(见通式附页I)所示，其中R1、R2、R3和X的含 义同权利要求1所述的巯基苯并咪唑，与通式III(见通式附页I)所示， 其中R5、R6和R7的含义同权利要求1所述且A为一个相宜离去基团 的甲基吡啶衍生物进行反应，或者
b)使通式IV(见通式附页II)所示，其中R1、R2、R3及X的 含义同权利要求1所述且A为一个相宜离去基团的苯并咪唑，与通式V (见通式附页II)所示，其中R5、R6及R7的含义同权利要求1所述 的吡啶进行反应，或者
c)使通式VI(见通式附页II)所示，其中R1、R2、R3、R5、 R7、X和n的含义同权利要求1所述且Hal为一个卤原子的化合物，与 硫醇R6SH进行反应，以及 (如若通式I所示，其中n＝1的化合物是所需的最终产物)紧接着，将 所得通式I所示、n＝0的2-苯并咪唑基-2-吡啶基甲基-硫化物进行氧 化，及/或紧接着，在需要时将所得化合物转化成盐及/或紧接着，在需要 时将所得盐转化成游离化合物。
11、权利要求1所述通式I所示化合物及/或其药理学可耐受盐 在杀灭螺杆菌方面的应用。
12、权利要求1所述通式I所示化合物及/或其药理学可耐受盐 在制备杀螺杆菌药物方面的应用。
发明领域
本发明涉及一类可在制药工业中作为生物活性物质，用来制备药物 的化合物。
发明背景
欧洲专利申请EP150586中公开了2-(吡啶基甲基硫代-或-亚磺酰 基)-苯并咪唑，该化合物分子中吡啶部分的4-位上还可被烷基硫代基或芳 基硫代基所取代。该申请指出了所述的这种化合物具有一种长时间持续 的抑制胃酸分泌作用。-据国际专利申请WO89/03830中记载，同样的 这些化合物以及结构相似的其他化合物，应能适用于治疗骨质疏松症。 -国际专利申请WO92/12967中，记载了以特定方式取代、应能有效地 杀灭螺杆菌的2-(吡啶基甲硫基-或-亚磺酰基)-苯并咪唑，并对这些化合物 还公开了它们应能适于防、治整系列胃病。-国际专利申请WO93/24480 中，记载了以特定方式取代、能有效地杀灭螺杆菌的其他2-(吡啶基甲硫 基-或-亚磺酰基)-苯并咪唑。
发明详述
本发明的主题是通式I所示的化合物(见通式附页I)及其盐，式中， R1 为氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或卤素； R2 为氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、卤素或三氟甲基； R3 为氢、1-4C-烷基、由R4取代的1-4C-烷基、1-4C-烷羰基、
2-4C-链烯基羰基、卤代-1-4C-烷羰基、N(R14)R15-1-4C-烷羰基、
二-1-4C-烷基氨基甲酰基或者1-4C-烷基磺酰基； R4 为羟基、1-4C-烷氧基、羧基、1-4C-烷氧基羰基或-N(R14)R15； R5 为氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基； R6 1-7C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-链烯基、由R8和R9取代的苯
基或CmH2m-R6a基团； R6a 为一或二-1-4C-烷基氨基甲酰基、一或二-1-4C-硫代氨基甲酰
基、N-1-4C-烷基-N′-氰基-脒基、1-N-1-4C-烷基氨基-2-硝基-
1，2-亚乙基、N-2-丙炔基-N′-氰基-脒基、氨基磺酰基-脒基、或者
一个由R8和R9取代的单环基或双环基，所述环基选自苯、呋喃、
噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、噻唑啉、异噻唑、咪唑、咪
唑啉、吡唑、三唑、四唑、噻二唑、噻二唑-1-氧化物、噁二唑、
吡啶、吡啶-N-氧化物、嘧啶、三嗪、吡啶酮、苯并咪唑、咪唑吡
啶、苯并噻唑和苯并噁唑； R7 为氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基； R8 为氢、1-4C-烷基、羟基、1-4C-烷氧基、卤素、硝基、胍基、羧
基、1-4C-烷氧基羰基、R10取代的1-4C-烷基或者-N(R11)R12； R9 为氢、1-4C-烷基、羟基、1-4C-烷氧基、氟或三氟甲基； R10 为羟基、1-4C-烷氧基、羧基、1-4C-烷氧基羰基或-N(R11)R12，
其中 R11 为氢、1-4C-烷基或-CO-R13，以及 R12 为氢或1-4C-烷基，或者其中 R11与R12一起，并在二者与之键合的氮原子参与下，成为一个哌啶子
基或一个吗啉代基； R13 为氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基； R14 为1-4C-烷基；以及 R15 为1-4C-烷基；或者其中 R14与R15一起，并在二者与之键合的氮原子参与下，成为一个哌啶子
基或一个吗啉代基； n 为0或1的数； m 为1至7的一个数；而且 X 为CH或N； 其中，排除通式I所示、X为CH，同时 R1 为氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基； R3 为氢或1-4C-烷基； R6a 为一个由R8与R9取代的单环或双环基团，所述单环或双环基团
选自苯、呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、
吡唑、三唑、四唑、噻二唑、吡啶和嘧啶； R8 为氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、卤素、胍基、由R10取代的
1-4C-烷基或-N(R11)R12； R9 为氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、氟或三氟甲基； R10 为氢、1-4C-烷氧基或
-N(R11)R12；且 R2、 R5、R6、R7、R11、R12、R13、R14、R15、n及m具如 上所述含义的化合物。
1-4C-烷基系指具1至4个碳原子的直链或支链烷基。例如，可列举 的有丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。
1-4C-烷氧基系指除氧原子外，还含上述1-4C-烷基的基团。例如， 可列举的有甲氧基和乙氧基。
按照本发明，卤素为溴、氯，尤其为氟。
1-4C-烷基羰基，系指除羰基外还含有上述1-4C-烷基的基团。可举 的例子有乙酰基。
2-4C-链烯基羰基，系指除羰基外还含有诸如丙烯基或丁烯基之类 2-4C-链烯基的基团。可举的例子有丙烯酰基。
卤代-1-4C-烷基羰基，系指除羰基外还含有卤代-1-4C-烷基的基团。 可举的例子有γ-氯丁酰基。
N(R15)R16-1-4C-烷基羰基，系指除羰基外还含有-N(R15)R16所取代 1-4C-烷基的基团。可举的例子有3-二甲基氨基-丙酰基。
二-1-4C-烷基氨基甲酰基，系指除羰基外还含有双-1-4C-烷基氨基的 基团。二-1-4C-烷基氨基是由两个相同或不同的上述1-4C-烷基取代的氨 基。可举的例子有二甲基氨基、二乙基氨基和二异丙基氨基。可举的二 -1-4C-烷基氨基甲酰基例子有二甲基氨基甲酰基及二乙基氨基甲酰基。
1-4C-烷基磺酰基，系指除磺酰基(-SO2-)外还含有上述1-4C-烷基 的基团。可举的例子有甲基磺酰基。
1-4C-烷氧基羰基，系指除羰基外还含有上述1-4C-烷氧基的基团。 可列举的例子有甲氧基羰基和乙氧基羰基。
举例来说，由R4取代的1-4C-烷基，可列举的有2-甲氧基羰基乙基、 2-乙氧基羰基乙基、甲氧基羰基甲基、羧基甲基、2-羟基乙基、甲氧基 甲基、2-甲氧基乙基、二甲基氨基甲基及2-二甲基氨基乙基。
R6所代表的1-7C-烷基系指具有1至7个碳原子的直链或支链烷基。 可列举的例子有庚基、异庚基-(2-甲基己基)、己基、异己基-(2-甲基戊基)、 新己基-(2，2-二甲基丁基-)、戊基、异戊基-(3-甲基丁基-)、新己基-(2，2-二 甲基丙基)、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基及甲 基。
3-7C-环烷基系指具有3至7个碳原子的环烷基，即环丙基、环丁基、 环戊基、环己基及环庚基。
3-7C-链烯基具有3至7个碳原子的直链或支链链烯基。可列举的优 选3-7C-链烯基有2-丁烯基、3-丁烯基、1-丙烯基及2-丙烯基(烯丙基)。
一-或二-1-4C-烷基氨基甲酰基，是由一个或两个相同或不同的上述 1-4C-烷基取代的氨基甲酰基(-CO-NH2)。可举的例子有甲基氨基甲酰 基、异丙基氨基甲酰基及二甲基氨基甲酰基。
一-1-4C-烷基硫代氨基甲酰基或二-1-4C-烷基硫代氨基甲酰基，是由 一个或两个相同或不同的上述1-4C-烷基取代的硫代氨基甲酰基 (-CS-NH2)。可举的例子有甲基硫代氨基甲酰基、异丙基硫代氨基甲酰基及 二甲基硫代氨基甲酰基。
N-1-4C-烷基-N′-氰基-脒基，可举的例子尤其为N-甲基-N′-氰基-脒基 [-C(＝NCN)-NH-CH3]。
1-N-1-4C-烷基氨基-2-硝基-1，2-亚乙基，可举的例子尤其为1-N-1-4C- 甲基氨基-2-硝基-1，2-亚乙基[-C(NHCH3)＝CHNO2]。
可作为单环基团或双环基团R6a提及的有：苯基、2-呋喃基、3-呋 喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-吡咯基、2-噁唑基、4-噁唑基、4-异噁 唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、3-异噻唑基、2-咪唑基、3-吡唑基、4- 吡唑基、1，2，3，-三唑-4-基、1，2，5-噻二唑-4-基、1，2，5-噻二唑-4-基-1-氧化 物、1，2，4-三唑-3-基、四唑-5-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，2，3-噻二唑-4- 基、1，2，5-噻二唑-4-基、1，2，5-噻二唑-4-基-1-氧化物、1，3，4-噁二唑-2- 基、2-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、1，3，4-三嗪-2-基、2-苯并咪唑 基、2-咪唑并吡啶基、2-苯并噻唑基及2-苯并噁唑基。
取代基R8和R9可分别连在单环和双环的任何想象中可能的位置 上。由R8和R9取代的R6a基团，可作为典例列举的有：4-甲基苯基、 3-二甲基氨基甲基苯基、3-哌啶子基甲基苯基、3-羧基甲基苯基、2-二 甲基氨基甲基-5-甲基-3-呋喃基、1-甲基吡咯-3-基、4，5-二甲基噁唑-2- 基、3，5-二甲基异噁唑-4-基、4，5-二甲基-噻唑-2-基、4-甲基-5-羧基甲基 -噻唑-2-基、1-甲基咪唑-2-基、1-甲基吡唑-3-基、1-(2-甲基氨基乙基)- 吡唑-3-基、5-甲基-1，3，4-噁唑-2-基、1-甲基-1，2，3-三唑-4-基、1-甲基- 1，2，4-三唑-3-基、1-(2-二甲基氨基乙基)-1，2，3-三唑-4-基、1-甲基四唑-5- 基、1-(2-二甲基氨基乙基)四唑-5-基、1-羧基甲基-四唑-5-基、5-甲基- 1，3，4-噻二唑-2-基、5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、1-(2-羟基乙基)-四唑 -5-基、2-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基、3-氨基-1，2，4-三唑-5-基、4-甲基-5-三 氟甲基-1，2，4-三唑-3-基、4-氨基-嘧啶-2-基、3-甲基-2-呋喃基、2-甲基- 3-呋喃基、5-甲基-2-呋喃基、5-乙基-2-呋喃基、3-甲氧基-2-呋喃基、5- 二甲基氨基甲基-2-呋喃基、5-N-吗啉代甲基-2-呋喃基、5-甲氧基甲基 -2-呋喃基、5-羟基甲基-2-呋喃基、5-N-哌啶子基甲基-2-呋喃基、5-氯- 2-呋喃基、5-氟-2-呋喃基、5-甲基-2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、3-甲基- 2-噻吩基、3-氨基-2-噻吩基、3-胍基-2-噻吩基、3-甲氧基-2-噻吩基、2- 甲基-3-噻吩基、5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基、5-N-吗啉代甲基-2-噻吩 基、5-甲基-2-吡咯基、2，5-二甲基-1-吡咯基、1，5-二甲基-2-吡咯基、1- 甲基-2-吡咯基、2-氨基-4-噻唑基、2-甲基-4-噻唑基、2-氨基-5-甲基-4- 噻唑基、4-甲基-5-噻唑基、2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基、2-胍基-4- 噻唑基、2-甲酰基氨基-4-噻唑基、2-N-吗啉代甲基-4-噻唑基、4-甲基- 5-噁唑基、3-胍基-1-吡唑基、3-胍基-4-吡唑基、2-甲基-4-咪唑基、5-甲 基-4-咪唑基、2-甲基-1-咪唑基、4，5，-二甲基-2-咪唑基、 4-羟基甲基-5- 甲基-1-咪唑基、3-甲基-1-吡唑基、5-氨基-1，2，4，-噻二唑-3-基、4-甲氧基 -2-吡啶基、4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基及3，4-二甲氧基吡啶基。
R6a取代的-CmH2m基团，可采用直链或支链基团。可作为例子列举 的有：庚基、异庚基-(2-甲基己基)、己基、异己基-(2-甲基戊基)、 新己基-(2，2-二甲基丁基)、戊基、异戊基-(3-甲基丁基)、新戊基- (2，2-甲基丙基)、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、 乙基及甲基。作为-CmH2m-R6a基团，可作为例子列举的有：3-甲基-2- 呋喃基-甲基、3-甲基-2-呋喃基-乙基、2-呋喃基-甲基、2-呋喃基-乙 基、2-呋喃基-丙基、2-呋喃基-丁基、5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基-甲 基、5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基-乙基、5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基-丙 基、2-甲基-3-呋喃基-甲基、2-甲基-3-呋喃基-乙基、5-N-吗啉代甲基-2- 呋喃基-甲基、5-N-吗啉代甲基-2-呋喃基-乙基、5-N-哌啶子基甲基-2-呋 喃基-甲基、5-N-哌啶子基甲基-2-呋喃基-乙基、3-甲氧基-2-呋喃基-甲 基、3-甲氧基-2-呋喃基-乙基、3-氨基-2-噻吩基-甲基、3-氨基-2-噻吩基 -乙基、3-胍基-2-噻吩基-甲基、5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基-甲基、5-N- 吗啉代甲基-2-噻吩基-甲基、1-甲基-2-吡咯基-甲基、2-氨基-4-噻唑基- 甲基、2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基-甲基、2-胍基-4-噻唑基-甲基、2-N- 吗啉代甲基-4-噻唑基-甲基、5-甲基-4-咪唑基-甲基、4-羟基甲基-5-甲基 -1-咪唑基-甲基、3-胍基-2-噻吩基-乙基、5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基- 乙基、5-N-吗啉代甲基-2-噻吩基-乙基、1-甲基-2-吡咯基-乙基、2-氨基 -4-噻唑基-乙基、2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基-乙基、2-胍基-4-噻唑基- 乙基、2-N-吗啉代甲基-4-噻唑基-乙基、5-甲基-4-咪唑基-乙基、4-羟基 甲基-5-甲基-1-咪唑基-乙基、5-氨基-(1，2，4-噻二唑-3-基)-甲基、5-氨基- (1，2，4-噻二唑-3-基)-乙基、(1，2，5-噻二唑-4-基)-乙基、(1，2，5-噻二唑-4-基)- 丙基、2-吡啶基乙基、2-吡啶基-丙基、4-吡啶基丙基、4-吡啶基甲基、 5，6-二羟基-(1，3，4-三嗪-2-基)-甲基、2-苯并咪唑基-乙基、2-咪唑并吡啶 基-甲基、二甲基硫代氨基甲酰基-甲基、二甲基硫代氨基甲酰基-乙基、 异丙基硫代氨基甲酰基-乙基、N-甲基-N′-氰基-脒基-甲基 [-CH2-C(＝NCN)NH-CH3]、N-甲基-N′-氰基-脒基-乙基 [-CH2-CH2-C(＝NCN)NH-CH3]、3-N-甲基氨基--4-硝基-丁-3 -烯-1-基[-CH2CH2-C(NHCH3)＝CHNO2]、N-2-丙炔基-N′-氰 基脒基-乙基[-CH2-CH2-C(＝NCN)NH-CH2C≡CH]以及氨基磺酰基脒基 -乙基[-CH2CH2-C(NH2)＝N-SO2-NH2]。
对于通式I所示、其中n为0的化合物的盐，所有酸加成盐都在考 虑之列。特别要提及的是盖伦氏制药学上常用无机酸和有机酸的药理学 可耐受盐。药理学非耐受盐，例如在以工业规模制备本发明化合物时， 能首先以中间产物形式产生的盐，可用专业人员已知的方法转化成药理 学可耐受盐。用诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、 D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯)-苯甲酸、酪酸、磺基水杨酸、马来酸、 月桂酸、苹果酸、富马酸、丁二酸、乙二酸、酒石酸、恩贝酸、硬脂酸、 甲苯磺酸、甲磺酸或3-羟基-2-萘甲酸之类酸，生成的水溶性酸加成盐或 水不溶性酸加成盐均适宜作药理学可耐受盐，而且在制备这些盐时，- 视所涉及的酸是否为一元酸或多元酸而定，并视所需生成的盐而定，- 以等摩尔的量比或以偏离等摩尔的量比来使用这些酸。
对于通式I所示、其中n为1的化合物及/或对于具有羧基基团的化 合物来说，碱性盐也属药理学可耐受盐之列。作为碱性盐例子可予提及 的有锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、钛盐、铵盐、甲基葡胺盐 (Megluminsalz)或胍盐，而且在此情况下，制备盐时，碱也以等摩尔 的量比或以偏离等摩尔的量比来使用。
本发明的一个发展是通式I所示、式中X为CH的各化合物。
本发明的另一个发展是通式I所示、式中X为N的各化合物。
本发明的另一个发展是通式I所示、式中R3为由R4取代的1-4C- 烷基、1-4C-烷基羰基、2-4C-链烯基羰基、卤代-1-4C-烷基羰基、 N(R14)R15-1-4C-烷基羰基、二-1-4C-烷基氨基甲酰基或1-4C-烷基磺酰基 的各化合物。
本发明的另一个发展是通式I所示、式中R6a为一个一-或二-1-4C- 烷基氨基甲酰基、一-或二-1-4C-硫代氨基甲酰基、一个N-1-4C-烷基- N′-氰基-脒基、一个1-N-1-4C-烷基氨基-2-硝基-1，2-亚乙基、一个N-2-丙 炔基-N′-氰基-脒基或者一个氨基磺酰基-脒基的化合物。
本发明的另一个发展是通式I所示、式中X为CH、R3为由R4取 代的1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、2-4C-链烯基羰基、卤代-1-4C-烷基羰 基、N(R14)R15-1-4C-烷基羰基、二-1-4C-烷基氨基甲酰基或1-4C-烷基 磺酰基的各化合物。
本发明的另一个发展是通式I所示、式中X为CH、R6a为一个一 -或二-1-4C-烷基氨基甲酰基、一-或二-1-4C-硫代氨基甲酰基、一个 N-1-4C-烷基-N′-氰基-脒基、一个1-N-1-4C-烷基氨基-2-硝基-1，2-亚乙基、 一个N-2-丙炔基-N′-氰基-脒基或者一个氨基磺酰基-脒基的化合物。
须予以强调的式I所示化合物及其盐，是其中各取代基定义如下的 那些化合物： R1 为氢、1-4C-烷氧基或卤素； R2 为氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或卤素； R3 为氢、1-4C-烷基、由R4取代的1-4C-烷基、1-4C-烷羰基、
2-4C-链烯基羰基、卤代-1-4C-烷基羰基、N(R14)R15-1-4C-烷羰
基、二-1-4C-烷基氨基甲酰基或者1-4C-烷基磺酰基； R4 为羟基、羧基、1-4C-烷氧基羰基或-N(R14)R15； R5 为氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基； R6 由R8和R9取代的苯基或CmH2m-R6a基团； R6a 为一或二-1-4C-烷基氨基甲酰基、一或二-1-4C-硫代氨基甲酰
基、N-1-4C-烷基-N′-氰基-脒基、1-N-1-4C-烷基氨基-2-硝基-
1，2-亚乙基、N-2-丙炔基-N′-氰基-脒基、氨基磺酰基-脒基、或者
一个由R8和R9取代的单环基或双环基，所述环基选自苯、呋喃、
噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噻二唑、噁二唑、
吡啶、嘧啶、三嗪、吡啶酮、苯并咪唑和咪唑并吡啶； R7 为氢或1-4C-烷基； R8 为氢、1-4C-烷基、羟基、硝基、胍基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、
或R10取代的1-4C-烷基； R9 为氢、1-4C-烷基、羟基、1-4C-烷氧基或氟； R10 为羟基、1-4C-烷氧基、羧基、1-4C-烷氧基羰基或
-N(R11)R12，其中 R11 为1-4C-烷基或-CO-R13，以及 R12 为1-4C-烷基，或者其中 R11与R12一起，并在二者与之键合的氮原子参与下，成为一个哌啶子
基或一个吗啉代基； R13 为1-4C-烷基； R14 为1-4C-烷基；以及 R15 为1-4C-烷基；或者其中 R14与R15一起，并在二者与之键合的氮原子参与下，成为一个哌啶子
基或一个吗啉代基； n 为0或1的数； m 为1至4的一个数；而且 X 为CH或N； 其中，排除通式I所示、X为CH，同时 R1 为氢或1-4C-烷氧基； R3 为氢或1-4C-烷基； R6a 为一个由R8与R9取代的单环基团，所述单环基团选自苯、呋喃、
噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噻二唑、吡啶
和嘧啶； R8 为氢、1-4C-烷基、胍基或由R10取代的1-4C-烷基； R9 为氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或氟； R10 为羟基、1-4C-烷氧基或-N(R11)R12；且 R2、R5、R6、R7、R11、R12、R13、R14、R15、n及m具如 上所述含义的化合物。
尤须予以强调的式I所示化合物及其盐，是其中各取代基定义如下 的那些化合物： R1 为氢、1-4C-烷氧基或卤素； R2 为氢或卤素； R3 为氢、由R4取代的1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、2-4C-链烯基羰
基、卤代-1-4C-烷基羰基、N(R14)R15-1-4C-烷基羰基、二-1-4C-
烷基氨基甲酰基或者1-4C-烷基磺酰基； R4 为羧基、1-4C-烷氧基羰基或-N(R14)R15； R5 1-4C-烷基或1-4C-烷氧基； R6 由R8和R9取代的苯基或CmH2m-R6a基团； R6a 为一或二-1-4C-烷基氨基甲酰基或者一或二-1-4C-硫代氨基甲酰
基、N-1-4C-烷基-N′-氰基-脒基、1-N-1-4C-烷基氨基-2-硝基-1，2-
亚乙基或者一个由R8和R9取代的单环基或双环基，所述环基选
自苯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、三唑、四唑、
噻二唑、噁二唑、吡啶、嘧啶、三嗪、吡啶酮、苯并咪唑和咪唑
并吡啶； R7 为氢或1-4C-烷基； R8 为氢、1-4C-烷基、羟基、硝基、胍基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、
或R10取代的1-4C-烷基； R9 为氢、1-4C-烷基、羟基、1-4C-烷氧基或氟； R10 为羟基、1-4C-烷氧基羰基或-N(R11)R12，其中 R11 为1-4C-烷基，以及 R12 为1-4C-烷基，或者其中 R11与R12一起，并在二者与之键合的氮原子参与下，成为一个哌啶子
基或一个吗啉代基； R14 为1-4C-烷基；以及 R15 为1-4C-烷基；或者其中 R14与R15一起，并在二者与之键合的氮原子参与下，成为一个哌啶子
基或一个吗啉代基； n 为0或1的数； m 为1至4的一个数；而且 X 为CH或N； 其中，排除通式I所示、X为CH，同时 R1 为氢或1-4C-烷氧基； R3 为氢； R6a 为一个由R8与R9取代的单环基团，所述单环基团选自苯、呋喃、
噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噻二唑、吡啶
和嘧啶； R8 为氢、1-4C-烷基、胍基或由R10取代的1-4C-烷基； R9 为氢、1-4C-烷基或氟； R10 为羟基或-N(R11)R12；且 R2、R5、R6、R7、R11、R12、R13、R14、R15、n及m具如 上所述含义的化合物。
优选的式I所示化合物及其盐，是其中各取代基定义如下的那些化 合物： R1 为氢、1-4C-烷氧基或氟； R2 为氢或氟； R3 为氢、由R4取代的1-4C-烷基、N(R14)R15-1-4C-烷基羰基、
二-1-4C-烷基氨基甲酰基或者1-4C-烷基磺酰基； R4 为1-4C-烷氧基羰基或-N(R14)R15； R5 1-4C-烷基； R6 由R8和R9取代的苯基或CmH2m-R6a基团； R6a 为一个由R8和R9取代的单环基，所述环基选自苯、呋喃、噻吩、
噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡啶和三嗪； R7 为氢； R8 为氢、硝基、1-4C-烷氧基羰基或由R10取代的1-2C-烷基； R9 为氢或1-4C-烷基； R10 为1-4C-烷氧基羰基或-N(R11)R12，其中 R11 为1-4C-烷基，以及 R12 为1-4C-烷基，或者其中 R11与R12一起，并在二者与之键合的氮原子参与下，成为一个哌啶子
基或一个吗啉代基； R14 为1-4C-烷基；以及 R15 为1-4C-烷基；或者其中 R14与R15一起，并在二者与之键合的氮原子参与下，成为一个哌啶子
基或一个吗啉代基； n 为0或1的数； m 为1至4的一个数；而且 X 为CH或N； 其中，排除通式I所示、X为CH，同时 R1 为氢或1-4C-烷氧基； R3 为氢； R6a 为一个由R8与R9取代的单环基团，所述单环基团选自苯、呋喃、
噻吩、噻唑、咪唑、三唑、四唑和吡啶； R8 为氢或由R10取代的1-2C-烷基； R9 为氢或1-4C-烷基； R10 为-N(R11)R12；且 R2、R5、R6、R7、R11、R12、R13、R14、R15、n及m具如 上所述含义的化合物。
优选化合物的一种发展，是其中X为CH的那些化合物。
优选化合物的一种发展，是其中X为N的那些化合物。
优选化合物的一种发展，是其中R3系由R4取代的1-4C-烷基、 N(R14)R15-1-4C-烷基羰基、二-1-4C-烷基氨基甲酰基或者1-4C-烷基磺酰 基的那些化合物。
优选化合物的一种发展，是其中X为CH，且R3系由R4取代的1-4C- 烷基、N(R14)R15-1-4C-烷基羰基、二-1-4C-烷基氨基甲酰基或者1-4C- 烷基磺酰基的那些化合物。
尤其优选的式I所示化合物及其盐，是其中各取代基定义如下的那 些化合物： R1 为氢； R2 为氢； R3 为氢； R5 1-4C-烷基； R6 为CmH2m-R6a基团； R6a 为一个由R8和R9取代的单环基，所述环基选自苯、呋喃、噻吩、
噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡啶和三嗪； R7 为氢； R8 为硝基； R9 为氢或1-4C-烷基； n 为0的数； m 为1至4的一个数；而且 X 为CH或N。
最为优选的式I所示化合物及其盐，是其中各取代基定义如下的那 些化合物： R1 为氢； R2 为氢； R3 为氢； R5 1-4C-烷基； R6 为CmH2m-R6a基团； R6a 为一个由R8和R9取代的单环基，所述环基选自呋喃、咪唑和
噻唑； R7 为氢； R8 为硝基； R9 为氢或1-4C-烷基； n 为0的数； m 为1至4的一个数；而且 X 为CH或N。
本发明的典例性化合物列于下列各表：
表1
通式I(见通式附页I)所示、其中X＝N、R6＝CmH2m-R6a、 n＝0，以及下列取代基含义的化合物： R1 R2 R3 R5 R6a R7 m H H H H 2-呋喃基 H 1 H H H H 2-噻吩基 H 1 H H H H 3-噻吩基 H 1 H H H H 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H 1 H H H H 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H 1 H H H H 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H 1 H H H H 2-氨基-4-噻唑基 H 1 H H H H 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H 1 H H H H 2-胍基-4-噻唑基 H 1 H H H H 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H 1 H H H H 4-甲基-5-噁唑基 H 1 H H H H 2-甲基-4-咪唑基 H 1 H H H H 5-甲基-4-咪唑基 H 1 H H H H 5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基 H 1 H OCH3 H H 2-呋喃基 H 1 H OCH3 H H 2-噻吩基 H 1 H OCH3 H H 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H 1 H OCH3 H H 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H 1 H OCH3 H H 2-氨基-4-噻唑基 H 1 H OCH3 H H 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H 1 H OCH3 H H 2-胍基-4-噻唑基 H 1 H OCH3 H H 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H 1 H OCH3 H H 4-甲基-5-噻唑基 H 1 H OCH3 H H 4-甲基-5-噁唑基 H 1 H OCH3 H H 2-甲基-4-咪唑基 H 1
表1(续) R1 R2 R3 R5 R6a R7 m H OCH3 H H 5-甲基-4-咪唑基 H 1 H H H CH3 2-呋喃基 H 1 H H H CH3 2-噻吩基 H 1 H H H CH3 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H 1 H H H CH3 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H 1 H H H CH3 2-氨基-4-噻唑基 H 1 H H H CH3 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H 1 H H H CH3 2-胍基-4-噻唑基 H 1 H H H CH3 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H 1 H H H CH3 4-甲基-5-噁唑基 H 1 H H H CH3 2-甲基-4-咪唑基 H 1 H H H CH3 5-甲基-4-咪唑基 H 1 H F H CH3 2-呋喃基 H 1 F H H H 2-呋喃基 H 1 F H H H 2-噻吩基 H 1 F H H H 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H 1 F H H H 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H 1 F H H H 2-氨基-4-噻唑基 H 1 F H H H 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H 1 F H H H 2-胍基-4-噻唑基 H 1 F H H H 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H 1 F H H H 4-甲基-5-噁唑基 H 1 F H H H 2-甲基-4-咪唑基 H 1 F H H H 5-甲基-4-咪唑基 H 1 H F H OCH3 2-呋喃基 H 1 H H H H 2-呋喃基 H 2 H H H H 2-噻吩基 H 2 H H H H 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H 2 H H H H 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H 2 H H H H 2-氨基-4-噻唑基 H 2 H H H H 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H 2 H H H H 2-胍基-4-噻唑基 H 2
表1(续) R1 R2 R3 R5 R6a R7 m H H H H 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H 2 H H H H 4-甲基-5-噁唑基 H 2 H H H H 2-甲基-4-咪唑基 H 2 H H H H 5-甲基-4-咪唑基 H 2 H OCH3 H H 2-呋喃基 H 2 H OCH3 H H 2-噻吩基 H 2 H OCH3 H H 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H 2 H OCH3 H H 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H 2 H OCH3 H H 2-氨基-4-噻唑基 H 2 H OCH3 H H 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H 2 H OCH3 H H 2-胍基--4-噻唑基 H 2 H OCH3 H H 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H 2 H OCH3 H H 4-甲基-5-噁唑基 H 2 H OCH3 H H 2-甲基-4-咪唑基 H 2 H OCH3 H H 5-甲基-4-咪唑基 H 2 H H H CH3 2-呋喃基 H 2 H H H CH3 2-噻吩基 H 2 H H H CH3 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H 2 H H H CH3 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H 2 H H H CH3 2-氨基-4-噻唑基 H 2 H H H CH3 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H 2 H H H CH3 2-胍基--4-噻唑基 H 2 H H H CH3 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H 2 H H H CH3 4-甲基-5-噁唑基 H 2 H H H CH3 2-甲基-4-咪唑基 H 2 H H H CH3 5-甲基-4-咪唑基 H 2 F H H H 2-呋喃基 H 2 F H H H 2-噻吩基 H 2 F H H H 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H 2 F H H H 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H 2 F H H H 2-氨基-4-噻唑基 H 2 F H H H 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H 2
表1(续) R1 R2 R3 R5 R6a R7 m F H H H 2-胍基-4-噻唑基 H 2 F H H H 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H 2 F H H H 4-甲基-5-噁唑基 H 2 F H H H 2-甲基-4-咪唑基 H 2 F H H H 5-甲基-4-咪唑基 H 2 H OCH3H H 3-噻吩基 H 1 H H H CH3 3-噻吩基 H 1 F H H H 3-噻吩基 H 1 H H H H 3-噻吩基 H 2 H OCH3H H 3-噻吩基 H 2 H H H CH3 3-噻吩基 H 2 F H H H 3-噻吩基 H 2 H OCH3H H 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H 1 H H H CH3 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H 1 F H H H 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H 1 H H H H 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H 2 H OCH3H H 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H 2 H H H CH3 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H 2 F H H H 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H 2 H OCH3H H 5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基 H 1 H H H CH3 5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基 H 1 F H H H 5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基 H 1 H H H H 5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基 H 2 H OCH3H H 5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基 H 2 H H H CH3 5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基 H 2 F H H H 5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基 H 2 H H H H 4-甲基-5-噻唑基 H 1 H H H CH3 4-甲基-5-噻唑基 H 1 F H H H 4-甲基-5-噻唑基 H 1 H H H H 4-甲基-5-噻唑基 H 2 H OCH3H H 4-甲基-5-噻唑基 H 2 H H H CH3 4-甲基-5-噻唑基 H 2 F H H H 4-甲基-5-噻唑基 H 2
表1(续) R1 R2 R3 R5 R6a R7 m H H H H 5-氯-2-噻吩基 H 1 H OCH3H H 5-氯-2-噻吩基 H 1 F H H H 5-氯-2-噻吩基 H 1 H H H CH3 5-氯-2-噻吩基 H 1 H H H H 5-氯-2-噻吩基 H 2 H OCH3H H 5-氯-2-噻吩基 H 2 F H H H 5-氯-2-噻吩基 H 2 H H H CH3 5-氯-2-噻吩基 H 2 H H H H 5-氯-2-噻吩基 H 3 H OCH3H H 5-氯-2-噻吩基 H 3 F H H H 5-氯-2-噻吩基 H 3 H H H CH3 5-氯-2-噻吩基 H 3 H H H H 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H 2 H OCH3H H 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H 2 F H H CH3 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H 2 H H H CH3 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H 2 H H H H 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H 3 H OCH3H H 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H 3 F H H CH3 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H 3 H H H CH3 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H 3 H H H H 5-硝基-1-咪唑基 H 2 H OCH3H H 5-硝基-1-咪唑基 H 2 F H H H 5-硝基-1-咪唑基 H 2 H H H CH3 5-硝基-1-咪唑基 H 2 H H H H 5-硝基-1-咪唑基 H 3 H OCH3H H 5-硝基-1-咪唑基 H 3 F H H H 5-硝基-1-咪唑基 H 3 H H H CH3 5-硝基-1-咪唑基 H 3
表2
通式I(见通式附页I)所示、其中X＝CH、R3＝COCH2N(CH3)2、 R6＝CmH2m-R6a、n＝0以及下列取代基含义的化合物： R1 R2 R5 R6a R7 m H H H 2-呋喃基 H 1 H H H 2-噻吩基 H 1 H H H 3-噻吩基 H 1 H H H 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H 1 H H H 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H 1 H H H 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H 1 H H H 2-氨基-4-噻唑基 H 1 H H H 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H 1 H H H 2-胍基-4-噻唑基 H 1 H H H 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H 1 H H H 4-甲基-5-噁唑基 H 1 H H H 2-甲基-4-咪唑基 H 1 H H H 5-甲基-4-咪唑基 H 1 H H H 5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基 H 1 H H CH3 2-呋喃基 H 1 H H CH3 2-噻吩基 H 1 H H CH3 3-噻吩基 H 1 H H CH3 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H 1 H H CH3 5-哌啶子基-2-呋喃基 H 1 H H CH3 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H 1 H H CH3 2-氨基-4-噻唑基 H 1 H H CH3 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H 1 H H CH3 2-胍基-4-噻唑基 H 1 H H CH3 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H 1 H H CH3 4-甲基-5-噻唑基 H 1 H H CH3 2-甲基-4-咪唑基 H 1
表2(续) R1 R2 R5 R6a R7 m H H CH3 5-甲基-4-咪唑基 H 1 H H CH3 5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基 H 1 H H H 2-呋喃基 H 2 H H H 2-噻吩基 H 2 H H H 3-噻吩基 H 2 H H H 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H 2 H H H 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H 2 H H H 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H 2 H H H 2-氨基-4-噻唑基 H 2 H H H 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H 2 H H H 2-胍基-4-噻唑基 H 2 H H H 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H 2 H H H 4-甲基-5-噁唑基 H 2 H H H 2-甲基-4-咪唑基 H 2 H H H 5-甲基-4-咪唑基 H 2 H H H 5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基 H 2 H H CH3 2-呋喃基 H 2 H H CH3 2-噻吩基 H 2 H H CH3 3-噻吩基 H 2 H H CH3 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H 2 H H CH3 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H 2 H H CH3 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H 2 H H CH3 2-氨基-4-噻唑基 H 2 H H CH3 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H 2 H H CH3 2-胍基-4-噻唑基 H 2 H H CH3 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H 2 H H CH3 4-甲基-5-噻唑基 H 2 H H CH3 2-甲基-4-咪唑基 H 2 H H CH3 5-甲基-4-咪唑基 H 2 H H CH3 5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基 H 2 H H H 5-氯-2-噻吩基 H 1 H H CH3 5-氯-2-噻吩基 H 1
表2(续) R1 R2 R5 R6a R7 m H H H 5-氯-2-噻吩基 H 2 H H CH3 5-氯-2-噻吩基 H 2 H H H 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H 2 H H CH3 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H 2 H H H 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H 3 H H CH3 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H 3 H H H 5-硝基-1-咪唑基 H 2 H H CH3 5-硝基-1-咪唑基 H 2 H H H 5-硝基-1-咪唑基 H 3 H H CH3 5-硝基-1-咪唑基 H 3
表3
通式I(见通式附页I)所示、其中X＝CH、 R3＝CH2CH2N(CH3)2、 R6＝CmH2m-R6a、n＝0以及下列取代基含义的化合物： R1 R2 R5 R6a R7 m H H H 2-呋喃基 H 1 H H H 2-噻吩基 H 1 H H H 3-噻吩基 H 1 H H H 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H 1 H H H 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H 1 H H H 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H 1 H H H 2-氨基-4-噻唑基 H 1 H H H 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H 1 H H H 2-胍基-4-噻唑基 H 1 H H H 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H 1 H H H 4-甲基-5-噻唑基 H 1 H H H 2-甲基-4-咪唑基 H 1
表3(续) R1 R2 R5 R6a R7 m H H H 5-甲基-4-咪唑基 H 1 H H H 5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基 H 1 H H CH3 2-呋喃基 H 1 H H CH3 2-噻吩基 H 1 H H CH3 3-噻吩基 H 1 H H CH3 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H 1 H H CH3 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H 1 H H CH3 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H 1 H H CH3 2-氨基-4-噻唑基 H 1 H H CH3 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H 1 H H CH3 2-胍基-4-噻唑基 H 1 H H CH3 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H 1 H H CH3 4-甲基-5-噻唑基 H 1 H H CH3 2-甲基-4-咪唑基 H 1 H H CH3 5-甲基-4-咪唑基 H 1 H H CH3 5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基 H 1 H H H 2-呋喃基 H 2 H H H 2-噻吩基 H 2 H H H 3-噻吩基 H 2 H H H 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H 2 H H H 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H 2 H H H 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H 2 H H H 2-氨基-4-噻唑基 H 2 H H H 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H 2 H H H 2-胍基-4-噻唑基 H 2 H H H 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H 2 H H H 4-甲基-5-噻唑基 H 2 H H H 2-甲基-4-咪唑基 H 2 H H H 5-甲基-4-咪唑基 H 2 H H H 5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基 H 2
表3(续) R1 R2 R5 R6a R7 m H H CH3 2-呋喃基 H 1 H H CH3 2-噻吩基 H 1 H H CH3 3-噻吩基 H 1 H H CH3 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H 1 H H CH3 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H 2 H H CH3 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H 2 H H CH3 2-氨基-4-噻唑基 H 2 H H CH3 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H 2 H H CH3 2-胍基-4-噻唑基 H 2 H H CH3 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H 2 H H CH3 4-甲基-5-噻唑基 H 2 H H CH3 2-甲基-4-咪唑基 H 2 H H CH3 5-甲基-4-咪唑基 H 2 H H CH3 5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基 H 2 H H H 5-氯-2-噻吩基 H 1 H H CH3 5-氯-2-噻吩基 H 1 H H H 5-氯-2-噻吩基 H 2 H H CH3 5-氯-2-噻吩基 H 2 H H H 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H 2 H H CH3 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H 2 H H H 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H 3 H H CH3 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H 3 H H H 5-硝基-1-咪唑基 H 2 H H CH3 5-硝基-1-咪唑基 H 2 H H H 5-硝基-1-咪唑基 H 3 H H CH3 5-硝基-1-咪唑基 H 3
表4
通式I(见通式附页I)所示、其中X＝CH、R3＝SO2CH3、R6＝ CmH2m-R6a、n＝0以及下列取代基含义的化合物： R1 R2 R5 R6a R7 m H H H 2-呋喃基 H 1 H H H 2-噻吩基 H 1 H H H 3-噻吩基 H 1 H H H 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H 1 H H H 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H 1 H H H 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H 1 H H H 2-氨基-4-噻唑基 H 1 H H H 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H 1 H H H 2-胍基-4-噻唑基 H 1 H H H 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H 1 H H H 4-甲基-5-噻唑基 H 1 H H H 2-甲基-4-咪唑基 H 1 H H H 5-甲基-4-咪唑基 H 1 H H H 5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基 H 1 H H CH3 2-呋喃基 H 1 H H CH3 2-噻吩基 H 1 H H CH3 3-噻吩基 H 1 H H CH3 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H 1 H H CH3 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H 1 H H CH3 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H 1 H H CH3 2-氨基-4-噻唑基 H 1 H H CH3 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H 1 H H CH3 2-胍基-4-噻唑基 H 1 H H CH3 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H 1 H H CH3 4-甲基-5-噻唑基 H 1
表4(续) R1 R2 R5 R6a R7 m H H CH3 2-甲基-4-咪唑基 H 1 H H CH3 5-甲基-4-咪唑基 H 1 H H CH3 5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基 H 1 H H H 2-呋喃基 H 2 H H H 2-噻吩基 H 2 H H H 3-噻吩基 H 2 H H H 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H 2 H H H 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H 2 H H H 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H 2 H H H 2-氨基-4-噻唑基 H 2 H H H 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H 2 H H H 2-胍基-4-噻唑基 H 2 H H H 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H 2 H H H 4-甲基-5-噻唑基 H 2 H H H 2-甲基-4-咪唑基 H 2 H H H 5-甲基-4-咪唑基 H 2 H H H 5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基 H 2 H H CH3 2-呋喃基 H 2 H H CH3 2-噻吩基 H 2 H H CH3 3-噻吩基 H 2 H H CH3 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H 2 H H CH3 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H 2 H H CH3 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H 2 H H CH3 2-氨基-4-噻唑基 H 2 H H CH3 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H 2 H H CH3 2-胍基-4-噻唑基 H 2 H H CH3 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H 2 H H CH3 4-甲基-5-噻唑基 H 2 H H CH3 2-甲基-4-咪唑基 H 2 H H CH3 5-甲基-4-咪唑基 H 2 H H CH3 5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基 H 2
表4(续) R1 R2 R5 R6a R7 m H H H 5-氯-2-噻吩基 H 1 H H CH3 5-氯-2-噻吩基 H 1 H H H 5-氯-2-噻吩基 H 2 H H CH3 5-氯-2-噻吩基 H 2 H H H 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H 2 H H CH3 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H 2 H H H 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H 3 H H CH3 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H 3 H H H 5-硝基-1-咪唑基 H 2 H H CH3 5-硝基-1-咪唑基 H 2 H H H 5-硝基-1-咪唑基 H 3 H H CH3 5-硝基-1-咪唑基 H 3
表5
通式I(见通式附页I)所示、其中X＝CH、R3＝CH2CH2COOCH3、 R6＝CmH2m-R6a、n＝0、以及下列取代基含义的化合物： R1 R2 R5 R6a R7 m H H H 2-呋喃基 H 1 H H H 2-噻吩基 H 1 H H H 3-噻吩基 H 1 H H H 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H 1 H H H 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H 1 H H H 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H 1 H H H 2-氨基-4-噻唑基 H 1 H H H 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H 1 H H H 2-胍基-4-噻唑基 H 1
表5(续) R1 R2 R5 R6a R7 m H H H 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H 1 H H H 4-甲基-5-噻唑基 H 1 H H H 2-甲基-4-咪唑基 H 1 H H H 5-甲基-4-咪唑基 H 1 H H H 5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基 H 1 H H CH3 2-呋喃基 H 1 H H CH3 2-噻吩基 H 1 H H CH3 3-噻吩基 H 1 H H CH3 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H 1 H H CH3 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H 1 H H CH3 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H 1 H H CH3 2-氨基-4-噻唑基 H 1 H H CH3 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H 1 H H CH3 2-胍基-4-噻唑基 H 1 H H CH3 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H 1 H H CH3 4-甲基-5-噻唑基 H 1 H H CH3 2-甲基-4-咪唑基 H 1 H H CH3 5-甲基-4-咪唑基 H 1 H H CH3 5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基 H 1 H H H 2-呋喃基 H 2 H H H 2-噻吩基 H 2 H H H 3-噻吩基 H 2 H H H 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H 2 H H H 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H 2 H H H 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H 2 H H H 2-氨基-4-噻唑基 H 2 H H H 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H 2 H H H 2-胍基-4-噻唑基 H 2 H H H 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H 2 H H H 4-甲基-5-噻唑基 H 2
表5(续) R1 R2 R5 R6a R7 m H H H 2-甲基-4-咪唑基 H 2 H H H 5-甲基-4-咪唑基 H 2 H H H 5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基 H 2 H H CH3 2-呋喃基 H 2 H H CH3 2-噻吩基 H 2 H H CH3 3-噻吩基 H 2 H H CH3 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H 2 H H CH3 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H 2 H H CH3 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H 2 H H CH3 2-氨基-4-噻唑基 H 2 H H CH3 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H 2 H H CH3 2-胍基-4-噻唑基 H 2 H H CH3 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H 2 H H CH3 4-甲基-5-噻唑基 H 2 H H CH3 2-甲基-4-咪唑基 H 2 H H CH3 5-甲基-4-咪唑基 H 2 H H CH3 5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基 H 2 H H H 5-氯-2-噻吩基 H 1 H H CH3 5-氯-2-噻吩基 H 1 H H H 5-氯-2-噻吩基 H 2 H H CH3 5-氯-2-噻吩基 H 2 H H H 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H 2 H H CH3 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H 2 H H H 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H 3 H H CH3 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H 3 H H H 5-硝基-1-咪唑基 H 2 H H CH3 5-硝基-1-咪唑基 H 2 H H H 5-硝基-1-咪唑基 H 3 H H CH3 5-硝基-1-咪唑基 H 3
表6
通式I(见通式附页I)所示、其中X＝CH、R3＝C0-N(CH3)2、 R6＝CmH2m-R6a、n＝0以及下列取代基含义的化合物： R1 R2 R5 R6a R7 m H H H 2-呋喃基 H 1 H H H 2-噻吩基 H 1 H H H 3-噻吩基 H 1 H H H 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H 1 H H H 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H 1 H H H 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H 1 H H H 2-氨基-4-噻唑基 H 1 H H H 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H 1 H H H 2-胍基-4-噻唑基 H 1 H H H 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H 1 H H H 4-甲基-5-噻唑基 H 1 H H H 2-甲基-4-咪唑基 H 1 H H H 5-甲基-4-咪唑基 H 1 H H H 5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基 H 1 H H CH3 2-呋喃基 H 1 H H CH3 2-噻吩基 H 1 H H CH3 3-噻吩基 H 1 H H CH3 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H 1 H H CH3 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H 1 H H CH3 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H 1 H H CH3 2-氨基-4-噻唑基 H 1 H H CH3 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H 1 H H CH3 2-胍基-4-噻唑基 H 1 H H CH3 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H 1 H H CH3 4-甲基-5-噻唑基 H 1
表6(续) R1 R2 R5 R6a R7 m H H CH3 2-甲基-4-咪唑基 H 1 H H CH3 5-甲基-4-咪唑基 H 1 H H CH3 5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基 H 1 H H H 2-呋喃基 H 2 H H H 2-噻吩基 H 2 H H H 3-噻吩基 H 2 H H H 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H 2 H H H 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H 2 H H H 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H 2 H H H 2-氨基-4-噻唑基 H 2 H H H 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H 2 H H H 2-胍基-4-噻唑基 H 2 H H H 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H 2 H H H 4-甲基-5-噻唑基 H 2 H H H 2-甲基-4-咪唑基 H 2 H H H 5-甲基-4-咪唑基 H 2 H H H 5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基 H 2 H H CH3 2-呋喃基 H 2 H H CH3 2-噻吩基 H 2 H H CH3 3-噻吩基 H 2 H H CH3 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H 2 H H CH3 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H 2 H H CH3 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H 2 H H CH3 2-氨基-4-噻唑基 H 2 H H CH3 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H 2 H H CH3 2-胍基-4-噻唑基 H 2 H H CH3 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H 2 H H CH3 4-甲基-5-噻唑基 H 2 H H CH3 2-甲基-4-咪唑基 H 2 H H CH3 5-甲基-4-咪唑基 H 2
表6(续) R1 R2 R5 R6a R7 m H H CH3 5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基 H 2 H H H 5-氯-2-噻吩基 H 1 H H CH3 5-氯-2-噻吩基 H 1 H H H 5-氯-2-噻吩基 H 2 H H CH3 5-氯-2-噻吩基 H 2 H H H 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H 2 H H CH3 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H 2 H H H 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H 3 H H CH3 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H 3 H H H 5-硝基-1-咪唑基 H 2 H H CH3 5-硝基-1-咪唑基 H 2 H H H 5-硝基-1-咪唑基 H 3 H H CH3 5-硝基-1-咪唑基 H 3 以及上列各表中所列化合物的盐。
本发明的另一个主题，是通式I所示化合物及其盐的制备方法。
该方法的特征在于，
a)使通式II(见通式附页I)所示，其中R1、R2、R3和X的含 义同上所述的巯基苯并咪唑，与通式III(见通式附页I)所示，其中R5、 R6和R7的含义同上所述且A为一个相宜离去基团的甲基吡啶衍生物进 行反应，或者
b)使通式IV(见通式附页II)所示，其中R1、R2、R3及X的 含义同上所述且A为一个相宜离去基团的苯并咪唑，与通式V(见通式 附页II)所示，其中R5、R6及R7的含义同上所述的吡啶进行反应， 或者
c)使通式VI(见通式附页II)所示，其中R1、R2、R3、R5、 R7、X和n的含义同上所述且Hal为一个卤原子的化合物，与硫醇R6SH 进行反应，以及 (如若通式I所示，其中n＝1的化合物是所需的最终产物)紧接着，将 所得通式I所示、n＝0的2-苯并咪唑基-2-吡啶基甲基-硫化物进行氧 化，及/或紧接着，在需要时将所得化合物转化成盐及/或紧接着，在需要 时将所得盐转化成游离化合物。
在上述诸反应中，化合物II至VI可使用所述化合物本身，或在必要 时，以其盐的形式来使用。
II与III的反应，在相宜的、优选为极性质子传递溶剂或非质子传递 溶剂(例如，甲醇、异丙醇、二甲亚砜、丙酮、二甲基甲酰胺或乙腈) 中，在添加或除去水的条件下进行。举例来说，此反应可在质子受体存 在下进行。适合用作质子受体的有碱金属氢氧化物如氢氧化钠，碱金属 碳酸盐如碳酸钾，或者叔胺如吡啶、三乙胺或乙基二异丙胺。作为选择， 此反应也可不用质子受体来进行，此时-视原料化合物的情况而定-必 要时可先将酸加成盐以特别纯的形式分离出来。反应温度可在0-150 ℃之间，其中，有质子受体存在时，温度在20-80℃之间，而在无质 子受体存在时，温度在60-120℃之间-尤其在所用溶剂的沸点温度 下。反应时间在0.5-12小时之间。
化合物IV与化合物V的反应，原则上以相似于化合物II与化合物 III之间反应的方式进行。
化合物VI与硫醇R6SH的反应，以本身已知的方法，例如用硫醇和 卤代芳烃制备硫化物时为专业人员所已知的方法来进行。所述卤原子Hal 优先为氯原子。
将硫化物(通式I所示、n＝0的化合物)氧化成亚砜(通式I所示、 n＝1的化合物)的反应，在将硫化物氧化成亚砜时专业人员常用的条件 下进行[参见如J.Drabowicz及M.Mikolajczyk，Organic preparations and procedures int.14(1-2)，45-89(1982)或者E.Block in S.Patai，The Chemistry of Functional Groups，Supplement E.Part 1，第539-608页，John Wiley and Sons(Interscience Publication)，1980]。氧化剂可考虑采用所有 通常用来将硫化物氧化成亚砜的反应剂，尤其是过氧酸如过氧乙酸、三 氟过氧乙酸、3，5-二硝基过氧苯甲酸、过氧马来酸、一过氧邻苯二甲酸 镁或优选为间氯过氧苯甲酸。
反应温度(视氧化剂的反应活性和稀释度而定)在-70℃和所用溶剂 沸点之间，但优选在-30℃和+20℃之间。事实证明，用卤素或用次卤 酸盐(例如用次氯酸钠水溶液)来进行氧化也是有利的，此时氧化宜于0 ℃与50℃之间进行。此反应宜于惰性溶剂，例如芳烃或卤代烃如苯、甲 苯、二氯甲烷或氯仿中，优选于酯或醚如乙酸乙酯、乙酸异丙酯或二噁烷 中或者于醇中，优选于异丙醇中进行。
本发明的亚砜为旋光化合物。视取代基的种类而定，分子中还能有 其它手性中心。因此，本发明不仅包括对映体和非对映体，而且也包括 它们的混合物和外消旋物。对映体可用本身已知的方法(例如经制备并 分离相应的非对映体化合物)来分离(例如，参见WO92/08716)。
化合物II已由例如WO86/02646、EP134400或EP127763已知。 化合物III举例来说，可按下列各实施例中所述来制备。
制备化合物III或V所需的硫醇R6SH，举例来说，可用相应的卤素 化合物作原料，以相似于J.Med.Chem.14(1971)第349页中所述的方 法来制备。
化合物IV、V和VI，同样是已知的化合物，或者它们可按本身已 知的方法由已知的原料化合物以相似方法来制备。如此，譬如使通式II 所示化合物与相应于通式III所示的相应化合物4-卤代吡啶进行反应，即 可制得通式VI所示的化合物。
下述各实施例用来详细阐明本发明化合物的制备。这些实施例尤其 还用来示范性说明所选原料化合物的制备。同样，其他未明确说明其制 备方法的通式I所示化合物和原料化合物也可以相似的方法，或者以专 业人员本就相信的方法，运用常规的加工工艺来制备。缩写词RT代表 室温，h代表小时，Schmp.代表熔点，Zers.代表分解。
实施例
终产物
1. 2-{[[4-(2-呋喃基甲硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-咪唑 并-[2，3-b]吡啶
在60℃下，将2-氯甲基-4-(2-呋喃基甲硫基)-3-甲基-吡啶氯化物连同 2-巯基-1H-咪唑并-[2，3-b]-吡啶(1.05当量)和氢氧化钠水溶液(2.2当 量)一起在乙醇/水(1∶1)中搅拌20h，紧接着馏除乙醇，用乙酸乙酯 萃取，并在硅胶上进行色谱分离(二氯甲烷/甲醇20∶1至3∶1)。在甲醇 /甲苯中结晶后，得到标题所述化合物；Schmp.：184-186℃；无色结 晶；收率：理论值的71％。
2. 2-{[[3-甲基-4-[2-(4-甲基-5-噻唑基)-乙硫基]-2-吡啶基]甲基]硫 基}-1H-咪唑并-[2，3-b]-吡啶
按实施例1中所述的操作步骤，经与2-氯甲基-3-甲基-4-[2-(4-甲基- 5-噻唑基)-乙硫基]-吡啶-盐酸盐反应，制得标题所述的化合物；Schmp.： 155℃(分解)；收率：理论值的38％。
3. 2-{[[4-(2-呋喃基甲硫基)-3-甲氧基-2-吡啶基]-甲基]硫基}-1H- 咪唑并-[2，3-b]-吡啶
按实施例1中所述的操作步骤，经与2-氯甲基-4-(2-呋喃基甲硫基)- 3-甲氧基-吡啶基-盐酸盐反应，制得标题所述的化合物；灰色粉末； Schmp.：170-172℃；收率：理论值的69％。
4. 1-(2-二甲基氨基乙基)-2-{[[4-(2-呋喃基甲硫基)-3-甲基-2-吡啶 基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑
于100℃下，将2{[[4-(2-呋喃基甲硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫 基}-1H-苯并咪唑连同2-二甲基氨基-乙基氯-盐酸盐(1.5当量)、碳酸 钾(5当量)及碘化钾(0.05当量)一起在乙腈中于100℃搅拌24h， 过滤，在旋转式薄膜蒸发器中浓缩，掺加水，并用二氯甲烷萃取。将汇 集后的有机相用水洗涤，干燥并浓缩。使残留物在二氯甲烷/二异丙基醚 中结晶。制得无色粉末状标题所述化合物；Schmp.：87-89℃；收率： 理论值的74％。
5. 1-(2-乙氧基羰基-乙基)-2-{[[4-(2-呋喃基甲硫基)-3-甲基-2-吡啶 基]甲基]硫基}-苯并咪唑
按实施例4中所述的操作步骤，经与3-溴代丙酸乙酯反应，制得标 题所述的化合物；Schmp.：84-85℃；收率：理论值的84％。
6. 2-{[[4-(2-呋喃基甲硫基)-3-甲基]-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并 咪唑-1-(2-羧酸盐(/酯)基-乙基)-钠
于25℃下，将1-(2-乙氧基羰基-乙基)-2-{[[4-(2-呋喃基甲硫基)-3- 甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑(1.0g)同2.2ml 1N氢氧化钠 水溶液一起在四氢呋喃(20 ml)中搅拌4天；滤出所沉淀的固态物， 再用四氢呋喃洗涤并进行真空干燥。得标题所述化合物；Schmp.：143 -145℃；收率：理论值的77％。
7. 1-乙酰基-2-{[[4-(2-呋喃基甲硫基)-3-甲基-2-吡啶基]-甲基]硫 基}-苯并咪唑
将2-{[[4-(2-呋喃基甲硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪 唑(5.0mMol)悬浮于无水二氯甲烷(50ml)中，添加三乙胺(11 mMol)和乙酰氯(8mMol)，并在20℃下搅拌20h。用碳酸氢钠溶 液和水洗涤澄清透明的反应溶液，用硫酸镁脱水，浓缩，并经添加二异 丙基醚使之结晶。制得无色粉末状标题所述化合物；Schmp.：168-169 ℃；收率：理论值的97％。
8. 1-丙烯酰-2-{[[4-(2-呋喃基甲硫基)-3-甲基-2-吡啶基]-甲基]硫 基}-苯并咪唑
按实施例7中所述的操作步骤，经与3-氯丙酰氯反应，制得标题所 述化合物；Schmp.：133-135℃(Zers.)；收率：理论值的87％。
9. 1-n-丁酰基-2-{[[4-(2-呋喃基甲硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫 基}-苯并咪唑
按实施例7中所述的操作步骤，用4-氯丁酰氯制得标题所述化合物； Schmp.：168-170℃；收率：理论值的96％。
10. 2-{[[4-(2-呋喃基甲硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1-甲基 磺酰基-苯并咪唑
按实施例7中所述的操作步骤，用甲磺酰氯制得无色粉末状标题所 述化合物；Schmp.：163-164℃(Zers.)；收率：理论值的94％。
11. 2-{[[4-(2-呋喃基甲硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基}- 1H-咪唑并[2，3-b]-吡啶
将2-{[[4-(2-呋喃基甲硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-咪唑并 [2，3-b]-吡啶(1.0mMol)溶于二噁烷(10ml)，加入2N的氢氧化钠 水溶液(4.4mMol)，并在20℃下滴加次氯酸钠溶液。反应完全后， 添加硫代硫酸钠溶液，馏除二噁烷，将pH值调至8，用二氯甲烷萃取， 有机相用硫酸镁脱水，浓缩，并使之在二异丙基醚中结晶。制得米色粉 末状标题所述化合物；熔点：166-167℃(Zers.)；收率：理论值的 37％。
12. 2-{3-甲基-4-[3-(2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)-丙硫基]-吡啶-2-基甲 硫基}-1H-苯并咪唑
将1.1g(3mMol)2-[4-(3-氯代丙硫基)-3-甲基-吡啶-2-基甲硫基]- 1H-苯并咪唑、0.38g(3mMol)2-甲基-5-硝基咪唑、2.07g(15 mMol)碳酸钾及一刮勺尖的碘化钠悬浮于15ml乙腈中，并回流煮沸40 h。紧接着，在旋转式薄膜蒸发器中进行浓缩，并将残留物溶于100ml 水中。各用50ml二氯甲烷萃取3次。汇集后的有机相各用20ml水洗涤 3次。有机相用硫酸镁脱水、过滤、并浓缩。在硅胶上用乙酸乙酯/甲醇/ 浓氨水＝89/10/1进行色谱分离。用二异丙基醚进行研制，在以此方法制 得的粗产物中结晶出标题所述化合物；熔点：135℃(Zers.)；收率： 0.37g(理论值的27％)。
13. 2-{3-甲基-4-[3-(2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)-丙硫基]-吡啶-2-基甲 基亚磺酰基}-1H-苯并咪唑
将0.6g(1.32mMol)2-{3-甲基-4-[3-(2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)- 丙硫基]-吡啶-2-基甲硫基}-1H-苯并咪唑溶解于一种由30ml二噁烷和 0.9ml(5.3mMol)6N NaOH组成的混合物中。缓缓滴加2ml(4mMol) 次氯酸钠溶液(12％)。反应结束后，在旋转式薄膜蒸发器中馏除二噁 烷。剩下的水溶液用2M磷酸二氢钠溶液进行中和，并紧接着用二氯甲 烷萃取4次。汇合后的有机相用水洗涤。用硫酸镁对有机相进行脱水、 过滤、并予以浓缩。在硅胶上，对残留物用乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝75/20/5 进行色谱分离。用二异丙基醚进行研制，在以此方法制得的粗产物中结 晶出标题所述化合物；Schmp.：64-66℃；收率：0.35g(理论值的 56％)。
原料化合物
A. 2-氯甲基-4-(2-呋喃基甲硫基)-3-甲基吡啶-盐酸盐
a)2，3-二甲基-4-(2-呋喃基甲硫基)吡啶-N-氧化物
在50ml无水二噁烷中，分次加入6g(60％的)NaH，搅拌15 分钟，20分钟内加入11.7g(0.11Mol)2-呋喃基甲基硫醇，并再搅拌30 分钟，直至气体停止发生。紧接着，在20分钟内滴加由14.4g(0.1Mol)4- 氯-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物溶于100ml二噁烷所成的溶液。在RT下， 搅拌该反应混合物1h，接着在70℃下搅拌1h，再在100℃下搅拌1h。 反应结束后，令之冷却，以500ml水稀释，并各用300ml乙酸乙酯萃取 4次。有机相汇集后，用水洗涤，用硫酸镁脱水，浓缩，并经添加二异丙 基醚使之结晶。制得18.8g(理论值的80％)2，3-二甲基-4-(2-呋喃基甲硫 基)-吡啶-N-氧化物，其Schmp.为111-112℃。
b)2-乙酰基甲基4-(2-呋喃基甲硫基)-3-甲基吡啶
在100ml乙酸酐中，对18.0g(0.77Mol)上述a)中所得的产物加热 (100℃)，并搅拌2h。真空浓缩后，在球管蒸馏器中对棕褐色油状残 留物进行蒸馏。制得17.0g 2-乙酰基甲基-4-(2-呋喃基甲硫基)-3-甲基吡 啶，将之直接用于下一步反应。
c)4-(2-呋喃基甲硫基)-2-羟基甲基-3-甲基吡啶
将上述b)中所得的产物(17.0g)在100ml 2N氢氧化钠水溶液和 100ml异丙醇中搅拌加热至回流温度，经时2h，馏除异丙醇，并各用 100ml二氯甲烷萃取3次。汇集后的有机相用水洗涤，用碳酸钾脱水， 进行真空浓缩，并使之在少量甲苯中结晶。制得13.4g(93％)奶油色 固态4-(2-呋喃基甲硫基)-2-羟基甲基-3-甲基吡啶，其熔点为60-62℃。
d)2-氯代甲基-4-(2-呋喃基甲硫基)-3-甲基吡啶-盐酸盐
将10.0g(0.042Mol)4-(2-呋喃基甲硫基)-2-羟基甲基-3-甲基吡啶溶 于二氯甲烷(100ml)，在RT下，滴加1.2当量亚硫酰二氯，并于RT 下搅拌20h。将其浓缩至干，得油状缓慢结晶着的残留物，即标题所述 化合物，必要时可将其以乙醇溶液的形式直接用于同取代的2-巯基苯并 咪唑的反应。为了提纯，在添加活性炭的情况下使其在热异丙醇中重结 晶。得到9.0g(理论值的74％)无色晶体状标题化合物，其熔点为159 -161℃(分解)。
B)2-氯甲基-3-甲基-4-[2-(4-甲基-5-噻唑基)-乙硫基]吡啶-盐酸盐
a)2，3-二甲基-4-[2-(4-甲基-5-噻唑基)-乙硫基]吡啶-N-氧化物
按实施例Aa)中所述的操作步骤，经4-氯-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物 与5-(2-巯基乙基)-4-甲基噻唑在氢化钠存在下进行的反应，制得2，3-二甲 基-4-[2-(4-甲基-5-噻唑基)-乙硫基]-吡啶-N-氧化物；Schmp.为135-137 ℃(收率：79％)。
b)2-乙酰基甲基-3-甲基-4-[2-(4-甲基-5-噻唑基)-乙硫基]吡啶
按实施例Ab)中所述的操作步骤，用Ba)中的产物制得黄色油状2- 乙酰基甲基-3-甲基-4-[2-(4-甲基-5-噻唑基)-乙硫基]吡啶，它可直接用于 下一步反应。
c)2-羟基甲基-3-甲基-4-[2-(4-甲基-5-噻唑基)-乙硫基]吡啶
按Ac)中所述的操作步骤，用Bb)中的产物制得标题所述的化合物， 它不经结晶即可以粗产物的形式直接用于下一步反应。
d)2-氯甲基-3-甲基-4-[2-(4-甲基-5-噻唑基)-乙硫基]吡啶-盐酸盐
按Ad)中所述的操作步骤，用Bc)中的产物制得标题所述的化合物， 将其以粗产物状态溶于乙醇，并直接用于下一步反应。
C.2-氯甲基-4-{[(5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基)甲基]硫基}-3-甲基 吡啶-盐酸盐
a)4-{[(5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基)甲基]硫基}-2-羟基甲基-3-甲 基吡啶
将1.5g(6.4mMol)5-(2-呋喃基甲硫基)-2-羟基甲基-3-甲基-吡啶(按 实施例Ac制得)溶于40ml乙腈，掺加1.5g(8.0mMol)N，N-二甲基-亚 甲基碘化铵，并在80℃下搅拌4h。真空馏除乙腈后，在残留物中掺加 水(10ml)，用碳酸钠溶液调节至pH10，并用乙酸乙酯萃取(3×20 ml)。汇集后的有机相用水洗涤，用碳酸钾脱水，浓缩，并在硅胶上对 残留物进行色谱分离(二氯甲烷/甲醇/三乙胺4/1/0.1)。得1.06g(57％) 噻吩基甲硫基)-吡啶、2-氯代甲基-3-甲氧基-4-(2-噻吩基甲硫基)-吡啶、 2-氯代甲基-4-(2-噻吩基甲硫基)-吡啶、2-氯代甲基-4-(2-呋喃基甲硫基)- 吡啶、2-氯代甲基-4-[(3，4-二甲氧基)-2-吡啶基-甲硫基]-3-甲基吡啶及2- 氯代甲基-4-[2-吡啶基-2-乙硫基]-3-甲基吡啶。
D 2-氯代甲基-4-(2-呋喃基甲硫基)-3-甲氧基-比啶-盐酸化物
按实施例Aa)至Ac)中所述操作步骤，以4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶- N-氧化物为原料，制得中间产物4-(2-呋喃基甲硫基)-2-羟基甲基-3-甲氧 基吡啶；其Schmp.为56-58℃。按实施例Ad)中所述操作步骤，用亚 硫酰氯进行氯化，产生米色粉末状标题所述化合物；其Schmp.为135℃ (分解)。
工业实用性
通式I所示化合物及其盐对螺旋杆菌的杰出作用，使其能在人医学 上作为生物活性物质用来治疗螺旋杆菌所致的各种疾病。
因此，本发明的另一主题是对患有螺旋杆菌所致疾病的哺乳纲动 物，尤其人的治疗方法。该方法的特征在于，对患病的个体(患者)给 以治疗有效量和药理学可耐受量的一种或多种通式I所示化合物及/或其 药理学可耐受盐。
除此以外，本发明的主题还是通式I所示化合物及其药理学可耐受 盐在治疗螺旋杆菌所致疾病方面的应用。
同样，本发明也包括通式I所示化合物及其药理学可耐受盐在制备 螺旋杆菌所致疾病治疗药物方面的应用。
本发明的另一主题，是含有一种或多种通式I所示化合物及/或其药 理学可耐受盐的螺旋杆菌所致疾病治疗药物。
在通式I所示化合物被证明对之有效的螺旋杆菌菌种中，特别可提 及的要数幽门螺旋杆菌。
上述药物按专业人员常用的本就已知的方法来制备。药物或者是本 身起药理学作用的通式I所示化合物及其盐(＝生物活性物质)，或者 优选是该化合物及其盐与相宜药学辅药相结合，例如以片剂、糖锭剂、 胶囊、乳剂、混悬液、凝胶或溶液的形式来使用。而且生物活性物质的 含量优选在0.1和95％之间。
根据其专业知识，专业人员熟悉哪些辅药适合于所需剂型。除了溶 剂、凝胶形成剂、片剂辅药和其他的生物活性物质载体以外，例如还可 使用抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、矫味药、防腐剂、增溶剂、 色素或渗透促进剂，以及配位剂(例如，环糊精)。
所述生物活性物质譬如可以不经胃肠(例如静脉内)或者尤其经口 给药。
一般而言，人医学中生物活性物质的日剂量约为0.2至50mg/kg体 重，优选为1至30mg/kg体重，为达到预期结果，必要时以多次剂量， 优选2至6次剂量的方式给药。
鉴此，需作为本发明实质方面特别提及的是，通式I所示、其中n 数为0的化合物，在以低于为达到 符合治疗目的的 抑制胃酸分泌 所用剂量给药时，已被证明对螺旋杆菌有效。
通式I所示、其中n数为1的化合物，除了其抗螺旋杆菌的作用之 外，还具有突出的抑制胃酸作用。相应地，这些化合物也可用来治疗胃 酸分泌过多所致的疾病。
本发明的化合物也可与中和胃酸及/或与抑制胃酸的物质及/或与抗 螺旋杆菌的物质一起，以固定或自由组合的形式给药。
中和胃酸的物质，举例来说，可提及的有碳酸氢钠、或其他解酸药 (例如氢氧化铝、铝酸镁或镁铝水化物)。抑制胃酸的物质，举例来说， 可提及的有H2-阻滞药(例如甲氰咪胍、糠硝烯二胺)、H+/K+-AT相- 抑制物质(例如，Lansoprazol、Omeprazol或尤其Pantoprazol)以及 所谓的外周抗胆碱能药(例如哌吡二氮_)、Telenzenpin)。
传统上适用于抗幽门螺旋杆菌的物质，特别可提及的是抗生有效物 质，例如青霉素G、庆大霉素、红霉素、呋喃西林、磺甲硝咪唑(Tinida -zol)、呋喃妥因、呋喃唑酮、甲硝哒唑，以及尤其羟氨苄青霉素，或 者也可以是铋盐，例如柠檬酸铋。
生物学试验
通式I所示化合物杀灭幽门螺旋杆菌的有效性，根据Tomoyuki Iwahi 等(Antimicrobial Agents and Chemothe-rapy，1991，490-496)所述的方 法，使用哥伦比亚琼脂(Oxoid)并以4天为一生长周期来检验。由各 被检化合物测得下列表A中所列的大致MIC 50-值(所列各化合物的编 号，同说明书中各实施例的编号一致)。
表A 化合物 ca.MIC50 编号 (μg/ml) 1 0.1 7 0.5 8 0.1 9 0.1 10 0.5
通式附页I 通式附页II
发明详述
本发明的主题是通式I所示的化合物(见通式附页I)及其盐，式中， R1 为氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或卤素； R2 为氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、卤素或三氟甲基； R3 为氢、1-4C-烷基、由R4取代的1-4C-烷基、1-4C-烷羰基、
2-4C-链烯基羰基、卤代-1-4C-烷羰基、N(R14)R15-1-4C-烷羰基、
二-1-4C-烷基氨基甲酰基或者1-4C-烷基磺酰基； R4 为羟基、1-4C-烷氧基、羧基、1-4C-烷氧基羰基或-N(R14)R15； R5 为氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基； R6 1-7C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-链烯基、由R8和R9取代的苯
基或CmH2m-R6a基团； R6a 为一或二-1-4C-烷基氨基甲酰基、一或二-1-4C-硫代氨基甲酰
基、N-1-4C-烷基-N′-氰基-脒基、1-N-1-4C-烷基氨基-2-硝基-
1，2-亚乙基、N-2-丙炔基-N′-氰基-脒基、氨基磺酰基-脒基、或者
一个由R8和R9取代的单环基或双环基，所述环基选自苯、呋喃、
噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、噻唑啉、异噻唑、咪唑、咪
唑啉、吡唑、三唑、四唑、噻二唑、噻二唑-1-氧化物、噁二唑、
吡啶、吡啶-N-氧化物、嘧啶、三嗪、吡啶酮、苯并咪唑、咪唑吡
啶、苯并噻唑和苯并噁唑； R7 为氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基； R8 为氢、1-4C-烷基、羟基、1-4C-烷氧基、卤素、硝基、胍基、羧
基、1-4C-烷氧基羰基、R10取代的1-4C-烷基或者-N(R11)R12； R9 为氢、1-4C-烷基、羟基、1-4C-烷氧基、氟或三氟甲基； R10 为羟基、1-4C-烷氧基、羧基、1-4C-烷氧基羰基或-N(R11)R12，
其中 R11 为氢、1-4C-烷基或-CO-R13，以及 R12 为氢或1-4C-烷基，或者其中 R11与R12一起，并在二者与之键合的氮原子参与下，成为一个哌啶子
基或一个吗啉代基； R13 为氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基； R14 为1-4C-烷基；以及 R15 为1-4C-烷基；或者其中 R14与R15一起，并在二者与之键合的氮原子参与下，成为一个哌啶子
基或一个吗啉代基； n 为0或1的数； m 为1至7的一个数；而且 X 为CH或N； 其中，排除通式I所示、X为CH，同时 R1 为氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基； R3 为氢或1-4C-烷基； R6a 为一个由R8与R9取代的单环或双环基团，所述单环或双环基团
选自苯、呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、
吡唑、三唑、四唑、噻二唑、吡啶和嘧啶； R8 为氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、卤素、胍基、由R10取代的
1-4C-烷基或-N(R11)R12； R9 为氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、氟或三氟甲基； R10 为氢、1-4C-烷氧基或
-N(R11)R12；且 R2、 R5、R6、R7、R11、R12、R13、R14、R15、n及m具如 上所述含义的化合物。
1-4C-烷基系指具1至4个碳原子的直链或支链烷基。例如，可列举 的有丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。
1-4C-烷氧基系指除氧原子外，还含上述1-4C-烷基的基团。例如， 可列举的有甲氧基和乙氧基。
按照本发明，卤素为溴、氯，尤其为氟。
1-4C-烷基羰基，系指除羰基外还含有上述1-4C-烷基的基团。可举 的例子有乙酰基。
2-4C-链烯基羰基，系指除羰基外还含有诸如丙烯基或丁烯基之类 2-4C-链烯基的基团。可举的例子有丙烯酰基。
卤代-1-4C-烷基羰基，系指除羰基外还含有卤代-1-4C-烷基的基团。 可举的例子有γ-氯丁酰基。
N(R15)R16-1-4C-烷基羰基，系指除羰基外还含有-N(R15)R16所取代 1-4C-烷基的基团。可举的例子有3-二甲基氨基-丙酰基。
二-1-4C-烷基氨基甲酰基，系指除羰基外还含有双-1-4C-烷基氨基的 基团。二-1-4C-烷基氨基是由两个相同或不同的上述1-4C-烷基取代的氨 基。可举的例子有二甲基氨基、二乙基氨基和二异丙基氨基。可举的二 -1-4C-烷基氨基甲酰基例子有二甲基氨基甲酰基及二乙基氨基甲酰基。
1-4C-烷基磺酰基，系指除磺酰基(-SO2-)外还含有上述1-4C-烷基 的基团。可举的例子有甲基磺酰基。
1-4C-烷氧基羰基，系指除羰基外还含有上述1-4C-烷氧基的基团。 可列举的例子有甲氧基羰基和乙氧基羰基。
举例来说，由R4取代的1-4C-烷基，可列举的有2-甲氧基羰基乙基、 2-乙氧基羰基乙基、甲氧基羰基甲基、羧基甲基、2-羟基乙基、甲氧基 甲基、2-甲氧基乙基、二甲基氨基甲基及2-二甲基氨基乙基。
R6所代表的1-7C-烷基系指具有1至7个碳原子的直链或支链烷基。 可列举的例子有庚基、异庚基-(2-甲基己基)、己基、异己基-(2-甲基戊基)、 新己基-(2，2-二甲基丁基-)、戊基、异戊基-(3-甲基丁基-)、新己基-(2，2-二 甲基丙基)、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基及甲 基。
3-7C-环烷基系指具有3至7个碳原子的环烷基，即环丙基、环丁基、 环戊基、环己基及环庚基。
3-7C-链烯基具有3至7个碳原子的直链或支链链烯基。可列举的优 选3-7C-链烯基有2-丁烯基、3-丁烯基、1-丙烯基及2-丙烯基(烯丙基)。
一-或二-1-4C-烷基氨基甲酰基，是由一个或两个相同或不同的上述 1-4C-烷基取代的氨基甲酰基(-CO-NH2)。可举的例子有甲基氨基甲酰 基、异丙基氨基甲酰基及二甲基氨基甲酰基。
一-1-4C-烷基硫代氨基甲酰基或二-1-4C-烷基硫代氨基甲酰基，是由 一个或两个相同或不同的上述1-4C-烷基取代的硫代氨基甲酰基 (-CS-NH2)。可举的例子有甲基硫代氨基甲酰基、异丙基硫代氨基甲酰基及 二甲基硫代氨基甲酰基。
N-1-4C-烷基-N′-氰基-脒基，可举的例子尤其为N-甲基-N′-氰基-脒基 [-C(＝NCN)-NH-CH3]。
1-N-1-4C-烷基氨基-2-硝基-1，2-亚乙基，可举的例子尤其为1-N-1-4C- 甲基氨基-2-硝基-1，2-亚乙基[-C(NHCH3)＝CHNO2]。
可作为单环基团或双环基团R6a提及的有：苯基、2-呋喃基、3-呋 喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-吡咯基、2-噁唑基、4-噁唑基、4-异噁 唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、3-异噻唑基、2-咪唑基、3-吡唑基、4- 吡唑基、1，2，3，-三唑-4-基、1，2，5-噻二唑-4-基、1，2，5-噻二唑-4-基-1-氧化 物、1，2，4-三唑-3-基、四唑-5-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，2，3-噻二唑-4- 基、1，2，5-噻二唑-4-基、1，2，5-噻二唑-4-基-1-氧化物、1，3，4-噁二唑-2- 基、2-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、1，3，4-三嗪-2-基、2-苯并咪唑 基、2-咪唑并吡啶基、2-苯并噻唑基及2-苯并噁唑基。
取代基R8和R9可分别连在单环和双环的任何想象中可能的位置 上。由R8和R9取代的R6a基团，可作为典例列举的有：4-甲基苯基、 3-二甲基氨基甲基苯基、3-哌啶子基甲基苯基、3-羧基甲基苯基、2-二 甲基氨基甲基-5-甲基-3-呋喃基、1-甲基吡咯-3-基、4，5-二甲基噁唑-2- 基、3，5-二甲基异噁唑-4-基、4，5-二甲基-噻唑-2-基、4-甲基-5-羧基甲基 -噻唑-2-基、1-甲基咪唑-2-基、1-甲基吡唑-3-基、1-(2-甲基氨基乙基)- 吡唑-3-基、5-甲基-1，3，4-噁唑-2-基、1-甲基-1，2，3-三唑-4-基、1-甲基- 1，2，4-三唑-3-基、1-(2-二甲基氨基乙基)-1，2，3-三唑-4-基、1-甲基四唑-5- 基、1-(2-二甲基氨基乙基)四唑-5-基、1-羧基甲基-四唑-5-基、5-甲基- 1，3，4-噻二唑-2-基、5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、1-(2-羟基乙基)-四唑 -5-基、2-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基、3-氨基-1，2，4-三唑-5-基、4-甲基-5-三 氟甲基-1，2，4-三唑-3-基、4-氨基-嘧啶-2-基、3-甲基-2-呋喃基、2-甲基- 3-呋喃基、5-甲基-2-呋喃基、5-乙基-2-呋喃基、3-甲氧基-2-呋喃基、5- 二甲基氨基甲基-2-呋喃基、5-N-吗啉代甲基-2-呋喃基、5-甲氧基甲基 -2-呋喃基、5-羟基甲基-2-呋喃基、5-N-哌啶子基甲基-2-呋喃基、5-氯- 2-呋喃基、5-氟-2-呋喃基、5-甲基-2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、3-甲基- 2-噻吩基、3-氨基-2-噻吩基、3-胍基-2-噻吩基、3-甲氧基-2-噻吩基、2- 甲基-3-噻吩基、5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基、5-N-吗啉代甲基-2-噻吩 基、5-甲基-2-吡咯基、2，5-二甲基-1-吡咯基、1，5-二甲基-2-吡咯基、1- 甲基-2-吡咯基、2-氨基-4-噻唑基、2-甲基-4-噻唑基、2-氨基-5-甲基-4- 噻唑基、4-甲基-5-噻唑基、2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基、2-胍基-4- 噻唑基、2-甲酰基氨基-4-噻唑基、2-N-吗啉代甲基-4-噻唑基、4-甲基- 5-噁唑基、3-胍基-1-吡唑基、3-胍基-4-吡唑基、2-甲基-4-咪唑基、5-甲 基-4-咪唑基、2-甲基-1-咪唑基、4，5，-二甲基-2-咪唑基、 4-羟基甲基-5- 甲基-1-咪唑基、3-甲基-1-吡唑基、5-氨基-1，2，4，-噻二唑-3-基、4-甲氧基 -2-吡啶基、4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基及3，4-二甲氧基吡啶基。
R6a取代的-CmH2m基团，可采用直链或支链基团。可作为例子列举 的有：庚基、异庚基-(2-甲基己基)、己基、异己基-(2-甲基戊基)、 新己基-(2，2-二甲基丁基)、戊基、异戊基-(3-甲基丁基)、新戊基- (2，2-甲基丙基)、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、 乙基及甲基。作为-CmH2m-R6a基团，可作为例子列举的有：3-甲基-2- 呋喃基-甲基、3-甲基-2-呋喃基-乙基、2-呋喃基-甲基、2-呋喃基-乙 基、2-呋喃基-丙基、2-呋喃基-丁基、5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基-甲 基、5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基-乙基、5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基-丙 基、2-甲基-3-呋喃基-甲基、2-甲基-3-呋喃基-乙基、5-N-吗啉代甲基-2- 呋喃基-甲基、5-N-吗啉代甲基-2-呋喃基-乙基、5-N-哌啶子基甲基-2-呋 喃基-甲基、5-N-哌啶子基甲基-2-呋喃基-乙基、3-甲氧基-2-呋喃基-甲 基、3-甲氧基-2-呋喃基-乙基、3-氨基-2-噻吩基-甲基、3-氨基-2-噻吩基 -乙基、3-胍基-2-噻吩基-甲基、5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基-甲基、5-N- 吗啉代甲基-2-噻吩基-甲基、1-甲基-2-吡咯基-甲基、2-氨基-4-噻唑基- 甲基、2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基-甲基、2-胍基-4-噻唑基-甲基、2-N- 吗啉代甲基-4-噻唑基-甲基、5-甲基-4-咪唑基-甲基、4-羟基甲基-5-甲基 -1-咪唑基-甲基、3-胍基-2-噻吩基-乙基、5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基- 乙基、5-N-吗啉代甲基-2-噻吩基-乙基、1-甲基-2-吡咯基-乙基、2-氨基 -4-噻唑基-乙基、2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基-乙基、2-胍基-4-噻唑基- 乙基、2-N-吗啉代甲基-4-噻唑基-乙基、5-甲基-4-咪唑基-乙基、4-羟基 甲基-5-甲基-1-咪唑基-乙基、5-氨基-(1，2，4-噻二唑-3-基)-甲基、5-氨基- (1，2，4-噻二唑-3-基)-乙基、(1，2，5-噻二唑-4-基)-乙基、(1，2，5-噻二唑-4-基)- 丙基、2-吡啶基乙基、2-吡啶基-丙基、4-吡啶基丙基、4-吡啶基甲基、 5，6-二羟基-(1，3，4-三嗪-2-基)-甲基、2-苯并咪唑基-乙基、2-咪唑并吡啶 基-甲基、二甲基硫代氨基甲酰基-甲基、二甲基硫代氨基甲酰基-乙基、 异丙基硫代氨基甲酰基-乙基、N-甲基-N′-氰基-脒基-甲基 [-CH2-C(＝NCN)NH-CH3]、N-甲基-N′-氰基-脒基-乙基 [-CH2-CH2-C(＝NCN)NH-CH3]、3-N-甲基氨基--4-硝基-丁-3 -烯-1-基[-CH2CH2-C(NHCH3)＝CHNO2]、N-2-丙炔基-N′-氰 基脒基-乙基[-CH2-CH2-C(＝NCN)NH-CH2C≡CH]以及氨基磺酰基脒基 -乙基[-CH2CH2-C(NH2)＝N-SO2-NH2]。
对于通式I所示、其中n为0的化合物的盐，所有酸加成盐都在考 虑之列。特别要提及的是盖伦氏制药学上常用无机酸和有机酸的药理学 可耐受盐。药理学非耐受盐，例如在以工业规模制备本发明化合物时， 能首先以中间产物形式产生的盐，可用专业人员已知的方法转化成药理 学可耐受盐。用诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、 D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯)-苯甲酸、酪酸、磺基水杨酸、马来酸、 月桂酸、苹果酸、富马酸、丁二酸、乙二酸、酒石酸、恩贝酸、硬脂酸、 甲苯磺酸、甲磺酸或3-羟基-2-萘甲酸之类酸，生成的水溶性酸加成盐或 水不溶性酸加成盐均适宜作药理学可耐受盐，而且在制备这些盐时，- 视所涉及的酸是否为一元酸或多元酸而定，并视所需生成的盐而定，- 以等摩尔的量比或以偏离等摩尔的量比来使用这些酸。
对于通式I所示、其中n为1的化合物及/或对于具有羧基基团的化 合物来说，碱性盐也属药理学可耐受盐之列。作为碱性盐例子可予提及 的有锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、钛盐、铵盐、甲基葡胺盐 (Megluminsalz)或胍盐，而且在此情况下，制备盐时，碱也以等摩尔 的量比或以偏离等摩尔的量比来使用。
本发明的一个发展是通式I所示、式中X为CH的各化合物。
本发明的另一个发展是通式I所示、式中X为N的各化合物。
本发明的另一个发展是通式I所示、式中R3为由R4取代的1-4C- 烷基、1-4C-烷基羰基、2-4C-链烯基羰基、卤代-1-4C-烷基羰基、 N(R14)R15-1-4C-烷基羰基、二-1-4C-烷基氨基甲酰基或1-4C-烷基磺酰基 的各化合物。
本发明的另一个发展是通式I所示、式中R6a为一个一-或二-1-4C- 烷基氨基甲酰基、一-或二-1-4C-硫代氨基甲酰基、一个N-1-4C-烷基- N′-氰基-脒基、一个1-N-1-4C-烷基氨基-2-硝基-1，2-亚乙基、一个N-2-丙 炔基-N′-氰基-脒基或者一个氨基磺酰基-脒基的化合物。
本发明的另一个发展是通式I所示、式中X为CH、R3为由R4取 代的1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、2-4C-链烯基羰基、卤代-1-4C-烷基羰 基、N(R14)R15-1-4C-烷基羰基、二-1-4C-烷基氨基甲酰基或1-4C-烷基 磺酰基的各化合物。
本发明的另一个发展是通式I所示、式中X为CH、R6a为一个一 -或二-1-4C-烷基氨基甲酰基、一-或二-1-4C-硫代氨基甲酰基、一个 N-1-4C-烷基-N′-氰基-脒基、一个1-N-1-4C-烷基氨基-2-硝基-1，2-亚乙基、 一个N-2-丙炔基-N′-氰基-脒基或者一个氨基磺酰基-脒基的化合物。
须予以强调的式I所示化合物及其盐，是其中各取代基定义如下的 那些化合物： R1 为氢、1-4C-烷氧基或卤素； R2 为氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或卤素； R3 为氢、1-4C-烷基、由R4取代的1-4C-烷基、1-4C-烷羰基、
2-4C-链烯基羰基、卤代-1-4C-烷基羰基、N(R14)R15-1-4C-烷羰
基、二-1-4C-烷基氨基甲酰基或者1-4C-烷基磺酰基； R4 为羟基、羧基、1-4C-烷氧基羰基或-N(R14)R15； R5 为氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基； R6 由R8和R9取代的苯基或CmH2m-R6a基团； R6a 为一或二-1-4C-烷基氨基甲酰基、一或二-1-4C-硫代氨基甲酰
基、N-1-4C-烷基-N′-氰基-脒基、1-N-1-4C-烷基氨基-2-硝基-
1，2-亚乙基、N-2-丙炔基-N′-氰基-脒基、氨基磺酰基-脒基、或者
一个由R8和R9取代的单环基或双环基，所述环基选自苯、呋喃、
噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噻二唑、噁二唑、
吡啶、嘧啶、三嗪、吡啶酮、苯并咪唑和咪唑并吡啶； R7 为氢或1-4C-烷基； R8 为氢、1-4C-烷基、羟基、硝基、胍基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、
或R10取代的1-4C-烷基； R9 为氢、1-4C-烷基、羟基、1-4C-烷氧基或氟； R10 为羟基、1-4C-烷氧基、羧基、1-4C-烷氧基羰基或
-N(R11)R12，其中 R11 为1-4C-烷基或-CO-R13，以及 R12 为1-4C-烷基，或者其中 R11与R12一起，并在二者与之键合的氮原子参与下，成为一个哌啶子
基或一个吗啉代基； R13 为1-4C-烷基； R14 为1-4C-烷基；以及 R15 为1-4C-烷基；或者其中 R14与R15一起，并在二者与之键合的氮原子参与下，成为一个哌啶子
基或一个吗啉代基； n 为0或1的数； m 为1至4的一个数；而且 X 为CH或N； 其中，排除通式I所示、X为CH，同时 R1 为氢或1-4C-烷氧基； R3 为氢或1-4C-烷基； R6a 为一个由R8与R9取代的单环基团，所述单环基团选自苯、呋喃、
噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噻二唑、吡啶
和嘧啶； R8 为氢、1-4C-烷基、胍基或由R10取代的1-4C-烷基； R9 为氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或氟； R10 为羟基、1-4C-烷氧基或-N(R11)R12；且 R2、R5、R6、R7、R11、R12、R13、R14、R15、n及m具如 上所述含义的化合物。
尤须予以强调的式I所示化合物及其盐，是其中各取代基定义如下 的那些化合物： R1 为氢、1-4C-烷氧基或卤素； R2 为氢或卤素； R3 为氢、由R4取代的1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、2-4C-链烯基羰
基、卤代-1-4C-烷基羰基、N(R14)R15-1-4C-烷基羰基、二-1-4C-
烷基氨基甲酰基或者1-4C-烷基磺酰基； R4 为羧基、1-4C-烷氧基羰基或-N(R14)R15； R5 1-4C-烷基或1-4C-烷氧基； R6 由R8和R9取代的苯基或CmH2m-R6a基团； R6a 为一或二-1-4C-烷基氨基甲酰基或者一或二-1-4C-硫代氨基甲酰
基、N-1-4C-烷基-N′-氰基-脒基、1-N-1-4C-烷基氨基-2-硝基-1，2-
亚乙基或者一个由R8和R9取代的单环基或双环基，所述环基选
自苯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、三唑、四唑、
噻二唑、噁二唑、吡啶、嘧啶、三嗪、吡啶酮、苯并咪唑和咪唑
并吡啶； R7 为氢或1-4C-烷基； R8 为氢、1-4C-烷基、羟基、硝基、胍基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、
或R10取代的1-4C-烷基； R9 为氢、1-4C-烷基、羟基、1-4C-烷氧基或氟； R10 为羟基、1-4C-烷氧基羰基或-N(R11)R12，其中 R11 为1-4C-烷基，以及 R12 为1-4C-烷基，或者其中 R11与R12一起，并在二者与之键合的氮原子参与下，成为一个哌啶子
基或一个吗啉代基； R14 为1-4C-烷基；以及 R15 为1-4C-烷基；或者其中 R14与R15一起，并在二者与之键合的氮原子参与下，成为一个哌啶子
基或一个吗啉代基； n 为0或1的数； m 为1至4的一个数；而且 X 为CH或N； 其中，排除通式I所示、X为CH，同时 R1 为氢或1-4C-烷氧基； R3 为氢； R6a 为一个由R8与R9取代的单环基团，所述单环基团选自苯、呋喃、
噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噻二唑、吡啶
和嘧啶； R8 为氢、1-4C-烷基、胍基或由R10取代的1-4C-烷基； R9 为氢、1-4C-烷基或氟； R10 为羟基或-N(R11)R12；且 R2、R5、R6、R7、R11、R12、R13、R14、R15、n及m具如 上所述含义的化合物。
优选的式I所示化合物及其盐，是其中各取代基定义如下的那些化 合物： R1 为氢、1-4C-烷氧基或氟； R2 为氢或氟； R3 为氢、由R4取代的1-4C-烷基、N(R14)R15-1-4C-烷基羰基、
二-1-4C-烷基氨基甲酰基或者1-4C-烷基磺酰基； R4 为1-4C-烷氧基羰基或-N(R14)R15； R5 1-4C-烷基； R6 由R8和R9取代的苯基或CmH2m-R6a基团； R6a 为一个由R8和R9取代的单环基，所述环基选自苯、呋喃、噻吩、
噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡啶和三嗪； R7 为氢； R8 为氢、硝基、1-4C-烷氧基羰基或由R10取代的1-2C-烷基； R9 为氢或1-4C-烷基； R10 为1-4C-烷氧基羰基或-N(R11)R12，其中 R11 为1-4C-烷基，以及 R12 为1-4C-烷基，或者其中 R11与R12一起，并在二者与之键合的氮原子参与下，成为一个哌啶子
基或一个吗啉代基； R14 为1-4C-烷基；以及 R15 为1-4C-烷基；或者其中 R14与R15一起，并在二者与之键合的氮原子参与下，成为一个哌啶子
基或一个吗啉代基； n 为0或1的数； m 为1至4的一个数；而且 X 为CH或N； 其中，排除通式I所示、X为CH，同时 R1 为氢或1-4C-烷氧基； R3 为氢； R6a 为一个由R8与R9取代的单环基团，所述单环基团选自苯、呋喃、
噻吩、噻唑、咪唑、三唑、四唑和吡啶； R8 为氢或由R10取代的1-2C-烷基； R9 为氢或1-4C-烷基； R10 为-N(R11)R12；且 R2、R5、R6、R7、R11、R12、R13、R14、R15、n及m具如 上所述含义的化合物。
优选化合物的一种发展，是其中X为CH的那些化合物。
优选化合物的一种发展，是其中X为N的那些化合物。
优选化合物的一种发展，是其中R3系由R4取代的1-4C-烷基、 N(R14)R15-1-4C-烷基羰基、二-1-4C-烷基氨基甲酰基或者1-4C-烷基磺酰 基的那些化合物。
优选化合物的一种发展，是其中X为CH，且R3系由R4取代的1-4C- 烷基、N(R14)R15-1-4C-烷基羰基、二-1-4C-烷基氨基甲酰基或者1-4C- 烷基磺酰基的那些化合物。
尤其优选的式I所示化合物及其盐，是其中各取代基定义如下的那 些化合物： R1 为氢； R2 为氢； R3 为氢； R5 1-4C-烷基； R6 为CmH2m-R6a基团； R6a 为一个由R8和R9取代的单环基，所述环基选自苯、呋喃、噻吩、
噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡啶和三嗪； R7 为氢； R8 为硝基； R9 为氢或1-4C-烷基； n 为0的数； m 为1至4的一个数；而且 X 为CH或N。
最为优选的式I所示化合物及其盐，是其中各取代基定义如下的那 些化合物： R1 为氢； R2 为氢； R3 为氢； R5 1-4C-烷基； R6 为CmH2m-R6a基团； R6a 为一个由R8和R9取代的单环基，所述环基选自呋喃、咪唑和
噻唑； R7 为氢； R8 为硝基； R9 为氢或1-4C-烷基； n 为0的数； m 为1至4的一个数；而且 X 为CH或N。
本发明的典例性化合物列于下列各表：
表1
通式I(见通式附页I)所示、其中X＝N、R6＝CmH2m-R6a、 n＝0，以及下列取代基含义的化合物： R1 R2 R3 R5 R6a R7 m H H H H 2-呋喃基 H 1 H H H H 2-噻吩基 H 1 H H H H 3-噻吩基 H 1 H H H H 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H 1 H H H H 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H 1 H H H H 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H 1 H H H H 2-氨基-4-噻唑基 H 1 H H H H 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H 1 H H H H 2-胍基-4-噻唑基 H 1 H H H H 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H 1 H H H H 4-甲基-5-噁唑基 H 1 H H H H 2-甲基-4-咪唑基 H 1 H H H H 5-甲基-4-咪唑基 H 1 H H H H 5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基 H 1 H OCH3 H H 2-呋喃基 H 1 H OCH3 H H 2-噻吩基 H 1 H OCH3 H H 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H 1 H OCH3 H H 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H 1 H OCH3 H H 2-氨基-4-噻唑基 H 1 H OCH3 H H 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H 1 H OCH3 H H 2-胍基-4-噻唑基 H 1 H OCH3 H H 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H 1 H OCH3 H H 4-甲基-5-噻唑基 H 1 H OCH3 H H 4-甲基-5-噁唑基 H 1 H OCH3 H H 2-甲基-4-咪唑基 H 1
表1(续) R1 R2 R3 R5 R6a R7 m H OCH3 H H 5-甲基-4-咪唑基 H 1 H H H CH3 2-呋喃基 H 1 H H H CH3 2-噻吩基 H 1 H H H CH3 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H 1 H H H CH3 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H 1 H H H CH3 2-氨基-4-噻唑基 H 1 H H H CH3 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H 1 H H H CH3 2-胍基-4-噻唑基 H 1 H H H CH3 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H 1 H H H CH3 4-甲基-5-噁唑基 H 1 H H H CH3 2-甲基-4-咪唑基 H 1 H H H CH3 5-甲基-4-咪唑基 H 1 H F H CH3 2-呋喃基 H 1 F H H H 2-呋喃基 H 1 F H H H 2-噻吩基 H 1 F H H H 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H 1 F H H H 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H 1 F H H H 2-氨基-4-噻唑基 H 1 F H H H 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H 1 F H H H 2-胍基-4-噻唑基 H 1 F H H H 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H 1 F H H H 4-甲基-5-噁唑基 H 1 F H H H 2-甲基-4-咪唑基 H 1 F H H H 5-甲基-4-咪唑基 H 1 H F H OCH3 2-呋喃基 H 1 H H H H 2-呋喃基 H 2 H H H H 2-噻吩基 H 2 H H H H 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H 2 H H H H 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H 2 H H H H 2-氨基-4-噻唑基 H 2 H H H H 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H 2 H H H H 2-胍基-4-噻唑基 H 2
表1(续) R1 R2 R3 R5 R6a R7 m H H H H 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H 2 H H H H 4-甲基-5-噁唑基 H 2 H H H H 2-甲基-4-咪唑基 H 2 H H H H 5-甲基-4-咪唑基 H 2 H OCH3 H H 2-呋喃基 H 2 H OCH3 H H 2-噻吩基 H 2 H OCH3 H H 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H 2 H OCH3 H H 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H 2 H OCH3 H H 2-氨基-4-噻唑基 H 2 H OCH3 H H 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H 2 H OCH3 H H 2-胍基--4-噻唑基 H 2 H OCH3 H H 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H 2 H OCH3 H H 4-甲基-5-噁唑基 H 2 H OCH3 H H 2-甲基-4-咪唑基 H 2 H OCH3 H H 5-甲基-4-咪唑基 H 2 H H H CH3 2-呋喃基 H 2 H H H CH3 2-噻吩基 H 2 H H H CH3 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H 2 H H H CH3 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H 2 H H H CH3 2-氨基-4-噻唑基 H 2 H H H CH3 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H 2 H H H CH3 2-胍基--4-噻唑基 H 2 H H H CH3 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H 2 H H H CH3 4-甲基-5-噁唑基 H 2 H H H CH3 2-甲基-4-咪唑基 H 2 H H H CH3 5-甲基-4-咪唑基 H 2 F H H H 2-呋喃基 H 2 F H H H 2-噻吩基 H 2 F H H H 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H 2 F H H H 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H 2 F H H H 2-氨基-4-噻唑基 H 2 F H H H 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H 2
表1(续) R1 R2 R3 R5 R6a R7 m F H H H 2-胍基-4-噻唑基 H 2 F H H H 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H 2 F H H H 4-甲基-5-噁唑基 H 2 F H H H 2-甲基-4-咪唑基 H 2 F H H H 5-甲基-4-咪唑基 H 2 H OCH3H H 3-噻吩基 H 1 H H H CH3 3-噻吩基 H 1 F H H H 3-噻吩基 H 1 H H H H 3-噻吩基 H 2 H OCH3H H 3-噻吩基 H 2 H H H CH3 3-噻吩基 H 2 F H H H 3-噻吩基 H 2 H OCH3H H 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H 1 H H H CH3 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H 1 F H H H 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H 1 H H H H 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H 2 H OCH3H H 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H 2 H H H CH3 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H 2 F H H H 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H 2 H OCH3H H 5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基 H 1 H H H CH3 5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基 H 1 F H H H 5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基 H 1 H H H H 5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基 H 2 H OCH3H H 5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基 H 2 H H H CH3 5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基 H 2 F H H H 5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基 H 2 H H H H 4-甲基-5-噻唑基 H 1 H H H CH3 4-甲基-5-噻唑基 H 1 F H H H 4-甲基-5-噻唑基 H 1 H H H H 4-甲基-5-噻唑基 H 2 H OCH3H H 4-甲基-5-噻唑基 H 2 H H H CH3 4-甲基-5-噻唑基 H 2 F H H H 4-甲基-5-噻唑基 H 2
表1(续) R1 R2 R3 R5 R6a R7 m H H H H 5-氯-2-噻吩基 H 1 H OCH3H H 5-氯-2-噻吩基 H 1 F H H H 5-氯-2-噻吩基 H 1 H H H CH3 5-氯-2-噻吩基 H 1 H H H H 5-氯-2-噻吩基 H 2 H OCH3H H 5-氯-2-噻吩基 H 2 F H H H 5-氯-2-噻吩基 H 2 H H H CH3 5-氯-2-噻吩基 H 2 H H H H 5-氯-2-噻吩基 H 3 H OCH3H H 5-氯-2-噻吩基 H 3 F H H H 5-氯-2-噻吩基 H 3 H H H CH3 5-氯-2-噻吩基 H 3 H H H H 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H 2 H OCH3H H 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H 2 F H H CH3 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H 2 H H H CH3 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H 2 H H H H 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H 3 H OCH3H H 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H 3 F H H CH3 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H 3 H H H CH3 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H 3 H H H H 5-硝基-1-咪唑基 H 2 H OCH3H H 5-硝基-1-咪唑基 H 2 F H H H 5-硝基-1-咪唑基 H 2 H H H CH3 5-硝基-1-咪唑基 H 2 H H H H 5-硝基-1-咪唑基 H 3 H OCH3H H 5-硝基-1-咪唑基 H 3 F H H H 5-硝基-1-咪唑基 H 3 H H H CH3 5-硝基-1-咪唑基 H 3
表2
通式I(见通式附页I)所示、其中X＝CH、R3＝COCH2N(CH3)2、 R6＝CmH2m-R6a、n＝0以及下列取代基含义的化合物： R1 R2 R5 R6a R7 m H H H 2-呋喃基 H 1 H H H 2-噻吩基 H 1 H H H 3-噻吩基 H 1 H H H 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H 1 H H H 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H 1 H H H 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H 1 H H H 2-氨基-4-噻唑基 H 1 H H H 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H 1 H H H 2-胍基-4-噻唑基 H 1 H H H 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H 1 H H H 4-甲基-5-噁唑基 H 1 H H H 2-甲基-4-咪唑基 H 1 H H H 5-甲基-4-咪唑基 H 1 H H H 5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基 H 1 H H CH3 2-呋喃基 H 1 H H CH3 2-噻吩基 H 1 H H CH3 3-噻吩基 H 1 H H CH3 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H 1 H H CH3 5-哌啶子基-2-呋喃基 H 1 H H CH3 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H 1 H H CH3 2-氨基-4-噻唑基 H 1 H H CH3 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H 1 H H CH3 2-胍基-4-噻唑基 H 1 H H CH3 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H 1 H H CH3 4-甲基-5-噻唑基 H 1 H H CH3 2-甲基-4-咪唑基 H 1
表2(续) R1 R2 R5 R6a R7 m H H CH3 5-甲基-4-咪唑基 H 1 H H CH3 5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基 H 1 H H H 2-呋喃基 H 2 H H H 2-噻吩基 H 2 H H H 3-噻吩基 H 2 H H H 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H 2 H H H 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H 2 H H H 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H 2 H H H 2-氨基-4-噻唑基 H 2 H H H 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H 2 H H H 2-胍基-4-噻唑基 H 2 H H H 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H 2 H H H 4-甲基-5-噁唑基 H 2 H H H 2-甲基-4-咪唑基 H 2 H H H 5-甲基-4-咪唑基 H 2 H H H 5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基 H 2 H H CH3 2-呋喃基 H 2 H H CH3 2-噻吩基 H 2 H H CH3 3-噻吩基 H 2 H H CH3 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H 2 H H CH3 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H 2 H H CH3 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H 2 H H CH3 2-氨基-4-噻唑基 H 2 H H CH3 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H 2 H H CH3 2-胍基-4-噻唑基 H 2 H H CH3 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H 2 H H CH3 4-甲基-5-噻唑基 H 2 H H CH3 2-甲基-4-咪唑基 H 2 H H CH3 5-甲基-4-咪唑基 H 2 H H CH3 5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基 H 2 H H H 5-氯-2-噻吩基 H 1 H H CH3 5-氯-2-噻吩基 H 1
表2(续) R1 R2 R5 R6a R7 m H H H 5-氯-2-噻吩基 H 2 H H CH3 5-氯-2-噻吩基 H 2 H H H 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H 2 H H CH3 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H 2 H H H 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H 3 H H CH3 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H 3 H H H 5-硝基-1-咪唑基 H 2 H H CH3 5-硝基-1-咪唑基 H 2 H H H 5-硝基-1-咪唑基 H 3 H H CH3 5-硝基-1-咪唑基 H 3
表3
通式I(见通式附页I)所示、其中X＝CH、 R3＝CH2CH2N(CH3)2、 R6＝CmH2m-R6a、n＝0以及下列取代基含义的化合物： R1 R2 R5 R6a R7 m H H H 2-呋喃基 H 1 H H H 2-噻吩基 H 1 H H H 3-噻吩基 H 1 H H H 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H 1 H H H 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H 1 H H H 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H 1 H H H 2-氨基-4-噻唑基 H 1 H H H 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H 1 H H H 2-胍基-4-噻唑基 H 1 H H H 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H 1 H H H 4-甲基-5-噻唑基 H 1 H H H 2-甲基-4-咪唑基 H 1
表3(续) R1 R2 R5 R6a R7 m H H H 5-甲基-4-咪唑基 H 1 H H H 5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基 H 1 H H CH3 2-呋喃基 H 1 H H CH3 2-噻吩基 H 1 H H CH3 3-噻吩基 H 1 H H CH3 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H 1 H H CH3 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H 1 H H CH3 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H 1 H H CH3 2-氨基-4-噻唑基 H 1 H H CH3 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H 1 H H CH3 2-胍基-4-噻唑基 H 1 H H CH3 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H 1 H H CH3 4-甲基-5-噻唑基 H 1 H H CH3 2-甲基-4-咪唑基 H 1 H H CH3 5-甲基-4-咪唑基 H 1 H H CH3 5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基 H 1 H H H 2-呋喃基 H 2 H H H 2-噻吩基 H 2 H H H 3-噻吩基 H 2 H H H 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H 2 H H H 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H 2 H H H 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H 2 H H H 2-氨基-4-噻唑基 H 2 H H H 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H 2 H H H 2-胍基-4-噻唑基 H 2 H H H 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H 2 H H H 4-甲基-5-噻唑基 H 2 H H H 2-甲基-4-咪唑基 H 2 H H H 5-甲基-4-咪唑基 H 2 H H H 5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基 H 2
表3(续) R1 R2 R5 R6a R7 m H H CH3 2-呋喃基 H 1 H H CH3 2-噻吩基 H 1 H H CH3 3-噻吩基 H 1 H H CH3 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H 1 H H CH3 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H 2 H H CH3 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H 2 H H CH3 2-氨基-4-噻唑基 H 2 H H CH3 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H 2 H H CH3 2-胍基-4-噻唑基 H 2 H H CH3 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H 2 H H CH3 4-甲基-5-噻唑基 H 2 H H CH3 2-甲基-4-咪唑基 H 2 H H CH3 5-甲基-4-咪唑基 H 2 H H CH3 5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基 H 2 H H H 5-氯-2-噻吩基 H 1 H H CH3 5-氯-2-噻吩基 H 1 H H H 5-氯-2-噻吩基 H 2 H H CH3 5-氯-2-噻吩基 H 2 H H H 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H 2 H H CH3 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H 2 H H H 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H 3 H H CH3 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H 3 H H H 5-硝基-1-咪唑基 H 2 H H CH3 5-硝基-1-咪唑基 H 2 H H H 5-硝基-1-咪唑基 H 3 H H CH3 5-硝基-1-咪唑基 H 3
表4
通式I(见通式附页I)所示、其中X＝CH、R3＝SO2CH3、R6＝ CmH2m-R6a、n＝0以及下列取代基含义的化合物： R1 R2 R5 R6a R7 m H H H 2-呋喃基 H 1 H H H 2-噻吩基 H 1 H H H 3-噻吩基 H 1 H H H 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H 1 H H H 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H 1 H H H 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H 1 H H H 2-氨基-4-噻唑基 H 1 H H H 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H 1 H H H 2-胍基-4-噻唑基 H 1 H H H 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H 1 H H H 4-甲基-5-噻唑基 H 1 H H H 2-甲基-4-咪唑基 H 1 H H H 5-甲基-4-咪唑基 H 1 H H H 5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基 H 1 H H CH3 2-呋喃基 H 1 H H CH3 2-噻吩基 H 1 H H CH3 3-噻吩基 H 1 H H CH3 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H 1 H H CH3 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H 1 H H CH3 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H 1 H H CH3 2-氨基-4-噻唑基 H 1 H H CH3 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H 1 H H CH3 2-胍基-4-噻唑基 H 1 H H CH3 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H 1 H H CH3 4-甲基-5-噻唑基 H 1
表4(续) R1 R2 R5 R6a R7 m H H CH3 2-甲基-4-咪唑基 H 1 H H CH3 5-甲基-4-咪唑基 H 1 H H CH3 5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基 H 1 H H H 2-呋喃基 H 2 H H H 2-噻吩基 H 2 H H H 3-噻吩基 H 2 H H H 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H 2 H H H 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H 2 H H H 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H 2 H H H 2-氨基-4-噻唑基 H 2 H H H 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H 2 H H H 2-胍基-4-噻唑基 H 2 H H H 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H 2 H H H 4-甲基-5-噻唑基 H 2 H H H 2-甲基-4-咪唑基 H 2 H H H 5-甲基-4-咪唑基 H 2 H H H 5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基 H 2 H H CH3 2-呋喃基 H 2 H H CH3 2-噻吩基 H 2 H H CH3 3-噻吩基 H 2 H H CH3 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H 2 H H CH3 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H 2 H H CH3 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H 2 H H CH3 2-氨基-4-噻唑基 H 2 H H CH3 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H 2 H H CH3 2-胍基-4-噻唑基 H 2 H H CH3 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H 2 H H CH3 4-甲基-5-噻唑基 H 2 H H CH3 2-甲基-4-咪唑基 H 2 H H CH3 5-甲基-4-咪唑基 H 2 H H CH3 5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基 H 2
表4(续) R1 R2 R5 R6a R7 m H H H 5-氯-2-噻吩基 H 1 H H CH3 5-氯-2-噻吩基 H 1 H H H 5-氯-2-噻吩基 H 2 H H CH3 5-氯-2-噻吩基 H 2 H H H 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H 2 H H CH3 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H 2 H H H 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H 3 H H CH3 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H 3 H H H 5-硝基-1-咪唑基 H 2 H H CH3 5-硝基-1-咪唑基 H 2 H H H 5-硝基-1-咪唑基 H 3 H H CH3 5-硝基-1-咪唑基 H 3
表5
通式I(见通式附页I)所示、其中X＝CH、R3＝CH2CH2COOCH3、 R6＝CmH2m-R6a、n＝0、以及下列取代基含义的化合物： R1 R2 R5 R6a R7 m H H H 2-呋喃基 H 1 H H H 2-噻吩基 H 1 H H H 3-噻吩基 H 1 H H H 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H 1 H H H 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H 1 H H H 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H 1 H H H 2-氨基-4-噻唑基 H 1 H H H 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H 1 H H H 2-胍基-4-噻唑基 H 1
表5(续) R1 R2 R5 R6a R7 m H H H 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H 1 H H H 4-甲基-5-噻唑基 H 1 H H H 2-甲基-4-咪唑基 H 1 H H H 5-甲基-4-咪唑基 H 1 H H H 5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基 H 1 H H CH3 2-呋喃基 H 1 H H CH3 2-噻吩基 H 1 H H CH3 3-噻吩基 H 1 H H CH3 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H 1 H H CH3 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H 1 H H CH3 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H 1 H H CH3 2-氨基-4-噻唑基 H 1 H H CH3 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H 1 H H CH3 2-胍基-4-噻唑基 H 1 H H CH3 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H 1 H H CH3 4-甲基-5-噻唑基 H 1 H H CH3 2-甲基-4-咪唑基 H 1 H H CH3 5-甲基-4-咪唑基 H 1 H H CH3 5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基 H 1 H H H 2-呋喃基 H 2 H H H 2-噻吩基 H 2 H H H 3-噻吩基 H 2 H H H 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H 2 H H H 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H 2 H H H 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H 2 H H H 2-氨基-4-噻唑基 H 2 H H H 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H 2 H H H 2-胍基-4-噻唑基 H 2 H H H 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H 2 H H H 4-甲基-5-噻唑基 H 2
表5(续) R1 R2 R5 R6a R7 m H H H 2-甲基-4-咪唑基 H 2 H H H 5-甲基-4-咪唑基 H 2 H H H 5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基 H 2 H H CH3 2-呋喃基 H 2 H H CH3 2-噻吩基 H 2 H H CH3 3-噻吩基 H 2 H H CH3 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H 2 H H CH3 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H 2 H H CH3 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H 2 H H CH3 2-氨基-4-噻唑基 H 2 H H CH3 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H 2 H H CH3 2-胍基-4-噻唑基 H 2 H H CH3 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H 2 H H CH3 4-甲基-5-噻唑基 H 2 H H CH3 2-甲基-4-咪唑基 H 2 H H CH3 5-甲基-4-咪唑基 H 2 H H CH3 5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基 H 2 H H H 5-氯-2-噻吩基 H 1 H H CH3 5-氯-2-噻吩基 H 1 H H H 5-氯-2-噻吩基 H 2 H H CH3 5-氯-2-噻吩基 H 2 H H H 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H 2 H H CH3 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H 2 H H H 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H 3 H H CH3 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H 3 H H H 5-硝基-1-咪唑基 H 2 H H CH3 5-硝基-1-咪唑基 H 2 H H H 5-硝基-1-咪唑基 H 3 H H CH3 5-硝基-1-咪唑基 H 3
表6
通式I(见通式附页I)所示、其中X＝CH、R3＝C0-N(CH3)2、 R6＝CmH2m-R6a、n＝0以及下列取代基含义的化合物： R1 R2 R5 R6a R7 m H H H 2-呋喃基 H 1 H H H 2-噻吩基 H 1 H H H 3-噻吩基 H 1 H H H 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H 1 H H H 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H 1 H H H 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H 1 H H H 2-氨基-4-噻唑基 H 1 H H H 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H 1 H H H 2-胍基-4-噻唑基 H 1 H H H 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H 1 H H H 4-甲基-5-噻唑基 H 1 H H H 2-甲基-4-咪唑基 H 1 H H H 5-甲基-4-咪唑基 H 1 H H H 5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基 H 1 H H CH3 2-呋喃基 H 1 H H CH3 2-噻吩基 H 1 H H CH3 3-噻吩基 H 1 H H CH3 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H 1 H H CH3 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H 1 H H CH3 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H 1 H H CH3 2-氨基-4-噻唑基 H 1 H H CH3 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H 1 H H CH3 2-胍基-4-噻唑基 H 1 H H CH3 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H 1 H H CH3 4-甲基-5-噻唑基 H 1
表6(续) R1 R2 R5 R6a R7 m H H CH3 2-甲基-4-咪唑基 H 1 H H CH3 5-甲基-4-咪唑基 H 1 H H CH3 5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基 H 1 H H H 2-呋喃基 H 2 H H H 2-噻吩基 H 2 H H H 3-噻吩基 H 2 H H H 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H 2 H H H 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H 2 H H H 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H 2 H H H 2-氨基-4-噻唑基 H 2 H H H 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H 2 H H H 2-胍基-4-噻唑基 H 2 H H H 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H 2 H H H 4-甲基-5-噻唑基 H 2 H H H 2-甲基-4-咪唑基 H 2 H H H 5-甲基-4-咪唑基 H 2 H H H 5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基 H 2 H H CH3 2-呋喃基 H 2 H H CH3 2-噻吩基 H 2 H H CH3 3-噻吩基 H 2 H H CH3 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H 2 H H CH3 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H 2 H H CH3 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H 2 H H CH3 2-氨基-4-噻唑基 H 2 H H CH3 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H 2 H H CH3 2-胍基-4-噻唑基 H 2 H H CH3 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H 2 H H CH3 4-甲基-5-噻唑基 H 2 H H CH3 2-甲基-4-咪唑基 H 2 H H CH3 5-甲基-4-咪唑基 H 2
表6(续) R1 R2 R5 R6a R7 m H H CH3 5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基 H 2 H H H 5-氯-2-噻吩基 H 1 H H CH3 5-氯-2-噻吩基 H 1 H H H 5-氯-2-噻吩基 H 2 H H CH3 5-氯-2-噻吩基 H 2 H H H 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H 2 H H CH3 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H 2 H H H 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H 3 H H CH3 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H 3 H H H 5-硝基-1-咪唑基 H 2 H H CH3 5-硝基-1-咪唑基 H 2 H H H 5-硝基-1-咪唑基 H 3 H H CH3 5-硝基-1-咪唑基 H 3 以及上列各表中所列化合物的盐。
本发明的另一个主题，是通式I所示化合物及其盐的制备方法。
该方法的特征在于，
a)使通式II(见通式附页I)所示，其中R1、R2、R3和X的含 义同上所述的巯基苯并咪唑，与通式III(见通式附页I)所示，其中R5、 R6和R7的含义同上所述且A为一个相宜离去基团的甲基吡啶衍生物进 行反应，或者
b)使通式IV(见通式附页II)所示，其中R1、R2、R3及X的 含义同上所述且A为一个相宜离去基团的苯并咪唑，与通式V(见通式 附页II)所示，其中R5、R6及R7的含义同上所述的吡啶进行反应， 或者
c)使通式VI(见通式附页II)所示，其中R1、R2、R3、R5、 R7、X和n的含义同上所述且Hal为一个卤原子的化合物，与硫醇R6SH 进行反应，以及 (如若通式I所示，其中n＝1的化合物是所需的最终产物)紧接着，将 所得通式I所示、n＝0的2-苯并咪唑基-2-吡啶基甲基-硫化物进行氧 化，及/或紧接着，在需要时将所得化合物转化成盐及/或紧接着，在需要 时将所得盐转化成游离化合物。
在上述诸反应中，化合物II至VI可使用所述化合物本身，或在必要 时，以其盐的形式来使用。
II与III的反应，在相宜的、优选为极性质子传递溶剂或非质子传递 溶剂(例如，甲醇、异丙醇、二甲亚砜、丙酮、二甲基甲酰胺或乙腈) 中，在添加或除去水的条件下进行。举例来说，此反应可在质子受体存 在下进行。适合用作质子受体的有碱金属氢氧化物如氢氧化钠，碱金属 碳酸盐如碳酸钾，或者叔胺如吡啶、三乙胺或乙基二异丙胺。作为选择， 此反应也可不用质子受体来进行，此时-视原料化合物的情况而定-必 要时可先将酸加成盐以特别纯的形式分离出来。反应温度可在0-150 ℃之间，其中，有质子受体存在时，温度在20-80℃之间，而在无质 子受体存在时，温度在60-120℃之间-尤其在所用溶剂的沸点温度 下。反应时间在0.5-12小时之间。
化合物IV与化合物V的反应，原则上以相似于化合物II与化合物 III之间反应的方式进行。
化合物VI与硫醇R6SH的反应，以本身已知的方法，例如用硫醇和 卤代芳烃制备硫化物时为专业人员所已知的方法来进行。所述卤原子Hal 优先为氯原子。
将硫化物(通式I所示、n＝0的化合物)氧化成亚砜(通式I所示、 n＝1的化合物)的反应，在将硫化物氧化成亚砜时专业人员常用的条件 下进行[参见如J.Drabowicz及M.Mikolajczyk，Organic preparations and procedures int.14(1-2)，45-89(1982)或者E.Block in S.Patai，The Chemistry of Functional Groups，Supplement E.Part 1，第539-608页，John Wiley and Sons(Interscience Publication)，1980]。氧化剂可考虑采用所有 通常用来将硫化物氧化成亚砜的反应剂，尤其是过氧酸如过氧乙酸、三 氟过氧乙酸、3，5-二硝基过氧苯甲酸、过氧马来酸、一过氧邻苯二甲酸 镁或优选为间氯过氧苯甲酸。
反应温度(视氧化剂的反应活性和稀释度而定)在-70℃和所用溶剂 沸点之间，但优选在-30℃和+20℃之间。事实证明，用卤素或用次卤 酸盐(例如用次氯酸钠水溶液)来进行氧化也是有利的，此时氧化宜于0 ℃与50℃之间进行。此反应宜于惰性溶剂，例如芳烃或卤代烃如苯、甲 苯、二氯甲烷或氯仿中，优选于酯或醚如乙酸乙酯、乙酸异丙酯或二噁烷 中或者于醇中，优选于异丙醇中进行。
本发明的亚砜为旋光化合物。视取代基的种类而定，分子中还能有 其它手性中心。因此，本发明不仅包括对映体和非对映体，而且也包括 它们的混合物和外消旋物。对映体可用本身已知的方法(例如经制备并 分离相应的非对映体化合物)来分离(例如，参见WO92/08716)。
化合物II已由例如WO86/02646、EP134400或EP127763已知。 化合物III举例来说，可按下列各实施例中所述来制备。
制备化合物III或V所需的硫醇R6SH，举例来说，可用相应的卤素 化合物作原料，以相似于J.Med.Chem.14(1971)第349页中所述的方 法来制备。
化合物IV、V和VI，同样是已知的化合物，或者它们可按本身已 知的方法由已知的原料化合物以相似方法来制备。如此，譬如使通式II 所示化合物与相应于通式III所示的相应化合物4-卤代吡啶进行反应，即 可制得通式VI所示的化合物。
下述各实施例用来详细阐明本发明化合物的制备。这些实施例尤其 还用来示范性说明所选原料化合物的制备。同样，其他未明确说明其制 备方法的通式I所示化合物和原料化合物也可以相似的方法，或者以专 业人员本就相信的方法，运用常规的加工工艺来制备。缩写词RT代表 室温，h代表小时，Schmp.代表熔点，Zers.代表分解。
实施例
终产物
1. 2-{[[4-(2-呋喃基甲硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-咪唑 并-[2，3-b]吡啶
在60℃下，将2-氯甲基-4-(2-呋喃基甲硫基)-3-甲基-吡啶氯化物连同 2-巯基-1H-咪唑并-[2，3-b]-吡啶(1.05当量)和氢氧化钠水溶液(2.2当 量)一起在乙醇/水(1∶1)中搅拌20h，紧接着馏除乙醇，用乙酸乙酯 萃取，并在硅胶上进行色谱分离(二氯甲烷/甲醇20∶1至3∶1)。在甲醇 /甲苯中结晶后，得到标题所述化合物；Schmp.：184-186℃；无色结 晶；收率：理论值的71％。
2. 2-{[[3-甲基-4-[2-(4-甲基-5-噻唑基)-乙硫基]-2-吡啶基]甲基]硫 基}-1H-咪唑并-[2，3-b]-吡啶
按实施例1中所述的操作步骤，经与2-氯甲基-3-甲基-4-[2-(4-甲基- 5-噻唑基)-乙硫基]-吡啶-盐酸盐反应，制得标题所述的化合物；Schmp.： 155℃(分解)；收率：理论值的38％。
3. 2-{[[4-(2-呋喃基甲硫基)-3-甲氧基-2-吡啶基]-甲基]硫基}-1H- 咪唑并-[2，3-b]-吡啶
按实施例1中所述的操作步骤，经与2-氯甲基-4-(2-呋喃基甲硫基)- 3-甲氧基-吡啶基-盐酸盐反应，制得标题所述的化合物；灰色粉末； Schmp.：170-172℃；收率：理论值的69％。
4. 1-(2-二甲基氨基乙基)-2-{[[4-(2-呋喃基甲硫基)-3-甲基-2-吡啶 基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑
于100℃下，将2{[[4-(2-呋喃基甲硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫 基}-1H-苯并咪唑连同2-二甲基氨基-乙基氯-盐酸盐(1.5当量)、碳酸 钾(5当量)及碘化钾(0.05当量)一起在乙腈中于100℃搅拌24h， 过滤，在旋转式薄膜蒸发器中浓缩，掺加水，并用二氯甲烷萃取。将汇 集后的有机相用水洗涤，干燥并浓缩。使残留物在二氯甲烷/二异丙基醚 中结晶。制得无色粉末状标题所述化合物；Schmp.：87-89℃；收率： 理论值的74％。
5. 1-(2-乙氧基羰基-乙基)-2-{[[4-(2-呋喃基甲硫基)-3-甲基-2-吡啶 基]甲基]硫基}-苯并咪唑
按实施例4中所述的操作步骤，经与3-溴代丙酸乙酯反应，制得标 题所述的化合物；Schmp.：84-85℃；收率：理论值的84％。
6. 2-{[[4-(2-呋喃基甲硫基)-3-甲基]-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并 咪唑-1-(2-羧酸盐(/酯)基-乙基)-钠
于25℃下，将1-(2-乙氧基羰基-乙基)-2-{[[4-(2-呋喃基甲硫基)-3- 甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑(1.0g)同2.2ml 1N氢氧化钠 水溶液一起在四氢呋喃(20 ml)中搅拌4天；滤出所沉淀的固态物， 再用四氢呋喃洗涤并进行真空干燥。得标题所述化合物；Schmp.：143 -145℃；收率：理论值的77％。
7. 1-乙酰基-2-{[[4-(2-呋喃基甲硫基)-3-甲基-2-吡啶基]-甲基]硫 基}-苯并咪唑
将2-{[[4-(2-呋喃基甲硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪 唑(5.0mMol)悬浮于无水二氯甲烷(50ml)中，添加三乙胺(11 mMol)和乙酰氯(8mMol)，并在20℃下搅拌20h。用碳酸氢钠溶 液和水洗涤澄清透明的反应溶液，用硫酸镁脱水，浓缩，并经添加二异 丙基醚使之结晶。制得无色粉末状标题所述化合物；Schmp.：168-169 ℃；收率：理论值的97％。
8. 1-丙烯酰-2-{[[4-(2-呋喃基甲硫基)-3-甲基-2-吡啶基]-甲基]硫 基}-苯并咪唑
按实施例7中所述的操作步骤，经与3-氯丙酰氯反应，制得标题所 述化合物；Schmp.：133-135℃(Zers.)；收率：理论值的87％。
9. 1-n-丁酰基-2-{[[4-(2-呋喃基甲硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫 基}-苯并咪唑
按实施例7中所述的操作步骤，用4-氯丁酰氯制得标题所述化合物； Schmp.：168-170℃；收率：理论值的96％。
10. 2-{[[4-(2-呋喃基甲硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1-甲基 磺酰基-苯并咪唑
按实施例7中所述的操作步骤，用甲磺酰氯制得无色粉末状标题所 述化合物；Schmp.：163-164℃(Zers.)；收率：理论值的94％。
11. 2-{[[4-(2-呋喃基甲硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基}- 1H-咪唑并[2，3-b]-吡啶
将2-{[[4-(2-呋喃基甲硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-咪唑并 [2，3-b]-吡啶(1.0mMol)溶于二噁烷(10ml)，加入2N的氢氧化钠 水溶液(4.4mMol)，并在20℃下滴加次氯酸钠溶液。反应完全后， 添加硫代硫酸钠溶液，馏除二噁烷，将pH值调至8，用二氯甲烷萃取， 有机相用硫酸镁脱水，浓缩，并使之在二异丙基醚中结晶。制得米色粉 末状标题所述化合物；熔点：166-167℃(Zers.)；收率：理论值的 37％。
12. 2-{3-甲基-4-[3-(2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)-丙硫基]-吡啶-2-基甲 硫基}-1H-苯并咪唑
将1.1g(3mMol)2-[4-(3-氯代丙硫基)-3-甲基-吡啶-2-基甲硫基]- 1H-苯并咪唑、0.38g(3mMol)2-甲基-5-硝基咪唑、2.07g(15 mMol)碳酸钾及一刮勺尖的碘化钠悬浮于15ml乙腈中，并回流煮沸40 h。紧接着，在旋转式薄膜蒸发器中进行浓缩，并将残留物溶于100ml 水中。各用50ml二氯甲烷萃取3次。汇集后的有机相各用20ml水洗涤 3次。有机相用硫酸镁脱水、过滤、并浓缩。在硅胶上用乙酸乙酯/甲醇/ 浓氨水＝89/10/1进行色谱分离。用二异丙基醚进行研制，在以此方法制 得的粗产物中结晶出标题所述化合物；熔点：135℃(Zers.)；收率： 0.37g(理论值的27％)。
13. 2-{3-甲基-4-[3-(2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)-丙硫基]-吡啶-2-基甲 基亚磺酰基}-1H-苯并咪唑
将0.6g(1.32mMol)2-{3-甲基-4-[3-(2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)- 丙硫基]-吡啶-2-基甲硫基}-1H-苯并咪唑溶解于一种由30ml二噁烷和 0.9ml(5.3mMol)6N NaOH组成的混合物中。缓缓滴加2ml(4mMol) 次氯酸钠溶液(12％)。反应结束后，在旋转式薄膜蒸发器中馏除二噁 烷。剩下的水溶液用2M磷酸二氢钠溶液进行中和，并紧接着用二氯甲 烷萃取4次。汇合后的有机相用水洗涤。用硫酸镁对有机相进行脱水、 过滤、并予以浓缩。在硅胶上，对残留物用乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝75/20/5 进行色谱分离。用二异丙基醚进行研制，在以此方法制得的粗产物中结 晶出标题所述化合物；Schmp.：64-66℃；收率：0.35g(理论值的 56％)。
原料化合物
A. 2-氯甲基-4-(2-呋喃基甲硫基)-3-甲基吡啶-盐酸盐
a)2，3-二甲基-4-(2-呋喃基甲硫基)吡啶-N-氧化物
在50ml无水二噁烷中，分次加入6g(60％的)NaH，搅拌15 分钟，20分钟内加入11.7g(0.11Mol)2-呋喃基甲基硫醇，并再搅拌30 分钟，直至气体停止发生。紧接着，在20分钟内滴加由14.4g(0.1Mol)4- 氯-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物溶于100ml二噁烷所成的溶液。在RT下， 搅拌该反应混合物1h，接着在70℃下搅拌1h，再在100℃下搅拌1h。 反应结束后，令之冷却，以500ml水稀释，并各用300ml乙酸乙酯萃取 4次。有机相汇集后，用水洗涤，用硫酸镁脱水，浓缩，并经添加二异丙 基醚使之结晶。制得18.8g(理论值的80％)2，3-二甲基-4-(2-呋喃基甲硫 基)-吡啶-N-氧化物，其Schmp.为111-112℃。
b)2-乙酰基甲基4-(2-呋喃基甲硫基)-3-甲基吡啶
在100ml乙酸酐中，对18.0g(0.77Mol)上述a)中所得的产物加热 (100℃)，并搅拌2h。真空浓缩后，在球管蒸馏器中对棕褐色油状残 留物进行蒸馏。制得17.0g 2-乙酰基甲基-4-(2-呋喃基甲硫基)-3-甲基吡 啶，将之直接用于下一步反应。
c)4-(2-呋喃基甲硫基)-2-羟基甲基-3-甲基吡啶
将上述b)中所得的产物(17.0g)在100ml 2N氢氧化钠水溶液和 100ml异丙醇中搅拌加热至回流温度，经时2h，馏除异丙醇，并各用 100ml二氯甲烷萃取3次。汇集后的有机相用水洗涤，用碳酸钾脱水， 进行真空浓缩，并使之在少量甲苯中结晶。制得13.4g(93％)奶油色 固态4-(2-呋喃基甲硫基)-2-羟基甲基-3-甲基吡啶，其熔点为60-62℃。
d)2-氯代甲基-4-(2-呋喃基甲硫基)-3-甲基吡啶-盐酸盐
将10.0g(0.042Mol)4-(2-呋喃基甲硫基)-2-羟基甲基-3-甲基吡啶溶 于二氯甲烷(100ml)，在RT下，滴加1.2当量亚硫酰二氯，并于RT 下搅拌20h。将其浓缩至干，得油状缓慢结晶着的残留物，即标题所述 化合物，必要时可将其以乙醇溶液的形式直接用于同取代的2-巯基苯并 咪唑的反应。为了提纯，在添加活性炭的情况下使其在热异丙醇中重结 晶。得到9.0g(理论值的74％)无色晶体状标题化合物，其熔点为159 -161℃(分解)。
B)2-氯甲基-3-甲基-4-[2-(4-甲基-5-噻唑基)-乙硫基]吡啶-盐酸盐
a)2，3-二甲基-4-[2-(4-甲基-5-噻唑基)-乙硫基]吡啶-N-氧化物
按实施例Aa)中所述的操作步骤，经4-氯-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物 与5-(2-巯基乙基)-4-甲基噻唑在氢化钠存在下进行的反应，制得2，3-二甲 基-4-[2-(4-甲基-5-噻唑基)-乙硫基]-吡啶-N-氧化物；Schmp.为135-137 ℃(收率：79％)。
b)2-乙酰基甲基-3-甲基-4-[2-(4-甲基-5-噻唑基)-乙硫基]吡啶
按实施例Ab)中所述的操作步骤，用Ba)中的产物制得黄色油状2- 乙酰基甲基-3-甲基-4-[2-(4-甲基-5-噻唑基)-乙硫基]吡啶，它可直接用于 下一步反应。
c)2-羟基甲基-3-甲基-4-[2-(4-甲基-5-噻唑基)-乙硫基]吡啶
按Ac)中所述的操作步骤，用Bb)中的产物制得标题所述的化合物， 它不经结晶即可以粗产物的形式直接用于下一步反应。
d)2-氯甲基-3-甲基-4-[2-(4-甲基-5-噻唑基)-乙硫基]吡啶-盐酸盐
按Ad)中所述的操作步骤，用Bc)中的产物制得标题所述的化合物， 将其以粗产物状态溶于乙醇，并直接用于下一步反应。
C.2-氯甲基-4-{[(5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基)甲基]硫基}-3-甲基 吡啶-盐酸盐
a)4-{[(5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基)甲基]硫基}-2-羟基甲基-3-甲 基吡啶
将1.5g(6.4mMol)5-(2-呋喃基甲硫基)-2-羟基甲基-3-甲基-吡啶(按 实施例Ac制得)溶于40ml乙腈，掺加1.5g(8.0mMol)N，N-二甲基-亚 甲基碘化铵，并在80℃下搅拌4h。真空馏除乙腈后，在残留物中掺加 水(10ml)，用碳酸钠溶液调节至pH10，并用乙酸乙酯萃取(3×20 ml)。汇集后的有机相用水洗涤，用碳酸钾脱水，浓缩，并在硅胶上对 残留物进行色谱分离(二氯甲烷/甲醇/三乙胺4/1/0.1)。得1.06g(57％) 噻吩基甲硫基)-吡啶、2-氯代甲基-3-甲氧基-4-(2-噻吩基甲硫基)-吡啶、 2-氯代甲基-4-(2-噻吩基甲硫基)-吡啶、2-氯代甲基-4-(2-呋喃基甲硫基)- 吡啶、2-氯代甲基-4-[(3，4-二甲氧基)-2-吡啶基-甲硫基]-3-甲基吡啶及2- 氯代甲基-4-[2-吡啶基-2-乙硫基]-3-甲基吡啶。
D 2-氯代甲基-4-(2-呋喃基甲硫基)-3-甲氧基-比啶-盐酸化物
按实施例Aa)至Ac)中所述操作步骤，以4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶- N-氧化物为原料，制得中间产物4-(2-呋喃基甲硫基)-2-羟基甲基-3-甲氧 基吡啶；其Schmp.为56-58℃。按实施例Ad)中所述操作步骤，用亚 硫酰氯进行氯化，产生米色粉末状标题所述化合物；其Schmp.为135℃ (分解)。
工业实用性
通式I所示化合物及其盐对螺旋杆菌的杰出作用，使其能在人医学 上作为生物活性物质用来治疗螺旋杆菌所致的各种疾病。
因此，本发明的另一主题是对患有螺旋杆菌所致疾病的哺乳纲动 物，尤其人的治疗方法。该方法的特征在于，对患病的个体(患者)给 以治疗有效量和药理学可耐受量的一种或多种通式I所示化合物及/或其 药理学可耐受盐。
除此以外，本发明的主题还是通式I所示化合物及其药理学可耐受 盐在治疗螺旋杆菌所致疾病方面的应用。
同样，本发明也包括通式I所示化合物及其药理学可耐受盐在制备 螺旋杆菌所致疾病治疗药物方面的应用。
本发明的另一主题，是含有一种或多种通式I所示化合物及/或其药 理学可耐受盐的螺旋杆菌所致疾病治疗药物。
在通式I所示化合物被证明对之有效的螺旋杆菌菌种中，特别可提 及的要数幽门螺旋杆菌。
上述药物按专业人员常用的本就已知的方法来制备。药物或者是本 身起药理学作用的通式I所示化合物及其盐(＝生物活性物质)，或者 优选是该化合物及其盐与相宜药学辅药相结合，例如以片剂、糖锭剂、 胶囊、乳剂、混悬液、凝胶或溶液的形式来使用。而且生物活性物质的 含量优选在0.1和95％之间。
根据其专业知识，专业人员熟悉哪些辅药适合于所需剂型。除了溶 剂、凝胶形成剂、片剂辅药和其他的生物活性物质载体以外，例如还可 使用抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、矫味药、防腐剂、增溶剂、 色素或渗透促进剂，以及配位剂(例如，环糊精)。
所述生物活性物质譬如可以不经胃肠(例如静脉内)或者尤其经口 给药。
一般而言，人医学中生物活性物质的日剂量约为0.2至50mg/kg体 重，优选为1至30mg/kg体重，为达到预期结果，必要时以多次剂量， 优选2至6次剂量的方式给药。
鉴此，需作为本发明实质方面特别提及的是，通式I所示、其中n 数为0的化合物，在以低于为达到 符合治疗目的的 抑制胃酸分泌 所用剂量给药时，已被证明对螺旋杆菌有效。
通式I所示、其中n数为1的化合物，除了其抗螺旋杆菌的作用之 外，还具有突出的抑制胃酸作用。相应地，这些化合物也可用来治疗胃 酸分泌过多所致的疾病。
本发明的化合物也可与中和胃酸及/或与抑制胃酸的物质及/或与抗 螺旋杆菌的物质一起，以固定或自由组合的形式给药。
中和胃酸的物质，举例来说，可提及的有碳酸氢钠、或其他解酸药 (例如氢氧化铝、铝酸镁或镁铝水化物)。抑制胃酸的物质，举例来说， 可提及的有H2-阻滞药(例如甲氰咪胍、糠硝烯二胺)、H+/K+-AT相- 抑制物质(例如，Lansoprazol、Omeprazol或尤其Pantoprazol)以及 所谓的外周抗胆碱能药(例如哌吡二氮_)、Telenzenpin)。
传统上适用于抗幽门螺旋杆菌的物质，特别可提及的是抗生有效物 质，例如青霉素G、庆大霉素、红霉素、呋喃西林、磺甲硝咪唑(Tinida -zol)、呋喃妥因、呋喃唑酮、甲硝哒唑，以及尤其羟氨苄青霉素，或 者也可以是铋盐，例如柠檬酸铋。
生物学试验
通式I所示化合物杀灭幽门螺旋杆菌的有效性，根据Tomoyuki Iwahi 等(Antimicrobial Agents and Chemothe-rapy，1991，490-496)所述的方 法，使用哥伦比亚琼脂(Oxoid)并以4天为一生长周期来检验。由各 被检化合物测得下列表A中所列的大致MIC 50-值(所列各化合物的编 号，同说明书中各实施例的编号一致)。
表A 化合物 ca.MIC50 编号 (μg/ml) 1 0.1 7 0.5 8 0.1 9 0.1 10 0.5
通式附页I 通式附页II
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