尽管研制了许多化学药剂和药物治疗的各种熟悉的服药方法，癌症仍在继续使得越来越多的人遭受痛苦和死亡。虽然在合并用药治疗中取得了许多进展，但对治疗肿瘤和白血病的更新更好方法的需求并未减弱，这特别是对不宜手术的或转移性的实体瘤，例如各种类型的肺癌更是明显的。

为了更为有效，新的化学治疗剂应该有广谱的活性，高的治疗指数，并应是化学稳定的，及可与其它药物配伍。此外，具有口服活性的新的制剂将是特别有用的，以便在开始治疗以及其后的保持疗法得以容易进行，并且对病人没有任何不便或痛苦。

本发明提供了一系列对治疗肿瘤有效的磺酰脲类，这些化合物有口服活性并且相对无毒，还具有很好的治疗指数。

磺酰脲类在先有技术中是熟知的，特别是对它们的口服降血糖药效。例如，参见Chemical    Abstracts    71∶11457W（1969），Holland    et    al，J.Med.Pharm.Chem，3（1），99（1961）Gandhi，et    al，Arzneim-Forsch，21，968（1971），Rajagopalan，et    al，J.org.chem.，30，3369（1965），和Petersen，Chem.Ber，83，551（1950）。此外，尚注意到它的某些抗真菌活性，并且该化合物亦被制备成为碳化二亚胺的衍生物。有关这种结构类型化合物的一般综述可以参看Kurzer，Chem.Rev;50，1（1952）。双环磺酰脲类作为降血糖药剂在先有技术中 也是已知的;例如，参见Chemical    Abstracts    67：54036t（abstracting    German    OLS    1，249，866），美国专利3，097，242，Chemical    Abstracts    60：9220h（abstracting    German    OLS    1，159，937），Lerner，et    al.，Metab.Clin.Exptl.，14（5），578（1965）。然而，这些文献并未公开这些化合物的任何抗肿瘤活性。

因此，根据本发明，式（Ⅰ）的磺酰脲衍生物是有效的抗肿瘤剂：

式中A为-O-， ，-CH2-，-CH2CH2-，或-CH2O-;

D是-CH2-或-O-;条件是：A和D都不能单独是-O-，但A和D可以同时是-O-;

R1是氢或卤素;和

R2是卤素或三氟甲基。

本发明还提供了一种治疗温血动物易感肿瘤（Susceptible    neoplasms）的方法，该方法包括给上述动物服用式（Ⅰ）的化合物。

此外，本发明提供了药物配方，它包括作为有效成分的式（Ⅰ）的化合物并与可供药用的载体、稀释剂，或赋形剂相结合。该配方对治疗哺乳动物的易感肿瘤特别有效。

术语“卤素”是指氟，氯，溴，和碘。术语“C1～C3烷基”是指甲基、乙基、丙基和异丙基。

本发明的较好的化合物是式（Ⅰ）的这样一些化合物，其中

a）R1是氢，

b）R2是卤素，特别是溴、氯、或氟、或三氟甲基，和

c）A是-CH2-。

本发明的最佳化合物是N-（〔（4-氯苯基）氨基〕羰基）-2，3-二氢-1H-茚-5-磺酰胺。

式（Ⅰ）的化合物通常是指N-（〔（取代的苯基）氨基〕羰基）芳基磺酰胺，例如，上段所述化合物。当然，化合物也可是指1-（取代的苯基）-3-（芳基磺酰）脲。

式（Ⅰ）的化合物可以用文献中的已知的任一方法制备。这些方法概括在Kurzer，Chem.Rev.，50，1（1952），特别是第4-19页中。描述可用于制备式（Ⅰ）化合物的方法已在前述所列参考文献中介绍过。所有这些文献亦列入本申请作为参考文献。

制备式（Ⅰ）化合物的一个较好方法是用式（Ⅱ）的异氰酸磺酰酯，与式（Ⅲ）的苯胺衍生物反应，

其中A，D，R1，和R2的含意同前。

化合物Ⅱ和Ⅲ之间的反应通常是用等摩尔量的两种反应物进行的，当然也可以用其它比率。该反应通常在非质子非活性溶剂中进行，如苯、甲苯、乙腈、乙醚、四氢呋喃、二噁烷，较好是二氯甲烷。反应可在从约0℃到反应混合物沸点之间的温度进行。在较佳的温度范围20～30℃内，该反应产生大量热并且该反应通常在1小时内完成。所得产物可以用过滤法得到，如果需要，可用先有技术中熟知的方法，例如色谱层析或结晶法纯化。

另外，亦可将式（Ⅳ）具有适当取代的磺酰胺与式（Ⅴ）的异氰酸酯反应，得到式（Ⅰ）的化合物。

该反应通常是在可与水混溶的，非活性的溶剂如四氢呋喃或丙酮中进行。一般来说，使用等摩尔量或稍微过量摩尔的式（Ⅴ）的化合物，当然也可使用其它比率。另外，也使用碱的水溶液，例如氢氧化钾。通常所用碱的量和化合物（Ⅳ）的摩尔量近乎相等。反应通常在从约0℃到反应混合物的沸点之间的温度下进行。在较佳温度范围 20～30℃内，反应通常在三天内完成。

制备式（Ⅰ）化合物的另一个较佳方法，包括用烷基卤代甲酸酯与磺酰胺（Ⅳ）反应得到氨基甲酸酯（Ⅵ），然后再与苯胺（Ⅲ）反应得到相应的产物（Ⅰ）

其中X是溴或氯且R3是C1～C3烷基。化合物（Ⅳ）转变成化合物（Ⅵ）通常是在非活性溶剂中例如丙酮或甲乙酮中，并有酸清除剂的存在下完成。该酸清除剂为碱金属碳酸盐，例如碳酸钾。通常加入过量摩尔的卤代甲酸酯，虽然其它比率也可应用，反应混合物可在从约30℃直到回流温度之间加热1～6小时从而得到所需中间体（Ⅵ）。然后将中间体氨基甲酸酯（Ⅵ）和苯胺（Ⅲ）一起在惰性高沸点溶剂中（例如二噁烷、甲苯、或二甘醇二甲醚）中从约50℃到混合物的回流温度间加热，从而得到所需产物。

因而，本发明的还包括制备如前所定义的式（Ⅰ）化合物的方法，它包括将式（A）的磺酰基化合物，与式（B）的化合物反应，

式中X是-NCO、-NH2或-NH-COOR3，其中R3是C1～C3烷基;A和D的含意同前，如果X是-NCO或-NHCOOR3时，则Y为-NH2，如果X是-NH2，则Y为-NCO，

式中Y是-NH2或-NCO，R1和R2含意同前。

中间体（Ⅱ）、（Ⅲ）、（Ⅳ）、和（Ⅴ）和其它制备方法所需的任一其他试剂，它们或是可从市场上购得，且在文献中已知，或是能用已知的工艺方法制备。

化学式（Ⅳ）的某些中间体，特别是当A和D分别是-O-或-CH2-时，可通过氯磺化适当的取代苯化合物制备，该氯磺化是在50℃～130℃时用硫酰氯和二甲基甲酰胺制备的维尔斯麦尔（Villsmeier）试剂进行，然后用氨或氢氧化铵进行氨解。下面的实施例7A和8说明了该方法。

下面提供的实施例将进一步说明本发明，但不限于此。

实施例1

N-（〔（4-氯苯基）氨基〕羰基）-2，3-二氢-1H-茚-5-磺酰胺

将490毫升1N的氢氧化钠溶液加入到溶于300毫升丙酮的93.2克2，3-二氢-5-茚磺酰胺溶液中，在搅拌下再将溶于250毫升丙酮中的79.36克4-氯苯基异氰酸酯加入到该反应 混合物中。室温下搅拌18小时后，将反应混合物过滤并将490毫升1N盐酸加入到滤液中，得到一种细密的白色沉淀。加入1升水，过滤收集固体，得144.86克所需的标题产物，熔点169-172℃。

C16H15ClN2O3S的元素分析：

计算值：C，54.78;H，4.31;N，7.79;

实测值：C，54.95;H，4.43;N，7.94。

实施例2

N-（〔（4-氯苯基）氨基〕羰基）-5，6，7，8-四氢-2-萘磺酰胺

应用实施例1的方法，由5，6，7，8-四氢-2-萘磺酰胺和4-氯苯基异氰酸酯制备产率为56%的标题化合物，熔点：163-165℃。

C17H17ClN2O3S的元素分析

计算值：C，55.96;H，4.70;N，7.68;S，8.79;

实测值：C，55.91;H，4.62;N，7.56;S，9.00。

实施例3

制备N-（〔（4-氯苯基）氨基〕羰基）-2，3-二氢-1H-茚-5-磺酰胺的另一种方法

A、〔（2，3-二氢-1H-茚-5-基）磺酰基〕氨基甲酸乙酯的制备。

把280克的碳酸钾加入到181.4克的2，3-二氢-5-茚基磺酰胺的3升甲乙酮溶液中。将悬浮液搅拌45分钟，在此期间逐滴加入98毫升的氯甲酸乙酯。在室温下搅拌1小时后，加热 回流混合物并再搅拌3小时。冷却，将该混合物倒入到冰水中，过滤，使PH为1，用乙酸乙酯提取3次。将合并的有机萃取液用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥并在真空中蒸发至干。将残余物在甲苯中进行重结晶，得176.2克所需的副标题中间体，熔点92-95℃。

C12H15NO4S的元素分析：

计算值：C，53.52;H，5.61;N，5.20;

实测值：C，53.76;H，5.71;N，5.08。

B、N-（〔（4-氯苯基）氨基〕羰基）-2，3-二氢-1H-茚-5-磺酰胺的制备

将在50毫升二噁烷中的2.69克〔（2，3-二氢-1H-茚-5-基）磺酰基〕氨基甲酸乙酯和1.27克4-氯苯胺溶液在氮气流中回流加热16小时。将此溶液倒入到水中并用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用硫酸钠干燥并在真空中浓缩，得到晶形固体。该固体用甲苯研碎之后过滤，得1.6克所需的标题产物，熔点，175-177℃。

C16H15ClN2O3S的元素分析：

计算值：C，54.78;H，4.31;N，7.79;

实测值：C，54.63;H，4.47;N，7.84。

实施例4

N-｛〔（4-氯苯基）氨基〕羰基｝-2，3-二氢-1-甲基-1H-吲哚-5-磺酰胺

按照实施例3B的操作，由〔（2，3-二氢-1-甲基-1H-吲哚-5-基）磺酰基〕氨基甲酸乙酯和4-氯苯胺，制备得产率为60%的标题化合物，熔点：145-147℃。

C16H16ClN3O3S的元素分析：

计算值：C，52.53;H，4.41;N，11.49;S，8.76;

实测值：C，52.78;H，4.47;N，11.19;S，8.56。

实施例5

N-｛〔（3，4-二氯苯基）氨基〕羰基｝-2，3-二氢-1H-茚-5-磺酰胺

将溶于10毫升甲苯中的2.67克3，4-二氯苯胺的溶液加入到溶于20毫升甲苯的3.87克2，3-二氢-5-茚基磺酰基异氰酸酯中。搅拌7小时后，过滤收集生成的沉淀物，用甲苯洗涤并且干燥，得5.38克标题产物，熔点，155.5-158℃。

C16H14Cl2N2O3S的元素分析：

计算值：C，49.88;H，3.66;N，7.27;S，8.32;

实测值：C，50.13;H，3.84;N，7.31;S，8.05。

实施例6

N-｛〔（4-氯苯基）氨基〕羰基｝-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺

A、1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺的制备：

将38.7克（0.52毫尔）的二甲基甲酰胺倒入到一个500毫升的3-颈圆底烧瓶中。将烧瓶中的物质冷却到0℃。在冷却后，加入70.18克（0.52毫尔）的硫酰氯，并在保持温度大约10℃下将烧瓶中物质搅拌10分钟。

在Villsmier试剂形成后，在5分钟内加入61.06克（0.5摩尔）的1，3-苯并间二氧杂环戊烯。将此混合物加热到80℃，费时约10分钟。再将温度上升到110℃，并且维持5分钟。反应混合物冷却到40℃后倾入到450克碎冰，200毫升水，和200毫升氯仿的混合物中。

倾析生成的有机层，并滴入200毫升浓氢氧化铵。将此溶液搅拌大约1.5小时。搅拌后，将有机层和水层静置分层，在两层界面处形成一黄色粒状沉淀。过滤收集这一固体，用100毫升水洗涤并于40℃干燥过夜，得26.9克所需的副标题中间体，熔点158-160℃。质谱分析和核磁共振谱分析与该中间体的结构一致。

B、N-｛〔（4-氯苯）氨基〕羰基｝-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺的制备

按实施例1的操作，从实施例6A的中间体和4-氯苯基异氰酸酯制备出产率为75%的标题产物。

C14H11ClN2O5S的元素分析：

计算值：C，47.40;H，3.13;N，7.90;

实测值：C，47.54;H，3.23;N，8.10。

实施例7

N-｛〔（4-氯苯基）氨基〕羰基｝-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-6-磺酰胺

按照实施例6A的操作，将1，4-苯并二噁烷转变成1，4-苯并二噁烷-6-磺酰胺，产率34%。然后再根据实施例1的操作，将该磺酰胺转变为标题磺酰脲，产率66%，熔点191℃。

C15H13ClN2O5S的元素分析：

计算值：C，48.85;H，3.55;N，7.60;

实测值：C，48.57;H，3.75;N，7.40。

式Ⅰ的化合物已表明在体内对移植性小鼠肿瘤有效。按各种服药程序给药时，该化合物在本实验系统中是有效的。一般来说，该化合物每日口服一次或二次，共服8-10天。

为了说明式Ⅰ的化合物的抗肿瘤活性，将该化合物用患有6C3HED淋巴肉瘤的动物进行实验，该瘤又称Gardner淋巴肉瘤（GLS）。表1给出了患有这种肉瘤的小鼠口服该化合物时的一些实验结果。在这个表中，第1栏给出了化合物的实施例编号;第2栏为剂量水平;第3栏为肿瘤生长的抑制百分率。这些结果是每组10个动物的平均值并与适当的对照组进行比较的结果。

表1

式（Ⅰ）的化合物对6C3HED淋巴肉瘤的活性＊

化合物的实

施例编号 剂量＊＊抑制百分数

1    150    91

300    99

50    每天两次    65

75    每天两次    89

100    每天两次    93

150    每天两次    100

200    每天两次    99

300    每天两次    100

400    每天两次    100

2    150    38

300    78

4    150    71

300    100

5    150    74

300    97

6    150    85

300    100

7    150    38

300    49

＊在C3H小鼠中的实验

＊＊用Emulphor中按毫克/千克口服给药。服药剂量始于接种后。

除另有注明每天服用该剂量化合物一次，共服8天。

此外，式（Ⅰ）的化合物之一，即实施例1的化合物，亦在附加的实验系统中口服进行实验。这些附加的实验系统包括皮下B-16黑色素瘤（B16-SC），X5563血浆细胞骨髓瘤（X5563），M-卵巢癌（M-5），C3H乳房癌（C3H），结肠癌-26（C6），CA-755腺癌（CA755），麦迪逊（Madison）肺癌（Madison），P388淋巴细胞白血病（P388），和路易士（Lewis）肺癌（LL）。这些实验结果的概要在表2中给出。

表2

式（Ⅰ）化合物对各种肿瘤模形的活性

化合物的实

施例编号 肿瘤 剂量＊抑制百分数

1    CA755    37.5    30

75.0    67

150    91

300    99

LL    37.5    4

75    36

150    37

300    58

C6    37.5    24

75.0    36

150    69

300    85

600    100

M-5    37.5    53

75.0    76

150    88

300    96

600    99

Madison    37.5    44

75.0    55

150    61

300    80

表2续

化合物的实

施例编号 肿瘤 剂量＊抑制百分数

X5563＊＊37.5 0-38

75    38-41

150    50-54

300    46-66

C3H    37.5    49

75    90

150    96

300    100

P388 12.5 10＊＊＊

25 8＊＊＊

50 13＊＊＊

100 19＊＊＊

200 51＊＊＊

B16-sc    37.5    13

75    13

150    3

300    25

＊emulphor中口服给药的每次剂量毫克/公斤。给药剂量始于接种后。每日服用二次剂量的化合物，共10天。

＊＊两部实验的摘要。

＊＊＊寿命延长百分率。

式（Ⅰ）的化合物是抗肿瘤剂，因而，本发明也提供了一种治疗易感性肿瘤的方法。此方法包括用各种途径服用式（Ⅰ）的某一化合物，这些途径包括口服，直肠，透皮，皮下，静脉，肌肉，或鼻腔内给药等，通常按药物复方剂型使用。这些化合物的一个独特的特点是它们口服有效。这种复方剂型可用药学先有技术中熟知的方法制备，并且至少含有式（Ⅰ）的一个活性组分。因此，除了提供式（Ⅰ）的化合物外，本发明还提供含式Ⅰ的化合物作为活性组分的药物复方以及可供药用的载体。

在制造本发明的复方中，活性成分通常与载体混合，或用载体稀释，或封闭在载体中它可为胶囊、香囊、纸袋或其它容器剂型。当载体用作稀释剂时，它可以是固体，半固体或液体物质，对活性组分起者载色剂，赋形剂或介质作用。因此，该复方可以是下列剂型：片剂、丸剂、散剂、锭剂，香囊剂、扁囊剂、配剂、混悬剂，乳剂、溶液剂糖浆、气雾剂（作为固体或在液体介质中），含有例如最高10%重量的活性化合物的油膏，软或硬胶囊，栓剂，无菌注射溶液和无菌包装粉剂。

合适的载体，赋形剂，和稀释剂的一些例子包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇，甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、对羟基苯甲酸甲酯或丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油。复方组成还另外包括润滑剂，湿润剂，乳化剂或悬浮剂，防腐剂，甜味剂或调味剂。通过使用已知的技术中的操作方法，可以调配本发明的复方，以使病人服用后活性成分能以快的、持续的或延缓的方式释放出来。

复方最好以单位剂量形式配制，每一剂量含有从约5到500毫克，通常约为25到300毫克的活性组分。术语“单位剂量形式”指的是适宜供人或其它温血动物用作单位剂量的独立物理单位，每一单位含有为得到预期疗效计算出的活性物质的预测量，并与适当的药物载体相结合。

活性化合物在很宽的剂量范围内均有效。例如，每天剂量通常在约0.5到600毫克/千克体重的范围内。在成人治疗中，为约1到50毫克/千克的范围，并且最好一次或分次服用。当然，实际服用的化合物的量将由医师决定，这将根据具体情况决定，这包括治疗的具体情况，所选择服用的化合物，选择的给药途径，年龄，体重，以及每个病人的反应，病人症状的严重程度来决定。因此，本发明的范围决不限于上述剂量范围。

下面的配方实施例可以使用式（Ⅰ）的任何一种化合物作为活性化合物，并且这些配方仅为举例目的而提供，但并不限于此。

实施例8

硬的明胶囊可用下列成份制备：

量（毫克/胶囊）

N-｛〔（4-三氟甲苯基）氨基〕羰基｝

-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-6    250

-磺酰胺

干燥淀粉    200

硬脂酸镁    10

将上述组分混合并按460毫克量装入硬明胶囊中。

实施例9

片剂处方用下列成份制备：

量（毫克/片剂）

N-（〔（3-氟-4-三氟甲苯基）氨基〕

羰基）-2，3-二氢-1H-茚-5-磺酰    250

胺

纤维素，（微晶）    400

二氧化硅，（细粉）    10

硬脂胶    5

将这些化合物混合并压成每片重量为665毫克的片剂。

实施例10

气溶胶溶液用下列组分制备：

重量    %

N-（〔（3-氯-4-氟苯基）氨基〕羰基）

-5，6，7，8-四氢-2-萘烷磺酰胺    0.25

乙醇    29.75

推进剂22    70.00

（氯代二氟甲烷）

将活性化合物与乙醇混合并将该混合物加入到部分推进剂22中，冷却到-30℃并转移到一容器中。然后将需要量装入到不锈钢容器中并且用剩余的推进剂稀释。将阀门装置固定在容器上。

实施例11

每片含60毫克活性组分的片剂制备如下：

N-（〔（4-氯苯基）氨基〕羰基）-2，3

-二氢-1H-茚-5-磺酰胺    60毫克

淀粉    45毫克

微晶纤维素    35毫克

聚乙烯吡咯烷酮（10%的水溶液）    4毫克

羧甲基淀粉钠    4.5毫克

硬脂酸镁    0.5毫克

滑石    1毫克

总计    150毫克

使活性组分，淀粉和纤维素通过45目的美国筛并充分地混合。将聚乙烯吡咯烷酮的溶液与得到的粉末混合，然后使其通过14目美国筛，将制得的颗粒在50-60℃时干燥，然后通过18目美国筛。预先使羧甲基淀粉钠，硬脂酸镁和滑石，通过60目美国筛，然后加入到上述颗粒中，混合后，用压片机压片，每片重量为150毫克。

实施例12

含80毫克药物的胶囊制备如下：

N-（〔（4-氟苯基）氨基〕羰基）-2，3

-二氢-1H-茚-5-磺酰胺    80毫克

淀粉    59毫克

微晶纤维素    59毫克

硬脂酸镁    2毫克

总计    200毫克

将活性组分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过45目美国筛，然后按200毫克量装入硬明胶胶囊中。

实施例13

含225毫克活性组分的栓剂制备如下：

N-（〔（3，4-二氯苯基）氨基〕羰基）

-5，6，7，8-四氢-2-萘磺酰胺    225毫克

饱和脂肪酸甘油酯加至    2000毫克

将活性组分通过60目美国筛，并悬浮在预先用最少的热量熔化的饱和脂肪酸甘油酯中，然后将混合物倒入2克容量的栓剂模具中并且使其冷却。

实施例14

每5ml含50毫克药物的悬浮液制备如下：

N-（〔（3，4-二氟苯基）氨基〕羰基）

-2，3-二氢-1H-茚-5-磺酰胺    50毫克

羧甲基纤维素钠    50毫克

糖浆    1.25毫升

苯甲酸溶液    0.10毫升

调味剂    适量

调色剂    适量

纯制水加至    5毫升

将药物通过45目美国筛并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合以形成均匀的糊剂。将苯甲酸溶液、调味剂和调色剂用一些水稀释并在搅拌下加入到上述糊剂中，加入足量水到需要的体积。

实施例15

含150毫克药物的胶囊制备如下：

N-（〔（4-氯苯基）氨基〕羰基）

-2，3-二氢-1H-茚-5-磺酰胺    150毫克

淀粉    164毫克

微晶纤维素    164毫克

硬脂酸镁    22毫克

总计    500毫克

将活性组分，纤维素，淀粉和硬脂酸镁混合，并通过45目美国筛，再按每个500毫克量装入硬明胶胶囊中。