通过使N-芳基氨基甲酸酯与卤代杂芳基反应制备N-杂芳基-N-芳基胺的方法和类似方法
阅读：181发布：2020-05-13
专利汇可以提供通过使N-芳基氨基甲酸酯与卤代杂芳基反应制备N-杂芳基-N-芳基胺的方法和类似方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及生产式(I)二芳基胺化合物或其盐的方法，所述方法包含在 碱 金属盐或过渡金属催化剂的存在下使式(II)化合物与式(III)胺偶联的步骤，其中：Ar1和Ar2独立地是Q；其中每个Q是芳基或杂芳基环系，可选地与具有0-4个杂 原子 的饱和或不饱和5-8元环稠合；其中Q是如 权利要求 1所定义的可选被取代的，其中：X是离去基团；Y是-C(O)-O-Z；Z选自C1-C6脂族基团、苄基、Fmoc、-SO2R’和Q，其条件是Q不被X或炔 烃 取代；其中R’是如权利要求1所定义的。(见右式)，下面是通过使N-芳基氨基甲酸酯与卤代杂芳基反应制备N-杂芳基-N-芳基胺的方法和类似方法专利的具体信息内容。
1、生产下式二芳基胺化合物的方法：
包括下列步骤：(1)在碱金属盐或过渡金属催化剂的存在下使式 21化合物与式22胺偶联；和(2)在酸的存在下从得到的化合物除去基 团Y；
其中：
R3选自脂族基团；芳基；或者被脂族基团、芳基、硝基、CN、CO2R′、 CO2N(R′)2、OR′、NCO2R′、NR′C(O)N(R′)2或OC(O)N(R′)2取代的芳基； 其条件是R3不是叔丁基；
G1、G2、G3、G4和G5独立地选自氢、脂族基团、芳基、取代的芳基、 硝基、CN、OR′、CO2R′、CO2N(R′)2、NR′CO2R′、NR′C(O)N(R′)2、OC(O)N(R′)2、 F、Cl、Br、I、O-TOs、O-Ms、OSO2R′和OC(O)R′；
X是离去基团；
Y是-C(O)-O-Z；
Z是C1-C6脂族基团、苄基、芴基甲氧羰基、-SO2R′或Q，其条件是 Q不被X或炔烃取代；
Q是芳基或杂芳基环系，可选地与具有0-4个杂原子的饱和或不饱 和5-8元环稠合；
其中Q可选地在一个或多个环原子上被一个或多个取代基取代，所 述取代基独立地选自卤素；C1-C6脂族基团，可选地被N(R′)2、OR′、CO2R′、 C(O)N(R′)2、OC(O)N(R′)2、NR′CO2R′、NR′C(O)R′、SO2N(R′)2、N＝CH-N(R′)2 或OPO3H2取代；C1-C6烷氧基，可选地被N(R′)2、OR′、CO2R′、C(O)N(R′)2、 OC(O)N(R′)2、NR′CO2R′、NR′C(O)R′、SO2N(R′)2、N＝CH-N(R′)2或OPO3H2 取代；Ar3；CF3；OCF3；OR′；SR′；SO2N(R′)2；OSO2R′；SCF3；NO2；CN； N(R′)2；CO2R′；CO2N(R′)2；C(O)N(R′)2；NR′C(O)R′；NR′CO2R′； NR′C(O)C(O)R′；NR′SO2R′；OC(O)R′；NR′C(O)R2；NR′CO2R2； NR′C(O)C(O)R2；NR′C(O)N(R′)2；OC(O)N(R′)2；NR′SO2R2；NR′R2；N(R2)2； OC(O)R2；OPO3H2；和N＝CH-N(R′)2；
R′选自氢；C1-C6脂族基团；或者5-6元碳环或杂环环系，可选地 被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷氧基、氰 基、硝基、氨基、羟基和C1-C6脂族基团；
R2是C1-C6脂族基团，可选地被N(R′)2、OR′、CO2R′、C(O)N(R′)2 或SO2N(R′)2取代；或者是碳环或杂环环系，可选地被N(R′)2、OR′、CO2R′、 C(O)N(R′)2或SO2N(R′)2取代；
其中Ar3是芳基或杂芳基环系，可选地与具有0-4个杂原子的饱和 或不饱和5-8元环稠合；
其中Ar3可选地在一个或多个环原子上被一个或多个取代基取代， 所述取代基独立地选自卤素；C1-C6脂族基团，可选地被N(R′)2、OR′、 CO2R′、C(O)N(R′)2、OC(O)N(R′)2、NR′CO2R′、NR′C(O)R′、SO2N(R′)2、 N＝CH-N(R′)2或OPO3H2取代；C1-C6烷氧基，可选地被N(R′)2、OR′、CO2R′、 C(O)N(R′)2、OC(O)N(R′)2、SO2N(R′)2、NR′CO2R′、NR′C(O)R′、N＝CH-N(R′)2 或OPO3H2取代；CF3；OCF3；OR′；SR′；SO2N(R′)2；OSO2R′；SCF3；NO2； CN；N(R′)2；CO2R′；CO2N(R′)2；C(O)N(R′)2；NR′C(O)R′；NR′CO2R′； NR′C(O)C(O)R′；NR′SO2R′；OC(O)R′；NR′C(O)R2；NR′CO2R2； NR′C(O)C(O)R2；NR′C(O)N(R′)2；OC(O)N(R′)2；NR′SO2R2；NR′R2；N(R2)2； OC(O)R2；OPO3H2；和N＝CH-N(R′)2。
2、根据权利要求1的方法，其中所述方法是用过渡金属催化剂进 行的。
3、根据权利要求2的方法，其中所述过渡金属催化剂包含钯。
4、根据权利要求3的方法，其中所述催化剂是PdLn，其中
每个L独立地选自-OAc、-O-甲苯基、卤素、PPh3、1，2-双-(二苯 膦基)乙烷、1，1’-双-(二苯膦基)二茂铁、反式，反式-二亚苄基丙酮和 2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘；n是整数0-4。
5、根据权利要求2的方法，其中使式21化合物与式22胺偶联的 步骤是在碱的存在下进行的。
6、根据权利要求5的方法，其中所述碱选自KOtBu、NaOtBu、K3PO4、 Na2CO3和Cs2CO3。
7、根据权利要求1的方法，其中所述方法是用碱金属盐进行的。
8、根据权利要求7的方法，其中所述碱金属盐选自钾、铷或铯离 子的盐。
9、根据权利要求8的方法，其中所述碱金属盐选自碳酸钾或碳酸 铯。
10、根据权利要求9的方法，其中所述碱金属盐是碳酸铯。
11、根据权利要求1的方法，其中X选自由-Cl、-Br、-I、-F、-OTf、 -OTs、碘输和重氮基组成的组。
12、根据权利要求1的方法，其中Y是Boc。
13、根据权利要求1的方法，用于生产下式二芳基胺化合物：
所述方法包括下列步骤：(1)在碱金属盐或过渡金属催化剂的存 在下使式41a化合物与式42a胺偶联；和(2)在酸的存在下从得到的 化合物除去基团Y
其中X和Y如权利要求1中所定义。
14、根据权利要求13的方法，其中所述方法是用过渡金属催化剂 进行的。
15、根据权利要求14的方法，其中所述过渡金属催化剂包含钯。
16、根据权利要求15的方法，其中所述催化剂是PdLn，其中
每个L独立地选自-OAc、-O-甲苯基、卤素、PPh3、1，2-双-(二苯 膦基)乙烷、1，1’-双-(二苯膦基)二茂铁、反式，反式-二亚苄基丙酮和 2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘；n是整数0-4。
17、根据权利要求13的方法，其中使式41a化合物与式42a胺偶 联的步骤是在碱的存在下进行的。
18、根据权利要求17的方法，其中所述碱选自KOtBu、NaOtBu、 K3PO4、Na2CO3和Cs2CO3。
19、根据权利要求14的方法，其中所述方法是用碱金属盐进行的。
20、根据权利要求19的方法，其中所述碱金属盐选自钾、铷或铯 离子的盐。
21、根据权利要求20的方法，其中所述碱金属盐选自碳酸钾或碳 酸铯。
22、根据权利要求21的方法，其中所述碱金属盐是碳酸铯。
23、根据权利要求13的方法，其中X选自由-Cl、-Br、-I、-F、 -OTf、-OTs、碘鎓和重氮基组成的组。
24、根据权利要求13的方法，其中Y是Boc。
25、根据权利要求1的方法，用于生产下式二芳基胺化合物：
所述方法包括下列步骤：(1)在碱金属盐或过渡金属催化剂的存 在下使式61a化合物与式42a胺偶联；和(2)在酸的存在下从得到的 化合物除去基团Y
其中X和Y如权利要求1中所定义。
26、根据权利要求25的方法，其中所述方法是用过渡金属催化剂 进行的。
27、根据权利要求26的方法，其中所述过渡金属催化剂包含钯。
28、根据权利要求27的方法，其中所述催化剂是PdLn，其中
每个L独立地选自-OAc、-O-甲苯基、卤素、PPh3、1，2-双-(二苯 膦基)乙烷、1，1’-双-(二苯膦基)二茂铁、反式，反式-二亚苄基丙酮和 2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘；n是整数0-4。
29、根据权利要求25的方法，其中使式61a化合物与式42a胺偶 联的步骤是在碱的存在下进行的。
30、根据权利要求29的方法，其中所述碱选自KOtBu、NaOtBu、 K3PO4、Na2CO3和Cs2CO3。
31、根据权利要求25的方法，其中所述方法是用碱金属盐进行的。
32、根据权利要求31的方法，其中所述碱金属盐选自钾、铷或铯 离子的盐。
33、根据权利要求32的方法，其中所述碱金属盐选自碳酸钾或碳 酸铯。
34、根据权利要求33的方法，其中所述碱金属盐是碳酸铯。
35、根据权利要求25的方法，其中X选自由-Cl、-Br、-I、-F、 -OTf、-OTs、碘鎓和重氮基组成的组。
36、根据权利要求25的方法，其中Y是Boc。
37、根据权利要求25的方法，用于生产下式二芳基胺化合物：
所述方法包括下列步骤：(1)在适当的碱金属盐或过渡金属催化 剂的存在下使式61化合物与式42胺偶联；(2)在酸的存在下从偶联 的胺中除去Boc基团
38、根据权利要求37的方法，其中所述方法是用碳酸铯进行的。
39、根据权利要求38的方法，进一步包括下列步骤：
(a)使式63化合物与碱反应；和
(b)酸化在步骤(a)中生成的反应混合物，生成式75化合物：
40、根据权利要求39的方法，其中步骤(a)中的碱是NaOH。
41、根据权利要求39的方法，其中步骤(b)中的酸是HCl。
42、根据权利要求39的方法，进一步包括下列步骤：
(c)使式75化合物与双光气反应；和
(d)将在步骤(c)中生成的反应混合物用NH4OH处理，生成式76化 合物：
43、根据权利要求1的方法，其中所述酸选自HCl、HBr、HI和有 机酸。
44、根据权利要求13的方法，其中所述酸选自HCl、HBr、HI和有 机酸。
45、根据权利要求25的方法，其中所述酸选自HCl、HBr、HI和有 机酸。
46、根据权利要求37的方法，其中所述酸选自HCl、HBr、HI和有 机酸。
技术领域
本发明涉及二芳基胺及其类似物的简易合成方法。本发明的方法 生产二芳基胺的收率和纯度高。本发明还涉及可用于本发明方法的中 间体。本发明还涉及由本发明方法所生产的二芳基胺。
背景技术
蛋白激酶参与各种对细胞外信号的细胞应答。最近，已经发现了 有丝分裂原-活化蛋白激酶(MAPK)家族。这一家族成员是Ser/Thr激 酶，通过磷酸化作用活化它们的底物[B.Stein等人，Ann.Rep.Med. Chem.，31，pp.289-98(1996)]。MAPK本身被多种信号活化，包括 生长因子、细胞因子、UV辐射和应激反应诱导剂。
一种特别引人注意的MAPK是p38。p38也称细胞因子抑制性抗炎 药结合蛋白(CSBP)和RK，是从被脂多糖(LPS)受体CD14转染并且被LPS 诱导的鼠前B细胞中分离的。p38自此已被分离和测序，在人和小鼠 中都具有编码它的cDNA。在受应激反应和细胞因子刺激的细胞中已经 观察到p38的活化，前者例如脂多糖(LPS)、UV、茴香霉素或渗透压休 克的处理，后者例如IL-1和TNF。
p38激酶的抑制引起IL-1和TNF产生的阻断。IL-1和TNF刺激其 他促炎性细胞因子的产生，例如IL-6和IL-8，在急性与慢性炎性疾 病和绝经后骨质疏松中都有牵连[R.B.Kimble等人，Endocrinol.， 136，pp.3054-61(1995)]。
基于这一发现，相信p38以及其他MAPK在介导对炎性刺激物的细 胞应答中起作用，例如白细胞蓄积、巨噬细胞/单核细胞活化、组织吸 收、发热、急性期应答和中性白血病增多。另外，MAPK、例如p38已 在癌症、凝血酶诱导的血小板聚集、免疫缺陷障碍、自体免疫疾病、 细胞死亡、变态反应、骨质疏松和神经变性疾病中有牵连。p38抑制 剂也已在疼痛控制领域中有牵连，它抑制前列腺素内过氧化物合成酶 -2的诱导作用。其他与IL-1、IL-6、IL-8或TNF过度产生有关的疾 病如WO 96/21654所述。
很多在医药上具备重要的对抗各种靶、包括MAPK的性质的分子包 含二芳基胺。一个实例是一类被鉴别为有力的p38MAP激酶抑制剂的 分子(例如参见WO 99/58502和WO 00/17175)。不过，尽管它们作 为药物是有效的，不过很少有制备含有芳基胺的分子而无大量副产物 的方式。钯催化的芳基胺与芳基卤偶联已经成为传统的生产包含二芳 基胺的分子的策略。不过，当采用一元芳基胺时，向胺过量加入芳基 卤配偶体的问题已在传统上导致低收率和杂质的问题。为此，一元胺 并不是为这种转化所普遍采用的底物，这限制了钯催化的偶联反应的 范围。
因此，需要二芳基胺及其类似物的简易合成方法，它避免过度芳 基化的问题，以高收率和纯度得到二芳基胺。也需要由这样一种方法 生产的中间体。
一种特别引人注意的MAPK是p38。p38也称细胞因子抑制性抗炎 药结合蛋白(CSBP)和RK，是从被脂多糖(LPS)受体CD14转染并且被LPS 诱导的鼠前B细胞中分离的。p38自此已被分离和测序，在人和小鼠 中都具有编码它的cDNA。在受应激反应和细胞因子刺激的细胞中已经 观察到p38的活化，前者例如脂多糖(LPS)、UV、茴香霉素或渗透压休 克的处理，后者例如IL-1和TNF。
p38激酶的抑制引起IL-1和TNF产生的阻断。IL-1和TNF刺激其 他促炎性细胞因子的产生，例如IL-6和IL-8，在急性与慢性炎性疾 病和绝经后骨质疏松中都有牵连[R.B.Kimble等人，Endocrinol.， 136，pp.3054-61(1995)]。
基于这一发现，相信p38以及其他MAPK在介导对炎性刺激物的细 胞应答中起作用，例如白细胞蓄积、巨噬细胞/单核细胞活化、组织吸 收、发热、急性期应答和中性白血病增多。另外，MAPK、例如p38已 在癌症、凝血酶诱导的血小板聚集、免疫缺陷障碍、自体免疫疾病、 细胞死亡、变态反应、骨质疏松和神经变性疾病中有牵连。p38抑制 剂也已在疼痛控制领域中有牵连，它抑制前列腺素内过氧化物合成酶 -2的诱导作用。其他与IL-1、IL-6、IL-8或TNF过度产生有关的疾 病如WO 96/21654所述。
很多在医药上具备重要的对抗各种靶、包括MAPK的性质的分子包 含二芳基胺。一个实例是一类被鉴别为有力的p38MAP激酶抑制剂的 分子(例如参见WO 99/58502和WO 00/17175)。不过，尽管它们作 为药物是有效的，不过很少有制备含有芳基胺的分子而无大量副产物 的方式。钯催化的芳基胺与芳基卤偶联已经成为传统的生产包含二芳 基胺的分子的策略。不过，当采用一元芳基胺时，向胺过量加入芳基 卤配偶体的问题已在传统上导致低收率和杂质的问题。为此，一元胺 并不是为这种转化所普遍采用的底物，这限制了钯催化的偶联反应的 范围。
因此，需要二芳基胺及其类似物的简易合成方法，它避免过度芳 基化的问题，以高收率和纯度得到二芳基胺。也需要由这样一种方法 生产的中间体。
发明内容
按照一种实施方式，本发明提供二芳基胺的简易合成方法，它避 免过度芳基化的问题，适用于大规模制备，提供高收率。本发明也避 免有害试剂的使用，例如锡化合物。具体而言，本发明提供这样一种 方法，其中通过向氮加成适合的保护基团，一元芳基胺被暂时赋予“二 元性”。一旦生成，这种被保护的苯胺衍生物与芳基离去基团经历受 碱金属盐促进的或过渡金属催化的交叉偶联，生成中间体，在去保护 后生成二芳基胺底物。生成产物的收率可以很高，副产物很少。
本发明提供生产式(I)化合物或其盐的方法：
其中：
Ar1和Ar2是如下所定义的。
本发明的方法包括在碱金属盐或过渡金属催化剂的存在下使式 (II)化合物与式(III)胺偶联得到式(I)二芳基胺的步骤：
Ar1-X Ar2-NH-Y
(II) (III)
其中：
Ar1、Ar2、X和Y是如下所定义的。
本发明的方法具有允许从一元芳基胺衍生物制备式(I)化合物而 无过度芳基化的问题的优点。本发明的方法具有进一步允许以高收率 与纯度制备式(I)化合物的优点，另外反应条件简易，容易规模化供大 规模制备。
发明的详细说明
本发明克服了现有技术的困难和缺点，提供生产式(I)化合物或其 盐的方法：
其中：
Ar1和Ar2独立地是Q；
其中每个Q是芳基或杂芳基环系，可选地与具有0-4个杂原子的 饱和或不饱和5-8元环稠合；
其中Q可选地在一个或多个环原子上被一个或多个取代基取代， 所述取代基独立地选自卤素；C1-C6脂族基团，可选地被N(R′)2、OR′、 CO2R′、C(O)N(R′)2、OC(O)N(R′)2、NR′CO2R′、NR′C(O)R′、SO2N(R′)2、 N＝CH-N(R′)2或OPO3H2取代；C1-C6烷氧基，可选地被N(R′)2、OR′、CO2R′、 C(O)N(R′)2、OC(O)N(R′)2、SO2N(R′)2、NR′CO2R′、NR′C(O)R′、 N＝CH-N(R′)2或OPO3H2取代；Ar3；CF3；OCF3；OR′；SR′；SO2N(R′)2； OSO2R′；SCF3；NO2；CN；N(R′)2；CO2R′；CO2N(R′)2；C(O)N(R′)2；NR′C(O)R′； NR′CO2R′；NR′C(O)C(O)R′；NR′SO2R′；OC(O)R′；NR′C(O)R2；NR′CO2R2； NR′C(O)C(O)R2；NR′C(O)N(R′)2；OC(O)N(R′)2；NR′SO2R2；NR′R2；N(R2)2； OC(O)R2；OPO3H2；和N＝CH-N(R′)2；
R′选自氢；C1-C6脂族基团；或者5-6元碳环或杂环环系，可选 地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷氧基、 氰基、硝基、氨基、羟基和C1-C6脂族基团；
R2是C1-C6脂族基团，可选地被N(R′)2、OR′、CO2R′、C(O)N(R′)2 或SO2N(R′)2取代；或者碳环或杂环环系，可选地被N(R′)2、OR′、CO2R′、 C(O)N(R′)2或SO2N(R′)2取代；
其中Ar3是芳基或杂芳基环系，可选地与具有0-4个杂原子的饱 和或不饱和5-8元环稠合；
其中Ar3可选地在一个或多个环原子上被一个或多个取代基取代， 所述取代基独立地选自卤素；C1-C6脂族基团，可选地被N(R′)2、OR′、 CO2R′、C(O)N(R′)2、OC(O)N(R′)2、NR′CO2R′、NR′C(O)R′、SO2N(R′)2、 N＝CH-N(R′)2或OPO3H2取代；C1-C6烷氧基，可选地被N(R′)2、OR′、CO2R′、 C(O)N(R′)2、OC(O)N(R′)2、SO2N(R′)2、NR′CO2R′、NR′C(O)R′、 N＝CH-N(R′)2或OPO3H2取代；CF3；OCF3；OR′；SR′；SO2N(R′)2；OSO2R′； SCF3；NO2；CN；N(R′)2；CO2R′；CO2N(R′)2；C(O)N(R′)2；NR′C(O)R′； NR′CO2R′；NR′C(O)C(O)R′；NR′SO2R′；OC(O)R′；NR′C(O)R2；NR′CO2R2； NR′C(O)C(O)R2；NR′C(O)N(R′)2；OC(O)N(R′)2；NR′SO2R2；NR′R2；N(R2)2； OC(O)R2；OPO3H2；和N＝CH-N(R′)2。
在优选的实施方式中，Ar1和Ar2独立地选自可选被取代的苯基、 萘基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、苯 并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、异喹啉基、异吲哚基、吖啶基、 苯并异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、四唑基、呋喃基、咪唑基、 异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡咯基、噻唑基、三唑基和噻吩基。 在更优选的实施方式中，Ar1和Ar2独立地选自可选被取代的苯基和吡 啶基。在进而更优选的实施方式中，Ar1是可选被取代的吡啶基，Ar2 是可选被取代的苯基。
本发明的方法包括在碱金属盐或过渡金属催化剂的存在下使式 (II)化合物与式(III)胺偶联得到式(I)二芳基胺的步骤：
Ar1-X Ar2-NH-Y
(II) (III)
其中：
X是离去基团；
Y是-C(O)-O-Z；
Z选自C1-C6脂族基团、苄基、Fmoc、-SO2R’和Q，其条件是Q不被 X或炔烃取代；
Ar1、Ar2、Q和R’是如上所定义的。
下列流程1描绘优选的本发明方法：
流程1
其中Ar1、Ar2、X和Y是如上所定义的。上述步骤可以描述如下：
步骤1：使携带适合的离去基团X的式(II)化合物与携带Y-NH- 部分的式(III)化合物反应。反应是在碱金属盐的存在下进行的，例如 碳酸铯；或者作为替代选择在过渡金属催化剂的存在下，可选地在碱 和一种或多种配体的存在下。
在一种实施方式中，使用过渡金属催化剂。可以使用的示范性过 渡金属催化剂包含过渡金属离子或原子和一种或多种适合的配体。优 选地，过渡金属催化剂包含VIII族金属。更优选地，过渡金属催化剂 包含钯。按照优选的实施方式，在步骤1中同时使用两种不同的配体。
按照优选的实施方式，在步骤1中联合使用过渡金属催化剂和一 种碱。适合的碱包括KOtBu、NaOtBu、K3PO4、Na2CO3和Cs2CO3。更优选 地，该碱是K3PO4。
在使用过渡金属催化剂时，步骤1所优选的溶剂包括甲苯和非极 性质子惰性溶剂，例如MTBE、DME和己烷。
在另一种实施方式中，在步骤1中使用碱金属盐。优选地，碱金 属盐是铯盐。
在使用碱金属盐时，步骤1所优选的溶剂包括极性质子惰性溶剂， 例如NMP。
步骤2：
在步骤2中，除去(IV)的基团Y，生成式(I)二芳基胺。
按照优选的实施方式，在步骤2中使用一种酸，例如TFA、HCl、 HBr或HI。更优选地，该酸是TFA。
步骤2所优选的溶剂包括氯化溶剂，例如CH2Cl2、1，2-二氯乙烷 和氯苯。
本发明的方法具有允许从一元芳基胺衍生物制备式(I)化合物而 无过度芳基化的问题的优点。本发明的方法具有进一步允许以高收率 与纯度和大规模制备式(I)化合物的优点。
步骤1试剂：
适合于本发明的过渡金属催化剂包含过渡金属原子或离子和一种 或多种配体。过渡金属可以存在任意适合的氧化状态，从零化合价到 该过渡金属可达到的任意更高化合价。按照优选的实施方式，过渡金 属催化剂包含VIII族金属。更优选地，过渡金属催化剂包含钯。催化 剂配合物可以包括螯合配体，非限制地包括膦与二膦、亚胺、胂及其 杂合物的烷基与芳基衍生物。
更优选地，过渡金属催化剂是式PdLn钯催化剂，其中每个L独立 地选自Cl、-OAc、-O-甲苯基、卤素、PPh3、dppe、dppf和BINAP；n 是整数1-4。上述过渡金属催化剂可以利用本领域已知的方法制备。
多种配体转化可以发生在本发明的方法之中。配体可以在本发明 的方法之中与过渡金属键合，或者在全部或部分方法期间，配体相对 于过渡金属而言可以处于不稳定构型。因此，本文所用的术语“过渡 金属催化剂”包括任意向反应容器中引入的过渡金属催化剂和/或催化 剂前体，如果必要的话，就地转化为催化剂的活性形式，参与反应。
用在本发明方法中的过渡金属催化剂的量是任意促进二芳基胺产 物生成的量。按照优选的实施方式，该量是催化量，其中催化剂的用 量小于相对于芳基组分而言的化学计算量。在另一种优选的实施方式 中，催化剂的含量范围为约0.01至约20摩尔百分比，相对于非胺芳 基组分而言，更优选约1至约10摩尔百分比，进而更优选约1至约5 摩尔百分比。
本领域技术人员可以容易地选自适当的溶剂用在本发明的方法 中。溶剂的含量可以是任意有利于所需方法所需要的量，不必是溶解 底物和/或所需方法试剂的量。根据本发明的溶剂将不会干扰二芳基胺 产物的生成。适合的溶剂的实例非限制地包括卤化溶剂、烃溶剂、醚 溶剂、质子溶剂和质子惰性溶剂。溶剂的混合物也包括在本发明的范 围内。使用过渡金属催化剂的本发明方法步骤1所优选的溶剂包括甲 苯、苯或者非极性质子惰性溶剂，例如MTBE、DME或己烷。
按照一种实施方式，使用过渡金属催化剂的偶联步骤(步骤1) 发生在一种碱的存在下。适合的碱的实例非限制地包括碱金属氢氧化 物、碱金属醇盐、金属碳酸盐、磷酸盐、碱金属芳基氧化物、碱金属 氨基化物、三元胺、(烃基)氢氧化铵和二氮杂有机碱。碱的用量可以 是任意允许二芳基胺产物生成的量。本发明所优选的碱包括KOtBu、 NaOtBu、K3PO4、Na2CO3和Cs2CO3。
适合于本发明的碱金属盐包含钠、钾、铷或铯离子的盐。优选地， 适合于本发明的碱金属盐包含钾或铯离子的盐。优选的碱金属盐包含 碳酸盐、磷酸盐和醇盐。更优选的碱金属盐包括碳酸钾和碳酸铯。最 优选地，碱金属盐是碳酸铯。
用在本发明方法中的过渡金属催化剂的量是任意促进二芳基胺产 物生成的量。
使用碱金属盐的本发明方法步骤1所优选的溶剂包括极性质子惰 性溶剂，例如NMP。
步骤2试剂：
按照优选的实施方式，保护基团除去步骤(步骤2)发生在一种 酸的存在下。适合的酸的实例非限制地包括HCl、HBr、HI和有机酸， 包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸、苯磺酸和三氟 乙酸。本发明所优选的酸包括HCl、HBr、HI和TFA。
本发明方法步骤2所优选的溶剂包括氯化溶剂，例如CH2Cl2、1，2- 二氯乙烷和氯苯。
在本发明的一种实施方式中，X是离去基团。按照优选的实施方 式，X选自由Cl、Br、I、F、OTf、OTs、碘鎓和重氮基组成的组。
在本发明的一种实施方式中，Y是氨基甲酸酯类胺保护基团。按 照优选的实施方式，Y是Boc。
正如本文所用的，应当适用下列定义，另有指示除外。而且，取 代基的组合仅在这类组合导致稳定的化合物时才是可允许的。
一些用在说明书全文(包括化学式)中的缩写有：
Boc＝叔丁氧羰基
Fmoc＝芴基甲氧羰基
Tf＝三氟甲磺酸酯
Ts＝对-甲苯磺酰
Ms＝甲磺酰
TFA＝三氟乙酸
Ac＝乙酰
dba＝反式，反式-二亚苄基丙酮
dppe＝1，2-双-(二苯膦基)乙烷
dppf＝1，1′-双-(二苯膦基)二茂铁
dppp＝丙烷-1，3-二基双(二苯膦)
BINAP＝2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘
MTBE＝甲基叔丁基醚
DME＝二甲氧基乙烷
CDI＝1，1′-羰基二咪唑
DCC＝N，N′-二环己基碳二亚胺
EDC＝1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
HOBt＝N-羟基苯并三唑
NMP＝N-甲基吡咯烷酮
DMF＝二甲基甲酰胺
MCPBA＝间-氯过苯甲酸
MMPP＝单过氧邻苯二甲酸镁六水合物
DIBAL-H＝二异丁基氢化铝
LAH＝氢化铝锂
超氢化物＝三乙基硼氢化锂
L-selectride＝三仲丁基硼氢化锂
Red-Al＝双(甲氧基乙氧基)氢化铝钠
IPA＝异丙醇
甘醇二甲醚＝二甲氧基乙烷
二甘醇二甲醚＝双(2-甲氧基乙基)醚
正如本文所用的，应当适用下列定义，另有指示除外。措辞“可 选被取代的”与措辞“取代或未取代的”是可互换使用的。而且，取 代基的组合仅在这类组合导致化学上稳定的化合物时才是可允许的。 另外，除非另有指示，官能团是独立地加以选择的。
本文所用的术语“离去基团”具有本领域普通技术人员已知的定 义(参见March，Advanced Organic Chemistry，4th Edition，John Wiley & Sons，pp.352-357，1992，引用在此作为参考)。离去基 团的实例非限制地包括卤素，例如F、Cl、Br和I；重氮基、芳基-与 烷基-磺酰氧基和三氟甲磺酰氧基。
本文所用的术语“脂族基团”表示直链或支链C1-C12烃链，它是 完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元。术语“脂族基团”还包 括单环C3-C8烃或二环C8-C12烃，它是完全饱和的或者含有一个或多个 不饱和单元，但是不是芳族的(所述环状烃链这里也被称为“碳环” 或“环烷基”)，具有单一的与分子其余部分连接的点，其中所述二 环环系中的任意一个环具有3-7个成员。例如，适合的脂族基团包括 但不限于直链或支链烷基、烯基、炔基及其杂合物，例如(环烷基)烷 基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
单独或者作为较大部分的一部分使用的术语“烷基”、“烷氧基”、 “羟基烷基”、“烷氧基烷基”和“烷氧基羰基”包括含有一至十二 个碳原子的直链与支链。单独或者作为较大部分的一部分使用的术语 “烯基”和“炔基”应当包括含有二至十二个碳原子的直链与支链， 其中烯基包含至少一条双键，炔基包含至少一条三键。
本文所用的术语“化学上稳定的”或“化学上可行的与稳定的” 表示这样一种化合物结构，它赋予该化合物足以允许借助本领域已知 方法制造和对哺乳动物给药的稳定性。通常，这类化合物在40℃或以 下的温度下、在没有水分或其他化学反应性条件的存在下是稳定的， 达至少一周。
术语“卤代烷基”、“卤代烯基”和“卤代烷氧基”表示被一个 或多个卤原子取代的烷基、烯基或烷氧基，视情况而定。术语“卤素” 表示F、Cl、Br或I。
术语“杂原子”表示N、O或S，应当包括氮和硫的任意氧化形式， 和任意碱性氮的季铵化形式。
单独或者作为较大部分一部分使用的术语“胺”或“氨基”表示 三价氮，它可以是一元的或者可以被1-2个脂族基团取代。
单独或者作为较大部分“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷 基”的一部分使用的术语“芳基”表示具有总计五至十四个成员的单 环、二环和三环碳环环系，其中该系统中至少一个环是芳族的，并且 其中该系统中每个环含有3至8个环成员。术语“芳基”可以与术语 “芳基环”互换使用。
本文所用的术语“杂环”、“杂环基”或“杂环的”表示具有五 至十四个环成员的非芳族单环、二环或三环环系，其中一个或多个环 成员是杂原子，其中该系统中每个环含有3至7个环成员。
本领域普通技术人员将认识到，稳定的、化学上可行的杂环或杂 芳族环中的最大杂原子数取决于环的大小、不饱和的程度和杂原子的 化合价。一般而言，杂环或杂芳族环可以具有一至四个杂原子，只要 该杂环或杂芳族环是化学上可行的和稳定的。
单独或者作为较大部分“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”的一部 分使用的术语“杂芳基”表示具有总计五至十四个环成员的单环、二 环和三环环系，其中该系统中至少一个环是芳族的，该系统中至少一 个环含有一个或多个杂原子，并且该系统中每个环含有3至7个环成 员。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”或术语“杂芳族”互换 使用。
芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或杂芳基(包括 杂芳烷基和杂芳烷氧基等)可以含有一个或多个取代基。芳基、杂芳 基、芳烷基或杂芳烷基的不饱和碳原子上适合的取代基选自卤素、卤 代烷基、-CF3、-R4、-OR4、-SR4、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基、 被保护的OH(例如酰氧基)、苯基(Ph)、被R4取代的Ph、-OPh、被 R4取代的-OPh、-CH2Ph、被R4取代的-CH2Ph、-CH2CH2Ph、被R4取代的 -CH2CH2Ph、-NO2、-CN、-N(R4)2、-NR4C(O)R4、-NR4C(O)N(R4)2、-NR4CO2R4、 -NR4NRC(O)R4、-NR4C(O)N(R4)2、-NR4NR4C(O)R4、-NR4NR4C(O)N(R4)2、 -NR4NR4CO2R4、-C(O)C(O)R4、-C(O)CH2C(O)R4、-CO2R4、-C(O)R4、 -C(O)N(R4)2、-OC(O)N(R4)2、-SO2R4、-SO2N(R4)2、-S(O)R4、-NR4SO2N(R4)2、 -NR4SO2R4、-C(＝S)N(R4)2、-C(＝NH)-N(R4)2、-(CH2)yNHC(O)R4、-(CH2)yR4、 -(CH2)yNHC(O)NHR4、-(CH2)yNHC(O)OR4、-(CH2)yNHS(O)R4、-(CH2)yNHSO2R4 或-(CH2)yNHC(O)CH(V-R4)R4，其中每个R4独立地选自氢、可选被取代 的C1-6脂族基团、未取代的5-6元杂芳基或杂环、苯基(Ph)、-O-Ph、 -CH2(Ph)；其中y是0-6；V是连接基团。当R4是C1-6脂族基团时， 它可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-NH2、-NH(C1-4脂族 基团)、-N(C1-4脂族基团)2、-S(O)(C1-4脂族基团)、-SO2(C1-4脂族基团)、 卤素、-(C1-4脂族基团)、-OH、-O-(C1-4脂族基团)、-NO2、-CN、-CO2H、 -CO2(C1-4脂族基团)、-O-(卤代C1-4脂族基团)或-卤代(C1-4脂族基团)； 其中每个C1-4脂族基团是未取代的。
术语“连接基团”或“连接剂”表示连接化合物两个部分的有机 部分。连接剂由-O-、-S-、-NR*-、-C(R*)2-、-C(O)或亚烷基链构成。 亚烷基链是饱和或不饱和的直链或支链C1-6碳链，它是可选被取代的， 其中该链至多两个不相邻的饱和碳可选地被-C(O)-、-C(O)C(O)-、 -C(O)NR*-、-C(O)NR*NR*-、NR*NR*-、-NR*C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、 -NR*-、-SO2NR*-或-NR*SO2-代替；其中R*选自氢或脂族基团。亚烷基 链上可选的取代基是如下关于脂族基团所述的。
脂族基团或非芳族杂环可以含有一个或多个取代基。脂族基团或 非芳族杂环的饱和碳上适合的取代基选自如上关于芳基或杂芳基的不 饱和碳所列举的那些和如下基团：＝O、＝S、＝NNHR5、＝NN(R5)2、＝NR5、 -OR5、＝NNHC(O)R5、＝NNHCO2R5、＝NNHSO2R5或＝NR5，其中每个R5独立地 选自氢或可选被取代的C1-6脂族基团。当R5是C1-6脂族基团时，它可以 被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-NH2、-NH(C1-4脂族基团)、 -N(C1-4脂族基团)2、卤素、-OH、-O-(C1-4脂族基团)、-NO2、-CN、-CO2H、 -CO2(C1-4脂族基团)、-O-(卤代C1-4脂族基团)或-(卤代C1-4脂族基团)； 其中每个C1-4脂族基团是未取代的。
非芳族杂环氮上的取代基选自-R6、-N(R6)2、-C(O)R6、-CO2R6、 -C(O)C(O)R6、-C(O)CH2C(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R6)2、-C(＝S)N(R6)2、 -C(＝NH)-N(R6)2或-NRSO2R；其中每个R6独立地选自氢、可选被取代的 C1-6脂族基团、可选被取代的苯基(Ph)、可选被取代的-O-Ph、可选被 取代的-CH2(Ph)或者未取代的5-6元杂芳基或杂环。当R6是C1-6脂族 基团或苯基环时，它可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自 -NH2、-NH(C1-4脂族基团)、-N(C1-4脂族基团)2、卤素、-(C1-4脂族基团)、 -OH、-O-(C1-4脂族基团)、-NO2、-CN、-CO2H、-CO2(C1-4脂族基团)、-O- 卤代(C1-4脂族基团)或-(卤代C1-4脂族基团)；其中每个C1-4脂族基团是 未取代的。
流程2-8阐述流程1方法应用于吡啶基芳基胺衍生物的合成。按 照本发明合成的这些吡啶基二芳基胺可以进一步按照本领域技术人员 已知的方法加以官能化，目的是生成有力的p38激酶抑制剂化合物。
流程2
其中：
R3选自C1-C6脂族基团；芳基；和被C1-C6脂族基团、芳基、硝基、 CN、CO2R′、CO2N(R′)2、OR′、NCO2R′、NR′C(O)N(R′)2或OC(O)N(R′)2 取代的芳基；其条件是R3不是叔丁基；
G1、G2、G3、G4和G5独立地选自氢、脂族基团、芳基、取代的芳基、 硝基、CN、OR′、CO2R′、CO2N(R′)2、NR′CO2R′、NR′C(O)N(R′)2、 OC(O)N(R′)2、F、Cl、Br、I、O-Ts、O-Ms、OSO2R′和OC(O)R′；
X是离去基团；
Y是-C(O)-O-Z；
Z选自C1-C6脂族基团、苄基、Fmoc、-SO2R′或Q，其条件是Q不 被X或炔烃取代；
其中Q和R′是如上所定义的。
流程2所述各步可以描述如下：
步骤1：原料21可以按照本领域已知工艺从2-氯烟酸合成得到(例 如参见流程3)。使原料21与被保护的芳基胺22偶联(例如参见流 程3)，反应条件为在碱金属盐的存在下，例如碳酸铯，在溶剂中， 例如NMP；或者作为替代选择，在催化剂的存在下，例如乙酸钯，可 选地在配体的存在下，例如BINAP或dppe，可选地在碱的存在下，例 如磷酸钾，在相容性溶剂中，例如甲苯、MTBE、DME或己烷，得到式 23被保护的偶联产物。
步骤2：在适合的溶剂中，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯苯， 使被保护的偶联产物23与酸反应，例如TFA，得到式24化合物。
流程3a阐述原料21的合成，流程3b例证流程2的去保护的偶联 产物24的进一步衍生化。
流程3a
流程3b
其中R3、G1、G2、G3、G4和G5是如上流程2所述的。
流程3a和3b所述各步可以描述如下：
步骤A：在HOBt和N-羟基琥珀酰亚胺的存在下，在极性质子惰性溶 剂中，例如CH2Cl2、1，2-二氯乙烷、DMF或NMP，在加热下，使烟酸衍生 物31与氯甲酸酯活化剂反应，例如SOCl2、氯甲酸苯基酯或氯甲酸对- 硝基苯基酯，可以使31活化。然后加入式R3OH醇，生成化合物32。
步骤B：在催化剂和碱的存在下，前者例如乙酸钯，后者例如碳 酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇锂， 在溶剂中，例如甲苯、MTBE、DME或己烷，使化合物32与硼酸偶联， 例如33，得到34。
步骤C：然后在一种试剂的存在下，例如MCPBA、过乙酸或MMPP，在氯 化溶剂中，例如CH2Cl2或1，2-二氯乙烷，N-氧化偶联产物34，得到35。
步骤D：在一种试剂的存在下，例如POCl3、POBr3、SOCl2、SO2Cl2 或SOBr2，使N-氧化物35活化，得到21。
步骤1和2是如上流程2所述的。
步骤E：使游离胺24与活化羰基反应，例如X4C(O)X5，其中X4和 X5各自独立地选自Cl、Br、I、咪唑、O-Ph、对-硝基苯氧基、取代的 O-芳基或离去基团，衍生成对应的脲，然后在溶剂中，例如甲苯、DME 或MTBE，使羰基与氢氧化铵反应，生成36。
步骤F：在还原剂的存在下，例如DIBAL、LAH、超氢化物、 L-Selectide、LiBH4、NaBH3(酰基苯胺)、Red-Al或NaBH4，在溶剂中， 例如THF、DME、MTBE、MeOH、EtOH、IPA、t-BuOH、甘醇二甲醚或二 甘醇二甲醚，将36的酯官能团还原为对应的醇，生成37。
步骤G：37的醇可以进一步官能化，例如用X4C(O)X5活化，其中 X4和X5是如上步骤E所述的，然后使羰基与OH(CH2)2NH2反应，生成38。
尽管流程4-7的方法是用具体试剂和原料加以阐述的，不过将为 本领域技术人员所领会的是可以使用适合的类似反应剂和原料制备类 似化合物。
流程4提供利用本发明方法生产二芳基胺的实例。
流程4
流程4所述各步可以简要描述如下：
步骤1：6-氯-2-(4-氟苯基)-烟酸甲基酯41可以从2-氯烟酸合成 得到(例如参见流程5)。使41与被保护的芳基胺偶联，例如Boc-2，6- 二氟苯胺42(例如参见流程5)，反应条件为在碱金属盐的存在下， 例如碳酸铯，在溶剂中，例如NMP；或者作为替代选择，在催化剂的 存在下，例如乙酸钯，可选地在配体的存在下，例如BINAP，可选地 在碱的存在下，例如磷酸钾，在相容性溶剂中，例如甲苯，得到式43 被保护的偶联产物。
步骤2：在适合的溶剂中，例如二氯甲烷，使被保护的偶联产物 43与酸反应，例如TFA，得到式44化合物。
更一般地，本领域技术人员将认识到式44化合物可以借助41a 与42a的反应生成：
其中X和Y是如上所述的。
流程5a阐述原料41的合成，流程5b阐述流程4的去保护的偶联 产物44的进一步衍生化。
流程5a
流程5b
流程5a和5b所述各步可以简要描述如下：
步骤A：在HOBt和N-羟基琥珀酰亚胺的存在下，在极性质子惰性 溶剂中，例如CH2Cl2、1，2-二氯乙烷、DMF或NMP，在加热下，使6- 氯烟酸51与氯甲酸酯活化剂反应，例如SOCl2、氯甲酸苯基酯或氯甲 酸对-硝基苯基酯，或者与碳二亚胺活化剂反应，例如CDI、DCC或EDC， 使51活化。然后加入醇，例如甲醇，生成6-氯烟酸甲基酯52。
步骤B：在催化剂和碱的存在下，前者例如乙酸钯，后者例如碳 酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇锂， 在溶剂中，例如甲苯、MTBE、DME或己烷，使化合物52与硼酸偶联， 例如53，得到54。
步骤C：然后在一种试剂的存在下，例如MCPBA、过乙酸或MMPP， 在氯化溶剂中，例如CH2Cl2或1，2-二氯乙烷，使偶联产物54N-氧化， 得到55。
步骤D：在一种试剂的存在下，例如POCl3、POBr3、SOCl2、SO2Cl2 或SOBr2，使活化N-氧化物55卤化，得到41。
步骤1和2是如上流程4所述的。
步骤E：使游离胺44与活化羰基反应，例如X4C(O)X5，其中X4和 X5各自独立地选自Cl、Br、I、咪唑、O-Ph、对-硝基苯氧基、取代的 O-芳基或离去基团，衍生成对应的脲，然后在溶剂中，例如甲苯、DME 或MTBE，使羰基与氢氧化铵反应，生成56。
步骤F：在还原剂的存在下，例如DIBAL、LAH、超氢化物、 L-Selectide、LiBH4、NaBH3(酰基苯胺)、Red-Al或NaBH4，在溶剂中， 例如THF、DME、MTBE、MeOH、EtOH、IPA、t-BuOH、甘醇二甲醚或二 甘醇二甲醚，将56的酯官能团还原为对应的醇，生成57。
步骤G：57的醇可以进一步官能化，例如与X4C(O)X5反应，其中 X4和X5是如上步骤E所述的，然后使羰基与OH(CH2)2NH2反应，生成58。
流程6提供利用本发明方法生产二芳基胺的实例。
流程6
流程6所述各步可以简要描述如下：
步骤1：6-氯-2-(2，4-二氟苯基)-烟酸乙基酯61可以从2-氯烟酸 合成得到(例如参见流程7)。使61与被保护的芳基胺偶联，例如 Boc-2，6-二氟苯胺42(例如参见流程7)，反应条件为在碱金属盐的 存在下，例如碳酸铯，在溶剂中，例如NMP；或者作为替代选择，在 催化剂的存在下，例如乙酸钯，可选地在配体的存在下，例如BINAP， 可选地在碱的存在下，例如磷酸钾，在相容性溶剂中，例如甲苯，得 到式62被保护的偶联产物。
步骤2：在适合的溶剂中，例如二氯甲烷，使被保护的偶联产物 62与酸反应，例如TFA，得到式63化合物。
更一般地，本领域技术人员将认识到式63化合物可以借助61a 与42a的反应生成：
其中X和Y是如上所定义的。
流程7a阐述原料61的合成，流程7b阐述流程6的去保护的偶联 产物63的进一步衍生化。
流程7a
流程7b
流程7a和7b所述各步可以简要描述如下：
步骤A：在HOBt和N-羟基琥珀酰亚胺的存在下，在极性质子惰性 溶剂中，例如CH2Cl2、1，2-二氯乙烷、DMF或NMP，在加热下，使6- 氯烟酸51与氯甲酸酯活化剂反应，例如SOCl2、氯甲酸苯基酯或氯甲 酸对-硝基苯基酯，或者与碳二亚胺活化剂反应，例如CDI、DCC或EDC， 使51活化。然后加入醇，例如乙醇，生成6-氯烟酸乙基酯71。
步骤B：在催化剂和碱的存在下，前者例如乙酸钯，后者例如碳 酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇锂， 在溶剂中，例如甲苯、MTBE、DME或己烷，使化合物71与硼酸偶联， 例如72，得到73。
步骤C：然后在一种试剂的存在下，例如MCPBA、过乙酸或MMPP， 在氯化溶剂中，例如CH2Cl2或1，2-二氯乙烷，使偶联产物73N-氧化， 得到74。
步骤D：在一种试剂的存在下，例如POCl3、POBr3、SOCl2、SO2Cl2 或SOBr2，使活化N-氧化物74卤化，得到61。
步骤1和2是如上流程6所述的。
步骤E：在碱的存在下，例如NaOH，在溶剂中，例如THF，使63 的酯官能团皂化，然后在酸的存在下酸化，例如HCl，生成75。
步骤F：然后使75与双光气、继之以NH4OH反应，生成酰胺-脲化 合物76。
流程8
流程8所述各步可以简要描述如下：
步骤A：6-氯-2-(2，4-二氟苯基)-烟酸乙基酯61可以从2-氯烟酸 合成得到。在碱金属盐的存在下，例如碳酸铯，在相容性溶剂中，例 如NMP，使原料61与被保护的芳基胺偶联，例如Boc-2，6-二氟苯胺 42，得到被保护的偶联产物。然后在适合的溶剂中，例如二氯甲烷， 使被保护的偶联产物与酸反应，例如TFA，得到式63化合物。
步骤B：在碱的存在下，例如NaOH，在溶剂中，例如THF，使63 的酯官能团皂化，然后在酸的存在下酸化，例如HCl，生成75。
步骤C：然后使75与双光气、继之以NH4OH反应，生成酰胺-脲化 合物76。
下列实施例以可以实施的方式阐述本发明，但是不应被解释为对 本发明方法总体范围的限制。
酌情采用下列HPLC方法，另有指示除外：含0.1％TFA的水∶乙腈 梯度(90∶10→10∶90→90∶10)在1ml/分钟和254nm下历经26分钟。该 方法采用Zorbax SB Phenyl 4.6×25cm柱，5μm。术语“Tret”表示 与化合物有关的保留时间，以分钟计。
按照另一种实施方式，本发明的方法提供式(A)或式(B)化合物：
其中：
每个X1、X2、X3和X4独立地选自氟或氯；
R是H或甲基。
式(A)和式(B)化合物可用作p38抑制剂。国际PCT公报WO 99/58502(下称“’502公报”，其公开内容引用在此作为参考)公开 了涵盖式(A)和式(B)化合物的一类化合物。本发明的方法可以容易地 用于生产’502公报的化合物。
按照优选的式(A)实施方式，每个X1、X2、X3和X4是氟。按照另一 种优选的式(A)实施方式，R是H。
按照优选的式(B)实施方式，每个X1、X2和X4是氟。按照另一种 优选的式(B)实施方式，R是H。
按照最优选的式(B)实施方式，本发明的方法生产下列化合物77：
本发明提供生产式(I)化合物或其盐的方法：
其中：
Ar1和Ar2是如下所定义的。
本发明的方法包括在碱金属盐或过渡金属催化剂的存在下使式 (II)化合物与式(III)胺偶联得到式(I)二芳基胺的步骤：
Ar1-X Ar2-NH-Y
(II) (III)
其中：
Ar1、Ar2、X和Y是如下所定义的。
本发明的方法具有允许从一元芳基胺衍生物制备式(I)化合物而 无过度芳基化的问题的优点。本发明的方法具有进一步允许以高收率 与纯度制备式(I)化合物的优点，另外反应条件简易，容易规模化供大 规模制备。
发明的详细说明
本发明克服了现有技术的困难和缺点，提供生产式(I)化合物或其 盐的方法：
其中：
Ar1和Ar2独立地是Q；
其中每个Q是芳基或杂芳基环系，可选地与具有0-4个杂原子的 饱和或不饱和5-8元环稠合；
其中Q可选地在一个或多个环原子上被一个或多个取代基取代， 所述取代基独立地选自卤素；C1-C6脂族基团，可选地被N(R′)2、OR′、 CO2R′、C(O)N(R′)2、OC(O)N(R′)2、NR′CO2R′、NR′C(O)R′、SO2N(R′)2、 N＝CH-N(R′)2或OPO3H2取代；C1-C6烷氧基，可选地被N(R′)2、OR′、CO2R′、 C(O)N(R′)2、OC(O)N(R′)2、SO2N(R′)2、NR′CO2R′、NR′C(O)R′、 N＝CH-N(R′)2或OPO3H2取代；Ar3；CF3；OCF3；OR′；SR′；SO2N(R′)2； OSO2R′；SCF3；NO2；CN；N(R′)2；CO2R′；CO2N(R′)2；C(O)N(R′)2；NR′C(O)R′； NR′CO2R′；NR′C(O)C(O)R′；NR′SO2R′；OC(O)R′；NR′C(O)R2；NR′CO2R2； NR′C(O)C(O)R2；NR′C(O)N(R′)2；OC(O)N(R′)2；NR′SO2R2；NR′R2；N(R2)2； OC(O)R2；OPO3H2；和N＝CH-N(R′)2；
R′选自氢；C1-C6脂族基团；或者5-6元碳环或杂环环系，可选 地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷氧基、 氰基、硝基、氨基、羟基和C1-C6脂族基团；
R2是C1-C6脂族基团，可选地被N(R′)2、OR′、CO2R′、C(O)N(R′)2 或SO2N(R′)2取代；或者碳环或杂环环系，可选地被N(R′)2、OR′、CO2R′、 C(O)N(R′)2或SO2N(R′)2取代；
其中Ar3是芳基或杂芳基环系，可选地与具有0-4个杂原子的饱 和或不饱和5-8元环稠合；
其中Ar3可选地在一个或多个环原子上被一个或多个取代基取代， 所述取代基独立地选自卤素；C1-C6脂族基团，可选地被N(R′)2、OR′、 CO2R′、C(O)N(R′)2、OC(O)N(R′)2、NR′CO2R′、NR′C(O)R′、SO2N(R′)2、 N＝CH-N(R′)2或OPO3H2取代；C1-C6烷氧基，可选地被N(R′)2、OR′、CO2R′、 C(O)N(R′)2、OC(O)N(R′)2、SO2N(R′)2、NR′CO2R′、NR′C(O)R′、 N＝CH-N(R′)2或OPO3H2取代；CF3；OCF3；OR′；SR′；SO2N(R′)2；OSO2R′； SCF3；NO2；CN；N(R′)2；CO2R′；CO2N(R′)2；C(O)N(R′)2；NR′C(O)R′； NR′CO2R′；NR′C(O)C(O)R′；NR′SO2R′；OC(O)R′；NR′C(O)R2；NR′CO2R2； NR′C(O)C(O)R2；NR′C(O)N(R′)2；OC(O)N(R′)2；NR′SO2R2；NR′R2；N(R2)2； OC(O)R2；OPO3H2；和N＝CH-N(R′)2。
在优选的实施方式中，Ar1和Ar2独立地选自可选被取代的苯基、 萘基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、苯 并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、异喹啉基、异吲哚基、吖啶基、 苯并异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、四唑基、呋喃基、咪唑基、 异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡咯基、噻唑基、三唑基和噻吩基。 在更优选的实施方式中，Ar1和Ar2独立地选自可选被取代的苯基和吡 啶基。在进而更优选的实施方式中，Ar1是可选被取代的吡啶基，Ar2 是可选被取代的苯基。
本发明的方法包括在碱金属盐或过渡金属催化剂的存在下使式 (II)化合物与式(III)胺偶联得到式(I)二芳基胺的步骤：
Ar1-X Ar2-NH-Y
(II) (III)
其中：
X是离去基团；
Y是-C(O)-O-Z；
Z选自C1-C6脂族基团、苄基、Fmoc、-SO2R’和Q，其条件是Q不被 X或炔烃取代；
Ar1、Ar2、Q和R’是如上所定义的。
下列流程1描绘优选的本发明方法：
流程1
其中Ar1、Ar2、X和Y是如上所定义的。上述步骤可以描述如下：
步骤1：使携带适合的离去基团X的式(II)化合物与携带Y-NH- 部分的式(III)化合物反应。反应是在碱金属盐的存在下进行的，例如 碳酸铯；或者作为替代选择在过渡金属催化剂的存在下，可选地在碱 和一种或多种配体的存在下。
在一种实施方式中，使用过渡金属催化剂。可以使用的示范性过 渡金属催化剂包含过渡金属离子或原子和一种或多种适合的配体。优 选地，过渡金属催化剂包含VIII族金属。更优选地，过渡金属催化剂 包含钯。按照优选的实施方式，在步骤1中同时使用两种不同的配体。
按照优选的实施方式，在步骤1中联合使用过渡金属催化剂和一 种碱。适合的碱包括KOtBu、NaOtBu、K3PO4、Na2CO3和Cs2CO3。更优选 地，该碱是K3PO4。
在使用过渡金属催化剂时，步骤1所优选的溶剂包括甲苯和非极 性质子惰性溶剂，例如MTBE、DME和己烷。
在另一种实施方式中，在步骤1中使用碱金属盐。优选地，碱金 属盐是铯盐。
在使用碱金属盐时，步骤1所优选的溶剂包括极性质子惰性溶剂， 例如NMP。
步骤2：
在步骤2中，除去(IV)的基团Y，生成式(I)二芳基胺。
按照优选的实施方式，在步骤2中使用一种酸，例如TFA、HCl、 HBr或HI。更优选地，该酸是TFA。
步骤2所优选的溶剂包括氯化溶剂，例如CH2Cl2、1，2-二氯乙烷 和氯苯。
本发明的方法具有允许从一元芳基胺衍生物制备式(I)化合物而 无过度芳基化的问题的优点。本发明的方法具有进一步允许以高收率 与纯度和大规模制备式(I)化合物的优点。
步骤1试剂：
适合于本发明的过渡金属催化剂包含过渡金属原子或离子和一种 或多种配体。过渡金属可以存在任意适合的氧化状态，从零化合价到 该过渡金属可达到的任意更高化合价。按照优选的实施方式，过渡金 属催化剂包含VIII族金属。更优选地，过渡金属催化剂包含钯。催化 剂配合物可以包括螯合配体，非限制地包括膦与二膦、亚胺、胂及其 杂合物的烷基与芳基衍生物。
更优选地，过渡金属催化剂是式PdLn钯催化剂，其中每个L独立 地选自Cl、-OAc、-O-甲苯基、卤素、PPh3、dppe、dppf和BINAP；n 是整数1-4。上述过渡金属催化剂可以利用本领域已知的方法制备。
多种配体转化可以发生在本发明的方法之中。配体可以在本发明 的方法之中与过渡金属键合，或者在全部或部分方法期间，配体相对 于过渡金属而言可以处于不稳定构型。因此，本文所用的术语“过渡 金属催化剂”包括任意向反应容器中引入的过渡金属催化剂和/或催化 剂前体，如果必要的话，就地转化为催化剂的活性形式，参与反应。
用在本发明方法中的过渡金属催化剂的量是任意促进二芳基胺产 物生成的量。按照优选的实施方式，该量是催化量，其中催化剂的用 量小于相对于芳基组分而言的化学计算量。在另一种优选的实施方式 中，催化剂的含量范围为约0.01至约20摩尔百分比，相对于非胺芳 基组分而言，更优选约1至约10摩尔百分比，进而更优选约1至约5 摩尔百分比。
本领域技术人员可以容易地选自适当的溶剂用在本发明的方法 中。溶剂的含量可以是任意有利于所需方法所需要的量，不必是溶解 底物和/或所需方法试剂的量。根据本发明的溶剂将不会干扰二芳基胺 产物的生成。适合的溶剂的实例非限制地包括卤化溶剂、烃溶剂、醚 溶剂、质子溶剂和质子惰性溶剂。溶剂的混合物也包括在本发明的范 围内。使用过渡金属催化剂的本发明方法步骤1所优选的溶剂包括甲 苯、苯或者非极性质子惰性溶剂，例如MTBE、DME或己烷。
按照一种实施方式，使用过渡金属催化剂的偶联步骤(步骤1) 发生在一种碱的存在下。适合的碱的实例非限制地包括碱金属氢氧化 物、碱金属醇盐、金属碳酸盐、磷酸盐、碱金属芳基氧化物、碱金属 氨基化物、三元胺、(烃基)氢氧化铵和二氮杂有机碱。碱的用量可以 是任意允许二芳基胺产物生成的量。本发明所优选的碱包括KOtBu、 NaOtBu、K3PO4、Na2CO3和Cs2CO3。
适合于本发明的碱金属盐包含钠、钾、铷或铯离子的盐。优选地， 适合于本发明的碱金属盐包含钾或铯离子的盐。优选的碱金属盐包含 碳酸盐、磷酸盐和醇盐。更优选的碱金属盐包括碳酸钾和碳酸铯。最 优选地，碱金属盐是碳酸铯。
用在本发明方法中的过渡金属催化剂的量是任意促进二芳基胺产 物生成的量。
使用碱金属盐的本发明方法步骤1所优选的溶剂包括极性质子惰 性溶剂，例如NMP。
步骤2试剂：
按照优选的实施方式，保护基团除去步骤(步骤2)发生在一种 酸的存在下。适合的酸的实例非限制地包括HCl、HBr、HI和有机酸， 包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸、苯磺酸和三氟 乙酸。本发明所优选的酸包括HCl、HBr、HI和TFA。
本发明方法步骤2所优选的溶剂包括氯化溶剂，例如CH2Cl2、1，2- 二氯乙烷和氯苯。
在本发明的一种实施方式中，X是离去基团。按照优选的实施方 式，X选自由Cl、Br、I、F、OTf、OTs、碘鎓和重氮基组成的组。
在本发明的一种实施方式中，Y是氨基甲酸酯类胺保护基团。按 照优选的实施方式，Y是Boc。
正如本文所用的，应当适用下列定义，另有指示除外。而且，取 代基的组合仅在这类组合导致稳定的化合物时才是可允许的。
一些用在说明书全文(包括化学式)中的缩写有：
Boc＝叔丁氧羰基
Fmoc＝芴基甲氧羰基
Tf＝三氟甲磺酸酯
Ts＝对-甲苯磺酰
Ms＝甲磺酰
TFA＝三氟乙酸
Ac＝乙酰
dba＝反式，反式-二亚苄基丙酮
dppe＝1，2-双-(二苯膦基)乙烷
dppf＝1，1′-双-(二苯膦基)二茂铁
dppp＝丙烷-1，3-二基双(二苯膦)
BINAP＝2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘
MTBE＝甲基叔丁基醚
DME＝二甲氧基乙烷
CDI＝1，1′-羰基二咪唑
DCC＝N，N′-二环己基碳二亚胺
EDC＝1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
HOBt＝N-羟基苯并三唑
NMP＝N-甲基吡咯烷酮
DMF＝二甲基甲酰胺
MCPBA＝间-氯过苯甲酸
MMPP＝单过氧邻苯二甲酸镁六水合物
DIBAL-H＝二异丁基氢化铝
LAH＝氢化铝锂
超氢化物＝三乙基硼氢化锂
L-selectride＝三仲丁基硼氢化锂
Red-Al＝双(甲氧基乙氧基)氢化铝钠
IPA＝异丙醇
甘醇二甲醚＝二甲氧基乙烷
二甘醇二甲醚＝双(2-甲氧基乙基)醚
正如本文所用的，应当适用下列定义，另有指示除外。措辞“可 选被取代的”与措辞“取代或未取代的”是可互换使用的。而且，取 代基的组合仅在这类组合导致化学上稳定的化合物时才是可允许的。 另外，除非另有指示，官能团是独立地加以选择的。
本文所用的术语“离去基团”具有本领域普通技术人员已知的定 义(参见March，Advanced Organic Chemistry，4th Edition，John Wiley & Sons，pp.352-357，1992，引用在此作为参考)。离去基 团的实例非限制地包括卤素，例如F、Cl、Br和I；重氮基、芳基-与 烷基-磺酰氧基和三氟甲磺酰氧基。
本文所用的术语“脂族基团”表示直链或支链C1-C12烃链，它是 完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元。术语“脂族基团”还包 括单环C3-C8烃或二环C8-C12烃，它是完全饱和的或者含有一个或多个 不饱和单元，但是不是芳族的(所述环状烃链这里也被称为“碳环” 或“环烷基”)，具有单一的与分子其余部分连接的点，其中所述二 环环系中的任意一个环具有3-7个成员。例如，适合的脂族基团包括 但不限于直链或支链烷基、烯基、炔基及其杂合物，例如(环烷基)烷 基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
单独或者作为较大部分的一部分使用的术语“烷基”、“烷氧基”、 “羟基烷基”、“烷氧基烷基”和“烷氧基羰基”包括含有一至十二 个碳原子的直链与支链。单独或者作为较大部分的一部分使用的术语 “烯基”和“炔基”应当包括含有二至十二个碳原子的直链与支链， 其中烯基包含至少一条双键，炔基包含至少一条三键。
本文所用的术语“化学上稳定的”或“化学上可行的与稳定的” 表示这样一种化合物结构，它赋予该化合物足以允许借助本领域已知 方法制造和对哺乳动物给药的稳定性。通常，这类化合物在40℃或以 下的温度下、在没有水分或其他化学反应性条件的存在下是稳定的， 达至少一周。
术语“卤代烷基”、“卤代烯基”和“卤代烷氧基”表示被一个 或多个卤原子取代的烷基、烯基或烷氧基，视情况而定。术语“卤素” 表示F、Cl、Br或I。
术语“杂原子”表示N、O或S，应当包括氮和硫的任意氧化形式， 和任意碱性氮的季铵化形式。
单独或者作为较大部分一部分使用的术语“胺”或“氨基”表示 三价氮，它可以是一元的或者可以被1-2个脂族基团取代。
单独或者作为较大部分“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷 基”的一部分使用的术语“芳基”表示具有总计五至十四个成员的单 环、二环和三环碳环环系，其中该系统中至少一个环是芳族的，并且 其中该系统中每个环含有3至8个环成员。术语“芳基”可以与术语 “芳基环”互换使用。
本文所用的术语“杂环”、“杂环基”或“杂环的”表示具有五 至十四个环成员的非芳族单环、二环或三环环系，其中一个或多个环 成员是杂原子，其中该系统中每个环含有3至7个环成员。
本领域普通技术人员将认识到，稳定的、化学上可行的杂环或杂 芳族环中的最大杂原子数取决于环的大小、不饱和的程度和杂原子的 化合价。一般而言，杂环或杂芳族环可以具有一至四个杂原子，只要 该杂环或杂芳族环是化学上可行的和稳定的。
单独或者作为较大部分“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”的一部 分使用的术语“杂芳基”表示具有总计五至十四个环成员的单环、二 环和三环环系，其中该系统中至少一个环是芳族的，该系统中至少一 个环含有一个或多个杂原子，并且该系统中每个环含有3至7个环成 员。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”或术语“杂芳族”互换 使用。
芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或杂芳基(包括 杂芳烷基和杂芳烷氧基等)可以含有一个或多个取代基。芳基、杂芳 基、芳烷基或杂芳烷基的不饱和碳原子上适合的取代基选自卤素、卤 代烷基、-CF3、-R4、-OR4、-SR4、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基、 被保护的OH(例如酰氧基)、苯基(Ph)、被R4取代的Ph、-OPh、被 R4取代的-OPh、-CH2Ph、被R4取代的-CH2Ph、-CH2CH2Ph、被R4取代的 -CH2CH2Ph、-NO2、-CN、-N(R4)2、-NR4C(O)R4、-NR4C(O)N(R4)2、-NR4CO2R4、 -NR4NRC(O)R4、-NR4C(O)N(R4)2、-NR4NR4C(O)R4、-NR4NR4C(O)N(R4)2、 -NR4NR4CO2R4、-C(O)C(O)R4、-C(O)CH2C(O)R4、-CO2R4、-C(O)R4、 -C(O)N(R4)2、-OC(O)N(R4)2、-SO2R4、-SO2N(R4)2、-S(O)R4、-NR4SO2N(R4)2、 -NR4SO2R4、-C(＝S)N(R4)2、-C(＝NH)-N(R4)2、-(CH2)yNHC(O)R4、-(CH2)yR4、 -(CH2)yNHC(O)NHR4、-(CH2)yNHC(O)OR4、-(CH2)yNHS(O)R4、-(CH2)yNHSO2R4 或-(CH2)yNHC(O)CH(V-R4)R4，其中每个R4独立地选自氢、可选被取代 的C1-6脂族基团、未取代的5-6元杂芳基或杂环、苯基(Ph)、-O-Ph、 -CH2(Ph)；其中y是0-6；V是连接基团。当R4是C1-6脂族基团时， 它可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-NH2、-NH(C1-4脂族 基团)、-N(C1-4脂族基团)2、-S(O)(C1-4脂族基团)、-SO2(C1-4脂族基团)、 卤素、-(C1-4脂族基团)、-OH、-O-(C1-4脂族基团)、-NO2、-CN、-CO2H、 -CO2(C1-4脂族基团)、-O-(卤代C1-4脂族基团)或-卤代(C1-4脂族基团)； 其中每个C1-4脂族基团是未取代的。
术语“连接基团”或“连接剂”表示连接化合物两个部分的有机 部分。连接剂由-O-、-S-、-NR*-、-C(R*)2-、-C(O)或亚烷基链构成。 亚烷基链是饱和或不饱和的直链或支链C1-6碳链，它是可选被取代的， 其中该链至多两个不相邻的饱和碳可选地被-C(O)-、-C(O)C(O)-、 -C(O)NR*-、-C(O)NR*NR*-、NR*NR*-、-NR*C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、 -NR*-、-SO2NR*-或-NR*SO2-代替；其中R*选自氢或脂族基团。亚烷基 链上可选的取代基是如下关于脂族基团所述的。
脂族基团或非芳族杂环可以含有一个或多个取代基。脂族基团或 非芳族杂环的饱和碳上适合的取代基选自如上关于芳基或杂芳基的不 饱和碳所列举的那些和如下基团：＝O、＝S、＝NNHR5、＝NN(R5)2、＝NR5、 -OR5、＝NNHC(O)R5、＝NNHCO2R5、＝NNHSO2R5或＝NR5，其中每个R5独立地 选自氢或可选被取代的C1-6脂族基团。当R5是C1-6脂族基团时，它可以 被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-NH2、-NH(C1-4脂族基团)、 -N(C1-4脂族基团)2、卤素、-OH、-O-(C1-4脂族基团)、-NO2、-CN、-CO2H、 -CO2(C1-4脂族基团)、-O-(卤代C1-4脂族基团)或-(卤代C1-4脂族基团)； 其中每个C1-4脂族基团是未取代的。
非芳族杂环氮上的取代基选自-R6、-N(R6)2、-C(O)R6、-CO2R6、 -C(O)C(O)R6、-C(O)CH2C(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R6)2、-C(＝S)N(R6)2、 -C(＝NH)-N(R6)2或-NRSO2R；其中每个R6独立地选自氢、可选被取代的 C1-6脂族基团、可选被取代的苯基(Ph)、可选被取代的-O-Ph、可选被 取代的-CH2(Ph)或者未取代的5-6元杂芳基或杂环。当R6是C1-6脂族 基团或苯基环时，它可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自 -NH2、-NH(C1-4脂族基团)、-N(C1-4脂族基团)2、卤素、-(C1-4脂族基团)、 -OH、-O-(C1-4脂族基团)、-NO2、-CN、-CO2H、-CO2(C1-4脂族基团)、-O- 卤代(C1-4脂族基团)或-(卤代C1-4脂族基团)；其中每个C1-4脂族基团是 未取代的。
流程2-8阐述流程1方法应用于吡啶基芳基胺衍生物的合成。按 照本发明合成的这些吡啶基二芳基胺可以进一步按照本领域技术人员 已知的方法加以官能化，目的是生成有力的p38激酶抑制剂化合物。
流程2
其中：
R3选自C1-C6脂族基团；芳基；和被C1-C6脂族基团、芳基、硝基、 CN、CO2R′、CO2N(R′)2、OR′、NCO2R′、NR′C(O)N(R′)2或OC(O)N(R′)2 取代的芳基；其条件是R3不是叔丁基；
G1、G2、G3、G4和G5独立地选自氢、脂族基团、芳基、取代的芳基、 硝基、CN、OR′、CO2R′、CO2N(R′)2、NR′CO2R′、NR′C(O)N(R′)2、 OC(O)N(R′)2、F、Cl、Br、I、O-Ts、O-Ms、OSO2R′和OC(O)R′；
X是离去基团；
Y是-C(O)-O-Z；
Z选自C1-C6脂族基团、苄基、Fmoc、-SO2R′或Q，其条件是Q不 被X或炔烃取代；
其中Q和R′是如上所定义的。
流程2所述各步可以描述如下：
步骤1：原料21可以按照本领域已知工艺从2-氯烟酸合成得到(例 如参见流程3)。使原料21与被保护的芳基胺22偶联(例如参见流 程3)，反应条件为在碱金属盐的存在下，例如碳酸铯，在溶剂中， 例如NMP；或者作为替代选择，在催化剂的存在下，例如乙酸钯，可 选地在配体的存在下，例如BINAP或dppe，可选地在碱的存在下，例 如磷酸钾，在相容性溶剂中，例如甲苯、MTBE、DME或己烷，得到式 23被保护的偶联产物。
步骤2：在适合的溶剂中，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯苯， 使被保护的偶联产物23与酸反应，例如TFA，得到式24化合物。
流程3a阐述原料21的合成，流程3b例证流程2的去保护的偶联 产物24的进一步衍生化。
流程3a
流程3b
其中R3、G1、G2、G3、G4和G5是如上流程2所述的。
流程3a和3b所述各步可以描述如下：
步骤A：在HOBt和N-羟基琥珀酰亚胺的存在下，在极性质子惰性溶 剂中，例如CH2Cl2、1，2-二氯乙烷、DMF或NMP，在加热下，使烟酸衍生 物31与氯甲酸酯活化剂反应，例如SOCl2、氯甲酸苯基酯或氯甲酸对- 硝基苯基酯，可以使31活化。然后加入式R3OH醇，生成化合物32。
步骤B：在催化剂和碱的存在下，前者例如乙酸钯，后者例如碳 酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇锂， 在溶剂中，例如甲苯、MTBE、DME或己烷，使化合物32与硼酸偶联， 例如33，得到34。
步骤C：然后在一种试剂的存在下，例如MCPBA、过乙酸或MMPP，在氯 化溶剂中，例如CH2Cl2或1，2-二氯乙烷，N-氧化偶联产物34，得到35。
步骤D：在一种试剂的存在下，例如POCl3、POBr3、SOCl2、SO2Cl2 或SOBr2，使N-氧化物35活化，得到21。
步骤1和2是如上流程2所述的。
步骤E：使游离胺24与活化羰基反应，例如X4C(O)X5，其中X4和 X5各自独立地选自Cl、Br、I、咪唑、O-Ph、对-硝基苯氧基、取代的 O-芳基或离去基团，衍生成对应的脲，然后在溶剂中，例如甲苯、DME 或MTBE，使羰基与氢氧化铵反应，生成36。
步骤F：在还原剂的存在下，例如DIBAL、LAH、超氢化物、 L-Selectide、LiBH4、NaBH3(酰基苯胺)、Red-Al或NaBH4，在溶剂中， 例如THF、DME、MTBE、MeOH、EtOH、IPA、t-BuOH、甘醇二甲醚或二 甘醇二甲醚，将36的酯官能团还原为对应的醇，生成37。
步骤G：37的醇可以进一步官能化，例如用X4C(O)X5活化，其中 X4和X5是如上步骤E所述的，然后使羰基与OH(CH2)2NH2反应，生成38。
尽管流程4-7的方法是用具体试剂和原料加以阐述的，不过将为 本领域技术人员所领会的是可以使用适合的类似反应剂和原料制备类 似化合物。
流程4提供利用本发明方法生产二芳基胺的实例。
流程4
流程4所述各步可以简要描述如下：
步骤1：6-氯-2-(4-氟苯基)-烟酸甲基酯41可以从2-氯烟酸合成 得到(例如参见流程5)。使41与被保护的芳基胺偶联，例如Boc-2，6- 二氟苯胺42(例如参见流程5)，反应条件为在碱金属盐的存在下， 例如碳酸铯，在溶剂中，例如NMP；或者作为替代选择，在催化剂的 存在下，例如乙酸钯，可选地在配体的存在下，例如BINAP，可选地 在碱的存在下，例如磷酸钾，在相容性溶剂中，例如甲苯，得到式43 被保护的偶联产物。
步骤2：在适合的溶剂中，例如二氯甲烷，使被保护的偶联产物 43与酸反应，例如TFA，得到式44化合物。
更一般地，本领域技术人员将认识到式44化合物可以借助41a 与42a的反应生成：
其中X和Y是如上所述的。
流程5a阐述原料41的合成，流程5b阐述流程4的去保护的偶联 产物44的进一步衍生化。
流程5a
流程5b
流程5a和5b所述各步可以简要描述如下：
步骤A：在HOBt和N-羟基琥珀酰亚胺的存在下，在极性质子惰性 溶剂中，例如CH2Cl2、1，2-二氯乙烷、DMF或NMP，在加热下，使6- 氯烟酸51与氯甲酸酯活化剂反应，例如SOCl2、氯甲酸苯基酯或氯甲 酸对-硝基苯基酯，或者与碳二亚胺活化剂反应，例如CDI、DCC或EDC， 使51活化。然后加入醇，例如甲醇，生成6-氯烟酸甲基酯52。
步骤B：在催化剂和碱的存在下，前者例如乙酸钯，后者例如碳 酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇锂， 在溶剂中，例如甲苯、MTBE、DME或己烷，使化合物52与硼酸偶联， 例如53，得到54。
步骤C：然后在一种试剂的存在下，例如MCPBA、过乙酸或MMPP， 在氯化溶剂中，例如CH2Cl2或1，2-二氯乙烷，使偶联产物54N-氧化， 得到55。
步骤D：在一种试剂的存在下，例如POCl3、POBr3、SOCl2、SO2Cl2 或SOBr2，使活化N-氧化物55卤化，得到41。
步骤1和2是如上流程4所述的。
步骤E：使游离胺44与活化羰基反应，例如X4C(O)X5，其中X4和 X5各自独立地选自Cl、Br、I、咪唑、O-Ph、对-硝基苯氧基、取代的 O-芳基或离去基团，衍生成对应的脲，然后在溶剂中，例如甲苯、DME 或MTBE，使羰基与氢氧化铵反应，生成56。
步骤F：在还原剂的存在下，例如DIBAL、LAH、超氢化物、 L-Selectide、LiBH4、NaBH3(酰基苯胺)、Red-Al或NaBH4，在溶剂中， 例如THF、DME、MTBE、MeOH、EtOH、IPA、t-BuOH、甘醇二甲醚或二 甘醇二甲醚，将56的酯官能团还原为对应的醇，生成57。
步骤G：57的醇可以进一步官能化，例如与X4C(O)X5反应，其中 X4和X5是如上步骤E所述的，然后使羰基与OH(CH2)2NH2反应，生成58。
流程6提供利用本发明方法生产二芳基胺的实例。
流程6
流程6所述各步可以简要描述如下：
步骤1：6-氯-2-(2，4-二氟苯基)-烟酸乙基酯61可以从2-氯烟酸 合成得到(例如参见流程7)。使61与被保护的芳基胺偶联，例如 Boc-2，6-二氟苯胺42(例如参见流程7)，反应条件为在碱金属盐的 存在下，例如碳酸铯，在溶剂中，例如NMP；或者作为替代选择，在 催化剂的存在下，例如乙酸钯，可选地在配体的存在下，例如BINAP， 可选地在碱的存在下，例如磷酸钾，在相容性溶剂中，例如甲苯，得 到式62被保护的偶联产物。
步骤2：在适合的溶剂中，例如二氯甲烷，使被保护的偶联产物 62与酸反应，例如TFA，得到式63化合物。
更一般地，本领域技术人员将认识到式63化合物可以借助61a 与42a的反应生成：
其中X和Y是如上所定义的。
流程7a阐述原料61的合成，流程7b阐述流程6的去保护的偶联 产物63的进一步衍生化。
流程7a
流程7b
流程7a和7b所述各步可以简要描述如下：
步骤A：在HOBt和N-羟基琥珀酰亚胺的存在下，在极性质子惰性 溶剂中，例如CH2Cl2、1，2-二氯乙烷、DMF或NMP，在加热下，使6- 氯烟酸51与氯甲酸酯活化剂反应，例如SOCl2、氯甲酸苯基酯或氯甲 酸对-硝基苯基酯，或者与碳二亚胺活化剂反应，例如CDI、DCC或EDC， 使51活化。然后加入醇，例如乙醇，生成6-氯烟酸乙基酯71。
步骤B：在催化剂和碱的存在下，前者例如乙酸钯，后者例如碳 酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇锂， 在溶剂中，例如甲苯、MTBE、DME或己烷，使化合物71与硼酸偶联， 例如72，得到73。
步骤C：然后在一种试剂的存在下，例如MCPBA、过乙酸或MMPP， 在氯化溶剂中，例如CH2Cl2或1，2-二氯乙烷，使偶联产物73N-氧化， 得到74。
步骤D：在一种试剂的存在下，例如POCl3、POBr3、SOCl2、SO2Cl2 或SOBr2，使活化N-氧化物74卤化，得到61。
步骤1和2是如上流程6所述的。
步骤E：在碱的存在下，例如NaOH，在溶剂中，例如THF，使63 的酯官能团皂化，然后在酸的存在下酸化，例如HCl，生成75。
步骤F：然后使75与双光气、继之以NH4OH反应，生成酰胺-脲化 合物76。
流程8
流程8所述各步可以简要描述如下：
步骤A：6-氯-2-(2，4-二氟苯基)-烟酸乙基酯61可以从2-氯烟酸 合成得到。在碱金属盐的存在下，例如碳酸铯，在相容性溶剂中，例 如NMP，使原料61与被保护的芳基胺偶联，例如Boc-2，6-二氟苯胺 42，得到被保护的偶联产物。然后在适合的溶剂中，例如二氯甲烷， 使被保护的偶联产物与酸反应，例如TFA，得到式63化合物。
步骤B：在碱的存在下，例如NaOH，在溶剂中，例如THF，使63 的酯官能团皂化，然后在酸的存在下酸化，例如HCl，生成75。
步骤C：然后使75与双光气、继之以NH4OH反应，生成酰胺-脲化 合物76。
下列实施例以可以实施的方式阐述本发明，但是不应被解释为对 本发明方法总体范围的限制。
酌情采用下列HPLC方法，另有指示除外：含0.1％TFA的水∶乙腈 梯度(90∶10→10∶90→90∶10)在1ml/分钟和254nm下历经26分钟。该 方法采用Zorbax SB Phenyl 4.6×25cm柱，5μm。术语“Tret”表示 与化合物有关的保留时间，以分钟计。
按照另一种实施方式，本发明的方法提供式(A)或式(B)化合物：
其中：
每个X1、X2、X3和X4独立地选自氟或氯；
R是H或甲基。
式(A)和式(B)化合物可用作p38抑制剂。国际PCT公报WO 99/58502(下称“’502公报”，其公开内容引用在此作为参考)公开 了涵盖式(A)和式(B)化合物的一类化合物。本发明的方法可以容易地 用于生产’502公报的化合物。
按照优选的式(A)实施方式，每个X1、X2、X3和X4是氟。按照另一 种优选的式(A)实施方式，R是H。
按照优选的式(B)实施方式，每个X1、X2和X4是氟。按照另一种 优选的式(B)实施方式，R是H。
按照最优选的式(B)实施方式，本发明的方法生产下列化合物77：
具体实施方式
实施例1
2-氯-烟酸甲基酯(52)：52是按照Synth.Comm.26(12)， 2257-2272(1996)的方法制备的。向用氮净化过的烧瓶加入2-氯-烟 酸(1000.0g，6.0mol，1.0当量)，继之以9L二氯甲烷。向其中加入 亚硫酰氯(1.4L，19.7mol，3.2当量)，将反应物加热至40℃，同时在 氮下剧烈搅拌过夜。将酰氯溶液在冰浴中冷却，缓慢加入甲醇(3L， 74mol，12当量)，同时保持温度在20℃。限速参数是大量HCl气体的 剧烈放出。加入后，HPLC分析[Tret原料＝7.5分钟，Tret52＝11分 钟]显示已有产物立即生成。在真空中除去挥发物，用EtOAc从10％ Na2CO3中萃取残余物。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩至淡黄 色油。
实施例2
2-(4-氟-苯基)-烟酸甲基酯(54)：向用氮净化过的烧瓶加入 Pd(Ph3)4(1.84g，1.6mmol，0.005当量)、碳酸钠(42.8g，404mmol，1.3 当量)、52(55.5g，320.6mmol，1.0当量)、对-氟苯基硼酸(53.8g， 384.7mmol，1.2当量)，继之以1.3L变性EtOH。将反应物加热至78℃， 同时在N2下剧烈搅拌过夜。反应混合物的HPLC分析[Tret 52＝10分 钟，Tret 54＝12分钟]显示原料已被完全消耗，生成后洗脱的峰。将 反应物冷却至室温，在真空下除去溶剂。将残余物溶于EtOAc，洗涤， 干燥(MgSO4)，通过硅藻土过滤，浓缩，得到淡黄色固体54。
实施例3
2-(4-氟-苯基)-1-氧基-烟酸甲基酯(55)：向用氮净化过的烧瓶加 入脲过氧化氢(86.9g，924mmol，4.0当量)、二芳基吡啶54(53.4g， 231mmol，1.0当量)和530mL乙酸。将浅黄色均匀溶液加热至70- 75℃，同时在氮下剧烈搅拌，直至HPLC分析[Tret54＝12分钟，Tret55 ＝10分钟]显示＞97％完全。将反应物冷却至室温，将内容物缓慢倒在 500g冰上。向剧烈搅拌的冰状混合物缓慢加入6N NaOH至pH 7，同时 维持温度为30℃。加入EtOAc和NaHCO3(固体)，直至达到8-9的 水性pH，固体溶解。分离各层，水层用EtOAc反萃取。合并有机层， 用5％NaHCO3洗涤，然后用过氧化物试纸测试氧化剂的存在。如果有 机层为过酸阳性，那么重复碳酸氢盐洗涤，直至试验为阴性。一旦为 过酸阴性，合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩至淡黄色固体55。
实施例4
6-氯-2-(4-氟-苯基)-烟酸甲基酯(41)：向用氮净化过的烧瓶加入 N-氧化物55(45g，182mmol，1.0当量)，继之以300mL二氯乙烷。 一次性加入磷酰氯(101mL，1080mmol，6当量)，导致温度立即从17℃ 升至19℃，之后逐渐温热。将溶液在氮下加热至70-75℃，直至HPLC 分析[Tret55＝10分钟，Tret41＝17分钟]显示＞94％完全。将反应物 冷却至室温，在真空下浓缩内容物，以除去大多数POCl3。将残余物缓 慢倒在450g冰上进行猝灭。使冰融化后，用二氯甲烷萃取产物。合并 有机层，干燥(MgSO4)，通过硅藻土过滤，用二氯甲烷洗脱，浓缩至固 体41。
实施例5
6-(2，6-二氟-苯基氨基)-2-(4-氟-苯基)-烟酸甲基酯(44)：向用 氮净化过的烧瓶加入乙酸钯(13.2g，59mmol，0.04当量)、外消旋 BINAP(36.6g，59mmol，0.04当量)，继之以1.9L甲苯。将不均匀浆 液在氮下加热至50℃达2小时，冷却至30℃，然后一次性加入吡啶 基氯41(386.4g，1.45mol，1.0当量)、Boc-2，6-二氟苯胺42(386.4g， 1.69mol，1.2当量)和K3PO4(872g，4.1mol，2.8当量)，继之以1.9L 甲苯冲洗。将不均匀反应混合物加热至100℃过夜，用HPLC监测。当 HPLC显示反应完全转化为43时[Tret41＝17分钟，Tret43＝20.5分 钟，Tret44＝17.6分钟，在229nm下监测](通常在18-20小时之 间)，将反应物冷却至室温，内容物用1.94L EtOAc稀释。向其中加 入1×1.94L 6N HCl，两层通过硅藻土过滤。将硅藻土的湿滤饼用2× 1.9L EtOAc冲洗。分离各层，将有机层用1×1.9L盐水洗涤，干燥 (MgSO4)，过滤，浓缩至褐色粘性的油。为了除去Boc保护基团，将油 溶于1.94L二氯甲烷，加入388mL TFA。将反应物搅拌过夜，以利于 Boc的除去。在真空中除去挥发物，加入EtOAc(1.9L)和足量的1或 6N NaOH，直至pH为2-7。然后加入足量的5％NaHCO3，调节pH至8 -9。分离有机层，用1×5％NaHCO3洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩 至褐色的油/液体。将粗油/液体用足量甲苯共沸干燥两次。随着游离 碱沉淀出来，形成浆液。将残余物溶于500mL甲苯，加入1.6L 1N HCl/ 乙醚溶液，导致固体破碎。加热，直至匀化/固体分解。如果必要的话， 可以加入200mL EtOAc，以利于分解。冷却后，真空过滤分离固体44。
实施例6
6-[1-(2，6-二氟-苯基)-脲基]-2-(4-氟-苯基)-烟酸甲基酯(56)： 向用氮净化过的烧瓶加入44的氨基酯HCl盐(262g，0.67mol，1.0当 量)，继之以1.2L甲苯。向不均匀混合物加入光气(1.4L的1.93M甲 苯溶液，2.7mol，4.0当量)，将反应物在氮下加热至50℃过夜。用 HPLC监测反应生成-NC(O)Cl部分的进程[Tret44＝17.6分钟，Tret氨 甲酰基中间体＝19.7分钟，Tret56＝16.4分钟，在229nm下监测]。 一旦氮完全反应，将褐色溶液冷却至大约-5℃，缓慢递加NH4OH(0.84L， 12.4mol，18.5当量)。随着加入接近完成，有固体生成。将浆液与1L 水搅拌，真空过滤收集。将湿滤饼用1×390mL甲苯洗涤，以除去后 洗脱的杂质。
实施例7
1-(2，6-二氟-苯基)-1-[6-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-吡啶-2-基]- 脲(57)：向用氮净化过的烧瓶加入脲-酯56(10.0g，24.92mmol，1.0 当量)，继之以10mL THF。将混合物冷却至0-5℃。向冷却过的溶液 历经20-30分钟滴加DIBAL-H/THF溶液(149.5mL，149.5mmol，6.0 当量)。将混合物在15-20℃下搅拌，同时用HPLC监测反应进展[Tret 56＝16.4分钟，Tret57＝14.0分钟，在229nm下监测]。将反应混 合物猝灭至冷却了的(5-10℃)15％H2SO4水溶液(150mL)中。猝灭完 成后，将混合物搅拌10-15分钟。向混合物加入TBME(150mL)。将 混合物在50℃下加热60分钟。将混合物冷却至环境温度，除去水层。 将有机层浓缩至大约35mL剩余体积。然后重复稀释和浓缩过程。将剩 余混合物冷却至0-2℃，在该温度下保持45分钟。抽吸过滤收集灰 白色固体57，使用冷的甲苯(25mL)作为冲洗溶剂。将固体在真空和环 境温度下干燥3-5小时，得到80％的校正收率。
实施例8
(2-羟基-乙基)-氨基甲酸6-[1-(2，6-二氟-苯基)-脲基]-2-(4- 氟-苯基)-吡啶-3-基甲基酯(58)：向用氮净化过的烧瓶加入苄型醇57 (7.1g，19.0mmol，1.0当量)和CDI(6.2g，38.0mmol，2.0当量)， 继之以71mL THF。将溶液在室温下搅拌1-2小时，然后试验性猝灭 到无水乙腈/过量乙醇胺中。如果活化不完全，可以加入额外的CDI， 直至猝灭试验显示完全转化。一旦猝灭试验显示完全转化为58，缓慢 加入2.0当量乙醇胺(0.64mL，38mmol)猝灭反应。将反应物在室温下 搅拌2小时，HPLC分析[Tret57＝14.2分钟，Tret58＝13.6分钟，在 229nm下监测]指示完全转化为58。在真空下除去THF，将残余物溶于 71mL乙酸乙酯，用NH4Cl水溶液(2×71mL)、继之以盐水(1×71mL) 洗涤。将有机层用EtOAc共沸干燥(2×71mL)。将残余物用71mL EtOAc 再生，过滤，重新浓缩。向最终的残余物加入7.1mL EtOAc和63mL 甲苯，然后温和加热至35-40℃。冷却后，有白色固体生成，真空过 滤分离，用冷甲苯洗涤。
实施例9
2-(2，4-二氟苯基)-6-(2，6-二氟苯基氨基)-烟酸乙基酯(63)：在 配有液上机械搅拌器、加热套、回流冷凝器和热电偶的1L 4颈圆底烧 瓶中加入61(50g)、Cs2CO3(150g)和0.15L NMP。将溶液剧烈搅拌， 加热至65℃，此时向悬液历经10分钟加入42(60g)的0.10L NMP溶 液。在65℃下加热18小时，HPLC显示大约85％的61转化为所需的 Boc加合物。此时提高温度至75℃，加热另外18小时后，HPLC分析 显示大约97％的61转化为所需的Boc加合物62(未显示)。然后将混 合物冷却至20℃，一次性倒入2.0L水中，在配有液上机械搅拌器和 热电偶的4颈3L圆底烧瓶中搅拌。作为加入NMP溶液的结果，水的温 度从22℃升至27℃。然后将悬液冷却至15℃，过滤收集黄褐色固体， 用水冲洗，在滤器上吸干2小时。
在配有液上机械搅拌器和热电偶的2L 4颈圆底烧瓶中加入该黄褐 色固体和0.8L CH2Cl2。向搅拌的溶液一次性加入70mL TFA。在环境 温度下搅拌2小时后，HPLC检测没有Boc保护的物料，借助旋转蒸发 浓缩混合物。将油性残余物溶于0.7L EtOAc，用0.7L饱和NaHCO3处 理，在此期间产生气体。将EtOAc层用0.25L饱和NaCl洗涤，借助旋 转蒸发浓缩。向所得褐色的油加入0.2L EtOAc，将溶液用HCl的Et2O 溶液(0.4L的2.0M溶液)处理，搅拌60分钟。过滤收集产物63，为黄 色粉末(70.5％收率)。
将粗盐在4mL EtOH/g粗产物中加热至回流，然后冷却至环境温度， 可以使产物重结晶。
尽管我们已经如上介绍了本发明的一些实施方式，不过显然可以 改变基本构成，以提供采用本发明方法的其他实施方式。因此，将被 领会的是本发明的范围受到随附权利要求而非上面举例介绍的具体实 施方式的限定。
2-氯-烟酸甲基酯(52)：52是按照Synth.Comm.26(12)， 2257-2272(1996)的方法制备的。向用氮净化过的烧瓶加入2-氯-烟 酸(1000.0g，6.0mol，1.0当量)，继之以9L二氯甲烷。向其中加入 亚硫酰氯(1.4L，19.7mol，3.2当量)，将反应物加热至40℃，同时在 氮下剧烈搅拌过夜。将酰氯溶液在冰浴中冷却，缓慢加入甲醇(3L， 74mol，12当量)，同时保持温度在20℃。限速参数是大量HCl气体的 剧烈放出。加入后，HPLC分析[Tret原料＝7.5分钟，Tret52＝11分 钟]显示已有产物立即生成。在真空中除去挥发物，用EtOAc从10％ Na2CO3中萃取残余物。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩至淡黄 色油。
实施例2
2-(4-氟-苯基)-烟酸甲基酯(54)：向用氮净化过的烧瓶加入 Pd(Ph3)4(1.84g，1.6mmol，0.005当量)、碳酸钠(42.8g，404mmol，1.3 当量)、52(55.5g，320.6mmol，1.0当量)、对-氟苯基硼酸(53.8g， 384.7mmol，1.2当量)，继之以1.3L变性EtOH。将反应物加热至78℃， 同时在N2下剧烈搅拌过夜。反应混合物的HPLC分析[Tret 52＝10分 钟，Tret 54＝12分钟]显示原料已被完全消耗，生成后洗脱的峰。将 反应物冷却至室温，在真空下除去溶剂。将残余物溶于EtOAc，洗涤， 干燥(MgSO4)，通过硅藻土过滤，浓缩，得到淡黄色固体54。
实施例3
2-(4-氟-苯基)-1-氧基-烟酸甲基酯(55)：向用氮净化过的烧瓶加 入脲过氧化氢(86.9g，924mmol，4.0当量)、二芳基吡啶54(53.4g， 231mmol，1.0当量)和530mL乙酸。将浅黄色均匀溶液加热至70- 75℃，同时在氮下剧烈搅拌，直至HPLC分析[Tret54＝12分钟，Tret55 ＝10分钟]显示＞97％完全。将反应物冷却至室温，将内容物缓慢倒在 500g冰上。向剧烈搅拌的冰状混合物缓慢加入6N NaOH至pH 7，同时 维持温度为30℃。加入EtOAc和NaHCO3(固体)，直至达到8-9的 水性pH，固体溶解。分离各层，水层用EtOAc反萃取。合并有机层， 用5％NaHCO3洗涤，然后用过氧化物试纸测试氧化剂的存在。如果有 机层为过酸阳性，那么重复碳酸氢盐洗涤，直至试验为阴性。一旦为 过酸阴性，合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩至淡黄色固体55。
实施例4
6-氯-2-(4-氟-苯基)-烟酸甲基酯(41)：向用氮净化过的烧瓶加入 N-氧化物55(45g，182mmol，1.0当量)，继之以300mL二氯乙烷。 一次性加入磷酰氯(101mL，1080mmol，6当量)，导致温度立即从17℃ 升至19℃，之后逐渐温热。将溶液在氮下加热至70-75℃，直至HPLC 分析[Tret55＝10分钟，Tret41＝17分钟]显示＞94％完全。将反应物 冷却至室温，在真空下浓缩内容物，以除去大多数POCl3。将残余物缓 慢倒在450g冰上进行猝灭。使冰融化后，用二氯甲烷萃取产物。合并 有机层，干燥(MgSO4)，通过硅藻土过滤，用二氯甲烷洗脱，浓缩至固 体41。
实施例5
6-(2，6-二氟-苯基氨基)-2-(4-氟-苯基)-烟酸甲基酯(44)：向用 氮净化过的烧瓶加入乙酸钯(13.2g，59mmol，0.04当量)、外消旋 BINAP(36.6g，59mmol，0.04当量)，继之以1.9L甲苯。将不均匀浆 液在氮下加热至50℃达2小时，冷却至30℃，然后一次性加入吡啶 基氯41(386.4g，1.45mol，1.0当量)、Boc-2，6-二氟苯胺42(386.4g， 1.69mol，1.2当量)和K3PO4(872g，4.1mol，2.8当量)，继之以1.9L 甲苯冲洗。将不均匀反应混合物加热至100℃过夜，用HPLC监测。当 HPLC显示反应完全转化为43时[Tret41＝17分钟，Tret43＝20.5分 钟，Tret44＝17.6分钟，在229nm下监测](通常在18-20小时之 间)，将反应物冷却至室温，内容物用1.94L EtOAc稀释。向其中加 入1×1.94L 6N HCl，两层通过硅藻土过滤。将硅藻土的湿滤饼用2× 1.9L EtOAc冲洗。分离各层，将有机层用1×1.9L盐水洗涤，干燥 (MgSO4)，过滤，浓缩至褐色粘性的油。为了除去Boc保护基团，将油 溶于1.94L二氯甲烷，加入388mL TFA。将反应物搅拌过夜，以利于 Boc的除去。在真空中除去挥发物，加入EtOAc(1.9L)和足量的1或 6N NaOH，直至pH为2-7。然后加入足量的5％NaHCO3，调节pH至8 -9。分离有机层，用1×5％NaHCO3洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩 至褐色的油/液体。将粗油/液体用足量甲苯共沸干燥两次。随着游离 碱沉淀出来，形成浆液。将残余物溶于500mL甲苯，加入1.6L 1N HCl/ 乙醚溶液，导致固体破碎。加热，直至匀化/固体分解。如果必要的话， 可以加入200mL EtOAc，以利于分解。冷却后，真空过滤分离固体44。
实施例6
6-[1-(2，6-二氟-苯基)-脲基]-2-(4-氟-苯基)-烟酸甲基酯(56)： 向用氮净化过的烧瓶加入44的氨基酯HCl盐(262g，0.67mol，1.0当 量)，继之以1.2L甲苯。向不均匀混合物加入光气(1.4L的1.93M甲 苯溶液，2.7mol，4.0当量)，将反应物在氮下加热至50℃过夜。用 HPLC监测反应生成-NC(O)Cl部分的进程[Tret44＝17.6分钟，Tret氨 甲酰基中间体＝19.7分钟，Tret56＝16.4分钟，在229nm下监测]。 一旦氮完全反应，将褐色溶液冷却至大约-5℃，缓慢递加NH4OH(0.84L， 12.4mol，18.5当量)。随着加入接近完成，有固体生成。将浆液与1L 水搅拌，真空过滤收集。将湿滤饼用1×390mL甲苯洗涤，以除去后 洗脱的杂质。
实施例7
1-(2，6-二氟-苯基)-1-[6-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-吡啶-2-基]- 脲(57)：向用氮净化过的烧瓶加入脲-酯56(10.0g，24.92mmol，1.0 当量)，继之以10mL THF。将混合物冷却至0-5℃。向冷却过的溶液 历经20-30分钟滴加DIBAL-H/THF溶液(149.5mL，149.5mmol，6.0 当量)。将混合物在15-20℃下搅拌，同时用HPLC监测反应进展[Tret 56＝16.4分钟，Tret57＝14.0分钟，在229nm下监测]。将反应混 合物猝灭至冷却了的(5-10℃)15％H2SO4水溶液(150mL)中。猝灭完 成后，将混合物搅拌10-15分钟。向混合物加入TBME(150mL)。将 混合物在50℃下加热60分钟。将混合物冷却至环境温度，除去水层。 将有机层浓缩至大约35mL剩余体积。然后重复稀释和浓缩过程。将剩 余混合物冷却至0-2℃，在该温度下保持45分钟。抽吸过滤收集灰 白色固体57，使用冷的甲苯(25mL)作为冲洗溶剂。将固体在真空和环 境温度下干燥3-5小时，得到80％的校正收率。
实施例8
(2-羟基-乙基)-氨基甲酸6-[1-(2，6-二氟-苯基)-脲基]-2-(4- 氟-苯基)-吡啶-3-基甲基酯(58)：向用氮净化过的烧瓶加入苄型醇57 (7.1g，19.0mmol，1.0当量)和CDI(6.2g，38.0mmol，2.0当量)， 继之以71mL THF。将溶液在室温下搅拌1-2小时，然后试验性猝灭 到无水乙腈/过量乙醇胺中。如果活化不完全，可以加入额外的CDI， 直至猝灭试验显示完全转化。一旦猝灭试验显示完全转化为58，缓慢 加入2.0当量乙醇胺(0.64mL，38mmol)猝灭反应。将反应物在室温下 搅拌2小时，HPLC分析[Tret57＝14.2分钟，Tret58＝13.6分钟，在 229nm下监测]指示完全转化为58。在真空下除去THF，将残余物溶于 71mL乙酸乙酯，用NH4Cl水溶液(2×71mL)、继之以盐水(1×71mL) 洗涤。将有机层用EtOAc共沸干燥(2×71mL)。将残余物用71mL EtOAc 再生，过滤，重新浓缩。向最终的残余物加入7.1mL EtOAc和63mL 甲苯，然后温和加热至35-40℃。冷却后，有白色固体生成，真空过 滤分离，用冷甲苯洗涤。
实施例9
2-(2，4-二氟苯基)-6-(2，6-二氟苯基氨基)-烟酸乙基酯(63)：在 配有液上机械搅拌器、加热套、回流冷凝器和热电偶的1L 4颈圆底烧 瓶中加入61(50g)、Cs2CO3(150g)和0.15L NMP。将溶液剧烈搅拌， 加热至65℃，此时向悬液历经10分钟加入42(60g)的0.10L NMP溶 液。在65℃下加热18小时，HPLC显示大约85％的61转化为所需的 Boc加合物。此时提高温度至75℃，加热另外18小时后，HPLC分析 显示大约97％的61转化为所需的Boc加合物62(未显示)。然后将混 合物冷却至20℃，一次性倒入2.0L水中，在配有液上机械搅拌器和 热电偶的4颈3L圆底烧瓶中搅拌。作为加入NMP溶液的结果，水的温 度从22℃升至27℃。然后将悬液冷却至15℃，过滤收集黄褐色固体， 用水冲洗，在滤器上吸干2小时。
在配有液上机械搅拌器和热电偶的2L 4颈圆底烧瓶中加入该黄褐 色固体和0.8L CH2Cl2。向搅拌的溶液一次性加入70mL TFA。在环境 温度下搅拌2小时后，HPLC检测没有Boc保护的物料，借助旋转蒸发 浓缩混合物。将油性残余物溶于0.7L EtOAc，用0.7L饱和NaHCO3处 理，在此期间产生气体。将EtOAc层用0.25L饱和NaCl洗涤，借助旋 转蒸发浓缩。向所得褐色的油加入0.2L EtOAc，将溶液用HCl的Et2O 溶液(0.4L的2.0M溶液)处理，搅拌60分钟。过滤收集产物63，为黄 色粉末(70.5％收率)。
将粗盐在4mL EtOH/g粗产物中加热至回流，然后冷却至环境温度， 可以使产物重结晶。
尽管我们已经如上介绍了本发明的一些实施方式，不过显然可以 改变基本构成，以提供采用本发明方法的其他实施方式。因此，将被 领会的是本发明的范围受到随附权利要求而非上面举例介绍的具体实 施方式的限定。
| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
|---|---|---|
| 一种专利自助撰写方法及系统 | 2020-05-12 | 888 |
| 基于大数据撰写独立权利要求的方法及装置 | 2020-05-11 | 635 |
| 在专利申请书的准备中准备权利要求树的方法 | 2020-05-11 | 468 |
| 精制双瓜降糖粉 | 2020-05-11 | 122 |
| 双季铵盐的制造法和其中间体 | 2020-05-13 | 448 |
| 致动器及用于改进致动器的方法 | 2020-05-11 | 582 |
| 新型有机化合物和具有该有机化合物的有机发光器件和显示装置 | 2020-05-11 | 511 |
| 用于制造咀嚼型胶基糖的系统和方法 | 2020-05-13 | 437 |
| 存在时钟动态重编程时仿真时间线的压缩方法 | 2020-05-12 | 694 |
| 新型裙式吸力基础 | 2020-05-12 | 368 |
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
分析报告
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
独立权利要求热门专利
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈