本发明涉及通式I所示的嘧啶、三嗪和吡嗪衍生物及其可药用盐：

其中

R1代表硝基或氰基；

R2代表氢、(C1-C7)-烷基或-NHR10；且

R10代表氢、(C1-C7)-烷基、-(CH2)m-OR11、-(CH2)p-(C3-C6)-环烷基、 -(CH2)m-NH-C(O)O-(C1-C7)-烷基或-(CH2)p-吡啶基；且

R11代表氢或(C1-C7)-烷基；

R3代表氢、(C1-C7)-烷基、氟、羟基、(C1-C7)-烷氧基、(C1-C7)-烷硫基、氰 基或硝基；

R4代表氢或氟；

代表

其中

R5代表氢、(C1-C7)-烷基、(C1-C7)-链烯基、-(CH2)m-OR11、氟-(C1-C7)-烷 基或-(CH2)n-CN；

R6代表(C1-C7)-烷基、卤素、羟基、(C1-C7)-烷氧基、(C1-C7)-烷硫基、 -O-(CH2)m-OR11、-O-氟-(C1-C7)-烷基或-NHR12；且

R12代表(C1-C7)-烷基、-(CH2)m-OR11、-(CH2)p-(C3-C6)-环烷基或-(CH2)p- 吡啶基；

R7代表氢、(C1-C7)-烷基或苯基；

R8代表氢、(C1-C7)-烷基或苯基；

Z代表

R9代表氢、羟基或氰基；

m在每次出现时彼此独立地为2、3、4、5或6；

n在每次出现时彼此独立地为1、2、3、4、5或6；

p在每次出现时彼此独立地为0、1、2、3、4、5或6。

申请人惊奇地发现通式I化合物是代谢性谷氨酸受体的拮抗剂。

在中枢神经系统(CNS)中，刺激的传导是通过由神经元释放的神经递 质与神经受体之间的相互作用而发生的。

L-谷氨酸是CNS中最常见的神经递质，在大量的生理学过程中起着 重要作用。谷氨酸依赖型刺激受体分为两大组。第一大组形成配体控制的 离子通道。代谢性谷氨酸受体(mGluR)属于第二大组，并且属于G-蛋白偶 联的受体家族。

目前，已知有8种不同的mGluR成员，其中的一些甚至还有亚型。 根据结构参数、不同的第二信使信号传导途径以及对低分子量化合物的不 同亲和性，可将这8种受体再分成3个小组：mGluR1和mGluR5属于第 I组，mGluR2和mGluR3属于第II组，mGluR4、mGluR6、mGluR7和 mGluR8属于第III组。

属于第I组的代谢性谷氨酸受体的配体可用于治疗或预防急性和/或慢 性神经病学障碍例如癫痫、中风、慢性和急性疼痛、精神病、精神分裂症、 阿尔茨海默病、认知障碍和记忆缺陷。

就此而言，其它可以治疗的适应症是由旁路手术或移植、脑供血不足、 脊髓损伤、头部损伤、怀孕引起的缺氧、心脏停跳和低血糖引起的脑功能 不足。其它可以治疗的适应症是亨廷顿舞蹈症、肌萎缩性侧索硬化症 (ALS)、AIDS引起的痴呆、眼损伤、视网膜病、特发性帕金森病或由药物 引起的帕金森病以及导致谷氨酸缺乏功能的情况例如肌肉痉挛、惊厥、偏 头痛、尿失禁、尼古丁成瘾、麻醉药成瘾、焦虑、呕吐、运动障碍和抑郁 症。

本发明的目的是式I化合物和其可药用盐以及它们作为药物活性物质 的应用。制备上述物质的方法和基于本发明化合物的药物及其生产方法， 以及本发明化合物在控制或预防上述类型的疾病和制备相应药物中的应用 也是本发明的目的。

在本发明范围内的优选的式I化合物是通式Ia化合物及其可药用盐：

其中

R1代表硝基或氰基；

R2代表氢、(C1-C7)-烷基或-NHR10；且

R10代表氢、(C1-C7)-烷基、-(CH2)m-OR11、-(CH2)p-(C3-C6)-环烷基、 -(CH2)m-NH-C(O)O-(C1-C7)-烷基或-(CH2)p-吡啶基；且

R11代表氢或(C1-C7)-烷基；

R3代表氢、(C1-C7)-烷基、氟、羟基、(C1-C7)-烷氧基、(C1-C7)-烷硫基、氰 基或硝基；

R4代表氢或氟；

R5代表氢、(C1-C7)-烷基、(C1-C7)-链烯基、-(CH2)m-OR11、氟-(C1-C7)-烷 基或-(CH2)n-CN；

Z代表

其中

R9代表氢、羟基或氰基；

m在每次出现时彼此独立地为2、3、4、5或6；

n在每次出现时彼此独立地为1、2、3、4、5或6；且

p在每次出现时彼此独立地为0、1、2、3、4、5或6。

定义如下的式Ia化合物是尤其优选的：其中R2代表(C1-C7)-烷基或 -NHR10；R3代表氢或氟，且Z具有如上所定义的含义，其中R9是氢。

定义如下的式Ia化合物是甚至更优选的：其中R3是氢，且R5代表 (C1-C7)-烷基、-(CH2)m-OR11或氟-(C1-C7)-烷基。

下面是这样的化合物的实例：

6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-甲基-5-硝基-3-(2，2，2-三氟-乙基)-3H-嘧啶-4- 酮，

6-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-2-甲基-5-硝基-3-(2，2，2-三氟-乙基)-3H-嘧啶-4- 酮，

2-甲基-5-硝基-6-(4-苯基-哌啶-1-基)-3-(2，2，2-三氟-乙基)-3H-嘧啶-4-酮，

6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-3-(2-羟基-乙基)-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮，

6-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-3-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4- 酮，和

3-乙基-6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮。

在本发明范围内的还优选的式I化合物是通式Ib化合物及其可药用 盐：

其中

R1代表硝基或氰基；

R2代表氢、(C1-C7)-烷基或-NHR10；且

R10代表氢、(C1-C7)-烷基、-(CH2)m-OR11、-(CH2)p-(C3-C6)-环烷基、 -(CH2)m-NH-C(O)O-(C1-C7)-烷基或-(CH2)p-吡啶基；且

R11代表氢或(C1-C7)-烷基；

R3代表氢、(C1-C7)-烷基、氟、羟基、(C1-C7)-烷氧基、(C1-C7)-烷硫基、氰 基或硝基；

R4代表氢或氟；

R6代表(C1-C7)-烷基、卤素、羟基、(C1-C7)-烷氧基、(C1-C7)-烷硫基、 -O-(CH2)m-OR11、-O-氟-(C1-C7)-烷基或-NHR12；且

R12代表(C1-C7)-烷基、-(CH2)m-OR11、-(CH2)p-(C3-C6)-环烷基或-(CH2)p- 吡啶基；

Z代表

其中

R9代表氢、羟基或氰基；

m在每次出现时彼此独立地为2、3、4、5或6；

n在每次出现时彼此独立地为1、2、3、4、5或6；且

p在每次出现时彼此独立地为0、1、2、3、4、5或6。

定义如下的式Ib化合物是尤其优选的：其中 R2代表(C1-C7)-烷基或-NHR10；且

R10代表(C1-C7)-烷基、-(CH2)m-OR11、-(CH2)p-(C3-C6)-环烷基、 -(CH2)m-NH-C(O)O-(C1-C7)-烷基或-(CH2)p-吡啶基；

R3代表氢或氟；

Z具有如上所定义的含义，其中R9是氢；

R6代表卤素、(C1-C7)-烷氧基、(C1-C7)-烷硫基、-O-(CH2)m-OR11、-O-氟 -(C1-C7)-烷基或-NHR12；且

R12代表(C1-C7)-烷基、-(CH2)m-OR或-(CH2)p-(C3-C6)-环烷基。

定义如下的式Ib化合物是更优选的：其中

R2代表(C-C7)-烷基或-NHR10；

R10代表-(CH2)m-OH、-(CH2)p-(C3-C6)-环烷基、-(CH2)m-NH-C(O)O-(C1-C7)- 烷基或-(CH2)p-吡啶基；

R3代表氢；

R6代表卤素、(C1-C7)-烷硫基、-O-(CH2)m-OR11、-O-氟-(C1-C7)-烷基或 -NHR12；且

R12代表(CH2)m-OR11或-(CH2)p-(C3-C6)-环烷基。

下面是这样的化合物的实例：

2-(环丙基甲基-氨基)-4-(2-羟基-乙基氨基)-6-(4-苯基-哌啶-1-基)-嘧啶-5-甲 腈，

4-(4-苯基-哌啶-1-基)-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)嘧啶 -5-甲腈，

4-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-6-(2，2，2-三氟-乙氧 基)-嘧啶-5-甲腈，

2-(环丙基甲基-氨基)-4-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-6-(2-羟基乙基氨基)-嘧啶 -5-甲腈，

2-环丙基氨基-4-(2-羟基-乙基氨基)-6-(4-苯基-哌啶-1-基)嘧啶-5-甲腈，

4-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-2-(2-羟基-乙基氨基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-嘧 啶-5-甲腈，

2-(环丙基甲基-氨基)-4-(2-羟基-乙基氨基)-6-(4-苯基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲 腈，

2-(环丙基甲基-氨基)-4-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-6-(2-羟基乙基氨基)-嘧啶 -5-甲腈，

4-(2-羟基-乙基氨基)-6-(4-苯基-哌啶-1-基)-2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-嘧啶-5- 甲腈，

2-环丙基氨基-4-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-6-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-5-甲 腈，

2-环丙基氨基-4-(2-羟基-乙基氨基)-6-(4-苯基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲腈，

2-(2-羟基-乙基氨基)-4-(4-苯基-哌啶-1-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)嘧啶-5-甲 腈，

4-氯-2-(2-羟基-乙基氨基)-6-(4-苯基-哌啶-1-基)-嘧啶-5-甲腈，

2-{6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基氧基}-乙醇，和

2，4-二-环丙基氨基-6-(4-苯基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲腈。

在本发明范围内的还优选的式I化合物是通式Ic化合物及其可药用盐：

其中

R1代表硝基或氰基；

R2代表氢、(C1-C7)-烷基或-NHR10；且

R10代表氢、(C1-C7)-烷基、-(CH2)m-OR11、-(CH2)p-(C3-C6)-环烷基、 -(CH2)m-NH-C(O)O-(C1-C7)-烷基或-(CH2)p-吡啶基；且

R11代表氢或(C1-C7)-烷基；

R3代表氢、(C1-C7)-烷基、氟、羟基、(C1-C7)-烷氧基、(C1-C7)-烷硫基、氰 基或硝基；

R4代表氢或氟；

R7代表氢、(C1-C7)-烷基或苯基；

Z代表

其中

R9代表氢、羟基或氰基；

m在每次出现时彼此独立地为2、3、4、5或6；

n在每次出现时彼此独立地为1、2、3、4、5或6；且

p在每次出现时彼此独立地为0、1、2、3、4、5或6。

定义如下的式Ic化合物是尤其优选的：其中R2代表(C1-C7)-烷基或 -NHR10，R3代表氢或氟，Z具有如上所定义的含义，其中R9是氢；且R7 代表(C1-C7)-烷基或苯基。

其中R2代表(C1-C7)-烷基，且R3代表氢的式Ic化合物是更优选的。

这样的化合物的实例如下：

4-(4-氟-苯基)-6′-甲基-5′-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-甲腈，

5′-乙基-4-(4-氟-苯基)-6′-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-甲腈，

6′-乙基-4-(4-氟-苯基)-5′-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-甲腈，

6-乙基-5-甲基-3-(4-苯基-哌啶-1-基)-吡嗪-2-甲腈，

5-乙基-6-甲基-3-(4-苯基-哌啶-1-基)-吡嗪-2-甲腈，

6-乙基-5-甲基-3-(4-苯基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基-吡嗪-2-甲腈，

5-乙基-6-甲基-3-(4-苯基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-吡嗪-2-甲腈，

5′-乙基-6′-甲基-4-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-甲腈，或

6′-乙基-5′-甲基-4-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-甲腈。

在本发明范围内的还优选的式I化合物是通式Id化合物及其可药用 盐：

其中

R1代表硝基或氰基；

R2代表氢、(C1-C7)-烷基或-NHR10；且

R10代表氢、(C1-C7)-烷基、-(CH2)m-OR11、-(CH2)p-(C3-C6)-环烷基、 -(CH2)m-NH-C(O)O-(C1-C7)-烷基或-(CH2)p-吡啶基；且

R11代表氢或(C1-C7)-烷基；

R3代表氢、(C1-C7)-烷基、氟、羟基、(C1-C7)-烷氧基、(C1-C7)-烷硫基、氰 基或硝基；

R4代表氢或氟；

R8代表氢、(C1-C7)-烷基或苯基；

Z代表

其中

R9代表氢、羟基或氰基；

m在每次出现时彼此独立地为2、3、4、5或6；

n在每次出现时彼此独立地为1、2、3、4、5或6；且

p在每次出现时彼此独立地为0、1、2、3、4、5或6。

定义如下的式Id化合物是尤其优选的：其中R2代表(C1-C7)-烷基，R3 代表氢或氟，Z具有如上所定义的含义，其中R9是氢，且R8代表(C1-C7)- 烷基。

下面是这样的化合物的实例：

5′-乙基-4-(4-氟-苯基)-6′-甲基-4′-氧基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-甲 腈，或

6′-乙基-4-(4-氟-苯基)-5′-甲基-4′-氧基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-甲 腈。

在本发明范围内的还优选的式I化合物是通式Ie化合物及其可药用盐：

其中

R1代表硝基或氰基；

R2代表氢、(C1-C7)-烷基或-NHR10；且

R10代表氢、(C1-C7)-烷基、-(CH2)m-OR11、-(CH2)p-(C3-C6)-环烷基、 -(CH2)m-NH-C(O)O-(C1-C7)-烷基或-(CH2)p-吡啶基；且

R11代表氢或(C1-C7)-烷基；

R3代表氢、(C1-C7)-烷基、氟、羟基、(C1-C7)-烷氧基、(C1-C7)-烷硫基、氰 基或硝基；

R4代表氢或氟；

Z代表

其中

R9代表氢、羟基或氰基；

m在每次出现时彼此独立地为2、3、4、5或6；

n在每次出现时彼此独立地为1、2、3、4、5或6；且

p在每次出现时彼此独立地为0、1、2、3、4、5或6。

定义如下的式Ie化合物是尤其优选的：其中R2代表-NHR10，R3代表 氢，且Z具有如上所定义的含义，其中R9是氢。

3-(2-羟基-乙基氨基)-5-(4-苯基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-[1，2，4]三嗪-6- 甲腈是这样的化合物的实例。

本申请中使用的术语“(C1-C7)-烷基”(“低级烷基”)是指具有1-7个 碳原子、优选1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、正 丙基、异丙基、丁基等。

本申请中使用的术语“(C2-C7)-链烯基”(“低级链烯基”)是指具有2 -7个碳原子、优选2-4个碳原子的直链或支链不饱和烃基，例如乙烯基、 丙-2-烯基、丁-3-烯基、戊-4-烯基和异丙烯基。

术语“(C3-C6)-环烷基”是指含有3-6个碳原子的饱和碳环基，例如 环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。

“氟-(C1-C7)-烷基”是被一个或多个氟原子取代的如上所定义的低级 烷基，例如三氟甲基、2-氟乙基或2，2，2-三氟乙基。

术语“(C1-C7)-烷氧基”或“(C1-C7)-烷硫基”是指分别连接在氧原子 或硫原子上的低级烷基，其中低级烷基如上所定义。(C1-C7)-烷氧基或 (C1-C7)-烷硫基包括例如甲氧基、乙氧基、甲硫基或乙硫基。

术语“可药用盐”是指衍生自无机或有机酸或碱的任何盐。

通式I化合物及其可药用盐可通过下列方法制得：

a)将式IIa化合物

其中R13代表卤素，

与式III化合物反应，

以获得式Ia化合物

其中R1-R5和Z具有如上所定义的含义，

并且如果需要的话，将式Ia化合物转化成可药用盐；或

b)将式IIb化合物

其中R6和R13代表卤素，

与式III化合物反应，

并且如果需要的话，用各自的亲核试剂取代R6的卤素，以获得式Ib化合 物

其中R1-R4、R6和Z具有如上所定义的含义，

并且如果需要的话，将式Ib化合物转化成可药用盐；或

c)将式IIc化合物

其中R13代表卤素，

与式III化合物反应，

以获得式Ic化合物

其中R1-R4、R7和Z具有如上所定义的含义，

并且如果需要的话，将式Ic化合物转化成可药用盐；或

d)将式IId化合物

其中R13代表卤素，

与式III化合物反应，

以获得式Id化合物

其中R1-R4、R8和Z具有如上所定义的含义，

并且如果需要的话，将式Id化合物转化成可药用盐；或

e)将式IIe化合物

其中R13代表卤素，

与式III化合物反应，

并用各自的亲核试剂取代甲硫基，

以获得式Ie-1化合物

其中R21代表-NHR10，且R1、R3、R4和Z具有如上所定义的含义，

并且如果需要的话，将式Ie-1化合物转化成可药用盐；或

f)将式IIf化合物

其中R22代表(C1-C7)-烷基，且R13代表卤素，

与式III化合物反应，

以获得式Ie-2化合物

其中R22代表(C1-C7)-烷基，且R1、R3、R4和Z具有如上所定义的含义， 并且如果需要的话，将式Ie-2化合物转化成可药用盐。

其中R2代表(C1-C7)-烷基的通式Ia和Ib化合物可这样制得：在碱例 如碳酸钾、三乙胺或乙基二异丙基胺存在下，在溶剂例如N，N-二甲基甲酰 胺、二甲亚砜、丙酮、甲基-乙基酮或四氢呋喃中，将通式IIa-1的烷基6- 溴-或6-氯-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮，例如6-溴-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮[欧 洲专利申请EP 1074549A2(2001)]与通式III的任选取代的苯基哌嗪、苯基 四氢吡啶或苯基哌啶在0℃-100℃温度下反应，以生成嘧啶酮IV(反应方 案1)。在溶剂例如乙醇、甲醇、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、二 甲亚砜、丙酮、甲基-乙基酮或四氢呋喃中，在碱例如碱金属碳酸盐如碳酸 钠、碳酸钾或碳酸铯，叔胺例如三乙胺或乙基二异丙基胺，碱金属氢化物 例如氢化钠或氢化钾存在下，或者在固体或浓的氢氧化钠水溶液存在下采 用相转移催化剂例如苄基三甲基氯化铵，使用任选取代的烷基卤、甲苯磺 酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯将嘧啶酮IV烷基化，以生成N-和/或O- 烷基化化合物Ia-1和Ib-1的不定混合物，其中R14代表(C1-C7)-烷基、 -(CH2)m-OR11或氟-(C1-C7)-烷基。化合物Ia-1和Ib-1可在N-或O-烷基官 能团中含有保护形式的官能团，除去保护性官能团后，其容许进一步的结 构修饰。

                        反应方案1

在碱例如碳酸钾和/或三乙胺存在下，在溶剂例如乙醇、甲醇、丙酮或 甲基-乙基酮中，将已知的二(甲硫基)-丙烯酸酯V与通式III的任选取代的 苯基哌嗪、苯基-四氢吡啶或苯基哌啶在室温-100℃温度下反应，以生成 加成物VI，加成物VI可作为Z-异构体、E-与Z-异构体的混合物或E-异 构体形成[反应方案2和欧洲专利申请EP 1074549A2(2001)]。然后可在1，8- 二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯存在下，在N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中 于70℃-140℃温度下，或者在乙醇钠存在下，在乙醇中，优选于回流温 度下，将加成物VI与通式VII或VIII的脒或脲衍生物反应，以生成嘧啶 酮Ia-2或取代的嘧啶酮Ia-3。可按照反应方案1中所述的关于顺序IV＝＞ Ia-1和Ib-1的方法将嘧啶酮Ia-2烷基化。

如果将烯丙基作为R5引入，则其还可以起保护性官能团的作用。因此， 这使得能够在分子的其它部位上进行修饰，例如在R2中修饰，之后在惰性 溶剂例如四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷中，在乙酸钯(II)和三苯基膦存在 下，于室温-60℃温度下通过硼氢化锂除去N-烯丙基官能团。

通式Ib化合物可通过用各自的亲核试剂顺序取代通式IIb化合物来获 得。亲核取代反应可依据已知方法进行，对于引入顺序，必须考虑到在亲 核试剂中存在的另外的官能团，这是本领域技术人员通常知道的事实。例 如，用通式III化合物处理通式IIb-1化合物，结果经由通式IX化合物生 成通式Ib化合物。可在溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中，在碱 例如三乙胺存在下，于0℃-60℃温度下用任选取代的仲胺III将二氯嘧啶 IIb-1选择性地单取代(反应方案3)，以生成单氯嘧啶IX。然后可用下述官 能团将化合物IX中的剩余氯原子取代：i)烷氧基官能团，用醇化物在作 为溶剂的相应醇中或者在惰性溶剂例如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或二 甲亚砜中于室温-100℃温度下处理式IX化合物；或ii)氨基官能团，在 惰性溶剂例如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中于室温-100℃温 度下用胺处理式IX化合物；或iii)硫基(thio)官能团，在碱例如三乙胺或 氢化钠存在下，在醇、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中于室温-100℃用硫 醇处理式IX化合物。羟基官能团取代氯优选分两个步骤进行：首先通过 将IX与如上所述的相应醇化物反应来引入4-甲氧基苄氧基官能团，然后 用氯化氢甲醇溶液在0℃-50℃温度下处理。对于含有羟基的中间体，在 用醇化物处理之前可依据已知方法将它们保护起来。

                        反应方案3

其中R2代表-NHR10的通式IIb-1化合物可由4，6-二氯-2-甲硫基嘧啶衍 生物X或2，4，6-三氯-嘧啶衍生物XI获得。用式X化合物作为原料，依据 已知的氧化方法，例如通过在二氯甲烷中用3-氯过苯甲酸处理将式X化合 物转化成2-甲基磺酰基衍生物，然后在四氢呋喃、二氧杂环己烷、1，2-二 甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中于室温-约100℃温度下用 各自的胺处理，以生成通式IIb-1化合物。

如果选择式XI化合物作为原料，则在碱例如碳酸钾、三乙胺或乙基二 异丙基胺存在下，在四氢呋喃、二氧杂环己烷、1，2-二甲氧基乙烷、乙醇、 N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中于室温-约100℃温度下用胺处理式XI化 合物，以生成2-和4-取代的衍生物。这些产物可通过色谱法分离，并通过 自身已知的物理方法例如13C NMR或X-射线分析来鉴定；例如，当R2代 表羟基乙基氨基时，几个确定是通过X-射线分析来进行的。

当在上述条件下使用过量亲核试剂时，可获得2，4-二取代的衍生物。

为了获得通式Ic化合物，按照J.Amer.Chem.Soc.1949，71，78-81中 描述的方法，在碱水溶液存在下于0℃-60℃温度下，或者在没有碱存在 的情况下，在溶剂例如水或醇中于室温-120℃温度下，将其中R2和R7 彼此独立地代表氢、苯基、(C1-C7)-烷基或(C2-C7)-链烯基的1，2-二羰基化 合物XII与2-氨基-丙二酸二酰胺XIII反应，以生成3-氧代-3，4-二氢-吡嗪 -2-甲酸酰胺XIVa和XIVb，在XIVb中，1，2-二羰基化合物XII的取代基 R2变成取代基R7′，1，2-二羰基化合物XII的取代基R7变成取代基R2′。在 三乙胺或二乙基苯胺存在下，于40℃-120℃温度下用三氯氧化磷和任选 另外的五氯化磷处理单独的或混合物形式的XIVa和XIVb，以生成3-氯吡 嗪-2-甲腈XVa和XVb(反应方案4)。

在碱例如碳酸钾或叔胺例如二异丙基乙基胺存在下，在溶剂例如N，N- 二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮或二甲亚砜中，于室温-约80℃温度下将3- 氯-吡嗪-2-甲腈XVa和XVb单独或者以混合物的形式与任选取代的苯基- 哌嗪、苯基-四氢吡啶或苯基-哌啶或它们的盐酸盐反应，以形成所需的3-(苯 基-哌嗪-基、苯基-四氢吡啶-基或苯基哌啶-基)-吡嗪-2-甲腈Ic-1和Ic-2，它 们可通过已知方法例如色谱法或结晶来分离。

为了获得通式Id化合物，可通过各种不同方法将3-氯-吡嗪-2-甲腈XVc 和XVd氧化成一-氧基-吡嗪化合物。如果优选在0℃-60℃温度下使用在 溶剂例如三氟乙酸中的过氧化氢，则主要形成1-氧基-吡嗪-2-甲腈IId-1和 IId-2(反应方案5)。在碱例如碳酸钾或叔胺例如二异丙基乙基胺存在下， 在溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮或二甲亚砜中，于室温-约80℃ 温度下将1-氧基-吡嗪-2-甲腈IId-1和IId-2单独或者以混合物的形式与任 选取代的苯基-哌嗪、苯基-四氢吡啶或苯基-哌啶或它们的盐酸盐反应，以 形成所需的3-(苯基-哌嗪-基、苯基-四氢吡啶-基或苯基哌啶-基)1-氧基-吡 嗪-2-甲腈Id-1和Id-2，可通过已知方法例如色谱法或结晶将它们分离。

                    反应方案5

依据J.Org.Chem.1975，40，2341-2347，在溴化铜(II)存在下，在溶剂 例如乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中，于室温-95℃温度下用亚硝酸叔丁酯将 3-氨基-5-氯-2-氰基-吡嗪XVI重氮化，生成了3-溴-5-氯-2-氰基-吡嗪IIg。 将3-溴-5-氯-2-氰基-吡嗪IIg与一当量伯胺或仲胺反应，生成了其中氯原子 或溴原子被胺取代的两种产物。如果反应是用伯胺R10NH2，在溶剂例如二 氧杂环己烷或四氢呋喃中，在碱例如三乙胺或二异丙基乙基胺存在下，优 选于室温进行的，则可以以适当的选择性获得其中氯原子被取代的吡嗪 IIh。然后可在另一个类似反应中，将任选取代的苯基-哌嗪、苯基-四氢- 吡啶或苯基哌啶或它们的盐酸盐与吡嗪IIh在溶剂例如N，N-二甲基甲酰 胺、四氢呋喃、二氧杂环己烷、乙腈、丙酮或二甲亚砜中，在碱例如碳酸 钾或叔胺例如二异丙基乙基胺存在下于室温-80℃温度下反应，以生成其 中R7代表氢的通式Ic-3化合物(反应方案6)。

                      反应方案6

通式Ie-1a化合物

其中R21代表-NHR10，

可通过将式Ie-3化合物

与合适的亲核试剂反应来获得。可在水、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲 亚砜、1，2-二甲氧基乙烷中，优选在二氧杂环己烷中，于高温下，优选100℃ -160℃用任选取代的N-亲核试剂将化合物Ie-3中的Me-S-基团取代。

式Ie-3化合物是通过将1，3-(甲硫基)-5-氯-6-氰基-1，2，4-三嗪(J.J. Huang，J.Org.Chem.1985，50，2293-2298)与通式III化合物反应来制得 的，

该反应是在碱例如三乙胺或乙基二异丙基胺存在下，在溶剂例如N，N-二甲 基甲酰胺、二甲亚砜、甲基-乙基酮、乙醇、二氧杂环己烷或四氢呋喃中于 10℃-50℃温度下进行的。

N-亲核试剂的官能化还可以起保护性官能团的作用。因此，通过文献 中众所周知的方法，在R21-取代基的其它部位上进行修饰是可以的，例如 除去N-保护基如叔丁氧基羰基。

通式Ie-2a化合物

其中R22代表(C1-C7)-烷基，

可通过将中间体IIf-1与通式III胺在碱例如三乙胺或乙基二异丙基胺存在 下，在溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲基-乙基酮、乙醇、二 氧杂环己烷或四氢呋喃中于10℃-50℃温度下反应来制得。

中间体IIf-1可这样合成：按照类似于J.Org.Chem.1972，37(24)， 3958-3960中描述的方法，首先将相应的氨基腙XVII与二羟丙二酸甲酯或 乙酯XVIII缩合，然后将酯XIX氨解，最后将酰胺XX脱水，并用氯取代 羟基(反应方案7)。

可药用盐可依据自身已知的方法，并考虑欲转化成盐的化合物的性质 来容易地制得。无机酸或有机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸 或柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对 甲苯磺酸等适于形成碱性式I化合物的可药用盐。含有碱金属或碱土金属 例如钠、钾、钙、镁等的化合物，碱性胺或碱性氨基酸适于形成酸性式I 化合物的可药用盐。

如上所述，式I化合物及其可药用盐是代谢性谷氨酸受体的拮抗剂， 并且可用于治疗或预防急性和/或慢性神经性障碍例如癫痫、中风、慢性和 急性疼痛、精神病、精神分裂症、阿尔茨海默病、认知障碍、记忆缺陷和 精神病。其它可以治疗的适应症是由旁路手术或移植、脑供血不足、脊髓 损伤、头部损伤、怀孕引起的缺氧、心脏停跳和低血糖引起的脑功能不足。 其它可以治疗的适应症是亨廷顿舞蹈症、ALS、AIDS引起的痴呆、眼损伤、 视网膜病、特发性帕金森病或由药物引起的帕金森病以及导致谷氨酸缺乏 功能的情况例如肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、尼古丁成瘾、精神病、 麻醉药成瘾、焦虑、呕吐、运动障碍和抑郁症。

本发明化合物是第I组mGluR受体拮抗剂。其药理活性是用下述方法 测定的：

用于确定mGluR1拮抗特征的结合测定

用氚化的1-乙基-2-甲基-6-氧代-4-(1，1，2-三氚-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂 -3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈进行的 结合测定：用大鼠mGluRla受体短暂 地转染HEK 293细胞。收集细胞，并用PBS洗涤3次。将细胞沉淀在-80℃ 贮藏。由用大鼠mGluRla受体转染的HEK 293细胞制备膜，悬浮在HEPES NaOH 20mM，pH＝7.4结合缓冲液中后，以每个测定10μg蛋白的量用于结 合实验。1-乙基-2-甲基-6-氧代-4-(1，1，2-三氚-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3- 基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(S.A 33.4Ci/mmol)以3nM的终浓度使用。在室 温与不同浓度的可能抑制剂培养1小时，然后将培养物过滤到在PEI 0.1 ％中预浸泡1小时的GF/B玻璃纤维滤膜上，用1ml冷的结合缓冲液洗涤 3次。使用Topcount β计数器计数保留在unifilter96上的放射性。校正非 特异性结合后，将数据标准化，使用与抑制曲线拟合的四参数对数方程计 算IC50值。

优选的化合物具有0.001-10.0μmol/l的IC50值。

在下表中显示了按照上述结合测定测得的优选的本发明式I化合物的 某些特异性IC50值：   化合物名称   实施例号   IC50(μmol/l)   6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-甲基-5-硝   基-3H-嘧啶-4-酮   1   0.81   2-甲基-5-硝基-6-(4-苯基-哌啶-1-   基)-3H-嘧啶-4-酮   5   0.063   6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-3-(2-羟基-   乙基)-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮   8-1   0.042   2-{6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-甲基   -5-硝基-嘧啶-4-基氧基}-乙醇   8-2   0.058   3-乙基-6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-甲   基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮   10-1   0.049   4-乙氧基-6-]4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-   甲基-5-硝基-嘧啶   10-2   0.18   6-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-3-(4-羟基-   18   0.28   丁基)-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮   4-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2，6-二-(2-   羟基-乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈   20   0.290   2，4-二-(2-羟基-乙基氨基-6-[4-(2-甲硫   基-苯基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-5-甲腈   25   0.350   2，4-二-(2-羟基-乙基氨基)-6-[4-(2-硝基-   苯基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-5-甲腈   29   0.75   4-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-2，6-二-(2-   羟基-乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈   32   0.700   4-[4-(4-氟-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-   基]-2，6-二-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-5-甲   腈   35   0.390   4-(4-氰基-4-苯基-哌啶-1-基)-2，6-二-(2-   羟基-乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈   37   1.8   2，4-二-环丙基氨基-6-(4-苯基-哌嗪-1-   基)-嘧啶-5-甲腈   38   0.064   4-(4-苯基-哌嗪-1-基)-2，6-二-[(吡啶-2-基   甲基)-氨基]-嘧啶-5-甲腈   40   1.50   2-环丙基氨基-4-(2-羟基-乙基氨   基)-6-(4-苯基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲腈   47   0.033   4-(2-羟基-乙基氨基)-6-(4-苯基-哌嗪-1-   基)-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-甲   腈   49   0.15   4-(2-羟基-乙基氨基)-6-(4-苯基-哌啶-1-   基)-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-甲   腈   54   0.030   2-(2-羟基-乙基氨基)-4-(4-苯基-哌啶-1-   基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈   60   0.036   4-氯-2-(环丙基甲基-氨基)-6-(4-苯基-哌   嗪-1-基)-嘧啶-5-甲腈   63   0.025   4-氯-6-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-2-(2-   羟基-乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈   68   0.140   2-氨基-4-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-6-甲   硫基-嘧啶-5-甲腈   70   0.210   2-氨基-4-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-6-甲   硫基-嘧啶-5-甲腈   73   0.159   5′-乙基-6′-甲基-4-苯基-3，4，5，6-四氢   -2H-[1，2′]联吡嗪-3′-甲腈   75-1   0.017   6′-乙基-5′-甲基-4-苯基-3，4，5，6-四氢   -2H-[1，2′]联吡嗪-3′-甲腈   75-2   0.023   5′-乙基-4-(4-氟-苯基)-6′-甲基-4′-氧基   -3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-甲腈   79-1   0.025   6′-乙基-4-(4-氟-苯基)-5′-甲基-4′-氧基   -3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-甲腈   79-2   0.21   4-(4-氟-苯基)-6′-(2-羟基-乙基氨   基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3-甲   腈   83   1.0   3-(2-羟基-乙基氨基)-5-(4-苯基-3，6-二氢   -2H-吡啶-1-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈   84   0.66

式I化合物及其可药用盐可以以例如药物制剂的形式用作药物。药物 制剂可以以例如片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳液 或混悬液的形式口服给药。但是，也可以以例如栓剂的形式直肠给药或者 以例如注射溶液的形式胃肠外给药。

可将式I化合物及其可药用盐与药物惰性的无机或有机载体一起加工 生产药物制剂。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可用 作例如片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的载体。软明胶胶囊的适宜 载体是，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇等；然而，根据 活性成分的性质，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。生产溶液剂和 糖浆剂的适宜载体材料是，例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。 辅剂诸如醇、多元醇、甘油、植物油等可用于式I化合物的水溶性盐的注 射水溶液，但通常是不需要的。用于栓剂的适宜载体是例如天然或硬化油、 蜡、脂肪和半液体或液体多元醇等。

另外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、 甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧 化剂。它们还可以含有其它有治疗价值的物质。

如上所述，含有式I化合物或其可药用盐和治疗惰性的赋形剂的药物 也是本发明的目的，并且生产所述药物的方法也是本发明的目的，该方法 包括将一种或多种式I化合物或其可药用盐和，如果需要的话，一种或多 种其它有治疗价值的物质以及一种或多种治疗惰性载体一起制成盖仑剂量 形式。

剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每一具体情况下，均应适合于 个体的需要。一般地，对于所有上述的适应症，口服或胃肠外给药的有效 剂量为0.01-20mg/kg/天，优选剂量为0.1-10mg/kg/天。对于体重为70kg 的成人，每日剂量相应地为0.7-1400mg/天，优选7-700mg/天。

本发明还涉及式I化合物及其可药用盐在生产药物、特别是用于控制 或预防上述类型的急性和/或慢性神经性障碍的药物中的应用。

提供下列实施例来举例说明本发明。这些实施例不应当认为是限制本 发明的范围，它们仅仅是本发明的代表。

                        实施例1

6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮

将0.791g(6.0mmol)N-乙基二异丙基胺缓慢地加到0.468g(2.00 mmol)6-溴-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮(按照欧洲专利申请EP 1074549 A2制得的)和0.441g(2.40mmol)1-(4-氟-苯基)哌嗪在20ml N，N-二甲基甲 酰胺内的溶液中。将该反应混合物在室温搅拌16小时。然后将其倒入50ml 冰/水混合物中，用50ml二氯甲烷萃取3次。用硫酸镁将合并的二氯甲烷 相干燥，减压蒸发。将所得残余物从乙酸乙酯/己烷混合物中重结晶。由此 获得了0.570g(1.71mmol，理论产率的85.5％)6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1- 基]-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮，为黄色固体；m.p.＞250℃(分解)；MS： [M+H]+＝334。

                            实施例2

6-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮

按照类似于实施例1中描述的方法，在碳酸钾存在下，在N，N-二甲基 甲酰胺中于室温用(2-氟-苯基)-哌嗪处理6-溴-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮 (按照欧洲专利申请EP 1074549 A2制得的)，获得了6-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪 -1-基]-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮，为黄色非晶固体；MS：[M+H]+＝334。

                            实施例3

6-(4-羟基-4-苯基-哌啶-1-基)-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮

按照类似于实施例1中描述的方法，在碳酸钾存在下，在N，N-二甲基 甲酰胺中于室温用4-羟基-4-苯基哌啶处理6-溴-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4- 酮(按照欧洲专利申请EP 1074549 A2制得的)，获得了6-(4-羟基-4-苯基- 哌啶-1-基)-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮，为黄色固体；m.p.＞250℃(分解)； MS：[M+H]+＝331。

                            实施例4

2-甲基-5-硝基-6-(4-苯基-哌嗪-1-基)-3H-嘧啶-4-酮

按照类似于实施例1中描述的方法，在碳酸钾存在下，在N，N-二甲基 甲酰胺中于室温用1-苯基哌嗪处理6-溴-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮(按照 欧洲专利申请EP 1074549 A2制得的)，获得了2-甲基-5-硝基-6-(4-苯基-哌 嗪-1-基)-3H-嘧啶-4-酮，为黄色固体；m.p.＞250℃(分解)；MS：[M-H]-＝ 314。

                            实施例5

2-甲基-5-硝基-6-(4-苯基-哌啶-1-基)-3H-嘧啶-4-酮

按照类似于实施例1中描述的方法，在N-乙基二异丙基胺存在下，在 N，N-二甲基甲酰胺中于室温用4-苯基哌啶处理6-溴-2-甲基-5-硝基-3H-嘧 啶-4-酮(按照欧洲专利申请EP 1074549 A2制得的)，获得了2-甲基-5-硝基 -6-(4-苯基-哌啶-1-基)-3H-嘧啶-4-酮，为淡黄色固体；m.p.210-213℃；MS： [M+H]+＝315。

                            实施例6

2-甲基-5-硝基-6-(4-苯基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-3H-嘧啶-4-酮

按照类似于实施例1中描述的方法，在N-乙基二异丙基胺存在下，在 N，N-二甲基甲酰胺中于室温用1，2，3，6-四氢-4-苯基哌啶盐酸盐处理6-溴-2- 甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮(按照欧洲专利申请EP 1074549 A2制得的)，获 得了2-甲基-5-硝基-6-(4-苯基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-3H-嘧啶-4-酮，为淡 黄色固体；m.p.212-216℃(分解)；MS：[M+H]+＝313。

                             实施例7

6-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮

按照类似于实施例1中描述的方法，在N-乙基二异丙基胺存在下，在 N，N-二甲基甲酰胺中于室温用4-(4-氟-苯基)-哌啶盐酸盐处理6-溴-2-甲基 -5-硝基-3H-嘧啶-4-酮(按照欧洲专利申请EP 1074549 A2制得的)，获得了 6-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮，为淡黄色固体； m.p.218-221℃(分解)；MS：[M-H]-＝331.

                             实施例8

6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-3-(2-羟基-乙基)-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮和

2-{6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基氧基}-乙醇

在-5℃-0℃，将溶解在5.0ml N，N-二甲基甲酰胺中的0.180g(0.540 mmol)6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮(实施例1) 和0.142g(1.1mmol)N-乙基二异丙基胺缓慢地加到0.923g(7.0mmol)2- 溴-乙醇和0.897g(6.5mmol)碳酸钾在5.0ml N，N-二甲基甲酰胺内的悬浮 液中。然后将该反应混合物在室温搅拌48小时。之后将该混合物倒入50ml 冰/水混合物中，用50ml二氯甲烷萃取3次。用硫酸镁将合并的二氯甲烷 相干燥，减压蒸发。通过硅胶色谱纯化形成的残余物，用9∶1-1∶1v/v的己 烷与乙酸乙酯梯度洗脱，获得了0.039g(0.10mmol，理论产率的19.1％) 2-{6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基氧基}-乙醇，为浅黄 色非晶固体；MS：[M+H]+＝378；和0.091g(0.241mmol，理论产率的44.7 ％)6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-3-(2-羟基-乙基)-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4- 酮，为淡黄色非晶固体；MS：[M+H]+＝378。

                            实施例9

2-甲基-5-硝基-6-(4-苯基-哌啶-1-基)-3-(2，2，2-三氟-乙基)-3H-嘧啶-4-酮和

2-甲基-5-硝基-4-(4-苯基-哌啶-1-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶

在室温将0.591g(2.55mmol)三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯缓慢地加到 0.200g(0.636mmol)2-甲基-5-硝基-6-(4-苯基-哌啶-1-基)-3H-嘧啶-4-酮(实 施例5)和0.135g(1.27mmol)碳酸钠在5.0ml丙酮内的悬浮液中。将该反 应混合物搅拌2小时后，加入0.136g(0.99mmol)碳酸钾，并继续搅拌18 小时。再加入0.296g(1.27mmol)三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯，并继续搅拌 4小时。然后将该反应混合物倒入50ml冰/水混合物中，用50ml二氯甲 烷萃取3次。用硫酸镁将合并的二氯甲烷相干燥，减压蒸发。通过硅胶色 谱纯化形成的残余物，用9∶1-1∶1v/v的己烷与乙酸乙酯梯度洗脱，获得了 0.077g(0.194mmol，理论产率的30.5％)2-甲基-5-硝基-4-(4-苯基-哌啶-1- 基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶，为浅黄色固体；m.p.114-117℃；MS： [M+H]+＝397；和0.166g(0.419mmol，理论产率的65.8％)2-甲基-5-硝基 -6-(4-苯基-哌啶-1-基)-3-(2，2，2-三氟-乙基)-3H-嘧啶-4-酮，为淡黄色固体； m.p.161-163℃；MS：[M+H]+＝397。

                            实施例10

3-乙基-6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮和

4-乙氧基-6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-甲基-5-硝基-嘧啶

按照类似于实施例8中描述的方法，在N，N-二甲基甲酰胺中于室温用 乙基碘和碳酸钾处理6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶 -4-酮(实施例1)，获得了4-乙氧基-6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-甲基-5-硝 基-嘧啶，为浅黄色固体；m.p.116-119℃；MS：[M+H]+＝362；和3-乙基 -6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮，为黄色固体； m.p.126-128℃；MS：[M+H]+＝362。

                           实施例11

4-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-6-异丙氧基-2-甲基-5-硝基-嘧啶

按照类似于实施例8中描述的方法，在N，N-二甲基甲酰胺中于80℃用 2-溴-丙烷、碘化钾和碳酸钾处理6-[4-(4-氟-苯基哌嗪-1-基]-2-甲基-5-硝基 -3H-嘧啶-4-酮(实施例1)，获得了4-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-6-异丙氧基-2- 甲基-5-硝基-嘧啶，为浅黄色固体；m.p.98-100℃；MS：[M+H]+＝376。

                            实施例12

6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-甲基-5-硝基-3-(2，2，2-三氟-乙基)-3H-嘧 酮和

4-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-甲基-5-硝基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶

按照类似于实施例9中描述的方法，在丙酮中于室温用三氟甲磺酸 2，2，2-三氟乙酯、碳酸钠和碳酸钾处理6-[4-(4-氟-苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-5- 硝基-3H-嘧啶-4-酮(实施例1)，获得了4-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-甲基-5- 硝基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶，为浅棕色固体；m.p.92-95℃；MS： [M+H]+＝416；和6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-甲基-5-硝基-3-(2，2，2-三氟- 乙基)-3H-嘧啶-4-酮，为黄色非晶固体；MS：[M+H]+＝416。

                            实施例13

6-[4-(4氟-苯基)-哌啶-1-基]-2-甲基-5-硝基-3-(2，2，2-三氟-乙基)-3H-嘧啶-4- 酮和

4-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-2-甲基-5-硝基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶

按照类似于实施例9中描述的方法，在丙酮中于室温用三氟甲磺酸 2，2，2-三氟乙酯、碳酸钠和碳酸钾处理6-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-2-甲基-5- 硝基-3H-嘧啶-4-酮(实施例7)，获得了4-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-2-甲基-5- 硝基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶；为黄色油状物；MS：[M+H]+＝415；和 6-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-2-甲基-5-硝基-3-(2，2，2-三氟-乙基)-3H-嘧啶-4- 酮，为黄色固体；m.p.61-64℃；MS：[M+H]+＝415。

                            实施例14

6-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-3-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮 和

4-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-6-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基-5-硝基-嘧啶

按照类似于实施例8中描述的方法，在N，N-二甲基甲酰胺中于50℃用 2-溴乙基甲基醚和碳酸钾处理6-[4-(4-氟-苯基)哌啶-1-基]-2-甲基-5-硝基 -3H-嘧啶-4-酮(实施例7)，获得了4-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-6-(2-甲氧基- 乙氧基)-2-甲基-5-硝基-嘧啶，为黄色油状物；MS：[M+H]+＝391；和6-[4-(4- 氟-苯基)-哌啶-1-基]-3-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮，为黄 色固体；m.p.45-48℃；MS：[M+H]+＝391。

                          实施例15

6-{6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基氧基}-己-1-醇

按照类似于实施例8中描述的方法，在N，N-二甲基甲酰胺中于120℃ 用6-氯-1-己醇和碳酸钾处理6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-甲基-5-硝基 -3H-嘧啶-4-酮(实施例1)，获得了6-{6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-甲基-5- 硝基-嘧啶-4-基氧基}-己-1-醇，为黄色非晶固体；MS：[M+H]+＝434。

                          实施例16

{4-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-2-甲基-5-硝基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基}乙腈

按照类似于实施例8中描述的方法，在N，N-二甲基甲酰胺中于室温用 溴乙腈和碳酸钾处理6-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶 -4-酮(实施例7)，获得了{4-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-2-甲基-5-硝基-6-氧代 -6H-嘧啶-1-基}-乙腈，为黄色固体；m.p.213-215℃(分解)；MS：[M+H]+＝ 372。

                         实施例17

4-{6-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-2-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基氧基}-丁-1-醇

a) 3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-丁基]-6-[4-(4-氟苯基)-哌啶-1-基]-2-甲 基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮和

4-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-丁氧基]-6-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-2- 甲基-5-硝基-嘧啶

按照类似于实施例8中描述的方法，在N，N-二甲基甲酰胺中于80℃将

6-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮(实施例7)与叔丁 基-(4-氯丁氧基)二甲基甲硅烷和碳酸钾反应，获得了4-[4-(叔丁基-二甲基- 甲硅烷氧基)-丁氧基]-6-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-2-甲基-5-硝基-嘧啶，为 淡黄色油状物；MS：[M+H]+＝519；和3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)- 丁基]-6-[4-(4-氟苯基)-哌啶-1-基]-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮，为淡黄色油 状物；MS：[M+H]+＝519。

b) 4-{6-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-2-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基氧基}-丁-1-醇

将0.590g(14.5mmol)氢氟酸(47-51％水溶液)缓慢地加到0.375g (0.723mmol)4-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-丁氧基]-6-[4-(4-氟-苯基)- 哌啶-1-基]-2-甲基-5-硝基-嘧啶在10.0ml乙腈和5.0ml二氯甲烷内的溶液 中。然后将该反应混合物在室温搅拌1小时。之后将该混合物倒入50ml 冰/水混合物中，用50ml二氯甲烷萃取3次。用硫酸镁将合并的二氯甲烷 相干燥，减压蒸发。通过硅胶色谱纯化形成的残余物，用9∶1-1∶1v/v的己 烷与乙酸乙酯梯度洗脱，获得了0.181g(0.448mmol，理论产率的61.9％) 4-{6-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-2-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基氧基}-丁-1-醇，为 浅黄色油状物；MS：[M+H]+＝405。

                            实施例18

6-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-3-(4-羟基-丁基)-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮

按照类似于实施例17b中描述的方法，在乙腈和二氯甲烷中于室温用 氢氟酸(47-51％水溶液)处理3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-丁 基]-6-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮(实施例17a)， 获得了6-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-3-(4-羟基-丁基)-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶 -4-酮，为黄色固体；m.p.154-156℃；MS：[M+H]+＝405。

                            实施例19

3-(2-乙氧基-乙基)-6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮 和

4-(2-乙氧基-乙氧基)-6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-甲基-5-硝基-嘧啶

按照类似于实施例8中描述的方法，在N，N-二甲基甲酰胺中于80℃用 2-溴乙基乙基醚和碳酸钾处理6-[4-(4-氟-苯基哌啶-1-基]-2-甲基-5-硝基 -3H-嘧啶-4-酮(实施例7)，获得了4-(2-乙氧基-乙氧基)-6-[4-(4-氟-苯基)-哌 嗪-1-基]-2-甲基-5-硝基嘧啶，为黄色油状物；MS：[M+H]+＝406；和3-(2- 乙氧基-乙基)-6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮，为 黄色油状物；MS：[M+H]+＝406。

                      实施例20

4-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2，6-二-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈

a) 4-氯-2，6-二-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈

在0℃，依次用16.4ml(96mmol)N-乙基-二异丙基胺和8.7ml(144 mmol)乙醇胺处理10.0g(48mmol)2，4，6-三氯-5-氰基-嘧啶在150ml二氧 杂环己烷中的溶液。在温热至室温时，开始沉淀出淡黄色固体物质。将该 黄色溶液搅拌过夜，然后通过过滤分离出所形成的物质，并将母液蒸发至 干。将残余物与二氯甲烷一起搅拌，过滤出固体。为了除去氯化乙醇铵， 用100ml乙醇处理合并的这两份固体，然后用150ml二氯甲烷洗涤所得 产物。减压干燥后，获得了10.45g(40.6mmol，理论产率的84.5％)4-氯 -2，6-二-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈，为淡黄色粉末。

b) 4-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2，6-二-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈

将125mg(0.48mmol)4-氯-2，6-二-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈与 63mg(0.48mmol)N-乙基-二异丙基胺在5ml乙醇中的混合物用97mg (0.48mmol)1-(2-氟苯基)-哌嗪处理。将该溶液在80℃加热15小时，然后 减压蒸发。为了分离出未反应的原料，通过硅胶色谱纯化所得残余物，用 95∶15∶0.1的二氯甲烷、甲醇和氢氧化铵混合物洗脱，获得了70mg(0.17 mmol，理论产率的36％)4-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2，6-二-(2-羟基-乙基 氨基)-嘧啶-5-甲腈，为白色非晶固体；MS：[M+H]+＝402。

                        实施例21

4-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2，6-二-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈

按照类似于实施例20b中描述的方法，在N-乙基-二异丙基胺存在下， 在二氧杂环己烷中于60℃用1-(4-氟苯基)哌嗪处理4-氯-2，6-二-(2-羟基乙基 氨基)-嘧啶-5-甲腈，获得了4-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2，6-二-(2-羟基-乙基 氨基)-嘧啶-5-甲腈，为白色冻干物；MS：[M+H]+＝402。

                        实施例22

4-[4-(2-氰基-苯基)-哌嗪-1-基[-2，6-二-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈

按照类似于实施例20b中描述的方法，在N-乙基-二异丙基胺存在下， 在二氧杂环己烷中于50℃用1-(2-氰基苯基)-哌嗪处理4-氯-2，6-二-(2-羟基- 乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈，获得了4-[4-(2-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-2，6-二-(2-羟 基-乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈，为浅棕色非晶固体；MS：[M]+＝408。

                         实施例23

2，4-二-(2-羟基-乙基氨基)-6-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲腈

按照类似于实施例20b中描述的方法，在N-乙基-二异丙基胺存在下， 在二氧杂环己烷中于80℃用1-(邻甲苯基)-哌嗪二盐酸盐处理4-氯-2，6-二 -(2-羟基乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈，获得了2，4-二-(2-羟基-乙基氨基)-6-(4-邻 甲苯基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲腈，为浅棕色非晶固体；MS：[M+H]+＝398。

                         实施例24

4-[4-(2-乙基苯基)-哌嗪-1-基]-2，6-二-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈

按照类似于实施例20b中描述的方法，在N-乙基-二异丙基胺存在下， 在二氧杂环己烷中于60℃用1-(2-乙基-苯基)-哌嗪处理4-氯-2，6-二-(2-羟基 乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈，获得了4-[4-(2-乙基苯基)-哌嗪-1-基]-2，6-二-(2-羟 基-乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈，为浅棕色非晶固体；MS：[M+H]+＝412。

                          实施例25

2，4-二-(2-羟基-乙基氨基)-6-[4-(2-甲硫基-苯基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-5-甲腈

按照类似于实施例20b中描述的方法，在N-乙基-二异丙基胺存在下， 在二氧杂环己烷中于60℃用1-(2-甲硫基-苯基)-哌嗪处理4-氯-2，6-二-(2-羟 基-乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈，获得了2，4-二-(2-羟基-乙基氨基)-6-[4-(2-甲硫 基-苯基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-5-甲腈，为淡黄色冻干物；MS：[M+H]+＝430。

                          实施例26

2，4-二-(2-羟基-乙基氨基)-6-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-5-甲腈

按照类似于实施例20b中描述的方法，在N-乙基-二异丙基胺存在下， 在二氧杂环己烷中于60℃用1-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪处理4-氯-2，6-二-(2-羟 基-乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈，获得了2，4-二-(2-羟基-乙基氨基)-6-[4-(2-甲氧 基-苯基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-5-甲腈，为淡黄色冻干物；MS：[M+H]+＝414。

                          实施例27

4-[4-(2-乙氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2，6-二-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈

按照类似于实施例20b中描述的方法，在N-乙基-二异丙基胺存在下， 在二氧杂环己烷中于60℃用1-(2-乙氧基-苯基)-哌嗪处理4-氯-2，6-二-(2-羟 基乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈，获得了4-[4-(2-乙氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2，6-二 -(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈，为白色冻干物；MS：[M+H]+＝428。

                        实施例28

2，4-二-(2-羟基-乙基氨基)-6-[4-(2-羟基-苯基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-5-甲腈

按照类似于实施例20b中描述的方法，在N-乙基-二异丙基胺存在下， 在二氧杂环己烷中于60℃用1-(2-羟基-苯基)哌嗪处理4-氯-2，6-二-(2-羟基 乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈。获得了2，4-二-(2-羟基-乙基氨基)-6-[4-(2-羟基-苯 基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-5-甲腈，为白色冻干物；MS：[M+H]+＝399。

                        实施例29

2，4-二-(2-羟基-乙基氨基)-6-[4-(2-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-5-甲腈

按照类似于实施例20b中描述的方法，在N-乙基-二异丙基胺存在下， 在二氧杂环己烷中于60℃用1-(2-硝基-苯基)-哌嗪处理4-氯-2，6-二-(2-羟基- 乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈，获得了2，4-二-(2-羟基-乙基氨基)-6-[4-(2-硝基-苯 基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-5-甲腈，为淡黄色冻干物；MS：[M+H]+＝429。

                        实施例30

2，4-二-(2-羟基-乙基氨基)-6-(4-苯基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲腈

按照类似于实施例20b中描述的方法，在N-乙基-二异丙基胺存在下， 在N，N-二甲基甲酰胺中于40℃用4-苯基-哌嗪处理4-氯-2，6-二-(2-羟基乙基 氨基)-嘧啶-5-甲腈，获得了2，4-二-(2-羟基-乙基氨基)-6-(4-苯基-哌嗪-1-基)- 嘧啶-5-甲腈，为无色非晶固体；MS：[M+H]+＝384。

                        实施例31

2，4-二-(2-羟基-乙基氨基)-6-(4-苯基-哌啶-1-基)-嘧啶-5-甲腈

按照类似于实施例20b中描述的方法，在N-乙基-二异丙基胺存在下， 在乙醇中于80℃用4-苯基-哌啶处理4-氯-2，6-二-(2-羟基乙基氨基)-嘧啶-5- 甲腈。获得了2，4-二-(2-羟基-乙基氨基)-6-(4-苯基-哌啶-1-基)-嘧啶-5-甲腈， 为白色非晶固体；MS：[M+H]+＝383。

                        实施例32

4-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-2，6-二-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈

按照类似于实施例20b中描述的方法，在N-乙基-二异丙基胺存在下， 在二氧杂环己烷中于90℃用4-(4-氟苯基)-哌啶盐酸盐处理4-氯-2，6-二-(2- 羟基乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈，获得了4-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-2，6-二-(2- 羟基-乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈，为白色非晶固体；MS：[M+H]+＝401。

                        实施例33

2，4-二-(2-羟基-乙基氨基)-6-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-嘧啶-5-甲腈

按照类似于实施例20b中描述的方法，在N-乙基-二异丙基胺存在下， 在二氧杂环己烷中于90℃用4-(2-甲氧基-苯基)哌啶处理4-氯-2，6-二-(2-羟 基乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈，获得了2，4-二-(2-羟基-乙基氨基)-6-[4-(2-甲氧基 -苯基)-哌啶-1-基]-嘧啶-5-甲腈，为白色冻干物；MS：[M+H]+＝413。

                        实施例34

2，4-二-(2-羟基-乙基氨基)-6-(4-苯基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)嘧啶-5-甲腈

按照类似于实施例20b中描述的方法，在N-乙基-二异丙基胺存在下， 在乙醇中于80℃用4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐处理4-氯-2，6-二-(2-羟基 乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈，获得了2，4-二-(2-羟基-乙基氨基)-6-(4-苯基-3，6-二 氢-2H-吡啶-1-基)嘧啶-5-甲腈，为棕色非晶固体；MS：[M+H]+＝381。

                        实施例35

4-[4-(4-氟-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2，6-二-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-5- 甲腈

按照类似于实施例20b中描述的方法，在N-乙基-二异丙基胺存在下， 在二氧杂环己烷中于90℃用4-(4-氟-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶盐酸盐处理4- 氯-2，6-二-(2-羟基乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈，获得了4-[4-(4-氟-苯基)-3，6-二氢 -2H-吡啶-1-基]-2，6-二-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈，为白色非晶固体； MS：[M+H]+＝399。

                        实施例36

4-[4-(4-氟-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2，6-二-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-5- 甲腈

按照类似于实施例20(2)中描述的方法，在N-乙基-二异丙基胺存在下， 在二氧杂环己烷中于60℃用4-(4-氟-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶盐酸盐处理4- 氯-2，6-二-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈，获得了4-[4-(4-氟-苯基)-3，6-二氢 -2H-吡啶-1-基]-2，6-二-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈，为白色非晶固体； MS：[M+H]+＝399。

                        实施例37

4-(4-氰基-4-苯基-哌啶-1-基)-2，6-二-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈

按照类似于实施例20b中描述的方法，在N-乙基-二异丙基胺存在下， 在二氧杂环己烷中于60℃用4-苯基-哌啶-4-甲腈处理4-氯-2，6-二-(2-羟基- 乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈，获得了4-(4-氰基-4-苯基-哌啶-1-基)-2，6-二-(2-羟基 -乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈，为白色非晶固体；MS：[M+H]+＝408。

                        实施例38

2，4-二-环丙基氨基-6-(4-苯基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲腈

a) 2，4，6-三氯-5-氰基-嘧啶

原料2，4，6-三氯-5-氰基-嘧啶是按照类似于制备4，6-二氯-2-甲硫基-嘧啶 -5-甲腈的方法[J.Heterocycl.Chem.(1971)，8(5)，445-453]的方法，如下所 述制得的：

(i) 2，4，6-三氯-嘧啶-5-甲醛

在0℃，用20分钟向179.2ml(1.96mol)磷酰氯中加入23.2ml(0.30mol) N，N-二甲基甲酰胺。然后用30分钟将38.6g(0.30mol)巴比土酸分批加到 该白色悬浮液中。将该反应混合物温热至室温，然后在100℃加热15小时。 为了进行后处理，将该淡棕色溶液减压蒸发，将所得残余物在700ml冰水 中水解。用3500ml叔丁基-甲基醚将水相完全萃取，然后用硫酸钠将合并 的有机相干燥，并减压蒸发。将所得残余物与乙醚一起搅拌，获得了28.4g (0.13mol，理论产率的44.5％)2，4，6-三氯-嘧啶-5-甲醛，为黄色粉末。通过 将乙醚溶液浓缩，又获得了另外2.9g(0.013mol，理论产率的4.6％)产物。 产物的质量足以不用进一步纯化而直接用于下一步骤。

(ii) (E/Z)-2，4，6-三氯-嘧啶-5-甲醛肟

在室温，将8.76g(0.041mol)2，4，6-三氯-嘧啶-5-甲醛在109.4ml乙酸 和5.5ml水中的溶液用2.88g(0.041mol)羟基胺盐酸盐处理。然后在25分 钟将该混合物温热至60℃。为了进行后处理，将该红色溶液冷却至室温， 倒入300ml冰水混合物中。用250ml二氯甲烷将水相萃取3次。用饱和 氯化钠水溶液将合并的有机相洗涤2次，然后用硫酸钠干燥，减压蒸发， 获得了8.03g(0.035mol，理论产率的85％)(E/Z)-2，4，6-三氯-嘧啶-5-甲醛 肟，为橙色固体，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤。

(iii) 2，4，6-三氯-5-氰基-嘧啶

将在0℃制备的8.03g(0.035mol)(E/Z)-2，4，6-三氯-嘧啶-5-甲醛肟在85 ml亚硫酰氯中的溶液加热至室温，然后在2小时加热至回流。为了进行后 处理，将该黄色反应混合物冷却至室温，然后减压蒸发，获得了7.57g 2，4，6- 三氯-5-氰基-嘧啶粗产物，为黄棕色固体。通过硅胶色谱纯化该粗产物，使 用5∶1的环己烷与二氯甲烷的混合物洗脱，获得了4.38g(0.021mol，理论 产率的59％)2，4，6-三氯-5-氰基-嘧啶，为白色固体；MS：[M]+＝207。

b) 4-氯-2，6-二-环丙基氨基-嘧啶-5-甲腈

在室温，向500mg(2.4mmol)2，4，6-三氯-5-氰基-嘧啶在30ml二氧杂 环己烷内的溶液中加入0.84ml(4.8mmol)N-乙基二异丙基胺和0.52ml (7.2mmol)环丙基胺。将该黄色反应混合物在室温搅拌18小时，然后为了 进行后处理，将其减压蒸发。通过硅胶色谱纯化所得残余物，使用3∶1的 二氯甲烷与己烷的混合物洗脱，获得了328mg(1.3mmol，理论产率的55 ％)4-氯-2，6-二-环丙基氨基-嘧啶-5-甲腈，为黄色固体；MS：[M+H]+＝249。

c) 2，4-二-环丙基氨基-6-(4-苯基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲腈

按照类似于实施例20b中描述的方法，在二氧杂环己烷中于90℃用1- 苯基-哌嗪和N-乙基-二异丙基胺处理4-氯-2，6-二-环丙基氨基-嘧啶-5-甲腈， 获得了2，4-二-环丙基氨基-6-(4-苯基哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲腈，为浅黄色非晶 固体；MS：[M+H]+＝376。

                    实施例39

2，4-二-(环丙基甲基-氨基)-6-(4-苯基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲腈

a) 4-氯-2，6-二-(环丙基甲基-氨基)-嘧啶-5-甲腈

按照类似于实施例38b中描述的方法，在乙醇中于室温用氨基甲基-环 丙烷处理2，4，6-三氯-5-氰基嘧啶3小时，获得了4-氯-2，6-二-(环丙基甲基- 氨基)-嘧啶-5-甲腈，为白色固体；MS：[M+H]+＝278。

b) 2，4-二-环丙基氨基-6-(4-苯基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲腈

按照类似于实施例20b中描述的方法，在N-乙基-二异丙基胺存在下， 在二氧杂环己烷中于80℃用1-苯基-哌嗪处理4-氯-2，6-二-(环丙基甲基-氨 基)-嘧啶-5-甲腈18小时，获得了2，4-二-(环丙基甲基-氨基)-6-(4-苯基-哌嗪 -1-基)-嘧啶-5-甲腈，为白色非晶固体；MS：[M+H]+＝404。

                        实施例40

4-(4-苯基-哌嗪-1-基)-2，6-二-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-甲腈

a) 4-氯-2，6-二-[(吡吡啶-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-甲腈

按照类似于实施例38b中描述的方法，在N-乙基-二异丙基胺存在下， 在二氧杂环己烷中于室温用2-(氨基甲基)-吡啶处理2，4，6-三氯-5-氰基嘧啶 18小时，获得了4-氯-2，6-二-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-甲腈，为黄色 固体；MS：[M+H]+＝352。

b) 4-(4-苯基-哌嗪-1-基)-2，6-二-[(吡吡啶-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-甲腈

按照类似于实施例20b中描述的方法，在N-乙基-二异丙基胺存在下， 在二氧杂环己烷中于90℃用1-苯基-哌嗪处理4-氯-2，6-二-[(吡啶-2-基甲 基)-氨基]-嘧啶-5-甲腈18小时，获得了4-(4-苯基-哌嗪-1-基)-2，6-二-[(吡啶 -2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-甲腈，为淡黄色非晶固体；MS：[M+H]+＝478。

                          实施例41

4-(环丙基甲基-氨基)-2-(2-羟基-乙基氨基)-6-(4-苯基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲 腈

a) 4，6-二氯-2-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈和2，4-二氯-6-(2-羟基-乙基氨 基)-嘧啶-5-甲腈

在室温，用0.88ml(14.4mmol)乙醇胺处理3.0g(14.4mmol)2，4，6-三 氯-5-氰基-嘧啶(实施例38a)和2.51ml(14.4mmol)N-乙基-二异丙基胺在 90ml二氧杂环己烷中的溶液，并搅拌18小时。为了进行后处理，将该黄 色溶液蒸发，把残余物溶解在300ml二氯甲烷中。将有机相用50ml水洗 涤2次，用50ml二氯甲烷再萃取两份水相。用硫酸钠将合并的有机相干 燥，减压蒸发。为了纯化和分离两种异构体，通过硅胶色谱(2×)处理粗产 物(3.2g)，用2∶1的己烷与乙酸乙酯的混合物洗脱，获得了0.85g(3.6mmol， 理论产率的25％)2，4-二氯-6-(2-羟基乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈(极性较小的异 构体)；MS：[M]+＝232；1.51g(6.5mmol，理论产率的45％)4，6-二氯-2-(2- 羟基-乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈(极性较大的异构体)；MS：[M]+＝232；和0.26 g(1.1mmol，理论产率的8％)两种异构体的混合物。

b) 4-氯-6-(环丙基甲基-氨基)-2-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈

按照类似于实施例38b中描述的方法，在N-乙基-二异丙基胺存在下， 在二氧杂环己烷中于90℃用氨基甲基-环丙烷处理4，6-二氯-2-(2-羟基乙基 氨基)-嘧啶-5-甲腈，获得了4-氯-6-(环丙基甲基-氨基)-2-(2-羟基-乙基氨基)- 嘧啶-5-甲腈，为白色非晶固体；MS：[M+H]+＝268。

c) 4-(环丙基甲基-氨基)-2-(2-羟基-乙基氨基)-6-(4-苯基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5- 甲腈

按照类似于实施例20b中描述的方法，在N-乙基-二异丙基胺存在下， 在二氧杂环己烷中于90℃用1-苯基哌嗪处理4-氯-6-(环丙基甲基-氨 基)-2-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈，获得了4-(环丙基甲基-氨基)-2-(2-羟 基-乙基氨基)-6-(4-苯基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲腈，为浅棕色非晶固体；MS： [M+H]+＝394。

                        实施例42

4-(环丙基甲基-氨基)-2-(2-羟基-乙基氨基)-6-(4-苯基-哌啶-1-基)-嘧啶-5-甲 腈

按照类似于实施例20b中描述的方法，在N-乙基-二异丙基胺存在下， 在二氧杂环己烷中于90℃用4-苯基-哌啶处理4-氯-6-(环丙基甲基氨 基)-2-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈(实施例41b)，获得了4-(环丙基甲基- 氨基)-2-(2-羟基-乙基氨基)-6-(4-苯基-哌啶-1-基)-嘧啶-5-甲腈，为白色非晶 固体；MS：[M+H]+＝393。

                        实施例43

4-(环丙基甲基-氨基)-6-[4-(4-氟-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-(2-羟基-乙 基氨基)嘧啶-5-甲腈

按照类似于实施例20b中描述的方法，在N-乙基-二异丙基胺存在下， 在二氧杂环己烷中于90℃用4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐处理4- 氯-6-(环丙基甲基-氨基)-2-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈(实施例41b)，获 得了4-(环丙基甲基-氨基)-6-[4-(4-氟-苯基)-3，6-氢-2H-吡啶-1-基]-2-(2-羟 基-乙基氨基)嘧啶-5-甲腈，为白色非晶固体；MS：[M+H]+＝409。

                        实施例44

4-环丙基氨基-6-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-2-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-5-甲 腈

a) 4-氯-6-环丙基氨基-2-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈

按照类似于实施例38b中描述的方法，在N-乙基-二异丙基胺存在下， 在二氧杂环己烷中于90℃用环丙基胺处理4，6-二氯-2-(2-羟基-乙基-氨基)- 嘧啶-5-甲腈，获得了4-氯-6-环丙基氨基-2-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈， 为白色非晶固体；MS：[M+H]+＝254。

b) 4-环丙基氨基-6-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-2-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-5- 甲腈

按照类似于实施例20b中描述的方法，在N-乙基-二异丙基胺存在下， 在二氧杂环己烷中于90℃用4-(4-氟-苯基)-哌啶盐酸盐处理4-氯-6-环丙基 氨基-2-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈，获得了4-环丙基氨基-6-[4-(4-氟- 苯基)-哌啶-1-基]-2-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈，为浅棕色非晶固体； MS：[M+H]+＝397。

                        实施例45

4-环丙基氨基-6-[4-(4-氟-苯基)-36-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-(2-羟基-乙基氨 基)-嘧啶-5-甲腈

按照类似于实施例20b中描述的方法，在N-乙基-二异丙基胺存在下， 在二氧杂环己烷中于90℃用4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐处理4- 氯-6-环丙基氨基-2-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈(实施例44a)，获得了4- 环丙基氨基-6-[4-(4-氟-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-(2-羟基-乙基氨基)- 嘧啶-5-甲腈，为白色非晶固体；MS：[M+H]+＝395。

                        实施例46

4-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-2-(2-羟基-乙基-氨基)-6-[(吡啶-3-基甲基)-氧 基]-嘧啶-5-甲腈

a) 4-氯-2-(2-羟基-乙基氨基)-6-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-甲腈

按照类似于实施例38b中描述的方法，在N-乙基-二异丙基胺存在下， 在二氧杂环己烷中于室温用3-吡啶甲基胺处理4，6-二氯-2-(2-羟基-乙基-氨 基)-嘧啶-5-甲腈，获得了4-氯-2-(2-羟基-乙基氨基)-6-[(吡啶-3-基甲基)-氨 基]-嘧啶-5-甲腈，为白色泡沫状物。

b) 4-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-2-(2-羟基-乙基-氨基)-6-[(吡啶-3-基甲基)-氨 基]-嘧啶-5-甲腈

按照类似于实施例20b中描述的方法，在N-乙基-二异丙基胺存在下， 在二氧杂环己烷中于80℃用4-(4-氟苯基)-哌啶盐酸盐处理4-氯-2-(2-羟基- 乙基-氨基)-6-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-甲腈，获得了4-[4-(4-氟-苯基)- 哌啶-1-基]-2-(2-羟基-乙基-氨基)-6-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-甲腈，为 白色非晶固体；MS：[M+H]+＝448。

                        实施例47

2-环丙基氨基-4-(2-羟基-乙基氨基)-6-(4-苯基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲腈

a) 4-氯-2-环丙基氨基-6-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈

在室温，用755mg(70％，3.0mmol)3-氯-过苯甲酸处理0.5g(2.0mmol) 4-氯-6-(2-羟基-乙基氨基)-2-甲硫基嘧啶-5-甲腈(Timkevicius，S.，Chemija 1997，1，58-61)在30ml二氯甲烷中的溶液，并搅拌18小时。为了进行后处 理，用20ml二氯甲烷稀释该反应混合物，迅速用50ml冷的饱和碳酸氢 钠水溶液洗涤。分离出有机相，用硫酸钠干燥，减压浓缩。向获得的4-氯 -6-(2-羟基-乙基氨基)-2-甲磺酰基-嘧啶-5-甲腈粗产物中加入5ml二氯甲 烷，然后加入0.5ml(3.0mmol)N-乙基-二异丙基胺和235mg(4.0mmol) 环丙基胺。将该混合物在室温搅拌18小时，然后减压蒸发，直接通过硅胶 色谱纯化所得残余物，使用3∶1的二氯甲烷与乙酸乙酯的混合物洗脱，获 得了340mg(1.34mmol，理论产率的65％)4-氯-2-环丙基氨基-6-(2-羟基- 乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈，为白色非晶固体；MS：[M+H]+＝254。

b) 2-环丙基氨基-4-(2-羟基-乙基氨基)-6-(4-苯基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲腈

用49mg(0.3mg)1-苯基-哌嗪处理70mg(0.27mmol)4-氯-2-环丙基氨 基-6-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈与0.047ml(0.27mmol)N-乙基-二异 丙基胺在5ml二氧杂环己烷中的混合物。将该溶液在100℃加热18小时， 然后为了进行后处理，将其减压蒸发。为了纯化，在RP18-硅胶上通过制 备HPLC以色谱法纯化所得残余物，使用乙腈与水的混合物(加0.1％甲酸) 进行梯度洗脱，冷冻干燥后，获得了60mg(0.16mmol，理论产率的58％) 2-环丙基氨基-4-(2-羟基-乙基氨基)-6-(4-苯基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲腈，为白 色粉末；MS：[M+H]+＝380。

                            实施例48

2-(环丙基甲基-氨基)-4-(2-羟基-乙基氨基)-6-(4-苯基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲 腈

a) 4-氯-2-(环丙基甲基-氨基)-6-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈

按照类似于实施例47a中描述的方法，在N-乙基-二异丙基胺存在下， 在二氧杂环己烷中于40℃用氨基甲基-环丙烷处理4-氯-6-(2-羟基乙基氨 基)-2-甲磺酰基-嘧啶-5-甲腈粗产物，获得了4-氯-2-(环丙基甲基-氨基)-6-(2- 羟基-乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈，为白色非晶固体；MS：[M+H]+＝268。

b) 2-(环丙基甲基-氨基)-4-(2-羟基-乙基氨基)-6-(4-苯基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5- 甲腈

按照类似于实施例47b中描述的方法，在N-乙基-二异丙基胺存在下， 在二氧杂环己烷中于100℃用1-苯基-哌嗪处理4-氯-2-(环丙基甲基氨 基)-6-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈，获得了2-(环丙基甲基-氨基)-4-(2-羟 基-乙基氨基)-6-(4-苯基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲腈，为白色非晶固体；MS： [M+H]+＝394。

                        实施例49

4-(2-羟基-乙基氨基)-6-(4-苯基-哌嗪-1-基)-2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-嘧啶-5- 甲腈

a) 4-氯-6-(2-羟基-乙基氨基)-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-甲腈

按照类似于实施例47a中描述的方法，在N-乙基-二异丙基胺存在下， 在二氧杂环己烷中于40℃用3-吡啶甲基胺处理4-氯-6-(2-羟基-乙基氨 基)-2-甲磺酰基-嘧啶-5-甲腈粗产物，获得了4-氯-6-(2-羟基-乙基氨 基)-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-甲腈，为棕色固体，其不用进一步纯 化和特征确定而直接用于下一步骤。

b) 4-(2-羟基-乙基氨基)-6-(4-苯基-哌嗪-1-基)-2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-嘧啶 -5-甲腈

按照类似于实施例47b中描述的方法，在N-乙基-二异丙基胺存在下， 在二氧杂环己烷中于100℃用1-苯基-哌嗪处理4-氯-6-(2-羟基乙基氨 基)-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-甲腈粗产物，获得了4-(2-羟基-乙基氨 基)-6-(4-苯基-哌嗪-1-基)-2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-嘧啶-5-甲腈，为浅棕色 非晶固体；MS：[M+H]+＝431。

                        实施例50

2-(环丙基甲基-氨基)-4-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-6-(2-羟基-乙基氨基)-嘧 啶-5-甲腈

按照类似于实施例47b中描述的方法，在N-乙基-二异丙基胺存在下， 在二氧杂环己烷中于100℃用1-(4-氟苯基)-哌嗪处理4-氯-2-(环丙基甲基氨 基)-6-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈(实施例48a)，获得了2-(环丙基甲基- 氨基)-4-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-6-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈，为白 色非晶固体；MS：[M+H]+＝412。

                        实施例51

2-环丙基氨基-4-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-6-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-5-甲 腈

按照类似于实施例47b中描述的方法，在N-乙基-二异丙基胺存在下， 在二氧杂环己烷中于100℃用1-(4-氟苯基)-哌嗪处理4-氯-2-环丙基氨基-6 (2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈(实施例47a)，获得了2-环丙基氨基-4-[4-(4- 氟-苯基)-哌嗪-1-基]-6-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈，为白色非晶固体； MS：[M+H]+＝398。

                        实施例52

4-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-6-(2-羟基-乙基氨基)-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]- 嘧啶-5-甲腈

按照类似于实施例47b中描述的方法，在N-乙基-二异丙基胺存在下， 在二氧杂环己烷中于90℃用1-(4-氟苯基)-哌嗪处理4-氯-6-(2-羟基乙基氨 基)-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-甲腈粗产物(实施例49a)，获得了 4-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-6-(2-羟基-乙基氨基)-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]- 嘧啶-5-甲腈，为浅棕色非晶粉末；MS：[M+H]+＝449。

                        实施例53

2-(环丙基甲基-氨基)-4-(2-羟基-乙基氨基)-6-(4-苯基-哌啶-1-基)-嘧啶-5-甲 腈

a) 4-(2-羟基-乙基氨基)-2-甲硫基-6-(4-苯基-哌啶-1-基)-嘧啶-5-甲腈

在30℃，用310mg(1.9mmol)4-苯基-哌啶处理0.47g(1.9mmol)4- 氯-6-(2-羟基-乙基氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲腈(Timkevicius，S.，Chemija 1997，1，58-61)和0.33ml(1.9mmol)N-乙基-二异丙基胺在5ml二氯甲烷中 的溶液，并搅拌7小时。为了进行后处理，将该反应混合物减压蒸发，直 接通过硅胶色谱纯化所得残余物，使用99∶1的二氯甲烷与甲醇的混合物洗 脱，获得了490mg(1.33mmol，理论产率的70％)4-(2-羟基-乙基氨基)-2- 甲硫基-6-(4-苯基-哌啶-1-基)-嘧啶-5-甲腈，为白色非晶固体；MS：[M+H]+ ＝370。

b) 2-(环丙基甲基-氨基)-4-(2-羟基-乙基氨基)-6-(4-苯基-哌啶-1-基)-嘧啶-5- 甲腈

在0℃，用95mg(0.39mmol)3-氯-过苯甲酸处理0.1g(0.26mmol) 4-(2-羟基-乙基氨基)-2-甲硫基-6-(4-苯基-哌啶-1-基)-嘧啶-5-甲腈在3ml二 氯甲烷中的溶液，然后在室温搅拌3小时。为了进行后处理，用5ml二氯 甲烷稀释该反应混合物，迅速用5ml冷的饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。分离 出有机相，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。向所得4-(2-羟基-乙基氨基)-2-甲 磺酰基-6-(4-苯基-哌啶-1-基)-嘧啶-5-甲腈粗产物中加入5ml二氯甲烷和 0.045ml(0.5mmol)氨基甲基-环丙烷。将该混合物在40℃搅拌18小时，然 后将其减压蒸发，在RP18-硅胶上通过制备HPLC直接以色谱法纯化所得 残余物，使用乙腈与水的混合物(加0.1％甲酸)进行梯度洗脱，获得了35mg (0.89mmol，理论产率的35％)2-(环丙基甲基-氨基)-4-(2-羟基-乙基氨 基)-6-(4-苯基-哌啶-1-基)-嘧啶-5-甲腈，为白色非晶固体；MS：[M]+＝392。

                        实施例54

4-(2-羟基-乙基氨基)-6-(4-苯基-哌啶-1-基)-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-嘧啶 -5-甲腈

按照类似于实施例47b中描述的方法，在N-乙基-二异丙基胺存在下， 在二氧杂环己烷中于100℃用4-苯基-哌啶处理4-氯-6-(2-羟基乙基氨 基)-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-甲腈粗产物(实施例49a)，获得了4-(2- 羟基-乙基氨基)-6-(4-苯基-哌啶-1-基)-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-甲 腈，为淡棕色非晶粉末；MS：[M+H]+＝430。

                        实施例55

2-环丙基氨基-4-(2-羟基-乙基氨基)-6-(4-苯基-哌啶-1-基)-嘧啶-5-甲腈

按照类似于实施例47b中描述的方法，在N-乙基-二异丙基胺存在下， 在二氧杂环己烷中于100℃用4-苯基-哌啶处理4-氯-2-环丙基氨基-6-(2-羟 基-乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈(实施例47a)，获得了2-环丙基氨基-4-(2-羟基- 乙基氨基)-6-(4-苯基-哌啶-1-基)-嘧啶-5-甲腈，为白色非晶固体；MS： [M+H]+＝379。

                        实施例56

4-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-6-(2-羟基-乙基氨基)-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]- 嘧啶-5-甲腈

按照类似于实施例47b中描述的方法，在N-乙基-二异丙基胺存在下， 在二氧杂环己烷中于100℃用4-(4-氟苯基)-哌啶处理4-氯-6-(2-羟基乙基氨 基)-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-甲腈粗产物(实施例49a)，获得了 4-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-6-(2-羟基-乙基氨基)-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]- 嘧啶-5-甲腈，为浅棕色非晶固体；MS：[M+H]+＝448。

                        实施例57

2-(环丙基甲基-氨基)-4-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-6-(2-羟基-乙基氨基)-嘧 啶-5-甲腈

a) 4-氯-6-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-2-甲硫基-嘧啶-5-甲腈

在室温用0.54g(5.0mmol)4-(4-氟苯基)-哌啶盐酸盐处理0.5g(2.3 mmol)4，6-二氯-2-甲硫基-嘧啶-5-甲腈(J.Heterocycl.Chem.1971，8， 445-453)和0.65g(5.0mmol)N-乙基-二异丙基胺在40ml二氧杂环己烷中 的分散液18小时。为了进行后处理，将该反应混合物蒸发，然后直接通过 硅胶色谱纯化所得残余物，使用甲苯洗脱，获得了660mg(1.8mmol，理 论产率的80％)4-氯-6-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-2-甲硫基-嘧啶-5-甲腈，为 白色非晶固体；MS：[M+H]+＝363。

b) 4-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-6-(2-羟基-乙基氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲腈

在65℃，用37mg(0.6mmol)乙醇胺处理200mg(0.55mmol)4-氯 -6-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-2-甲硫基-嘧啶-5-甲腈和84mg(0.6mmol)N- 乙基-二异丙基胺在4ml二氧杂环己烷中的分散液18小时。为了进行后处 理，将该反应混合物蒸发，然后直接通过硅胶色谱纯化所得残余物，使用 5∶1的甲苯与乙酸乙酯的混合物洗脱，获得了177mg(0.46mmol，理论产 率的83％)4-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-6-(2-羟基-乙基氨基)-2-甲硫基-嘧啶 -5-甲腈，为淡黄色油状物，其在静置时结晶。MS：[M+H]+＝388。

c) 2-(环丙基甲基-氨基)-4-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-6-(2-羟基-乙基氨基)- 嘧啶-5-甲腈

将150mg(0.4mmol)4-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-6-(羟基-乙基氨 基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲腈在8ml二氯甲烷中的溶液冷却至0℃，用172mg (70％，0.7mmol)3-氯-过苯甲酸溶液处理。将该反应混合物温热至室温，继 续搅拌4小时(TLC表明反应已完全)。为了进行后处理，用20ml二氯甲 烷稀释该反应混合物，迅速用10ml冷的饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。分离 出有机相，用硫酸钠干燥，并减压蒸发。然后，不用进一步后处理，将残 余物溶解在15ml二氧杂环己烷中，用39mg(0.52mmol)氨基甲基-环丙烷 处理该溶液。在40℃反应18小时后，将该溶液蒸发，在RP18-硅胶上通 过制备HPLC直接以色谱法纯化所得残余物，使用乙腈与水的混合物(加 0.1％甲酸)进行梯度洗脱，获得了48mg(0.12mmol，理论产率的25％) 2-(环丙基甲基-氨基)-4-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-6-(2-羟基-乙基氨基)-嘧 啶-5-甲腈，为白色固体；MS：[M+H]+＝411。

                            实施例58

2-环丙基氨基-4-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-6-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-5-甲 腈

按照类似于实施例47b中描述的方法，在N-乙基-二异丙基胺存在下， 在二氧杂环己烷中于100℃用4-(4-氟苯基)-哌啶处理4-氯-2-环丙基氨基 -6-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈(实施例47a)，获得了2-环丙基氨基 -4-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-6-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈，为白色非晶 固体；MS：[M+H]+＝397。

                        实施例59

4-(4-苯基-哌啶-1-基)-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶 -5-甲腈

a) 4-氯-2-甲硫基-6-(4-苯基-哌啶-1-基)-嘧啶-5-甲腈

按照类似于实施例57a中描述的方法，在N-乙基-二异丙基胺存在下于 室温用4-苯基-哌啶处理4，6-二氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲腈(J.Heterocycl. Chem.1971，8，445-453)18小时，获得了4-氯-2-甲硫基-6-(4-苯基-哌啶-1- 基)-嘧啶-5-甲腈，为白色非晶固体；MS：[M+H]+＝345。

b) 2-甲硫基-4-(4-苯基-哌啶-1-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈

将56mg(0.55mmol)2，2，2-三氟乙醇在5ml四氢呋喃中的溶液冷却至 0℃，在氩气氛下用23mg(0.52mmol)氢化钠(55％的油分散液)处理。将该 混合物在0℃保持10分钟，然后加入200mg(0.58mmol)4-氯-2-甲硫基 -6-(4-苯基哌啶-1-基)-嘧啶-5-甲腈在5ml四氢呋喃中的溶液，然后将该混 合物温热至室温，并继续搅拌36小时。为了进行后处理，将该反应混合物 蒸发，直接通过硅胶色谱纯化所得残余物，使用9∶1的己烷与乙酸乙酯的 混合物洗脱，获得了142mg(0.35mmol，理论产率的60％)2-甲硫基-4-(4- 苯基-哌啶-1-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈，为白色非晶固体；MS： [M+H]+＝409。

c) 4-(4-苯基-哌啶-1-基)-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧 啶-5-甲腈

按照类似于实施例57c中描述的方法，用3-氯-过苯甲酸将2-甲硫基 -4-(4-苯基-哌啶-1-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈氧化成2-甲磺酰 基-4-(4-苯基-哌啶-1-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈，然后将其以粗 产物形式在二氧杂环己烷中于40℃用3-吡啶甲基胺处理18小时，获得了 4-(4-苯基-哌啶-1-基)-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶 -5-甲腈，为浅棕色非晶固体；MS：[M+H]+＝469。

                        实施例60

2-(2-羟基-乙基氨基)-4-(4-苯基-哌啶-1-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)嘧啶-5-甲 腈

按照类似于实施例57c中描述的方法，用3-氯-过苯甲酸将2-甲硫基 -4-(4-苯基-哌啶-1-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈氧化成2-甲磺酰 基-4-(4-苯基-哌啶-1-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈，然后将其以粗 产物的形式在二氧杂环己烷中于40℃用乙醇胺处理18小时，获得了2-(2- 羟基-乙基氨基)-4-(4-苯基-哌啶-1-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈， 为白色非晶固体；MS：[M+H]+＝422。

                        实施例61

4-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-6-(2，2，2-三氟-乙氧 基)-嘧啶-5-甲腈

a) 4-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-2-甲硫基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈

按照类似于实施例59b中描述的方法，在四氢呋喃中于室温用2，2，2- 三氟乙醇化物处理4-氯-6-[4-(4-氟-苯基哌啶-1-基]-2-甲硫基-嘧啶-5-甲腈 (实施例57a)18小时，获得了4-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-2-甲硫基-6-(2，2，2- 三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈，为黄色非晶固体；MS：[M+H]+＝427。

b) 4-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-6-(2，2，2-三氟-乙氧 基)-嘧啶-5-甲腈

按照类似于实施例57c中描述的方法，用3-氯-过苯甲酸将4-[4-(4-氟- 苯基)-哌啶-1-基]-2-甲硫基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈氧化成 4-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-2-甲磺酰基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲 腈，然后将其在二氧杂环己烷中于40℃用3-吡啶甲基胺处理18小时，获 得了4-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-6-(2，2，2-三氟-乙 氧基)-嘧啶-5-甲腈，为浅棕色非晶固体；MS：[M+H]+＝487。

                        实施例62

4-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基1-2-(2-羟基-乙基氨基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)嘧 啶-5-甲腈

按照类似于实施例57c中描述的方法，用3-氯-过苯甲酸将4-[4-(4-氟- 苯基)-哌啶-1-基]-2-甲硫基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈(实施例61a) 氧化成4-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-2-甲磺酰基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶 -5-甲腈，然后将其在二氧杂环己烷中于40℃用乙醇胺处理，获得了4-[4-(4- 氟-苯基)-哌啶-1-基]-2-(2-羟基-乙基氨基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)嘧啶-5-甲 腈；为无色油状物；MS：[M+H]+＝440。

                        实施例63

4-氯-2-(环丙基甲基-氨基)-6-(4-苯基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲腈

a) 4，6-二氯-2-(环丙基甲基-氨基)-嘧啶-5-甲腈

将1.0g(5.4mmol)4，6-二氯-2-甲硫基-嘧啶-5-甲腈(J.Heterocycl. Chem.1971，8，445-453)在30ml二氯甲烷中的溶液冷却至0℃，用1.59g (70％，6.4mmol)3-氯-过苯甲酸处理。将该反应混合物温热至室温，继续搅 拌3小时(TLC表明反应已完全)。为了进行后处理，用70ml二氯甲烷稀 释该反应混合物，迅速用30ml冷的饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。分离出有 机相，用硫酸钠干燥。然后，不用进一步后处理，用385mg(5.4mmol)氨 基甲基-环丙烷处理该溶液。在室温反应18小时后，将该溶液蒸发，通过 硅胶色谱纯化所得残余物，使用10∶1的己烷与乙酸乙酯的混合物洗脱，获 得了450mg(1.85mmol，理论产率的34％)4，6-二氯-2-(环丙基-甲基-氨基)- 嘧啶-5-甲腈，为白色粉末；MS：[M]+＝243。

b) 4-氯-2-(环丙基甲基-氨基)-6-(4-苯基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲腈

按照类似于实施例20b中描述的方法，在N-乙基-二异丙基胺存在下， 在二氧杂环己烷中于室温用1-苯基-哌嗪处理4，6-二氯-2-(环丙基-甲基-氨 基)-嘧啶-5-甲腈18小时，获得了4-氯-2-(环丙基甲基-氨基)-6-(4-苯基-哌嗪 -1-基)-嘧啶-5-甲腈，为白色非晶固体；MS：[M+H]+＝369。

                      实施例64

4-氯-2-(环丙基甲基-氨基)-6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-5-甲腈

按照类似于实施例20b中描述的方法，在N-乙基-二异丙基胺存在下， 在二氧杂环己烷中于90℃用1-(4-氟苯基)-哌嗪处理4，6-二氯-2-(环丙基甲 基-氨基)-嘧啶-5-甲腈(实施例63a)，获得了4-氯-2-(环丙基甲基-氨 基)-6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-5-甲腈，为白色非晶固体；MS： [M+H]+＝387。

                        实施例65

4-氯-2-(2-羟基-乙基氨基)-6-(4-苯基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲腈

按照类似于实施例20b中描述的方法，在N-乙基-二异丙基胺存在下， 在二氧杂环己烷中于室温用1-苯基-哌嗪处理4，6-二氯-2-(2-羟基-乙基氨 基)-嘧啶-5-甲腈(实施例41a)，获得了4-氯-2-(2-羟基-乙基氨基)-6-(4-苯基- 哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲腈，为白色非晶固体；MS：[M+H]+＝359。

                        实施例66

4-氯-6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈

按照类似于实施例20b中描述的方法，在N-乙基-二异丙基胺存在下， 在二氧杂环己烷中于室温用4-(4-氟-苯基)-哌嗪处理4，6-二氯-2-(2-羟基-乙 基氨基)-嘧啶-5-甲腈(实施例41a)，获得了4-氯-6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1- 基]-2-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈，为白色非晶固体；MS：[M+H]+＝ 377。

                        实施例67

4-氯-2-(2-羟基-乙基氨基)-6-(4-苯基-哌啶-1-基)-嘧啶-5-甲腈

按照类似于实施例20b中描述的方法，在N-乙基-二异丙基胺存在下， 在二氧杂环己烷中于室温用4-苯基哌啶处理4，6-二氯-2-(2-羟基乙基氨基)- 嘧啶-5-甲腈(实施例41a)，获得了4-氯-2-(2-羟基-乙基氨基)-6-(4-苯基-哌啶 -1-基)-嘧啶-5-甲腈，为白色非晶固体；MS：[M+H]+＝358。

                        实施例68

4-氯-6-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-2-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈

按照类似于实施例20b中描述的方法，在N-乙基-二异丙基胺存在下， 在二氧杂环己烷中于室温用4-(4-氟-苯基)-哌啶盐酸盐处理4，6-二氯-2-(2- 羟基乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈(实施例41a)，获得了4-氯-6-[4-(4-氟-苯基)-哌 啶-1-基]-2-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈，为白色冻干物；MS：[M+H]+＝ 376。

                        实施例69

2-氨基-4-甲硫基-6-(4-苯基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲腈

按照类似于实施例20b中描述的方法，在N-乙基-二异丙基胺存在下， 在二氧杂环己烷中于室温用1-苯基-哌嗪处理2-氨基-4-溴-6-甲硫基-嘧啶-5- 甲腈(其是按照欧洲专利申请EP 244360 A2(1987)中描述的方法，由2，2- 二氰基-1-甲硫基-乙烯基-氨腈钠盐和过量溴化氢在乙酸中于0℃-室温制 得的)36小时，获得了2-氨基-4-甲硫基-6-(4-苯基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲腈， 为黄色固体；MS：[M+H]+＝327。

                        实施例70

2-氨基-4-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-6-甲硫基-嘧啶-5-甲腈

按照类似于实施例20b中描述的方法，在N-乙基-二异丙基胺存在下， 在二氧杂环己烷中于室温用1-(4-氟苯基)哌嗪处理2-氨基-4-溴-6-甲硫基- 嘧啶-5-甲腈(参见实施例69)36小时，获得了2-氨基-4-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪 -1-基]-6-甲硫基-嘧啶-5-甲腈，为黄色粉末；MS：[M+H]+＝345。

                        实施例71

2-氨基-4-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-6-甲硫基-嘧啶-5-甲腈

按照类似于实施例20b中描述的方法，在N-乙基-二异丙基胺存在下， 在二氧杂环己烷中于室温用1-(2-氟-苯基)-哌嗪处理2-氨基-4-溴-6-甲硫基- 嘧啶-5-甲腈(参见实施例69)36小时，获得了2-氨基-4-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪 -1-基]-6-甲硫基-嘧啶-5-甲腈，为黄色固体；MS：[M+H]+＝345。

                        实施例72

2-氨基-4-甲硫基-6-(4-苯基-哌啶-1-基)-嘧啶-5-甲腈

按照类似于实施例20b中描述的方法，在N-乙基-二异丙基胺存在下， 在二氧杂环己烷中于室温用4-苯基哌啶处理2-氨基-4-溴-6-甲硫基-嘧啶-5- 甲腈(参见实施例69)36小时，获得了2-氨基-4-甲硫基-6-(4-苯基-哌啶-1- 基)-嘧啶-5-甲腈，为黄色泡沫状物；MS：[M+H]+＝326。

                        实施例73

2-氨基-4-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-6-甲硫基-嘧啶-5-甲腈

按照类似于实施例20b中描述的方法，在N-乙基-二异丙基胺存在下， 在二氧杂环己烷中于室温用4-(4-氟苯基)-哌啶盐酸盐处理2-氨基-4-溴-6- 甲硫基-嘧啶-5-甲腈(参见实施例69)36小时，获得了2-氨基-4-[4-(4-氟-苯 基)-哌啶-1-基]-6-甲硫基-嘧啶-5-甲腈，为黄色固体；MS：[M+H]+＝344。

                        实施例74

2-氨基-4-[4-(4-氟-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-6-甲硫基-嘧啶-5-甲腈

按照类似于实施例20b中描述的方法，在N-乙基-二异丙基胺存在下， 在二氧杂环己烷中于室温用4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶盐酸盐处理2- 氨基-4-溴-6-甲硫基-嘧啶-5-甲腈(参见实施例69)36小时，获得了2-氨基 -4-[4-(4-氟-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-6-甲硫基-嘧啶-5-甲腈，为黄色固 体；MS：[M+H]+＝342。

                        实施例75

5′-乙基-6′-甲基-4-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-甲腈和

6′-乙基-5′-甲基-4-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3-甲腈

a) 5-乙基-6-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-甲酸酰胺和6-乙基-5-甲基-3-氧代 -3，4-二氢-吡嗪-2-甲酸酰胺

将8.32g(80.61mmol)2-氨基-丙二酸二酰胺和9.75g(83.26mmol)2，3- 戊二酮在60ml水中的溶液加热回流18小时。冷却至室温后，通过过滤收 集所形成的结晶，并真空干燥。由此获得了9.52g(52.54mmol，理论产率 的65.2％)6-乙基-5-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-甲酸酰胺与5-乙基-6-甲 基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-甲酸酰胺的3∶2或2∶3混合物，为黄色固体； MS：181(M)+。

b) 3-氯-6-乙基-5-甲基-吡嗪-2-甲腈和3-氯-5-乙基-6-甲基-吡嗪-2-甲腈(两种 异构体的1∶1混合物)

将1.81g(10.0mmol)6-乙基-5-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-甲酸酰胺 与5-乙基-6-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-甲酸酰胺的3∶2或2∶3混合物悬浮 在4.2ml(30mmol)三乙胺中。然后在0℃-5℃缓慢地加入30ml三氯氧化 磷，将该反应混合物加热回流3小时。然后将该混合物冷却至20℃，加入 5.3g(25mmol)五氯化磷，将该反应混合物再次加热回流3小时。然后将 其加到水中，同时将温度保持在20℃-25℃。用100ml乙醚将水相萃取5 次，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤合并的乙醚相，用硫酸镁干燥，并减压蒸发。 通过硅胶色谱纯化所形成的残余物，使用二氯甲烷与己烷的1∶1 v/v混合物 洗脱，获得了1.0g(5.5mmol，理论产率的55％)3-氯-6-乙基-5-甲基-吡嗪 -2-甲腈与3-氯-乙基-6-甲基-吡嗪-2-甲腈的1∶1混合物，为橙红色油状物； MS：181(M)+。

c) 5′-乙基-6′-甲基-4-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-甲腈和6′-乙基 -5′-甲基-4-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3-甲腈

将0.416mg(3.0mmol)碳酸钾加到0.182g(1.0mmol)3-氯-6-乙基-5- 甲基-吡嗪-2-甲腈与3-氯-乙基-6-甲基-吡嗪-2-甲腈的1∶1混合物与0.199g (1.2mmol)1-苯基哌嗪在10.0ml N，N-二甲基甲酰胺内的溶液中，将该反应 混合物在室温搅拌16小时。然后将该混合物倒入50ml冰/水混合物中， 用50ml二氯甲烷萃取3次。用硫酸镁将合并的二氯甲烷相干燥，减压蒸 发。通过硅胶色谱纯化所形成的残余物，使用4∶1-0∶100 v/v的己烷与二 氯甲烷的混合物梯度洗脱，获得了0.067g(0.218mmol，理论产率的21.8 ％)5′-乙基-6′-甲基-4-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-甲腈，为橙色油 状物；MS：308(M+H)+；和0.043g(0.14mmol，理论产率的14％)6′-乙基 -5′-甲基-4-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-甲腈，为黄色固体；m.p. 99-101℃；MS：308(M+H)+。

                            实施例76

5′-乙基-4-(4-氟-苯基)-6′-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-甲腈和

6′-乙基-4-(4-氟-苯基)-5′-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-甲腈

按照类似于实施例75c中描述的方法，在N，N-二甲基甲酰胺中将3-氯 -6-乙基-5-甲基-吡嗪-2-甲腈和3-氯-5-乙基-6-甲基-吡嗪-2-甲腈的1∶1混合 物与1-(4-氟苯基)哌嗪和N-乙基二异丙基胺在室温反应16小时，获得了 5′-乙基-4-(4-氟-苯基)-6′-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-甲腈和6′-乙 基-4-(4-氟-苯基)-5′-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-甲腈的1∶1混合 物，为浅黄色油状物；MS：326(M+H)+。

                            实施例77

6-乙基-5-甲基-3-(4-苯基-哌啶-1-基)-吡嗪-2-甲腈和

5-乙基-6-甲基-3-(4-苯基-哌啶-1-基)-吡嗪-2-甲腈

按照类似于实施例75c中描述的方法，在N，N-二甲基甲酰胺中将3-氯 -6-乙基-5-甲基-吡嗪-2-甲腈和3-氯-5-乙基-6-甲基-吡嗪-2-甲腈的1∶1混合 物与4-苯基哌啶和N-乙基二异丙基胺在室温反应16小时，获得了6-乙基 -5-甲基-3-(4-苯基-哌啶-1-基)-吡嗪-2-甲腈和5-乙基-6-甲基-3-(4-苯基-哌啶 -1-基)-吡嗪-2-甲腈的1∶1混合物，为浅黄色油状物；MS：307(M+H)+。

                        实施例78

6-乙基-5-甲基-3-(4-苯基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-吡嗪-2-甲腈和

5-乙基-6-甲基-3-(4-苯基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-吡嗪-2-甲腈

按照类似于实施例75c中描述的方法，在N，N-二甲基甲酰胺中将3-氯 -6-乙基-5-甲基-吡嗪-2-甲腈和3-氯-5-乙基-6-甲基-吡嗪-2-甲腈的1∶1混合 物与1，2，3，6-四氢-4-苯基哌啶盐酸盐和N-乙基二异丙基胺在室温反应16小 时，获得了6-乙基-5-甲基-3-(4-苯基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-吡嗪-2-甲腈和 5-乙基-6-甲基-3-(4-苯基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-吡嗪-2-甲腈的1∶1混合 物，为浅棕色油状物；MS：305(M+H)+。

                        实施例79

5′-乙基-4-(4-氟-苯基)-6′-甲苯-4′-氧基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-甲腈 和

6′-乙基-4-(4-氟-苯基)-5′-甲基-4′-氧基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-甲腈

a) 3-氯-6-乙基-5-甲基-1-氧基-吡嗪-2-甲腈和3-氯-5-乙基-6-甲基-1-氧基-吡 嗪-2-甲腈

将0.212g(2.18mmol)过氧化氢(35％水溶液)缓慢地加到0.193g(1.06 mmol)3-氯-6-乙基-5-甲基吡嗪-2-甲腈和3-氯-5-乙基-6-甲基-吡嗪-2-甲腈 的1∶1混合物(实施例75b)在5.0ml三氟乙酸内的溶液中。然后将该反应混 合物在室温搅拌5小时。将该混合物倒入50ml冰/水混合物中，用50ml 二氯甲烷萃取3次。用硫酸镁将合并的二氯甲烷相干燥，减压蒸发。通过 硅胶色谱纯化所形成的残余物，使用9∶1-1∶1 v/v的己烷与乙酸乙酯的混 合物梯度洗脱，获得了0.178g(0.09mmol，理论产率的85％)3-氯-6-乙基 -5-甲基-1-氧基-吡嗪-2-甲腈和3-氯-5-乙基-6-甲基-1-氧基-吡嗪-2-甲腈的 1∶1混合物，为浅黄色油状物；MS：197(M)+。

b) 5′-乙基-4-(4-氟-苯基)-6′-甲基-4′-氧基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′- 甲腈和6′-乙基-4-(4-氟-苯基)-5′-甲基-4′-氧基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪 -3′-甲腈

将0.416g(2.10mmol)3-氯-6-乙基-5-甲基-1-氧基-吡嗪-2-甲腈和3-氯 -5-乙基-6-甲基-1-氧基-吡嗪-2-甲腈的1∶1混合物、0.465g(2.53mmol)1-(4- 氟苯基)哌嗪和0.833g(6.31mmol)N-乙基二异丙基胺在15.0ml N，N-二甲 基甲酰胺中的溶液于室温搅拌18小时。然后将该反应混合物倒入50ml冰 /水混合物中，用50ml二氯甲烷萃取3次。用硫酸镁将合并的二氯甲烷相 干燥，减压蒸发。通过硅胶色谱纯化所形成的残余物，使用95∶5-0∶100 v/v 的己烷与二氯甲烷的混合物梯度洗脱，获得了0.361g(1.06mmol，理论产 率的50.3％)5′-乙基-4-(4-氟-苯基)-6′-甲基-4′-氧基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联 吡嗪-3′-甲腈与6′-乙基-4-(4-氟-苯基)-5′-甲基-4′-氧基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′] 联吡嗪-3′-甲腈的混合物[1∶1]，取100mg该产物通过制备HPLC (Microsorb 80-120-5C Si)进一步分离，用99∶1 v/v的正庚烷与乙醇的混合 物洗脱，获得了0.030g 5′-乙基-4-(4-氟-苯基)-6′-甲基-4′-氧基-3，4，5，6-四氢 -2H-[1，2′]联吡嗪-3′-甲腈，为浅棕色非晶固体；MS：342(M+H)+；和0.024 g 6′-乙基-4-(4-氟-苯基)-5′-甲基-4′-氧基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-甲 腈，为浅棕色非晶固体；MS：342(M+H)+。

                            实施例80

4-(4-氟苯基)-6′-甲基-5′-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-甲腈

按照类似于实施例实施例75a-c中描述的方法，将1-苯基-1，2-丙二酮 和2-氨基丙二酰胺在水溶液中加热，生成了5-甲基-3-氧代-6-苯基-3，4-二氢 -吡嗪-2-甲酸酰胺。然后在三氯氧化磷中于回流条件下用三乙胺和五氯化磷 处理5-甲基-3-氧代-6-苯基-3，4-二-氢-吡嗪-2-甲酸酰胺，生成了3-氯-5-甲基 -6-苯基-吡嗪-2-甲腈。最后在N，N-二甲基甲酰胺中于室温用1-(4-氟苯基) 哌嗪和N-乙基二异丙基胺处理3-氯-5-甲基-6-苯基-吡嗪-2-甲腈，获得了 4-(4-氟苯基)-6′-甲基-5′-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-甲腈，为黄色 固体；m.p.117-120℃；MS：374(M+H)+。

                        实施例81

3-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-5-甲基-6-苯基-吡嗪-2-甲腈

按照类似于实施例75c中描述的方法，在N，N-二甲基甲酰胺中于室温 用4-(4-氟-苯基)-哌啶和N-乙基二异丙基胺处理3-氯-5-甲基-6-苯基-吡嗪-2- 甲腈，获得了3-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-5-甲基-6-苯基-吡嗪-2-甲腈，为 黄色油状物；MS：373(M+H)+。

                        实施例82

3-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-5-(2-羟基-乙基氨基)-吡嗪-2-甲腈

a) 3-溴-5-氯-吡嗪-2-甲腈

在65℃，将0.309g(2.00mmol)3-氨基-5-氯-吡嗪-2-甲腈(J.Org.Chem. 1975，40，2341-2347)在5.0ml乙腈中的溶液缓慢地加到0.903g(4.0mmol) 溴化铜(II)和0.344g(3.0mmol)亚硝酸叔丁酯在20.0ml乙腈内的悬浮液 中。将该反应混合物在65℃搅拌1小时，然后冷却至室温。将该混合物倒 入50ml冰/水混合物中，用50ml二氯甲烷萃取3次。用硫酸镁将合并的 二氯甲烷相干燥，减压蒸发。通过硅胶色谱纯化所形成的残余物，用4∶1 -0∶10 v/v的己烷与二氯甲烷的混合物梯度洗脱，获得了0.333g(1.53 mmol，理论产率的76.2％)3-溴-5-氯-吡嗪-2-甲腈，为浅黄色固体；m.p. 66-67℃；MS：218(M)+。

b) 3-溴-5-(2-羟基-乙基氨基)-吡嗪-2-甲腈

在室温，将0.061g(1.00mmol)乙醇胺缓慢地加到0.218g(1.0mmol)3- 溴-5-氯-吡嗪-2-甲腈和0.264g(2.0mmol)N-乙基二异丙基胺在15.0ml二 氧杂环己烷内的溶液中。将该反应混合物在室温搅拌18小时。然后将其倒 入50ml冰/水/碳酸氢钠混合物中，用50ml乙酸乙酯萃取3次。用硫酸镁 将合并的乙酸乙酯相干燥，并减压蒸发。通过硅胶色谱纯化所形成的残余 物，用100∶0-95∶5 v/v的二氯甲烷与甲醇的混合物梯度洗脱，获得了0.131 g(0.539mmol，理论产率的53.9％)3-溴-5-(2-羟基-乙基氨基)-吡嗪-2-甲腈， 为黄色固体；m.p.158-160℃；MS：243(M)+。

c) 3-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-5-(2-羟基-乙基氨基)-吡嗪-2-甲腈

在室温将0.415g(3.00mmol)碳酸钾缓慢地加到0.243g(1.0mmol)3- 溴-5-(2-羟基-乙基氨基)-吡嗪-2-甲腈和0.324g(1.5mmol)4-(4-氟-苯基)-哌 啶盐酸盐在15.0ml N，N-二甲基甲酰胺内的溶液中。将该反应混合物在室 温搅拌64小时，在80℃搅拌5小时。然后将其倒入50ml冰/水混合物中， 用50ml二氯甲烷萃取3次。用硫酸镁将合并的二氯甲烷相干燥，减压蒸 发。将所形成的残余物从己烷/乙酸乙酯中重结晶，获得了0.314g(0.92 mmol，理论产率的92％)3-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-5-(2-羟基-乙基氨基)- 吡嗪-2-甲腈，为黄色固体；m.p.155-158℃；MS：342(M+H)+。

                        实施例83

4-(4-氟-苯基)-6′-(2-羟基-乙基氨基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-甲腈

按照类似于实施例82c中描述的方法，在碳酸钾存在下，在N，N-二甲 基甲酰胺中于室温-80℃用1-(4-氟苯基)哌嗪处理3-溴-5-(2-羟基-乙基氨 基)-吡嗪-2-甲腈，获得了4-(4-氟-苯基)-6′-(2-羟基-乙基氨基)-3，4，5，6-四氢 -2H-[1，2′]联吡嗪-3′-甲腈，为浅黄色固体；m.p.149-151℃；MS：343 (M+H)+。

                        实施例84

3-(2-羟基-乙基氨基)-5-(4-苯基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈

a) 5-氯-3-甲硫基-[1，2，4]三嗪-6-甲腈

将500mg(2.7mmol)3-甲硫基-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三嗪-6-甲酸酰 胺(J.J.Huang，J.Org.Chem.1985，50，2293-2298；H.Wang等人，Hua Hsueh Hsueh Pao 1964，30(2)，183-192；CA Vol.61，8311b)在38ml(408 mmol)三氯氧化磷中的溶液加热回流1.5小时。将该深棕色反应混合物冷却 后，把过量的三氯氧化磷减压蒸发。为了破坏残余的三氯氧化磷和中和该 反应混合物，将所得红棕色油状残余物溶解在15ml甲苯中，将该溶液加 到冰冷的碳酸氢钠水溶液中。用100ml二氯甲烷稀释有机相，与水相分离 开，用硫酸钠干燥，并减压蒸发。获得了5-氯-3-甲硫基-[1，2，4]三嗪-6-甲腈， 为棕色油状物，其不用进一步纯化直接用于随后的反应。

b) 3-甲硫基-5-(4-苯基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈

在室温，用0.23ml(1.32mmol)N-乙基-二异丙基胺处理130mg(0.66 mmol)4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐在5ml二氧杂环己烷中的溶液，然 后用112mg(0.60mmol)5-氯-3-甲硫基-[1，2，4]三嗪-6-甲腈粗品处理。将该 反应混合物在50℃搅拌18小时。为了进行后处理，将该溶液减压蒸发， 通过硅胶色谱纯化残余物，用己烷与乙酸乙酯的2∶1混合物洗脱。获得了 120mg(0.34mmol，理论产率的64.5％)3-甲硫基-5-(4-苯基-3，6-二氢-2H- 吡啶-1-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈，为橙色粉末；MS：[M+H]+＝310。

c) 3-(2-羟基-乙基氨基)-5-(4-苯基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲 腈

将68mg(0.21mmol)3-甲硫基-5-(4-苯基-3，6-二氢-吡啶-1-基)-[1，2，4]三 嗪-6-甲腈和14.5mg(0.23mmol)乙醇胺在1ml二氧杂环己烷中的混合物于 120℃搅拌过夜。为了进行后处理，将该溶液减压蒸发，通过硅胶色谱纯化 残余物，使用90∶10∶0.1的二氯甲烷、甲醇和氢氧化铵的混合物洗脱。获得 了35mg(0.10mmol，理论产率的50％)3-(2-羟基-乙基氨基)-5-(4-苯基-3，6- 二氢-2H-吡啶-1-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈，为白色非晶固体；MS：323 (M+H)+。

                        实施例85

3-(2-羟基-乙基氨基)-5-(4-苯基-哌嗪-1-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈

a) 3-甲硫基-5-(4-苯基-哌嗪-1-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈

按照类似于实施例84b中描述的方法，在N-乙基-二异丙基胺存在下， 在乙醇中于室温用1-苯基哌嗪处理5-氯-3-甲硫基-[1，2，4]三嗪-6-甲腈粗产 物(参见实施例84a)3天，获得了3-甲硫基-5-(4-苯基-哌嗪-1-基)-[1，2，4]三 嗪-6-甲腈，为白色固体；MS：[M+H]+＝313。

b) 3-(2-羟基-乙基氨基)-5-(4-苯基-哌嗪-1-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈

按照类似于实施例84c中描述的方法，在密封的管中，于140℃用乙醇 胺处理3-甲硫基-5-(4-苯基-哌嗪-1-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈18小时，获得了 3-(2-羟基-乙基氨基)-5-(4-苯基-哌嗪-1-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈，为白色非晶 固体；MS：[M+H]+＝326。

                        实施例86

{2-[6-氰基-5-(4-苯基-哌嗪-基)-[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁 酯

按照类似于实施例84c中描述的方法，在密封的管中，于130℃用 N-Boc-乙二胺处理3-甲硫基-5-(4-苯基哌嗪-1-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈48小 时，获得了{2-[6-氰基-5-(4-苯基-哌嗪-基)-[1，2，4]三嗪3-基氨基]-乙基}-氨基 甲酸叔丁酯，为浅黄色非晶固体；MS：[M+H]+＝425。

                         实施例A

以常规方式生产具有如下组成的片剂：

                                            mg/片

活性成分                                    100

乳糖粉                                      95

白色玉米淀粉                                35

聚乙烯吡咯烷酮                              8

羧甲基淀粉钠                                10

硬脂酸镁                                    2

                                            片重250

                     实施例B

以常规方式生产具有如下组成的片剂：

                                            mg/片

活性成分                                    200

乳糖粉                                      100

白色玉米淀粉                                64

聚乙烯吡咯烷酮                              12

羧甲基淀粉钠                                20

硬脂酸镁                                    4

                                            片重400

                             实施例C

生产具有如下组成的胶囊：

                                            mg/胶囊

活性成分                                    50

结晶乳糖                                    60

微晶纤维素                                34

滑石                                      5

硬脂酸镁                                  1

                                          胶囊填充重量150

将具有适宜粒度的活性成分、结晶乳糖和微晶纤维素均匀地混合在一 起，过筛然后混入滑石和硬脂酸镁。将最终的混合物填充到适宜大小的硬 明胶胶囊中。