本发明关于4-氨基-3-羟基羧酸衍生物。其有关式Ⅰ化合物

其中A与B独立地为一个键或任意取代的氨基酰基部分;

R1为氢，氨基保护基或式R6Y-基团其中R6为氢或任意取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环烷基，而且Y为-CO-，-NHCO-，-NHCS-，-SO2-，-O-CO-或-O-CS-;

R2为天然氨基酸的侧链;烷基、芳烷基、杂芳烷基、或环烷基烷基;或三甲基硅烷基甲基、2-噻吩甲基或苯乙烯基甲基;

R3为任意取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基;

R4为式-OR7或-NHR7基团，其中R7具如上述R6的意义;且X为-S-或NR5-其中R5为氢、甲基、甲酰基或乙酰基;所述化合物为游离形式和若存在的话，其盐形式，此后简称为“本发明化合物”。

直到最近，人们对于发现可有效地抑受到逆转病毒感染的病人体内的病毒，并因而可以治疗或预防藉此所引起的诸如后天免疫缺乏症候群（AIDS）等疾病的化合物已有明确的需要。

有一种实现抑制逆转病毒的方法为使用一种藉蛋白水解成熟作用以加工病毒多肽前体所必须的病毒蛋白酶例如HIV蛋白酶的抑制剂。

本发明的化合物具有抗病毒活性。他们能抑制HIV蛋白酶。

R1以2-吡啶基甲氧基羰基，苄基-CH（OH）-羰基，苯氧基甲基羰基或是一种诸如叔丁氧基羰基或苄氧基羰基的氨基保护基为佳，尤其是苄氧基羰基。

A以任意取代的氨基酰基部分为佳;若为任意取代的诸如丙氨酸、亮氨酸、异亮酸、天冬酰胺、缬氨酸、叔丁基甘氨酸、叔亮氨酸或组氨酸的α-氨基酰基部分更佳，其以天然α-氨基酸任意保护的部分为佳。最好是蛋白质正常构成部分的氨基酸更佳。尤其是L-缬氨酸。

R2以天然氨基酸的侧链为佳，以α-氨基酸的更佳，为蛋白质正常构成部分的氨基酸尤佳。其例子如异丙基、氨基羰基甲基、甲基、1-甲基丙基、苄基、4-羟基苄基或异丁基，以苄基较佳。

B以任意取代的氨基酰基部分较佳，经任意取代的α-氨基酰基部分尤佳，诸如苯丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丙氨酸或天冬酰胺。其为任意取代的天然α-氨基酸部分为佳，尤以蛋白质正常构成部分的氨基酸者更佳。尤其是L-缬氨酸。

R4以-NHR7基为佳;其为异丙基氨基、叔丁基氨基、1-或2-萘甲氨基，或2-，3-，4-吡啶甲氨基尤佳，尤其是苄氨基或苯并咪唑甲氨基，特别是苯并咪唑-2-甲氨基。

R3以任意取代的芳烷基为佳，尤其是苄基。芳烷基的芳基部分可任意取代，尤其是1至4碳原子的烷氧基诸如甲氧基或原子序数为9至35的囟素，诸如溴更佳;其为单一取代为佳，在第3或4位置为佳，尤其是经甲氧基在第3或4位置单一取代的。

X以如上定义的-NR5-基为佳。尤其是亚氨基。

R6以任意取代的烷基、芳烷基或杂芳烷基为佳，尤其是烷基;当其是任意取代的杂芳烷基时以吡啶烷基较佳，尤其是2-吡啶甲基;当其是任意取代的杂芳烷基时，以苄基-CH（OH）-为佳;当其是取代的烷基时以苯氧基甲基为佳。

Y以-CO-或-O-CO-为佳，尤其是-CO-。

R7以任意取代的烷基、芳烷基或杂芳烷基为佳，以总碳数为7至10的苯烷基诸如苄基或其亚烷基部分碳数为1至4的吡啶烷基、吲哚烷基或苯并咪唑烷基为佳;其以苄基，2-，3-或4-吡啶甲基或苯并咪唑甲基为佳，尤其是苄基或苯并咪唑甲基，特别是苯并咪唑-2-甲基。

R5以氢或甲基为佳，尤其是氢。

盐类的例子是诸如盐酸盐之类的酸加成盐。

具式Ⅰ化合物正常情形会有数个不对称中心，因此会存在数种立体异构体。本发明提供全部的立体异构体以及消旋混合物。此类异构体可经常规方法如层析法拆分或分离。

位于第4位置的碳原子最好为S构型。

任意取代的氨酰基部分以未经取代者尤佳。当其为取代者时，例如可为1至4个碳数的烷基取代的，诸如在0-叔丁基-L-丝氨酰基或在2-氨丁酰基中。其以L-光学活性形式为佳。其以诸如缬氨酸或叔亮氨酸的α-氨酰基部分为佳。

任意取代的烷基以碳数1至5者为佳，1至4个碳为更佳，诸如甲基、乙基、异丙基或叔丁基;尤其是1至4个碳数者。其取代基为诸如苯氧基、羟基或任意保护的氨基。

任意取代的芳烷基例子为总碳数7至10的苯烷基，诸如苄基或2-苯乙基;其为例如羟基所任意取代的，诸如苄基-CH（OH）-或苯基-CH（CHOH）-，或为例如其亚烷基部分的碳数为1至4个的萘烷基。

氨基保护基以苄氧羰基或叔丁氧羰基为佳。

任意取代的杂芳烷基以吡啶烷基为佳，尤其是2-吡啶甲基。

芳基、杂芳基以及芳烷基或杂芳烷基的芳基部分可以是单环或多环，其例子诸如吡啶基、萘基、9-芴基甲氧羰基（FMOC）或苯并咪唑基。芳烷基或杂芳烷基的亚烷基部分可被例如羟基取代。

杂环基及杂环烷基的杂环部分是一种含1或多个选自氮、氧、硫等杂原子的饱和杂环基。以5或6个环原子者为佳，而最多3个杂原子为佳。

环烷基烷基以环己基烷基为佳;其亚烷基部分含1至4碳原子为佳。

一小类式Ⅰ化合物为具有式Ⅰ化合物，其中A与B独立地为一个键、天然氨基酸或其D-型对映体或叔-丁基甘氨酸的氨酰基部分，其他取代基如上所定义。

另一小类为具式Ⅰ化合物，其中R1A-为任意取代及N-端任意保护的天然氨酰基部分，-BR4为一种C-端任意酯化或酰胺化的天然氨酰基部分，R2为天然氨基酸的侧链，R3为烷基、烯基、环烷基、芳基或例如萘甲基的芳烷基，而X定义如上。

另一小类为具式Ⅰ的化合物，其中R1为苄氧羰基、2-吡啶甲氧羰基、苯基乳酰基或苯氧甲羰基，为L-缬氨酸或L-叔亮氨酸，R2为苄基，X为-NH-，R3为苄基、3-或4-甲氧苄基或4-溴苄基，B为L-缬氨酸，R4为苄氨基或苯并咪唑-2-甲氨基，而且在第4位置的碳原子为S构型。

另一小类为具式Is的化合物

其中

R1S为氢;总碳数8至10个的苯烷氧羰基;总碳数2至10个的烷氧羰基;喹啉羰基或喹啉磺酰;吡啶甲氧羰基;经叔-丁氧羰基任意保护的氨基己酰基;9-芴甲氧羰基（FMOC）;苯-2-羟丙酰基;异戊酰基;苯氧甲羰基;十六酰基;或4-羟苯丙酰基;

AS为一个键;天然α-氨酰基部分;对应的D型旋光异构形式;L-或D-叔-亮氨酸;O-叔丁基-L-丝氨酸或L-2-氨基丁酰基;

R2S为3或4个碳数的烷基或总碳数7至9个的苯烷基;

XS为-S-或-NR5S-，其中R5S为氢或甲基;

R3S为3或5个碳原子的烷基;经羟基任意单一取代的5至7个碳原子的环烷基;苯基;总碳数7至9而苯环经羟基、1至3个碳原子的烷氧基、原子序数为9至35的囟素或苯基任意单一取代的苯烷基;亚烷基部分为1至3碳原子的吡啶烷基、吲哚烷基或萘烷基;或亚烯基部分为2至4个碳原子的苯烯基;

BS为一个键;天然α-氨酰基部分;对应的D-旋光异构形式;L-或D-叔-亮氨酸或氨基环丙-1-羰基;

R4S为羟基;1至5个碳原子的烷氧基或烷氨基;总碳数7至9而苯基或亚烷基部分任意经羟基单一取代或苯环部分经原子序数为9至35的囟素单一取代的苯烷氨基;亚烷基部分有1至3个碳原子且芳基部分任意经原子序数9至35的囟素或硝基单-或双-取代的苯并咪唑烷氧基或苯并咪唑烷氨基;或亚烷基部分碳数为1至3的吲哚烷氨基、吡啶烷氨基或吗啉烷氨基，以及第4位置的构型为S，所述化合物为游离形式和若存在的话，其盐类形式。

在一小类式Is化合物中，当As或Bs为一种天然α-氨酰基部分时其为缬氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、异亮氨酸、谷氨酰胺、亮氨酸、丙氨酸或组氨酸;在另一小类中，当R1S为苯烷氧基时其为苄氧碳基。

另一小类为式IP1化合物

其中A、B、R2及X定义如上述;

R1P除氢之外具有如上对R1所指出的意义;

R3P除任意取代的环烷基外具有如上对R3所指出的意义;而且R4P为羟基或如上所定义的式-OR7或-NHR7基团;所述化合物为游离形式和若有的话，其盐类形式。

另一小类是化合物IP2，意即除R4为羟基或如上所定义的式-OR7或-NHR7基团外如上所定义的式I化合物。

本发明的化合物可以下述方法制备，其中包括a）在式Ⅲ化合物存在下使式Ⅱ的环氧化物开环，

其中，取代基定义如上，

其中，取代基定义如上，当指明时为另一种反应形式;或b）为制备式Ⅰ化合物，其中-BR4不是羟基[b1]，或R1不是氢或HY-[b2]，适当地取代相应的式Ⅰ化合物，其中-CO-BR4为羧基或R1为氢或HY-，例如b1）取代相应的式Ia化合物

其中，取代基定义如上，或b2）取代相应的式Ib化合物

其中R′1为氢或HY-，而其他取代基定义如上;当指明时使保护或酯化形式的式Ⅰ化合物去保护或皂化，并回收所生成的式Ⅰ化合物，该化合物，为游离形式或若有的话其盐类形式。

本发明的方法可以传统方式完成。

变法a）例如在一种惰性溶剂诸如醚类，例如四氢呋喃，或乙腈中进行。温度较好是介于约-50℃和反应混合物沸点之间，介于约-20℃和约80℃之间较佳。式Ⅲ化合物是一种适当的胺或硫醇。另一种反应形式以硫醇的盐类较佳，例如一种诸如钾盐的碱金属盐类。

变法b）以已知偶合氨基酸的条件进行。此反应在惰性溶剂，诸如酰胺，例如二甲基甲酰胺，或醚类，例如四氢呋喃中进行较佳。温度介于约室温和反应混合物的沸点之间较佳，最好在约室温。

“去保护”通过水解方式进行较方便，较好的方式为在酸性条件下去除例如羟基或诸如叔-丁氧羰基的氨基保护基，以三氟乙酸或氢解去除例如苄氧羰基较佳。以氢氧化钠水溶液去除例如烷氧基来进行皂化较佳。温度最好介于约-20℃至约60℃之间，较方便是在室温下进行。使用有机溶剂诸如二氯甲烷或四氢呋喃较方便。

可自反应混合物中分离所生成的式Ⅰ化合物并按熟知的方法例如层析法纯化。

可依据例如下述反应步骤制备式Ⅱ化合物：

上述反应步骤中的取代基定义如上，其单一的反应步骤可以依据此类反应传统所用的反应条件进行，其中各种中间体，若适当的话，可进一步反应而不需分离。

到目前若在上述或各实施例中未特别描述，起始原料或中间体若非已知即是可依已知方法或者类似已知方法或实施例中所描述的方法制备。

下述诸实施例用来说述本发明。式Ⅰ中第4位置的碳原子为S构型。全部温度皆为摄氏温度。氨基酸的缩写皆依国际（IUPAC）规则。若非特别指明，所有NMR光谱皆在CDCl3中测定，位移为相对于三甲硅烷的ppm。

其它缩写具有下述意义：BOC＝叔-丁氧羰基;

Bu＝正-丁基;

Bz＝苄基;

ch＝盐酸盐;

cHex＝环己基;

d.＝分解;

dch＝二盐酸盐;

depr＝去保护;

Et＝乙基;

Ex＝实施例;

FMOC＝9-芴甲氧羰基;

iBu＝异丁基＝2-甲基丙基;

iPr＝异丙基;

Me＝甲基;

m.p.＝熔点;

OEt＝乙氧基;

OMe＝甲氧基;

ph＝苯基;

phe＝苯丙氨酸部分;

pr＝正-丙基;

s.＝升华;

sap.＝皂化;

Su＝N-羟基琥珀酰胺酯部分;

tBu＝叔-丁基;

tch＝三盐酸盐;

tLeu＝叔-亮氨酸部分-NHCH[-C（CH3）3]CO-;

Z＝苄氧羰基。

实施例1：2-苄氨基-4-（S）-[（N-苄氧羰基-L-缬氨酰基）氨基]-3-羟基-5-苯戊酸乙酯[式I：R1＝Z;A＝L-Val;R2，R3＝Bz;X＝-NH-;B＝一个键;R4＝OEt][变法a，开环反应]将400毫克4（S）-[（N-苄氧羰基-L-缬氨酰基）氨基]-2，3-环氧基-5-苯戊酸乙酯（式Ⅱ中间体;此后名为化合物A）溶解于6毫升四氢呋喃中。加入185微升的苄胺（式Ⅲ中间体）并保持此溶液于60°，2天。蒸发溶剂并将残留物在硅胶上层析（溶剂：甲苯/乙酸乙酯2∶1）。可得此标题化合物（熔点52-55°）。

实施例1a：4-（S）-[N-叔-丁氧羰基-L-缬氨酰基）氨基]-2-苄硫基-3-羟基-5-苯戊酸乙酯[式I：R1＝BOC;A＝L-Val;R2，R3＝Bz;X＝-S-;B＝一个键;R4＝OEt]

[变法a，开环反应]将1.15克苄硫醇（式Ⅲ中间体）钾盐溶解于20毫升乙腈中并冷却至-50℃。加入溶于10毫升乙腈中的2克4（S）-[（N-叔-丁氧羰基-L-缬氨酰基）氨基]-2，3-环氧基-5-苯戊酸乙酯（式Ⅱ中间体;此后名为化合物C）溶液并保持此混合物于-20℃，48小时。经乙酸中和后，过滤此混合物，蒸发溶剂并将残留物进行硅胶层析（溶剂：甲苯/乙酸乙酯4∶1）。可得此标题化合物（浆状）：1H-NMR：1.27（t，3H）;1.42（s，9H）;2.67-3.15（AB，2H）;3.24（d，1H）;3.47（d，1H）;3.70（AB，2H）;3.84（dd，1H）;4.17（q，2H）;4.22（q，1H）;4.78（q，1H）;7.15-7.40（m，10H）;

实施例2：N-｛[2-苄氨基-4（S）-[N-苄氧羰基-L-缬氨酰基）氨基]-3-羟基-5-苯基]戊酰基｝-L-缬氨酸苄酰胺[式I∶R1＝Z;A，B＝L-Val;R2，R3＝Bz;X＝-NH-;R4＝NHBz][变法b）取代反应]将230毫克实施例4a化合物溶解于5毫升二甲基甲酰胺中，在室温下加入87毫克L-缬氨酸苄酰胺（式H-BR4中间体），57毫克羟基苯并三唑和104毫克二环己基碳二亚胺。于室温下搅拌24小时后，过滤此溶液，蒸发溶剂并将残留物进行硅胶层析（溶剂：梯度，甲苯/乙酸乙酯1∶1至1∶3）可得标题化合物（非结晶型：熔点81-84°）。

实施例2a：N-｛[2-苄氨基-4（S）-[N-苄氧羰基-L-缬氨酰基）氨基]-3-羟基-5-苯基]戊酰基｝-L-亮氨酸苄酰胺[式I∶R1＝Z;A，B＝L-Val;R2，R3＝Bz;X＝-NH-;B＝L-Leu;R4＝NHBz][变法b1）取代反应]

将溶于10毫升无水四氢呋喃和二甲基甲酰胺（1∶1）的220毫克实施例4a的化合物避光并在195毫克六氟磷酸1-苯并三唑基-氧基-三-（二甲氨基）鏻和49微升N-甲基吗啉存在下于室温下搅拌15分钟。然后加入106毫克L-亮氨酸苄酰胺（式H-BR4中间体）并在室温下搅拌反应混合物过液。去除溶剂，加入水并以乙酸乙酯萃取初产物。干燥有机层，蒸发溶剂，残留物用硅胶层析纯化（溶剂：梯度，甲苯/乙酸乙酯3∶2至1∶1）。可得标题化合物（熔点190-201°）。

实施例3：N-｛[苄氨基-4（S）-[N-苄氧羰基-O-叔-丁基-L-丝氨酰基）氨基]-3-羟基-5-苯基]戊酰基｝-L-缬氨酸苄酰胺[式I∶R1＝Z;A＝O-tBu-L-Ser;R2，R3＝Bz;X＝-NH-;B＝-L-Val;R4＝NHBz][变法b2）取代反应]将0.35克N-苄氧羰基-0-叔-丁基-L-丝氨酸-N-羟基-琥珀酰胺酯（式R1A-Q中间体，其中Q为N-羟基琥珀酰亚氨氧基）加入含0.1克实施例119的化合物的4毫升二噁烷溶液。室温下搅拌此混合物6天，蒸发溶剂并在硅胶上层析残留物（溶剂：环己烷/乙酸乙酯1∶1）。可得标题化合物（熔点59-63°）。

实施例3aN-｛[2-苄氨基-4（S）-[N-苄氧羰基-L-缬氨酰基）氨基]-3-羟基-6-甲基]庚酰基｝-L-苯丙氨酸甲基酯[式I∶R1＝Z;A＝L-Val;R2＝iBu;X＝-NH-;R3＝Bz;B＝L-phe;R4＝OMe][变法b2）取代反应]将96毫克实施例118的化合物溶于2毫升四氢呋喃中。然后加入82毫克N-苄氧羰基-L-缬氨酸对硝基苯酯（式R1A-Q中间体，其中Q为对硝基苯氧基）和200毫克K2CO3并搅拌此反应混合物三天，过滤此溶液并蒸发溶剂。将残渣溶于乙酸乙酯，以0.1N  HCl，饱和NaHCO溶液洗此溶液，干燥并蒸发溶液。残留物在硅胶上层析（溶剂：甲苯/乙酸乙酯1∶1）可得标题化合物（油状）：1H-NMR：0.90-1.00（2d，12H）;1.20-1.40（m，1H）;1.50-1.80（m，2H）;2.20（oct，1H）;3.05-3.20（m，3H）;3.55（bs，1H）;3.75（s，3H）;3.84（d，1H）;3.97（dd，1H）;4.08-4.17（m，1H）;4.90（dd，1H）;5.08-5.20（m，2H）;6.60（d，1H）;7.10-7.38（m，15H）;8.10（d，1H）;

实施例3b：N-｛[2-苄氨基-4（S）-[N-苄氧羰基-L-组氨酰基）氨基]-3-羟基-5-苯基]戊酰基｝-L-缬氨酸苄酰胺[式I∶R1＝Z;A＝L-His;R2，R3＝Bz;X＝-NH-;B＝L-Val;R4＝NHBz][变法b2）取代反应]于5°条件下将300毫克N-苄氧羰基-L-组氨酰肼（式R1A-Q中间体物，其中Q为-NHNH2）加入4毫升1N HCl溶液中。于5°将溶于2毫升水的80毫克亚硝酸钠溶液加入其中，搅拌5分钟并以8毫升饱和NaCO溶液聚冷之。水洗生成的白色固体两次，溶于4毫升二甲基甲酰胺溶液中。常温下搅拌此混合物6小时，蒸发溶剂并在硅胶上层析残留物（溶剂;乙酸乙酯）。可得标题化合物（树脂状）：1H-NMR（DMSO）：0.88  and  0.89（2d，J＝6Hz，6H）;2.04（oct，J＝6Hz，1H）;2.61-2.68（m，1H）;2.73-2.90（m，3H）;3.42-3.56（m，3H）;4.22-4.38（m，5H）;5.03（s，2H）;5.13（b，1H）;6.72（s，1H）;7.10-7.35（m，20H）;7.39（d，J＝9Hz，1H）;7.48（s，1H）;7.65（d，J＝9Hz，1H）;8.26（t，J＝6Hz，1H）;

实施例3cN-｛[2-苄氨基-3-羟基-5-苯基-4（S）-[（N-2-喹啉基-羰基-L-天冬酰胺基）-氨基]戊酰基｝-L-缬氨酸苄酰胺[式I∶R1＝喹啉-2-i羰基;A＝L-Asn;R2，R3＝Bz;X＝NH-;B＝L-Val;R4＝NHBz][变法b2）取代反应]将55毫克二苯磷酸叠氮和20毫克N-甲基吗啉加入含100毫克实施例119化合物和57毫克N-（2-喹啉羰基）-L-天冬酰胺（式R1A-Q中间体，其中Q为-OH）的3毫升二甲基酰胺溶液中。此混合物于室温下搅拌2天，蒸发溶剂并对残留物进行硅胶层析。可得标题化合物：1H-NMR：0.92  and  0.95（2d，6H）;1.70（b，1H）;2.16-2.24（m，1H）;2.82（dd，2H）;2.92  and  3.01（ABX，2H）;3.34（d，1H）;3.57  and  3.66（AB，2H）;3.86-3.90（m，1H）;4.26（dd，1H）;4.31-4.46（m，3H）;4.89-4.95（m，1H）;6.68-6.72（m，1H）;6.95-7.00（m，1H）;7.09-7.30（m，17H）;7.65-7.68（m，1H）;7.79-7.82（m，1H）;7.86-7.93（m，2H）;8.16-8.21（m，2H）;8.31（d，1H）;8.73（d，1H）;

实施例4：N-[2-苄氨基-4（S）-[N-苄氧羰基-L-丝氨酰基）氨基]-3-羟基-5-苯戊酰基]-L-缬氨酸苄酰胺[式I∶R1＝Z;A＝L-Ser;R2，R3＝Bz;X＝-NH-;B＝L-Val;R4＝NHBz][去保护]将2毫升三氟乙酸加入含55毫克实施例3化合物的2毫升二氯甲烷溶液中。室温下搅拌此混合物16小时，蒸发溶液，加入甲苯并蒸发（两次）。溶解残留物于二氯甲烷中，用0.1N NaOH洗，通过MgSO4干燥，真空浓缩并在硅胶上层析（溶剂：环己烷/乙酸乙酯1∶2）。可得杆题化合物（溶点76-81°）。

实施例4a：[2-苄氨基-4（S）-[N-苄氧羰基-L-缬氨酰）氨基]-3-羟基-5-苯戊酸[式I∶R1＝Z;A＝L-Val;R2，R3＝Bz;X＝-NH-;B＝一个键;R4＝OH][皂化反应]将330毫克实施例1的化合物溶解于3毫升四氢呋喃中。加入627微升1N氢氧化钠溶液并于室温搅拌此反应混合物10小时用稀HCl水溶液中和，生成白色沉淀，过滤后干燥。可得标题化合物（溶点187-193°）。

做为起始原料的化合物可以如下方法制备：A：4（S）-[N-苄氧羰基-L-缬氨酰）氨基]-2，3-环氧基-5-苯基-戊酸乙酯[式Ⅱ∶R1＝Z，A＝L-Val;R2＝Bz;B＝一个键;R4＝OEt;第4位置构型为S]a）酰化：将3.2克L-苯丙胺醇（式Ⅲ中间体）加入含7.44克N-苄氧羰基-L-缬氨酸对硝基苯酯（式R1A-Q中间体，其中Q为对硝基苯氧基）的50毫升二甲基甲酰胺中。然后加入2克三乙胺并于室温搅拌此混合物3天，蒸发溶剂后，将残留物溶于二氯甲烷中并小心地重复以0.1N NaOH洗涤，并水洗一次，干燥。过滤溶液，蒸发溶剂并在硅胶上层析残留物（溶剂：二氯甲烷/甲醇95∶5）。可得N-苄氧羰基-L-缬氨酰基-L-苯丙胺醇（式Ⅳ中间体）熔点154-156°）。

b）氧化与Wittig反应：将3.12毫克草酰氯溶解于40毫升无水二氯甲烷中并冷却至-55°。然后小心地逐滴加入二甲亚砜2.81毫升，随之加入溶解于40毫升二氯甲烷和3.125毫升二甲亚砜中的6.98克步骤a）的产物。于-60°搅拌反应混合物1小时，与三乙胺反应并搅拌至达室温为止。以200毫升二氯甲烷稀释后，以1N  HCl溶液洗之，干燥并蒸发溶液。将残留物溶于甲苯中，加入6.32克乙氧羰基亚甲基三苯基磷烷（phosphorane）并加热反应混合物至80°持续1小时。蒸发溶剂后，对残留物进行硅胶层析（溶剂：甲苯/乙酸乙酯4∶1）。可得4（S）-[N-苄氧羰基-L-缬氨酰基）氨基]-5-苯戊-2（E）-烯酸乙酯（式Ⅵ中间体）（熔点161-165°）。

c）环氧化反应：将3克步骤b）产物溶解于30毫升二氯甲烷中，加入1.373克邻-过氯苯甲酸并搅拌混合物5天。蒸发溶剂后，残留物用硅胶层析（溶剂：甲苯/乙酸乙酯4∶1）。可得标题化合物（化合物A）（式Ⅱa中间体）（熔点164-167°）。

G：D，L-叔-亮氨酸苄酰胺[式H-BR4：B＝D，L-tLeu;R4＝NHBz]a）在室温下将980毫克二环己基碳二亚胺，550毫克N-羟基琥珀酰亚胺、0.53毫升N-甲基吗啉和0.57毫升苄胺加入含1克N-（叔-丁氧羰经基）-D，L-叔亮氨酸的60毫升二氯甲烷中。24小时室温搅拌后过滤此溶液，蒸发溶剂并对残留物进行硅胶层析（溶剂：甲苯/乙酸乙酯5∶1）。可得N-（叔-丁氧羰基）-D，L-叔-亮氨酸苄酰胺（固体）：1H-NMR：0.98（s，9H）;1.4（s，9H）;3.89（d，1H）;4.3-4.6（2dd，2H）;5.35（d，1H）;6.55（m，1H）;7.2-7.4（m，5H）.

b）将1.7克步骤a）产物溶解于50毫升二氯甲烷中，加入10毫升三氟乙酸，搅拌混合物4小时并去除溶剂。溶解残留物于乙酸乙酯中并以饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用盐水洗涤，干燥有机层，去除溶剂可得标题化合物（化合物G）（油状物）：1H-NMR：0.98（s，9H）;3.05（s，1H）;4.4（s，2H）;7.2-7.4（m，5H）;

13C-NMR（CDCl3+drops CD3OD）：26.35，34.05，63.87，127.3，127.74，128.5，138.04，173.7.

下列可以适当保护形式存在的式H-BR4中间体可以相似方式获得：

T：N-苄氧羰基-L-叔-亮氨酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯[式R1A-Q：R1＝Z;A＝L-tLeu;Q＝N-羟基琥珀酰-2-氧基]将2.6克N-羟基琥珀酰亚胺和4.6克二环己基碳二亚胺加入含6克N-苄氧羰基-L-叔亮氨酸的70毫升二噁烷中。室温下搅拌12小时，蒸发溶剂，使残留物悬浮于乙酸乙酯中，过滤去除尿素并蒸发溶剂。可得标题化合物（化合物T）1H-NMR：1.10（s，9H）;2.84（s，4H）;4.52（d，J＝10Hz，1H）;5.03-5.12（m，2H）;5.34（d，J＝10Hz，1H）;7.26-7.40（m，5H）.

下列式R1A-Q中间体以相似方式制得：化合物  R  A  Q  熔点U  2-吡啶甲氧羰基  L-Val  Su  白色固体;

a)1H-NMR:

1.09 and 1.11 (2d,J=7Hz,6H);2.38 (oct,J=7Hz,1H);2.82 and 2.84 (2s,4H);4.62 (dd,J=5Hz,J=7.5Hz,1H);5.28 (s,2H);7.25-7.42 (m,3H);7.72-7.81 (m,1H).

游离形式的式Ⅰ化合物和若有盐类形式，其药学上可接受的盐，如酸加成盐形式，具有别人感兴趣的药理学性质。因此其可做为药剂。特别是它们具有抗病毒活性，尤其是具有抑制HIV-1蛋白酶的活性，而且其对人体蛋白酶，诸如肾素或胃蛋白酶等仅有极低或不具抑制效应。

此活性可经下列试验说明：

1.HIV-1蛋白酶抑制效应测量抑制HIV-1蛋白酶裂解肽的效应的说明可见A.Richards等人，J.Biol.Chem.265（1990）7733-7736和L.H.Philip等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.171（1990）439-444。简言之，是将肽H-Lys-Ala-Arg-Val-Leu-Nph-Glu-Ala-Nle-NH2（其中Nph为对-硝苯丙氨酸而Nle为正亮氨酸）做为重组HIV-1或HIV-2蛋白酶的底物，裂解作用在Len与Nph残基之间。以分光光度计测反应，当裂解反应时可观察到300nm时的消光作用降低。

在此试验中，化合物对HIV-1的Ki值为约3nM至约1μM。

2.细胞中HIV-引发的细胞病发效应的抑制测量HIV-1（HTLVⅢB）-引发的细胞病变效应的抑制如R.Pauwels等人所述J.Virol.Methods 20（1988）309-321于MT4细胞中进行。简言之，一种经HTLV-1转型的T4细胞系MT4，以前已显示特别易受HIV感染，做为目标细胞系。抑制HIV-引发的细胞病变效应做为终点。HIV-与模仿-感染的细胞的存活率以分光光度计经3-（4，5-二甲噻唑-2-基）-2，5-二苯基甲唑鎓溴化物（MTT）的原位减少量评定。化合物不同的浓度对HIV-与模仿-感染的细胞的效应的比较使人们可以测定出最低中毒浓度（MTC）和最低病毒抑制浓度（MIC）。

本试验中化合物的IC50值为约5nM至约350nM。因此实施例56与59的化合物对HIV-1株的IC50值分别为49nM和12nM，而实施例37化合物有效的IC50值为150nM。

因此，本发明游离形式的化合物，且若有盐形式，为药学上可接受的盐形式，可做药剂，特别是作为抑制HIV-蛋白酶的药剂，例如预防和治疗逆转病毒感染。对此用途而言，有效的剂量当然随著特定化合物的使用、给药方式和所希望的治疗效果有所不同。然而，通常要得到满意结果，每天应使用的剂量为约0.02毫克/千克至约50毫克/千克动物体重，将其剂量分成每天2或4次使用较适合。对大部分较大型的哺乳动物每天总剂量为约1毫克至约3500毫克，例如约1毫克至约500毫克或约10毫克至约100毫克。诸化合物可依与用于这些适应症的已知标准相似的方式服用。

也已表明，此类化合物可治疗逆转病毒感染的人类以外的动物，诸如受猫科白血病病毒、猫科腹膜炎感染病毒、粉衣科病毒（Calicivirus）、狂犬病毒、猫科免疫缺陷病毒、猫科小病毒（猫瘟病毒）和猫科衣原体病毒等感染的猫。对人以外的动物给予化合物的精确剂量、形式和方式对本领域专业人员是很清楚的，诸如兽医师。

实施例29，36，37，51，56，59，66，67和106的化合物，尤其是实施例56和59，即N-｛4（S）-[（N-苄氧羰基-L-缬氨酰基）氨基]-3-羟基-2-（3-甲氧苄氨基）-5-苯基]戊酰基｝-L-缬氨酸-N-（甲基-2-苯并咪唑基）酰胺及分别相应的4-甲氧基位置异构体作为抗HIV-蛋白酶的药剂是优选的。已表明，这些化合物可通过相似的给药方式使用于例如人类等大型哺乳类，而其使用剂量与对这些适应症的标准相似或比其较低。

因此，本发明亦是有关一种治疗逆转病毒疾病的方法，尤其是HIV所致的疾病，包括给予需此种治疗的病人预防或治疗有效剂量的、游离形式或有盐形式时其药学上可接受的盐例如酸加成盐形式的式Ⅰ化合物;本发明还涉及作为药物尤其是抗HIV-蛋白酶的药剂的游离形式的式Ⅰ化合物，或若有盐形式，其药学上可接受的盐。

本化合物可与传统的药学上可接受的稀释剂和载体及其他任意的赋形剂混合，并可例如以片剂或胶囊等形式口服。此化合物亦可非经胃肠道给药或静脉注射。有铲成份的浓度当然随使用的化合物，所希望的治疗效果和药物形式有所不同。

本发明因此亦包括药物组合物，其中包含游离形式或若有盐形式，其药学可接受的盐，例如酸加成盐形式的式Ⅰ化合物以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。

本发明进一步有关一种制备抗逆转病毒药物的方法，包括将游离形式，或若有盐形式，其药学上可接受的盐，例如酸加成盐形式的式Ⅰ的化合物与药学上可接受的载体或稀释剂混合;本发明还涉及这样一种化合物在制备抗逆转病毒疾病的药物中的应用。

本发明更进一步有关用作药物，特别是用于治疗逆转病毒疾病的游离形式或若有盐形式，其药学上可接受的盐，例如酸加成盐形式的式Ⅰ化合物。