含有取代的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉的组合产品
专利汇可以提供含有取代的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉的组合产品专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及*以下物质的组合产品：•组分A：一种或多种通式(A1)或(A2)的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理学上可接受的盐、 溶剂 化物、 水 合物或•立体异构体；•组分B：一种或多种通式(B)的取代的5-(1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]-三嗪-4-胺化合物或其生理学上可接受的盐、 溶剂化物 、水合物或立体异构体；•其中任选地所述组分中的一些或全部呈即用于同时、共同、分开或依次 给药 的药物制剂的形式。•其彼此独立地通过经口、静脉内、外用、局部安装、•腹膜内或经鼻途径；*此类组合产品用于制备用于 治疗 或 预防 癌症的药物的用途；*包含此类组合产品的 试剂 盒 ；*作为 肿瘤 抑制因子PTEN或FBXW7的损失的 生物 标志物用于预测癌症患者对所述化合物的敏感性和/或耐受性和提供基于理论的剂量以增加敏感性和/或克服耐受性的用途；*确定肿瘤抑制因子PTEN或FBXW7的损失的方法；和用于确定PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、PIK3R4、PIK3R5、FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4中的扰动、PTEN损失和PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、PIK3R4、PIK3R5、FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4的改变的方法。，下面是含有取代的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉的组合产品专利的具体信息内容。
1.以下物质的组合产品：
组分A：一种或多种通式(A1)的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物：
其中
X代表CR5R6或NH；
Y1代表CR3或N；
2------ 3
Y Y之间的化学键代表单键或双键，
条件是当Y2------Y3代表双键时，Y2和Y3 独立地代表CR4或N，且
当Y2------Y3代表单键时，Y2和Y3 独立地代表CR3R4或NR4；
Z1、Z2、Z3和Z4 独立地代表CH、CR2或N；
1 11 11
R代表任选地具有1至3个选自R 的取代基的芳基，任选地具有1至3个选自R 的取代基的C3-8环烷基，
任选地被芳基、杂芳基、C1-6烷氧基芳基、芳基氧基、杂芳基氧基或一个或多个卤素取代的C1-6烷基，
任选地被羧基、芳基、杂芳基、C1-6 烷氧基芳基、芳基氧基、杂芳基氧基或一个或多个卤素取代的C1-6烷氧基，
或
3至15元单或双环杂环，其为饱和或不饱和的，且含有1至3个选自N、O和S的杂原子，且任选地具有1至3个选自R11的取代基，
其中
R11 代表卤素、硝基、羟基、氰基、羧基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N-(羟基C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6酰基)氨基、N-(甲酰基)-N-(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷烃磺酰基)氨基、N-(羧基C1-6烷基)-N-(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷氧基羰基)氨基、N-[N,N-二(C1-6烷基)氨基亚甲基]氨基、N-[N,N-二(C1-6烷基)氨基(C1-6烷基)亚甲基]氨基、N-[N,N-二(C1-6烷基)氨基C2-6烯基]氨基、氨基羰基、N-(C1-6烷基)氨基羰基、N,N-二(C1-6烷基)氨基羰基、C3-8环烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷烃磺酰基、氨磺酰、C1-6烷氧基羰基，
N-芳基氨基，其中所述芳基部分任选地具有1至3个选自R101的取代基，N-(芳基C1-6烷基)氨基，其中所述芳基部分任选地具有1至3个选自R101的取代基，芳基C1-6烷氧基羰基，其中所述芳基部分任选地具有1至3个选自R101的取代基，
任选地被单-、二-或三-卤素、氨基、N-(C1-6烷基)氨基或N,N-二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基，
任选地被单-、二-或三-卤素、N-(C1-6烷基)磺酰胺或N-(芳基)磺酰胺取代的C1-6烷氧基，
或
具有1至3个选自O、S和N的杂原子和任选地具有1至3个选自R101的取代基的5至7元饱和或不饱和环，
其中
R101 代表卤素、羧基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、氨基羰基、N-(C1-6烷基)氨基羰基、N,N-二(C1-6烷基)氨基羰基、吡啶基，
任选地被氰基或单-、二-或三-卤素取代的C1-6 烷基，
或
任选地被氰基、羧基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、氨基羰基、N-(C1-6烷基)氨基羰基、N,N-二(C1-6烷基)氨基羰基或单-、二-或三-卤素取代的C1-6烷氧基；
2
R代表羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(羟基C1-6烷基)氨基、N-(羟基C1-6烷基)-N-(C1-6烷基)氨基、C1-6 酰基氧基、氨基C1-6 酰基氧基、C2-6烯基、芳基，
具有1至3个选自O、S和N的杂原子和任选地被以下取代的5-7元饱和或不饱和杂环：
羟基、C1-6烷基、C1-6 烷氧基、氧代、氨基、氨基C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6 酰基)氨基、N-(C1-6烷基)羰基氨基、苯基、苯基C1-6 烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、N-(C1-6烷基)氨基羰基或N,N-二(C1-6烷基)氨基、-C(O)- R20，其中
R20代表C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6酰基)氨基或具有1至3个选自O、S和N的杂原子和任选地被以下取代的5-7元饱和或不饱和杂环：
C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6 酰基)氨基、苯基或苄基，
任选地被R21取代的C1-6 烷基，
或
任选地被R21取代的C1-6烷氧基，
其中
R21代表氰基、单-、二-或三-卤素、羟基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(羟基C1-6 烷基)氨基、N-(卤代苯基C1-6 烷基)氨基、氨基 C2-6 烷基烯基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、-C(O)- R201、-NHC(O)- R201、C3-8环烷基、异吲哚啉基、苯邻二甲酰亚胺基、
2-氧代-1,3-噁唑烷基、芳基或具有1至4个选自O、S和N的杂原子且任选地被以下取代的5或
6元饱和或不饱和杂环：
羟基、C1-6烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基羰基、羟基C1-6 烷氧基、氧代、氨基、氨基C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6 酰基)氨基或苄基，其中
201
R 代表羟基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(卤代苯基C1-6 烷基)氨基、C1-6烷基、氨基C1-6 烷基、氨基C2-6 烷基烯基、C1-6 烷氧基、或具有1至4个选自O、S和N的杂原子且任选地被以下取代的5或6元饱和或不饱和杂环：
羟基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基羰基、羟基C1-6 烷氧基、氧代、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6 酰基)氨基或苄基；
R3代表氢、卤素、氨基羰基或任选地被芳基C1-6烷氧基或单-、二-或三-卤素取代的C1-6 烷基；
R4代表氢或C1-6 烷基；
R5代表氢或C1-6 烷基；且
R6代表卤素、氢或C1-6 烷基；
或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；
其任选地呈即用于同时、共同、分开或依次给药的药物制剂的形式；
和
组分B：一种或多种通式(B)的取代的5-(1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]-三嗪-4-胺化合物：
其中
1
R是氢、氯、甲基或甲氧基，
R2是氢或甲氧基，
条件是R1和R2中的至少一个不是氢，
G1代表氯、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、5-元氮杂-杂芳基或基团-CH2-OR3、-CH2-NR4R5或-C(=O)-NR4R6，其中
R3是氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-环烷基或苯基，
(i)所述(C1-C4)-烷基任选地被羟基、(C1-C4)-烷氧基、羟基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基、氨基羰基、单-(C1-C4)-烷基氨基羰基、二-(C1-C4)-烷基氨基羰基、(C3-C6)-环烷基或最高达三个氟原子取代，
且
(ii)所述(C3-C6)-环烷基任选地被一个或两个独立地选自(C1-C4)-烷基、羟基和氨基的取代基取代，
且
(iii)所述苯基任选地被一个或两个独立地选自氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
R4是氢或(C1-C4)-烷基，
R5是氢、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基羰基、(C3-C6)-环烷基或4-至6-元杂环烷基，其中(i)所述(C1-C4)-烷基任选地被羟基、(C1-C4)-烷氧基、羟基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基羰基、单-(C1-C4)-烷基氨基羰基、二-(C1-C4)-烷基氨基羰基或(C3-C6)-环烷基取代，且
(ii)所述(C3-C6)-环烷基任选地被一个或两个独立地选自(C1-C4)-烷基、羟基和氨基的取代基取代，
且
(iii)所述4-至6-元杂环烷基任选地被一个或两个独立地选自(C1-C4)-烷基、羟基、氧代和氨基的取代基取代，
R6是氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-环烷基或4-至6-元杂环烷基，其中
(i)所述(C1-C4)-烷基任选地被羟基、(C1-C4)-烷氧基、羟基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基、氨基羰基、单-(C1-C4)-烷基氨基羰基、二-(C1-C4)-烷基氨基羰基或(C3-C6)-环烷基取代，
且
(ii)所述(C3-C6)-环烷基任选地被一个或两个独立地选自(C1-C4)-烷基、羟基和氨基的取代基取代，
且
(iii)所述4-至6-元杂环烷基任选地被一个或两个独立地选自(C1-C4)-烷基、羟基、氧代和氨基的取代基取代，
或
R4和R5或R4和R6分别与它们所连接的氮原子连接在一起，形成单环、饱和的4-至7-元杂环烷基环，其可以含有选自N(R7)和O的第二环杂原子，并且其可以在环碳原子上被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：(C1-C4)-烷基、氧代、羟基、氨基和氨基羰基，且其中R7是氢、(C1-C4)-烷基、甲酰基或(C1-C4)-烷基羰基，
且
G2代表氯、氰基、(C1-C4)-烷基或基团-CR8AR8B-OH、-CH2-NR9R10、-C(=O)-NR11R12或-CH2-OR15，其中
R8A和R8B独立地选自氢、(C1-C4)-烷基、环丙基和环丁基，
R9是氢或(C1-C4)-烷基，
R10是氢、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基羰基、(C3-C6)-环烷基或4-至6-元杂环烷基，其中(i)所述(C1-C4)-烷基任选地被羟基、氨基、氨基羰基、单-(C1-C4)-烷基氨基羰基或二-(C1-C4)-烷基氨基羰基取代，
且
(ii)所述(C3-C6)-环烷基任选地被一个或两个独立地选自(C1-C4)-烷基、羟基和氨基的取代基取代，
且
(iii)所述4-至6-元杂环烷基任选地被一个或两个独立地选自(C1-C4)-烷基、羟基、氧代和氨基的取代基取代，
R11是氢或(C1-C4)-烷基，
R12是氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-环烷基或4-至6-元杂环烷基，其中
(i)所述(C1-C4)-烷基任选地被羟基、氨基、氨基羰基、单-(C1-C4)-烷基氨基羰基或二-(C1-C4)-烷基氨基羰基取代，
且
(ii)所述(C3-C6)-环烷基任选地被一个或两个独立地选自(C1-C4)-烷基、羟基和氨基的取代基取代，
且
(iii)所述4-至6-元杂环烷基任选地被一个或两个独立地选自(C1-C4)-烷基、羟基、氧代和氨基的取代基取代，
或
9 10 11 12
R和R 或R 和R 分别与它们所连接的氮原子连接在一起，形成单环、饱和的4-至7-元杂环烷基环，其可以含有选自N(R13)、O、S和S(O)2的第二环杂原子，并且其可以在环碳原子上被最高达三个独立地选自以下的取代基取代：氟、(C1-C4)-烷基、氧代、羟基、氨基和氨基羰基，且其中
13
R 是氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-环烷基、甲酰基或(C1-C4)-烷基羰基，
且
R15是(C1-C4)-烷基，
条件是当G2是氯或氰基时，G1不是氯。
2.根据权利要求1所述的组合产品，其中：
所述组分A是一种或多种通式(A2)的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物：
其中:
X代表CR5R6或NH；
Y1代表CR3或N；
Y2------Y3之间的化学键代表单键或双键，
条件是当Y2------Y3代表双键时，Y2和Y3 独立地代表CR4或N，且
当Y2------Y3代表单键时，Y2和Y3 独立地代表CR3R4或NR4；
Z1、Z2、Z3和Z4 独立地代表CH、CR2或N；
R1代表任选地具有1至3个选自R11的取代基的芳基，任选地具有1至3个选自R11的取代基的C3-8环烷基，
任选地被芳基、杂芳基、C1-6烷氧基芳基、芳基氧基、杂芳基氧基或一个或多个卤素取代的C1-6烷基，
任选地被羧基、芳基、杂芳基、C1-6 烷氧基芳基、芳基氧基、杂芳基氧基或一个或多个卤素取代的C1-6烷氧基，
或
3至15元单或双环杂环，其为饱和或不饱和的，其任选地具有1至3个选自R11的取代基，且含有1至3个选自N、O和S的杂原子，
其中
11
R 代表卤素、硝基、羟基、氰基、羧基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N-(羟基C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6酰基)氨基、N-(甲酰基)-N-(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷烃磺酰基)氨基、N-(羧基C1-6烷基)-N-(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷氧基羰基)氨基、N-[N,N-二(C1-6烷基)氨基亚甲基]氨基、N-[N,N-二(C1-6烷基)氨基(C1-6烷基)亚甲基]氨基、N-[N,N-二(C1-6烷基)氨基C2-6烯基]氨基、氨基羰基、N-(C1-6烷基)氨基羰基、N,N-二(C1-6烷基)氨基羰基、C3-8环烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷烃磺酰基、氨磺酰、C1-6烷氧基羰基，
N-芳基氨基，其中所述芳基部分任选地具有1至3个选自R101的取代基，N-(芳基C1-6烷基)氨基，其中所述芳基部分任选地具有1至3个选自R101的取代基，芳基C1-6烷氧基羰基，其
101
中所述芳基部分任选地具有1至3个选自R 的取代基，
任选地被单-、二-或三-卤素、氨基、N-(C1-6烷基)氨基或N,N-二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基，
任选地被单-、二-或三-卤素、N-(C1-6烷基)磺酰胺或N-(芳基)磺酰胺取代的C1-6烷氧基，
或
具有1至3个选自O、S和N的杂原子和任选地具有1至3个选自R101的取代基的5至7元饱和或不饱和环，
其中
R101 代表卤素、羧基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、氨基羰基、N-(C1-6烷基)氨基羰基、N,N-二(C1-6烷基)氨基羰基、吡啶基，
任选地被氰基或单-、二-或三-卤素取代的C1-6 烷基，
和
任选地被氰基、羧基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、氨基羰基、N-(C1-6烷基)氨基羰基、N,N-二(C1-6烷基)氨基羰基或单-、二-或三-卤素取代的C1-6烷氧基；
R2代表羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(羟基C1-6烷基)氨基、N-(羟基C1-6烷基)-N-(C1-6烷基)氨基、C1-6 酰基氧基、氨基C1-6 酰基氧基、C2-6烯基、芳基，
具有1至3个选自O、S和N的杂原子和任选地被以下取代的5-7元饱和或不饱和杂环：
羟基、C1-6烷基、C1-6 烷氧基、氧代、氨基、氨基C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6 酰基)氨基、N-(C1-6烷基)羰基氨基、苯基、苯基C1-6 烷基、羧基、C1-6烷氧
20
基羰基、氨基羰基、N-(C1-6烷基)氨基羰基或N,N-二(C1-6烷基)氨基、-C(O)- R ，其中
R20代表C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6酰基)氨基或具有1至3个选自O、S和N的杂原子和任选地被以下取代的5-7元饱和或不饱和杂环：C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6 酰基)氨基、苯基或苄基，
任选地被R21取代的C1-6 烷基，
或
任选地被R21取代的C1-6烷氧基，
其中
21
R 代表氰基、单-、二-或三-卤素、羟基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(羟基C1-6 烷基)氨基、N-(卤代苯基C1-6 烷基)氨基、氨基 C2-6 烷基烯基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、-C(O)- R201、-NHC(O)- R201、C3-8环烷基、异吲哚啉基、苯邻二甲酰亚胺基、
2-氧代-1,3-噁唑烷基、芳基或具有1至4个选自O、S和N的杂原子且任选地被以下取代的5或
6元饱和或不饱和杂环：羟基、C1-6烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基羰基、羟基C1-6 烷氧基、氧代、氨基、氨基C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6 酰基)氨基或苄基，
其中
201
R 代表羟基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(卤代苯基C1-6 烷基)氨基、C1-6烷基、氨基C1-6 烷基、氨基C2-6 烷基烯基、C1-6 烷氧基、或具有1至4个选自O、S和N的杂原子且任选地被以下取代的5或6元饱和或不饱和杂环：羟基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基羰基、羟基C1-6 烷氧基、氧代、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6 酰基)氨基或苄基；
R3代表氢、卤素、氨基羰基或任选地被芳基C1-6烷氧基或单-、二-或三-卤素取代的C1-6 烷基；
R4代表氢或C1-6 烷基；
R5代表氢或C1-6 烷基；且
R6代表卤素、氢或C1-6 烷基；
或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；
其任选地呈即用于同时、共同、分开或依次给药的药物制剂的形式。
3.根据权利要求1所述的组合产品，其中：
所述组分A是一种或多种根据权利要求1所述的通式(A1)的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物，其选自在2004年4月8日作为WO 04/029055 A1公开的国际专利申请PCT/EP2003/010377中第47至106页的具体化合物实施例1-1至1-210、第107至204页的具体化合物实施例2-1至2-368、第205至207页的具体化合物实施例3-1至3-2以及第208至210页的具体化合物实施例4-1至4-2；
或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；
其任选地呈即用于同时、共同、分开或依次给药的药物制剂的形式。
4.根据权利要求2所述的组合产品，其中：
所述组分A是一种或多种根据权利要求2所述的通式(A2)的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物，其选自：
实施例1：N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺
实施例2：N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺
实施例3：N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺
实施例4：2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-1,3-噻唑-5-甲酰胺
实施例5：2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]异烟酰胺
实施例6：2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺
实施例7：2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-4-丙基嘧啶-5-甲酰胺
实施例8：N-{8-[2-(4-乙基吗啉-2-基)乙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}烟酰胺
实施例9：N-{8-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-
5-基}嘧啶-5-甲酰胺
实施例10：N-(8-{3-[2-(羟基甲基)吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺
实施例11：N-(8-{3-[2-(羟基甲基)吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺
实施例12：N-{8-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}烟酰胺 1-氧化物
实施例13：2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺
实施例14：N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-6-(2-吡咯烷-1-基乙基)烟酰胺.
实施例15：6-(环戊基氨基)-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺
或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；
其任选地呈即用于同时、共同、分开或依次给药的药物制剂的形式.
4.根据权利要求1至3中任一项所述的组分产品，其中：
所述组分B是一种或多种根据权利要求1所述的通式(B)的取代的5-(1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]-三嗪-4-胺化合物，其选自：
实施例1
4-{[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]甲基}哌嗪-2-酮
实施例2
4-{[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]甲基}哌嗪-2-酮二盐酸盐
实施例3
(3R)-3-({[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]甲基}氨基)吡咯烷-2-酮二盐酸盐
实施例4
(3R)-3-({[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]甲基}氨基)吡咯烷-2-酮
实施例5
4-{[4-氨基-6-(乙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]甲基}哌嗪-2-酮
实施例6
4-{[4-氨基-6-(乙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]甲基}哌嗪-2-酮二盐酸盐
实施例7
(3R)-3-({[4-氨基-6-(乙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]甲基}氨基)吡咯烷-2-酮二盐酸盐
实施例8
(3R)-3-({[4-氨基-6-(乙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]甲基}氨基)吡咯烷-2-酮
实施例9
N2-{[4-氨基-6-(乙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]甲基}甘氨酰胺二盐酸盐
实施例10
6-(乙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
实施例11
1-(4-{[4-氨基-6-(乙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,
1-f][1,2,4]三嗪-7-基]甲基}哌嗪-1-基)乙酮二盐酸盐
实施例12
[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲醇双(甲酸盐)
实施例13
4-{[4-氨基-6-(羟基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]甲基}哌嗪-2-酮
实施例14
7-{[(3S)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-6-(甲氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺三盐酸盐
实施例15
7-{[(3S)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-6-(乙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
实施例16
1-(4-{[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,
1-f][1,2,4]三嗪-7-基]甲基}哌嗪-1-基)乙酮二盐酸盐
实施例17
6-(甲氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺甲酸盐
实施例18
6-(乙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
实施例19
6-(乙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺二盐酸盐
实施例20
1-(4-{[4-氨基-6-(乙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,
1-f][1,2,4]三嗪-7-基]甲基}哌嗪-1-基)乙酮
实施例21
4-({4-氨基-6-[(2-羟基乙氧基)甲基]-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}甲基)哌嗪-2-酮甲酸盐
实施例22
2-{[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,
1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲氧基}乙醇二盐酸盐
实施例23
6-(丁氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺甲酸盐
实施例24
5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)-6-(丙氧基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺双(甲酸盐)
实施例25
6-[(环丙基甲氧基)甲基]-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺双(甲酸盐)
实施例26
6-[(环丁基氧基)甲基]-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
实施例27
6-(异丙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺甲酸盐
实施例28
6-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺甲酸盐
实施例29
5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)-6-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺甲酸盐
实施例30
6-[(2-氨基乙氧基)甲基]-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺三盐酸盐
实施例31
{[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲氧基}乙酸甲酯
实施例32
{[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲氧基}乙酸
实施例33
2-{[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,
1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲氧基}乙酰胺
实施例34
2-({7-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}甲氧基)乙酰胺
实施例35
5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-6-(苯氧基甲基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺双(甲酸盐)
实施例36
5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-6-[(甲基氨基)甲基]-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺三盐酸盐
实施例37
6-[(二甲基氨基)甲基]-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺三盐酸盐
实施例38
6-[(乙基氨基)甲基]-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺三盐酸盐
实施例39
2-({[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲基}氨基)乙醇三盐酸盐
实施例40
外消旋-1-{[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲基}哌啶-3-醇三盐酸盐
实施例41
1-{[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,
1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲基}哌啶-4-醇三盐酸盐
实施例42
外消旋-1-{[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲基}吡咯烷-3-醇三盐酸盐
实施例43
6-[(二乙基氨基)甲基]-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺三盐酸盐
实施例44
6-[(环丁基氨基)甲基]-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺三盐酸盐
实施例45
5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)-6-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺三盐酸盐
实施例46
6-[(环丙基氨基)甲基]-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺三盐酸盐
实施例47
6-{[(环丙基甲基)氨基]甲基}-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺三盐酸盐
实施例48
N-{[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,
1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲基}甘氨酸三盐酸盐
实施例49
4-{[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,
1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲基}哌嗪-2-酮三盐酸盐
实施例50
[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲醇
实施例51
(3S)-3-({[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲基}氨基)吡咯烷-2-酮
实施例52
4-{[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2,
1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲基}哌嗪-2-酮
实施例53
外消旋-1-({[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲基}氨基)丙-2-醇
实施例54
1-({[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲基}氨基)-2-甲基丙-2-醇
实施例55
1-(4-{[4-氨基-6-(羟基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]甲基}哌嗪-1-基)乙酮
实施例56
(3R)-3-[({7-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}甲基)氨基]吡咯烷-2-酮
实施例57
1-(4-{[4-氨基-6-{[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]甲基}-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]甲基}哌嗪-1-基)乙酮
实施例58
4-({4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-6-[(3-氧代哌嗪-1-基)甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}甲基)哌嗪-1-甲醛甲酸盐
实施例59
4-({7-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}甲基)哌嗪-2-酮
实施例60
4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基羰基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸甲酯双(甲酸盐)
实施例61
5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-6-(1,3-噁唑-5-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺三盐酸盐
实施例62
6-(氨基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺三盐酸盐
实施例63
N-{[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,
1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲基}乙酰胺双(三氟乙酸盐)
实施例64
N-{[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,
1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲基}乙酰胺二盐酸盐
实施例65
N-({4-氨基-7-[(4-甲酰基哌嗪-1-基)甲基]-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}甲基)乙酰胺甲酸盐
实施例66
N-({7-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}甲基)乙酰胺
实施例67
N-({4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-[(3-氧代哌嗪-1-基)甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}甲基)乙酰胺
实施例68
4-氨基-6-(羟基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,
4]三嗪-7-甲腈
实施例69
4-氨基-6-(甲氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,
2,4]三嗪-7-甲腈
实施例70
4-氨基-6-(乙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,
2,4]三嗪-7-甲腈
实施例71
4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-6-[(3-氧代哌嗪-1-基)甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
实施例72
N,N'-{[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,7-二基]双(亚甲基)}二乙酰胺
实施例73
2-[4-氨基-6-(羟基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]丙-2-醇
实施例74
4-{[4-氨基-7-(2-羟基丙-2-基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,
1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲基}哌嗪-2-酮
实施例75
[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲醇
实施例76
4-{[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲基}哌嗪-2-酮
实施例77
1-({[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,
4]三嗪-6-基]甲基}氨基)-2-甲基丙-2-醇甲酸盐
实施例78
1-({[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,
4]三嗪-6-基]甲基}氨基)-2-甲基丙-2-醇
实施例79
[4-氨基-7-氯-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-
6-基]甲醇
实施例80
4-{[4-氨基-7-氯-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲基}哌嗪-2-酮
实施例81
1-({[4-氨基-7-氯-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲基}氨基)-2-甲基丙-2-醇甲酸盐
实施例82
1-({[4-氨基-7-氯-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲基}氨基)-2-甲基丙-2-醇
实施例83
7-氯-6-(乙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,
4]三嗪-4-胺
实施例84
5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-6-甲基-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺甲酸盐
实施例85
6-氯-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺三盐酸盐
实施例86
[4-氨基-6-(乙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]甲醇
实施例87
1-{[4-氨基-6-(乙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]甲基}咪唑烷-2-酮
实施例88
4-{[4-氨基-5-(7-甲氧基-1-苯并噻吩-2-基)-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,
4]三嗪-7-基]甲基}哌嗪-2-酮
实施例89
4-{[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-5-(5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]甲基}哌嗪-2-酮
实施例90
1-[4-氨基-6-(乙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]乙醇
实施例91
[4-氨基-6-(乙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基](环丙基)甲醇
实施例92
(3S)-3-({[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]甲基}氨基)吡咯烷-2-酮
实施例93
(3S)-3-({[4-氨基-6-(乙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]甲基}氨基)吡咯烷-2-酮
实施例106
4-氨基-6-(乙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-N-[(3R)-2-氧代吡咯烷-3-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰胺
实施例107
4-{[4-氨基-6-(乙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]羰基}哌嗪-2-酮
实施例124
4-{[4-氨基-5-(5,7-二甲氧基-1-苯并噻吩-2-基)-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]甲基}哌嗪-2-酮
实施例125
4-{[4-氨基-7-(羟基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲基}哌嗪-2-酮
实施例126
4-{[4-氨基-7-(甲氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲基}哌嗪-2-酮
实施例127
4-{[4-氨基-7-(乙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲基}哌嗪-2-酮
或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；
其任选地呈即用于同时、共同、分开或依次给药的药物制剂的形式。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合产品，其中所述组分A是2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的组合产品，其中所述组分A是2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合产品，其中所述组分B是
4-{[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]甲基}哌嗪-2-酮。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合产品，其中所述组分A是2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺且所述组分B是
4-{[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]甲基}哌嗪-2-酮。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的组合产品，其中所述组分A是2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐且所述组分B是4-{[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]甲基}哌嗪-2-酮。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的组合产品用于制备用于治疗或预防癌症、特别是子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症的药物的用途。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述癌症是子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)。
12.根据权利要求10或11所述的用途，其中所述癌症是第1线、第2线、复发性、难治性、I型EC。
13.根据权利要求10或11所述的用途，其中所述癌症是第1线、第2线、复发性、难治性、II型EC或子宫内膜异位症。
14.治疗或预防受试者中的癌症、特别是子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症的方法，其包括向所述受试者给药治疗有效量的根据权利要求1至9中任一项所述的组合产品。
15.试剂盒，其包含以下物质的组合产品：
组分A：一种或多种根据权利要求1至9中任一项所述的通式(A1)或(A2)的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；
组分B：一种或多种根据权利要求1至9中任一项所述的通式(B)的取代的5-(1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]-三嗪-4-胺化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；
其中任选地所述组分A)和B)中的任一种或两种呈即用于同时、共同、分开或依次施用的药物制剂的形式。
16.根据权利要求15所述的试剂盒，其中所述组分A是2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺且所述组分B是4-{[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,
4]三嗪-7-基]甲基}哌嗪-2-酮。
17.根据权利要求15所述的试剂盒，其中所述组分A是2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐且所述组分B是4-{[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]甲基}哌嗪-2-酮。
18.单独或与另一种形式的PI3K途径活化组合的生物标志物诸如肿瘤抑制因子PTEN或FBXW7的损失用于预测具有子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症的患者对权利要求1至9中任一项的组分A和组分B的组合产品的敏感性和/或耐受性、因此提供如本文所定义的基于理论的剂量以克服所述具有子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症的患者对权利要求1至9中任一项的组分A和组分B的组合产品的耐受性(患者选择或分层)的用途，所述另一种形式的PI3K途径活化选自任何以下单独或组合的扰动：
PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、PIK3R4、PIK3R5、FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4中的突变；PTEN损失和PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、PIK3R4、PIK3R5、FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4的改变，其可以在蛋白水平、mRNA水平或DNA水平上测量。
19.确定肿瘤抑制因子PTEN或FBXW7的损失的方法。
20.用于确定PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、PIK3R4、PIK3R5、FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4中的扰动、PTEN损失和PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、PIK3R4、PIK3R5、FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4的改变的方法。
含有取代的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉的组合产品
组分A：一种或多种通式(A1)或(A2)的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；
组分B：一种或多种通式(B)的取代的5-(1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]-三嗪-4-胺化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；和任选地组分C：一种或多种进一步药剂；
其中任选地任何上述组合产品中的组分A和B中的任一种或两种呈即用于同时、共同、分开或依次给药的药物制剂的形式。所述组分可以彼此独立地通过经口、静脉内、外用、局部安装、腹膜内或经鼻途径给药。
- 以下物质的组合产品：
组分A：一种或多种通式(A1)或(A2)的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；
组分B：一种或多种通式(B)的取代的5-(1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]-三嗪-4-胺化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；
其中任选地任何上述组合产品中的所述组分(A)和(B)中的任一种或两种呈即用于同时、共同、分开或依次给药的药物制剂的形式。所述组分可以彼此独立地通过经口、静脉内、外用、局部安装、腹膜内或经鼻途径给药。
- 确定肿瘤抑制因子PTEN或FBXW7的损失的方法；和
- 用于确定PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、PIK3R4、PIK3R5、FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4中的扰动、PTEN损失和PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、PIK3R4、PIK3R5、FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4的改变的方法。
- 组分B：如本文描述和定义的通式(B)的取代的5-(1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]-三嗪-4-胺化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体。
组分B：一种或多种通式(B)的取代的5-(1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]-三嗪-4-胺化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；
其中任选地任何上述组合产品的所述组分A和B中的任一种或两种呈即用于同时、共同、分开或依次给药的药物制剂的形式。
组分B：一种或多种通式(B)的取代的5-(1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]-三嗪-4-胺化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；
其中任选地任何上述组合产品的所述组分A和B)中的任一种或两种呈即用于同时、共同、分开或依次给药的药物制剂的形式。所述组分可以彼此独立地通过经口、静脉内、外用、局部安装、腹膜内或经鼻途径给药。
组分A：一种或多种通式(A1)或(A2)的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；
组分B：一种或多种通式(B)的取代的5-(1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]-三嗪-4-胺化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；
其中任选地任何上述组合产品中的组分A和B中的任一种或两种呈即用于同时、共同、分开或依次给药的药物制剂的形式。所述组分可以彼此独立地通过经口、静脉内、外用、局部安装、腹膜内或经鼻途径给药。
- 确定肿瘤抑制因子PTEN或FBXW7的损失的方法；和
- 确定PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、PIK3R4、PIK3R5、FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4中的扰动、PTEN损失和PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、PIK3R4、PIK3R5、FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4的改变的方法。
组分A：其为一种或多种通式(A1)的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物：
其中：
X代表CR5R6或NH；
1 3
Y代表CR或N；
Y2------Y3之间的化学键代表单键或双键；
条件是当Y2------Y3代表双键时，Y2和Y3 独立地代表CR4或N，且
当Y2------Y3 代表单键时，Y2和Y3 独立地代表CR3R4或NR4；
Z1、Z2、Z3和Z4 独立地代表CH、CR2或N；
R1代表任选地具有1至3个选自R11的取代基的芳基，任选地具有1至3个选自R11的取代基的C3-8环烷基，
任选地被芳基、杂芳基、C1-6烷氧基芳基、芳基氧基、杂芳基氧基或一个或多个卤素取代的C1-6烷基，
任选地被羧基、芳基、杂芳基、C1-6 烷氧基芳基、芳基氧基、杂芳基氧基或一个或多个卤素取代的C1-6烷氧基，
或
3至15元单或双环杂环，其为饱和或不饱和的，且含有1至3个选自N、O和S的杂原子，其任选地具有1至3个选自R11的取代基，
其中
R11 代表卤素、硝基、羟基、氰基、羧基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N-(羟基C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6酰基)氨基、N-(甲酰基)-N-(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷烃磺酰基)氨基、N-(羧基C1-6烷基)-N-(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷氧基羰基)氨基、N-[N,N-二(C1-6烷基)氨基亚甲基]氨基、N-[N,N-二(C1-6烷基)氨基(C1-6烷基)亚甲基]氨基、N-[N,N-二(C1-6烷基)氨基C2-6烯基]氨基、氨基羰基、N-(C1-6烷基)氨基羰基、N,N-二(C1-6烷基)氨基羰基、C3-8环烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷烃磺酰基、氨磺酰、C1-6烷氧基羰基，
N-芳基氨基，其中所述芳基部分任选地具有1至3个选自R101的取代基，N-(芳基C1-6烷基)氨基，其中所述芳基部分任选地具有1至3个选自R101的取代基，芳基C1-6烷氧基羰基，其中所述芳基部分任选地具有1至3个选自R101的取代基，
任选地被单-、二-或三-卤素、氨基、N-(C1-6烷基)氨基或N,N-二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基，
任选地被单-、二-或三-卤素、N-(C1-6烷基)磺酰胺或N-(芳基)磺酰胺取代的C1-6烷氧基，
或
具有1至3个选自O、S和N的杂原子和任选地具有1至3个选自R101的取代基的5至7元饱和或不饱和环，
其中
R101 代表卤素、羧基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、氨基羰基、N-(C1-6烷基)氨基羰基、N,N-二(C1-6烷基)氨基羰基、吡啶基，
任选地被氰基或单-、二-或三-卤素取代的C1-6 烷基，
或
任选地被氰基、羧基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、氨基羰基、N-(C1-6烷基)氨基羰基、N,N-二(C1-6烷基)氨基羰基或单-、二-或三-卤素取代的C1-6烷氧基；
R2代表羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(羟基C1-6烷基)氨基、N-(羟基C1-6烷基)-N-(C1-6烷基)氨基、C1-6 酰基氧基、氨基C1-6 酰基氧基、C2-6烯基、芳基，
具有1至3个选自O、S和N的杂原子和任选地被以下取代的5-7元饱和或不饱和杂环：
羟基、C1-6烷基、C1-6 烷氧基、氧代、氨基、氨基C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6 酰基)氨基、N-(C1-6烷基)羰基氨基、苯基、苯基C1-6 烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、N-(C1-6烷基)氨基羰基或N,N-二(C1-6烷基)氨基、-C(O)- R20，其中
R20代表C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6酰基)氨基或具有1至3个选自O、S和N的杂原子和任选地被以下取代的5-7元饱和或不饱和杂环：C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6 酰基)氨基、苯基或苄基，
任选地被R21取代的C1-6 烷基，
或
任选地被R21取代的C1-6烷氧基，
其中
R21代表氰基、单-、二-或三-卤素、羟基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(羟基C1-6 烷基)氨基、N-(卤代苯基C1-6 烷基)氨基、氨基 C2-6 烷基烯基(alkylenyl)、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、-C(O)- R201、-NHC(O)- R201、C3-8环烷基、异吲哚啉基、苯邻二甲酰亚胺基、2-氧代-1,3-噁唑烷基、芳基或具有1至4个选自O、S和N的杂原子、任选地被以下取代的5或6元饱和或不饱和杂环：羟基、C1-6烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基羰基、羟基C1-6 烷氧基、氧代、氨基、氨基C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6 酰基)氨基或苄基，
其中
R201 代表羟基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N- (卤代苯基C1-6 烷基)氨基、C1-6烷基、氨基C1-6 烷基、氨基C2-6 烷基烯基、C1-6 烷氧基、或具有1至4个选自O、S和N的杂原子、任选地被以下取代的5或6元饱和或不饱和杂环：羟基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基羰基、羟基C1-6 烷氧基、氧代、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6 酰基)氨基或苄基；
R3代表氢、卤素、氨基羰基或任选地被芳基C1-6烷氧基或单-、二-或三-卤素取代的C1-6 烷基；
4
R代表氢或C1-6 烷基；
R5代表氢或C1-6 烷基；且
R6代表卤素、氢或C1-6 烷基；
或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；
所述化合物在国际专利申请PCT/EP2003/010377(在2004年4月8日作为WO 04/029055 A1公开，其以其整体通过引用并入本文)中作为通式I、I-a和I-b的化合物公开。在WO 04/
029055中，所述通式I、I-a和I-b的化合物在第6页及其以后描述，它们可以根据在其中第26页及其以后给出的方法合成，并且在第47至106页被例举为具体化合物实施例1-1至1-210，在第107至204页被例举为具体化合物实施例2-1至2-368，在第205至207页被例举为具体化合物实施例3-1至3-2，并且在其中第208至210页被例举为具体化合物实施例4-1至4-2。
其中:
X代表CR5R6或NH；
Y1代表CR3或N；
Y2------Y3之间的化学键代表单键或双键；
条件是当Y2------Y3代表双键时，Y2和Y3 独立地代表CR4或N，且
当Y2------Y3 代表单键时，Y2和Y3 独立地代表CR3R4或NR4；
1 2 3 4 2
Z、Z、Z和Z 独立地代表CH、CR或N；
R1代表任选地具有1至3个选自R11的取代基的芳基，任选地具有1至3个选自R11的取代基的C3-8环烷基，
任选地被芳基、杂芳基、C1-6烷氧基芳基、芳基氧基、杂芳基氧基或一个或多个卤素取代的C1-6烷基，
任选地被羧基、芳基、杂芳基、C1-6 烷氧基芳基、芳基氧基、杂芳基氧基或一个或多个卤素取代的C1-6烷氧基，
或
11
3至15元单或双环杂环，其为饱和或不饱和的，任选地具有1至3个选自R 的取代基，且含有1至3个选自N、O和S的杂原子，
其中
R11 代表卤素、硝基、羟基、氰基、羧基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N-(羟基C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6酰基)氨基、N-(甲酰基)-N-(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷烃磺酰基)氨基、N-(羧基C1-6烷基)-N-(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷氧基羰基)氨基、N-[N,N-二(C1-6烷基)氨基亚甲基]氨基、N-[N,N-二(C1-6烷基)氨基(C1-6烷基)亚甲基]氨基、N-[N,N-二(C1-6烷基)氨基C2-6烯基]氨基、氨基羰基、N-(C1-6烷基)氨基羰基、N,N-二(C1-6烷基)氨基羰基、C3-8环烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷烃磺酰基、氨磺酰、C1-6烷氧基羰基，
N-芳基氨基，其中所述芳基部分任选地具有1至3个选自R101的取代基，N-(芳基C1-6烷基)氨基，其中所述芳基部分任选地具有1至3个选自R101的取代基，芳基C1-6烷氧基羰基，其中所述芳基部分任选地具有1至3个选自R101的取代基，
任选地被单-、二-或三-卤素、氨基、N-(C1-6烷基)氨基或N,N-二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基，
任选地被单-、二-或三-卤素、N-(C1-6烷基)磺酰胺或N-(芳基)磺酰胺取代的C1-6烷氧基，
或
具有1至3个选自O、S和N的杂原子和任选地具有1至3个选自R101的取代基的5至7元饱和或不饱和环，
其中
R101 代表卤素、羧基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、氨基羰基、N-(C1-6烷基)氨基羰基、N,N-二(C1-6烷基)氨基羰基、吡啶基，
任选地被氰基或单-、二-或三-卤素取代的C1-6 烷基，
和
任选地被氰基、羧基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、氨基羰基、N-(C1-6烷基)氨基羰基、N,N-二(C1-6烷基)氨基羰基或单-、二-或三-卤素取代的C1-6烷氧基；
R2代表羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(羟基C1-6烷基)氨基、N-(羟基C1-6烷基)-N-(C1-6烷基)氨基、C1-6 酰基氧基、氨基C1-6 酰基氧基、C2-6烯基、芳基，
具有1至3个选自O、S和N的杂原子和任选地被以下取代的5-7元饱和或不饱和杂环：
羟基、C1-6烷基、C1-6 烷氧基、氧代、氨基、氨基C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6 酰基)氨基、N-(C1-6烷基)羰基氨基、苯基、苯基C1-6 烷基、羧基、C1-6烷氧
20
基羰基、氨基羰基、N-(C1-6烷基)氨基羰基或N,N-二(C1-6烷基)氨基、-C(O)- R ，其中
R20代表C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6酰基)氨基或具有1至3个选自O、S和N的杂原子和任选地被以下取代的5-7元饱和或不饱和杂环：C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6 酰基)氨基、苯基或苄基，
任选地被R21取代的C1-6 烷基，
或
任选地被R21取代的C1-6烷氧基，
其中
R21代表氰基、单-、二-或三-卤素、羟基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(羟基C1-6 烷基)氨基、N-(卤代苯基C1-6 烷基)氨基、氨基 C2-6 烷基烯基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、-C(O)- R201、-NHC(O)- R201、C3-8环烷基、异吲哚啉基、苯邻二甲酰亚胺基、
2-氧代-1,3-噁唑烷基、芳基或具有1至4个选自O、S和N的杂原子和任选地被以下取代的5或
6元饱和或不饱和杂环：羟基、C1-6烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基羰基、羟基C1-6 烷氧基、氧代、氨基、氨基C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6 酰基)氨基或苄基，
其中
R201 代表羟基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N- (卤代苯基C1-6 烷基)氨基、C1-6烷基、氨基C1-6 烷基、氨基C2-6 烷基烯基、C1-6 烷氧基、或具有1至4个选自O、S和N的杂原子和任选地被以下取代的5或6元饱和或不饱和杂环：羟基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基羰基、羟基C1-6 烷氧基、氧代、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6 酰基)氨基或苄基；
R3代表氢、卤素、氨基羰基或任选地被芳基C1-6烷氧基或单-、二-或三-卤素取代的C1-6 烷基；
R4代表氢或C1-6 烷基；
R5代表氢或C1-6 烷基；且
R6代表卤素、氢或C1-6 烷基；
或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；
所述化合物在国际专利申请PCT/US2007/024985(在2008年6月 12日作为WO 2008/
070150 A1公开，其以其整体通过引用并入本文)中作为通式I、Ia、Ib、Ic、Id和Ie的化合物公开。在WO 2008/070150中，所述通式I、Ia、Ib、Ic、Id和Ie的化合物描述于第9页及其以后，它们可以根据在其中第42页及其以后给出的方法合成，并且在其中第65至101页被例举为的具体化合物实施例1至103。所述化合物的某些的生物测试数据在其中第101至107页给出。
实施例1：N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺
实施例2：N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺
实施例3：N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺
实施例4：2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-1,3-噻唑-5-甲酰胺.
实施例5：2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]异烟酰胺
实施例6：2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺
实施例7：2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-4-丙基嘧啶-5-甲酰胺
实施例8：N-{8-[2-(4-乙基吗啉-2-基)乙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}烟酰胺
实施例9：N-{8-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-
5-基}嘧啶-5-甲酰胺
实施例10：N-(8-{3-[2-(羟基甲基)吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺
实施例11：N-(8-{3-[2-(羟基甲基)吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺
实施例12：N-{8-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}烟酰胺 1-氧化物
实施例13：2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺。
1
或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，
所述化合物在国际专利申请PCT/US2007/024985(在2008年6月 12日作为WO 2008/
070150 A1公开，其以其整体通过引用并入本文)中作为具体化合物实施例1至103公开。在WO 2008/070150中，所述具体化合物实施例可以根据实施例合成。所述化合物的某些的生物测试数据在其中第101至107页给出。
4]-三嗪-4-胺化合物：
其中
R1是氢、氯、甲基或甲氧基，
R2是氢或甲氧基，
条件是R1和R2中的至少一个不是氢，
G1代表氯、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、5-元氮杂-杂芳基或基团-CH2-OR3、-
4 5 4 6
CH2-NRR或-C(=O)-NRR，其中
R3是氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-环烷基或苯基，
(i)所述(C1-C4)-烷基任选地被羟基、(C1-C4)-烷氧基、羟基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基、氨基羰基、单-(C1-C4)-烷基氨基羰基、二-(C1-C4)-烷基氨基羰基、(C3-C6)-环烷基或最高达三个氟原子取代，
且
(ii)所述(C3-C6)-环烷基任选地被一个或两个独立地选自(C1-C4)-烷基、羟基和氨基的取代基取代，
且
(iii)所述苯基任选地被一个或两个独立地选自氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
R4是氢或(C1-C4)-烷基，
R5是氢、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基羰基、(C3-C6)-环烷基或4-至6-元杂环烷基，其中(i)所述(C1-C4)-烷基任选地被羟基、(C1-C4)-烷氧基、羟基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基羰基、单-(C1-C4)-烷基氨基羰基、二-(C1-C4)-烷基氨基羰基或(C3-C6)-环烷基取代，且
(ii)所述(C3-C6)-环烷基任选地被一个或两个独立地选自(C1-C4)-烷基、羟基和氨基的取代基取代，
且
(iii)所述4-至6-元杂环烷基任选地被一个或两个独立地选自(C1-C4)-烷基、羟基、氧代和氨基的取代基取代，
R6是氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-环烷基或4-至6-元杂环烷基，其中
(i)所述(C1-C4)-烷基任选地被羟基、(C1-C4)-烷氧基、羟基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基、氨基羰基、单-(C1-C4)-烷基氨基羰基、二-(C1-C4)-烷基氨基羰基或(C3-C6)-环烷基取代，
且
(ii)所述(C3-C6)-环烷基任选地被一个或两个独立地选自(C1-C4)-烷基、羟基和氨基的取代基取代，
且
(iii)所述4-至6-元杂环烷基任选地被一个或两个独立地选自(C1-C4)-烷基、羟基、氧代和氨基的取代基取代，
或
R4和R5或R4和R6分别与它们所连接的氮原子连接在一起，形成单环、饱和的4-至7-元杂环烷基环，其可以含有选自N(R7)和O的第二环杂原子，并且其可以在环碳原子上被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：(C1-C4)-烷基、氧代、羟基、氨基和氨基羰基，且其中R7是氢、(C1-C4)-烷基、甲酰基或(C1-C4)-烷基羰基，
且
G2代表氯、氰基、(C1-C4)-烷基或基团-CR8AR8B-OH、-CH2-NR9R10、-C(=O)-NR11R12或-CH2-
15
OR ，其中
R8A和R8B独立地选自氢、(C1-C4)-烷基、环丙基和环丁基，
R9是氢或(C1-C4)-烷基，
R10是氢、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基羰基、(C3-C6)-环烷基或4-至6-元杂环烷基，其中(i)所述(C1-C4)-烷基任选地被羟基、氨基、氨基羰基、单-(C1-C4)-烷基氨基羰基或二-(C1-C4)-烷基氨基羰基取代，
且
(ii)所述(C3-C6)-环烷基任选地被一个或两个独立地选自(C1-C4)-烷基、羟基和氨基的取代基取代，
且
(iii)所述4-至6-元杂环烷基任选地被一个或两个独立地选自(C1-C4)-烷基、羟基、氧代和氨基的取代基取代，
R11是氢或(C1-C4)-烷基，
R12是氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-环烷基或4-至6-元杂环烷基，其中
(i)所述(C1-C4)-烷基任选地被羟基、氨基、氨基羰基、单-(C1-C4)-烷基氨基羰基或二-(C1-C4)-烷基氨基羰基取代，
且
(ii)所述(C3-C6)-环烷基任选地被一个或两个独立地选自(C1-C4)-烷基、羟基和氨基的取代基取代，
且
(iii)所述4-至6-元杂环烷基任选地被一个或两个独立地选自(C1-C4)-烷基、羟基、氧代和氨基的取代基取代，
或
R9和R10或R11和R12分别与它们所连接的氮原子连接在一起，形成单环、饱和的4-至7-元杂环烷基环，其可以含有选自N(R13)、O、S和S(O)2的第二环杂原子，并且其可以在环碳原子上被最高达三个独立地选自以下的取代基取代：氟、(C1-C4)-烷基、氧代、羟基、氨基和氨基羰基，且其中
R13是氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-环烷基、甲酰基或(C1-C4)-烷基羰基，
且
R15是(C1-C4)-烷基，
条件是当G2是氯或氰基时，G1不是氯，
或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；
所述化合物在国际专利申请PCT/EP2012/074977(在2013年6月 20日作为WO 2013/
087578公开，其以其整体通过引用并入本文)中作为通式(I)的化合物公开。在WO 2013/
087578中，所述通式(I)的化合物描述于第5页及其以后、第13页及其以后和第109页及其以后，它们可以根据其中第19页及其以后和第53页及其以后给出的方法合成，并且在其中第
109至205页被例举为具体化合物实施例1至127。所述化合物的某些的生物测试数据在其中第206至226页给出。
实施例1
4-{[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]甲基}哌嗪-2-酮
实施例2
4-{[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]甲基}哌嗪-2-酮二盐酸盐
实施例3
(3R)-3-({[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]甲基}氨基)吡咯烷-2-酮二盐酸盐
实施例4
(3R)-3-({[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]甲基}氨基)吡咯烷-2-酮
实施例5
4-{[4-氨基-6-(乙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]甲基}哌嗪-2-酮
实施例6
4-{[4-氨基-6-(乙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]甲基}哌嗪-2-酮二盐酸盐
实施例7
(3R)-3-({[4-氨基-6-(乙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]甲基}氨基)吡咯烷-2-酮二盐酸盐
实施例8
(3R)-3-({[4-氨基-6-(乙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]甲基}氨基)吡咯烷-2-酮
实施例9
N2-{[4-氨基-6-(乙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]甲基}甘氨酰胺二盐酸盐
实施例10
6-(乙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
实施例11
1-(4-{[4-氨基-6-(乙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,
1-f][1,2,4]三嗪-7-基]甲基}哌嗪-1-基)乙酮二盐酸盐
实施例12
[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲醇双(甲酸盐)
实施例13
4-{[4-氨基-6-(羟基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]甲基}哌嗪-2-酮
实施例14
7-{[(3S)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-6-(甲氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺三盐酸盐
实施例15
7-{[(3S)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-6-(乙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
实施例16
1-(4-{[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,
1-f][1,2,4]三嗪-7-基]甲基}哌嗪-1-基)乙酮二盐酸盐
实施例17
6-(甲氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺甲酸盐
实施例18
6-(乙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
实施例19
6-(乙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺二盐酸盐
实施例20
1-(4-{[4-氨基-6-(乙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,
1-f][1,2,4]三嗪-7-基]甲基}哌嗪-1-基)乙酮
实施例21
4-({4-氨基-6-[(2-羟基乙氧基)甲基]-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}甲基)哌嗪-2-酮甲酸盐
实施例22
2-{[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,
1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲氧基}乙醇二盐酸盐
实施例23
6-(丁氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺甲酸盐
实施例24
5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)-6-(丙氧基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺双(甲酸盐)
实施例25
6-[(环丙基甲氧基)甲基]-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺双(甲酸盐)
实施例26
6-[(环丁基氧基)甲基]-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
实施例27
6-(异丙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺甲酸盐
实施例28
6-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺甲酸盐
实施例29
5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)-6-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺甲酸盐
实施例30
6-[(2-氨基乙氧基)甲基]-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺三盐酸盐
实施例31
{[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲氧基}乙酸甲酯
实施例32
{[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲氧基}乙酸
实施例33
2-{[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,
1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲氧基}乙酰胺
实施例34
2-({7-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}甲氧基)乙酰胺
实施例35
5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-6-(苯氧基甲基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺双(甲酸盐)
实施例36
5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-6-[(甲基氨基)甲基]-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺三盐酸盐
实施例37
6-[(二甲基氨基)甲基]-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺三盐酸盐
实施例38
6-[(乙基氨基)甲基]-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺三盐酸盐
实施例39
2-({[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲基}氨基)乙醇三盐酸盐
实施例40
外消旋-1-{[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲基}哌啶-3-醇三盐酸盐
实施例41
1-{[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,
1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲基}哌啶-4-醇三盐酸盐
实施例42
外消旋-1-{[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲基}吡咯烷-3-醇三盐酸盐
实施例43
6-[(二乙基氨基)甲基]-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺三盐酸盐
实施例44
6-[(环丁基氨基)甲基]-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺三盐酸盐
实施例45
5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)-6-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺三盐酸盐
实施例46
6-[(环丙基氨基)甲基]-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺三盐酸盐
实施例47
6-{[(环丙基甲基)氨基]甲基}-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺三盐酸盐
实施例48
N-{[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,
1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲基}甘氨酸三盐酸盐
实施例49
4-{[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,
1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲基}哌嗪-2-酮三盐酸盐
实施例50
[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲醇
实施例51
(3S)-3-({[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲基}氨基)吡咯烷-2-酮
实施例52
4-{[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2,
1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲基}哌嗪-2-酮
实施例53
外消旋-1-({[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲基}氨基)丙-2-醇
实施例54
1-({[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲基}氨基)-2-甲基丙-2-醇
实施例55
1-(4-{[4-氨基-6-(羟基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]甲基}哌嗪-1-基)乙酮
实施例56
(3R)-3-[({7-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}甲基)氨基]吡咯烷-2-酮
实施例57
1-(4-{[4-氨基-6-{[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]甲基}-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]甲基}哌嗪-1-基)乙酮
实施例58
4-({4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-6-[(3-氧代哌嗪-1-基)甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}甲基)哌嗪-1-甲醛甲酸盐
实施例59
4-({7-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}甲基)哌嗪-2-酮
实施例60
4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基羰基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸甲酯双(甲酸盐)
实施例61
5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-6-(1,3-噁唑-5-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺三盐酸盐
实施例62
6-(氨基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺三盐酸盐
实施例63
N-{[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,
1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲基}乙酰胺双(三氟乙酸盐)
实施例64
N-{[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,
1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲基}乙酰胺二盐酸盐
实施例65
N-({4-氨基-7-[(4-甲酰基哌嗪-1-基)甲基]-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}甲基)乙酰胺甲酸盐
实施例66
N-({7-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}甲基)乙酰胺
实施例67
N-({4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-[(3-氧代哌嗪-1-基)甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}甲基)乙酰胺
实施例68
4-氨基-6-(羟基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,
4]三嗪-7-甲腈
实施例69
4-氨基-6-(甲氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,
2,4]三嗪-7-甲腈
实施例70
4-氨基-6-(乙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,
2,4]三嗪-7-甲腈
实施例71
4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-6-[(3-氧代哌嗪-1-基)甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
实施例72
N,N'-{[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,7-二基]双(亚甲基)}二乙酰胺
实施例73
2-[4-氨基-6-(羟基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]丙-2-醇
实施例74
4-{[4-氨基-7-(2-羟基丙-2-基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,
1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲基}哌嗪-2-酮
实施例75
[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲醇
实施例76
4-{[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲基}哌嗪-2-酮
实施例77
1-({[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,
4]三嗪-6-基]甲基}氨基)-2-甲基丙-2-醇甲酸盐
实施例78
1-({[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,
4]三嗪-6-基]甲基}氨基)-2-甲基丙-2-醇
实施例79
[4-氨基-7-氯-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-
6-基]甲醇
实施例80
4-{[4-氨基-7-氯-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲基}哌嗪-2-酮
实施例81
1-({[4-氨基-7-氯-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲基}氨基)-2-甲基丙-2-醇甲酸盐
实施例82
1-({[4-氨基-7-氯-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲基}氨基)-2-甲基丙-2-醇
实施例83
7-氯-6-(乙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,
4]三嗪-4-胺
实施例84
5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-6-甲基-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺甲酸盐
实施例85
6-氯-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺三盐酸盐
实施例86
[4-氨基-6-(乙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]甲醇
实施例87
1-{[4-氨基-6-(乙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]甲基}咪唑烷-2-酮
实施例88
4-{[4-氨基-5-(7-甲氧基-1-苯并噻吩-2-基)-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,
4]三嗪-7-基]甲基}哌嗪-2-酮
实施例89
4-{[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-5-(5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]甲基}哌嗪-2-酮
实施例90
1-[4-氨基-6-(乙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]乙醇
实施例91
[4-氨基-6-(乙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基](环丙基)甲醇
实施例92
(3S)-3-({[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]甲基}氨基)吡咯烷-2-酮
实施例93
(3S)-3-({[4-氨基-6-(乙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]甲基}氨基)吡咯烷-2-酮
实施例106
4-氨基-6-(乙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-N-[(3R)-2-氧代吡咯烷-3-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰胺
实施例107
4-{[4-氨基-6-(乙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]羰基}哌嗪-2-酮
实施例124
4-{[4-氨基-5-(5,7-二甲氧基-1-苯并噻吩-2-基)-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]甲基}哌嗪-2-酮
实施例125
4-{[4-氨基-7-(羟基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲基}哌嗪-2-酮
实施例126
4-{[4-氨基-7-(甲氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲基}哌嗪-2-酮
实施例127
4-{[4-氨基-7-(乙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲基}哌嗪-2-酮。
组分B：4-{[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]甲基}哌嗪-2-酮。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的相对无毒、无机或有机酸加成盐。例如，参见S. M. Berge等人，“Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19。药学上可接受的盐包括通过使作为碱发挥功能的主要化合物与无机或有机酸反应以形成盐而获得的那些盐，例如盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟脑磺酸、草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸的盐。
药学上可接受的盐还包括其中使作为酸发挥功能的主要化合物与适当的碱反应形成的那些盐，例如钠、钾、钙、镁、铵盐和氯盐。本领域技术人员将进一步认识到请求保护的化合物的酸加成盐可以经由任何多种已知方法使化合物与适当的无机或有机酸反应来制备。或者，本发明的酸性化合物的碱金属和碱土金属盐可以经由各种已知方法使本发明化合物与适当的碱反应来制备。
166-171。
碱化剂(实例包括但不限于氨水溶液、碳酸铵、二乙醇胺、一乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺(triethanolamine)、三乙醇胺(trolamine))；
吸附剂(实例包括但不限于粉状纤维素和活性碳)；
气雾剂推进剂(实例包括但不限于二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2和CClF3)；
空气置换剂(实例包括但不限于氮气和氩气)；
抗真菌防腐剂(实例包括但不限于苯甲酸、尼泊金丁酯、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸钠)；
抗微生物防腐剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、西吡氯铵、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞)；
抗氧化剂(实例包括但不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷酸、单硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛合次硫酸氢钠、焦亚硫酸氢钠)；
粘合物质(实例包括但不限于嵌段聚合物、天然和合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅酮、聚硅氧烷和苯乙烯-丁二烯共聚物)；
缓冲剂(实例包括但不限于偏磷酸钾、磷酸氢二钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠和柠檬酸钠二水合物)；
载体(实例包括但不限于阿拉伯胶糖浆、芳香糖浆、芳香酏剂、樱桃糖浆、可可糖浆、柑桔糖浆、糖浆、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌的氯化钠注射液和抑菌的注射用水)；
螯合剂(实例包括但不限于依地酸二钠和依地酸)；
着色剂(实例包括但不限于FD&C Red No. 3、FD&C Red No. 20、FD&C Yellow No. 6、FD&C Blue No. 2、D&C Green No. 5、D&C Orange No. 5、D&C Red No. 8、焦糖和氧化铁红)；
澄清剂(实例包括但不限于皂土)；
乳化剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、聚西托醇(cetomacrogol)、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯50单硬脂酸酯)；
包囊剂(实例包括但不限于明胶和邻苯二甲酸乙酸纤维素)；
香料(实例包括但不限于茴芹油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油和香草醛)；
保湿剂(实例包括但不限于甘油、丙二醇和山梨糖醇)；
研磨剂(实例包括但不限于矿物油和甘油)；
油(实例包括但不限于落花生油、矿物油、橄榄油、花生油、芝麻油和植物油)；
软膏基质(实例包括但不限于羊毛脂、亲水性软膏、聚乙二醇软膏、矿脂、亲水性矿脂、白色软膏、黄色软膏和玫瑰水软膏)；
渗透促进剂(透皮递送)(实例包括但不限于单羟基或多羟基醇、一价或多价醇、饱和或不饱和脂肪醇、饱和或不饱和脂肪酸酯、饱和或不饱和二羧酸、精油、磷脂酰衍生物、脑磷脂、萜烯、酰胺、醚、酮和脲)；
增塑剂(实例包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯和甘油)；
溶剂(实例包括但不限于乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、纯净水、注射用水、无菌注射用水和无菌冲洗用水)；
硬化剂(实例包括但不限于鲸蜡醇、十六烷基酯蜡、微晶蜡、石蜡、硬脂醇、白蜡和黄蜡)；
栓剂基质(实例包括但不限于可可脂和聚乙二醇(混合物))；
表面活性剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、壬苯醇醚10、辛苯昔醇9、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠和脱水山梨糖醇单棕榈酸酯)；
助悬剂(实例包括但不限于琼脂、皂土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄蓍胶和硅酸镁铝(veegum))；
甜味剂(实例包括但不限于阿司帕坦、右旋糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精钠、山梨糖醇和蔗糖)；
片剂抗粘附剂(实例包括但不限于硬脂酸镁和滑石)；
片剂粘合剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、藻酸、羧甲基纤维素钠、可压缩糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、非交联聚乙烯吡咯烷酮和预胶化淀粉)；
片剂和胶囊剂稀释剂(实例包括但不限于磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨糖醇和淀粉)；
片剂包衣剂(实例包括但不限于液体葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素和虫胶)；
直接压片赋形剂(实例包括但不限于磷酸氢钙)；
片剂崩解剂(实例包括但不限于藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、聚克立林钾、交联聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠、淀粉羟乙酸钠和淀粉)；
片剂助流剂(实例包括但不限于胶体二氧化硅、玉米淀粉和滑石)；
片剂润滑剂(实例包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌)；
片剂/胶囊剂遮光剂(实例包括但不限于二氧化钛)；
片剂抛光剂(实例包括但不限于巴西棕榈蜡和白蜡)；
增稠剂(实例包括但不限于蜂蜡、鲸蜡醇和石蜡)；
张度剂(实例包括但不限于右旋糖和氯化钠)；
增粘剂(实例包括但不限于藻酸、皂土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠和黄蓍胶)；和
湿润剂(实例包括但不限于十七乙烯氧基鲸蜡醇、卵磷脂、山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯)。
5mg/mL羧甲基纤维素钠
4mg/mL TWEEN 80
9mg/mL氯化钠
9mg/mL苯甲醇。
nivolumabpentetreotide、尼洛替尼、尼鲁米特、尼莫拉唑、尼妥珠单抗、尼莫司汀、尼曲吖啶、nivolumab、obinutuzumab、奥曲肽、奥法木单抗、高三尖杉酯碱(omacetaxine mepesuccinate)、奥美拉唑、昂丹司琼、奥普瑞白介素、奥古蛋白(orgotein)、orilotimod、奥沙利铂、羟考酮、羟甲烯龙、ozogamicine、p53基因疗法、紫杉醇、帕利夫明、钯-103种子(palladium-103 seed)、帕洛诺司琼、帕米膦酸、帕尼单抗、泮托拉唑、帕唑帕尼、培门冬酶、PEG-倍他铂(甲氧基PEG-倍他铂)、派姆单抗、培非司亭、培干扰素α-2b、培美曲塞、喷他佐辛、喷司他丁、培洛霉素、全氟正丁烷、培磷酰胺、帕妥珠单抗、毕西巴尼、匹鲁卡品、吡柔比星、匹克生琼、普乐沙福、普卡霉素、聚氨葡糖、聚磷酸雌二醇、聚乙烯吡咯烷酮 + 透明质酸钠、多糖-K、泊马度胺、帕纳替尼、卟吩姆钠、普拉曲沙、泼尼莫司汀、强的松、丙卡巴肼、丙考达唑、普萘洛尔、喹高利特、雷贝拉唑、racotumomab、镭-223氯化物、雷多替尼、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司琼、雷莫芦单抗、雷莫司汀、拉布立酶、雷佐生、refametinib、瑞戈非尼(regorafenib)、利塞膦酸、依替膦酸铼-186、利妥昔单抗、罗米地新、罗米司亭、罗莫肽、roniciclib、钐(153Sm) lexidronam、沙格司亭、沙妥莫单抗、胰泌素、西普鲁塞-T、西佐喃、索布佐生、甘氨双唑钠(sodium glycididazole)、索拉非尼、司坦唑醇、链佐星、舒尼替尼、他拉泊芬、他米巴罗汀、他莫昔芬、他喷他多、他索纳明、替西白介素、锝(99mTc) nofetumomab merpentan、99mTc-HYNIC-[Tyr3]-奥曲肽、替加氟、替加氟+吉美拉西+奥替拉西、替莫泊芬、替莫唑胺、坦罗莫司、替尼泊苷、睾酮、替曲膦、沙立度胺、塞替派、胸腺法新、促甲状腺素α、硫鸟嘌呤、托珠单抗、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲贝替定、曲马多、曲妥珠单抗、曲妥珠单抗-emtansine、曲奥舒凡、维甲酸、三氟尿苷 + tipiracil、曲洛司坦、曲普瑞林、曲美替尼、曲磷胺、促血小板生成素、色氨酸、乌苯美司、戊柔比星、凡他尼布、伐普肽、vemurafenib、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨、维莫德吉、伏林司他、伏罗唑、钇-90玻璃微球、净司他丁、净司他丁斯酯、唑来膦酸、佐柔比星或其组合。
(2) 提供给药更少量的所给药的化疗剂，
(3) 提供化疗治疗，其在患者中被很好地耐受并且有害药理学并发症比在单一药剂化疗和某些其它组合疗法中所观察到的更少，
(4) 提供治疗更广范围的哺乳动物(特别是人)中的不同癌症类型，
(5) 提供受治疗患者中更高的响应率，
(6) 与标准的化疗治疗相比提供受治疗患者中更长的存活时间，
(7) 提供更长的肿瘤进展时间，和/或
(8) 与其它癌症药剂组合产生拮抗效应的已知情况相比，得到至少与单独使用的药剂一样好的效力和耐受性结果。
实施例
◦“copanlisib”或“化合物A”意指如本文所示的WO 2008/070150 A1的化合物实施例13(其为如本文描述和定义的组分A的实例)；
◦“copanlisib二盐酸盐”或“化合物A*” 意指欧洲专利申请号EP 11 161 111.7和以WO
2012/136553公开的PCT申请号PCT/EP2012/055600(其两者在此以其整体通过引用并入本文)中的化合物实施例1(其为如本文描述和定义的组分A的实例)。
•组分B：
“FGFRi”或“化合物B”意指WO 2013/087578的化合物实施例1，即以下结构的化合物：
(其为如本文描述和定义的组分B的实例)。
•单独的A，或
•单独的B，或
•A(作为组分A)加B(作为组分B)的组合。一式三份进行实验。在化合物暴露后48小时进行胱天蛋白酶3/7测定。
经口给药(p.o.)通过胃管进行。经口应用体积为10 ml/kg，且静脉内应用体积为10 ml/kg。
使用卡尺测定肿瘤面积(最长直径和其垂直线的乘积)。监测动物体重作为治疗相关毒性的量度。肿瘤面积和体重的测量每周进行2-3次。用最终肿瘤面积计算T/C比率(治疗/对照)。
通过临床使用的RECIST标准(完全反应、部分反应、疾病稳定和疾病进展)评估治疗反应，并且相应计算反应率(RR =具有完全和部分反应的动物数目)。
6
MFE 280 悬浮于50％ Matrigel中的1 x 10个细胞s.c.植入雌性小鼠的腹股沟区域[0128] 表2. 体内研究中使用的制剂、应用途径和时间表。
药物 制剂 应用途径 应用时间表
化合物A 5%甘露醇/0.9% NaCl i.v. Q2D
多柔比星 0.9% NaCl i.p. Q14D
化合物B 10%EtOH, 40%Solutol, 50%水( 2% HCl [2M]) p.o. QD
~
b) 反应：PD =疾病进展，肿瘤数目表现出>20％肿瘤增加；SD =疾病稳定，肿瘤数目表现出<30％肿瘤缩小和<20％肿瘤增加；PR =部分反应，肿瘤数目表现出>30％肿瘤缩小；CR =完全反应，不可测量肿瘤的数目。
*仅外科手术，患者拒绝辅助化疗和放射
#在周期2结束时PR，直到周期8结束，然后CR，直到周期14结束
°由于不良事件，在周期5时剂量减少。
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