吡啶化合物
阅读：271发布：2020-05-13
专利汇可以提供吡啶化合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且式(I)化合物及其药用盐和酯，其中残基具有 权利要求 1中给出的含义，并且所述的化合物及其药用盐和酯可以以药物组合物的形式使用。，下面是吡啶化合物专利的具体信息内容。
1.式(I)的化合物，
其中
R1是
(i)苯并稠合的苯基，噻吩基，呋喃基或吡咯基环，
其中所述苯并稠合的环任选被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自-R8，-O-R8，-R9-O-R8，-S-R8，-R9-S-R8，卤素，-COR8，-R9-COR8，氰基，-R9-氰基，硝基以及饱和和/或不饱和的单或多环烃环，所述单或多环烃环含至多10个环原子，所述环原子可以包括至多4个选自N，S和O中的杂原子，所述单或多环烃环任选被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，R8，-O-R8，-R9-O-R8，-S-R8，-R9-S-R8，-COR8，-R9-COR8，氰基或硝基，
(ii)苯基环，所述苯基环被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自-R8，-O-R
8，-R9-O-R8，-S-R8，-R9-S-R8，卤素，-COR8，-R9-COR8，氰基，-R9-氰基，硝基，和饱和及不饱和的单或多环烃环，所述单或多环烃环含至多10个环原子，所述环原子可以包括至多4个选自N，S和O中的杂原子，所述单或多环烃环任选被独立地选自卤素，-R8，-O-R8，-R9-O-R8，-S-R8，-R9-S-R8，-COR8，-R9-COR8，氰基或硝基中的1至3个取代基取代，
或与可以包含至多3个选自N，S和O中的杂原子的5或6元饱和环稠合；其中所述稠环任选被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自-R8，-O-R8，-R9-O-R8，-S-R8，-R9-S-R8，卤素，-COR8，-R9-COR8，氰基，-R9-氰基，硝基，以及饱和或单或多不饱和的单或多环烃环，所述单或多环烃环含至多10个环原子，所述环原子可以包括至多
4个选自N，S和O中的杂原子，所述单或多环烃环任选被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，R8，-O-R8，-R9-O-R8，-S-R8，-R9-S-R8，-COR8，-R9-COR8，氰基或硝基，
条件是在所述苯基环的3和/或4位，存在至少1个不同于氢的取代基，其中所述苯基环的连接原子被定义为1位，
进一步的条件是当在所述苯基环的4位的取代基为甲基，-O-甲基，-CO-甲基，氯或氟，并且在所述苯基环的3位的取代基为氢时，则吡啶环的取代基R3为溴或氯，(iii)噻吩基环，所述噻吩基环被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自-R8，-O-R8，-R9-O-R8，-S-R8，-R9-S-R8，卤素，-COR8，-R9-COR8，氰基，-R9-氰基，硝基，和饱和和/或不饱和的单或多环烃环，所述单或多环烃环含至多10个环原子，所述环原子可以包括至多4个选自N，S和O中的杂原子，所述单或多环烃环任选被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，R8，-O-R8，-R9-O-R8，-S-R8，-R9-S-R8，-COR8，-R9-COR8，氰基或硝基，
条件是存在至少1个不同于氢，C2-C3-卤代烷基和C2-C3-卤代烯基的取代基；
8
(iv)呋喃基环，所述呋喃基环被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自-R，-
8 9 8 8 9 8 8 9 8 9
O-R，-R-O-R，-S-R，-R-S-R，卤素，-COR，-R-COR，氰基，-R-氰基，硝基，以及饱和和/或不饱和的单或多环烃环，所述单或多环烃环含至多10个环原子，所述环原子可以包括至多4个选自N，S和O中的杂原子，所述单或多环烃环任选被1至3
8 8 9 8 8 9 8
个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，R，-O-R，-R-O-R，-S-R，-R-S-R
8 9 8
，-COR，-R-COR，氰基或硝基；
2 4 8 8 8 8
R 和R 独立地选自卤素，氰基，硝基，羟基，-R，-O-R，-S-R，-N(R)2，-SO-
8 8 8 8 8 8 8 8 8 8
R，-SO2-R，-CO-R，-CO2-R，-O-COR，-CON(R)2，-NR-COR，NR-COOR，-R
9 8 9 8 9 8 9 8 9 8 9 8 9 8 9
-O-R，-R-S-R，-R-N(R)2，-R-SO-R，-R-SO2-R，-R-COR，-R-CO2-R，-R-
8 9 8 9 8 8 6 8 6 6 8
O-CO-R，-R-CO(NR)2，-R-NR-COR，-NR-CO-N(R)2，-NR-CO-N(R)-SO2-R，
6 8 6 8 8
NR-CS-N(R)2，-NR-CS-SO2-R 或-CN(R)2＝NOH；
3 5
R 和R 独立地为氢；
6 7 9 8
R 和R 独立地选自氢，烷基，卤代烷基，羟烷基和-R-O-CO-R ；
8
R 在每一种情况下均独立地选自氢或饱和或单或多不饱和的无环或环状有机残基，其含至多20个环原子，所述环原子可以包括至多5个选自N，S和/或O中的杂原子，所述无环或环状有机残基可以被卤素，氰基，硝基，羟基，氨基，烷氧基，卤代烷氧基，羧酸酰胺和羧酸酯取代；和
9
R 选自亚烷基，亚芳基，亚芳烷基或亚烷芳基；
以及它们的药用盐和酯。
2.根据权利要求1的化合物，
其中
1
R 为
(i)苯并稠合的苯基，噻吩基，呋喃基或吡咯基环，
其中所述苯并稠合的环任选被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选
8 8
自-R，-O-R 和卤素；
8 8 9
(ii)苯基环，所述苯基环被1至4个独立地选自-R，-O-R，卤素和-R-氰基中的取代基取代，
或与可以包含至多3个选自N，S和O中的杂原子的5或6元饱和环稠合；
条件是在所述苯基环的3和/或4位，存在至少1个不同于氢的取代基，其中所述苯基环的连接原子被定义为1位，
进一步的条件是当在所述苯基环的4位的取代基为甲基，-O-甲基，-CO-甲基，氯
3
或氟，并且在所述苯基环的3位的取代基为氢时，则吡啶环的取代基R 为溴或氯，(iii)噻吩基环，所述噻吩基环被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选
8 8 9 8
自-R，-O-R，-R-O-R 和卤素；
条件是存在至少1个不同于氢，卤代-C2-C3-烷基和卤代-C2-C3-烯基的取代基；
8
(iv)呋喃基环，所述呋喃基环被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自-R
9 8
和-R-O-R ；
2 8 8 8 8 8 8
R 选自卤素，氰基，羟基，-R，-N(R)2，-CO2-R，-CON(R)2，-NR-COOR，
6 8 6 6 8 6 8 8
-NR-CO-N(R)2，-NR-CO-N(R)SO2-R，-NR-CS-N(R)2和-CN(R)2＝NOH；
4 8 8 8 8 8 8
R 选自卤素，氰基，-R，-O-R，-S-R，-SO-R，-SO2-R，-CO2-R，-CON(
8 8
R)2和-CN(R)2＝NOH；
3 5
R 和R 独立地为氢；
6
R 为氢；
7 9 8
R 选自氢，烷基和-R-O-CO-R ；
8
R 在每一种情况下均独立地选自氢或饱和或单或多不饱和的无环或环状有机残基，其含至多12个环原子，所述环原子可以包括至多3个选自N或O中的杂原子，所述无环或环状有机残基可以被卤素，羟基，氨基，烷氧基，羧酸酰胺和羧酸酯取代；和
9
R 为亚烷基或亚芳烷基；
以及它们的药用盐和酯。
3.根据权利要求1或2的化合物，
1
其中R 如权利要求1(i)中所定义。
4.根据在前权利要求中任一项的化合物，
1
其中R 为
苯并稠合的苯基，噻吩基，呋喃基或吡咯基环，
其中所述苯并稠合的环任选被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基，烷
9
氧基，-O-R-羧酸酰胺，烷氧基烷氧基，氯和溴。
5.根据权利要求4的化合物，
1
其中R 为苯并稠合的苯基，噻吩基，呋喃基或吡咯基环，
其中所述苯并稠合的环任选被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自甲基，甲氧基，-O-CH2-二甲基羧酸酰胺，甲氧基乙氧基，氯和溴。
6.根据权利要求1或2的化合物，
1
其中R 为
苯基环，所述苯基环被1或2个独立地选自烷基，卤代烷氧基，烷氧基烷氧基，氯和-亚烷基-氰基中的取代基取代；
或与包含1或2个O杂原子的5或6元饱和环稠合；
条件是在所述苯基环的3和/或4位，存在至少1个不同于氢的取代基，其中所述苯基环的连接原子被定义为1位，
进一步的条件是当在所述苯基环的4位的取代基为甲基，-O-甲基，-CO-甲基，氯
3
或氟，并且在所述苯基环的3位的取代基为氢时，则吡啶环的取代基R 为溴或氯。
7.根据权利要求6的化合物，
1
其中R 为
苯基环，所述苯基环被1或2个独立地选自甲基，二氟甲氧基，甲氧基乙氧基，氯和-CH2-氰基中的取代基取代；
或与5或6元饱和环稠合，其中所述5元环包含1个O杂原子并且所述6元环包含2个O杂原子；
条件是在所述苯基环的3和/或4位，存在至少1个不同于氢的取代基，其中所述苯基环的连接原子被定义为1位，
进一步的条件是当在所述苯基环的4位的取代基为甲基，-O-甲基，-CO-甲基，氯
3
或氟，并且在所述苯基环的3位的取代基为氢时，则所述吡啶环的取代基R 为溴或氯。
8.根据权利要求1或2的化合物，
1
其中R 为
噻吩基环，所述噻吩基环被1或2个独立地选自烷基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷基，氯和亚芳烷基-氰基中的取代基取代，
条件是存在至少1个不同于氢，卤代-C2-C3-烷基和卤代-C2-C3-烯基的取代基。
9.根据权利要求1或2的化合物，
1
其中R 为
噻吩基环，所述噻吩基环被1或2个独立地选自甲基，异丁基，甲氧基乙氧基，甲氧基乙基，甲氧基甲基，氯和亚芳烷基-氰基中的取代基取代，条件是存在至少1个不同于氢，卤代-C2-C3-烷基和卤代-C2-C3-烯基的取代基。
10.根据权利要求1或2的化合物，
1
其中R 为被2个独立地选自烷基和烷氧基烷基中的取代基取代的呋喃基环。
11.根据权利要求10的化合物，
1
其中R 为被2个独立地选自甲基和甲氧基甲基中的取代基取代的呋喃基环。
1
12.根据在前权利要求中任一项的化合物，其中R 为苯并稠合的噻吩基，呋喃基或吡咯基环。
13.根据权利要求1或2的化合物，
2
其中R 选自：溴；氯；氰基；羟基；氢；
饱和或不饱和的6元单环或10元双环，所述6元单环或10元双环包含碳环原子并且任选地包含1或2个选自O和N中的杂原子；
不饱和5元单环，所述不饱和5元单环包含2个碳环原子和3个选自O和N中的杂原子；
8 8
-N(R)2，其中R 为氢或直链或支链C1-C4-烷基，所述直链或支链C1-C4-烷基可以
8
被氨基，卤素，烷氧基，羟基或羧酸酯取代，其中至少一个R 为氢；
-CO2-烷基；
8 8 8 8
-CON(R)2，-NR-COOR，-NH-CO-N(R)2，-NH-CS-N(R8)2，-CN(R8)2 ＝
8
NOH；其中R 在每一种情况下均独立地为氢或烷基；和
8 8
-NH-CO-N(H)SO2-R，其中R 为被卤代烷氧基取代的苯基。
14.根据权利要求13的化合物，
2
其中R 选自溴；氯；氰基；羟基；氢；吗啉基；被三氟甲基取代的苯基；四氢萘；二氢异喹啉；甲基-1，2，4-噁二唑；
8 8
-N(R)2，其中R 在每一种情况下均独立地为氢，甲基，2-甲基丙-2-烯，3-羟基-2-甲基丙基氨基，被二甲氧基苯基取代的甲基，被一氟、二氟或羟基取代的乙基，被羧酸甲酯、三氟、羟基取代的丙基或被羟基取代的3-羟基丁基；
-CO2-甲基；
8 8 8 8 8 8
-CON(R)2，-NR-COOR，-NH-CO-N(R)2，-NH-CS-N(R)2，-CN(R)2 ＝
8
NOH，其中R 在每一种情况下均独立地为氢或甲基；和
8 8
-NH-CO-N(H)SO2-R，其中R 为被二氟甲氧基取代的苯基。
15.根据权利要求1或2的化合物，
4
其中R 选自卤素；氰基；氢；烷基；卤代烷基；不饱和环状有机残基，其含有
5或6个环原子，所述环原子包括至多3个选自O和N中的杂原子；烷氧基；烷硫
8 8
基；-SO-烷基；-SO2-烷基；-CO2-烷基；-CON(R)2，其中R 在每一种情况下均独立地为氢或烷基；和-CN(H)2＝NOH。
16.根据权利要求15的化合物，
4
其中R 选自溴；氰基；氢；甲基；三氟甲基；5-甲基-1，2，4-噁二唑，甲氧基，
8 8
乙氧基，甲硫基；乙硫基，-SO-甲基；-SO2-甲基；-CO2-乙基；-CON(R)2，其中R在每一种情况下均独立地为氢或甲基；和-CN(H)2＝NOH。
17.根据权利要求1或2的化合物，
7
其中R 选自氢，甲基和-CH2-O-CO-叔丁基。
18.根据权利要求1或2的化合物，
8
其中R 在每一种情况下均独立地选自氢，无环直链或支链C1-C4-烷基，饱和或不饱和的含5或6个环原子的单环有机残基、或含9或10个环原子的双环有机残基，所述环原子可以包括至多3个选自N或O中的杂原子，所述有机残基可以被卤素，羟基，氨基，烷氧基，羧酸酰胺或羧酸酯取代。
19.根据权利要求1或2的化合物，
9
其中R 选自亚甲基，亚乙基和甲基苯基。
20.根据权利要求1至19中任一项的化合物，所述化合物选自：
5-氯-N-({4-甲氧基-6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；
N-{[4-溴-6-(氨基甲酰基氨基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}-5-甲基噻吩-3-磺酰胺；
N-({4-溴-6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-5-甲基噻吩-3-磺酰胺；
N-{[4-溴-6-(氨基甲酰基氨基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
5-甲氧基-N-({4-甲氧基-6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-1-苯并噻吩-3-磺酰胺；
5-异丁基-N-({4-甲氧基-6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
N-({4-甲氧基-6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-5-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；
N-({4-溴-6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
N-[[[4-甲氧基-6-[[(甲基氨基)羰基]氨基]-2-吡啶基]氨基]羰基]-5-甲基-3-噻吩磺酰胺；
N-[(6-氨基-4-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
N-[(6-氨基-4-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基]-4-氯-5-(2-甲氧基乙基)噻吩-2-磺酰胺；
6-甲氧基-N-({4-甲氧基-6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；
5-甲氧基-N-({4-甲氧基-6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；
5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-N-({6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]-4-(甲硫基)吡啶-2-基}氨基甲酰基)噻吩-2-磺酰胺；
N-({4-溴-6-[(2，2-二氟乙基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-4-氯-5-(2-甲氧基乙基)噻吩-2-磺酰胺；
5-甲基-N-({6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]-4-(甲硫基)吡啶-2-基}氨基甲酰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-{[6-(氨基甲酰基氨基)-4-(甲硫基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
5-(2-甲氧基乙基)-N-[(4-甲氧基-6-{[(甲基氨基)硫羰基]氨基}吡啶-2-基)氨基甲酰基]-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
N-({4-溴-6-[(2，2-二氟乙基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
5-(2-甲氧基乙基)-N-({4-甲氧基-6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
N-[(6-氨基-4-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-(甲氧基甲基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
N-{[6-(氨基甲酰基氨基)-4-甲氧基吡啶-2-基]氨基甲酰基}-5-甲基噻吩-3-磺酰胺；
N-({4-氰基-6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
N-{[6-(氨基甲酰基氨基)-4-甲氧基吡啶-2-基]氨基甲酰基}-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
N-{[6-溴-4-(甲硫基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
7-甲氧基-N-({4-甲氧基-6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺；
N-({4-甲氧基-6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-3-甲基苯磺酰胺；
N-[(6-氨基-4-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基]-3-氯苯磺酰胺；
5-(甲氧基甲基)-N-({4-甲氧基-6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-[(6-氨基-4-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
N-[(4-溴-6-吗啉-4-基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
N-{[6-氨基-4-(甲硫基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-N-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}噻吩-2-磺酰胺；
N-[(6-氨基-4-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基]-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-磺酰胺；
N-({4-乙氧基-6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
N-[(6-氨基-4-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基]-3-甲基苯磺酰胺；
N-[(6-氨基-4-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基]-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-磺酰胺；
5-(2-甲氧基乙氧基)-N-({4-甲氧基-6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
N-({4-溴-6-[(2，2-二氟乙基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-3-甲基苯磺酰胺；
N-{[6-(氨基甲酰基氨基)-4-乙氧基吡啶-2-基]氨基甲酰基}-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
N-({4-溴-6-[(2，2-二氟乙基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-3-氯苯磺酰胺；
5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-N-({4-(三氟甲基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)噻吩-2-磺酰胺；
N-{[6-氨基-4-(甲硫基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}-5-甲基噻吩-3-磺酰胺；
N-[(6-氨基-4-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-(甲氧基甲基)-4-甲基呋喃-2-磺酰胺；
N-({6-[(2-氟乙基)氨基]-4-(甲硫基)吡啶-2-基}氨基甲酰基)-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-N-{[4-甲基-6-(1，2，3，4-四氢化萘-2-基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}噻吩-2-磺酰胺；
N-({4-溴-6-[(2，2-二氟乙基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-磺酰胺；
N-({6-[(2-羟基乙基)氨基]-4-(甲硫基)吡啶-2-基}氨基甲酰基)-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
7-(2-甲氧基乙氧基)-N-({4-甲氧基-6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吲哚-2-磺酰胺；
5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-N-({6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]-4-(甲基磺酰基)吡啶-2-基}氨基甲酰基)噻吩-2-磺酰胺；
N-({4-溴-6-[(2，2-二氟乙基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基苯磺酰胺；
N，N′-[(4-溴吡啶-2，6-二基)双(亚氨基羰基)]双[3-(二氟甲氧基)苯磺酰胺]；
N-{[6-氨基-4-(甲硫基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}-7-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺；
N-({4-溴-6-[(二甲基氨基甲酰基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
N-[(4-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基]-3-氯苯磺酰胺；
N-{[6-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-甲基吡啶-2-基]氨基甲酰基}-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
N-[(6-氨基-4-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基]-4-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基苯磺酰胺；
N-[(6-氰基-4-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
N-({6-[(二甲基氨基甲酰基)氨基]-4-甲氧基吡啶-2-基}氨基甲酰基)-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
N-[(4-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基]-3-甲基苯磺酰胺；
{4-甲氧基-6-[({[5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-噻吩基]磺酰基}氨基甲酰基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酸甲酯；
N-[(6-氨基-4-氰基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
N-[(6-氨基-4-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基]-3-(二氟甲氧基)苯磺酰胺；
N-[(6-氨基-4-乙氧基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
N-[(4-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-[4-(氰基甲基)苯基]噻吩-2-磺酰胺；
N-({4-溴-6-[(2，4-二甲氧基苄基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
N，N′-[(4-溴吡啶-2，6-二基)双(亚氨基羰基)]双(3-氯苯磺酰胺)；
N-({6-[(二甲基氨基甲酰基)氨基]-4-乙氧基吡啶-2-基}氨基甲酰基)-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
N-[(4-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基]-4-氯苯磺酰胺；
2-[(3-{[({4-甲氧基-6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)氨基]磺酰基}-1-甲基-1H-吲哚-7-基)氧基]-N，N-二甲基乙酰胺；
N-{[6-羟基-4-(甲硫基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
N-[(6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基]-3-甲基苯磺酰胺；
4-({6-[({[5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-噻吩基]磺酰基}氨基甲酰基)氨基]-4-(甲硫基)吡啶-2-基}氨基)丁酸甲酯；
N-({6-[(3-羟基丙基)氨基]-4-(甲硫基)吡啶-2-基}氨基甲酰基)-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-N-({4-(甲硫基)-6-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)噻吩-2-磺酰胺；
N-({4-(乙硫基)-6-[(2-羟基乙基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
2-{3-甲基-5-[({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}氨基)磺酰基]-2-噻吩基}乙基乙酸酯；
5-(2-羟基乙基)-4-甲基-N-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}噻吩-2-磺酰胺；
N-{[6-氨基-5-氟-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-N-({6-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氨基]-4-(甲硫基)吡啶-2-基}氨基甲酰基)噻吩-2-磺酰胺；
2-{5-[({[6-氨基-5-氟-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}氨基)磺酰基]-3-甲基-2-噻吩基}乙基乙酸酯；
N-[(6-氨基-4-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基]-1-苯并呋喃-3-磺酰胺；
N-[(6-氨基-4-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-溴-1-苯并呋喃-3-磺酰胺；
N-{[6-氨基-5-氟-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
N-{[6-氨基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-N-{[6-甲基-4-(甲硫基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}噻吩-2-磺酰胺；
N-{[6-氨基-4-(甲硫基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}-5-溴-1-苯并呋喃-3-磺酰胺；
6-[({[5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-噻吩基]磺酰基}氨基甲酰基)氨基]-4-(甲硫基)吡啶-2-甲酸钠；
N-({6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]-4-(甲硫基)吡啶-2-基}氨基甲酰基)-1-苯并呋喃-3-磺酰胺；
N-{[6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
6-[({[5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-噻吩基]磺酰基}氨基甲酰基)氨基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯；
6-[({[5-(2-乙酰氧基乙基)-4-甲基-2-噻吩基]磺酰基}氨基甲酰基)氨基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯；
2-{5-[({[6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}氨基)磺酰基]-3-甲基-2-噻吩基}乙基乙酸酯；
5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-N-({6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]-4-(甲基亚磺酰基)吡啶-2-基}氨基甲酰基)噻吩-2-磺酰胺；
N-{[6-(氨基甲酰基氨基)-4-(甲基亚磺酰基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-N-{[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}噻吩-2-磺酰胺；
甲基-6-[({[5-(2-羟基乙基)-4-甲基-2-噻吩基]磺酰基}氨基甲酰基)氨基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
6-({[(5-甲基-3-噻吩基)磺酰基]氨基甲酰基}氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯；
2-[({[5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-噻吩基]磺酰基}氨基甲酰基)氨基]-6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]异烟酸乙酯；
2-氨基-6-[({[5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2噻吩基]磺酰基}氨基甲酰基)氨基]异烟酸乙酯；
2-[({[5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-噻吩基]磺酰基}氨基甲酰基)氨基]-6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]异烟酰胺；
2-氨基-6-[({[5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-噻吩基]磺酰基}氨基甲酰基)氨基]异烟酰胺；
2-[({[5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-噻吩基]磺酰基}氨基甲酰基)氨基]-N-甲基-6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]异烟酰胺；
2-氨基-6-[({[5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-噻吩基]磺酰基}氨基甲酰基)氨基]-N-甲基异烟酰胺；
6-[({[5-(2-羟基乙基)-4-甲基-2-噻吩基]磺酰基}氨基甲酰基)氨基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯；
5-(2-羟基乙基)-N-{[6-(羟基甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
N′-羟基-2-[({[5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-噻吩基]磺酰基}氨基甲酰基)氨基]-6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]吡啶-4-甲脒；
2-氨基-N′-羟基-6-[({[5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-噻吩基]磺酰基}氨基甲酰基)氨基]吡啶-4-甲脒；
5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-N-({6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]-4-(5-甲基-1，2，
4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基}氨基甲酰基)噻吩-2-磺酰胺；
N-{[6-氨基-4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
2-{3-甲基-5-[({[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}氨基)磺酰基]-2-噻吩基}乙基乙酸酯；
6-[({[5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-噻吩基]磺酰基}氨基甲酰基)氨基]-4-(甲硫基)吡啶-2-甲酰胺；
6-[({[5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-噻吩基]磺酰基}氨基甲酰基)氨基]-N-甲基-4-(甲硫基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(2-羟基乙基)-4-甲基-N-{[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}噻吩-2-磺酰胺；
N′-羟基-6-[({[5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-噻吩基]磺酰基}氨基甲酰基)氨基]-4-(甲硫基)吡啶-2-甲脒；
5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-N-{[6-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-4-(甲硫基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}噻吩-2-磺酰胺；
5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-N-{[6-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-4-(甲硫基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}噻吩-2-磺酰胺；
6-[({[5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-噻吩基]磺酰基}氨基甲酰基)氨基]-4-(甲氧基)吡啶-2-甲酸甲酯；
6-[({[5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-噻吩基]磺酰基}氨基甲酰基)氨基]-4-(甲氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-甲基-N-{[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}噻吩-3-磺酰胺；
5-甲基-N-{[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}噻吩-2-磺酰胺和
4-甲基-N-{[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}噻吩-2-磺酰胺。
21.根据权利要求1至20中任一项的化合物，所述化合物选自：
5-异丁基-N-({4-甲氧基-6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
N-[[[4-甲氧基-6-[[(甲基氨基)羰基]氨基]-2-吡啶基]氨基]羰基]-5-甲基-3-噻吩磺酰胺；
5-甲基-N-({6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]-4-(甲硫基)吡啶-2-基}氨基甲酰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-{[6-(氨基甲酰基氨基)-4-(甲硫基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
5-(2-甲氧基乙基)-N-[(4-甲氧基-6-{[(甲基氨基)硫羰基]氨基}吡啶-2-基)氨基甲酰基]-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
N-{[6-(氨基甲酰基氨基)-4-甲氧基吡啶-2-基]氨基甲酰基}-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
7-甲氧基-N-({4-甲氧基-6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺；
N-({6-[(2-氟乙基)氨基]-4-(甲硫基)吡啶-2-基}氨基甲酰基)-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
N-{[6-氨基-5-氟-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
2-{5-[({[6-氨基-5-氟-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}氨基)磺酰基]-3-甲基-2-噻吩基}乙基乙酸酯；
N-{[6-氨基-5-氟-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-N-{[6-甲基-4-(甲硫基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}噻吩-2-磺酰胺；
5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-N-{[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}噻吩-2-磺酰胺；
2-{3-甲基-5-[({[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}氨基)磺酰基]-2-噻吩基}乙基乙酸酯；
5-(2-羟基乙基)-4-甲基-N-{[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}噻吩-2-磺酰胺；和
5-甲基-N-{[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}噻吩-3-磺酰胺。
22.一种用于制备根据权利要求1至21中任一项的式I的化合物的方法，所述方法包括下列反应中的一个：
a)根据式II的化合物，
1
R-SO2Cl
在碱的存在下反应以获得式III化合物；
b)根据式III的化合物，
在碱的存在下与式IV PhOC(O)Cl的化合物反应，以获得式V的化合物，c)使式V的化合物与式VI的化合物反应，
以获得式I的化合物
其中R1至R9是根据权利要求1至21中任一项定义的。
23.根据权利要求1至21中任一项的化合物，其用作治疗活性物质。
24.根据权利要求1至21中任一项的化合物在制备药物中的应用，所述的药物用于预防和/或治疗由与酶果糖-1，6-二磷酸酶相关的病症引起的疾病。
25.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至21中任何一项的化合物和治疗惰性载体。
26.根据权利要求1至21中任何一项的化合物在制备药物中的应用，所述的药物用于治疗和/或预防II型糖尿病，I型糖尿病，III型糖尿病，空腹血糖受损(IFG)，葡萄糖耐量减低(IGT)，糖尿病并发症和/或局部缺血。
27.权利要求26的应用，其用于制备用于治疗和/或预防II型糖尿病和/或I型糖尿病的药物。
28.根据权利要求22的方法制备的根据权利要求1至21中任何一项的化合物。
29.一种用于治疗和/或预防II型糖尿病，I型糖尿病，III型糖尿病，空腹血糖受损(IFG)，葡萄糖耐量减低(IGT)，糖尿病并发症和/或局部缺血的方法，该方法包括给药有效量的如权利要求1至21中任何一项所定义的化合物。
30.权利要求29的方法，该方法用于治疗和/或预防II型糖尿病和/或I型糖尿病。
31.如上所述的本发明。
吡啶化合物
[0002] 本发明具体涉及式(I)的化合物，
[0003]1
[0004] 其中R 是
[0005] (i)苯并稠合的苯基，噻吩基，呋喃基或吡咯基环，8
[0006] 其中所述苯并稠合的环任选被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自-R8 9 8 8 9 8 8 9 8 9
，-O-R，-R-O-R，-S-R，-R-S-R，卤素，-COR，-R-COR，氰基，-R-氰基，
硝基以及饱和和/或不饱和的单或多环烃环，所述单或多环烃环含至多10个环原子，所述环原子可以包括至多4个选自N，S和O中的杂原子，所述单或多环烃环任选被1至3
8 8 9 8 8 9 8
个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，R，-O-R，-R-O-R，-S-R，-R-S-R
8 9 8
，-COR，-R-COR，氰基或硝基，
8
，-O-R，-R-O-R，-S-R，-R-S-R，卤素，-COR，-R-COR，氰基，-R-氰基，
硝基以及饱和和/或不饱和的单或多环烃环，所述单或多环烃环含至多10个环原子，所述环原子可以包括至多4个选自N，S和O中的杂原子，所述单或多环烃环任选被1至3
8 8 9 8 8 9 8
个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，R，-O-R，-R-O-R，-S-R，-R-S-R
8 9 8
，-COR，-R-COR，氰基或硝基，
8
[0007] (ii)苯基环，所述苯基环任选被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自-R8 9 8 8 9 8 8 9 8 9
，-O-R，-R-O-R，-S-R，-R-S-R，卤素，-COR，-R-COR，氰基，-R-氰基，
硝基，以及饱和和/或不饱和的单或多环烃环，所述单或多环烃环含至多10个环原子，所述环原子可以包括至多4个选自N，S和O中的杂原子，所述单或多环烃环任选被独立
8 8 9 8 8 9 8 8 9 8
地选自卤素，-R，-O-R，-R-O-R，-S-R，-R-S-R，-COR，-R-COR，氰基或
硝基中的1至3个取代基取代，
，-O-R，-R-O-R，-S-R，-R-S-R，卤素，-COR，-R-COR，氰基，-R-氰基，
硝基，以及饱和和/或不饱和的单或多环烃环，所述单或多环烃环含至多10个环原子，所述环原子可以包括至多4个选自N，S和O中的杂原子，所述单或多环烃环任选被独立
8 8 9 8 8 9 8 8 9 8
地选自卤素，-R，-O-R，-R-O-R，-S-R，-R-S-R，-COR，-R-COR，氰基或
硝基中的1至3个取代基取代，
[0008] 或与可以包含至多3个选自N，S和O中的杂原子的5或6元饱和环稠合；8 8
[0009] 其中所述稠环任选被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自-R，-O-R，9 8 8 9 8 8 9 8 9
-R-O-R，-S-R，-R-S-R，卤素，-COR，-R-COR，氰基，-R-氰基，硝基，以
及饱和或单或多不饱和的单或多环烃环，所述单或多环烃环含至多10个环原子，所述环原子可以包括至多4个选自N，S和/或O中的杂原子，所述单或多环烃环任选被1至3
8 8 9 8 8 9 8
个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，R，-O-R，-R-O-R，-S-R，-R-S-R
8 9 8
，-COR，-R-COR，氰基或硝基，
-R-O-R，-S-R，-R-S-R，卤素，-COR，-R-COR，氰基，-R-氰基，硝基，以
及饱和或单或多不饱和的单或多环烃环，所述单或多环烃环含至多10个环原子，所述环原子可以包括至多4个选自N，S和/或O中的杂原子，所述单或多环烃环任选被1至3
8 8 9 8 8 9 8
个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，R，-O-R，-R-O-R，-S-R，-R-S-R
8 9 8
，-COR，-R-COR，氰基或硝基，
[0010] 条件是在所述苯基环的3和/或4位，存在至少1个不同于氢的取代基，其中所述苯基环的连接原子被定义为1位，
[0011] 进一步的条件是当在所述苯基环的4位的取代基为甲基，-O-甲基，-CO-甲3
基，氯或氟，并且在所述苯基环的3位的取代基为氢时，则吡啶环的取代基R 为溴或氯，
基，氯或氟，并且在所述苯基环的3位的取代基为氢时，则吡啶环的取代基R 为溴或氯，
[0012] (iii)噻吩基环，所述噻吩基环被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自-R8 8 9 8 8 9 8 8 9 8 9
，-O-R，-R-O-R，-S-R，-R-S-R，卤素，-COR，-R-COR，氰基，-R-氰基，
硝基，以及饱和和/或不饱和的单或多环烃环，所述单或多环烃环含至多10个环原子，所述环原子可以包括至多4个选自N，S和O中的杂原子，所述单或多环烃环任选被1至
8 8 9 8 8 9
3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，R，-O-R，-R-O-R，-S-R，-R-S-R
8 8 9 8
，-COR，-R-COR，氰基或硝基，条件是存在至少1个不同于氢，C2-C3-卤代烷基和
C2-C3-卤代烯基的取代基；
，-O-R，-R-O-R，-S-R，-R-S-R，卤素，-COR，-R-COR，氰基，-R-氰基，
硝基，以及饱和和/或不饱和的单或多环烃环，所述单或多环烃环含至多10个环原子，所述环原子可以包括至多4个选自N，S和O中的杂原子，所述单或多环烃环任选被1至
8 8 9 8 8 9
3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，R，-O-R，-R-O-R，-S-R，-R-S-R
8 8 9 8
，-COR，-R-COR，氰基或硝基，条件是存在至少1个不同于氢，C2-C3-卤代烷基和
C2-C3-卤代烯基的取代基；
[0013] (iv)呋喃基环，所述呋喃基环被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自-R8 8 9 8 8 9 8 8 9 8 9
，-O-R，-R-O-R，-S-R，-R-S-R，卤素，-COR，-R-COR，氰基，-R-氰基，
硝基，以及饱和和/或不饱和的单或多环烃环，所述单或多环烃环含至多10个环原子，所述环原子可以包括至多4个选自N，S和O中的杂原子，所述单或多环烃环任选被1至
8 8 9 8 8 9
3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，R，-O-R，-R-O-R，-S-R，-R-S-R
8 8 9 8
，-COR，-R-COR，氰基或硝基；
，-O-R，-R-O-R，-S-R，-R-S-R，卤素，-COR，-R-COR，氰基，-R-氰基，
硝基，以及饱和和/或不饱和的单或多环烃环，所述单或多环烃环含至多10个环原子，所述环原子可以包括至多4个选自N，S和O中的杂原子，所述单或多环烃环任选被1至
8 8 9 8 8 9
3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，R，-O-R，-R-O-R，-S-R，-R-S-R
8 8 9 8
，-COR，-R-COR，氰基或硝基；
[0014] R2和R4独立地选自卤素，氰基，硝基，羟基，-R8，-O-R8，-S-R8，-N(R8)28 8 8 8 8 8 8 8 8
，-SO-R，-SO2-R，-CO-R，-CO2-R，-O-COR，-CON(R)2，-NR-COR，NR-
8 9 8 9 8 9 8 9 8 9 8 9 8 9
COOR，-R-O-R，-R-S-R，-R-N(R)2，-R-SO-R，-R-SO2-R，-R-COR，-R-
8 9 8 9 8 9 8 8 6 8 6
CO2-R，-R-O-CO-R，-R-CO(NR)2，-R-NR-COR，-NR-CO-N(R)2-NR-CO-N(
6 8 6 8 6 8 8
R)-SO2-R，NR-CS-N(R)2，-NR-CS-SO2-R 或-CN(R)2＝NOH；
，-SO-R，-SO2-R，-CO-R，-CO2-R，-O-COR，-CON(R)2，-NR-COR，NR-
8 9 8 9 8 9 8 9 8 9 8 9 8 9
COOR，-R-O-R，-R-S-R，-R-N(R)2，-R-SO-R，-R-SO2-R，-R-COR，-R-
8 9 8 9 8 9 8 8 6 8 6
CO2-R，-R-O-CO-R，-R-CO(NR)2，-R-NR-COR，-NR-CO-N(R)2-NR-CO-N(
6 8 6 8 6 8 8
R)-SO2-R，NR-CS-N(R)2，-NR-CS-SO2-R 或-CN(R)2＝NOH；
[0015] R3和R5独立地为氢；
[0016] R6和R7独立地选自氢，烷基，卤代烷基，羟烷基和-R9-O-CO-R8；
[0017] R8在每一种情况下均独立地选自氢或饱和或单或多不饱和的无环或环状有机残基，所述无环或环状有机残基含至多20个碳原子，所述碳原子可以包括至多5个选自N，S和/或O中的杂原子，所述无环或环状有机残基可以被卤素，氰基，硝基，羟基，氨基，烷氧基，卤代烷氧基，羧酸酰胺和羧酸酯取代；和
[0018] R9选自亚烷基，亚芳基，亚芳烷基或亚烷芳基；
[0019] 以及它们的药用盐和酯。
[0020] 本发明涉及作为果糖-1，6-二磷酸酶(FBPase)抑制剂的新型化合物，所述的果糖-1，6-二磷酸酶(FBPase)是一种糖异生的限速酶，其由AMP变构调节的，并且负责果糖-1，6-二磷酸酯至果糖-6-磷酸酯的水解。 本发明的化合物代表新型FBPase AMP位抑制剂并且具有适宜于人和兽医学的有价值药理性质。
[0021] 作为FBPase的抑制剂和可逆地转化为葡萄糖-6-磷酸酯的果糖-6-磷酸酯的产生的抑制剂，所述的葡萄糖-6-磷酸酯是一种代表用于多种基本代谢途径的共同前体的代谢物，所述多种基本代谢途径产生葡萄糖，糖原，ATP，氨基酸，核苷，NADPH等，本发明的化合物具有与体内稳态的管理和代谢功能失调的防止相关的大量不同适应症。
[0022] 作为FBPase的抑制剂和在肝脏或在能够产生葡萄糖的其它器官如肾脏或肠中的糖异生的抑制剂，本发明的化合物是降血糖药并且被指出用于治疗和/或预防葡萄糖体内稳态的病症，如糖尿病，特别是II型和I型糖尿病(NIDDM和IDDM)，空腹血糖受损(IFG)，葡萄糖耐量减低(IGT)，并且用于防止以下病症的发展：最重要成分是胰岛素抗性(有或没有IGT)的代谢综合征(MetS，也称作综合征X或胰岛素抗性综合征)，肥
胖，异常脂肪血症，高血压，凝血的和炎症前期状态。 如此，本发明的化合物还被指示用于防止和/或治疗糖尿病并发症或糖尿病相关疾病，如心肌病，大脉管动脉粥样硬化病症，包括冠状，脑血管和周围动脉疾病，微脉管疾病，包括视网膜病，白内障，失明和肾病，神经病(周围神经病和交感神经病症)，糖尿病性坏死，传染或抑郁，等。
胖，异常脂肪血症，高血压，凝血的和炎症前期状态。 如此，本发明的化合物还被指示用于防止和/或治疗糖尿病并发症或糖尿病相关疾病，如心肌病，大脉管动脉粥样硬化病症，包括冠状，脑血管和周围动脉疾病，微脉管疾病，包括视网膜病，白内障，失明和肾病，神经病(周围神经病和交感神经病症)，糖尿病性坏死，传染或抑郁，等。
[0023] 此外，作为导致能够增加ATP糖酵解生产的果糖-1，6-二磷酸酯的累积的FBPase的抑制剂，本发明的化合物具有作为抗局部缺血剂的细胞保护作用，并且可以用于防止局部缺血-诱导的组织损坏。 因此，本发明的化合物可以被用于组织损害的急性管理可能有益的各种局部缺血和炎性症状，如外伤，心肌梗死，充血性心力衰竭，中风，镰状细胞病等，并且进一步在心脏保护方面，在改善心脏功能和对运动的耐受性方面，在改善红血球和肺部内皮功能方面、在移植中的器官保护方面等具有功效。 这样，本发明的化合物还可以被用来治疗哮喘发作，高血压，动脉粥样硬化(atheriosclerosis)等，并且被用于管理某些过量糖原贮积症如麦卡德尔病(GSD-V型)及其它疾病。
[0024] 同样作为FBPase抑制剂，并因此是由果糖-6-磷酸酯和葡萄糖-6-磷酸酯的糖原异生途径生产的抑制剂，其中所述的果糖-6-磷酸酯和葡萄糖-6-磷酸酯用作用于己醣代谢的其它途径(例如，用于生物合成糖蛋白、鞘糖脂或糖胺聚糖的氨基-糖/己糖胺的合成，和得到葡糖醛酸的糖醛酸途径，所述的葡糖醛酸是蛋白多糖及共轭的葡糖苷酸的一种前体，等)的前体，或用于戊糖磷酸酯途径(PPP，也称作磷酸葡萄糖酸盐途径)的前体，所述的戊糖磷酸酯途径提供用于普通芳族生物合成途径(核苷和氨基酸合成)的碳源，并且产生用于还原生物合成(脂肪生成，甾体生成)的NADPH，本发明的化合物还可以在预防和/或管理一大组疾病方面具有功效，所述的疾病包括肥胖，动脉粥样硬化，炎症，阿尔茨海默病，癌症或呼吸病症，如过量粘液产生和变应性哮喘，过量表面活性物质合成，囊性纤维化等。
[0025] 此外，本发明的化合物可以被用于发现与一种或另一种FBPase异型的表达和/或活性提高有关的任何疾病、综合征、症状或器官机能失调，明显不包括FBPase上调对于确保正常的身体功能可能有益的某些缺乏，如某些糖原贮积病，如GSD-0型(糖原合成酶缺乏)。
[0026] 式I化合物及它们的药用盐和酯是新的，并且具有有价值的药理学性质。 特别是，它们是FBPase抑制剂，并且可以被用于预防和/或治疗糖尿病如I型，II型和III型糖尿病，空腹血糖受损(IFG)，葡萄糖耐量减低(IGT)，代谢综合征，胰岛素抗性，异常脂肪血症，肥胖，高血压，动脉粥样硬化，糖尿病并发症，炎症，呼吸疾病或局部缺血。 优选的是预防和/或防止进展和/或治疗II型糖尿病，I型糖尿病，III型糖尿病，空腹血糖受损(IFG)，葡萄糖耐量减低(IGT)，代谢综合征，糖尿病并发症和局部缺血。特别优选的是预防和/或治疗II型糖尿病和I型糖尿病。
[0027] 本发明的目的在于式I化合物及它们的上述盐和酯本身；以及它们作为治疗活性物质的应用；制备所述化合物的方法；中间体；药用组合物；含有所述化合物、它们的药用盐和酯的药剂；所述化合物、酯和盐在预防和/或治疗疾病中的应用，特别是在治疗和/或预防II型糖尿病，I型糖尿病，III型糖尿病，空腹血糖受损(IFG)，葡萄糖耐量减低(IGT)，糖尿病并发症或局部缺血，特别是II型糖尿病和I型糖尿病中的应用。
[0028] 可以将本发明的化合物与指示用于管理人和兽医学体内稳态的一种或多种另外的活性物质以任何适宜的比率组合。 这些物质可以是胰岛素敏化剂，如过氧化物酶体增殖剂-活化的受体调节剂(PPARα、γ、δ激动剂，特别和噻唑啉二酮类如罗西格列酮和吡格列酮)，胰岛素促分泌剂(磺酰脲如格列本脲，格列美脲和格列吡嗪，和非-磺酰脲促分泌剂如美格列奈类瑞格列奈和那格列奈)，胰岛素，二甲双胍，α-糖苷酶抑制剂(如，阿卡波糖，米格列醇)，胰高血糖素样肽(GLP-1)类似物(如艾塞那肽
(exenatide))，二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂，糖原磷酸化酶抑制剂，糖原合酶激酶-3抑制剂，11β-羟基类固醇脱氢酶-1抑制剂，肉碱棕榈酰转移酶-1抑制剂，糖皮质激素受体拮抗剂，胰高血糖素受体拮抗剂，腺苷(A2B)受体激动剂，支链淀粉激动剂(如，普兰林肽)，脂酶抑制剂(如，奥利司他)，或具有可以用于治疗和/或预防代谢功能失调的有价值药理学性质的任何其它合成或天然物质。
(exenatide))，二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂，糖原磷酸化酶抑制剂，糖原合酶激酶-3抑制剂，11β-羟基类固醇脱氢酶-1抑制剂，肉碱棕榈酰转移酶-1抑制剂，糖皮质激素受体拮抗剂，胰高血糖素受体拮抗剂，腺苷(A2B)受体激动剂，支链淀粉激动剂(如，普兰林肽)，脂酶抑制剂(如，奥利司他)，或具有可以用于治疗和/或预防代谢功能失调的有价值药理学性质的任何其它合成或天然物质。
[0029] 在本说明书中，术语″烷基″，单独或组合地，表示具有1至20个碳原子的直链或支链烷基，优选具有1至12个碳原子的直链或支链烷基，并且特别优选具有1至8个碳原子的直链或支链烷基，并且更优选具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。 直链和支链C1-C8烷基的实例为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，异构的戊基，异构的己基，异构的庚基和异构的辛基，优选甲基，乙基和丙基，并且最优选甲基。
[0030] 术语″饱和单环烃环″，单独或组合地，表示具有3至8个碳原子的环烷基环，优选具有3至6个碳原子的环烷基环，并且更优选具有5或6个碳原子的环烷基环。C3-C8环烷基的实例是环丙基，甲基-环丙基，二甲基环丙基，环丁基，甲基-环丁基，环戊基，甲基-环戊基，环己基，甲基-环己基，二甲基-环己基，环庚基和环辛基，优选环戊基和环己基。
[0031] 术语″不饱和单环烃环″，单独或组合地，表示具有3至8个碳原子，优选3至6个碳原子，并且更优选5或6个碳原子的烃环，其包含至少一个不饱和键。该术语还包括芳族环体系。 C3至C8环烷基环的实例为苯基环。
[0032] 术语″饱和或不饱和多环烃环″，单独或组合地，表示具有至少2个稠环的环体系。
[0033] 术语″双环烃环″，单独或组合地，表示具有2个稠合的饱和环或2个不饱合环或其中至少一个环饱和的2个环的双环烷基环，其具有6至10个碳原子，优选6至9个碳原子。 优选的双环的实例为苯并稠合的苯基环。
[0034] 术语″烷氧基″，单独或组合地，表示式烷基-O-的基团，其中术语″烷基″具有上面给出的含义，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，优选甲氧基和乙氧基，并且最优选甲氧基。
[0035] 术语″卤代烷基″，单独或组合地，表示如上定义的烷基，其中1至5个氢原子被卤素，优选氟取代。 优选实例是一氟乙基，二氟乙基，二氟甲基和三氟甲基。
[0036] 术语“卤代烷氧基”，单独或组合地，表示式卤代烷基-O-的基团，其中术语“卤代烷基”如上定义。 特别优选的是氟甲氧基，并且更优选为二氟甲氧基。
[0037] 术语“羟基烷基”，单独或组合地，表示如上定义的烷基，其中一个或多个氢原子，优选一个氢原子被羟基取代。 羟基烷基的实例为羟基甲基，羟基乙基，羟基丙基和3-羟基丁基。
[0038] 术语″芳基″，单独或组合地，表示苯基或萘基，优选任选带有1个或多个，优选1至3个取代基的苯基，每个取代基独立地选自卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基，烷基，烷氧基，烷基羰基，氰基，氨基甲酰基，烷氧基氨基甲酰基，亚甲二氧基，羧基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，羟基，硝基，烷基-SO2-，氨基-SO2-，环烷基等。 实例是苯基或萘基，特别是任选被1至3个，优选1或2个独立地选自烷基，卤素，烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基烷氧基，亚烷基-氰基中的取代基取代的苯基。 优选实例是苯基或被1至3个，优选1或2个独立地选自甲基，二氟甲氧基，三氟甲基，甲氧基乙氧基，氯和-CH2-氰基中的取代基取代的苯基。
[0039] 术语″芳氧基″，单独或组合地，表示芳基-O-基团，其中术语″芳基″具有上面给出的含义。
[0040] 术语″烷氧基烷基″，单独或组合地，表示如上定义的烷基，其中1个或多个氢原子，优选1个氢原子被如上定义的烷氧基取代。 烷氧基烷基的实例是甲氧基甲基和甲氧基乙基。
[0041] 术语″烷氧基羰基″，单独或组合地，表示烷氧基-CO-基团，其中术语″烷氧基″具有上面给出的含义。
[0042] 术语″烷氧基烷氧基″，单独或组合地，表示如上定义的烷氧基，其中1个或多个氢原子，优选1个氢原子被如上定义的烷氧基代替。 烷氧基烷氧基的实例是甲氧基甲氧基和甲氧基乙氧基。
[0043] 术语″羟基烷氧基″，单独或组合地，表示如上定义的烷氧基，其中1个或多个氢原子，优选1个氢原子被羟基代替。 羟基烷氧基的实例是羟基乙氧基。
[0044] 术语“包含至多4个杂原子的单或多环烃环”，单独或组合地，表示杂环基，即含有选自氮、氧和硫，优选氮和氧中的一个或多个杂原子的饱和，部分不饱和或芳族单或双5至10元杂环。单环优选具有3至8个碳原子，更优选3至6个碳原子，并且还更优选5或6个碳原子。双环具有2个饱和环或2个不饱合环或其中至少一个环饱和的2个环，其具有6至16个碳原子，优选6至12个碳原子，更优选6至10个或6至9个碳原子。需要时，杂环基可以例如由卤素，烷基，烷氧基，氧代等对一个或多个碳原子取代，和/或由烷基，环烷基，芳烷氧基羰基，烷酰基，苯基或苯基烷基在仲氮原子(即-NH-)上取代，或通过氧化(oxido)在叔氮原子(即N-)上取代，优选被卤素，烷基，环烷基和烷氧基取代。 这些杂环基的实例是吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，吡唑基(pyrazoyl)，咪唑基(例如，咪唑-4-基和1-苄基氧基羰基-咪唑-4-基)，吡唑基，吡啶基，pyrridinyl，吡嗪基，嘧啶基，六氢-嘧啶基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，噁二唑基，噁唑基，异噁唑基，吲哚基(如，2-吲哚基)，喹啉基(如，2-喹啉基，3-喹啉基和1-氧-2-喹啉基)，异喹啉基(如，1-异喹啉基和3-异喹啉基)，二氢喹啉基，3，
4-二氢异喹啉基和喹喔啉基。 优选的是吗啉基，噁二唑基，二氢异喹啉基，pyrridinyl，噁唑基，噻吩基，吡唑基，噻唑基，1，2，3-噻二唑基和吡咯烷基，其中噁唑基，噻吩基，吡唑基，噻唑基，1，2，3-噻二唑基和吡咯烷基任选被1至3个取代基，优选1或
2个取代基取代，所述的取代基独立地选自烷基，卤素和环烷基，特别是环己基。 最优选的单环为pyrridinyl，呋喃基，噻吩基和噁二唑基环。 最优选的双环为苯并稠合的噻吩基，呋喃基和吡咯基环。
4-二氢异喹啉基和喹喔啉基。 优选的是吗啉基，噁二唑基，二氢异喹啉基，pyrridinyl，噁唑基，噻吩基，吡唑基，噻唑基，1，2，3-噻二唑基和吡咯烷基，其中噁唑基，噻吩基，吡唑基，噻唑基，1，2，3-噻二唑基和吡咯烷基任选被1至3个取代基，优选1或
2个取代基取代，所述的取代基独立地选自烷基，卤素和环烷基，特别是环己基。 最优选的单环为pyrridinyl，呋喃基，噻吩基和噁二唑基环。 最优选的双环为苯并稠合的噻吩基，呋喃基和吡咯基环。
[0045] 术语″杂环烷基″，单独或组合地，表示杂环基-烷基，其中术语“杂环基”和“烷基”如上定义。
[0046] 术语″氨基″，单独或组合地，表示通过氮原子连接的伯，仲或叔氨基，其中仲氨基带有至少一个氢和烷基或环烷基取代基，并且叔氨基带有两个类似或不同的烷基或环烷基取代基或两个氮取代基一起形成环，如-NH2，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，甲基-乙基氨基，吡咯烷-1-基或哌啶子基等，优选伯氨基，二甲基氨基和二乙基氨基，特别是二甲基氨基。
[0047] 术语″卤素″，单独或组合地，表示氟，氯，溴或碘，优选氟，氯或溴。
[0048] 术语″羰基″，单独或组合地，表示-C(O)-基团。
[0049] 术语″烷芳基″，单独或组合地，表示烷基-芳基，其中术语“烷基”和“芳基”如上定义。 优选的是甲基苯基。
[0050] 术语″芳烷基″，单独或组合地，表示芳基-烷基，其中术语“芳基”和“烷基”如上定义。 优选的是苄基。
[0051] 术语″氧基″，单独或组合地，表示-O-基团。
[0052] 术语″羟基″，单独或组合地表示基团-OH。
[0053] 术语″硝基″，单独或组合地表示-NO2基团。
[0054] 术语″氰基″，单独或组合地表示基团-CN。
[0055] 术语″药用盐″是指保留游离碱或游离酸的生物学效力和性能的那些盐，从生物学或其它观点看来它们不是不合乎需要的。 形成这些盐使用的是无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，优选盐酸，和有机酸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸(oxylic acid)，马来酸，丙二酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，苦杏仁酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸，N-乙酰半胱氨酸等。 另外，这些盐可以通过将无机碱或有机碱加入游离酸来制备。 来源于无机碱的盐包括但不限于钠，钾，锂，铵，钙，镁盐等。 来源于有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯、仲和叔胺，取代胺，包括天然存在的取代胺，环胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺，三甲胺，三乙胺，二乙胺，N，N-二乙基乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，赖氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚胺(polymine)树脂等。式I的化合物也可以以两性离子的形式存在。 优选的式I化合物的药用盐是钠盐，三乙基铵和/或N，N-二乙基乙胺盐。
[0056] 式I的化合物还可以溶剂化、例如水化。 可以在制备过程中进行这种溶剂化或这种溶剂化例如可以作为式I的起始无水的化合物的吸湿特性(水合)的结果发生。 术语药用盐还包括生理上可接受的溶剂化物。
[0057] ″药用酯″指的是通式(I)化合物可以在官能团处衍生而产生能够在体内转变回母体化合物的衍生物。 这类化合物的实例包括生理上可接受的和代谢上不稳定的酯衍生物，诸如甲氧基甲酯、甲硫基甲酯和新戊酰氧基甲酯。 另外，与代谢上不稳定的酯相似的、能够在体内产生通式(I)的母体化合物的通式(I)的化合物的任何生理上可接受的等价物均属于本发明的范围。
[0058] 式I化合物可以含有几个不对称中心且可以以旋光纯对映体、对映体混合物的形式存在，诸如：例如外消旋物、旋光纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构外消旋物或非对映异构外消旋物的混合物。
[0059] 优选的是式I化合物及其药用盐，特别是式I化合物。
[0060] 进一步优选的是式I化合物，
[0061]
[0062] 其中1
[0063] R 为
[0064] (i)苯并稠合的苯基，噻吩基，呋喃基或吡咯基环，
[0065] 其中所述苯并稠合的环任选被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选8 8
自-R，-O-R 和卤素；
8 8 9
自-R，-O-R 和卤素；
8 8 9
[0066] (ii)苯基环，所述苯基环被1至4个独立地选自-R，-O-R，卤素和-R-氰基中的取代基取代，
[0067] 或与可以包含至多3个选自N，S和O中的杂原子的5或6元饱和环稠合；
[0068] 条件是在所述苯基环的3和/或4位，存在至少1个不同于氢的取代基，其中所述苯基环的连接原子被定义为1位，
[0069] 进一步的条件是当在所述苯基环的4位的取代基为甲基，-O-甲基，-CO-甲3
基，氯或氟，并且在所述苯基环的3位的取代基为氢时，则吡啶环的取代基R 为溴或氯，
基，氯或氟，并且在所述苯基环的3位的取代基为氢时，则吡啶环的取代基R 为溴或氯，
[0070] (iii)噻吩基环，所述噻吩基环被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选8 8 9 8
自-R，-O-R，-R-O-R 和卤素；
自-R，-O-R，-R-O-R 和卤素；
[0071] 条件是存在至少1个不同于氢，卤代-C2-C3-烷基和卤代-C2-C3-烯基的取代基；
[0072] (iv)呋喃基环，所述呋喃基环被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选8 9 8
自-R 和-R-O-R ；
2 8 8 8 8 8
自-R 和-R-O-R ；
2 8 8 8 8 8
[0073] R 选自卤素，氰基，羟基，-R，-N(R)2，-CO2-R，-CON(R)2，-NR-COO8 6 8 6 6 8 6 8 8
R，-NR-CO-N(R)2，-NR-CO-N(R)SO2-R，-NR-CS-N(R)2和-CN(R)2＝NOH；
4 8 8 8 8 8 8
R，-NR-CO-N(R)2，-NR-CO-N(R)SO2-R，-NR-CS-N(R)2和-CN(R)2＝NOH；
4 8 8 8 8 8 8
[0074] R 选自卤素，氰基，-R，-O-R，-S-R，-SO-R，-SO2-R，-CO2-R，-CO8 8
N(R)2和-CN(R)2＝NOH；
3 5
N(R)2和-CN(R)2＝NOH；
3 5
[0075] R 和R 独立地为氢；6
[0076] R 为氢；7 9 8
[0077] R 选自氢，烷基和-R-O-CO-R ；8
[0078] R 在每一种情况下均独立地选自氢或饱和或单或多不饱和的无环或环状有机残基，所述有机残基含至多12个环原子，所述环原子可以包括至多3个选自N或O中的杂原子，所述无环或环状有机残基可以被卤素，羟基，氨基，烷氧基，羧酸酰胺和羧酸酯取代；和9
[0079] R 为亚烷基或亚芳烷基；
[0080] 以及它们的药用盐和酯。
[0081] 进一步优选的是这样的式I的化合物，其中R1为苯并稠合的苯基，噻吩基，呋8 8
喃基或吡咯基环，其中苯并稠合的环任选被选自-R，-O-R 和卤素中的1至4个取代基取代。
喃基或吡咯基环，其中苯并稠合的环任选被选自-R，-O-R 和卤素中的1至4个取代基取代。
[0082] 特别优选的是根据式I的那些化合物，其中R1是如(i)中定义的。 还更优选1
的是根据式I的那些化合物，其中R 为苯并稠合的苯基，噻吩基，呋喃基或吡咯基环，其中所述苯并稠合的环任选被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基，烷氧
9 1
基，-O-R-羧酸酰胺，烷氧基烷氧基，氯和溴。最优选的是根据式I的化合物，其中R为苯并稠合的苯基，噻吩基，呋喃基或吡咯基环，其中所述苯并稠合的环任选被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自甲基，甲氧基，-O-CH2-二甲基羧酸酰胺，甲氧基乙氧基，氯和溴。
的是根据式I的那些化合物，其中R 为苯并稠合的苯基，噻吩基，呋喃基或吡咯基环，其中所述苯并稠合的环任选被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基，烷氧
9 1
基，-O-R-羧酸酰胺，烷氧基烷氧基，氯和溴。最优选的是根据式I的化合物，其中R为苯并稠合的苯基，噻吩基，呋喃基或吡咯基环，其中所述苯并稠合的环任选被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自甲基，甲氧基，-O-CH2-二甲基羧酸酰胺，甲氧基乙氧基，氯和溴。
[0083] 当R1为苯并稠合的苯基时，该苯并稠合的环任选被1至4个取代基取8 8 9 8 8 9 8
代， 所 述 取 代 基 独 立 地 选 自-R，-O-R，-R-O-R，-S-R，-R-S-R， 卤
8 9 8 9
素，-COR，-R-COR，氰基，-R-氰基，硝基以及饱和和/或不饱和的单或多
环烃环，所述单或多环烃环含至多10个环原子，所述环原子可以包括至多4个选
自N，S和O中的杂原子，所述单或多环烃环任选被1至3个独立地选自卤素，
8 8 9 8 8 9 8 8 9 8
R，-O-R，-R-O-R，-S-R，-R-S-R 和-COR，-R-COR，氰基或硝基中的取代
基取代，优选被1至4个独立地选自-R8，-O-R8和卤素中的取代基取代，还更优选被1或2个独立地选自烷基，烷氧基，-O-R9-羧酸酰胺，烷氧基烷氧基，氯和溴中的取代基取代，并最优选被1或2个独立地选自甲基，甲氧基，-O-CH2-二甲基羧酸酰胺，甲氧基乙氧基，氯和溴中的取代基取代。
代， 所 述 取 代 基 独 立 地 选 自-R，-O-R，-R-O-R，-S-R，-R-S-R， 卤
8 9 8 9
素，-COR，-R-COR，氰基，-R-氰基，硝基以及饱和和/或不饱和的单或多
环烃环，所述单或多环烃环含至多10个环原子，所述环原子可以包括至多4个选
自N，S和O中的杂原子，所述单或多环烃环任选被1至3个独立地选自卤素，
8 8 9 8 8 9 8 8 9 8
R，-O-R，-R-O-R，-S-R，-R-S-R 和-COR，-R-COR，氰基或硝基中的取代
基取代，优选被1至4个独立地选自-R8，-O-R8和卤素中的取代基取代，还更优选被1或2个独立地选自烷基，烷氧基，-O-R9-羧酸酰胺，烷氧基烷氧基，氯和溴中的取代基取代，并最优选被1或2个独立地选自甲基，甲氧基，-O-CH2-二甲基羧酸酰胺，甲氧基乙氧基，氯和溴中的取代基取代。
[0084] 当R1为苯并稠合的噻吩基环时，该苯并稠合的环任选被1至4个取代基8 8 9 8 8 9 8
取代，所述取代基独立地选自-R，-O-R，-R-O-R，-S-R，-R-S-R，卤
8 9 8 9
素，-COR，-R-COR，氰基，-R-氰基，硝基以及饱和和/或不饱和的单或多
环烃环，所述单或多环烃环含至多10个环原子，所述环原子可以包括至多4个选
自N，S和O中的杂原子，所述单或多环烃环任选被1至3个独立地选自卤素，
8 8 9 8 8 9 8 8 9 8
R，-O-R，-R-O-R，-S-R，-R-S-R 和-COR，-R-COR，氰基或硝基中的取代
8 8
基取代，优选被1至4个独立地选自-R，-O-R 和卤素中的取代基取代，还更优选被1
9
或2个独立地选自烷基，烷氧基，-O-R-羧酸酰胺，烷氧基烷氧基，氯和溴中的取代基取代，并最优选被1或2个独立地选自甲基，甲氧基，-O-CH2-二甲基羧酸酰胺，甲氧基乙氧基，氯和溴中的取代基取代。
取代，所述取代基独立地选自-R，-O-R，-R-O-R，-S-R，-R-S-R，卤
8 9 8 9
素，-COR，-R-COR，氰基，-R-氰基，硝基以及饱和和/或不饱和的单或多
环烃环，所述单或多环烃环含至多10个环原子，所述环原子可以包括至多4个选
自N，S和O中的杂原子，所述单或多环烃环任选被1至3个独立地选自卤素，
8 8 9 8 8 9 8 8 9 8
R，-O-R，-R-O-R，-S-R，-R-S-R 和-COR，-R-COR，氰基或硝基中的取代
8 8
基取代，优选被1至4个独立地选自-R，-O-R 和卤素中的取代基取代，还更优选被1
9
或2个独立地选自烷基，烷氧基，-O-R-羧酸酰胺，烷氧基烷氧基，氯和溴中的取代基取代，并最优选被1或2个独立地选自甲基，甲氧基，-O-CH2-二甲基羧酸酰胺，甲氧基乙氧基，氯和溴中的取代基取代。
[0085] 特别优选的是被1个独立地选自氯，甲氧基和甲基，并且最优选选自氯的取代基取代的苯并稠合的噻吩基环。
[0086] 当R1为苯并稠合的呋喃基环时，该苯并稠合的环优选任选被1至4个取8 8 9 8 8 9 8
代基取代，所述取代基独立地选自-R，-O-R，-R-O-R，-S-R，-R-S-R，
8 9 8 9
卤素，-COR，-R-COR，氰基，-R-氰基，硝基以及饱和和/或不饱和的单或
多环烃环，所述单或多环烃环含至多10个环原子，所述环原子可以包括至多4个
选自N，S和O中的杂原子，所述单或多环烃环任选被1至3个独立地选自卤素，
8 8 9 8 8 9 8 8 9 8
R，-O-R，-R-O-R，-S-R，-R-S-R 和-COR，-R-COR，氰基或硝基中的取代
8 8
基取代，优选被1至4个独立地选自-R，-O-R 和卤素中的取代基取代，还更优选被1
9
或2个独立地选自烷基，烷氧基，-O-R-羧酸酰胺，烷氧基烷氧基，氯和溴中的取代基取代，并且最优选被1或2个独立地选自甲基，甲氧基，-O-CH2-二甲基羧酸酰胺，甲氧基乙氧基，氯和溴中的取代基取代。 特别优选地，苯并稠合的呋喃基环是未取代的，或者被1个独立地选自溴或氯的取代基取代。
代基取代，所述取代基独立地选自-R，-O-R，-R-O-R，-S-R，-R-S-R，
8 9 8 9
卤素，-COR，-R-COR，氰基，-R-氰基，硝基以及饱和和/或不饱和的单或
多环烃环，所述单或多环烃环含至多10个环原子，所述环原子可以包括至多4个
选自N，S和O中的杂原子，所述单或多环烃环任选被1至3个独立地选自卤素，
8 8 9 8 8 9 8 8 9 8
R，-O-R，-R-O-R，-S-R，-R-S-R 和-COR，-R-COR，氰基或硝基中的取代
8 8
基取代，优选被1至4个独立地选自-R，-O-R 和卤素中的取代基取代，还更优选被1
9
或2个独立地选自烷基，烷氧基，-O-R-羧酸酰胺，烷氧基烷氧基，氯和溴中的取代基取代，并且最优选被1或2个独立地选自甲基，甲氧基，-O-CH2-二甲基羧酸酰胺，甲氧基乙氧基，氯和溴中的取代基取代。 特别优选地，苯并稠合的呋喃基环是未取代的，或者被1个独立地选自溴或氯的取代基取代。
[0087] 当R1为苯并稠合的吡咯基环时，该苯并稠合的环任选被1至4个取代基8 8 9 8 8 9 8
取代，所述取代基独立地选自-R，-O-R，-R-O-R，-S-R，-R-S-R，卤
8 9 8 9
素，-COR，-R-COR，氰基，-R-氰基，硝基以及饱和和/或不饱和的单或多
环烃环，所述单或多环烃环含至多10个环原子，所述环原子可以包括至多4个选
自N，S和O中的杂原子，所述单或多环烃环任选被1至3个独立地选自卤素，
8 8 9 8 8 9 8 8 9 8
R，-O-R，-R-O-R，-S-R，-R-S-R 和-COR，-R-COR，氰基或硝基中的取代
8 8
基取代，优选被1至4个独立地选自-R，-O-R 和卤素中的取代基取代，还更优选被1
9
或2个独立地选自烷基，烷氧基，-O-R-羧酸酰胺，烷氧基烷氧基，氯和溴中的取代基取代，并最优选被1或2个独立地选自甲基，甲氧基，-O-CH2-二甲基羧酸酰胺，甲氧基乙氧基，氯和溴中的取代基取代。
取代，所述取代基独立地选自-R，-O-R，-R-O-R，-S-R，-R-S-R，卤
8 9 8 9
素，-COR，-R-COR，氰基，-R-氰基，硝基以及饱和和/或不饱和的单或多
环烃环，所述单或多环烃环含至多10个环原子，所述环原子可以包括至多4个选
自N，S和O中的杂原子，所述单或多环烃环任选被1至3个独立地选自卤素，
8 8 9 8 8 9 8 8 9 8
R，-O-R，-R-O-R，-S-R，-R-S-R 和-COR，-R-COR，氰基或硝基中的取代
8 8
基取代，优选被1至4个独立地选自-R，-O-R 和卤素中的取代基取代，还更优选被1
9
或2个独立地选自烷基，烷氧基，-O-R-羧酸酰胺，烷氧基烷氧基，氯和溴中的取代基取代，并最优选被1或2个独立地选自甲基，甲氧基，-O-CH2-二甲基羧酸酰胺，甲氧基乙氧基，氯和溴中的取代基取代。
[0088] 特别优选地，苯并稠合的吡咯基环被1个独立地选自N-甲基，甲氧基，甲氧基乙氧基和-O-CH2-二甲基羧酸酰胺中的取代基取代。
[0089] 在一个进一步优选的实施方案中，呋喃基环被1至4个取代基取代，所述取代8 8 9 8 8 9 8 8 9 8
基独立地选自-R，-O-R，-R-O-R，-S-R，-R-S-R，卤素，-COR，-R-COR，
9
氰基，-R-氰基，硝基以及饱和和/或不饱和的单或多环烃环，所述单或多环烃环含至多10个环原子，所述环原子可以包括至多4个选自N，S和O中的杂原子，所述单或
8 8 9 8 8 9 8
多环烃环任选被1至3个独立地选自卤素，R，-O-R，-R-O-R，-S-R，-R-S-R
8 9 8
和-COR，-R-COR，氰基或硝基中的取代基取代，优选被烷基和烷氧基烷基取代，并
且更优选被甲基和甲氧基甲基取代。
基独立地选自-R，-O-R，-R-O-R，-S-R，-R-S-R，卤素，-COR，-R-COR，
9
氰基，-R-氰基，硝基以及饱和和/或不饱和的单或多环烃环，所述单或多环烃环含至多10个环原子，所述环原子可以包括至多4个选自N，S和O中的杂原子，所述单或
8 8 9 8 8 9 8
多环烃环任选被1至3个独立地选自卤素，R，-O-R，-R-O-R，-S-R，-R-S-R
8 9 8
和-COR，-R-COR，氰基或硝基中的取代基取代，优选被烷基和烷氧基烷基取代，并
且更优选被甲基和甲氧基甲基取代。
[0090] 此外，优选式I的化合物，其中R2选自卤素，氰基，羟基，-R8，-N(R8 8 8 8 8 6 8 6 6
)2，-CO2-R，-CON(R)2，-NR-COOR ，-NR-CO-N(R)2，-NR -CO-N(R )
8 6 8 8 2
SO2-R，-NR-CS-N(R)2和-CN(R)2＝NOH。 特别优选的是那些化合物，其中R 选
自溴；氯；氰基；羟基；氢；饱和或不饱和的含6个环原子的单环烃环或含10个环原子的双环烃环，所述环原子可以包括1或2个选自O和N中的杂原子；不饱和的含5个环
8 8
原子的单环烃环，该环原子包括3个选自O和N中的杂原子；-N(R)2，其中R 为氢或
可以被氨基，卤素，烷氧基，羟基或羧酸酯取代的直链或支链C1-C4-烷基，其中至少一
8 8 8 8 8 8
个R 为氢；-CO2-烷基；-CON(R)2，-NR-COOR，-NH-CO-N(R)2，-NH-CS-N(R
8 8
)2，-CN(R)2＝NOH；其中R 在每一种情况下均独立地为氢或烷基；和-NH-CO-N(H)
8 8
SO2-R，其中R 为被卤代烷氧基取代的苯基。
)2，-CO2-R，-CON(R)2，-NR-COOR ，-NR-CO-N(R)2，-NR -CO-N(R )
8 6 8 8 2
SO2-R，-NR-CS-N(R)2和-CN(R)2＝NOH。 特别优选的是那些化合物，其中R 选
自溴；氯；氰基；羟基；氢；饱和或不饱和的含6个环原子的单环烃环或含10个环原子的双环烃环，所述环原子可以包括1或2个选自O和N中的杂原子；不饱和的含5个环
8 8
原子的单环烃环，该环原子包括3个选自O和N中的杂原子；-N(R)2，其中R 为氢或
可以被氨基，卤素，烷氧基，羟基或羧酸酯取代的直链或支链C1-C4-烷基，其中至少一
8 8 8 8 8 8
个R 为氢；-CO2-烷基；-CON(R)2，-NR-COOR，-NH-CO-N(R)2，-NH-CS-N(R
8 8
)2，-CN(R)2＝NOH；其中R 在每一种情况下均独立地为氢或烷基；和-NH-CO-N(H)
8 8
SO2-R，其中R 为被卤代烷氧基取代的苯基。
[0091] 进一步优选的是式I的那些化合物，其中R2选自溴；氯；氰基；羟基；氢；吗啉基；被三氟甲基取代的苯基；四氢萘；二氢异喹啉；甲基-1，2，4-噁二唑基
8 8
(oxadiazol)；-N(R)2，其中R 在每一种情况下均独立地为氢，甲基，2-甲基丙-2-烯基，3-羟基-2-甲基丙基氨基，被二甲氧基苯基取代的甲基，被一氟、二氟或羟基取代的乙基，被羧酸甲酯、三氟，羟基取代的丙基或被羟基取代的3-羟基丁基；-CO2-甲基
8 8 8 8 8 8
；-CON(R)2，-NR-COOR，-NH-CO-N(R)2，-NH-CS-N(R)2，-CN(R)2＝NOH，
8 8 8
其中R 在每一种情况下均独立地为氢或甲基；和-NH-CO-N(H)SO2-R，其中R 为被二
氟甲氧基取代的苯基。
8 8
(oxadiazol)；-N(R)2，其中R 在每一种情况下均独立地为氢，甲基，2-甲基丙-2-烯基，3-羟基-2-甲基丙基氨基，被二甲氧基苯基取代的甲基，被一氟、二氟或羟基取代的乙基，被羧酸甲酯、三氟，羟基取代的丙基或被羟基取代的3-羟基丁基；-CO2-甲基
8 8 8 8 8 8
；-CON(R)2，-NR-COOR，-NH-CO-N(R)2，-NH-CS-N(R)2，-CN(R)2＝NOH，
8 8 8
其中R 在每一种情况下均独立地为氢或甲基；和-NH-CO-N(H)SO2-R，其中R 为被二
氟甲氧基取代的苯基。
[0092] 另外优选的是式I的化合物，其中R4选自卤素，氰基，-R8，-O-R8，-S-R8，8 8 8 8 8
-SO-R，-SO2-R，-CO2-R，-CON(R)2和-CN(R)2＝NOH，更优选选自卤素；氰
基；氢；烷基；卤代烷基；具有5或6个环原子的不饱和环状有机残基，该环原子包含至多3个选自O和N中的杂原子；烷氧基；烷硫基；-SO-烷基；-SO2-烷基；-CO2-烷
8 8
基；-CON(R)2，其中R 在每一种情况下均独立地为氢或烷基；和-CN(H)2＝NOH，
还更优选选自溴；氰基；氢；甲基；三氟甲基；5-甲基-1，2，4-噁二唑基；甲氧基；
8 8
乙氧基；甲硫基；乙硫基，-SO-甲基；-SO2-甲基；-CO2-乙基；-CON(R)2，其中R
在每一种情况下均独立地为氢或甲基；和-CN(H)2＝NOH。
-SO-R，-SO2-R，-CO2-R，-CON(R)2和-CN(R)2＝NOH，更优选选自卤素；氰
基；氢；烷基；卤代烷基；具有5或6个环原子的不饱和环状有机残基，该环原子包含至多3个选自O和N中的杂原子；烷氧基；烷硫基；-SO-烷基；-SO2-烷基；-CO2-烷
8 8
基；-CON(R)2，其中R 在每一种情况下均独立地为氢或烷基；和-CN(H)2＝NOH，
还更优选选自溴；氰基；氢；甲基；三氟甲基；5-甲基-1，2，4-噁二唑基；甲氧基；
8 8
乙氧基；甲硫基；乙硫基，-SO-甲基；-SO2-甲基；-CO2-乙基；-CON(R)2，其中R
在每一种情况下均独立地为氢或甲基；和-CN(H)2＝NOH。
[0093] 本发明的另一个优选方面为根据式I的化合物，其中R4选自溴；氰基；氢；甲基；三氟甲基；5-甲基-1，2，4-噁二唑基；甲氧基；乙氧基；甲硫基；乙硫
8 8
基；-SO-甲基；-SO2-甲基；-CO2-乙基；-CON(R)2，其中R 在每一种情况下均独立
地为氢或甲基；和-CN(H)2＝NOH。
8 8
基；-SO-甲基；-SO2-甲基；-CO2-乙基；-CON(R)2，其中R 在每一种情况下均独立
地为氢或甲基；和-CN(H)2＝NOH。
[0094] 进一步优选根据式I的那些化合物，其中R3和R5独立地为氢。
[0095] 特别优选的是式I的化合物，其中R6为氢。
[0096] 进一步优选的是式I的化合物，其中R7选自氢，烷基和-R9-O-CO-R8，更优选选自氢，甲基和-CH2-O-CO-叔丁基。
[0097] 本发明的另一个优选方面为式I的化合物，其中R8在每一种情况下均独立地选自氢或饱和或单或多不饱和的无环或环状有机残基，所述有机残基含至多12个环原子，所述环原子可以包括至多3个选自N或O中的杂原子，所述有机残基可以被卤素，羟基，氨基，烷氧基，羧酸酰胺和羧酸酯取代。
[0098] 特别优选的是式I的那些化合物，其中R8在每一种情况下均独立地选自氢，无环直链或支链C1-C4-烷基，饱和或不饱和的含5或6个环原子的单环有机残基、或含9或10个环原子的双环有机残基，所述环原子可以包括至多3个选自N或O中的杂原子，所述有机残基可以被卤素，羟基，氨基，烷氧基，羧酸酰胺或羧酸酯取代。
[0099] 式(I)的化合物的实例为：
[0100] 1.5-氯-N-({4-甲氧基-6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；
[0101] 2.N-{[4-溴-6-(氨基甲酰基氨基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}-5-甲基噻吩-3-磺酰胺；
[0102] 3.N-({4-溴-6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-5-甲基噻吩-3-磺酰胺；
[0103] 4.N-{[4-溴-6-(氨基甲酰基氨基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0104] 5.5-甲氧基-N-({4-甲氧基-6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-1-苯并噻吩-3-磺酰胺；
[0105] 6.5-异丁基-N-({4-甲氧基-6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0106] 7.N-({4-甲氧基-6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-5-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；
[0107] 8.N-({4-溴-6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0108] 9.N-[[[4-甲氧基-6-[[(甲基氨基)羰基]氨基]-2-吡啶基]氨基]羰基]-5-甲基-3-噻吩磺酰胺；
[0109] 10.N-[(6-氨基-4-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0110] 11.N-[(6-氨基-4-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基]-4-氯-5-(2-甲氧基乙基)噻吩-2-磺酰胺；
[0111] 12.6-甲氧基-N-({4-甲氧基-6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；
[0112] 13.5-甲氧基-N-({4-甲氧基-6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；
[0113] 14.5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-N-({6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]-4-(甲硫基)吡啶-2-基}氨基甲酰基)噻吩-2-磺酰胺；
[0114] 15.N-({4- 溴-6-[(2，2- 二 氟 乙 基) 氨 基] 吡 啶-2- 基} 氨 基 甲 酰基)-4-氯-5-(2-甲氧基乙基)噻吩-2-磺酰胺；
[0115] 16.5-甲基-N-({6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]-4-(甲硫基)吡啶-2-基}氨基甲酰基)噻吩-3-磺酰胺；
[0116] 17.N-{[6-(氨基甲酰基氨基)-4-(甲硫基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0117] 18.5-(2-甲氧基乙基)-N-[(4-甲氧基-6-{[(甲基氨基)硫羰基(carbonothioyl)]氨基}吡啶-2-基)氨基甲酰基]-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0118] 19.N-({4-溴-6-[(2，2-二氟乙基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0119] 20.5-(2-甲氧基乙基)-N-({4-甲氧基-6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0120] 21.N-[(6-氨基-4-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-(甲氧基甲基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0121] 22.N-{[6-(氨基甲酰基氨基)-4-甲氧基吡啶-2-基]氨基甲酰基}-5-甲基噻吩-3-磺酰胺；
[0122] 23.N-({4-氰基-6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0123] 24.N-{[6-(氨基甲酰基氨基)-4-甲氧基吡啶-2-基]氨基甲酰基}-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0124] 25.N-{[6-溴-4-(甲硫基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0125] 26.7-甲氧基-N-({4-甲氧基-6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺；
[0126] 27.N-({4-甲氧基-6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-3-甲基苯磺酰胺；
[0127] 28.N-[(6-氨基-4-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基]-3-氯苯磺酰胺；
[0128] 29.5-(甲氧基甲基)-N-({4-甲氧基-6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)噻吩-3-磺酰胺；
[0129] 30.N-[(6-氨基-4-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0130] 31.N-[(4-溴-6-吗啉-4-基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0131] 32.N-{[6-氨基-4-(甲硫基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0132] 33.5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-N-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}噻吩-2-磺酰胺；
[0133] 34.N-[(6-氨基-4-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基]-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-磺酰胺；
[0134] 35.N-({4-乙氧基-6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0135] 36.N-[(6-氨基-4-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基]-3-甲基苯磺酰胺；
[0136] 37.N-[(6-氨基-4-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基]-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-磺酰胺；
[0137] 38.5-(2-甲氧基乙氧基)-N-({4-甲氧基-6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0138] 39.N-({4-溴-6-[(2，2-二氟乙基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-3-甲基苯磺酰胺；
[0139] 40.N-{[6-(氨基甲酰基氨基)-4-乙氧基吡啶-2-基]氨基甲酰基}-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0140] 41.N-({4-溴-6-[(2，2-二氟乙基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-3-氯苯磺酰胺；
[0141] 42.5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-N-({4-(三氟甲基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)噻吩-2-磺酰胺；
[0142] 43.N-{[6-氨基-4-(甲硫基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}-5-甲基噻吩-3-磺酰胺；
[0143] 44.N-[(6-氨基-4-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-(甲氧基甲基)-4-甲基呋喃-2-磺酰胺；
[0144] 45.N-({6-[(2-氟乙基)氨基]-4-(甲硫基)吡啶-2-基}氨基甲酰基)-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0145] 46.5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-N-{[4-甲基-6-(1，2，3，4-四氢化萘-2-基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}噻吩-2-磺酰胺；
[0146] 47.N-({4-溴-6-[(2，2-二氟乙基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-磺酰胺；
[0147] 48.N-({6-[(2-羟基乙基)氨基]-4-(甲硫基)吡啶-2-基}氨基甲酰基)-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0148] 49.7-(2-甲氧基乙氧基)-N-({4-甲氧基-6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吲哚-2-磺酰胺；
[0149] 50.5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-N-({6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]-4-(甲基磺酰基)吡啶-2-基}氨基甲酰基)噻吩-2-磺酰胺；
[0150] 51.N-({4-溴-6-[(2，2-二氟乙基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基苯磺酰胺；
[0151] 52.N，N′-[(4-溴吡啶-2，6-二基)双(亚氨基羰基)]双[3-(二氟甲氧基)苯磺酰胺]；
[0152] 53.N-{[6-氨基-4-(甲硫基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}-7-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺；
[0153] 54.N-({4-溴-6-[(二甲基氨基甲酰基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0154] 55.N-[(4-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基]-3-氯苯磺酰胺；
[0155] 56.N-{[6-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-甲基吡啶-2-基]氨基甲酰基}-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0156] 57.N-[(6-氨基-4-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基]-4-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基苯磺酰胺；
[0157] 58.N-[(6-氰基-4-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0158] 59.N-({6-[(二甲基氨基甲酰基)氨基]-4-甲氧基吡啶-2-基}氨基甲酰基)-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0159] 60.N-[(4-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基]-3-甲基苯磺酰胺；
[0160] 61.{4-甲氧基-6-[({[5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-噻吩基]磺酰基}氨基甲酰基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酸甲酯；
[0161] 62.N-[(6-氨基-4-氰基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0162] 63.N-[(6-氨基-4-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基]-3-(二氟甲氧基)苯磺酰胺；
[0163] 64.N-[(6-氨基-4-乙氧基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0164] 65.N-[(4-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-[4-(氰基甲基)苯基]噻吩-2-磺酰胺；
[0165] 66.N-({4-溴-6-[(2，4-二甲氧基苄基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0166] 67.N，N′-[(4-溴吡啶-2，6-二基)双(亚氨基羰基)]双(3-氯苯磺酰胺)；
[0167] 68.N-({6-[(二甲基氨基甲酰基)氨基]-4-乙氧基吡啶-2-基}氨基甲酰基)-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0168] 69.N-[(4-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基]-4-氯苯磺酰胺；
[0169] 70.2-[(3-{[({4-甲氧基-6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)氨基]磺酰基}-1-甲基-1H-吲哚-7-基)氧]-N，N-二甲基乙酰胺；
[0170] 71.N-{[6-羟基-4-(甲硫基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0171] 72.N-[(6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基]-3-甲基苯磺酰胺；
[0172] 73.4-({6-[({[5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-噻吩基]磺酰基}氨基甲酰基)氨基]-4-(甲硫基)吡啶-2-基}氨基)丁酸甲酯；
[0173] 74.N-({6-[(3-羟基丙基)氨基]-4-(甲硫基)吡啶-2-基}氨基甲酰基)-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0174] 75.5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-N-({4-(甲硫基)-6-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)噻吩-2-磺酰胺；
[0175] 76.N-({4-(乙硫基)-6-[(2-羟基乙基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0176] 77.2-{3-甲基-5-[({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}氨基)磺酰基]-2-噻吩基}乙基乙酸酯；
[0177] 78.5-(2-羟基乙基)-4-甲基-N-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}噻吩-2-磺酰胺；
[0178] 79.N-{[6-氨基-5-氟-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0179] 80.5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-N-({6-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氨基]-4-(甲硫基)吡啶-2-基}氨基甲酰基)噻吩-2-磺酰胺；
[0180] 81.2-{5-[({[6-氨基-5-氟-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}氨基)磺酰基]-3-甲基-2-噻吩基}乙基乙酸酯；
[0181] 82.N-[(6-氨基-4-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基]-1-苯并呋喃-3-磺酰胺；
[0182] 83.N-[(6-氨基-4-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-溴-1-苯并呋喃-3-磺酰胺；
[0183] 84.N-{[6-氨基-5-氟-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0184] 85.N-{[6-氨基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0185] 86.5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-N-{[6-甲基-4-(甲硫基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}噻吩-2-磺酰胺；
[0186] 87.N-{[6-氨基-4-(甲硫基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}-5-溴-1-苯并呋喃-3-磺酰胺；
[0187] 88.6-[({[5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-噻吩基]磺酰基}氨基甲酰基)氨基]-4-(甲硫基)吡啶-2-甲酸钠；
[0188] 89.N-({6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]-4-(甲硫基)吡啶-2-基}氨基甲酰基)-1-苯并呋喃-3-磺酰胺；
[0189] 90.N-{[6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0190] 91.6-[({[5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-噻吩基]磺酰基}氨基甲酰基)氨基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯；
[0191] 92.6-[({[5-(2-乙酰氧基乙基)-4-甲基-2-噻吩基]磺酰基}氨基甲酰基)氨基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯；
[0192] 93.2-{5-[({[6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}氨基)磺酰基]-3-甲基-2-噻吩基}乙基乙酸酯；
[0193] 94.5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-N-({6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]-4-(甲基亚磺酰基)吡啶-2-基}氨基甲酰基)噻吩-2-磺酰胺；
[0194] 95.N-{[6-(氨基甲酰基氨基)-4-(甲基亚磺酰基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0195] 96.5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-N-{[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}噻吩-2-磺酰胺；
[0196] 97.甲基-6-[({[5-(2-羟基乙基)-4-甲基-2-噻吩基]磺酰基}氨基甲酰基)氨基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
[0197] 98.6-({[(5-甲基-3-噻吩基)磺酰基]氨基甲酰基}氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯；
[0198] 99.2-[({[5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-噻吩基]磺酰基}氨基甲酰基)氨基]-6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]异烟酸乙酯；
[0199] 100.2-氨基-6-[({[5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2噻吩基]磺酰基}氨基甲酰基)氨基]异烟酸乙酯；
[0200] 101.2-[({[5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-噻吩基]磺酰基}氨基甲酰基)氨基]-6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]异烟酰胺；
[0201] 102.2-氨基-6-[({[5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-噻吩基]磺酰基}氨基甲酰基)氨基]异烟酰胺；
[0202] 103.2-[({[5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-噻吩基]磺酰基}氨基甲酰基)氨基]-N-甲基-6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]异烟酰胺；
[0203] 104.2-氨基-6-[({[5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-噻吩基]磺酰基}氨基甲酰基)氨基]-N-甲基异烟酰胺；
[0204] 105.6-[({[5-(2-羟基乙基)-4-甲基-2-噻吩基]磺酰基}氨基甲酰基)氨基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯；
[0205] 106.5-(2-羟基乙基)-N-{[6-(羟基甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0206] 107.N′-羟基-2-[({[5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-噻吩基]磺酰基}氨基甲酰基)氨基]-6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]吡啶-4-甲脒(carboximidamide)；
[0207] 108.2-氨基-N′-羟基-6-[({[5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-噻吩基]磺酰基}氨基甲酰基)氨基]吡啶-4-甲脒；
[0208] 109.5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-N-({6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]-4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基}氨基甲酰基)噻吩-2-磺酰胺；
[0209] 110.N-{[6-氨基-4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0210] 111.2-{3-甲基-5-[({[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}氨基)磺酰基]-2-噻吩基}乙基乙酸酯；
[0211] 112.6-[({[5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-噻吩基]磺酰基}氨基甲酰基)氨基]-4-(甲硫基)吡啶-2-甲酰胺；
[0212] 113.6-[({[5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-噻吩基]磺酰基}氨基甲酰基)氨基]-N-甲基-4-(甲硫基)吡啶-2-甲酰胺；
[0213] 114.5-(2-羟基乙基)-4-甲基-N-{[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}噻吩-2-磺酰胺；
[0214] 115.N′-羟基-6-[({[5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-噻吩基]磺酰基}氨基甲酰基)氨基]-4-(甲硫基)吡啶-2-甲脒；
[0215] 116.5-(2- 甲 氧 基 乙 基 )-4- 甲 基 -N-{[6-(5- 甲 基 -1，2，4- 噁 二唑-3-基)-4-(甲硫基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}噻吩-2-磺酰胺；
[0216] 117.5-(2- 甲 氧 基 乙 基 )-4- 甲 基 -N-{[6-(5- 甲 基 -1，2，4- 噁 二唑-3-基)-4-(甲硫基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}噻吩-2-磺酰胺；
[0217] 118.6-[({[5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-噻吩基]磺酰基}氨基甲酰基)氨基]-4-(甲氧基)吡啶-2-甲酸甲酯；
[0218] 119.6-[({[5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-噻吩基]磺酰基}氨基甲酰基)氨基]-4-(甲氧基)吡啶-2-甲酰胺；
[0219] 120.5-甲基-N-{[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}噻吩-3-磺酰胺；
[0220] 121.5-甲基-N-{[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}噻吩-2-磺酰胺；和
[0221] 122.4-甲基-N-{[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}噻吩-2-磺酰胺。
[0222] 优选的式(I)的化合物的实例为：
[0223] 5-异丁基-N-({4-甲氧基-6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0224] N-[[[4-甲氧基-6-[[(甲基氨基)羰基]氨基]-2-吡啶基]氨基]羰基]-5-甲基-3-噻吩磺酰胺；
[0225] 5-甲基-N-({6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]-4-(甲硫基)吡啶-2-基}氨基甲酰基)噻吩-3-磺酰胺；
[0226] N-{[6-(氨基甲酰基氨基)-4-(甲硫基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}-5-(2-甲氧基
[0227] 乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0228] 5-(2-甲氧基乙基)-N-[(4-甲氧基-6-{[(甲基氨基)硫羰基]氨基}吡啶-2-基)氨基甲酰基]-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0229] N-{[6-(氨基甲酰基氨基)-4-甲氧基吡啶-2-基]氨基甲酰基}-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0230] 7-甲氧基-N-({4-甲氧基-6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺；
[0231] N-({6-[(2-氟乙基)氨基]-4-(甲硫基)吡啶-2-基}氨基甲酰基)-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0232] N-{[6-氨基-5-氟-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0233] 2-{5-[({[6-氨基-5-氟-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}氨基)磺酰基]-3-甲基-2-噻吩基}乙基乙酸酯；
[0234] N-{[6-氨基-5-氟-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0235] 5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-N-{[6-甲基-4-(甲硫基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}噻吩-2-磺酰胺；
[0236] 5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-N-{[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}噻吩-2-磺酰胺；
[0237] 2-{3-甲基-5-[({[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}氨基)磺酰基]-2-噻吩基}乙基乙酸酯；
[0238] 5-(2-羟基乙基)-4-甲基-N-{[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}噻吩-2-磺酰胺和
[0239] 5-甲基-N-{[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}噻吩-3-磺酰胺。
[0240] 制备式I化合物的方法是本发明的一个目的。
[0241] 可以在顺序或会聚的合成路线中进行本发明式I化合物的制备。本发明的合成示于下列方案中。 进行反应和得到产物的纯化所需要的技能对于本领域的技术人员是已知的。 在方法的下列描述中使用的取代基和符号具有上面给出的含义，除非有相反指示。
[0242] 式I化合物可以如方案1-2中和制备实施例1-122中制备。 式II原料是已知化合物或可以由本领域中周知的方法制备。
[0243] 磺酰胺衍生物III主要由方案1中所述的方法制备。 芳基或杂芳基磺酰氯衍生物II在与氨反应之后转化为磺酰胺衍生物。 磺酰胺衍生物III与氯甲酸苯酯IV在三乙胺的存在下反应以制备氨基甲酸酯衍生物V，氨基甲酸酯衍生物V然后转而与吡啶衍生物VI反应，以产生类型I的化合物。
[0244]
[0245] 磺酰氯IIA，例如苯基磺酰氯，是由相应的溴化物VII，通过首先在低温，在惰性溶剂如THF中的锂卤素交换，并且用SO2气体捕获锂化物种而制备的。 得到的中间体与氯化剂如硫酰氯或N-氯琥珀酰亚胺反应，以制备IIA。备选地，芳基胺VIII用亚硝酸钠进行重氮化。重氮盐中间体，在SO2气体，氯化亚铜(I)存在下，并且在酸性溶液中，进行米尔文反应，得到IIA。 采用的第三种方法是活化的苯基IX与氯磺酸的直接反应。噻吩磺酰氯IIB由噻吩前体X通过与预制成的DMF-SO2Cl2配合物反应制备。 在另一种变型中，使用SO3-DMF配合物处理这些噻吩衍生物X并且例如通过它们在高温与SOCl2或草酰氯反应，将所得到的磺酸转化为相应的磺酰氯。 备选地，用丁基锂在低温锂化，然后与硫酰氯反应，也得到类型IIB的化合物(方案2)。
[0246]
[0247] 一种制备如上所述的式(I)化合物的优选方法，
[0248]
[0249] 包括下列反应中的一个，其中R1至R7如上定义，
[0250] a)根据式II的化合物，
[0251] R1-SO2Cl
[0252] 在碱，优选氨的存在下反应以获得式III化合物；
[0253] b)式III的化合物，
[0254]
[0255] 在碱，优选三乙胺的存在下与下式IV的化合物反应，
[0256] PhOC(O)Cl，
[0257] 以获得式V的化合物
[0258]
[0259] c)使式V的化合物与式VI的化合物反应，
[0260]
[0261] 以获得式I的化合物
[0262]
[0263] 用作治疗活性物质的如上所述的式I化合物是本发明的另一个目的。
[0264] 本发明的另一个目的是根据式I的化合物，所述的化合物用于制备用于预防和/或治疗由与酶果糖-1，6-二磷酸酶相关的病症引起的疾病的药剂，所述的疾病优选为II型糖尿病，I型糖尿病，III型糖尿病，空腹血糖受损(IFG)，葡萄糖耐量减低(IGT)，糖尿病并发症或局部缺血。
[0265] 同样优选的是药物组合物，其包含所述的式I化合物和治疗惰性载体。
[0266] 本发明的另一个优选实施方案是根据所述式I的化合物在制备药剂中的应用，所述的药剂用于治疗和/或预防II型糖尿病，I型糖尿病，III型糖尿病，空腹血糖受损(IFG)，葡萄糖耐量减低(IGT)，糖尿病并发症或局部缺血，特别优选用于治疗和/或预防II型糖尿病或I型糖尿病。
[0267] 本发明的再一个目的是根据上面所述的方法中的任何一种制备的根据式I的化合物。
[0268] 同样优选的是一种用于治疗和/或预防II型糖尿病，I型糖尿病，III型糖尿病，空腹血糖受损(IFG)，葡萄糖耐量减低(IGT)，糖尿病并发症或局部缺血的方法，该方法包括给药有效量的所述式I化合物。 优选的是此用于治疗和/或预防II型糖尿病或I型糖尿病的方法。
[0269] 分析程序
[0270] FBPase分析描述：
[0271] 进行下列试验用于评价本发明化合物对于人肝FBPase(Swissprot数据库索引PO9467，条目F16P_HUMAN)的抑制活性。
[0272] 酶制剂：人肝FBPase cDNA(NM_000507)购自Origene Technologies，Inc，为了在大肠杆菌中表达亚克隆到载体上，并且测序。 重组人肝FBPase(hlFBPase)根据使用类似于由El-Maghrabi等[El-Maghrabi，M.R.等，“人肝果糖-1，6-二磷酸酶cDNA的分离和该蛋白在大肠埃希氏菌中的表达(Isolationof a human liver fructose-1，6-bisphosphatase cDNA and expression of theprotein in Escherichia coli.)”J Biol Chem 268：9466-9472，1993.]所述的热变性的下列方案纯化。 简言之，将瞬间表达非常高水平的可溶性和活性人肝FBPase的大肠杆菌细胞悬浮于20mM Tris-HCl pH 7.5，1mM EDTA，1mMDTT中，
并且由French压力机溶胞。 将可溶性抽提物在65℃热变性5min.，并且将不溶性的变性后的蛋白通过离心除去。 然后将抽提物施加到用20mM Tris-HCl pH 7.5，1mM EDTA，
1mM DTT平衡的BioRad Macro-PrepHigh Q柱上，并且将流过物(具有FBPase活性)收
集，并且施加至用20mMHEPES pH 7.2，1mM DTT平衡的BioRad Macro-Prep HS柱上。
然后，将增大NaCl浓度的梯度应用至该HS柱上，并且收集馏分。将含有活性FBPase的馏分汇聚在一起，并且进一步由在20mM Tris-HCl pH 7.5，150mMNaCl，1mM EDTA，
1mM DTT中平衡的Sephacryl S200柱的尺寸排阻色谱纯化。 如由质谱评价的，酶制剂的纯度＞90％。
并且由French压力机溶胞。 将可溶性抽提物在65℃热变性5min.，并且将不溶性的变性后的蛋白通过离心除去。 然后将抽提物施加到用20mM Tris-HCl pH 7.5，1mM EDTA，
1mM DTT平衡的BioRad Macro-PrepHigh Q柱上，并且将流过物(具有FBPase活性)收
集，并且施加至用20mMHEPES pH 7.2，1mM DTT平衡的BioRad Macro-Prep HS柱上。
然后，将增大NaCl浓度的梯度应用至该HS柱上，并且收集馏分。将含有活性FBPase的馏分汇聚在一起，并且进一步由在20mM Tris-HCl pH 7.5，150mMNaCl，1mM EDTA，
1mM DTT中平衡的Sephacryl S200柱的尺寸排阻色谱纯化。 如由质谱评价的，酶制剂的纯度＞90％。
[0273] 体外活性：通过测量由果糖-1，6-二磷酸酯被酶的水解所导致的无机磷酸盐的释放，分析重组人肝FBPase(hlFBPase)活性。 如由Baykov A.A.等在[Baykov
A.A等， ″用于正磷酸盐测定的孔雀绿方法及其在碱性磷酸酶-基酶免疫分析中的
应 用 (Malachite Green procedure for orthophosphatedetermination and its use in alkaline phosphatase-based enzymeimmunoassays)″ .Anal.Biochem.，171：266-270，1988]中 所述，无机磷酸盐在与钼酸铵/孔雀绿试剂配合后可以容易地由分光光度法在620nm处定量。 用由Wright S.W.等所述的程序[Wright S.W.等， ″结合到新变构位的果糖-1，
6-二磷酸酶的苯胺基喹唑啉抑制剂：合成、体外表征和X射线结晶学(Anilinoquinazoline inhibitors of Fructose-1，6-bisphophatase bind to a novelallosteric site：synthesis，in vitro characterization，and X-ray crystallography)″.J.Med.Chem.45：3865-3877，2002]的改良，进行酶促反应。 具体地，在96孔板中，以100μl的最终体积，在变构抑制剂存在或不存在下，进行反应。 将25ng的hlFBPase加入到含有50mM HEPES-KOH缓冲液pH
7.2，2mMMgCl2，2mM EDTA，1mM DTT，50μM果糖-1，6-二磷酸酯和1％DMSO的
反应混合物中，开始反应。于室温温育50分钟之后，通过加入含有0.03％孔雀绿，0.2％钼酸铵，0.05％Triton X-100和0.7M H2SO4水溶液的150μl钼酸铵/孔雀绿试剂，使释放出的磷酸盐形成有色的配合物10min.，将其于室温搅拌30min.并且通过0.2μm过滤器过滤。在这些条件下，分析是与时间线性的并且能够在620nm分光光度读出后检测FBPase抑制率。
A.A等， ″用于正磷酸盐测定的孔雀绿方法及其在碱性磷酸酶-基酶免疫分析中的
应 用 (Malachite Green procedure for orthophosphatedetermination and its use in alkaline phosphatase-based enzymeimmunoassays)″ .Anal.Biochem.，171：266-270，1988]中 所述，无机磷酸盐在与钼酸铵/孔雀绿试剂配合后可以容易地由分光光度法在620nm处定量。 用由Wright S.W.等所述的程序[Wright S.W.等， ″结合到新变构位的果糖-1，
6-二磷酸酶的苯胺基喹唑啉抑制剂：合成、体外表征和X射线结晶学(Anilinoquinazoline inhibitors of Fructose-1，6-bisphophatase bind to a novelallosteric site：synthesis，in vitro characterization，and X-ray crystallography)″.J.Med.Chem.45：3865-3877，2002]的改良，进行酶促反应。 具体地，在96孔板中，以100μl的最终体积，在变构抑制剂存在或不存在下，进行反应。 将25ng的hlFBPase加入到含有50mM HEPES-KOH缓冲液pH
7.2，2mMMgCl2，2mM EDTA，1mM DTT，50μM果糖-1，6-二磷酸酯和1％DMSO的
反应混合物中，开始反应。于室温温育50分钟之后，通过加入含有0.03％孔雀绿，0.2％钼酸铵，0.05％Triton X-100和0.7M H2SO4水溶液的150μl钼酸铵/孔雀绿试剂，使释放出的磷酸盐形成有色的配合物10min.，将其于室温搅拌30min.并且通过0.2μm过滤器过滤。在这些条件下，分析是与时间线性的并且能够在620nm分光光度读出后检测FBPase抑制率。
[0274] 在使用本发明的代表性化合物作为试验化合物的上述试验中得到的结果示于下表中：
[0275]FBPase分析
化合物
IC50(uM)
1 0.058
2 0.072
3 0.059
4 0.063
5 0.066
6 0.079
7 0.1
8 0.105
9 0.115
10 0.125
11 0.132
12 0.132
13 0.148
14 0.167
15 0.175
16 0.096
17 0.185
18 0.185
19 0.201
20 0.223
21 0.225
22 0.23
23 0.242
24 0.259
25 0.26
26 0.312
27 0.351
28 0.396
29 0.42
30 0.428
31 0.429
32 0.433
33 1.657
34 0.481
35 0.494
36 0.566
37 0.574
38 0.582
39 0.61
40 0.631
41 0.696
42 0.76
43 0.834
44 0.864
45 0.866
46 0.937
47 1.022
48 1.023
49 1.06
50 1.089
51 1.11
52 1.47
53 1.478
54 1.523
55 1.554
56 1.725
57 1.772
58 1.965
59 2.032
60 2.066
61 2.068
62 2.122
63 2.171
64 2.185
65 2.21
66 2.351
67 2.507
68 3.046
69 3.07
70 3.434
71 4.03
72 4.604
73 1.74
74 2.26
75 1.694
76 n.d.
77 0.809
78 0.906
79 0.558
80 1,61
81 0.665
82 1.87
83 5.23
84 0.429
85 0.756
86 1.779
87 4.76
88 55.439
89 0.5
90 1.061
91 2.162
92 1.611
93 0.844
94 1.6
95 5.08
96 0.527
97 0.278
98 2.288
99 0.92
100 3.41
101 ＞100
102 42
103 5.7
104 ＞100
105 2.615
106 1.496
107 2.55
108 16
109 1.87
110 16.4
111 0.345
112 0.8
113 0.84
114 0.515
115 2.78
116 1.48
117 1.63
118 2.3
119 4.8
120 0.831
121 1.173
122 0.73
化合物
IC50(uM)
1 0.058
2 0.072
3 0.059
4 0.063
5 0.066
6 0.079
7 0.1
8 0.105
9 0.115
10 0.125
11 0.132
12 0.132
13 0.148
14 0.167
15 0.175
16 0.096
17 0.185
18 0.185
19 0.201
20 0.223
21 0.225
22 0.23
23 0.242
24 0.259
25 0.26
26 0.312
27 0.351
28 0.396
29 0.42
30 0.428
31 0.429
32 0.433
33 1.657
34 0.481
35 0.494
36 0.566
37 0.574
38 0.582
39 0.61
40 0.631
41 0.696
42 0.76
43 0.834
44 0.864
45 0.866
46 0.937
47 1.022
48 1.023
49 1.06
50 1.089
51 1.11
52 1.47
53 1.478
54 1.523
55 1.554
56 1.725
57 1.772
58 1.965
59 2.032
60 2.066
61 2.068
62 2.122
63 2.171
64 2.185
65 2.21
66 2.351
67 2.507
68 3.046
69 3.07
70 3.434
71 4.03
72 4.604
73 1.74
74 2.26
75 1.694
76 n.d.
77 0.809
78 0.906
79 0.558
80 1,61
81 0.665
82 1.87
83 5.23
84 0.429
85 0.756
86 1.779
87 4.76
88 55.439
89 0.5
90 1.061
91 2.162
92 1.611
93 0.844
94 1.6
95 5.08
96 0.527
97 0.278
98 2.288
99 0.92
100 3.41
101 ＞100
102 42
103 5.7
104 ＞100
105 2.615
106 1.496
107 2.55
108 16
109 1.87
110 16.4
111 0.345
112 0.8
113 0.84
114 0.515
115 2.78
116 1.48
117 1.63
118 2.3
119 4.8
120 0.831
121 1.173
122 0.73
[0276]
[0277]
[0278] 上述化合物的IC50值为100μM至50μM；优选化合物的IC50值为1000至50nM。 更优选化合物的IC50值为200至50nM。 通过使用上述试验，得到了这些结果。
[0279] 体内活性：在雄性成年并且糖尿病性db/db小鼠急性处理后，证明本发明代表性化合物的葡萄糖降低活性。 db/db小鼠(12-20周龄)购自Jackson实验室，并且使用荧光计量法(Glucotrend系统(Roche AG))，由尾静脉采样测量化合物对血糖水平的时程(time-course)效果。
[0280] 式(I)化合物和它们的药用盐和酯可用作药物(例如以药物制剂形式)。 所述的药物制剂可以内服给药，例如经口给药(例如，以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式)；鼻内给药(例如以鼻内喷剂的形式)；作为气雾剂或直肠给药(例如，以栓剂形式)。 但是，还可以肠胃外(parentally)进行给药，如肌内或静脉内进行给药(例如，以注射液形式)。
[0281] 式I化合物和它们的药用盐和酯将可以与药学上惰性的、无机或有机辅剂一起加工用于制备片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊。 例如可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为用于片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的辅剂。
[0283] 用于制备溶液和糖浆的合适辅剂为，例如水、多元醇、蔗糖，转化糖等。
[0284] 用于注射液的合适辅剂为，例如水，醇类，多元醇，甘油，植物油等。
[0285] 用于栓剂的合适辅剂为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
[0286] 此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、粘度增加物质、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、食用香料、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。 它们还可以含有另外其它的治疗有价值物质。
[0287] 根据本发明，式I化合物和它们的药用盐可以被例如用于预防和/或治疗II型糖尿病，I型糖尿病，III型糖尿病，空腹血糖受损(IFG)，葡萄糖耐量减低(IGT)，糖尿病并发症或局部缺血。 剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。 通常，在口服给药的情况下，约0.1mg至100mg/kg体重，优选约0.5mg至10mg/kg体重(如，约300mg/人)的日剂量，分成优选可以例如由相同量组成的1-3个单独的剂量，应当是适宜的。 但是，显然上面给出的上限在其表明必须治疗时可以超过。
[0288] 下面由实施例举例说明本发明，所述的实施例不具有限制性特点。
[0289] 实施例
[0290] 实施例1
[0291] 5-氯-N-({4-甲氧基-6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-1-苯并噻吩-2-磺酰胺
[0292] 向5-氯-苯并[b]噻吩-2-磺酰胺(参见实施例1a，0.08g，0.32mmol)在乙腈(3mL)中的悬浮液加入三乙胺(0.11mL，0.8mmol)，并且在0-5℃加入氯甲酸苯酯
(0.061g，0.40mmol)。将混合物于室温搅拌2小时，并且加入1-(6-氨基-4-甲氧基-吡啶-2-基)-3-甲基-脲(参见实施例1b，0.095g，0.52mmol)。 将反应物在55-60℃搅
拌3h。 在冷却至室温之后，使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂直接在硅胶上将溶液进行色谱分离。 将含化合物的馏分蒸发。 将粗制的化合物溶解在THF/甲醇1∶1的混合物
+
(100mL)中，并且简单地用Amberlite IR-120(H)处理。 在过滤之后，将滤液浓缩以获+
得无色固体形式的标题化合物(0.066g)。 MS(ISN)：m/e 468.3，470.1(M-H)
(0.061g，0.40mmol)。将混合物于室温搅拌2小时，并且加入1-(6-氨基-4-甲氧基-吡啶-2-基)-3-甲基-脲(参见实施例1b，0.095g，0.52mmol)。 将反应物在55-60℃搅
拌3h。 在冷却至室温之后，使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂直接在硅胶上将溶液进行色谱分离。 将含化合物的馏分蒸发。 将粗制的化合物溶解在THF/甲醇1∶1的混合物
+
(100mL)中，并且简单地用Amberlite IR-120(H)处理。 在过滤之后，将滤液浓缩以获+
得无色固体形式的标题化合物(0.066g)。 MS(ISN)：m/e 468.3，470.1(M-H)
[0293] 1a)5-氯-苯并[b]噻吩-2-磺酰胺
[0294] 在约10℃向5-氯-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(Komoriya，Satoshi；Haginoya，Noriyasu，Bioorganic & Medicinal Chemistry(2005)，13(12)，3927-3954；0.57g，2.1mmol)在THF(8.0mL)中的溶液加入氨气直至饱和，然后塞住烧瓶，并且将反应混合物在室温搅拌4h。 然后用水猝灭反应混合物；在真空下缓慢地蒸发有机溶剂。 将形成的沉淀物滤出，用水洗涤，并且在高真空下于P2O5上干燥，以获得白色固体形式的所需化合物(0.52g)。
[0295] MS(ISN)：m/e 246.1(M-H)-
[0296] 1b)1-(6-氨基-4-甲氧基-吡啶-2-基)-3-甲基-脲
[0297] 向4-甲氧基-2，6-二氨基吡啶(AKos，CAS：18960-98-0，0.20g，1.44mmol)在乙腈(4.0mL)中的溶液加入1，1-羰基二-(1，2，4-三唑)(Fluka，21861；0.248g，01.51mmol)。 将混合物于室温搅拌1小时。 加入甲基胺溶液(在EtOH中为33％，
1.78mL，14.3mmol)，并且将混合物在室温搅拌过夜，用冰/水猝灭，并且用乙酸乙酯萃取。将有机物用盐水洗涤，干燥并且浓缩。 在使用醚的情况下将残余物磨碎，过滤出晶体，用醚洗涤，并且干燥以获得无色固体形式的所需化合物(0.183g)。
1.78mL，14.3mmol)，并且将混合物在室温搅拌过夜，用冰/水猝灭，并且用乙酸乙酯萃取。将有机物用盐水洗涤，干燥并且浓缩。 在使用醚的情况下将残余物磨碎，过滤出晶体，用醚洗涤，并且干燥以获得无色固体形式的所需化合物(0.183g)。
[0298] MS(ISP)：m/e 197.1(M+H)+
[0299] 实施例2
[0300] N-{[4-溴-6-(氨基甲酰基氨基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}-5-甲基噻吩-3-磺酰胺
[0301] 在0℃向0.089g 5-甲基-噻吩-3-磺酰胺在4ml乙腈中的溶液加入0.094g氯甲酸苯酯和0.127g三乙胺。 将混合物于0℃搅拌1小时。 向所得悬浮液加入0.127g(6-氨基-4-溴-吡啶-2-基)-脲，并且将混合物加热至60℃，历时18h。 将混合物冷却至室温。 将产物通过过滤收集，用乙腈洗涤，并且干燥至恒重以产生0.190g白色晶体形式的标题化合物。
[0302] MS(ISN)M-H+＝431.9和433.9
[0303] 2a)5-甲基-噻吩-3-磺酰胺
[0304] 在-78℃向12.0g 4-溴-2-甲基-噻吩在ml二乙醚中的溶液滴加35.88ml在戊烷中的叔丁基锂。 将混合物在-78℃搅拌15min。 在-78℃向所得悬浮液滴加约20ml的液体二氧化硫。 将混合物在-78℃搅拌15min，然后允许硝制(taw)至室温。 将固体通过过滤收集，并且溶解在约20ml水中。 向所得到的澄清溶液添加8.895g乙酸钠和11.497g羟基胺-O-磺酸，并且将混合物在室温搅拌1h，由此发生沉淀。 将固体通过过滤收集，用水洗涤，并且干燥至恒重以产生8.47g白色晶体形式的标题化合物，其在102-104.3℃熔化。
[0305] 2b)(6-氨基-4-溴-吡啶-2-基)-脲
[0306] 向0.188g 2.6-二氨基-4-溴吡啶在2ml乙腈中的溶液加入0.164g 1，1-羰基二(1，2，4-三唑)，并且将混合物于室温搅拌。在短时间的澄清溶液之后，形成悬浮液。将混合物于室温搅拌1小时。 向所得悬浮液加入0.5ml 25％氨水溶液，并且将所得溶液于室温搅拌0.5h。 将混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配。 将有机相分离并且蒸发至干燥。将残余物置于甲醇中，由此发生结晶。 将晶体通过过滤收集，并且干燥至恒重以产生0.068g白色晶体形式的标题化合物。
[0307] MS(ISP)M+H+＝231.0；232.9
[0308] 实施例3
[0309] N-({4-溴-6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-5-甲基噻吩-3-磺酰胺
[0310] 在0℃向0.089g 5-甲基-噻吩-3-磺酰胺(实施例2a)在4ml乙腈中的溶液加入0.094g氯甲酸苯酯和0.127g三乙胺。 将混合物于0℃搅拌1h。向所得悬浮液加入0.127g
1-(6-氨基-4-溴-吡啶-2-基)-3-甲基-脲，并且将混合物加热至60℃，历时18h。
将反应混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配。进行相分离并且通过加入1N盐酸将水相的pH调节至2。用乙酸乙酯萃取产物。将有机相用水和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并且蒸+
发以产生0.080g橙黄色粉末形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝445.8和447.7
1-(6-氨基-4-溴-吡啶-2-基)-3-甲基-脲，并且将混合物加热至60℃，历时18h。
将反应混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配。进行相分离并且通过加入1N盐酸将水相的pH调节至2。用乙酸乙酯萃取产物。将有机相用水和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并且蒸+
发以产生0.080g橙黄色粉末形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝445.8和447.7
[0311] 3a)1-(6-氨基-4-溴-吡啶-2-基)-3-甲基-脲
[0312] 向0.188g 2.6-二氨基-4-溴吡啶在2ml乙腈中的溶液加入0.164g 1，1-羰基二(1，2，4-三唑)，并且将混合物于室温搅拌。在短时间的澄清溶液之后，形成悬浮液。将混合物于室温搅拌1小时。 向所得悬浮液加入0.5ml的甲基胺的THF溶液(约3M)，
并且将所得溶液于室温搅拌0.5h。 将混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配。 进行相分离并且将有机相蒸发至干燥。 将残余物置于甲醇中，由此发生结晶。 将晶体通过过滤收+
集，并且干燥至恒重以产生0.196g白色晶体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H 243.3；
245.2
并且将所得溶液于室温搅拌0.5h。 将混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配。 进行相分离并且将有机相蒸发至干燥。 将残余物置于甲醇中，由此发生结晶。 将晶体通过过滤收+
集，并且干燥至恒重以产生0.196g白色晶体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H 243.3；
245.2
[0313] 实施例4
[0314] N-{[4-溴-6-(氨基甲酰基氨基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺
[0315] 在0℃向0.050g 5-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-噻吩-2-磺酰胺在1ml乙腈中的溶液加入0.040g氯甲酸苯酯和0.054g三乙胺。 将混合物于0℃搅拌1h。 向所得悬浮液加入0.054g(6-氨基-4-溴-吡啶-2-基)-脲(实施例2a)，并且将混合物加热至60℃，历时18h。 将反应混合物在0.1M氢氧化钠和乙酸乙酯之间进行分配。 进行相分离并且通过加入1.0N盐酸将水相的pH调节至2，并用乙酸乙酯萃取产物。 进行相分离并且将有机相蒸发。 在使用甲醇的情况下将残余物磨碎，通过过滤收集固体以产生0.022g白色+
固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝492.2和490.2
固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝492.2和490.2
[0316] 4a)2-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-噻吩
[0317] 将含有2-溴-3-甲基噻吩CAS 14282-76-9(1.5g，8.5mmol)的无水二乙醚溶液的一部分滴加到镁(308mg，12.7mmol，1.5当量)的无水二乙醚悬浮液中，直至混合物开始回流。滴加其余的溶液。在室温滴加甲苯-4-磺酸2-甲氧基-乙酯(2.9g，12.7mmol，1.5当量)的无水二乙醚溶液，然后将混合物回流2小时。 在冷却至室温之后，将混合物用饱和氯化铵溶液猝灭，并且用叔丁基甲基醚萃取。 用水和盐水洗涤合并的有机萃取物，在二水合硫酸镁上干燥，并且使用洗脱剂正庚烷和叔丁基甲基醚在硅胶上纯化。 获得了浅黄色油形式的标题化合物：490mg，GC-MS(EI)M＝156。
[0318] 4b)5-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-噻吩-2-磺酰氯
[0319] 在0℃，于氩气氛下将硫酰氯(0.26g，1.9mmol)滴加到搅拌的无水DMF(0.14ml，1.9mmol)溶液，从而导致白色固体的形成。在15min之后，添加2-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-噻吩(250mg，1.6mmol)，并且将混合物加热至100℃，并且将熔融物进一步搅拌45min。 添加碎冰，并且用乙酸乙酯(2x)萃取反应混合物，并且将合并的有机萃取物用水，盐水洗涤，干燥(二水合硫酸镁)，过滤并且在减压下浓缩。在硅胶(乙酸乙酯/正庚烷)上纯化粗制的固体：浅黄色油，220mg，GC-MS(EI)：M＝254。
[0320] 4c)5-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-噻吩-2-磺酰胺
[0321] 向1.40g(55mM)5-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-噻吩-2-磺酰氯在20ml丙酮中的溶液添加5ml氨水溶液(25％)，并且将混合物在室温搅拌1h。将混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配。进行相分离并且将有机相在硫酸钠上干燥并且蒸发。 通过在硅胶上的色谱纯化的残余物从环己烷/二乙醚结晶，以产生0.89g浅红色固体形式的标题化合物。
+
MS(ISN)M-H ＝233.8
+
MS(ISN)M-H ＝233.8
[0322] 实施例5
[0323] 5-甲氧基-N-({4-甲氧基-6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-1-苯并噻吩-3-磺酰胺
[0324] 标题化合物是类似于实施例1中所述的程序，由5-甲氧基-苯并[b]噻吩-3-磺-酰胺开始制备的，得到需要的化合物，为膏状固体。 MS(ISN)：m/e464.1(M-H)
[0325] 5a)5-甲氧基-苯并[b]噻吩-3-磺酰氯
[0326] 向三氧化硫二甲基甲酰胺配合物(1.84g，8.12mmol)在1，2-二氯乙烷(10mL)中的悬浮液添加5-甲氧基-苯并[b]噻吩(Marez-Silanes，S.，J.Heterocycl.Chem.(2001)，38(6)，1469；1.64g，10.0mmol)。 将反应混合物于室温搅拌1小时。 加入亚硫酰氯(1.55g，13.08mmol)，并且将混合物在70℃搅拌1小时，并且使用庚烷/乙酸乙酯或二氯甲烷/乙酸乙酯作为洗脱剂直接在硅胶上将其进行色谱分离，以获得微黄色固体形式的所需化合物(2.10g)。 MS(EI)：m/e 262.1(H)
[0327] 5b)5-甲氧基-苯并[b]噻吩-3-磺酰胺
[0328] 在约10℃向5-甲氧基-苯并[b]噻吩-3-磺酰氯(0.80g，3.08mmol)在THF(20mL)中的溶液加入氨气直至饱和，然后塞住烧瓶，并且将反应混合物在室温搅拌4h。 然后用水猝灭反应混合物；在真空下缓慢地蒸发有机溶剂。 将形成的沉淀物滤出，用水洗涤，并且在高真空下于P2O5上干燥，以获得微黄色固体形式的所需化合物-
(0.64g)。 MS(ISN)：m/e 239.4(M-H)
(0.64g)。 MS(ISN)：m/e 239.4(M-H)
[0329] 实施例6
[0330] 5-异丁基-N-({4-甲氧基-6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺
[0331] 类似于实施例3，通过用1-(6-氨基-4-甲氧基-吡啶-2-基)-3-甲基-脲代替1-(6-氨基-4-溴-吡啶-2-基)-3-甲基-脲并且用5-异丁基-4-甲基-噻吩-2-磺酰
+
胺代替5-甲基-噻吩-3-磺酰胺，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H
＝454.3
+
胺代替5-甲基-噻吩-3-磺酰胺，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H
＝454.3
[0332] 6a)5-异丁基-4-甲基-噻吩-2-磺酰胺
[0333] 向0.368g的三氧化硫与二甲基甲酰胺的配合物在1.5ml二氯甲烷中的混合物添加0.309g 2-异丁基-3-甲基-噻吩，将混合物加热至55℃，历时30min，并且加热至80℃，另外历时30min。 将混合物冷却至室温，并且添加0.286g亚硫酰氯。 将混合物加热至
55℃，历时约30min，冷却至室温，倒入冰上，并且用乙酸乙酯萃取，进行相分离，并且用水和盐水洗涤有机相并且使其蒸发。将残余物置于10ml丙酮中，并且与1ml 25％氨水混合，历时约30min。 将反应混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配。 进行相分离，并且使用乙酸乙酯∶庚烷＝1∶3在硅胶上通过色谱纯化有机相，以产生0.16g油形式的标题+
化合物。 MS(ISN)M-H ＝232.0
55℃，历时约30min，冷却至室温，倒入冰上，并且用乙酸乙酯萃取，进行相分离，并且用水和盐水洗涤有机相并且使其蒸发。将残余物置于10ml丙酮中，并且与1ml 25％氨水混合，历时约30min。 将反应混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配。 进行相分离，并且使用乙酸乙酯∶庚烷＝1∶3在硅胶上通过色谱纯化有机相，以产生0.16g油形式的标题+
化合物。 MS(ISN)M-H ＝232.0
[0334] 实施例7
[0335] N-({4-甲氧基-6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-5-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰胺
[0336] 标题化合物是类似于在实施例1中所述的程序，由5-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰胺(Mader，Mary Margaret；Martin-Cabrejas，Luisa Maria；Richett，Michael Enrico，WO2004048329)开始制备的，得到需要的化合物，为白色固体。 MS(ISN)：m/e-
447.9(M-H)
447.9(M-H)
[0337] 实施例8
[0338] N-({4-溴-6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺
[0339] 类似于实施例3，通过用5-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-噻吩-2-磺酰胺代替+
5-甲基-噻吩-3-磺酰胺，获得了白色晶体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝506.2和504.1
5-甲基-噻吩-3-磺酰胺，获得了白色晶体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝506.2和504.1
[0340] 实施例9
[0341] N-[[[4-甲氧基-6-[[(甲基氨基)羰基]氨基]-2-吡啶基]氨基]羰基]-5-甲基-3-噻吩磺酰胺
[0342] 类似于实施例3，通过用1-(6-氨基-4-甲氧基-吡啶-2-基)-3-甲基-脲代替1-(6-氨基-4-溴-吡啶-2-基)-3-甲基-脲，获得了白色晶体形式的标题化合物。
+
MS(ISN)M-H ＝5062和504.1
+
MS(ISN)M-H ＝5062和504.1
[0343] 9a)1-(6-氨基-4-甲氧基-吡啶-2-基)-3-甲基-脲
[0344] 类似于实施例3a，通过用2.6-二氨基-4-甲氧基吡啶代替2.6-二氨基-4-溴吡+啶，获得了白色晶体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H ＝197.1
[0345] 实施例10
[0346] N-[(6-氨基-4-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺
[0347] 类似于实施例4，通过用2.6-二氨基-4-溴吡啶代替(6-氨基-4-溴-吡+
啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝447.0
啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝447.0
[0348] 实施例11
[0349] N-[(6-氨基-4-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基]-4-氯-5-(2-甲氧基乙基)噻吩-2-磺酰胺
[0350] 将4-氯-5-(2-甲氧基-乙基)-噻吩-2-磺酰氯(73mg)溶解在乙腈(1.5mL)中，将NaOCN(38mg)和吡啶(130mL)加入该溶液中。 将混合物在25℃搅拌4h。 之后，将4-溴-吡啶-2，6-二胺(50mg)以固体形式加入到混合物中。将所得黄色悬浮液在25℃搅拌2h。将悬浮液蒸发至干燥，溶解在DMSO(1.5mL)中并且用制备型HPLC纯化。获
得了无定形白色固体形式的N-[(6-氨基-4-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基]-4-氯-5-(2-甲氧基乙基)-噻吩-2-磺酰胺(21mg，16.8％收率)。
得了无定形白色固体形式的N-[(6-氨基-4-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基]-4-氯-5-(2-甲氧基乙基)-噻吩-2-磺酰胺(21mg，16.8％收率)。
[0351] [M-H]-＝468.9(Cl-和Br-同位素)
[0352] 实施例12
[0353] 6-甲氧基-N-({4-甲氧基-6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-1-苯并噻吩-2-磺酰胺
[0354] 标题化合物是类似于在实施例1中所述的程序，由6-甲氧基-苯并[b]噻吩 -2- 磺 酰 胺 (Graham，Samuel L.；Shepard，Kenneth L.；Anderson，Paul S.；
Baldwin，John J.；Best，Darryl B.；Christy，Marcia E.；Freedman，Mark B.；
Gautheron，Pierre；Habecker，Charles N.；等，J.Med.Chem.(1989)32(12)，2548-54)开-
始制备的，获得了无色固体形式的所需化合物。 MS(ISN)：m/e 464.3(M-H)
Baldwin，John J.；Best，Darryl B.；Christy，Marcia E.；Freedman，Mark B.；
Gautheron，Pierre；Habecker，Charles N.；等，J.Med.Chem.(1989)32(12)，2548-54)开-
始制备的，获得了无色固体形式的所需化合物。 MS(ISN)：m/e 464.3(M-H)
[0355] 实施例13
[0356] 5-甲氧基-N-({4-甲氧基-6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-1-苯并噻吩-2-磺酰胺
[0357] 标题化合物是类似于在实施例1中所述的程序，由5-甲氧基-苯并[b]噻吩 -2- 磺 酰 胺 (Graham，Samuel L.；Shepard，Kenneth L.；Anderson，Paul S.；
Baldwin，John J.；Best，Darryl B.；Christy，Marcia E.；Freedman，Mark B.；
Gautheron，Pierre；Habecker，Charles N.；等，J.Med.Chem.(1989)32(12)，2548-54)开-
始制备的，获得了无色固体形式的所需化合物。 MS(ISN)：m/e 464.1(M-H)
Baldwin，John J.；Best，Darryl B.；Christy，Marcia E.；Freedman，Mark B.；
Gautheron，Pierre；Habecker，Charles N.；等，J.Med.Chem.(1989)32(12)，2548-54)开-
始制备的，获得了无色固体形式的所需化合物。 MS(ISN)：m/e 464.1(M-H)
[0358] 实施例14
[0359] 5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-N-({6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]-4-(甲硫基)吡啶-2-基}氨基甲酰基)噻吩-2-磺酰胺
[0360] 类似 于 实 施例8， 通 过 用1-(6-氨 基-4-甲 基硫 烷 基(sulfanyl)- 吡啶-2-基)-3-甲基-脲代替1-(6-氨基-4-溴-吡啶-2-基)-3-甲基-脲，获得了白色+
固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝472.0
固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝472.0
[0361] 14a)1-(6-氨基-4-甲基硫烷基-吡啶-2-基)-3-甲基-脲
[0362] 类似于实施例3a，通过用4-甲基硫烷基-吡啶-2，6-二胺代替2.6-二氨+
基-4-溴吡啶，获得了白色晶体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H ＝213.3
基-4-溴吡啶，获得了白色晶体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H ＝213.3
[0363] 14b)和14c)4-甲基硫烷基-吡啶-2，6-二胺和6-氨基-4-甲基硫烷基-吡啶-2-醇
[0364] 将4.00g 2，6-二溴-4-甲基硫烷基-吡啶和100ml 25％氨水的混合物在高压釜中加热至140℃，历时36h。 将溶剂蒸发并且使用乙酸乙酯到乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1在硅胶上通过色谱纯化残余物，并且使其从乙酸乙酯结晶以产生0.993g灰白色晶体形式的4-甲基硫烷基-吡啶-2，6-二胺，其在165-167℃熔化。 收集更多的极性馏分，并且使其从乙酸乙酯结晶以产生0.276g淡褐色的固体形式的6-氨基-4-甲基硫烷基-吡+
啶-2-醇。 MS(ISP)M+H ＝157.1。
啶-2-醇。 MS(ISP)M+H ＝157.1。
[0365] 实施例15
[0366] N-({4-溴-6-[(2，2-二氟乙基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-4-氯-5-(2-甲氧基乙基)噻吩-2-磺酰胺
[0367] 实施例15是使用4-氯-5-(2-甲氧基-乙基)-噻吩-2-磺酰氯(62mg)和4-溴-N-(2，2-二氟-乙基)-吡啶-2，6-二胺(41mg)类似于实施例11制备的。 粗
制产物使用硅胶快速色谱(20g SiO2，梯度乙酸乙酯/正庚烷1∶4-＞1∶0)纯化，以
产生浅棕色固体形式的N-({4-溴-6-[(2，2-二氟乙基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰
基)-4-氯-5-(2-甲氧基乙基)噻吩-2-磺酰胺(50mg，41％)。
制产物使用硅胶快速色谱(20g SiO2，梯度乙酸乙酯/正庚烷1∶4-＞1∶0)纯化，以
产生浅棕色固体形式的N-({4-溴-6-[(2，2-二氟乙基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰
基)-4-氯-5-(2-甲氧基乙基)噻吩-2-磺酰胺(50mg，41％)。
[0368] [M-H]-＝533.0(Br-同位素)
[0369] 15a)4-溴-N-(2，2-二氟-乙基)-吡啶-2，6-二胺
[0370] 将4-溴-吡啶-2，6-二胺(2.2g)在氩气氛下溶解于THF(15mL)中并且冷却至0℃。 在此温度，将LiHMDS(12.9mL在THF中的1M溶液)缓慢地加入到溶液中。 将
反应混合物在0℃搅拌1小时。 之后添加三氟甲磺酸二氟乙酯(2.76g)，并且将反应混合物在25℃搅拌18小时。 通过LC-MS分析观察完全转化。 将反应混合物蒸发至干燥，溶解在乙酸乙酯中并且用水和盐水萃取。将有机层在Na2SO4上干燥，过滤并且蒸发至干燥。 粗制产物通过硅胶快速色谱(70g SiO2，梯度乙酸乙酯/正庚烷1∶4-＞1∶0)纯化，以产生黑红色油形式的4-溴-N-(2，2-二氟-乙基)-吡啶-2，6-二胺(0.943g；
32％)。
反应混合物在0℃搅拌1小时。 之后添加三氟甲磺酸二氟乙酯(2.76g)，并且将反应混合物在25℃搅拌18小时。 通过LC-MS分析观察完全转化。 将反应混合物蒸发至干燥，溶解在乙酸乙酯中并且用水和盐水萃取。将有机层在Na2SO4上干燥，过滤并且蒸发至干燥。 粗制产物通过硅胶快速色谱(70g SiO2，梯度乙酸乙酯/正庚烷1∶4-＞1∶0)纯化，以产生黑红色油形式的4-溴-N-(2，2-二氟-乙基)-吡啶-2，6-二胺(0.943g；
32％)。
[0371] 实施例16
[0372] 5-甲基-N-({6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]-4-(甲硫基)吡啶-2-基}氨基甲酰基)噻吩-3-磺酰胺
[0373] 类似于实施例3，通过用1-(6-氨基-4-甲基硫烷基-吡啶-2-基)-3-甲基-脲代替1-(6-氨基-4-溴-吡啶-2-基)-3-甲基-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。
+
MS(ISN)M-H ＝414.3
+
MS(ISN)M-H ＝414.3
[0374] 实施例17
[0375] N-{[6-(氨基甲酰基氨基)-4-(甲硫基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺
[0376] 类似于实施例4，通过用(6-氨基-4-甲基硫烷基-吡啶-2-基)-脲代替(6-氨+
基-4-溴-吡啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝
458.0
基-4-溴-吡啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝
458.0
[0377] 实施例18
[0378] 5-(2-甲氧基乙基)-N-[(4-甲氧基-6-{[(甲基氨基)硫羰基]氨基}吡啶-2-基)氨基甲酰基]-4-甲基噻吩-2-磺酰胺
[0379] 类似于实施例8，通过用1-(6-氨基-4-甲氧基-吡啶-2-基)-3-甲基-硫脲代替1-(6-氨基-4-溴-吡啶-2-基)-3-甲基-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。
+
MS(ISN)M-H ＝471.9
+
MS(ISN)M-H ＝471.9
[0380] 18a)1-(6-氨基-4-甲氧基-吡啶-2-基)-3-甲基-硫脲
[0381] 类似于实施例1b，通过用二咪唑-1-基-甲硫酮代替1，1-羰基二(1，2，4-三+唑)，获得了白色晶体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H ＝213.4
[0382] 实施例19
[0383] N-({4-溴-6-[(2，2-二氟乙基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺
[0384] 类似于实施例15，从4-甲基-5-(2-甲氧基-乙基)-噻吩-2-磺酰氯(80mg)和4-溴-N-(2，2-二氟-乙基)-吡啶-2，6-二胺(58mg)开始制备，以产生浅黄色固
体形式的N-({4-溴-6-[(2，2-二氟乙基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-5-(2-甲氧
基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺(39mg，24％)。
体形式的N-({4-溴-6-[(2，2-二氟乙基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-5-(2-甲氧
基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺(39mg，24％)。
[0385] [M-H]-＝513.1(Br-同位素)
[0386] 实施例20
[0387] 5-(2-甲氧基乙基)-N-({4-甲氧基-6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺
[0388] 类似于实施例8，通过用1-(6-氨基-4-甲氧基-吡啶-2-基)-3-甲基-脲代替1-(6-氨基-4-溴-吡啶-2-基)-3-甲基-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。
+
MS(ISN)M-H ＝456.5
+
MS(ISN)M-H ＝456.5
[0389] 实施例21
[0390] N-[(6-氨基-4-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-(甲氧基甲基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺
[0391] 类似于实施例3，通过用4-溴-吡啶-2，6-二胺代替1-(6-氨基-4-溴-吡啶-2-基)-3-甲基-脲，并用5-甲氧基甲基-4-甲基-噻吩-2-磺酰胺代替5-甲基-噻
+
吩-3-磺酰胺，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝433.0
+
吩-3-磺酰胺，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝433.0
[0392] 21a)2-甲氧基甲基-3-甲基-噻吩
[0393] 向7.3g(3-甲基-噻吩-2-基)-甲醇在65ml四氢呋喃中的溶液添加2.73g在油中55％的氢化钠，并将混合物在室温搅拌1小时。 向所得的混合物添加4.3ml碘甲烷，并且将混合物在室温搅拌18小时。 将反应混合物在硫酸氢钾水溶液和乙酸乙酯之间进行分配。 进行相分离并且将有机相用水和盐水洗涤，在脱水硫酸镁上干燥并且通过蒸馏(13mBar 160℃)纯化，以产生6.5g浅棕色油形式的标题化合物。
[0394] 21b)5-甲基-噻吩-3-磺酰胺
[0395] 在-78℃向1.422g 2-甲氧基甲基-3-甲基-噻吩在50ml四氢呋喃中的溶液逐滴添加6.5ml的正丁基锂在正己烷中的约1.6M溶液，并将混合物在此温度搅拌50min。 使气态二氧化硫通过所得的溶液，历时40min，并且用25ml二乙醚稀释混合物并且将其加热至室温。 将固体通过过滤收集并且置于45ml二氯甲烷中。 向所得悬浮液添加1.402g N-氯琥珀酰亚胺，并且将混合物在室温搅拌2小时。使反应混合物通过speedex管塞，并蒸发母液。 将残余物置于50ml丙酮中，并且与20ml 255氨水混合。 将混合物在室温搅拌30min。 将反应混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配。 进行相分离，并且使用庚烷∶乙酸乙酯在硅胶上通过色谱纯化有机相，以产生0.910g浅黄色固体形式的标题化合物。+
MS(ISN)M-H ＝220.3
MS(ISN)M-H ＝220.3
[0396] 实施例22
[0397] N-{[6-(氨基甲酰基氨基)-4-甲氧基吡啶-2-基]氨基甲酰基}-5-甲基噻吩-3-磺酰胺
[0398] 类似于实施例2，通过用1-(6-氨基-4-甲氧基-吡啶-2-基)-3-甲基-脲代替1-(6-氨基-4-溴-吡啶-2-基)-3-甲基-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。
+
MS(ISN)M-H ＝384.1
+
MS(ISN)M-H ＝384.1
[0399] 实施例23
[0400] N-({4-氰基-6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺
[0401] 类似于实施例8，通过用1-(6-氨基-4-氰基-吡啶-2-基)-3-甲基-脲代替1-(6-氨基-4-溴-吡啶-2-基)-3-甲基-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。
[0402] MS(ISN)M-H+＝451.0
[0403] 23a)1-(6-氨基-4-氰基-吡啶-2-基)-3-甲基-脲
[0404] 类似于实施例3a，通过用2.6-二氨基-4-氰基-吡啶代替2.6-二氨基-4-溴吡+啶，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H ＝192.3
[0405] 23b)2，6-二氨基-4-氰基-吡啶
[0406] 将1.00g 2.6-二氨基-4-溴吡啶和0.992g氰化铜(I)在10ml二甲基甲酰胺中的混合物在微波辐射下加热至230℃，历时1000sec。将所得的混合物在10％氯化铝水溶液和乙酸乙酯之间进行分配。进行相分离，并且用乙酸乙酯萃取水相。 用水和盐水洗涤有机相，在二水合硫酸镁上干燥并且蒸发。 将固体残余物溶解在热的乙酸乙酯中，并且通过过滤器。向澄清的母液添加庚烷直至开始结晶。 将混合物冷却至室温并且通过过滤收集晶体，以产生0.528g微黄色固体形式的标题化合物。
[0407] MS(ISP)M+H+＝134.1
[0408] 实施例24
[0409] N-{[6-(氨基甲酰基氨基)-4-甲氧基吡啶-2-基]氨基甲酰基}-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺
[0410] 类似于实施例4，通过用1-(6-氨基-4-甲氧基-吡啶-2-基)-3-甲基-脲代替+
(6-氨基-4-溴-吡啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。MS(ISN)M-H
＝442.0
(6-氨基-4-溴-吡啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。MS(ISN)M-H
＝442.0
[0411] 实施例25
[0412] N-{[6-溴-4-(甲硫基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺
[0413] 类似于实施例4，通过用6-溴-4-甲基硫烷基-吡啶-2-基胺代替(6-氨+
基-4-溴-吡啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝
442.0
基-4-溴-吡啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝
442.0
[0414] 25a)6-溴-4-甲基硫烷基-吡啶-2-基胺
[0415] 将0.500g 2，6-二溴-4-甲基硫烷基-吡啶和10ml 25％氨水的混合物在高压釜中加热至140℃，历时24h。 将溶剂蒸发并且使用庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1在硅胶上通过+色谱纯化残余物，以产生0.300g白色晶体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H ＝219.1；
221.1
221.1
[0416] 实施例26
[0417] 7-甲氧基-N-({4-甲氧基-6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺
[0418] 标题化合物是类似于实施例1中所述的程序由7-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺开始制备的，获得了无色固体形式的所需化合物。 MS(ISN)：m/e
-
461.3(M-H)
-
461.3(M-H)
[0419] 26a)7-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰氯
[0420] 向三氧化硫二甲基甲酰胺配合物(1.25g，8.12mmol)在1，2-二氯乙烷(10mL)中的悬浮液添加7-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚(Burgess，Walter J.；Jakas，Dalia；Huffman，William F.；Miller，William H.；Newlander，Kenneth A.；Seefeld，Mark A.；
Uzinskas，Irene N.，WO2003088897，1.1g，6.9mmol)。 将反应混合物在室温搅拌1小时，添加亚硫酰氯(1.055g，8.8mmol)，并且将混合物在55-60℃搅拌1小时，并且使用庚烷/乙酸乙酯或二氯甲烷/乙酸乙酯作为洗脱剂直接在硅胶上进行色谱分离，以获得微黄色固体形式的7-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰氯(0.81g)。 MS(EI)：m/
e259.1(H)
Uzinskas，Irene N.，WO2003088897，1.1g，6.9mmol)。 将反应混合物在室温搅拌1小时，添加亚硫酰氯(1.055g，8.8mmol)，并且将混合物在55-60℃搅拌1小时，并且使用庚烷/乙酸乙酯或二氯甲烷/乙酸乙酯作为洗脱剂直接在硅胶上进行色谱分离，以获得微黄色固体形式的7-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰氯(0.81g)。 MS(EI)：m/
e259.1(H)
[0421] 26b)7-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺
[0422] 在约10℃向7-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰氯(0.80g，3.08mmol)在THF(20mL)中的溶液加入氨气直至饱和，然后塞住烧瓶，并且将反应混合物在室温搅拌
4h。 然后用水猝灭反应混合物，并且在真空下缓慢地蒸发有机溶剂。 将形成的沉淀物滤出，用水洗涤，并且在高真空下于P2O5上干燥，以获得微黄色固体形式的所需化合物-
(0.64g)。 MS(ISN)：m/e 239.4(M-H)
4h。 然后用水猝灭反应混合物，并且在真空下缓慢地蒸发有机溶剂。 将形成的沉淀物滤出，用水洗涤，并且在高真空下于P2O5上干燥，以获得微黄色固体形式的所需化合物-
(0.64g)。 MS(ISN)：m/e 239.4(M-H)
[0423] 实施例27
[0424] N-({4-甲氧基-6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-3-甲基苯磺酰胺
[0425] 类似于实施例20，通过使用间甲苯基磺酰胺代替5-(2-甲氧基-乙基)-4-甲+
基-噻吩-2-磺酰胺，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝392.4
基-噻吩-2-磺酰胺，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝392.4
[0426] 实施例28
[0427] N-[(6-氨基-4-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基]-3-氯苯磺酰胺
[0428] 实施例28是类似于实施例11由3-氯苯基磺酰氯(90mg)和4-溴-吡啶-2，6-二胺(80mg)开始制备的，以产生白色固体形式的N-[(6-氨基-4-溴吡啶-2-基)氨
基甲酰基]-3-氯苯磺酰胺(46mg，27％)。
基甲酰基]-3-氯苯磺酰胺(46mg，27％)。
[0429] [M-H]-＝405.1(Cl-和Br-同位素)
[0430] 实施例29
[0431] 5-(甲氧基甲基)-N-({4-甲氧基-6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)噻吩-3-磺酰胺
[0432] 类似于实施例20，通过使用5-甲氧基甲基-噻吩-3-磺酰胺代替5-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-噻吩-2-磺酰胺，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)
+
M-H ＝428.4
+
M-H ＝428.4
[0433] 29a)5-甲氧基甲基-噻吩-3-磺酰胺
[0434] 类似于实施例2a，通过使用4-溴-2-甲氧基甲基-噻吩代替4-溴-2-甲基-噻吩，获得了白色固体形式的标题化合物，其在74.2-75.7℃熔化。
[0435] 实施例30
[0436] N-[(6-氨基-4-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺
[0437] 类似于实施例4，通过使用4-甲氧基-吡啶-2，6-二胺代替(6-氨基-4-溴-吡+啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝399.4
[0438] 实施例31
[0439] N-[(4-溴-6-吗啉-4-基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺
[0440] 类似于实施例15，由4-甲基-5-(2-甲氧基-乙基)-噻吩-2-磺酰氯(82mg)和4-溴-6-吗啉-4-基-吡啶-2-基胺(61mg)开始，以产生黄色结晶固体形式的
N-[(4-溴-6-吗啉-4-基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-噻
吩-2-磺酰胺(72mg，43％)。
N-[(4-溴-6-吗啉-4-基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-噻
吩-2-磺酰胺(72mg，43％)。
[0441] [M-H]-＝519.3(Br-同位素)
[0442] 31a)4，6-二溴-1-氧-吡啶-2-基胺
[0443] 在高压釜中将2，4，6-三溴-1-氧-吡啶(CAS 170875-37-3)(16g)悬浮在NH4OH水溶液(25％；162g)中，并且将混合物在80℃和3巴压力下搅拌3小时。将混合物在冰中冷却1小时，将所得到的沉淀物滤出，用冰水洗涤以产生7.6g粗制材料。 使用盐水使母液饱和，使用NaOH水溶液(4N，20mL)转变为碱性pH，并且用CH2Cl2萃取两
次。 将合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤并且蒸发至干燥，以产生2g粗制材料。 将合并的9.6g粗制材料溶解在热的EtOAc(1L)中，之后将体积减小至约400mL。将所得的晶体滤出并且在真空中干燥。使用快速色谱法纯化母液。 纯化材料的合并产生结晶浅棕+
色固体形式的4，6-二溴-1-氧-吡啶-2-基胺(7.2g；56％)。[M+H] ＝266.9(2Br-同
位素)
次。 将合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤并且蒸发至干燥，以产生2g粗制材料。 将合并的9.6g粗制材料溶解在热的EtOAc(1L)中，之后将体积减小至约400mL。将所得的晶体滤出并且在真空中干燥。使用快速色谱法纯化母液。 纯化材料的合并产生结晶浅棕+
色固体形式的4，6-二溴-1-氧-吡啶-2-基胺(7.2g；56％)。[M+H] ＝266.9(2Br-同
位素)
[0444] 31b)4-溴-6-吗啉-4-基-1-氧-吡啶-2-基胺
[0445] 将4，6-二溴-1-氧-吡啶-2-基胺(4.57g)和K2CO3(3.54g)悬浮在甲苯(40mL)中。将吗啉(4.46g)加入到混合物中。 将混合物在回流下加热1小时。 在反应混合物冷却至25℃之后，用水(40mL)稀释，并且在冰浴中搅拌30min。将所得的沉淀物滤出，用水洗涤两次并且在真空中干燥，以产生浅棕色固体形式的4-溴-6-吗啉-4-基-1-氧-吡+啶-2-基胺(3.65g；78％)。 [M+H] ＝274.0(Br-同位素)
[0446] 31c)4-溴-6-吗啉-4-基-吡啶-2-基胺
[0447] 在氩气氛下，将4-溴-6-吗啉-4-基-1-氧-吡啶-2-基胺(274mg)溶解在AcOH(3mL)中，并且加入铁粉(112mg)。 将混合物在50℃加热1小时，冷却至25℃并
且蒸发至干燥。 通过快速色谱法(20g SiO2，CH2Cl2/MeOH-＞0-5％)纯化粗制产物，以产生白色结晶固体形式的4-溴-6-吗啉-4-基-吡啶-2-基胺(184mg；71％)。
且蒸发至干燥。 通过快速色谱法(20g SiO2，CH2Cl2/MeOH-＞0-5％)纯化粗制产物，以产生白色结晶固体形式的4-溴-6-吗啉-4-基-吡啶-2-基胺(184mg；71％)。
[0448] [M+H]+＝258.1(Br-同位素)
[0449] 实施例32
[0450] N-{[6-氨基-4-(甲硫基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺
[0451] 类似于实施例4，通过用4-甲基硫烷基-吡啶-2，6-二胺代替(6-氨+
基-4-溴-吡啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝
415.0
基-4-溴-吡啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝
415.0
[0452] 实施例33
[0453] 5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-N-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}噻吩-2-磺酰胺
[0454] 类似于实施例4，通过用4-三氟甲基-吡啶-2-基胺代替(6-氨基-4-溴-吡+
啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝421.9
啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝421.9
[0455] 实施例34
[0456] N-[(6-氨基-4-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基]-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-磺酰胺
[0457] 实施例34是类似于实施例11由2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-磺酰氯(93mg)和4-溴-吡啶-2，6-二胺(80mg)开始制备的，以产生白色固体形式的N-[(6-氨基-4-溴
吡啶-2-基)氨基甲酰基]-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-磺酰胺(39mg，22％)。
吡啶-2-基)氨基甲酰基]-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-磺酰胺(39mg，22％)。
[0458] [M-H]-＝413.1(Br-同位素)
[0459] 实施例35
[0460] N-({4-乙氧基-6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺
[0461] 类似于实施例4，通过用1-(6-氨基-4-乙氧基-吡啶-2-基)-3-甲基-脲代替+
(6-氨基-4-溴-吡啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。MS(ISN)M-H
＝470.1
(6-氨基-4-溴-吡啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。MS(ISN)M-H
＝470.1
[0462] 35a)1-(6-氨基-4-乙氧基-吡啶-2-基)-3-甲基-脲
[0463] 类似于实施例3a，通过用4-乙氧基-吡啶-2，6-二胺代替2.6-二氨基-4-溴+
吡啶，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H ＝211.1
吡啶，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H ＝211.1
[0464] 实施例36
[0465] N-[(6-氨基-4-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基]-3-甲基苯磺酰胺
[0466] 实施例36是类似于实施例11由间-甲苯磺酰氯(81mg)和4-溴-吡啶-2，6-二胺(80mg)开始制备的，以产生白色固体形式的N-[(6-氨基-4-溴吡啶-2-基)氨基甲
酰基]-3-甲基苯磺酰胺(53mg，32％)。
酰基]-3-甲基苯磺酰胺(53mg，32％)。
[0467] [M-H]-＝383.0(Br-同位素)
[0468] 实施例37
[0469] N-[(6-氨基-4-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基]-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-磺酰胺
[0470] 实施例37是类似于实施例11由2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-磺酰氯(100mg)和4-溴-吡啶-2，6-二胺(80mg)开始制备的，以产生白色固体形式的
N-[(6-氨基-4-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基]-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-磺酰胺
(32mg，17％)。
N-[(6-氨基-4-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基]-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-磺酰胺
(32mg，17％)。
[0471] [M-H]-＝428.9(Br-同位素)
[0472] 实施例38
[0473] 5-(2-甲氧基乙氧基)-N-({4-甲氧基-6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺
[0474] 类似于实施例20，通过用5-(2-甲氧基-乙氧基)-4-甲基-噻吩-2-磺酰胺代替5-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-噻吩-2-磺酰胺，获得了白色固体形式的标题化合物。
+
MS(ISN)M-H ＝472.5
+
MS(ISN)M-H ＝472.5
[0475] 实施例39
[0476] N-({4-溴-6-[(2，2-二氟乙基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-3-甲基苯磺酰胺
[0477] 实施例39是类似于实施例15由间甲苯磺酰氯(80mg)和4-溴-N-(2，2-二氟-乙基)-吡啶-2，6-二胺(77mg)开始制备的，以产生浅棕色固体形式的
N-({4-溴-6-[(2，2-二氟乙基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-3-甲基苯磺酰胺
(54mg，29％)。
N-({4-溴-6-[(2，2-二氟乙基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-3-甲基苯磺酰胺
(54mg，29％)。
[0478] [M-H]-＝449.0(Br-同位素)
[0479] 实施例40
[0480] N-{[6-(氨基甲酰基氨基)-4-乙氧基吡啶-2-基]氨基甲酰基}-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺
[0481] 类似于实施例4，通过用(6-氨基-4-乙氧基-吡啶-2-基)-脲代替(6-氨+
基-4-溴-吡啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝
456.0
基-4-溴-吡啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝
456.0
[0482] 40a)(6-氨基-4-乙氧基-吡啶-2-基)-脲
[0483] 类似于实施例2b，通过用4-乙氧基-吡啶-2，6-二胺代替2.6-二氨基-4-溴+
吡啶，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H ＝197.1
吡啶，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H ＝197.1
[0484] 实施例41
[0485] N-({4-溴-6-[(2，2-二氟乙基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-3-氯苯磺酰胺
[0486] 实施例41是类似于实施例15由间-氯苯基磺酰氯(80mg)和4-溴-N-(2，2-二氟-乙基)-吡啶-2，6-二胺(70mg)开始制备的，以产生浅黄色固体形式的
N-({4-溴-6-[(2，2-二氟乙基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-3-氯苯磺酰胺(57mg，
32％)。
N-({4-溴-6-[(2，2-二氟乙基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-3-氯苯磺酰胺(57mg，
32％)。
[0487] [M-H]-＝469.0(Br，Cl-同位素)
[0488] 实施例42
[0489] 5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-N-({4-(三氟甲基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)噻吩-2-磺酰胺
[0490] 实施例42是类似于实施例15由4-甲基-5-(2-甲氧基-乙基)-噻吩-2-磺酰氯(80mg)和4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基胺(70mg)(其合成下面
描述)开始制备的，以产生白色固体形式的5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-N-({4-(三氟甲基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)噻吩-2-磺酰胺(45mg，25％)。
描述)开始制备的，以产生白色固体形式的5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-N-({4-(三氟甲基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)噻吩-2-磺酰胺(45mg，25％)。
[0491] [M-H]-＝566.2
[0492] 原料如下制备
[0493] A)一般程序Ia
[0494]1
[0495] 在室温向式III的1，3-二酮-化合物(其中R 为CF3；如在一般程序I步骤1下所述那样制备)和氰基乙酰胺在质子溶剂(例如乙醇)中的混合物添加催化量(约0.1当量)的哌啶，并且将混合物在回流温度搅拌16至24小时。 将反应混合物在真空中浓缩，然后用冰水处理，并且用1M盐酸水溶液酸化以达到pH 1，过滤出沉淀物，用水洗涤，并且在空气中于60至70℃干燥，以得到式XVI的粗制化合物，该化合物可以在不进一步纯化的情况下使用(根据Org.Prep.Proced.Int.1993，25(1)，116-117)。
[0496] 2-氯-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶
[0497] 1)2-氧代-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-腈：该化合物由商购的三氟乙酸乙酯，商购的4-三氟甲基-苯乙酮和商购的氰基乙酰胺根据一-
般程序I步骤1和Ia步骤1制备。 获得了浅黄色固体(69％)。 MS(ISN)331[(M-H)]；
熔点197℃。
般程序I步骤1和Ia步骤1制备。 获得了浅黄色固体(69％)。 MS(ISN)331[(M-H)]；
熔点197℃。
[0498] 2)4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡啶-2-酮：该化合物由2-氧代-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-腈(42g，126mmol)和
48％HBr的丙酸水溶液根据一般程序Ia，步骤2方案b制备。获得了白色固体(52.98g，+
88％)。 MS(ISP)308.3[(M+H)]；熔点203-204℃。
48％HBr的丙酸水溶液根据一般程序Ia，步骤2方案b制备。获得了白色固体(52.98g，+
88％)。 MS(ISP)308.3[(M+H)]；熔点203-204℃。
[0499] 2-溴-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶
[0500] 标题化合物是由4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡啶-2-酮(实施例A.17步骤2)(15g，49mmol)和磷酰溴(42g，146mmol)根据一般程序Ia至d溴化物的制
+ +
备而制备的。获得了棕色固体(18g，定量)。MS(EI)368.9[(M)]和370.8[(M+2)]；熔点35-37℃。
+ +
备而制备的。获得了棕色固体(18g，定量)。MS(EI)368.9[(M)]和370.8[(M+2)]；熔点35-37℃。
[0501]
[0502] (4-甲氧基-苄基)-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-胺
[0503] 将2-溴-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(5.55g，15mmol)和4-甲氧基苄基胺(5.9mL，45mmol)在正丁醇(15mL)中的混合物回流2天。 蒸发至干燥，用EtOAc稀释，用5％柠檬酸、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥。在真空中+
移除溶剂，留下橙色油形式的标题化合物(6.409g，100％)。 MS(ISP)427.3[(M+H)]。
移除溶剂，留下橙色油形式的标题化合物(6.409g，100％)。 MS(ISP)427.3[(M+H)]。
[0504]
[0505] 4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基胺
[0506] RO4920307-000-001
[0507] 向浸渍在冰浴中的(4-甲氧基-苄基)-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-胺(6.4g，15mmol)添加冰冷的浓H2SO4(30mL)[立即产生深红色！]并且将混合物在5℃搅拌5min，然后移除冷却浴，并且在23℃继续搅拌2小时直至所有的粘性物质溶解在澄清的深红色溶液中。 倒在冰上，用32％NaOH溶液使其变成碱性，用固体NaCl饱和，用THF/TBME萃取三次，在Na2SO4上干燥。 在真空中移除溶剂，留下浅黄+
色固体形式的标题化合物(4.537g，99％)。 MS(ISP)307.1[(M+H)]。
色固体形式的标题化合物(4.537g，99％)。 MS(ISP)307.1[(M+H)]。
[0508] 实施例43
[0509] N-{[6-氨基-4-(甲硫基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}-5-甲基噻吩-3-磺酰胺
[0510] 类似于实施例2，通过用4-甲基硫烷基-吡啶-2，6-二胺代替(6-氨+
基-4-溴-吡啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝
357.1
基-4-溴-吡啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝
357.1
[0511] 实施例44
[0512] N-[(6-氨基-4-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-(甲氧基甲基)-4-甲基呋喃-2-磺酰胺
[0513] 类似于实施例3，通过用4-溴-吡啶-2，6-二胺代替1-(6-氨基-4-溴-吡啶-2-基)-3-甲基-脲并用5-甲氧基甲基-4-甲基-呋喃-2-磺酰胺代替5-甲基-噻
+
吩-3-磺酰胺，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝433.0
+
吩-3-磺酰胺，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝433.0
[0514] 44a)5-甲氧基甲基-4-甲基-呋喃-2-磺酰胺
[0515] 类似于在实施例21中的顺序，标题化合物是由(3-甲基-呋喃-2-基)-甲醇以+米色固体形式得到的。 MS(ISN)M-H ＝204.3
[0516] 实施例45
[0517] N-({6-[(2-氟乙基)氨基]-4-(甲硫基)吡啶-2-基}氨基甲酰基)-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺
[0518] 将5-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-噻吩-2-磺酰胺(0.063g，0.373mmol)溶解在2.2mL无水乙腈中并且依次用氯甲酸苯酯(0.058g，1.0当量)和三乙胺(0.129mL，2.5当量)处理，并且将混合物在环境温度保持1小时。 然后添加下面制备的溶解在微量乙腈中的N-(2-氟-乙基)-4-甲基硫烷基-吡啶-2，6-二胺(0.094g，1.0当量)，并且将混
合物加热至60℃，历时18小时。 冷却，倒到碎冰上，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，并蒸发溶剂，随后进行快速色谱法(SiO2，己烷/AcOEt＝4/6)并且从AcOEt结晶，最终产生0.041g灰白色晶体形式的标题化合物。
合物加热至60℃，历时18小时。 冷却，倒到碎冰上，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，并蒸发溶剂，随后进行快速色谱法(SiO2，己烷/AcOEt＝4/6)并且从AcOEt结晶，最终产生0.041g灰白色晶体形式的标题化合物。
[0519] MS(ISP)：463.2[M+H]+
[0520] 原料如下制备：
[0521] 45a)2，6-二溴-4-甲基硫烷基-吡啶
[0522] 在-10℃向2，6-二溴-4-硝基-吡啶(CAS 175422-04-5，10.0g，35.5mmol)在60mL DMF中的溶液添加甲硫醇钠(2.61g，1.05当量)，并且在此温度将混合物搅拌
45Min，并且在0℃另外搅拌2小时。 倒在碎冰上，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，并且蒸发溶剂，随后进行快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝97/3)，产生8.55g灰白色晶体形式的标题化合物。
45Min，并且在0℃另外搅拌2小时。 倒在碎冰上，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，并且蒸发溶剂，随后进行快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝97/3)，产生8.55g灰白色晶体形式的标题化合物。
[0523] MS(ISP)：282.1[M+H]+。
[0524] 45b)4-甲基硫烷基-吡啶-2，6-二胺
[0525] 在钢反应器中，使用氨在70巴和140℃，在铜粉(0.845g)的存在下将上面制备的2，6-二溴-4-甲基硫烷基-吡啶(8.55g，30.2mmol)处理48小时。 接着进行快速色谱(SiO2，MeOH/AcOEt＝1/9)，提供了5.35g的粗制产物，将粗制产物用AcOEt/2％MeOH萃取数次。将合并的有机萃取物蒸发至干燥，产生3.32g的微棕色泡沫形式的标题化合物。
[0526] MS(ISP)：156.1[M+H]+。
[0527] 45c)N-(2-氟-乙基)-4-甲基硫烷基-吡啶-2，6-二胺
[0528] 在玻璃容器中，将上面制备的4-甲基硫烷基-吡啶-2，6-二胺(0.100g，0.644mmol)，1-碘-2-氟乙烷，0.123g，1.10当量)和1.2当量的Cs2CO3(0.252g)在
1.0mL无水乙腈中混合在一起，并且在微波炉中使混合物在125℃反应1小时。 冷却，倒在碎冰上，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，并且蒸发溶剂，随后进行快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝3/7)，提供了0.037g棕色固体形式的标题化合物。
1.0mL无水乙腈中混合在一起，并且在微波炉中使混合物在125℃反应1小时。 冷却，倒在碎冰上，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，并且蒸发溶剂，随后进行快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝3/7)，提供了0.037g棕色固体形式的标题化合物。
[0529] MS(ISP)：202.1[M+H]+.
[0530] 实施例46
[0531] 5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-N-{[4-甲基-6-(1，2，3，4-四氢化萘-2-基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}噻吩-2-磺酰胺
[0532] 实施例46是类似于实施例15由4-甲基-5-(2-甲氧基-乙基)-噻吩-2-磺酰氯(80mg)和4-甲基-6-(1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-吡啶-2-基胺(81mg)开始制
备的，以产生黄色固体形式的5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-N-{[4-甲基-6-(1，2，3，
4-四氢化萘-2-基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}噻吩-2-磺酰胺(22mg，14％)。
备的，以产生黄色固体形式的5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-N-{[4-甲基-6-(1，2，3，
4-四氢化萘-2-基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}噻吩-2-磺酰胺(22mg，14％)。
[0533] [M-H]-＝498.3
[0534] 46a)4-甲基-6-(1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-吡啶-2-基胺
[0535] 在Ar气 氛 下 将 6-(3，4-二 氢- 萘-2- 基)-4- 甲 基- 吡 啶-2- 基 胺(CAS521917-11-3)(1.8g)溶解在甲醇(30mL)中。 向得到的溶液添加Pd/C(10％；250mg)。 之后，在25℃使氢冲过反应混合物(1巴)，历时2小时。 之后，通过过滤移除催化剂，将滤液蒸发至干燥，并且通过快速色谱(200gSiO2，CH2Cl2/1％MeOH)纯化粗制产物，以产生油形式的4-甲基-6-(1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-吡啶-2-基胺
(970mg)。
(970mg)。
[0536] [M+H]+＝239.3
[0537] 实施例47
[0538] N-({4-溴-6-[(2，2-二氟乙基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-磺酰胺
[0539] 实施例47是类似于实施例15由2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-磺酰氯(80mg)和4-溴-N-(2，2-二氟-乙基)-吡啶-2，6-二胺(70mg)开始制备的，以产生浅棕色固
体形式的N-({4-溴-6-[(2，2-二氟乙基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-2，3-二
氢-1-苯并呋喃-5-磺酰胺(25mg，14％)。
体形式的N-({4-溴-6-[(2，2-二氟乙基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-2，3-二
氢-1-苯并呋喃-5-磺酰胺(25mg，14％)。
[0540] [M-H]-＝477.1(Br-同位素)
[0541] 实施例48
[0542] N-({6-[(2-羟基乙基)氨基]-4-(甲硫基)吡啶-2-基}氨基甲酰基)-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺
[0543] 将下面制备的N-({6-[(2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙基)氨基]-4-(甲硫基)吡啶-2-基}氨基甲酰基)-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺(0.160g，0.278mmol)溶解在5mL MeOH中，并且用HCl水溶液(1.0mL 1N)处理。 在环境温度2
小时之后，将反应混合物倒在冰水上，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，并且蒸发至干燥。 从AcOEt结晶，得到了0.081g灰白色晶体形式的标题化合物。
小时之后，将反应混合物倒在冰水上，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，并且蒸发至干燥。 从AcOEt结晶，得到了0.081g灰白色晶体形式的标题化合物。
[0544] MS(ISP)：459.1[M-H]-。
[0545] 原料是如下获得的：
[0546] 48a)N-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙基]-4-甲基硫烷基-吡啶-2，6-二胺
[0547] 在玻璃容器中，将上面制备的4-甲基硫烷基-吡啶-2，6-二胺(0.350g，2.25mmol)，叔丁基-(2-碘-乙氧基)-二甲基-硅烷(CAS 101166-65-8，0.700g，1.08当量)和1.2当量的Cs2CO3(0.882g)在3.5mL无水乙腈中混合在一起，并且在微波炉中使混合物在125℃反应2小时。冷却，倒在碎冰上，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，并且蒸发溶剂，随后进行快速色谱法(SiO2，己烷/AcOEt＝4/6)，提供了0.155g浅棕色油形式的标题化合物。
[0548] MS(ISP)：314.1[M+H]+.
[0549] 48b)N-({6-[(2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙基)氨基]-4-(甲硫基)吡啶-2-基}氨基甲酰基)-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺
[0550] 将5-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-噻吩-2-磺酰胺(0.082g，0.48mmol)溶解在2.8mL无水乙腈中并且依次用氯甲酸苯酯(0.075g，1.0当量)和三乙胺(0.167mL，2.5当量)处理，并且将混合物在环境温度保持1小时。 然后添加上面制备的溶解在微量乙腈中的N-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙基]-4-甲基硫烷基-吡啶-2，6-二
胺(0.150g，1.0当量)，并且将混合物加热至60℃，历时18小时。 冷却，倒在碎冰上，用AcOEt萃取两次，用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，并且蒸发溶剂，随后进行快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝1/1)，最终产生0.161g灰白色泡沫形式的标题化合物。
胺(0.150g，1.0当量)，并且将混合物加热至60℃，历时18小时。 冷却，倒在碎冰上，用AcOEt萃取两次，用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，并且蒸发溶剂，随后进行快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝1/1)，最终产生0.161g灰白色泡沫形式的标题化合物。
[0551] MS(ISP)：575.3[M+H]+。
[0552] 实施例49
[0553] 7-(2-甲氧基乙氧基)-N-({4-甲氧基-6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吲哚-2-磺酰胺
[0554] 标题化合物是类似于实施例1中所述的程序由7-(2-甲氧基-乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺开始制备的，获得了白色固体形式的所需化合物。
[0555] MS(ISN)：m/e 505.1(M-H)-
[0556] 49a)7-(2-甲氧基-乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚
[0557] 在5-10℃向氢化钠(在矿物油中为60％，0.575g，14mmol)在DMF(40mL)中的浆液按份添加7-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吲哚(Cuny，Gregory D.；Yuan，Junying；
Jagtap，Prakash；Degterev，Alexei.US 2005119260，2.5g，13mmol)，历时5分钟。 将反应混合物在室温搅拌1小时直至停止析氢，并且在10-20℃滴加甲基碘(3.7g，26mmol)，历时5分钟。 将混合物在室温搅拌2小时，用冰/水猝灭，并且用叔丁基甲基醚萃取。
洗涤有机物，干燥并且浓缩。 使残余物从醚/己烷结晶，以产生微黄色液体形式的所需+
化合物(2.28g)。 MS(ISP)：m/e 206.3(M+H)
Jagtap，Prakash；Degterev，Alexei.US 2005119260，2.5g，13mmol)，历时5分钟。 将反应混合物在室温搅拌1小时直至停止析氢，并且在10-20℃滴加甲基碘(3.7g，26mmol)，历时5分钟。 将混合物在室温搅拌2小时，用冰/水猝灭，并且用叔丁基甲基醚萃取。
洗涤有机物，干燥并且浓缩。 使残余物从醚/己烷结晶，以产生微黄色液体形式的所需+
化合物(2.28g)。 MS(ISP)：m/e 206.3(M+H)
[0558] 49b)7-(2-甲氧基-乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰氯
[0559] 该化合物是类似于实施例4a中所述的程序由7-(2-甲氧基-乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚开始制备的，获得了微黄色固体形式的所需化合物。 MS(EI)：m/e
303.1(M)
303.1(M)
[0560] 49c)7-(2-甲氧基-乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺
[0561] 该化合物是类似于实施例4b中所述的程序由7-(2-甲氧基-乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰氯开始制备的，获得了灰白色固体形式的所需化合物。MS：(ISN)+
m/e 283.4(M-H)
m/e 283.4(M-H)
[0562] 实施例50
[0563] 5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-N-({6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]-4-(甲基磺酰基)吡啶-2-基}氨基甲酰基)噻吩-2-磺酰胺
[0564] 类似于实施例8，通过用1-(6-氨基-4-甲磺酰基-吡啶-2-基)-3-甲基-脲代替1-(6-氨基-4-溴-吡啶-2-基)-3-甲基-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。
+
MS(ISN)M-H ＝503.8
+
MS(ISN)M-H ＝503.8
[0565] 50a)1-(6-氨基-4-甲磺酰基-吡啶-2-基)-3-甲基-脲
[0566] 类似于实施例3a，通过用4-甲磺酰基-吡啶-2，6-二胺代替2.6-二氨基-4-溴+吡啶，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H ＝245.1
[0567] 50b)4-甲磺酰基-吡啶-2，6-二胺
[0568] 类似于实施例45b，通过用2，6-二溴-4-甲磺酰基-吡啶代替2，6-二溴-4-甲+基硫烷基-吡啶，获得了米色晶体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H ＝188.1
[0569] 50c)2，6-二溴-4-甲磺酰基-吡啶
[0570] 向0.246g 2，6-二溴-4-甲基硫烷基-吡啶在15ml二氯甲烷中的溶液添加0.429g间-氯过苯甲酸，并且将混合物在室温搅拌5小时。 将反应混合物在10％碳酸钾水溶液和二氯甲烷之间进行分配。 进行相分离，并且在硫酸钠上干燥有机相，并且使用庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1在硅胶上通过色谱纯化，以产生0.237g白色晶体形式的标题化合物，其在137-138℃熔化。
[0571] 实施例51
[0572] N-({4-溴-6-[(2，2-二氟乙基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基苯磺酰胺
[0573] 实施例51是类似于实施例15由4-(2-甲氧基-乙氧基)-3-甲基-苯磺酰氯(CAS69129-46-0)(80mg)和4-溴-N-(2，2-二氟-乙基)-吡啶-2，6-二胺(55.4mg)开始制
备的，以产生浅棕色固体形式的N-({4-溴-6-[(2，2-二氟乙基)氨基]吡啶-2-基}氨
基甲酰基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基苯磺酰胺(20mg，18％)。
备的，以产生浅棕色固体形式的N-({4-溴-6-[(2，2-二氟乙基)氨基]吡啶-2-基}氨
基甲酰基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基苯磺酰胺(20mg，18％)。
[0574] [M-H]-＝523.1(Br-同位素)
[0575] 实施例52
[0576] N，N′-[(4-溴吡啶-2，6-二基)双(亚氨基羰基)]双[3-(二氟甲氧基)苯磺酰胺]
[0577] 实施例52是从实施例63以副产物的形式获得的，以产生白色固体形式的N，N′-[(4-溴吡啶-2，6-二基)双(亚氨基羰基)]双[3-(二氟甲氧基)苯磺酰胺](22mg，7，5％)。
[0578] [M-H]-＝686.0(Br-同位素)
[0579] 实施例53
[0580] N-{[6-氨基-4-(甲硫基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}-7-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺
[0581] 标题化合物是类似于实施例1中所述的程序由7-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺(参见实施例26b)和2，6-二氨基-4-甲硫基吡啶(参见实施例45)开始
-
制备的，获得了膏状固体形式的所需化合物。 MS(ISN)：m/e 420.4(M-H)
-
制备的，获得了膏状固体形式的所需化合物。 MS(ISN)：m/e 420.4(M-H)
[0582] 实施例54
[0583] N-({4-溴-6-[(二甲基氨基甲酰基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺
[0584] 类似于实施例4，通过用3-(6-氨基-4-溴-吡啶-2-基)-1，1-二甲基-脲代替(6-氨基-4-溴-吡啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)
+
M-H ＝520.3；518.4
+
M-H ＝520.3；518.4
[0585] 54a)3-(6-氨基-4-溴-吡啶-2-基)-1，1-二甲基-脲
[0586] 类似于实施例3a，通过用N，N-二甲基胺代替N-甲基胺，获得了白色固体形+式的标题化合物。 MS(ISP)M+H ＝259.1；257.3
[0587] 实施例55
[0588] N-[(4-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基]-3-氯苯磺酰胺
[0589] 实施例55是类似于实施例11由间-氯苯基磺酰氯(80mg)和2-氨基-4-溴吡啶(48mg)开始制备的，以产生白色结晶固体形式的N-[(4-溴吡啶-2-基)氨基甲酰
基]-3-氯苯磺酰胺(12mg，8％)
基]-3-氯苯磺酰胺(12mg，8％)
[0590] [M-H]-＝459.1(Br，Cl-同位素)
[0591] 实施例56
[0592] N-{[6-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-甲基吡啶-2-基]氨基甲酰基}-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺
[0593] 实施例56是类似于实施例15由4-甲基-5-(2-甲氧基-乙基)-噻吩-2-磺酰氯(80mg)和6-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-甲基-吡啶-2-基胺盐酸盐
(CAS524717-89-3)(63mg)开始制备的，以产生黄色固体形式的N-{[6-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-甲基吡啶-2-基]氨基甲酰基}-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺(53mg，34％)。
(CAS524717-89-3)(63mg)开始制备的，以产生黄色固体形式的N-{[6-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-甲基吡啶-2-基]氨基甲酰基}-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺(53mg，34％)。
[0594] [M-H]-＝498.3
[0595] 实施例57
[0596] N-[(6-氨基-4-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基]-4-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基苯磺酰胺
[0597] 实施例57是类似于实施例51由4-(2-甲氧基-乙氧基)-3-甲基-苯磺酰氯(141mg)和4-溴-吡啶-2，6-二胺(100mg)开始制备的，以产生固体形式的N-[(6-氨
基-4-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基]-4-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基苯-磺酰胺(20mg，
8％)。
基-4-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基]-4-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基苯-磺酰胺(20mg，
8％)。
[0598] [M+H]+＝459.0(Br-同位素)
[0599] 实施例58
[0600] N-[(6-氰基-4-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺
[0601] 类似于实施例4，通过用6-氨基-4-甲氧基-吡啶-2-腈代替(6-氨基-4-溴-吡+啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝409.0
[0602] 58a)6-氨基-4-甲氧基-吡啶-2-腈
[0603] 向0.40g 6-溴-4-甲氧基-吡啶-2-基胺在8.0ml二甲基甲酰胺中的溶液添加0.265g氰化铜(I)，并且在微波辐射下将混合物加热至220℃，历时6min。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配。 进行相分离并且用水和盐水洗涤，在二水合硫酸镁上干燥并且使用庚烷∶乙酸乙酯在硅胶上通过色谱纯化，以产生0.086g淡绿色固体形式的标+
题化合物。 MS(ISP)M+H ＝183.1
题化合物。 MS(ISP)M+H ＝183.1
[0604] 58b)6-溴-4-甲氧基-吡啶-2-基胺
[0605] 在高压釜中，将2.00g 2，6-二溴-4-甲氧基-吡啶在80g液体氨中的溶液加热至140℃，历时4小时。反应冷却至室温，蒸发并且通过二氧化硅柱色谱纯化残余物，以+产生0.457g白色固体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H ＝203.2 205.5
[0606] 实施例59
[0607] N-({6-[(二甲基氨基甲酰基)氨基]-4-甲氧基吡啶-2-基}氨基甲酰基)-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺
[0608] 类似于实施例4，通过用3-(6-氨基-4-甲氧基-吡啶-2-基)-1，1-二甲基-脲代替(6-氨基-4-溴-吡啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。
[0609] MS(ISN)M-H+＝470.0
[0610] 59a)3-(6-氨基-4-甲氧基-吡啶-2-基)-1，1-二甲基-脲
[0611] 类似于实施例54a，通过用4-甲氧基-吡啶-2，6-二胺代替2.6-二氨基-4-溴+吡啶，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H ＝210.9
[0612] 实施例60
[0613] N-[(4-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基]-3-甲基苯磺酰胺
[0614] 实施例60是类似于实施例55由间甲苯磺酰氯(80mg)和2-氨基-4-溴吡啶(53mg)开始制备的，以产生白色结晶固体形式的N-[(4-溴吡啶-2-基)氨基甲酰
基]-3-甲基苯磺酰胺(46mg，30％)。
基]-3-甲基苯磺酰胺(46mg，30％)。
[0615] [M-H]-＝370.1(Br-同位素)
[0616] 实施例61
[0617] {4-甲氧基-6-[({[5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-噻吩基]磺酰基}氨基甲酰基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酸甲酯
[0618] 类似于实施例4，通过用(6-氨基-4-甲氧基-吡啶-2-基)-氨基甲酸甲酯代替+(6-氨基-4-溴-吡啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H
＝457.5
＝457.5
[0619] 61a)(6-氨基-4-甲氧基-吡啶-2-基)-氨基甲酸甲酯
[0620] 向4-甲氧基-吡啶-2，6-二胺在2ml乙腈中的溶液添加1，1-羰基二(1，2，4-三唑)，并将混合物在室温搅拌1小时。向所得溶液添加0.23g甲醇，并将混合物在室温搅拌2小时。 将反应混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配。 进行相分离并且用水和盐水洗涤有机相，在硫酸镁上干燥并且蒸发。 从乙酸乙酯/庚烷重结晶出残余物，以产生+
0.038g浅棕色固体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H ＝298.1
0.038g浅棕色固体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H ＝298.1
[0621] 实施例62
[0622] N-[(6-氨基-4-氰基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺
[0623] 类似于实施例4，通过用2.6-二氨基-4-氰基-吡啶(实施例23b)代替(6-氨+
基-4-溴-吡啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝
394.1
基-4-溴-吡啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝
394.1
[0624] 实施例63
[0625] N-[(6-氨基-4-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基]-3-(二氟甲氧基)苯磺酰胺
[0626] 实施例63是类似于实施例51由4-(二氟甲氧基)苯磺酰氯(103mg)和4-溴-吡啶-2，6-二胺(80mg)开始制备的，以产生白色固体形式的N-[(6-氨基-4-溴吡
啶-2-基)氨基甲酰基]-3-(二氟甲氧基)苯-磺酰胺(53mg，34％)。
啶-2-基)氨基甲酰基]-3-(二氟甲氧基)苯-磺酰胺(53mg，34％)。
[0627] [M-H]-＝437.0(Br-同位素)
[0628] 实施例64
[0629] N-[(6-氨基-4-乙氧基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺
[0630] 类似于实施例4，通过用4-乙氧基-吡啶-2，6-二胺代替(6-氨基-4-溴-吡+
啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝413.4
啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝413.4
[0631] 实施例65
[0632] N-[(4-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-[4-(氰基甲基)苯基]噻吩-2-磺酰胺
[0633] 将5-(4- 氰 基 甲 基- 苯 基)- 噻 吩 -2-磺 酰 胺(70mg)和 (4-溴 - 吡啶-2-基)-二-氨基甲酸苯酯(135mg)悬浮在DMF(1.5mL)中。 向混合物添加DBU(46mg)，该混合物随后转变成棕色。 将该混合物在环境温度搅拌45min。 之后，向混合物加入HCl水溶液(1N，1mL)和水(1mL)，然后将该混合物另外搅拌60min。
用EtOAc(3x 30mL)萃取粗制产物。 用盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并且蒸发至干燥。 通过制备型HPLC纯化粗制产物，以产生黄色无定形固体形式的N-[(4-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-[4-(氰基甲基)苯基]噻吩-2-磺酰胺(2mg，
2％)。
用EtOAc(3x 30mL)萃取粗制产物。 用盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并且蒸发至干燥。 通过制备型HPLC纯化粗制产物，以产生黄色无定形固体形式的N-[(4-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-[4-(氰基甲基)苯基]噻吩-2-磺酰胺(2mg，
2％)。
[0634] [M-H]-＝479.3(Br-同位素)
[0635] 65a)(4-溴-吡啶-2-基)-二-氨基甲酸苯酯
[0636] 在25℃将氯甲酸苯酯(199mg)滴加到2-氨基-4-溴吡啶(100mg)在吡啶(2mL)中的溶液。 将所得的混合物在25℃搅拌3小时。 将混合物蒸发至干燥，用水和NH4Cl水溶液(10％，2mL)悬浮，直至得到黄色沉淀物。 过滤固体，用水洗涤并且干燥，以产生粗制产物形式的(4-溴-吡啶-2-基)-二-氨基甲酸苯酯(305mg，127％)，其在没有
进一步纯化的情况下使用。
进一步纯化的情况下使用。
[0637] 65b)5-(4-氰基甲基-苯基)-噻吩-2-磺酸叔丁基酰胺
[0638] 在Ar气氛下将5-溴-噻吩-2-磺酸叔丁基酰胺(0.6g)悬浮在甲苯(5mL)中。 向悬浮液添加(4-氰基甲基苯基)硼酸(486mg)，Na2CO3(533mg)，水(2.5ml)和
EtOH(2.5mL)。向该悬浮液添加氯化2′-(二甲基氨基)-2-联苯基-钯(II)二降冰片基膦配合物(23mg)，并且将混合物在80℃搅拌18小时。 之后，将悬浮液冷却至25℃，蒸发至初始体积的1/3，并且用EtOAc(30mL)处理。用HCl水溶液(1N，10mL)和盐水洗
涤有机层。 将有机层在Na2SO4上干燥，过滤并且蒸发至干燥。 通过快速色谱(洗脱剂CH2Cl2，在甲醇中2N NH3)纯化粗制物质，以产生浅黄色固体形式的5-(4-氰基甲基-苯基)-噻吩-2-磺酸叔丁基酰胺(268mg，40％)。
EtOH(2.5mL)。向该悬浮液添加氯化2′-(二甲基氨基)-2-联苯基-钯(II)二降冰片基膦配合物(23mg)，并且将混合物在80℃搅拌18小时。 之后，将悬浮液冷却至25℃，蒸发至初始体积的1/3，并且用EtOAc(30mL)处理。用HCl水溶液(1N，10mL)和盐水洗
涤有机层。 将有机层在Na2SO4上干燥，过滤并且蒸发至干燥。 通过快速色谱(洗脱剂CH2Cl2，在甲醇中2N NH3)纯化粗制物质，以产生浅黄色固体形式的5-(4-氰基甲基-苯基)-噻吩-2-磺酸叔丁基酰胺(268mg，40％)。
[0639] [M-H]-＝333.1
[0640] 65c)5-(4-氰基甲基-苯基)-噻吩-2-磺酰胺.
[0641] 将5-(4-氰基甲基-苯基)-噻吩-2-磺酸叔丁基酰胺(260mg)悬浮在TFA(10mL)中并且在50℃搅拌2小时。 将混合物蒸发至干燥，并且在使用甲苯(2mL)
的情况下磨碎。 将所得的沉淀物滤出，用甲苯洗涤，并且在真空中干燥，以产生白色固体形式的5-(4-氰基甲基-苯基)-噻吩-2-磺酰胺(157mg，73％)。
的情况下磨碎。 将所得的沉淀物滤出，用甲苯洗涤，并且在真空中干燥，以产生白色固体形式的5-(4-氰基甲基-苯基)-噻吩-2-磺酰胺(157mg，73％)。
[0642] 实施例66
[0643] N-({4-溴-6-[(2，4-二甲氧基苄基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺
[0644] 实施例66是类似于实施例15由4-甲基-5-(2-甲氧基-乙基)-噻吩-2-磺酰氯(80mg)和4-溴-N-(2，4-二甲氧基-苄基)-吡啶-2，6-二胺(78mg)开始制备的，
以产生黄色固体形式的N-({4-溴-6-[(2，4-二甲氧基苄基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲
酰基)-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺(4mg；2％)。
以产生黄色固体形式的N-({4-溴-6-[(2，4-二甲氧基苄基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲
酰基)-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺(4mg；2％)。
[0645] [M-H]-＝597.0(Br-同位素)
[0646] 66a)4-溴-N，N′-二-(2，4-二甲氧基-苄基)-1-氧-吡啶-2，6-二胺
[0647] 将2，4，6-三溴-吡啶1-氧化物(CAS 170875-37-3)(15.88g)悬浮在甲苯(240ml)中，将K2CO3(16.56g)和2，4-二甲氧基苄基胺(36ml)添加到悬浮液中。 将混合物在110℃搅拌22小时，冷却至25℃，添加乙酸乙酯(500ml)并且用3M氢氧化钠溶
液(250ml)萃取，并且用水萃取3次(每一次250ml)。 将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并且蒸发。 从DCM和MTBE结晶出残余物。
液(250ml)萃取，并且用水萃取3次(每一次250ml)。 将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并且蒸发。 从DCM和MTBE结晶出残余物。
[0648] 获得了略带棕色晶体形式的4-溴-N，N′-二-(2，4-二甲氧基-苄基)-1-氧-吡啶-2，6-二胺(17.5g，72％收率)。
[0649] [M+H]+＝504(Br-同位素)。
[0650] 66b)4-溴-N-(2，4-二甲氧基-苄基)-吡啶-2，6-二胺
[0651] 将4-溴-N，N′-二-(2，4-二甲氧基-苄基)-1-氧-吡啶-2，6-二胺(3.3g)悬浮在乙酸/水(1∶1，24ml)中，并且添加铁粉(436mg)。将混合物在75℃搅拌16小
时，冷却至25°，添加乙酸乙酯(100ml)和3M氢氧化钠(100ml)。 使混合物通过硅胶
管塞过滤。将有机相分离，在硫酸钠上干燥，过滤并且蒸发至干燥。通过MPLC纯化残余物。
时，冷却至25°，添加乙酸乙酯(100ml)和3M氢氧化钠(100ml)。 使混合物通过硅胶
管塞过滤。将有机相分离，在硫酸钠上干燥，过滤并且蒸发至干燥。通过MPLC纯化残余物。
[0652] 获得了白色固体形式的4-溴-N-(2，4-二甲氧基-苄基)-吡啶-2，6-二胺(370mg，16％收率)。
[0653] [M+H]+＝338(Br-同位素)
[0654] 实施例67
[0655] N，N′-[(4-溴吡啶-2，6-二基)双(亚氨基羰基)]双(3-氯苯磺酰胺)
[0656] 实施例67是从实施例28以副产物的形式获得的，以产生白色固体形式的N，N′-[(4-溴吡啶-2，6-二基)双(亚氨基羰基)]双(3-氯苯磺酰胺)(34mg，12.8％)。
[0657] [M-H]-＝622.0(Br-同位素)
[0658] 实施例68
[0659] N-({6-[(二甲基氨基甲酰基)氨基]-4-乙氧基吡啶-2-基}氨基甲酰基)-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺
[0660] 类似于实施例4，通过用3-(6-氨基-4-乙氧基-吡啶-2-基)-1，1-二甲基-脲代替(6-氨基-4-溴-吡啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)+
M-H ＝484.0
M-H ＝484.0
[0661] 68a)3-(6-氨基-4-乙氧基-吡啶-2-基)-1，1-二甲基-脲
[0662] 类似于实施例54a，通过用4-乙氧基-吡啶-2，6-二胺代替2.6-二氨基-4-溴+吡啶，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H ＝225.1
[0663] 实施例69
[0664] N-[(4-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基]-4-氯苯磺酰胺
[0665] 将4-氯苯磺酰基异氰酸酯(150mg)溶解在CH2Cl2(2mL)中。 将2-氨基-4-溴吡啶(132mg)添加到混合物中。 之后，将混合物在25℃搅拌18小时。 将所得的白色沉淀物滤出并且用CH2Cl2洗涤，并且在真空中干燥，以产生白色固体形式的N-[(4-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基]-4-氯苯磺酰胺(111mg；41％)。
[0666] [M-H]-＝390.1(Br-同位素)
[0667] 实施例70
[0668] 2-[(3-{[({4-甲氧基-6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)氨基]磺酰基}-1-甲基-1H-吲哚-7-基)氧]-N，N-二甲基乙酰胺
[0669] 标题化合物是类似于实施例1中所述的程序由N，N-二甲基-2-(1-甲基-3-氨磺酰基-1H-吲哚-7-基氧)-乙酰胺开始制备的，获得了无定形微棕色固体形式的所需产+物。 MS(ISP)：m/532.0(M-H)
[0670] 70a)N，N-二甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-7-基氧)-乙酰胺
[0671] 1-甲基-1-H-吲哚-7-醇(Chemstep，CAS：47577-33-4，2.2g，15mmol)和2-氯-N，N-二甲基乙酰胺(Fluka，CAS：2675-89-0，2.0g，17mmol)在丙酮(25mL)
中的溶液添加碳酸钾(2.5g，18mmol)和碘化钾(0.25g，1.5mmol)。将反应混合物在回流下搅拌4小时，用冰/水猝灭，并用乙酸乙酯萃取。 洗涤有机物，干燥并且浓缩。 使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂在硅胶上对残余物进行色谱分离，获得了膏状固体形式的所+
需化合物(2.9g)。 MS(ISP)：m/e 233.1(M+H)
中的溶液添加碳酸钾(2.5g，18mmol)和碘化钾(0.25g，1.5mmol)。将反应混合物在回流下搅拌4小时，用冰/水猝灭，并用乙酸乙酯萃取。 洗涤有机物，干燥并且浓缩。 使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂在硅胶上对残余物进行色谱分离，获得了膏状固体形式的所+
需化合物(2.9g)。 MS(ISP)：m/e 233.1(M+H)
[0672] 70b)7-二甲基氨基甲酰基甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰氯
[0673] 该化合物是类似于实施例5a中所述的程序由N，N-二甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-7-基氧)-乙酰胺开始制备的，获得了微黄色固体形式的所需产物。
[0674] MS(ISP)：m/e 331.1(M+H)+
[0675] 70c)N，N-二甲基-2-(1-甲基-3-氨磺酰基-1H-吲哚-7-基氧)-乙酰胺
[0676] 该化合物是类似于实施例5b中所述的程序由7-二甲基氨基甲酰基甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰氯开始制备的，获得了微黄色固体形式的所需产物。 MS(ISP)：+
m/e 310.5(M-H)
m/e 310.5(M-H)
[0677] 实施例71
[0678] N-{[6-羟基-4-(甲硫基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺
[0679] 类似于实施例4，通过用6-氨基-4-甲基硫烷基-吡啶-2-醇代替(6-氨+
基-4-溴-吡啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝
416.0
基-4-溴-吡啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝
416.0
[0680] 实施例72
[0681] N-[(6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基]-3-甲基苯磺酰胺
[0682] 向0.128g氰酸钠在3.0ml乙腈中的悬浮液添加0.11ml吡啶和0.19ml间甲苯磺酰氯，并且将混合物在超声浴中于约40℃超声1.5小时。HPLC表明3-氯-苯磺酰氯消失。在搅拌的情况下将所得悬浮液添加到0.169g 2-氨基-6-氯吡啶在1.0ml乙腈中的溶液中，将混合物在室温搅拌2小时。 将反应混合物在0.1N氢氧化钠和乙酸乙酯(pH 10)之间分配。进行相分离并且用乙酸乙酯将水相洗涤两次。通过添加25％盐酸酸化水相，并且用乙酸乙酯萃取，将有机相在减压下蒸发。 通过二氧化硅柱色谱和结晶纯化残余物，以产+
生0.0995g的灰白色固体。 MS(ISN)M-H ＝324.4
生0.0995g的灰白色固体。 MS(ISN)M-H ＝324.4
[0683] 实施例73
[0684] 4-({6-[({[5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-噻吩基]磺酰基}氨基甲酰基)氨基]-4-(甲硫基)吡啶-2-基}氨基)丁酸甲酯
[0685] 类似于实施例45制备，但是在步骤3中使用4-碘-丁酸甲酯代替1-碘-2-氟乙烷作为亲电体，得到灰白色固体。
[0686] MS(ISP)：515.1[M-H]-。
[0687] 实施例74
[0688] N-({6-[(3-羟基丙基)氨基]-4-(甲硫基)吡啶-2-基}氨基甲酰基)-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺
[0689] 类似于实施例48制备，但是在步骤3中使用叔丁基-(3-碘-丙氧基)-二甲基-硅烷(CAS 78878-05-4)代替叔丁基-(2-碘-乙氧基)-二甲基-硅烷作为亲电体，
得到灰白色固体。
得到灰白色固体。
[0690] MS(ISP)：472.8[M-H]-。
[0691] 实施例75
[0692] 5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-N-({4-(甲硫基)-6-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)噻吩-2-磺酰胺
[0693] 类似于实施例45制备，但是在步骤3中使用1，1，1-三氟-3-碘-丙烷代替1-碘-2-氟乙烷作为亲电体，得到灰白色固体。
[0694] MS(ISP)：511.1[M-H]-。
[0695] 实施例76
[0696] N-({4-(乙硫基)-6-[(2-羟基乙基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺
[0697] 类似于实施例48制备，但是在步骤1中使用4-乙基硫烷基-吡啶-2，6-二胺代替4-甲基硫烷基-吡啶-2，6-二胺作为亲核体，得到浅棕色固体。
[0698] MS(ISP)：473.3[M-H]-。
[0699] 必需的中间体4-甲基硫烷基-吡啶-2，6-二胺是如实施例45，步骤1&2中所述那样制备的，不同之处在于使用乙硫醇钠代替甲硫醇钠，得到棕色固体。
[0700] MS(ISP)：170.1[M+H]+。
[0701] 实施例77
[0702] 2-{3-甲基-5-[({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}氨基)磺酰基]-2-噻吩基}乙基乙酸酯
[0703] 77a)乙酸2-(3-甲基-噻吩-2-基)-乙酯
[0704] 将2-溴-3-甲基噻吩(35.4g，200mmol，ALFA)在二乙醚(200mL)中的溶液以保持温和的回流这样的速率(在开始时用2滴Br2引发反应)滴加到Mg屑(5.35g，
220mmol)中，历时～30min。在回流1小时之后，在0℃滴加在THF(150mL，300mmol)
中的2.0M环氧乙烷，历时1小时，并且在室温继续搅拌20小时。 在冷却至0℃之后，在0℃滴加乙酰氯(22.8mL，320mmol)。历时15min，将悬浮液在室温搅拌18小时。用二乙醚(200mL)稀释反应混合物并且用1M HCl(200mL)和10％盐水(200mL)洗涤。用
二乙醚(100mL)萃取水层，并且将合并的有机层干燥(Na2SO4)并且蒸发，提供49g微棕色油，其通过蒸馏纯化，从而提供32.8g(89.0％，GC 96.4％)无色油，沸点～120℃/10毫巴。
220mmol)中，历时～30min。在回流1小时之后，在0℃滴加在THF(150mL，300mmol)
中的2.0M环氧乙烷，历时1小时，并且在室温继续搅拌20小时。 在冷却至0℃之后，在0℃滴加乙酰氯(22.8mL，320mmol)。历时15min，将悬浮液在室温搅拌18小时。用二乙醚(200mL)稀释反应混合物并且用1M HCl(200mL)和10％盐水(200mL)洗涤。用
二乙醚(100mL)萃取水层，并且将合并的有机层干燥(Na2SO4)并且蒸发，提供49g微棕色油，其通过蒸馏纯化，从而提供32.8g(89.0％，GC 96.4％)无色油，沸点～120℃/10毫巴。
[0705] 77b)乙酸2-(5-氯磺酰基-3-甲基-噻吩-2-基)-乙酯
[0706] 将上面制备的乙酸2-(3-甲基-噻吩-2-基)-乙酯(32.6g，177mmol)在DCM(180mL)中的溶液添加到SO3-DMF配合物(33.5g，212.4mmol)在DCM(330mL)
中的悬浮液，并且将反应混合物回流2小时。 此时添加草酰氯(30.0mL，354mmol)，历时30min，并且将棕色溶液回流3小时。 在冷却至室温之后，用10％盐水(2x300mL)洗涤反应混合物，用DCM(250mL)萃取水层，并且将合并的有机层干燥(Na2SO4)并且
蒸发，提供53,4g棕色油形式的粗制产物，其在下一个步骤中在没有进一步纯化的情况
1
下使用。 H NMR(CDCl3，250MHz)2.09(s，3H)，2.25(s，3H)，3.14(t，2H)，4.29(t，
2H)，7.61(s，1H)。
中的悬浮液，并且将反应混合物回流2小时。 此时添加草酰氯(30.0mL，354mmol)，历时30min，并且将棕色溶液回流3小时。 在冷却至室温之后，用10％盐水(2x300mL)洗涤反应混合物，用DCM(250mL)萃取水层，并且将合并的有机层干燥(Na2SO4)并且
蒸发，提供53,4g棕色油形式的粗制产物，其在下一个步骤中在没有进一步纯化的情况
1
下使用。 H NMR(CDCl3，250MHz)2.09(s，3H)，2.25(s，3H)，3.14(t，2H)，4.29(t，
2H)，7.61(s，1H)。
[0707] 77c)乙酸2-(3-甲基-5-氨磺酰基-噻吩-2-基)-乙酯
[0708] 向上面制备的粗制乙酸2-(5-氯磺酰基-3-甲基-噻吩-2-基)-乙酯(53.3g，约177mmol)在DCM(180mL)中的溶液添加25％NH3水溶液(53mL，～700mmol)，
并且将两相反应混合物在室温剧烈搅拌18小时。 在添加DCM(1200mL)之后，用10％
盐水(2x400mL)洗涤反应混合物，并且用DCM(600mL)萃取水层。 将合并的有机层
干燥(Na2SO4)并且蒸发，提供48.5g黄色结晶残余物，其是从热的乙酸异丁酯(500mL)结晶的，从而提供34.8g(74.7％，GC 97.9％)灰白色粉末形式的产物。 ESI-MS(m/
+ +
z)286(M+Na，59)；264(M+H，19)。
并且将两相反应混合物在室温剧烈搅拌18小时。 在添加DCM(1200mL)之后，用10％
盐水(2x400mL)洗涤反应混合物，并且用DCM(600mL)萃取水层。 将合并的有机层
干燥(Na2SO4)并且蒸发，提供48.5g黄色结晶残余物，其是从热的乙酸异丁酯(500mL)结晶的，从而提供34.8g(74.7％，GC 97.9％)灰白色粉末形式的产物。 ESI-MS(m/
+ +
z)286(M+Na，59)；264(M+H，19)。
[0709] 77d)2-{3-甲基-5-[({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}氨基)磺酰基]-2-噻吩基}乙基乙酸酯
[0710] 类似于实施例4，使用乙酸2-(3-甲基-5-氨磺酰基-噻吩-2-基)-乙酯和4-三+氟甲基-吡啶-2-基胺，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝450.0
[0711] 实施例78
[0712] 5-(2-羟基乙基)-4-甲基-N-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}噻吩-2-磺酰胺
[0713] 通过添加在MeOH(5mL)中的1N LiOH(1.2mL，1mmol，2当量)，将2-{3-甲基-5-[({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}氨基)磺酰基]-2-噻吩基}乙基乙酸
酯(310mg，0.55mmol，1当量)皂化60min。 采用A＝0.1％HCOOH和B＝MeCN，
以及采用20％至70％B的梯度，在10min内，在HPLC 75x30mm RP18 5μm柱子上通过
-
色谱纯化溶液。 将相应的馏分冻干，以得到标题化合物，89mg，m/e 408.0(MH)。
酯(310mg，0.55mmol，1当量)皂化60min。 采用A＝0.1％HCOOH和B＝MeCN，
以及采用20％至70％B的梯度，在10min内，在HPLC 75x30mm RP18 5μm柱子上通过
-
色谱纯化溶液。 将相应的馏分冻干，以得到标题化合物，89mg，m/e 408.0(MH)。
[0714] 实施例79
[0715] N-{[6-氨基-5-氟-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺
[0716] 类似于实施例4，通过用3-氟-4-三氟甲基-吡啶-2，6-二胺代替(6-氨+
基-4-溴-吡啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝
455.0
基-4-溴-吡啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝
455.0
[0717] 实施例80
[0718] 5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-N-({6-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氨基]-4-(甲硫基)吡啶-2-基}氨基甲酰基)噻吩-2-磺酰胺
[0719] 类似于实施例45制备，但是在步骤3中使用3-溴-2-甲基-丙烯代替1-碘-2-氟乙烷作为亲电体，得到灰白色晶体。
[0720] MS(ISN)：469.2[M-H]-.
[0721] 实施例81
[0722] 2-{5-[({[6-氨基-5-氟-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}氨基)磺酰基]-3-甲基-2-噻吩基}乙基乙酸酯
[0723] 类似于实施例77iv)，通过用3-氟-4-三氟甲基-吡啶-2，6-二胺代替4-三氟+甲基-吡啶-2-基胺，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝483.3
[0724] 实施例82
[0725] N-[(6-氨基-4-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基]-1-苯并呋喃-3-磺酰胺
[0726] 将下面制备的苯并呋喃-3-磺酰胺(0.051g，0.259mmol)溶解在1.5mL无水乙腈中并且依次用三乙胺(0.090mL，2.5当量)和氯甲酸苯酯(0.0405g，1.0当量)处理，然后将混合物在环境温度保持1小时。 然后添加溶解在微量乙腈中的4-溴-吡啶-2，6-二胺(0.0486g，1.0当量)，并且将混合物加热至60℃，历时18小时。 冷却，倒在碎冰上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，在硫酸钠上干燥，并且蒸发溶剂，随后进行快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝3/7)和从AcOEt/庚烷结晶，最终产生0.015g灰白色固体形式的标题化合物。
[0727] MS(ISP)：411.1[M+H]+.
[0728] 原料如下制备：
[0729] 82a)苯并呋喃-3-磺酰氯
[0730] 向溶解在1，2-二氯乙烷(4.0mL)中的SO3-DMF配合物(0.368g，2.40mmol)添加苯并呋喃(0.236g，2.00mmol)，然后将反应混合物保持在50℃，历时30Min。 在冷却后，添加亚硫酰氯(0.174mL，2.4mmol)，并且使反应在60-70℃另外进行30Min。 在冷却后，将混合物倒在碎冰上，用AcOEt萃取两次，用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，并且蒸发至干燥。快速色谱(SiO2，庚烷/AcOEt＝95/5)产生0.108g微棕色晶体形式的标题化合物，其直接用于下一个步骤。
[0731] 82b)苯并呋喃-3-磺酰胺
[0732] 向上面制备的苯并呋喃-3-磺酰氯(0.104g，0.480mmol)添加氨(6当量，0.5M，在二噁烷中)，并且将混合物在50℃搅拌一夜。蒸发溶剂，随后进行快速色谱(SiO2，庚烷/AcOEt＝7/3)并且从庚烷/AcOEt直接结晶，产生0.036g灰白色晶体形式的标题化合物。 广延nOE测量和13C-NMR确证了结构。
[0733] MS(ISP)：196.0[M-H]-。
[0734] 实施例83
[0735] N-[(6-氨基-4-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-溴-1-苯并呋喃-3-磺酰胺
[0736] 类似于实施例82制备，不同之处在于从代替苯并呋喃的5-溴-苯并呋喃顺序开始，得到灰白色固体。
[0737] MS(ISP)：486.9[M-H]-。
[0738] 实施例84
[0739] N-{[6-氨基-5-氟-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺
[0740] 类似于实施例78，通过用2-{5-[({[6-氨基-5-氟-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}氨基)磺酰基]-3-甲基-2-噻吩基}乙基乙酸酯代替2-{3-甲基-5-[({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}氨基)磺酰基]-2-噻吩基}乙基乙酸酯，获得了白色+
固体形式的标题化合物。 MS：M-H ＝441.2
固体形式的标题化合物。 MS：M-H ＝441.2
[0741] 实施例85
[0742] N-{[6-氨基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺
[0743] 类似于实施例4，通过用4-三氟甲基-吡啶-2，6-二胺代替(6-氨基-4-溴-吡+啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝437.3
[0744] 85a)4-三氟甲基-吡啶-2，6-二胺
[0745] 将4.00g 2，6-二氯-4-三氟吡啶、0.400g铜粉和80g液体氨的混合物加热至140℃，历时48小时。使氨蒸发并且使用二氯甲烷∶甲醇∶氨＝9∶1∶0.1通过色谱在硅胶上纯化残余物，以产生浅棕色固体形式的标题化合物。
[0746] MS(ISP)：178.1[M+H]-。
[0747] 实施例86
[0748] 5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-N-{[6-甲基-4-(甲硫基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}噻吩-2-磺酰胺
[0749] 类似于实施例4，通过用6-甲基-4-甲基硫烷基-吡啶-2-基胺代替(6-氨+
基-4-溴-吡啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝
414.5
基-4-溴-吡啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝
414.5
[0750] 86a)6-氨基-4-甲基硫烷基-吡啶-2-甲酸甲酯
[0751] 向0.100g 6-溴-4-甲基硫烷基-吡啶-2-基胺在3.0ml甲醇中的溶液添加PdCl2.dppf.CH2Cl2和0.09568ml三乙胺，并且将反应混合物在70巴一氧化碳下于130℃加热20小时。 然后蒸发溶剂，并且通过二氧化硅柱色谱纯化粗制产物，以产生0.054g浅红色固+体形式的标题化合物。 MS(ISP)：199.3[M+H]。
[0752] 86b)(6-氨基-4-甲基硫烷基-吡啶-2-基)-甲醇
[0753] 向0.198g 6-氨基-4-甲基硫烷基-吡啶-2-甲酸甲酯在4ml四氢呋喃中的溶液添加0.044g硼氢化锂，并且将混合物在室温搅拌3小时。 将反应混合物在乙酸乙酯和盐水之间进行分配。进行相分离并且使用乙酸乙酯到乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1在硅胶上通过+色谱纯化有机相，以产生0.14g米色晶体形式的标题化合物。 MS(ISP)：171.1[M+H]。
[0754] 86c)6-溴甲基-4-甲基硫烷基-吡啶-2-基胺
[0755] 向0.10g(6-氨基-4-甲基硫烷基-吡啶-2-基)-甲醇在6ml二氯甲烷中的溶液添加0.292g四溴甲烷和0.231g三苯基膦，并且将混合物在室温搅拌1小时。 使用庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1在硅胶上通过色谱纯化反应混合物，以产生0.075g白色晶体形式的标题+
化合物。 MS(ISP)：232.9；234.9[M+H]。
化合物。 MS(ISP)：232.9；234.9[M+H]。
[0756] 86d)6-甲基-4-甲基硫烷基-吡啶-2-基胺
[0757] 向0.074g 6-溴甲基-4-甲基硫烷基-吡啶-2-基胺在4ml四氢呋喃中的溶液添加0.006g乙酸钯(II)，0.043氟化钾在0.8ml水中的溶液和0.10ml聚甲基羟基硅烷，并且将混合物在室温搅拌30min。使用乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1在硅胶上通过色谱纯化黑色悬浮液，以产生0.024g略带黄色晶体形式的标题化合物，其在81-83℃熔化。 MS(ISP)：+
155.1[M+H]。
155.1[M+H]。
[0758] 实施例87
[0759] N-{[6-氨基-4-(甲硫基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}-5-溴-1-苯并呋喃-3-磺酰胺
[0760] 类似于实施例制备83，不同之处在于在最后的步骤中使用4-甲基硫烷基-吡啶-2，6-二胺代替4-溴-吡啶-2，6-二胺作为亲核体，得到白色固体。 MS(ISN)：-
455.0[M-H]。
455.0[M-H]。
[0761] 实施例88
[0762] 6-[({[5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-噻吩基]磺酰基}氨基甲酰基)氨基]-4-(甲硫基)吡啶-2-甲酸钠
[0763] 向0.045g 5-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-噻吩-2-磺酰胺在3ml乙腈中的溶液添加0.036g氯甲酸苯酯和0.048g三乙胺，并且将混合物在室温搅拌1小时。 将所得悬浮液添加到0.038g 6-氨基-4-甲基硫烷基-吡啶-2-甲酸甲酯在乙腈(约0.5ml)中的溶液中，并且将混合物加热至60℃，历时18小时。将所得混合物冷却至室温，并且在0.1N氢氧化钠和乙酸乙酯之间进行分配。 进行相分离并且采用水至50％乙腈的梯度在MCI-凝胶上通过色谱纯化水相。 将产物馏分合并，浓缩至约2ml，并且冻干，以产生0.023g白-
色粉末形式的标题化合物。 MS(ISN)：444.5[M-H]。
色粉末形式的标题化合物。 MS(ISN)：444.5[M-H]。
[0764] 实施例89
[0765] N-({6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]-4-(甲硫基)吡啶-2-基}氨基甲酰基)-1-苯并呋喃-3-磺酰胺
[0766] 将上面制备的苯并呋喃-3-磺酰胺(0.050g，0.254mmol)溶解在1.5mL无水乙腈中并且依次用三乙胺(0.088mL，2.5当量)和氯甲酸苯酯(0.0397g，1.0当量)处理，然后将混合物在环境温度保持1小时。 然后添加溶解在微量乙腈中的1-(6-氨基-4-甲基硫烷基-吡啶-2-基)-3-甲基-脲(参见下面，0.0538g，1.0当量)，并且将混合物加热至60℃过夜。冷却，倒在碎冰上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，在硫酸钠上干燥，并且蒸发溶剂，随后进行快速色谱(SiO2，MeOH/AcOEt＝5/95)和从AcOEt/庚烷结晶，最终得到0.016g灰白色固体形式的标题化合物。
[0767] MS(ISP)：434.1[M-H]-.
[0768] 实施例90
[0769] N-{[6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺
[0770] 类似于实施例4，通过用6-氯-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺代替(6-氨+
基-4-溴-吡啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝
456.0
基-4-溴-吡啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝
456.0
[0771] 90a)6-氯-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺
[0772] 在高压釜中，将5.00g 2，6-二氯-4-三氟甲基-吡啶和80g氨的混合物在120℃加热24小时。 使氨蒸发并且使用二氯甲烷∶甲醇∶氨＝9∶1∶0.1在硅胶上纯化残余+物，以产生4.01g白色晶体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H ＝210.9
[0773] 实施例91
[0774] 6-[({[5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-噻吩基]磺酰基}氨基甲酰基)氨基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯
[0775] 类似于实施例4，通过用6-氨基-4-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯代替(6-氨+
基-4-溴-吡啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝
480.0
基-4-溴-吡啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝
480.0
[0776] 91a)6-氨基-4-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯
[0777] 向0.100g 6-氯-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺在3.0ml甲醇中的溶液添加PdCl2.dppf.CH2Cl2和0.09568ml三乙胺，并且将反应混合物在70巴一氧化碳下于130℃加热20小时。然后蒸发溶剂，并且通过二氧化硅柱色谱纯化粗制产物，以产生0.g浅红色固体形+式的标题化合物。 MS(ISP)：[M+H]。
[0778] 实施例92
[0779] 6-[({[5-(2-乙酰氧基乙基)-4-甲基-2-噻吩基]磺酰基}氨基甲酰基)氨基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯
[0780] 在0℃向0.263g乙酸2-(3-甲基-5-氨磺酰基-噻吩-2-基)-乙酯在5ml乙腈中的溶液添加0.188g氯甲酸苯酯和0.252g三乙胺，并且将混合物在此温度搅拌2小时。
向所得悬浮液添加0.220g 6-氨基-4-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯并且将混合物加热至
60℃，历时18小时。 将反应混合物在10％柠檬酸和乙酸乙酯之间进行分配。 进行相分离并且将有机相用盐水洗涤并且蒸发。在使用叔丁基甲基醚的情况下磨碎残余物。 将固+
体通过过滤收集，以产生0.376g白色晶体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝508.3[0781] 实施例93
向所得悬浮液添加0.220g 6-氨基-4-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯并且将混合物加热至
60℃，历时18小时。 将反应混合物在10％柠檬酸和乙酸乙酯之间进行分配。 进行相分离并且将有机相用盐水洗涤并且蒸发。在使用叔丁基甲基醚的情况下磨碎残余物。 将固+
体通过过滤收集，以产生0.376g白色晶体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝508.3[0781] 实施例93
[0782] 2-{5-[({[6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}氨基)磺酰基]-3-甲基-2-噻吩基}乙基乙酸酯
[0783] 在0℃向0.263g乙酸2-(3-甲基-5-氨磺酰基-噻吩-2-基)-乙酯在5ml乙腈中的溶液添加0.188g氯甲酸苯酯和0.252g三乙胺，并且将混合物在此温度搅拌2小时。
向所得悬浮液添加0.196g 6-氯-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺并且将混合物加热至60℃，历时18小时。 将反应混合物在10％柠檬酸和乙酸乙酯之间进行分配。 进行相分离并且将有机相用盐水洗涤并且蒸发。在使用二乙醚的情况下磨碎残余物。 将固体通过过滤收+
集，以产生白色晶体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝488.4
向所得悬浮液添加0.196g 6-氯-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺并且将混合物加热至60℃，历时18小时。 将反应混合物在10％柠檬酸和乙酸乙酯之间进行分配。 进行相分离并且将有机相用盐水洗涤并且蒸发。在使用二乙醚的情况下磨碎残余物。 将固体通过过滤收+
集，以产生白色晶体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝488.4
[0784] 实施例94
[0785] 5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-N-({6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]-4-(甲基亚磺酰基)吡啶-2-基}氨基甲酰基)噻吩-2-磺酰胺
[0786] 类似于实施例4，通过用1-(6-氨基-4-甲烷亚磺酰基-吡啶-2-基)-3-甲基-脲代替(6-氨基-4-溴-吡啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。
[0787] MS(ISN)M-H+＝488.4
[0788] 94a)1-(6-氨基-4-甲烷亚磺酰基-吡啶-2-基)-3-甲基-脲
[0789] 类似于实施例3a，通过用4-甲烷亚磺酰基-吡啶-2，6-二胺代替2.6-二氨+
基-4-溴吡啶，获得了白色晶体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H ＝229.1
基-4-溴吡啶，获得了白色晶体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H ＝229.1
[0790] 94b)4-甲烷亚磺酰基-吡啶-2，6-二胺
[0791] 类似于实施例14b，通过用2，6-二溴-4-甲烷亚磺酰基-吡啶代替2，6-二+
溴-4-甲基硫烷基-吡啶，获得了白色晶体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H ＝172.2[0792] 94c)2，6-二溴-4-甲烷亚磺酰基-吡啶
溴-4-甲基硫烷基-吡啶，获得了白色晶体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H ＝172.2[0792] 94c)2，6-二溴-4-甲烷亚磺酰基-吡啶
[0793] 在0℃向0.282g 2，6-二溴-4-甲基硫烷基-吡啶(实施例45a)在5.0ml二氯甲烷中的溶液添加0.246g间-氯过苯甲酸并且将混合物在室温搅拌3小时。 将反应混合物在10％碳酸钾和乙酸乙酯进行分配。 进行相分离并且将有机相用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并且使用乙酸乙酯在硅胶上通过色谱纯化，以产生0.260g白色晶体形式的标题化合物，其在98-100℃熔化。
[0794] 实施例95
[0795] N-{[6-(氨基甲酰基氨基)-4-(甲基亚磺酰基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺
[0796] 类似于实施例94，通过用1-(6-氨基-4-甲烷亚磺酰基-吡啶-2-基)-3-甲基-脲代替(6-氨基-4-溴-吡啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。
+
MS(ISN)M-H ＝474.4
+
MS(ISN)M-H ＝474.4
[0797] 95a)(6-氨基-4-甲烷亚磺酰基-吡啶-2-基)-脲
[0798] 类似于实施例2b，通过用4-甲烷亚磺酰基-吡啶-2，6-二胺代替2.6-二氨+
基-4-溴吡啶，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H ＝199.1
基-4-溴吡啶，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H ＝199.1
[0799] 实施例96
[0800] 5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-N-{[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}噻吩-2-磺酰胺
[0801] 类似于实施例4，通过用6-甲基-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺代替(6-氨+
基-4-溴-吡啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝
435.9
基-4-溴-吡啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝
435.9
[0802] 96a)6-甲基-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺
[0803] 在高压釜中，将4.7g 2-氯-6-甲基-4-三氟甲基-吡啶和80g氨的混合物在120℃加热24小时。 使氨蒸发并且使用二氯甲烷∶甲醇∶氨＝9∶1∶0.1在硅胶上纯+
化残余物，以产生4.01g灰白色晶体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H ＝177.1，其在
53.5-54.5℃熔化。
化残余物，以产生4.01g灰白色晶体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H ＝177.1，其在
53.5-54.5℃熔化。
[0804] 实施例97
[0805] 甲基-6-[({[5-(2-羟基乙基)-4-甲基-2-噻吩基]磺酰基}氨基甲酰基)氨基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
[0806] 向0.100g 6-[({[5-(2-乙酰氧基乙基)-4-甲基-2噻吩基]磺酰基}氨基甲酰基)氨基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯在1ml甲醇中的溶液添加在水中的0.10ml氨
25％，并且将混合物在室温保持18小时。 将溶剂蒸发，并且在使用乙酸乙酯的情况下磨碎残余物。 经MS，没有完全转化。 将固体溶解在1ml 25％氨水中，并且在室温保持
18。将溶剂蒸发并且在使用乙酸乙酯的情况下磨碎残余物。 将固体通过过滤收集，以产+
生0.070g白色粉末形式的标题化合物的铵盐。 MS(ISN)M-H ＝451.1
25％，并且将混合物在室温保持18小时。 将溶剂蒸发，并且在使用乙酸乙酯的情况下磨碎残余物。 经MS，没有完全转化。 将固体溶解在1ml 25％氨水中，并且在室温保持
18。将溶剂蒸发并且在使用乙酸乙酯的情况下磨碎残余物。 将固体通过过滤收集，以产+
生0.070g白色粉末形式的标题化合物的铵盐。 MS(ISN)M-H ＝451.1
[0807] 实施例98
[0808] 6-({[(5-甲基-3-噻吩基)磺酰基]氨基甲酰基}氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯
[0809] 类似于实施例3，通过用6-氨基-4-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯代替1-(6-氨基-4-溴-吡啶-2-基)-3-甲基-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)+
M-H ＝422.1
M-H ＝422.1
[0810] 实施例99
[0811] 2-[({[5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-噻吩基]磺酰基}氨基甲酰基)氨基]-6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]异烟酸乙酯
[0812] 类似于实施例4，通过用2-氨基-6-(3-甲基-脲基)-异烟酸乙酯代替(6-氨+
基-4-溴-吡啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝
498.0
基-4-溴-吡啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝
498.0
[0813] 99a)2-氨基-6-(3-甲基-脲基)-异烟酸乙酯
[0814] 类似于实施例3a，通过用2，6-二氨基异烟酸乙酯代替2.6-二氨基-4-溴吡啶，+获得了白色晶体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H ＝238.3
[0815] 实施例100
[0816] 2-氨基-6-[({[5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2噻吩基]磺酰基}氨基甲酰基)氨基]异烟酸乙酯
[0817] 类似于实施例4，通过用2，6-二氨基异烟酸乙酯代替(6-氨基-4-溴-吡+
啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝441.0
啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝441.0
[0818] 实施例101
[0819] 2-[({[5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-噻吩基]磺酰基}氨基甲酰基)氨基]-6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]异烟酰胺
[0820] 类似于实施例4，通过用2-氨基-6-(3-甲基-脲基)-异烟酰胺代替(6-氨+
基-4-溴-吡啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝
469.4
基-4-溴-吡啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝
469.4
[0821] 101a)2-氨基-6-(3-甲基-脲基)-异烟酰胺
[0822] 类似于实施例3a，通过用2，6-二氨基异烟酰胺代替2.6-二氨基-4-溴吡啶，+获得了白色晶体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H ＝210.1
[0823] 实施例102
[0824] 2-氨基-6-[({[5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-噻吩基]磺酰基}氨基甲酰基)氨基]异烟酰胺
[0825] 类似于实施例4，通过用2，6-二氨基异烟酰胺代替(6-氨基-4-溴-吡+
啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝412.4
啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝412.4
[0826] 实施例103
[0827] 2-[({[5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-噻吩基]磺酰基}氨基甲酰基)氨基]-N-甲基-6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]异烟酰胺
[0828] 类似于实施例4，通过用2-氨基-N-甲基-6-(3-甲基-脲基)-异烟酰胺代替+
(6-氨基-4-溴-吡啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。MS(ISN)M-H
＝483.1
(6-氨基-4-溴-吡啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。MS(ISN)M-H
＝483.1
[0829] 103a)2-氨基-N-甲基-6-(3-甲基-脲基)-异烟酰胺
[0830] 类似于实施例3a，通过用2，6-二氨基-N-甲基-异烟酰胺代替2.6-二氨+
基-4-溴吡啶，获得了白色晶体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H ＝224.3
基-4-溴吡啶，获得了白色晶体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H ＝224.3
[0831] 103b)2，6-二氨基-N-甲基-异烟酰胺
[0832] 将0.270g 2，6-二氨基异烟酸乙酯和5ml的甲基胺在甲醇中的2M溶液的混合物在70℃搅拌24小时。 将溶剂蒸发，并且在使用乙酸乙酯的情况下磨碎残余物，以产生+0.214g浅棕色固体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H ＝167.4
[0833] 实施例104
[0834] 2-氨基-6-[({[5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-噻吩基]磺酰基}氨基甲酰基)氨基]-N-甲基异烟酰胺
[0835] 类似于实施例4，通过用2，6-二氨基-N-甲基-异烟酰胺代替(6-氨+
基-4-溴-吡啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝
425.8
基-4-溴-吡啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝
425.8
[0836] 实施例105
[0837] 6-[({[5-(2-羟基乙基)-4-甲基-2-噻吩基]磺酰基}氨基甲酰基)氨基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯
[0838] 向0.100g 6-[({[5-(2-乙酰氧基乙基)-4-甲基-2-噻吩基]磺酰基}氨基甲酰基)氨基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯在1.5ml甲醇中的悬浮液添加0.02g在油中的55％氢化钠。 将所得的溶液在室温搅拌18小时。 将反应混合物在10％柠檬酸和乙酸乙酯之间进行分配。 进行相分离并且将有机相用盐水洗涤并且蒸发，以产生白色泡沫形+
式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝466.3
式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝466.3
[0839] 实施例106
[0840] 5-(2-羟基乙基)-N-{[6-(羟基甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}-4-甲基噻吩-2-磺酰胺
[0841] 向0.100g 6-[({[5-(2-乙酰氧基乙基)-4-甲基-2-噻吩基]磺酰基}氨基甲酰基)氨基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯在1.5ml四氢呋喃中的溶液添加0.02g硼氢化锂，并将混合物在室温搅拌3小时。 将反应混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配。 进行相分离。将有机层用水洗涤。向合并的水相添加1ml 10％柠檬酸并且用乙酸乙酯萃取混合物。将有机相用盐水洗涤并且蒸发，以产生白色泡沫形式的标题化合物(含有约1∶1的乙酰氧基和羟乙基)。将混合物溶解在约2ml甲醇和约0.05ml 28％氢氧化钠中，并且在室温保持5小时。将反应混合物在10％柠檬酸和乙酸乙酯之间进行分配。进行相分离并且将有机相用盐水洗涤并且蒸发，以产生0.049g白色泡沫形式的标题化合物。 MS(ISN)+M-H ＝438.4
[0842] 实施例107
[0843] N′-羟基-2-[({[5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-噻吩基]磺酰基}氨基甲酰基)氨基]-6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]吡啶-4-甲脒
[0844] 类似于实施例4，通过用2-氨基-N-羟基-6-(3-甲基-脲基)-异烟脒(isonicotinamidine)代替(6-氨基-4-溴-吡啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题+
化合物。 MS(ISN)M-H ＝484.5
化合物。 MS(ISN)M-H ＝484.5
[0845] 107a)2-氨基-N-羟基-6-(3-甲基-脲基)-异烟脒
[0846] 向0.200g 1-(6-氨基-4-氰基-吡啶-2-基)-3-甲基-脲(实施例23a)在3.2ml乙醇和1.6ml水中的溶液添加0.145g羟基胺盐酸盐和0.333g碳酸钠，并且将混合物在85℃搅拌2小时。 使用乙酸乙酯通过固相萃取纯化反应混合物，以产生0.154g浅黄色固体形+
式的标题化合物。 MS(ISP)M+H ＝225.1
式的标题化合物。 MS(ISP)M+H ＝225.1
[0847] 实施例108
[0848] 2-氨基-N′-羟基-6-[({[5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-噻吩基]磺酰基}氨基甲酰基)氨基]吡啶-4-甲脒
[0849] 类似于实施例4，通过用2，6-二氨基-N-羟基-异烟脒代替(6-氨基-4-溴-吡+啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝427.0
[0850] 108a)2，6-二氨基-N-羟基-异烟脒
[0851] 类似于实施例107a，通过用2.6-二氨基-4-氰基-吡啶(实施例23b)代替
[0852] 1-(6-氨基-4-氰基-吡啶-2-基)-3-甲基-脲，获得了白色晶体形式的标题化+合物。 MS(ISP)M+H ＝168.1
[0853] 实施例109
[0854] 5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-N-({6-[(甲基氨基甲酰基)氨基]-4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基}氨基甲酰基)噻吩-2-磺酰胺
[0855] 类似于实施例4，通过用1-[6-氨基-4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-吡啶-2-基]-3-甲基-脲代替(6-氨基-4-溴-吡啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的+
标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝508.0
标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝508.0
[0856] 109a)4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-吡啶-2，6-二胺
[0857] 将0.134g 2，6-二氨基-N-羟基-异烟脒(实施例108a)在2.00ml乙酸酐中的溶液加热以进行回流，历时4小时。 将反应混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配。 进行相分离并且将有机相在二水合硫酸镁上干燥并且蒸发。将残余物置于2ml 2N盐酸中并且加热以进行回流，历时1.5小时。 混合物通过添加3ml 1N氢氧化钠被中和，并且在水和乙酸乙酯之间进行分配。 进行相分离并且将有机相用盐水洗涤并且蒸发，以产生0.071g棕色固体形式的标题化合物。
[0858] 109b)1-[6-氨基-4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-吡啶-2-基]-3-甲基-脲
[0859] 类似于实施例3a，通过用4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-吡啶-2，6-二+胺代替2.6-二氨基-4-溴吡啶，获得了白色晶体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H ＝
249.4
249.4
[0860] 实施例110
[0861] N-{[6-氨基-4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺
[0862] 类似于实施例4，通过用4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-吡啶-2，6-二胺代替(6-氨基-4-溴-吡啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)+
M-H ＝451.1
M-H ＝451.1
[0863] 实施例111
[0864] 2-{3-甲基-5-[({[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}氨基)磺酰基]-2-噻吩基}乙基乙酸酯
[0865] 在0℃向0.235g乙酸2-(3-甲基-5-氨磺酰基-噻吩-2-基)-乙酯在5ml乙腈中的溶液添加0.188g氯甲酸苯酯和0.252g三乙胺，并且将混合物在此温度搅拌2小时。 向所得悬浮液添加0.220g 6-甲基-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺并且将混合物加热至60℃，历时18小时。 将反应混合物在10％柠檬酸和乙酸乙酯之间进行分配。 进行相分离并且将有机相用盐水洗涤并且蒸发。在使用二乙醚的情况下磨碎残余物。 将固体通过过滤收+
集，以产生0.736g浅黄色晶体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝463.9
集，以产生0.736g浅黄色晶体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝463.9
[0866] 实施例112
[0867] 6-[({[5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-噻吩基]磺酰基}氨基甲酰基)氨基]-4-(甲硫基)吡啶-2-甲酰胺
[0868] 类似于实施例4，通过用6-氨基-4-甲基硫烷基-吡啶-2-甲酰胺代替(6-氨+
基-4-溴-吡啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝
443.4
基-4-溴-吡啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝
443.4
[0869] 112a)6-氨基-4-甲基硫烷基-吡啶-2-甲酰胺
[0870] 将0.099g 6-氨基-4-甲基硫烷基-吡啶-2-甲酸甲酯在4ml 25％氨水中的混合物在室温搅拌24小时。将固体通过过滤收集，用水洗涤并且干燥至恒重，以产生0.070g白色晶体形式的标题化合物，其在熔化158-159℃。
[0871] 实施例113
[0872] 6-[({[5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-噻吩基]磺酰基}氨基甲酰基)氨基]-N-甲基-4-(甲硫基)吡啶-2-甲酰胺
[0873] 类似于实施例4，通过用6-氨基-4-甲基硫烷基-吡啶-2-甲酸甲基酰胺代替+
(6-氨基-4-溴-吡啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H
＝457.0
(6-氨基-4-溴-吡啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H
＝457.0
[0874] 113a)6-氨基-4-甲基硫烷基-吡啶-2-甲酸甲基酰胺
[0875] 将0.099g 6-氨基-4-甲基硫烷基-吡啶-2-甲酸甲酯在2ml在四氢呋喃中的2M甲基胺中的溶液于室温保持24小时。 将溶剂蒸发并且从水中重结晶出残余物，以产生0.054g白色晶体形式的标题化合物，其在89-91℃熔化。
[0876] 实施例114
[0877] 5-(2-羟基乙基)-4-甲基-N-{[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}噻吩-2-磺酰胺
[0878] 向0.25g 2-{3-甲基-5-[({[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}氨基)磺酰基]-2-噻吩基}乙基乙酸酯在5ml甲醇中的溶液添加0.01ml28％氢氧化钠水溶液，并且将混合物在室温保持3小时。 将反应混合物在10％柠檬酸和乙酸乙酯之间进行分配。 进行相分离并且将有机相用盐水洗涤并且蒸发。 在使用叔丁基甲基醚/庚烷+
的情况下磨碎残余物，以产生0.177g灰白色粉末形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝
422.4。
的情况下磨碎残余物，以产生0.177g灰白色粉末形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝
422.4。
[0879] 实施例115
[0880] N′-羟基-6-[({[5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-噻吩基]磺酰基}氨基甲酰基)氨基]-4-(甲硫基)吡啶-2-甲脒
[0881] 类似于实施例4，通过用6-氨基-N-羟基-4-甲基硫烷基-吡啶-2-甲脒代替+
(6-氨基-4-溴-吡啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H
＝458.3
(6-氨基-4-溴-吡啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H
＝458.3
[0882] 115a)6-氨基-N-羟基-4-甲基硫烷基-吡啶-2-甲脒
[0883] 向0.179g 6-氨基-4-甲基硫烷基-吡啶-2-腈在2.7ml乙醇和1.3ml水中的溶液添加0.151g羟基胺盐酸盐和0.344g碳酸钠，并且将混合物在85℃搅拌1小时。将混合物投入到10g kartusche(Varian Chem Elut 12198007)上并且用乙酸乙酯洗脱产物，并且使用二氯甲烷∶甲醇∶氨＝8∶2∶0.2在硅胶上通过色谱进行纯化，以产生0.120g白色固体+形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H ＝199.0
[0884] 实施例115b)6-氨基-4-甲基硫烷基-吡啶-2-腈
[0885] 向0.481g 6-溴-4-甲基硫烷基-吡啶-2-基胺在中7ml二甲基甲酰胺的溶液添加0.295g氰化铜(I)，并且将混合物在微波辐射下加热至200℃，历时200sec。 将反应混合物在饱和氯化铵和乙酸乙酯之间进行分配。进行相分离并且将有机相用水(2x)和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并蒸发。 使用庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1在硅胶上通过色谱纯化残+余物，以产生浅棕色固体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H ＝166.1
[0886] 实施例116
[0887] 5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-N-{[6-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-4-(甲硫基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}噻吩-2-磺酰胺
[0888] 类似于实施例4，通过用4-甲氧基-6-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-吡啶-2-基胺代替(6-氨基-4-溴-吡啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。
+
MS(ISN)M-H ＝451.1
+
MS(ISN)M-H ＝451.1
[0889] 116a)4-甲氧基-6-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-吡啶-2-基胺
[0890] 类似于2.6-二氨基-4-氰基-吡啶至4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-吡啶-2，6-二胺(实施例109a)的转化，由6-氨基-4-甲氧基-吡啶-2-腈(实施例58a)
+
获得黄色固体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H ＝207.3
+
获得黄色固体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H ＝207.3
[0891] 实施例117
[0892] 5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-N-{[6-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-4-(甲硫基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}噻吩-2-磺酰胺
[0893] 类似于实施例4，通过用6-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-4-甲基硫烷基-吡啶-2-基胺代替(6-氨基-4-溴-吡啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题
+
化合物。 MS(ISN)M-H ＝482.0
+
化合物。 MS(ISN)M-H ＝482.0
[0894] 117a)6-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-4-甲基硫烷基-吡啶-2-基胺
[0895] 将0.094g 6-氨基-N-羟基-4-甲基硫烷基-吡啶-2-甲脒在1.5ml乙酸酐中的溶液加热以进行回流，历时6小时。 将溶剂蒸发并且将凝固残余物置于1.5ml 1N盐酸中，并且加热以进行回流，历时1小时。将反应混合物在2ml 1N氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯之间进行分配。进行相分离并且用水和盐水洗涤有机相，在硫酸镁上干燥并且蒸发。 在乙酸乙酯(1ml)中磨碎残余物，并且将得到的固体通过过滤收集，以产生0.057g浅黄色+固体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H ＝223.3
[0896] 实施例118
[0897] 6-[({[5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-噻吩基]磺酰基}氨基甲酰基)氨基]-4-(甲氧基)吡啶-2-甲酸甲酯
[0898] 类似于实施例4，通过用6-氨基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯代替(6-氨+
基-4-溴-吡啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝
442.0
基-4-溴-吡啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝
442.0
[0899] 118a)6-氨基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯
[0900] 向0.124g 6-溴-4-甲氧基-吡啶-2-基胺在5ml甲醇中的溶液添加0.093g三乙胺和0.020g PdCl2dppf.CH2Cl2，并且将混合物在70巴一氧化碳的气氛下于130℃搅拌20小时。 将溶剂蒸发并且使用庚烷∶乙酸乙酯在硅胶上通过色谱纯化残余物，以产生微红色固体形式的标题化合物。
[0901] MS(ISP)M+H+＝183.1
[0902] 118b)6-溴-4-甲氧基-吡啶-2-基胺
[0903] 在高压釜中将2.00g 2，6-二溴-4-甲氧基-吡啶在80g液体氨中的溶液加热至140℃，历时4小时。反应冷却至室温，蒸发并且通过二氧化硅柱色谱纯化残余物，以产+
生0.457g白色固体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H ＝203.2 205.5
生0.457g白色固体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H ＝203.2 205.5
[0904] 实施例119
[0905] 6-[({[5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-噻吩基]磺酰基}氨基甲酰基)氨基]-4-(甲氧基)吡啶-2-甲酰胺
[0906] 类似于实施例4，通过用6-氨基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酰胺代替(6-氨+
基-4-溴-吡啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝
427.4
基-4-溴-吡啶-2-基)-脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝
427.4
[0907] 119a)6-氨基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酰胺
[0908] 类似于实施例103b，通过用6-氨基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯代替2，6-二氨基异烟酸乙酯，并且使用25％氨水代替甲基胺，获得了白色固体形式的标题化合物。+
MS(ISP)M+H ＝168.4
MS(ISP)M+H ＝168.4
[0909] 实施例120
[0910] 5-甲基-N-{[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}噻吩-3-磺酰胺
[0911] 类似于实施例96，通过用5-甲基-噻吩-3-磺酰胺代替5-(2-甲氧基-乙+
基)-4-甲基-噻吩-2-磺酰胺，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝
基)-4-甲基-噻吩-2-磺酰胺，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H ＝
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