作为HM74A激动剂的嘌呤酮衍生物
阅读：911发布：2022-03-25
专利汇可以提供作为HM74A激动剂的嘌呤酮衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及化学式I的嘌呤 酮 衍 生物 ，其为HM74A受体的激动剂。本发明进一步提供本发明中化合物的组合物及使用该化合物的方法、及其用于 治疗 疾病 的药学可接受的盐。，下面是作为HM74A激动剂的嘌呤酮衍生物专利的具体信息内容。
1.一种化学式I的化合物，
或其药学可接受的盐，其中：
虚线表示可选的键；
X为N或CR3a；
Y为N或CR3b；
L为-(C1-6亚烷基)-(Q1)m-(C1-6亚烷基)p-(Q2)q-(C1-6亚烷基)r-，其中，若m及q均为1时，则p为1；
R1为H、C1-10烷基、C2-10烯基、或C2-10炔基；
R2为卤素、氰基、C1卤烷基、或乙炔基，其中，该乙炔基可选地被选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-10炔基、C1-6卤烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氰基烷基、CN、或NO2的取代基取代；
R3a及R3b独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氰基烷基、CN、及NO2；
Q1及Q2独立地选自O、S、NH、CH2、CO、CS、SO、SO2、OCH2、SCH2、NHCH2、CH2CH2、COCH2、CONH、COO、SOCH2、SONH、SO2CH2、及SO2NH；且
m、p、q，及r独立地选自0和1。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学可接受的盐，其中，X为N。
3.根据权利要求1所述的化合物，或其药学可接受的盐，其中，X为CR3a。
4.根据权利要求1所述的化合物，或其药学可接受的盐，其中，X为CH。
5.根据权利要求1所述的化合物，或其药学可接受的盐，其中，X为C-Me。
6.根据权利要求1所述的化合物，或其药学可接受的盐，其中，Y为CR3b。
7.根据权利要求1所述的化合物，或其药学可接受的盐，其中，Y为C-Me。
8.根据权利要求1所述的化合物，或其药学可接受的盐，其中，Y为N。
9.根据权利要求1、3或6所述的化合物，或其药学可接受的盐，其中，R3a及R3b的独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、及C1-6卤烷基。
10.根据权利要求1所述的化合物，或其药学可接受的盐，其中，L为-(C1-18亚烷基)-。
11.根据权利要求1所述的化合物，或其药学可接受的盐，其中，R1为H或C1-10烷基。
12.根据权利要求1、10或11所述的化合物，或其药学可接受的盐，其中，-L-R1为C1-10烷基。
13.根据权利要求12所述的化合物，或其药学可接受盐，其中，-L-R1为丁基或戊基。
14.根据权利要求1所述的化合物，或其药学可接受盐，其中，R2为卤素、氰基、C1卤烷基，或乙炔基。
2
15.根据权利要求14所述的化合物，或其药学可接受盐，其中，R 为卤素、氰基，或C1卤烷基。
2
16.根据权利要求15所述的化合物，或其药学可接受盐，其中，R 为卤素或C1卤烷基。
2
17.根据权利要求16所述的化合物，或其药学可接受盐，其中，R 为Br，或CF3。
2
18.根据权利要求16所述的化合物，或其药学可接受盐，其中，R 为Br或Cl。
2
19.根据权利要求18所述的化合物，或其药学可接受盐，其中，R 为Br。
2
20.根据权利要求18所述的化合物，或其药学可接受盐，其中，R 为Cl。
21.根据权利要求1所述的化合物，或其药学可接受盐，具有式IIa或IIb：
22.根据权利要求21项所述的化合物，或其药学可接受盐，其中：
L为C1-18亚烷基；
3a 2
R 为H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、或C1-6卤烷基；且R 为卤素或C1卤烷基。
23.根据权利要求1所述的化合物，或其药学可接受的盐，具有式IIa1：
24.根据权利要求23所述的化合物，或其药学可接受盐，其中：
2
R 为卤素或C1卤烷基；且
3a
R 为选自H、C1-6烷基、及C1-6卤烷基。
2 3a
25.根据权利要求23所述的化合物，或其药学可接受的盐，其中，R 为卤素；且R 选自H、C1-3烷基、及C1-3卤烷基。
26.根据权利要求1所述的化合物，或其药学可接受的盐，具有式IIb1：
27.根据权利要求26所述的化合物，或其药学可接受的盐，其中，R2为卤素或C1卤烷基。
28.根据权利要求1所述的化合物，或其药学可接受的盐，具有式IIIa：
29.根据权利要求28所述的化合物，或其药学可接受的盐，其中，
R2为卤素或C1卤烷基；且
R3b选自H、C1-6烷基、及C1-6卤烷基。
30.根据权利要求28或29所述的化合物，或其药学可接受盐，其中，R2为卤素；且R3b选自H、C1-3烷基、及C1-3卤烷基。
31.具有以下化学式的化合物，其选自：
6-戊基-8-(三氟甲基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮；
6-丁基-8-(三氟甲基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮；
6-丁基-3-甲基-8-(三氟甲基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮；
8-溴-6-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮；
8-溴-6-丁基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮；
8-溴-6-丁基-3-甲基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮；
8-溴-6-戊基-6，9-二氢-5H-四唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮；
2-溴-4-戊基-8-苯基-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮；
2-溴-8-甲基-4-戊基-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮；
2-溴-4-戊基-8-吡啶-4-基-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮；
2-溴-4-戊基-8-吡啶-3-基-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮；
8-溴-3-甲基-6-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮；
8-苯甲基-2-溴-4-戊基-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮；
2-溴-4-戊基-8-嘧啶-4-基-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮；
8-溴-6-戊基-3-嘧啶-4-基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮；
2-溴-4-戊基-8-(三氟甲基)-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮；
8-溴-6-戊基-3-(三氟甲基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮；
8-氯-6-戊基-3-嘧啶-4-基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮三氟乙酸盐；
2-氯-8-甲基-4-戊基-1，4-二氢-SH-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮；
2-氯-4-戊基-8-嘧啶-4-基-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮三氟乙酸盐；
8-[2-(3-苯甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]-2-溴-4-丁基-1，4-二氢-5H-[1，
2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮；
8-[2-(3-苯甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]-4-丁基-2-氯-1，4-二氢-5H-[1，
2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮；
2-溴-4-丁基-8-[(4-吡啶-4-基苯氧基)甲基]-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，
1-i]嘌呤-5-酮三氟乙酸盐；
4’-[(2-溴-4-丁基-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-8-基)甲氧基]二苯基-3-腈；
2-溴-4-丁基-8-[(4-吡啶-3-基苯氧基)甲基]-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，
1-i]嘌呤-5-酮三氟乙酸盐；
2-溴-4-戊基-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮；
2-溴-4-丁基-8-甲基-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮；
2-氯-8-甲基-4-丙基-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮；
2-溴-8-甲基-4-丙基-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮；
4-丁基-2-氯-8-甲基-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮；
8-溴-6-戊基-3-甲基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮；
8-溴-6-异丁基-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮；
5-(8-溴-5-氧代-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-6(7H)-基)戊腈；
8-溴-6-(3，3，3-三氟丙基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮；
8-溴-6-(2-环己基乙基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮；
8-溴-6-(3-甲基丁基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮；
2-溴-8-甲基-4-(4，4，4-三氟丁基)-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮；
2-溴-8-甲基-4-(5，5，5-三氟戊基)-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮；
2-溴-8-甲基-4-(3，3，3-三氟丙基)-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮；
2-溴-4-(4-氟丁基)-8-甲基-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮；
2-溴-4-(5-氟戊基)-8-甲基-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮；
2-溴-4-(3-氟丙基)-8-甲基-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮；
溴-4-丁基-8-(4-甲氧基苯基)-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮；
2-溴-4-丁基-8-(4-羟基苯基)-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮；
2-溴-4-丁基-8-(4-甲氧基苯甲基)-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮；
2-溴-4-丁基-8-(4-羟基苯甲基)-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌
呤-5-酮；以及
2-溴-4-丁基-8-(甲氧基甲基)-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮，或其药学可接受盐。
32.根据权利要求31所述的化合物，其是4-丁基-2-氯-8-甲基-1，4-二氢-5H-[1，
2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮或其药学可接受盐。
33.一种组成物，包含权利要求1至32中任一项所述的化合物以及至少一种药学可接受载体。
34.权利要求1至32中任一项所述的化合物在制备用于调节HM74a受体的药物中的应用。
35.根据权利要求34所述的应用，其中，所述调节为激动化(agonizing)。
36.权利要求1至32项中任一项所述的化合物在制备用于治疗患者疾病的药物的应用，其中，所述疾病与HM74a受体相关。
37.根据权利要求36所述的应用，其中，所述疾病与升高的血浆FFA相关。
38.根据权利要求37所述的应用，其中，所述疾病为血脂异常、高活性的与抗逆转录病毒的治疗(HAART)有关的脂肪代谢障碍、胰岛素抗性、糖尿病、代谢综合征、动脉粥状硬化、冠心病、中风、肥胖症、升高的体重指数(BMI)、增大的腰围、非酒精性脂肪肝疾病、肝脏脂肪变性、或高血压。
作为HM74A激动剂的嘌呤酮衍生物
[0001] 本申请要求享有US临时专利申请案序号第60/815,935号案(2006年6月23日申请)及US临时专利申请案序号第60/922,924号案(2007年4月11日申请)的优先权，
其每一个在此被全部引入。
其每一个在此被全部引入。
技术领域
[0002] 本发明涉及HM74a受体的激动剂，其组成物，及其使用方法。
背景技术
[0003] 冠状动脉疾病(或CAD)在美国是第一致死原因(Nature Med 2002，8：1209-1262)。CAD的起始及发展涉及多种生理过程(包含发炎、脂质恒定，及胰岛素抗性/糖尿病)间的错杂的相互作用。多种临床研究现已显示血脂的三种主要成份，低密度脂蛋白(或LDL)、高密度脂蛋白(或HDL)，及三酸甘油脂(TG)，与发展动脉粥状硬化及CAD的倾向有因果相关性。此外，其它危险因子(诸如，CAD的正家族史、升高的体重指数、高血压，及胰岛素抗性/糖尿病、升高的血浆LDL及或富TG的脂蛋白，及减低的血浆HDL量)已由
National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III(NCEPATP III；
Am J Cardio 2003，92：19i-26i)定义为主要的心血管危险因素。因此，用以冲击这种血脂成份并作为胰岛素抗性的基础而设计的治疗干预策略在医学界具重大兴趣。
National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III(NCEPATP III；
Am J Cardio 2003，92：19i-26i)定义为主要的心血管危险因素。因此，用以冲击这种血脂成份并作为胰岛素抗性的基础而设计的治疗干预策略在医学界具重大兴趣。
[0004] 对于降低LDL而言，史他汀类药物结构上与羟基甲基戊二基-辅酶A(HMG-CoA)分子(胆固醇的生物合成前体)相似。这些药物是通过HMG-CoA还原酶催化的胆固醇生
物合成的限速步骤的竞争性抑制剂。对于机理而言，史他汀通过向上调节肝脏内的LDL受体及通过降低LDL释放于循环系统内而降低LDL。作为单一治疗，史他汀类的降脂药物可降低血浆LDL浓度30-60％，及降低三酸甘油脂25％，造成CAD发生率降低25-60％及降低死亡危险率30％。史他汀对于HDL不具有可看到的功效。机理上不同的药剂，依折麦布(Ezetimibe)(Zetia，Merck and Co.)，还具有降低血浆LDL的能力，但是，其通过NPC1L1受体的对抗作用抑制小肠吸收胆固醇而作用(PNAS 2005，102：8132-8137)。以依折麦布的单一治疗通常降低LDL20％，但是，当与史 他汀共同配制时，最大降低可超过60％。但是，因与史他汀一起，依折麦布对于血浆HDL具有可忽略的作用。
物合成的限速步骤的竞争性抑制剂。对于机理而言，史他汀通过向上调节肝脏内的LDL受体及通过降低LDL释放于循环系统内而降低LDL。作为单一治疗，史他汀类的降脂药物可降低血浆LDL浓度30-60％，及降低三酸甘油脂25％，造成CAD发生率降低25-60％及降低死亡危险率30％。史他汀对于HDL不具有可看到的功效。机理上不同的药剂，依折麦布(Ezetimibe)(Zetia，Merck and Co.)，还具有降低血浆LDL的能力，但是，其通过NPC1L1受体的对抗作用抑制小肠吸收胆固醇而作用(PNAS 2005，102：8132-8137)。以依折麦布的单一治疗通常降低LDL20％，但是，当与史 他汀共同配制时，最大降低可超过60％。但是，因与史他汀一起，依折麦布对于血浆HDL具有可忽略的作用。
[0005] 虽然史他汀对于循环三酸甘油脂具有适度冲击，但PPAR α激动剂(或贝特类)对于标定此脂质指标更优异。贝特类通过活化脂蛋白解脂酶及降低脂蛋白元C-III(脂蛋白解脂酶活性的抑制剂)产生而增加脂质分解及去除来自血浆的富三酸甘油脂颗粒而作用。一旦此贝特类，非诺贝特(Tricor，Abott)，已在临床研究中显示减少超过40-60％的血浆三酸甘油脂量。有趣地，贝特类的降脂药对于LDL(20％的降低)及HDL(10％的增加)也具有适度但显著的作用。
[0006] 现今，史他汀类的降低LDL的药物维持血脂异常治疗的基础。虽然对于心血管出现的大量降低已通过此治疗方式而实现，但是，通过这种治疗对患者提供的心脏疾病预防仍不完全。现今清楚地以增加HDL胆固醇为目标的治疗对于使患者的心脏疾病预防达最大而言是重要的。现今可利用的具有能有效提高预防心脏疾病的HDL的循环量且因而改良CAD患者的动脉粥状硬化进展的能力的唯一治疗是烟酸(尼克酸或维他命B3)。烟酸在1955年最先被报导改良脂蛋白的分布(Altschul等人，Arch Biochem Biophys 1955，54：
558-559)。其作用为最宽范围的任何可利用的治疗，有效地提升HDL量(20-30％)，与降低循环的血浆LDL(16％)及三酸甘油脂(38％)。此宽范围活性的临床重大意义已显示于多种大的临床研究。在最近的ARBITER 2(ArterialBiology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol2；Taylor等人，Circulation 2004，
110：3512-3517)研究，史他汀治疗的患者被随机地施给安慰剂或1000mg的缓释(ER)尼克酸(Niaspan，KosPharmaceuticals)。接受尼克酸的患者在颈动脉中膜厚度(经确认证明的替代评估心血管的指标)展现统计上的显著减少。此研究也于无可检测的胰岛素抗性的患者显示出显著降低的颈动脉中膜厚度进展速率。此研究指示史他汀治疗提供不完全的心脏疾病预防，且证实烟酸于降低的HDL患者的整体上的心脏疾病危险性的用途。
558-559)。其作用为最宽范围的任何可利用的治疗，有效地提升HDL量(20-30％)，与降低循环的血浆LDL(16％)及三酸甘油脂(38％)。此宽范围活性的临床重大意义已显示于多种大的临床研究。在最近的ARBITER 2(ArterialBiology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol2；Taylor等人，Circulation 2004，
110：3512-3517)研究，史他汀治疗的患者被随机地施给安慰剂或1000mg的缓释(ER)尼克酸(Niaspan，KosPharmaceuticals)。接受尼克酸的患者在颈动脉中膜厚度(经确认证明的替代评估心血管的指标)展现统计上的显著减少。此研究也于无可检测的胰岛素抗性的患者显示出显著降低的颈动脉中膜厚度进展速率。此研究指示史他汀治疗提供不完全的心脏疾病预防，且证实烟酸于降低的HDL患者的整体上的心脏疾病危险性的用途。
[0007] 虽然烟酸已在超过四十年临床中用以改良脂质分布，化合物的作用机理仍留有大量不明之处。长期以来，已知急性烟酸药剂造成循环自由脂肪酸(FFA)极度地减少。此抗解脂活性最先是在1980年被假定通过与细胞内cAMP(环AMP，或环单磷酸腺苷，或3’-5’-环单磷酸腺苷)量的减少相关连的细胞膜受体调节(Aktories等人的FEBS Letters 1980，115：11-14)。该假定其后被确认，且所指的Gi/o GPCR-偶联作用使用百日咳毒素敏感性研究证实(Aktories等人FEBS Letters 1983，156：88-92)。脂肪及脾细胞表面上的特定烟 酸结合位置的鉴定确认此细胞膜的假定且使用现有技术，受体本身的G-蛋白偶联改进(Lorenzen等人的Mol Pharm 2001，59：349-357)。烟酸的以G-蛋白调节的抗解脂活性二十年来被用于对于其治疗功效而言鉴定及描述烟酸类似物的特性。最后，在2003，两个独立的集团同时公告孤独因子Gi/o-偶联GPCR，HM74a的选殖(Wise等人的J Biol Chem 2003，
278：9869-9874；Tunaru等人的Nat Med 2003，9：352-355)，其以高亲和性而与烟酸结合。
如所预期，证明受体在脂肪组织及脾脏处表现，且不仅与烟酸结合，而且还与先前已证实表现抗解脂活性的结构上相关的衍生物结合。通过同源重组而使HM74a的啮齿动物同源基因(Puma-g)不足的小鼠能抵抗依赖烟酸的FFA的减低及TG的降低。现今假定烟酸的抗解脂活性以此高亲和性的GPCR(HM74a)的活化作用为基础，造成细胞内的cAMP降低及其后的荷尔蒙敏感性解脂酶(HSL)活性减弱。减少的脂肪细胞解脂输出造成循环FFA降低及肝脏的TG、极低密度LDL(VLDL)及LDL的相对低降低。增加的HDL量从由于VLDL受体分子的减低利用性而有效降低胆固醇脂转移蛋白的活性所产生。
278：9869-9874；Tunaru等人的Nat Med 2003，9：352-355)，其以高亲和性而与烟酸结合。
如所预期，证明受体在脂肪组织及脾脏处表现，且不仅与烟酸结合，而且还与先前已证实表现抗解脂活性的结构上相关的衍生物结合。通过同源重组而使HM74a的啮齿动物同源基因(Puma-g)不足的小鼠能抵抗依赖烟酸的FFA的减低及TG的降低。现今假定烟酸的抗解脂活性以此高亲和性的GPCR(HM74a)的活化作用为基础，造成细胞内的cAMP降低及其后的荷尔蒙敏感性解脂酶(HSL)活性减弱。减少的脂肪细胞解脂输出造成循环FFA降低及肝脏的TG、极低密度LDL(VLDL)及LDL的相对低降低。增加的HDL量从由于VLDL受体分子的减低利用性而有效降低胆固醇脂转移蛋白的活性所产生。
[0008] 除影响脂质含量及脂蛋白分布外，FFA在血糖控制调节中扮演基本角色。现在了解习惯性升高的血浆FFA浓度造成肌肉及肝脏内的胰岛素抗性，且损害胰岛素分泌(Defronzo等人的Int.J.Clin.Prac.2004，58：9-21中评论)。肌肉中，血浆FFA浓度急性升高会增加肌细胞内脂质含量；此对于胰岛素受体信号发送及葡萄糖运送会具有直接的负面作用。在肝脏中，增加的血浆FFA导致加速的脂质氧化作用及乙酰基-CoA累积，后者刺激产生肝脏葡萄糖的限速步骤。在胰脏中，长期曝露于高FFA已显示会损害β-细胞分泌用以响应葡萄糖的胰岛素的能力。此数据已衍生出脂肪组织的FFA释放为2型糖尿病的潜在病理的主要驱动力的假设，用以降低FFA而设计的策略(例如，通过使HM74A同效化)可证明于2型糖尿病/代谢综合征患者的改良胰岛素敏感性及降低血糖含量证明有效。
[0009] 烟酸作为降血脂/降FFA的药剂的用途现今受四个主要因素的限制。首先，需要大剂量的烟酸以冲击FFA的释放及改良脂质参数。立即释放(IR)的烟酸一般按3-9克/天给药以达功效，且ER烟酸通常按1-2克/天而给药。这种高剂量趋动烟酸治疗的第二问题是肝毒性。烟酸主要代谢路径之一是形成烟碱胺(NAM)。增加的NAM量与升高的肝脏转胺酶(其会导致肝功能障碍)有关。该毒性对于持续释放的组成物特别有问题，且造成在治疗起始期间需要监测肝脏的酶。第三，高剂量的烟酸与严重的前列腺素调节的皮肤泛红有关。几乎所有患者在药物的T最大值ax时或接近时的IR-烟酸时遭遇泛红，且治疗中断发生在20-50％的个体中。Niaspan虽然展现延长的溶解时间，但仍 拥有约70％的泛红频率，即使存在包含在低脂点心后与阿司匹林一起服用Niaspan的推荐服药方式。第四，烟酸治疗一般造成FFA反弹，一种使自由脂肪酸含量在整个给药方式中被不当地抑制的状况，造成脂肪组织解脂作用的补偿性增加。通过立即释放的烟酸治疗，此反弹现象大到使每天的FFAAUCs实际上在治疗后增加。此FFA偏移会导致受损的血糖控制及升高的血糖量，二者都被证明在烟酸治疗后发生于某些个体。
[0010] 即然烟酸在调节(特别是同效化)HM74a受体中的重要性及其限制，用以模拟烟酸对HM74a作用的机构而设计的新颖小分子提供达成更大的HDL、LDL、TG及FFA功效的可能性，同时避免诸如肝毒性及皮肤泛红的不利作用。由于其于给药间隔期间更适当地降低血浆FFA量的能力，此等治疗被认为具有超出血脂异常(包含胰岛素抗性、高血糖症，及相关症候)的重大冲击。本发明涉及这些及其它的重要目标。
发明内容
[0011] 本发明特别提供了化学式I的化合物：
[0012]
[0013] 或其药学可接受的盐或前药，其中，构成成分如本文中所限定。
[0014] 本发明进一步提供了包含本发明的化合物及至少一种药学可接受载体的组成物。 [0015] 本发明进一步提供了使用本发明的化合物调节HM74a受体的方法。
[0016] 本发明进一步提供了通过使HM74a受体与本发明的化合物相接触而使HM74a受体激动化(agonizing)的方法。
[0017] 本发明进一步提供了治疗与HM74a受体有关的疾病的方法。
[0018] 本发明进一步提供了一种用于治疗中的应用的本发明的化合物。
[0019] 本发明进一步提供了一种用于制备用于治疗的药物的应用的本发明的化合物。
具体实施方式
[0021]
[0022] 或其药学可接受的盐或前药，其中：
[0023] 虚线表示可选择的键；
[0024] X为N、CR3a、CR4aR5a、或NR6a；
[0025] Y为N、CR3b、CR4bR5b、或NR6b；
[0026] L为-(C1-6亚烷基)-(Q1)m-(C1-6亚烷基)p-(Q2)q-(C1-6亚烷基)r-，其可选地由1、2、3、4、或5个RL1取代，其中，若m及q均为1，则p为1；
[0027] R1为H、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、或Cy，其中，所述C1-10烷基、Ｃ2-10烯基、或C2-10炔基可选地由1、2、3、4、或5个RL2取代；
[0028] R2为卤素(halo)、氰基、C1卤烷基、或乙炔基，其中，该乙炔基可选地由选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-10炔基、C1-6卤烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氰基烷基、Cy4、CN、NO2、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、或C(O)ORa6的取代基取代；
[0029] R3a及R3b独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb，及S(O)2NRcRd，其中，该C1-6烷基、C2-6烯基、及C2-6炔基可选地由1、2，或3个独立地选自Cy1、CN、NO2、卤素、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、及S(O)2NRcRd的取代基取代；
[0030] R4a、R4b、R5a，及R5b独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氰基烷基、Cy2、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、及S(O)2NRc1Rd1，其中，该C1-6烷基、C2-6烯基、及C2-6炔基可选地由1、2，或3个独立地选自Cy2、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、及S(O)2NRc1Rd1的取代基取代；
[0031] R6a及R6b独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、Cy2、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、及S(O)2NRc1Rd1，其中，该C1-6烷基、C2-6烯基，及C2-6炔基可选地由1、2，或3个独立地选自Cy2、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)a1 b1 c1 d1 b1 c1 b1 c1 d1OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、NR S(O)2R 、及S(O)2NR R 的取代基取代；
[0032] RL1及RL2独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa2、a2 b2 c2 d2 a2 b2 c2 d2 c2 d2 c2 b2 c2SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)OR 、OC(O)R 、OC(O)NR R 、NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)c2 d2 c2 a2 b2 c2 d2 b2 c2 b2 c2 d2
NR R 、NR C(O)OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、NR S(O)2R 、及S(O)2NR R ；
NR R 、NR C(O)OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、NR S(O)2R 、及S(O)2NR R ；
[0033] Cy为芳基、杂芳基、环烷基，及杂环烷基，每一个可选地由1、2、3、4或5个独立地选a3 a3 b3 c3 d3自卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、CN、NO2、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、a3 b3 c3 d3 c3 d3 c3 b3 c3 a3 b3 c3 d3
C(O)OR 、OC(O)R 、OC(O)NR R 、NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、b3 c3 d3
S(O)2R 、及S(O)2NR R 的取代基取代；
C(O)OR 、OC(O)R 、OC(O)NR R 、NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、b3 c3 d3
S(O)2R 、及S(O)2NR R 的取代基取代；
[0034] Cy1及Cy2独立地选自芳基、杂芳基、环烷基，及杂环烷基，每一个可选地由1、2、3、4B 3 a4或5个独立地选自卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、-(L)t1-Cy、CN、NO2、OR 、a4 b4 c4 d4 a4 b4 c4 d4 c4 d4 c4 b4 c4 a4
SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)OR 、OC(O)R 、OC(O)NR R 、NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)OR 、b4 c4 d4 b4 c4 d4
S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、及S(O)2NR R 的取代基取代，
SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)OR 、OC(O)R 、OC(O)NR R 、NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)OR 、b4 c4 d4 b4 c4 d4
S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、及S(O)2NR R 的取代基取代，
[0035] Cy3及Cy4独立地选自芳基、杂芳基、环烷基，及杂环烷基，每一个可选地由1、2、3、4或5个独立地选自卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、芳基、杂芳基、环烷基、a6 a6 b6 c6 d6 a6 b6 c6 d6 c6 d6
杂环烷基、CN、NO2、OR 、SR 、 C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)OR 、OC(O)R 、OC(O)NR R 、NR R 、c6 b6 c6 a6 b6 c6 d6 b6 c6 d6
NR C(O)R 、NR C(O)OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、及S(O)2NR R 的取代基取代； [0036] Q1及Q2独立地选自O、S、NH、CH2、CO、CS、SO、SO2、OCH2、SCH2、NHCH2、CH2CH2、COCH2、CONH、COO、SOCH2、SONH、SO2CH2、及SO2NH；
杂环烷基、CN、NO2、OR 、SR 、 C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)OR 、OC(O)R 、OC(O)NR R 、NR R 、c6 b6 c6 a6 b6 c6 d6 b6 c6 d6
NR C(O)R 、NR C(O)OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、及S(O)2NR R 的取代基取代； [0036] Q1及Q2独立地选自O、S、NH、CH2、CO、CS、SO、SO2、OCH2、SCH2、NHCH2、CH2CH2、COCH2、CONH、COO、SOCH2、SONH、SO2CH2、及SO2NH；
[0037] Ra及Ra1独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、及Cy2，其中，该C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基，或C2-6炔基可选地由1、2、3、4，或5个独立地选自卤素、C1-62 a5 a5
烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氰基烷基、Cy、CN、NO2、OR 、SR 、b5 c5 d5 a5 b5 c5 d5 c5 d5 c5 b5 c5 c5 d5
C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)OR 、OC(O)R 、OC(O)NR R 、NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)NR R 、c5 a5 b5 c5 d5 b5 c5 b5 c5 d5
NR C(O)OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、NR S(O)2R 、及S(O)2NR R 的取代基取代； [0038] Ra2、Ra3、Ra4、Ra5，及Ra6独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基，及杂环烷基烷基，其中，该C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、或杂环烷基烷基可选地由OH、氰基、胺(氨)基、卤素、C1-6烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、或杂环烷基取代；
烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氰基烷基、Cy、CN、NO2、OR 、SR 、b5 c5 d5 a5 b5 c5 d5 c5 d5 c5 b5 c5 c5 d5
C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)OR 、OC(O)R 、OC(O)NR R 、NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)NR R 、c5 a5 b5 c5 d5 b5 c5 b5 c5 d5
NR C(O)OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、NR S(O)2R 、及S(O)2NR R 的取代基取代； [0038] Ra2、Ra3、Ra4、Ra5，及Ra6独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基，及杂环烷基烷基，其中，该C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、或杂环烷基烷基可选地由OH、氰基、胺(氨)基、卤素、C1-6烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、或杂环烷基取代；
[0039] Rb及Rb1独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，及Cy2，其中，该C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基，或C2-6炔基可选地由1、2、3、4，或5个独立地选自卤素、C1-62 a5 a5
烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氰基烷基、Cy、CN、NO2、OR 、SR 、b5 c5 d5 a5 b5 c5 d5 c5 d5 c5 b5 c5 c5 d5
C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)OR 、OC(O)R 、OC(O)NR R 、NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)NR R 、c5 a5 b5 c5 d5 b5 c5 b5 c5 d5
NR C(O)OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、NR S(O)2R 、及S(O)2NR R 的取代基取代； [0040] Rb2、Rb3、Rb4、Rb5，及Rb6独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基，或杂环烷基烷基，其中，该C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基，或杂环烷基烷基可选地由OH、氰基、胺(氨)基、卤素、 C1-6烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、或杂环烷基取代；
烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氰基烷基、Cy、CN、NO2、OR 、SR 、b5 c5 d5 a5 b5 c5 d5 c5 d5 c5 b5 c5 c5 d5
C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)OR 、OC(O)R 、OC(O)NR R 、NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)NR R 、c5 a5 b5 c5 d5 b5 c5 b5 c5 d5
NR C(O)OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、NR S(O)2R 、及S(O)2NR R 的取代基取代； [0040] Rb2、Rb3、Rb4、Rb5，及Rb6独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基，或杂环烷基烷基，其中，该C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基，或杂环烷基烷基可选地由OH、氰基、胺(氨)基、卤素、 C1-6烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、或杂环烷基取代；
[0041] Rc及Rd独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，及Cy2，其中，该C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、或C2-6炔基可选地由1、2、3、4、或5个独立地选自卤素、C1-62 a5 a5
烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氰基烷基、Cy、CN、NO2、OR 、SR 、b5 c5 d5 a5 b5 c5 d5 c5 d5 c5 b5 c5 c5 d5
C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)OR 、OC(O)R 、OC(O)NR R 、NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)NR R 、c5 a5 b5 c5 d5 b5 c5 b5 c5 d5
NR C(O)OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、NR S(O)2R 、及S(O)2NR R 的取代基取代； [0042] 或Rc及Rd与和其连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基，其可选地由1、2、或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6羟基烷基、
2 a5 a5 b5 c5 d5 a5 b5 c5 d5
C1-6氰基烷基、Cy、CN、NO2、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)OR 、OC(O)R 、OC(O)NR R 、c5 d5 c5 b5 c5 c5 d5 c5 a5 b5 c5 b5 c5 b5
NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)NR R 、NR C(O)OR 、S(O)R 、S(O)NR 、S(O)2R 、NR S(O)2R 、c5 d5
及S(O)2NR R 取代基取代；
烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氰基烷基、Cy、CN、NO2、OR 、SR 、b5 c5 d5 a5 b5 c5 d5 c5 d5 c5 b5 c5 c5 d5
C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)OR 、OC(O)R 、OC(O)NR R 、NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)NR R 、c5 a5 b5 c5 d5 b5 c5 b5 c5 d5
NR C(O)OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、NR S(O)2R 、及S(O)2NR R 的取代基取代； [0042] 或Rc及Rd与和其连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基，其可选地由1、2、或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6羟基烷基、
2 a5 a5 b5 c5 d5 a5 b5 c5 d5
C1-6氰基烷基、Cy、CN、NO2、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)OR 、OC(O)R 、OC(O)NR R 、c5 d5 c5 b5 c5 c5 d5 c5 a5 b5 c5 b5 c5 b5
NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)NR R 、NR C(O)OR 、S(O)R 、S(O)NR 、S(O)2R 、NR S(O)2R 、c5 d5
及S(O)2NR R 取代基取代；
[0043] Rc1及Rd1独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，及Cy2，其中，该C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、或C2-6炔基可选地由1、2、3、4，或5个独立地选自卤素、C1-62 a5 a5
烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氰基烷基、Cy、CN、NO2、OR 、SR 、b5 c5 d5 a5 b5 c5 d5 c5 d5 c5 b5 c5 c5 d5
C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)OR 、OC(O)R 、OC(O)NR R 、NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)NR R 、c5 a5 b5 c5 d5 b5 c5 b5 c5 d5
NR C(O)OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、NR S(O)2R 、及S(O)2NR R 的取代基取代； [0044] 或Rc1及Rd1与和其连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基，其可选地由1、2，或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6羟基烷
2 a5 a5 b5 c5 d5 a5 b5
基、C1-6氰基烷基、Cy、CN、NO2、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)OR 、OC(O)R 、OC(O)c5 d5 c5 d5 c5 b5 c5 c5 d5 c5 a5 b5 c5 d5 b5
NR R 、NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)NR R 、NR C(O)OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、c5 b5 c5 d5
NR S(O)2R 、及S(O)2NR R 的取代基取代；
烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氰基烷基、Cy、CN、NO2、OR 、SR 、b5 c5 d5 a5 b5 c5 d5 c5 d5 c5 b5 c5 c5 d5
C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)OR 、OC(O)R 、OC(O)NR R 、NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)NR R 、c5 a5 b5 c5 d5 b5 c5 b5 c5 d5
NR C(O)OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、NR S(O)2R 、及S(O)2NR R 的取代基取代； [0044] 或Rc1及Rd1与和其连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基，其可选地由1、2，或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6羟基烷
2 a5 a5 b5 c5 d5 a5 b5
基、C1-6氰基烷基、Cy、CN、NO2、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)OR 、OC(O)R 、OC(O)c5 d5 c5 d5 c5 b5 c5 c5 d5 c5 a5 b5 c5 d5 b5
NR R 、NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)NR R 、NR C(O)OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、c5 b5 c5 d5
NR S(O)2R 、及S(O)2NR R 的取代基取代；
[0045] Rc2及Rd2独立地选自H、C1-10烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、及杂环烷基烷基，其中，该C1-10烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基， 或杂环烷基烷基可选地由OH、胺(氨)基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、或杂环烷基取代；
[0046] 或Rc2及Rd2与和其连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0047] Rc3及Rd3独立地选自H、C1-10烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、及杂环烷基烷基，其中，该C1-10烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基，或杂环烷基烷基-可选地由OH、胺(氨)基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、或杂环烷基取代；
[0048] 或Rc3及Rd3与和其连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0049] Rc4及Rd4独立地选自H、C1-10烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、及杂环烷基烷基，其中，该C1-10烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基，或杂环烷基烷基可选地由OH、胺(氨)基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、或杂环烷基取代；
[0050] 或Rc4及Rd4与和其连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0051] Rc5及Rd5独立地选自H、C1-10烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、及杂环烷基烷基，其中，该C1-10烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基，或杂环烷基烷基可选地由OH、胺(氨)基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、或杂环烷基取代；
[0052] 或Rc5及Rd5与和其连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0053] Rc6及Rd6独立地选自H、C1-10烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、及杂环烷基烷基，其中，该C1-10烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基， 或杂环烷基烷基可选地由OH、胺(氨)基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、或杂环烷基取代；
[0054] 或Rc6及Rd6与和其连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0055] LB为C1-4亚烷基，其可选地由1、2、3、4或5个独立地选自OH、卤素、-O-(C1-4烷基)、-O-(C1-4卤烷基)，及胺(氨)基的取代基取代；
[0056] t1为0或1；且
[0057] m、p、q，及r独立地选自0及1。
[0058] 在某些实施方案中，当 CR4aR5a—CR4bR5b时，则-L-R1不是C1-3烷基。
[0059] 在某些实施方案中， 不是CR4aR5a—CR4bR5b。
[0060] 在某些实施方案中，R2为卤素、氰基、C1卤烷基、或乙炔基。
[0061] 在某些实施方案中，R3a及R3b独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、1 a a b c d a
C1-6卤烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氰基烷基、Cy、CN、NO2、OR、SR、C(O)R、C(O)NRR、C(O)OR、b c d c d c b c c d c a b c d b
OC(O)R、OC(O)NRR、NRR、NRC(O)R、NRC(O)NRR、NRC(O)OR、S(O)R、S(O)NRR、S(O)2R、c b c d
NRS(O)2R，及S(O)2NRR，其中，该C1-6烷基、C2-6烯基、及C2-6炔基可选地被1、2，或3个独立
1 a a b c d a b c d c d c
地选自Cy、CN、NO2、OR、SR、C(O)R、C(O)NRR、C(O)OR、OC(O)R、OC(O)NRR、NRR、NRC(O)b c c d c a b c d b c b c d
R、NRC(O)NRR、NRC(O)OR、S(O)R、S(O)NRR、S(O)2R、NRS(O)2R、及S(O)2NRR 的取代基取代。
C1-6卤烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氰基烷基、Cy、CN、NO2、OR、SR、C(O)R、C(O)NRR、C(O)OR、b c d c d c b c c d c a b c d b
OC(O)R、OC(O)NRR、NRR、NRC(O)R、NRC(O)NRR、NRC(O)OR、S(O)R、S(O)NRR、S(O)2R、c b c d
NRS(O)2R，及S(O)2NRR，其中，该C1-6烷基、C2-6烯基、及C2-6炔基可选地被1、2，或3个独立
1 a a b c d a b c d c d c
地选自Cy、CN、NO2、OR、SR、C(O)R、C(O)NRR、C(O)OR、OC(O)R、OC(O)NRR、NRR、NRC(O)b c c d c a b c d b c b c d
R、NRC(O)NRR、NRC(O)OR、S(O)R、S(O)NRR、S(O)2R、NRS(O)2R、及S(O)2NRR 的取代基取代。
[0062] 在某些实施方案中，Cy1及Cy2独立地选自芳基、杂芳基、环烷基，及杂环烷基，每一个可选地被1、2、3、4或5个独立地选自卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、CN、a4 a4 b4 c4 d4 a4 b4 c4 d4 c4 d4 c4 b4NO2、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)OR 、OC(O)R 、OC(O)NR R 、NR R 、NR C(O)R 、c4 a4 b4 c4 d4 b4 c4 d4
NR C(O)OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、及S(O)2NR R 的取代基取代。
NR C(O)OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、及S(O)2NR R 的取代基取代。
[0063] 在某些实施方案中，X为N。
[0064] 在某些实施方案中，X为CR3a。
[0065] 在某些实施方案中，X为CH。
[0066] 在某些实施方案中，X为C-Me。
[0067] 在某些实施方案中，X为CR4aR5a。
[0068] 在某些实施方案中，Y为N。
[0069] 在某些实施方案中，Y为CR3b。
[0070] 在某些实施方案中，Y为CH。在某些实施方案中，Y为C-Me。
[0071] 在某些实施方案中，Y为CR4bR5b。
[0072] 在某些实施方案中，X为NR6a且Y为CR4bR5b。
[0073] 在某些实施方案中，X为CR4aR5a且Y为NR6b。
[0074] 在某些实施方案中，X为NR6a且Y为NR6b。
[0075] 在某些实施方案中，X为N且Y为N。
[0076] 在某些实施方案中，X为CR3a且Y为N。
[0077] 在某些实施方案中，X为N且Y为CR3b。
[0078] 在某些实施方案中，R3a及R3b独立地选自H、卤素、C1-6基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-61 a a b b c d
卤烷基、C1-6羟基烷基、Cy、OR、SR、S(O)R、S(O)2R、及NRR，其中，该C1-6烷基、C2-6烯基，
1 a a b c d
及C2-6炔基可选地被1、2，或3个独立地选自Cy、CN、NO2、卤素、OR、SR、C(O)R、C(O)NRR、a b c d c d c b c c d c a b c d
C(O)OR、OC(O)R、OC(O)NRR、NRR、NRC(O)R、NRC(O)NRR、NRC(O)OR、S(O)R、S(O)NRR、b c b c d
S(O)2R、NRS(O)2R、及S(O)2NRR 的取代基取代。
卤烷基、C1-6羟基烷基、Cy、OR、SR、S(O)R、S(O)2R、及NRR，其中，该C1-6烷基、C2-6烯基，
1 a a b c d
及C2-6炔基可选地被1、2，或3个独立地选自Cy、CN、NO2、卤素、OR、SR、C(O)R、C(O)NRR、a b c d c d c b c c d c a b c d
C(O)OR、OC(O)R、OC(O)NRR、NRR、NRC(O)R、NRC(O)NRR、NRC(O)OR、S(O)R、S(O)NRR、b c b c d
S(O)2R、NRS(O)2R、及S(O)2NRR 的取代基取代。
[0079] 在某些实施方案中，R3a及R3b独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、Cy1、ORa、SRa、b b c d 1 c dS(O)R、S(O)2R、及NRR，其中，该C1-6烷基可选地被1、2或3个独立地选自Cy、C(O)NRR、a a c d c c d c b
C(O)OR、卤素、OR、NRR、NRC(O)NRR、及NRC(O)R 的取代基取代。
C(O)OR、卤素、OR、NRR、NRC(O)NRR、及NRC(O)R 的取代基取代。
[0080] 在某些实施方案中，R3a及R3b独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、及C1-6卤烷基。
[0081] 在某些实施方案中，R3a及R3b独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、及C1-6卤烷基。
[0082] 在某些实施方案中，R3a及R3b独立地选自H、卤素、及C1-4烷基。在某些进一步的实3a 3b 3a 3b
施方案中，R 及R 独立地选自H及C1-4烷基。在其他的进一步的实施方案中，R 及R 独立地为C1-4烷基。
施方案中，R 及R 独立地选自H及C1-4烷基。在其他的进一步的实施方案中，R 及R 独立地为C1-4烷基。
[0083] 在某些实施方案中：
[0084] R3a及R3b的至少一个选自Cy1；
[0085] Cy1选自芳基、杂芳基、环烷基、及杂环烷基，每一个可选地被1、2、3、4或5个独立B 3 a4 a4 b4地选自卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、-(L)t1-Cy、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)c4 d4 a4
NR R 、及C(O)OR 的取代基取代；且
NR R 、及C(O)OR 的取代基取代；且
[0086] Cy3选自芳基、杂芳基、环烷基、及杂环烷基，每一个可选地被1、2、3、4或5个独立c6 d6 a6地选自卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、NR R 、OR 、a6
及SR 的取代基取代。
及SR 的取代基取代。
[0087] 在某些实施方案中：
[0088] R3a或R3b为Cy1；
[0089] Cy1选自芳基、杂芳基、环烷基、及杂环烷基，每一个可选地被1、2、3、4或5个独立B 3 a4 a4 b4地选自卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、-(L)t1-Cy、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)c4 d4 a4
NR R 、及C(O)OR 的取代基取代；且
NR R 、及C(O)OR 的取代基取代；且
[0090] Cy3选自芳基、杂芳基、环烷基、及杂环烷基，每一个可选地由1、2、3、4或5个独立c6 d6 a6地选自卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、NR R 、OR 、a6
及SR 的取代基取代。
及SR 的取代基取代。
[0091] 在某些实施方案中：
[0092] R3a及R3b之一选自Cy1；
[0093] Cy1选自芳基、杂芳基、环烷基、及杂环烷基，每一个可选地由1、2、3、4或5个独立B 3 a4 a4 b4地选自卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、-(L)t1Cy、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)c4 d4 a4
NR R 、及C(O)OR 的取代基取代；且
NR R 、及C(O)OR 的取代基取代；且
[0094] Cy3选自芳基、杂芳基、环烷基、及杂环烷基，每一个可选地由1、2、3、4或5个独立c6 d6 a6地选自卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、NR R 、OR 、a6
及SR 的取代基取代。
及SR 的取代基取代。
[0095] 在某些实施方案中：
[0096] R3a及R3b之一为Cy1；
[0097] Cy1选自芳基及杂芳基，每一个可选地由1、2、3、4或5个独立地选自卤素、C1-4烷B 3 a4 a4 b4 c4 d4 a4基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、-(L)t1-Cy、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 及C(O)OR的取代基取代；且
[0098] Cy3选自芳基及杂芳基，每一个可选地由1、2、3、4或5个独立地选自卤素、C1-4烷c6 d6 a6 a6基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、NR R 、OR 、及SR 的取代基取代。
[0099] 在某些实施方案中，R3a及R3b之一为选自芳基及杂芳基，每一个可选地由1、2、3、4a4 a4 b4或5个独立地选自卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)c4 d4 a4
NR R 、及C(O)OR 的取代基取代。
NR R 、及C(O)OR 的取代基取代。
[0100] 在某些实施方案中：
[0101] R3a及R3b之一为Cy1；
[0102] Cy1选自芳基及杂芳基，每一个由-(LB)t1-Cy3取代且可选地由1、2或3个独立地a4 a4 b4 c4 d4选自卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、及C(O)a4
OR 的取代基取代；且
OR 的取代基取代；且
[0103] Cy3选自芳基及杂芳基，每一个可选地由1、2、3、4或5个独立地选自卤素、C1-4烷c6 d6 a6 a6基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、NR R 、OR 、及SR 的取代基取代。
[0104] 在某些实施方案中：
[0105] R3a及R3b之一为Cy1；
[0106] Cy1选自芳基及杂芳基，每一个由-(LB)-Cy3取代且可选地由1、2或3个独立地选a4 a4 b4 c4 d4自卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、及C(O)a4
OR 的取代基取代；且
OR 的取代基取代；且
[0107] Cy3选自芳基及杂芳基，每一个可选地由1、2、3、4或5个独立地选自卤素、C1-4烷c6 d6 a6 a6基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、NR R 、OR 、及SR 的取代基取代。
[0108] 在某些实施方案中：
[0109] R3a及R3b之一为Cy1；
[0110] Cy1选自芳基及杂芳基，每一个由-Cy3取代且可选地由1、2或3个独立地选自卤a4 a4 b4 c4 d4 a4素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、及C(O)OR 的取代基取代；且
[0111] Cy3选自芳基及杂芳基，每一个可选地由1、2、3、4或5个独立地选自卤素、C1-4烷c6 d6 a6 a6基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、NR R 、OR 、及SR 的取代基取代。
[0112] 在某些实施方案中，R3a及R3b的至少一个选自C1-6烷基及C1-6卤烷基，其中，该C1-6a c d a c d c c d烷基可选地由1、2、或3个独立地选自卤素、OR、C(O)NRR、C(O)OR、NRR、NRC(O)NRR，及c b 3a 3b
NRC(O)R 的取代基取代。在某些实施方案中，R 及R 之一选自C1-6烷基及C1-6卤烷基，其a c d a c d c
中，该C1-6烷基可选地由1、2，或3个独立地选自卤素、OR、C(O)NRR、C(O)OR、NRR、NRC(O)c d c b
NRR、及NRC(O)R 的取代基取代。
NRC(O)R 的取代基取代。在某些实施方案中，R 及R 之一选自C1-6烷基及C1-6卤烷基，其a c d a c d c
中，该C1-6烷基可选地由1、2，或3个独立地选自卤素、OR、C(O)NRR、C(O)OR、NRR、NRC(O)c d c b
NRR、及NRC(O)R 的取代基取代。
[0113] 在某些实施方案中，R3a及R3b的至少一个选自C1-6烷基及C1-6卤烷基，其中，该C1-6烷基可选地由1、2、或3个独立地选自OH、-O-(C1-4烷基)及-O-C1-4卤烷基的取代基取代。3a 3b
在某些实施方案中，R 及R 之一选自C1-6烷基及C1-6卤烷基，其中，该C1-6烷基可选地由1、
2、或3个独立地选自OH、-O-(C1-4烷基)及-O-C1-4卤烷基的取代基取代。在另外的实施方
3a 3b
案中，R 及R 之一为C1-6烷基。
在某些实施方案中，R 及R 之一选自C1-6烷基及C1-6卤烷基，其中，该C1-6烷基可选地由1、
2、或3个独立地选自OH、-O-(C1-4烷基)及-O-C1-4卤烷基的取代基取代。在另外的实施方
3a 3b
案中，R 及R 之一为C1-6烷基。
[0114] 在某些实施方案中，R3a及R3b的至少一个为-LA-Cy1，其中，LA为C1-3亚烷基，其可a a 3a 3b选地由1或2个独立地选自卤素、OR，及SR 的取代基取代。在某些实施方案中，R 及R
A 1 A a a
之一为-L-Cy，其中，L 为C1-3亚烷基，其可选地由1或2个独立地选自卤基、OR，及SR 的
1
取代基取代。在某些进一步的实施方案中，Cy 为芳基或杂芳基，每一个可选地由1、2，或3
3 a4 a4
个独立地选自Cy、卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、CN、NO2、OR 、SR 、C(O)b4 c4 d4 a4 1
R 、C(O)NR R ，及C(O)OR 的取代基取代。在另外的进一步实施方案中，Cy 为1，2，4-噁
3
二唑基，其可选地由1、2，或3个独立地选自Cy、卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤a4 a4 b4 c4 d4 a4
烷基、CN、NO2、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、及C(O)OR 的取代基取代。
A 1 A a a
之一为-L-Cy，其中，L 为C1-3亚烷基，其可选地由1或2个独立地选自卤基、OR，及SR 的
1
取代基取代。在某些进一步的实施方案中，Cy 为芳基或杂芳基，每一个可选地由1、2，或3
3 a4 a4
个独立地选自Cy、卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、CN、NO2、OR 、SR 、C(O)b4 c4 d4 a4 1
R 、C(O)NR R ，及C(O)OR 的取代基取代。在另外的进一步实施方案中，Cy 为1，2，4-噁
3
二唑基，其可选地由1、2，或3个独立地选自Cy、卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤a4 a4 b4 c4 d4 a4
烷基、CN、NO2、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、及C(O)OR 的取代基取代。
[0115] 在某些实施方案中：
[0116] R3a及R3b的至少一个选自C1-3烷基，其中，该C1-3烷基由Cy1取代且可选地由1或a a2个独立地选自卤素、OR、及SR 的取代基取代；
[0117] Cy1选自芳基、杂芳基、环烷基，及杂环烷基，每一个由1或2个R7取代且可选地由8
1、2、或3个R 取代；
1、2、或3个R 取代；
[0118] R7在每一次出现时(at each occurrence)独立地选自Cy3及-LB-Cy3；
[0119] R8在每一次出现时独立地选自卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、CN、a4 a4 b4 c4 d4 a4NO2、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、及C(O)OR ；且
[0120] Cy3选自芳基、杂芳基、环烷基，及杂环烷基，每一个可选地由1、2、3、4或5个独立c6 d6 a6地选自卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、NR R 、OR 、a6
及SR 的取代基取代。
及SR 的取代基取代。
[0121] 在某些实施方案中：
[0122] R3a及R3b之一选自C1-3烷基，其中，该C1-3烷基由Cy1取代且可选地由1或2个独a a立地选自卤素、OR、及SR 的取代基取代；
[0123] Cy1选自芳基、杂芳基、环烷基，及杂环烷基，每一个由1或2个R7取代且可选地由8
1、2、或3个R 取代；
1、2、或3个R 取代；
[0124] R7在每一次出现时独立地选自Cy3及-LB-Cy3；
[0125] R8在每一次出现时独立地选自卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、CN、a4 a4 b4 c4 d4 a4NO2、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、及C(O)OR ；且
[0126] Cy3选自芳基、杂芳基、环烷基，及杂环烷基，每一个可选地由1、2、3、4或5个独立c6 d6 a6地选自卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、NR R 、OR 、a6
及SR 的取代基取代。
及SR 的取代基取代。
[0127] 在某些实施方案中：
[0128] R3a及R3b的至少一个选自C1-3烷基，其中，该C1-3烷基由Cy1取代且可选地由1或a a2个独立地选自卤素、OR、及SR 的取代基取代；
[0129] Cy1选自芳基及杂芳基，每一个由R7取代且可选地由1、2、或3个R8取代；
[0130] R7在每一发生处独立地选自Cy3及-LB-Cy3；
[0131] R8在每一发生处独立地选自卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、CN、a4 a4 b4 c4 d4 a4NO2、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、及C(O)OR ；且
[0132] Cy3选自芳基及杂芳基，每一个可选地由1、2、3、4或5个独立地选自卤素、C1-4烷c6 d6 a6 a6基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、NR R 、OR 、及SR 的取代基取代。
[0133] 在某些实施方案中：
[0134] R3a及R3b之一选自C1-3烷基，其中，该C1-3烷基由Cy1取代且可选地由1或2个独a a立地选自卤素、OR、及SR 的取代基取代；
[0135] Cy1选自芳基及杂芳基，每一个由R7取代且可选地由1、2、或3个R8取代；
[0136] R7在每一发生处独立地选自Cy3及-LB-Cy3；
[0137] R8在每一发生处独立地选自卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、CN、a4 a4 b4 c4 d4 a4NO2、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、及C(O)OR ；且
[0138] Cy3选自芳基及杂芳基，每一个可选地由1、2、3、4或5个独立地选自卤素、C1-4烷c6 d6 a6 a6基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、NR R 、OR 、及SR 的取代基取代。
[0139] 在某些实施方案中，R3a及R3b之一选自以1，2，4-噁二唑基取代的C1-3烷基，其中，3 B 3 3a 3b
该1，2，4-噁二唑基由选自Cy 及-L-Cy 的取代基取代。在某些实施方案中，R 及R 之B 3
一选自以1，2，4-噁二唑基取代的C1-3烷基，其中，该1，2，4-噁二唑基由-L-Cy 取代。在
3
某些进一步的实施方案中，Cy 选自芳基及杂芳基，每一个可选地由1、2、3、4或5个独立地c6 d6 a6
选自卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、NR R 、OR 、及a6
SR 的取代基取代。
该1，2，4-噁二唑基由选自Cy 及-L-Cy 的取代基取代。在某些实施方案中，R 及R 之B 3
一选自以1，2，4-噁二唑基取代的C1-3烷基，其中，该1，2，4-噁二唑基由-L-Cy 取代。在
3
某些进一步的实施方案中，Cy 选自芳基及杂芳基，每一个可选地由1、2、3、4或5个独立地c6 d6 a6
选自卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、NR R 、OR 、及a6
SR 的取代基取代。
[0140] 在某些实施方案中，R3a及R3b之一选自由1，2，4-噁二唑基取代的C1-3烷基，其中，3 3
该1，2，4-噁二唑基由-Cy 取代。在某些进一步的实施方案中，Cy 选自芳基及杂芳基，每一个可选地由1、2、3、4或5个独立地选自卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、c6 d6 a6 a6
芳基、杂芳基、CN、NO2、NR R 、OR 、及SR 的取代基取代。
该1，2，4-噁二唑基由-Cy 取代。在某些进一步的实施方案中，Cy 选自芳基及杂芳基，每一个可选地由1、2、3、4或5个独立地选自卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、c6 d6 a6 a6
芳基、杂芳基、CN、NO2、NR R 、OR 、及SR 的取代基取代。
[0141] 在某些实施方案中：
[0142] R3a及R3b的至少一个选自C1-3烷基，其中，该C1-3烷基由-O-Cy2取代且可选地由1a a或2个独立地选自卤素、OR、及SR 的取代基取代；
[0143] Cy2选自芳基、杂芳基、环烷基、及杂环烷基，每一个由1或2个R7取代且可选地由8
1、2、或3个R 取代；
1、2、或3个R 取代；
[0144] R7在每一发生处独立地选自Cy3及-LB-Cy3；
[0145] R8在每一发生处独立地选自卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、CN、a4 a4 b4 c4 d4 a4NO2、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、及C(O)OR ；且
[0146] Cy3选自芳基、杂芳基、环烷基，及杂环烷基，每一个可选地由1、2、3、4或5个独立c6 d6 a6地选自卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、NR R 、OR 、a6
及SR 的取代基取代。
及SR 的取代基取代。
[0147] 在某些实施方案中：
[0148] Cy2选自芳基、杂芳基、环烷基，及杂环烷基，每一个由1或2个R7取代且可选地由8
1、2、或3个R 取代；
1、2、或3个R 取代；
[0149] R7在每一发生处独立地选自Cy3及-LB-Cy3；
[0150] R8在每一发生处独立地选自卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、CN、a4 a4 b4 c4 d4 a4NO2、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、及C(O)OR ；且
[0151] Cy3选自芳基、杂芳基、环烷基，及杂环烷基，每一个可选地由1、2、3、4或5个独立c6 d6 a6地选自卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、NR R 、OR 、a6
及SR 的取代基取代。
及SR 的取代基取代。
[0152] 在某些实施方案中：
[0153] R3a及R3b的至少一个选自C1-3烷基，其中，该C1-3烷基由-O-Cy2取代且可选地由1a a或2个独立地选自卤素、OR、及SR 的取代基取代；
[0154] Cy2选自芳基及杂芳基，每一个由Cy3取代且可选地由1、2、或3个R8取代；
[0155] R8在每一发生处独立地选自卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、CN、a4 a4 b4 c4 d4 a4NO2、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、及C(O)OR ；且
[0156] Cy3选自芳基及杂芳基，每一个可选地由1、2、3、4或5个独立地选自卤素、C1-4烷c6 d6 a6 a6基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、NR R 、OR 、及SR 的取代基取代。
[0157] 在某些实施方案中：
[0158] R3a及R3b之一选自C1-3烷基，其中，该C1-3烷基由-O-Cy2取代且可选地由1或2个a a独立地选自卤素、OR、及SR 的取代基取代；
[0159] Cy2选自芳基及杂芳基，每一个由Cy3取代且可选地由1、2，或3个R8取代；
[0160] R8在每一发生处独立地选自卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、CN、a4 a4 b4 c4 d4 a4NO2、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、及C(O)OR ；且
[0161] Cy3选自芳基及杂芳基，每一个可选地由1、2、3、4或5个独立地选自卤素、C1-4烷c6 d6 a6 a6基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、NR R 、OR 、及SR 的取代基取代。
[0162] 在某些实施方案中，L为可选地由1、2、3、4，或5个RL1取代的-(C1-18亚烷基)-。 [0163] 在某些实施方案中，L为-(C1-18亚烷基)-。
[0164] 在某些实施方案中，m及q均为0。
[0165] 在某些实施方案中，m为0。
[0166] 在某些实施方案中，q为0。
[0167] 在某些实施方案中，m为1。
[0168] 在某些实施方案中，q为1。
[0169] 在某些实施方案中，p为1。
[0170] 在某些实施方案中，r为1。
[0171] 在某些实施方案中，p为0.。
[0172] 在某些实施方案中，r为0。
[0173] 在某些实施方案中，R1为H、C1-10烷基，或Cy，其中，该C1-10烷基可选地由1、2、3、4，L2或5个R 取代。
[0174] 在某些实施方案中，R1为H、可选地由1、2、3、4，或5个RL2取代的C1-10烷基。 [0175] 在某些实施方案中，R1为H或C1-10烷基。
[0176] 在某些实施方案中，R1为Cy。
[0177] 在某些实施方案中，-L-R1为C1-10烷基。
[0178] 在某些实施方案中，-L-R1为C1-7烷基，其可选地由1、2、3、4或5个每一个独立地1
选自卤素、环烷基、OH，及CN的取代基取代。在某些进一步的实施方案中，-L-R 可选地由
1、2、3、4或5个卤素取代的C1-7烷基。
选自卤素、环烷基、OH，及CN的取代基取代。在某些进一步的实施方案中，-L-R 可选地由
1、2、3、4或5个卤素取代的C1-7烷基。
[0179] 在某些实施方案中，-L-R1为C2-7烷基，其可选地由1、2、3、4或5个每一个独立地1
选自卤素、环烷基、OH、及CN的取代基取代。在某些进一步的实施方案中，-L-R 可选地由
1、2、3、4或5个卤素取代的C2-7烷基。
选自卤素、环烷基、OH、及CN的取代基取代。在某些进一步的实施方案中，-L-R 可选地由
1、2、3、4或5个卤素取代的C2-7烷基。
[0180] 在某些实施方案中，-L-R1为C2-7烷基。在某些实施方案中，-L-R1为C3-6烷基。在1 1
某些实施方案中，-L-R 为C3-5烷基。在某些实施方案中，-L-R 为丙基、丁基、或戊基。 [0181] 在某些实施方案中，-L-R1为C4-6烷基，其可选地由1、2、3、4或5个每一个独立地选自卤素、环烷基、OH、及CN的取代基取代。
某些实施方案中，-L-R 为C3-5烷基。在某些实施方案中，-L-R 为丙基、丁基、或戊基。 [0181] 在某些实施方案中，-L-R1为C4-6烷基，其可选地由1、2、3、4或5个每一个独立地选自卤素、环烷基、OH、及CN的取代基取代。
[0182] 在某些实施方案中，-L-R1为丁基或戊基。
[0183] 在某些实施方案中，R2为卤素、氰基、C1卤烷基、或乙炔基。
[0184] 在某些实施方案中，R2为卤素、氰基、或C1卤烷基。
[0185] 在某些实施方案中，R2为卤素或C1卤烷基。
[0186] 在某些实施方案中，R2为Br或CF3。
[0187] 在某些实施方案中，R2为卤素。在某些进一步的实施方案中，R2为Cl或Br。 [0188] 在某些实施方案中，R2为C1卤烷基。
[0189] 在某些实施方案中，R2为Br。
[0190] 在某些实施方案中，R2为Cl。
[0191] 在某些实施方案中，R2为CF3。
[0192] 在某些实施方案中，R4a、R4b、R5a，及R5b独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6羟基烷基、及C1-6氰基烷基。
[0193] 在某些实施方案中，RL1及RL2独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6a2卤烷基、CN、NO2、及OR 。
[0194] 在某些实施方案中，Cy为芳基，其可选地由1、2、3、4或5个独立地选自卤素、C1-4a3 a3 b3 c3 d3 a3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、CN、NO2、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)OR 、b3 c3 d3 c3 d3 c3 b3 c3 a3 b3 c3 d3 b3
OC(O)R 、OC(O)NR R 、NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R ，及c3 d3
S(O)2NR R 的取代基取代。
OC(O)R 、OC(O)NR R 、NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R ，及c3 d3
S(O)2NR R 的取代基取代。
[0195] 在某些实施方案中，Cy为芳基。
[0196] 在某些实施方案中，Cy为杂芳基，其可选地由1、2、3、4或5个独立地选自卤素、a3 a3 b3 c3 d3 a3C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、CN、NO2、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)OR 、b3 c3 d3 c3 d3 c3 b3 c3 a3 b3 c3 d3 b3
OC(O)R 、OC(O)NR R 、NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、及c3 d3
S(O)2NR R 的取代基取代。
OC(O)R 、OC(O)NR R 、NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、及c3 d3
S(O)2NR R 的取代基取代。
[0197] 在某些实施方案中，Cy为杂芳基。
[0198] 在某些实施方案中，Cy为环烷基，其可选地由1、2、3、4或5个独立地选自卤素、a3 a3 b3 c3 d3 a3C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、CN、NO2、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)OR 、b3 c3 d3 c3 d3 c3 b3 c3 a3 b3 c3 d3 b3
OC(O)R 、OC(O)NR R 、NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、及c3 d3
S(O)2NR R 的取代基取代。
OC(O)R 、OC(O)NR R 、NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、及c3 d3
S(O)2NR R 的取代基取代。
[0199] 在某些实施方案中，Cy为环烷基。
[0200] 在某些实施方案中，Cy为杂环烷基，其可选地由1、2、3、4或5个独立地选自卤素、a3 a3 b3 c3 d3 a3C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、CN、NO2、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)OR 、b3 c3 d3 c3 d3 c3 b3 c3 a3 b3 c3 d3 b3
OC(O)R 、OC(O)NR R 、NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、及c3 d3
S(O)2NR R 的取代基取代。
OC(O)R 、OC(O)NR R 、NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、及c3 d3
S(O)2NR R 的取代基取代。
[0201] 在某些实施方案中，Cy为杂环烷基。
[0202] 在某些实施方案中，Cy1及Cy2独立地选自芳基、杂芳基、环烷基，及杂环烷基，每一B个可选地由1、2、3、4或5个独立地选自卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、-(L)
3 a4 a4 b4 c4 d4 a4 1
t1-Cy、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R ，及C(O)OR 的取代基取代。在某些实施方案中，Cy
2
及Cy 独立地选自芳基及杂芳基，每一个可选地由1、2、3、4或5个独立地选自卤素、C1-4烷B 3 a4 a4 b4 c4 d4 a4
基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、-(L)t1-Cy、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、及C(O)OR的取代基取代。
3 a4 a4 b4 c4 d4 a4 1
t1-Cy、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R ，及C(O)OR 的取代基取代。在某些实施方案中，Cy
2
及Cy 独立地选自芳基及杂芳基，每一个可选地由1、2、3、4或5个独立地选自卤素、C1-4烷B 3 a4 a4 b4 c4 d4 a4
基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、-(L)t1-Cy、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、及C(O)OR的取代基取代。
[0203] 在某些实施方案中，Cy1及Cy2独立地选自芳基及杂芳基，每一个由R7取代且可选8
地由1、2、或3个R 取代；
地由1、2、或3个R 取代；
[0204] R7选自Cy3及-LB-Cy3；
[0205] R8在每一发生处独立地选自卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、CN、a4 a4 b4 c4 d4 a4NO2、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、及C(O)OR ；且
[0206] Cy3选自芳基及杂芳基，每一个可选地由1、2、3、4或5个独立地选自卤素、C1-4烷c6 d6 a6 a6基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、NR R 、OR 、及SR 的取代基取代。
[0207] 在某些实施方案中，LB为C1-4亚烷基，其可选地由1、2，或3个独立地选自卤素、BOH、-O-(C1-4烷基)，及-O-(C1-4卤烷基)的取代基取代。在某些进一步的实施方案中，L 为C1-3亚烷基，其可选地由1或2个独立地选自卤素、OH、-O-(C1-4烷基)，及-O-(C1-4卤烷基)B
的取代基取代。在另外进一步的实施方案中，L 为可选地由OH取代的C1-3亚烷基。在进一B
步的实施方案中，L 为C1-3亚烷基。
的取代基取代。在另外进一步的实施方案中，L 为可选地由OH取代的C1-3亚烷基。在进一B
步的实施方案中，L 为C1-3亚烷基。
[0208] 在某些实施方案中，LB为C1-4亚烷基，其可选地由1、2，或3个独立地选自卤素及BOH的取代基取代。在某些实施方案中，L 为可选地由1或2个独立地选自卤素及OH的取
B
代基取代的C1-4亚烷基。在某些实施方案中，L 为可选地由1或2个卤素取代的C1-4亚烷基。
B
代基取代的C1-4亚烷基。在某些实施方案中，L 为可选地由1或2个卤素取代的C1-4亚烷基。
[0209] 在某些实施方案中，本发明的化合物具有化学式IIa或IIb：
[0210]
[0211] 在某些实施方案中，本发明的化合物具有化学式IIa或IIb，其中：
[0212] L为C1-18亚烷基；3a
[0213] R 为H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、或C1-6卤烷基；且2
[0214] R 为卤素或C1卤烷基。
[0215] 在某些实施方案中，本发明的化合物具有化学式IIa1或IIb1：
[0216]
[0217] 其中，R3a、L、R1及R2的限定与上述相同。
[0218] 在某些实施方案中，本发明的化合物具有化学式IIb1。
[0219] 在某些实施方案中，本发明的化合物具有化学式IIb1，其中，-L-R1为C1-7亚烷基，其可选地由1、2、3、4或5个每一个独立地选自卤素、环烷基、OH、及CN的取代基取代。在某1
些进一步的实施方案中，-L-R 可选地由1、2、3、4或5个卤素取代的C2-7烷基。在另外进一
1 1
步的实施方案中，-L-R 为C2-6烷基或C3-5烷基。在另外的实施方案中，-L-R 为丙基、丁基、
1
或戊基。在进一步的实施方案中，-L-R 为丁基或戊基。
些进一步的实施方案中，-L-R 可选地由1、2、3、4或5个卤素取代的C2-7烷基。在另外进一
1 1
步的实施方案中，-L-R 为C2-6烷基或C3-5烷基。在另外的实施方案中，-L-R 为丙基、丁基、
1
或戊基。在进一步的实施方案中，-L-R 为丁基或戊基。
[0220] 在某些实施方案中，本发明的化合物具有化学式IIb1，其中，R2为卤素或C1卤烷2 2
基。在某些进一步的实施方案中，R 为卤素。在进一步的实施方案中，R 为Cl或Br。在某
2 2
些进一步的实施方案中，R 为Cl。在某些实施方案中，R 为Br。
基。在某些进一步的实施方案中，R 为卤素。在进一步的实施方案中，R 为Cl或Br。在某
2 2
些进一步的实施方案中，R 为Cl。在某些实施方案中，R 为Br。
[0221] 在某些实施方案中，本发明的化合物具有化学式IIa1。
[0222] 在某些实施方案中，本发明的化合物具有化学式IIa1，其中：
[0223] -L-R1为C1-7烷基，其可选地由1、2、3、4或5个每一个独立地选自卤素、环烷基、OH、及CN的取代基取代；
[0224] R2为卤素或C1卤烷基；且
[0225] R3a选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、Cy1、ORa、SRa、S(O)Rb、S(O)2Rb，及NRcRd，其中，该1 c d a a c d c
C1-6烷基可选地由1、2，或3个独立地选自Cy、C(O)NRR、C(O)OR、卤素、OR、NRR、NRC(O)c d c b
NRR、及NRC(O)R 的取代基取代。
C1-6烷基可选地由1、2，或3个独立地选自Cy、C(O)NRR、C(O)OR、卤素、OR、NRR、NRC(O)c d c b
NRR、及NRC(O)R 的取代基取代。
[0226] 在某些实施方案中，本发明的化合物具有化学式IIa，其中，
[0227] -L-R1为C2-7烷基，其可选地由1、2、3、4或5个每一个独立地选自卤素、环烷基、OH、1
及CN的取代基取代。在某些进一步的实施方案中，-L-R 可选地由1、2、3、4或5个卤素取
1
代的C2-7烷基。在另外进一步的实施方案中，-L-R 为C2-6烷基或C3-5烷基。在进一步的实
1
施方案中，-L-R 为丙基、丁基、或戊基。
及CN的取代基取代。在某些进一步的实施方案中，-L-R 可选地由1、2、3、4或5个卤素取
1
代的C2-7烷基。在另外进一步的实施方案中，-L-R 为C2-6烷基或C3-5烷基。在进一步的实
1
施方案中，-L-R 为丙基、丁基、或戊基。
[0228] 在某些实施方案中，本发明的化合物具有化学式IIa，其中，R3a选自H、C1-3烷基、或3a 3a
C1-3卤烷基。在某些进一步的实施方案中，R 选自H及甲基。在进一步的实施方案中，R为甲基。
C1-3卤烷基。在某些进一步的实施方案中，R 选自H及甲基。在进一步的实施方案中，R为甲基。
[0229] 在某些实施方案中，本发明的化合物具有化学式IIa，其中：
[0230] R3a为C1-3烷基，其由Cy1取代且可选地由1或2个独立地选自卤素、ORa、及SRa的取代基取代；
[0231] Cy1选自芳基及杂芳基，每一个由R7取代且可选地由1、2，或3个R8取代；
[0232] R7在每一发生处独立地选自Cy3及-LB-Cy3；
[0233] R8在每一发生处独立地选自卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、CN、a4 a4 b4 c4 d4 a4NO2、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、及C(O)OR ；且
[0234] Cy3选自芳基及杂芳基，其每一个可选地由1、2、3、4或5个独立地选自卤素、C1-4烷c6 d6 a6 a6基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、NR R 、OR 、及SR 的取代基取代。
[0235] 在某些实施方案中，本发明的化合物具有化学式IIa，其中，R3a选自由1，2，4-噁二3 B 3
唑基取代的C1-3烷基，其中，该1，2，4-噁二唑基由选自-Cy 及-L-Cy 的取代基取代。在某
3
些进一步的实施方案中，Cy 选自芳基及杂芳基，其每一个可选地由1、2、3、4或5个独立地c6 d6 a6
选自卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、NR R 、OR ，及a6 B
SR 的取代基取代。在某些实施方案中，L 为C1-4亚烷基，其可选地由1、2，或3个独立地选自OH、-O-(C1-4烷基)、及-O-(C1-4卤烷基)的取代基取代。
唑基取代的C1-3烷基，其中，该1，2，4-噁二唑基由选自-Cy 及-L-Cy 的取代基取代。在某
3
些进一步的实施方案中，Cy 选自芳基及杂芳基，其每一个可选地由1、2、3、4或5个独立地c6 d6 a6
选自卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、NR R 、OR ，及a6 B
SR 的取代基取代。在某些实施方案中，L 为C1-4亚烷基，其可选地由1、2，或3个独立地选自OH、-O-(C1-4烷基)、及-O-(C1-4卤烷基)的取代基取代。
[0236] 在某些实施方案中，本发明的化合物具有化学式IIa，其中：
[0237] R3a为C1-3烷基，其中，该C1-3烷基由-O-Cy2取代且可选地由1或2个独立地选自a a卤素、OR、及SR 的取代基取代；
[0238] Cy2选自芳基及杂芳基，每一个由Cy3取代且可选地由1、2、或3个R8取代；
[0239] R8在每一发生处独立地选自卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、CN、a4 a4 b4 c4 d4 a4NO2、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、及C(O)OR ；且
[0240] Cy3选自芳基及杂芳基，每一个可选地由1、2、3、4或5个独立地选自卤素、C1-4烷c6 d6 a6 a6基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、NR R 、OR 、及SR 的取代基取代。
[0241] 在某些实施方案中，本发明的化合物具有化学式IIa，其中，
[0242] -L-R1为可选地由1、2、3、4或5个卤素取代的C2-6烷基；R2为卤基；且R3a选自H、2 3a
C1-3烷基、及C1-3卤烷基。在某些进一步的实施方案中，R 为Cl或Br；且R 为甲基。 [0243] 在某些实施方案中，本发明的化合物具有化学式III：
C1-3烷基、及C1-3卤烷基。在某些进一步的实施方案中，R 为Cl或Br；且R 为甲基。 [0243] 在某些实施方案中，本发明的化合物具有化学式III：
[0244]3b 1 2
[0245] 其中，R 、L、R 及R 的限定与上述相同。
[0246] 在某些实施方案中，本发明的化合物具有化学式IIIa：
[0247]
[0248] 其中，R3b、L、R1及R2的限定与上述相同。
[0249] 在某些实施方案中，本发明的化合物具有化学式IIIa，其中，
[0250] -L-R1为C1-7烷基，其可选地由1、2、3、4或5个每一个选自卤素、环烷基、OH、及CN的取代基取代；
[0251] R2为卤基或C1卤烷基；且
[0252] R3b选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、Cy1、ORa、SRa、S(O)Rb、S(O)2Rb，及NRcRd，其中，该1 c d a a c d c
C1-6烷基可选地由1、2，或3个独立地选自Cy、C(O)NRR、C(O)OR、卤素、OR、NRR、NRC(O)c d c b
NRR、及NRC(O)R 的取代基取代。
C1-6烷基可选地由1、2，或3个独立地选自Cy、C(O)NRR、C(O)OR、卤素、OR、NRR、NRC(O)c d c b
NRR、及NRC(O)R 的取代基取代。
[0253] 在某些实施方案中，本发明的化合物具有化学式IIIa，其中，
[0254] -L-R1为C2-7烷基，其可选地由1、2、3、4或5个每一个独立地选自卤素、环烷基、OH，1
及CN的取代基取代。在某些进一步的实施方案中，-L-R 为可选地由1、2、3、4或5个卤素
1
取代的C2-7烷基。在进一步的实施方案中，-L-R 为C2-6烷基或C3-5烷基。在进一步的实施
1
方案中，-L-R 为丙基、丁基、或戊基。
及CN的取代基取代。在某些进一步的实施方案中，-L-R 为可选地由1、2、3、4或5个卤素
1
取代的C2-7烷基。在进一步的实施方案中，-L-R 为C2-6烷基或C3-5烷基。在进一步的实施
1
方案中，-L-R 为丙基、丁基、或戊基。
[0255] 在某些实施方案中，本发明的化合物具有化学式IIIa，其中，R3b选自H、C1-3烷基、3b
或C1-3卤烷基。在某些进一步的实施方案中，R 选自H及甲基。在进一步的实施方案中，
3b
R 为甲基。
或C1-3卤烷基。在某些进一步的实施方案中，R 选自H及甲基。在进一步的实施方案中，
3b
R 为甲基。
[0256] 在某些实施方案中，本发明的化合物具有化学式IIIa，其中：
[0257] R3b为C1-3烷基，其由Cy1取代且可选地由1或2个独立地选自卤素、ORa、及SRa的取代基取代；
[0258] Cy1选自芳基、杂芳基、环烷基、及杂环烷基，每一个由1或2个R7取代且可选地由8
1、2、或3个R 取代；
1、2、或3个R 取代；
[0259] R7在每一次出现时独立地选自Cy3及-LB-Cy3；
[0260] R8在每一次出现时独立地选自卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、CN、a4 a4 b4 c4 d4 a4NO2、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、及C(O)OR ；且
[0261] Cy3选自芳基、杂芳基、环烷基、及杂环烷基，每一个可选地由1、2、3、4或5个独立c6 d6 a6地选自卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、NR R 、OR 、a6
及SR 的取代基取代。
及SR 的取代基取代。
[0262] 在某些实施方案中，本发明的化合物具有化学式IIIa，其中：
[0263] R3b为C1-3烷基，其由Cy1取代且可选地由1或2个独立地选自卤素、ORa、及SRa的取代基取代；
[0264] Cy1选自芳基及杂芳基，每一个由R7取代且可选地由1、2、或3个R8取代；
[0265] R7在每一发生处独立地选自Cy3及-LB-Cy3；
[0266] R8在每一发生处独立地选自卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、CN、a4 a4 b4 c4 d4 a4NO2、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、及C(O)OR ；且
[0267] Cy3选自芳基及杂芳基，每一个可选地由1、2、3、4或5个独立地选自卤素、C1-4烷c6 d6 a6 a6基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、NR R 、OR 、及SR 的取代基取代。
[0268] 在某些实施方案中，本发明的化合物具有化学式IIIa，其中，R3b为选自由1，2，3 B 3
4-噁二唑基取代的C1-3烷基，该1，2，4-噁二唑基由选自-Cy 及-L-Cy 的取代基取代。在
3
某些进一步的实施方案中，Cy 选自芳基及杂芳基，每一个可选地由1、2、3、4或5个独立地c6 d6 a6
选自卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、NR R 、OR 、及a6 B
SR 的取代基取代。在某些实施方案中，L 为C1-4亚烷基，其可选地由1、2、或3个独立地选自OH、-O-(C1-4烷基)、及-O-(C1-4卤烷基)取代基取代。
4-噁二唑基取代的C1-3烷基，该1，2，4-噁二唑基由选自-Cy 及-L-Cy 的取代基取代。在
3
某些进一步的实施方案中，Cy 选自芳基及杂芳基，每一个可选地由1、2、3、4或5个独立地c6 d6 a6
选自卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、NR R 、OR 、及a6 B
SR 的取代基取代。在某些实施方案中，L 为C1-4亚烷基，其可选地由1、2、或3个独立地选自OH、-O-(C1-4烷基)、及-O-(C1-4卤烷基)取代基取代。
[0269] 在某些实施方案中，本发明的化合物具有化学式IIIa，其中：
[0270] R3b选自C1-3烷基，其中，该C1-3烷基由-O-Cy2取代且可选地由1或2个独立地选a a自卤素、OR、及SR 的取代基取代；
[0271] Cy2选自芳基及杂芳基，每一个由Cy3取代且可选地由1、2、或3个R8取代；
[0272] R8在每一发生处独立地选自卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、CN、a4 a4 b4 c4 d4 a4NO2、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、及C(O)OR ；且
[0273] Cy3选自芳基及杂芳基，每一个可选地由1、2、3、4或5个独立地选自卤素、C1-4烷c6 d6 a6 a6基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、NR R 、OR 、及SR 的取代基取代。
[0274] 在某些实施方案中，本发明的化合物具有化学式IIIa，其中，R2为卤基。在某些进2 2
一步的实施方案中，R 为Cl。在其它实施方案中，R 为Br。
一步的实施方案中，R 为Cl。在其它实施方案中，R 为Br。
[0275] 在某些实施方案中，本发明的化合物具有化学式IIIa，其中，
[0276] -L-R1可选地由1、2、3、4或5个卤素取代的C2-6烷基；R2为卤素；且R3b选自H、C1-32 3b
烷基、及C1-3卤烷基。在某些进一步的实施方案中，R 为Cl或Br；且R 为甲基。
烷基、及C1-3卤烷基。在某些进一步的实施方案中，R 为Cl或Br；且R 为甲基。
[0277] 在本说明书的不同地方，本发明化合物的取代基以族或以范围揭露。特别地，本发明有意地包含该族或范围的成员的每一种个别的次组合。例如， 特别地，术语“C1-6烷基”意在个别地披露甲基、乙基、C3烷基(例如，正丙基或异丙基)、C4烷基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)、或C5烷基(例如，正戊基、异戊基，或新戊基)、及C6烷基。
[0278] 进一步意指的，本发明的化合物是稳定的。这里所用的“稳定”是指化合物足够结实，而能从反应混合物隔离至有用的纯度，且优选地，能配制成有效的治疗药剂。
[0279] 进一步需理解的是，为了清楚而在个别实施方案中的内容中描述的本发明的某些特征也可在单一的实施方案中相结合地提供。相反地，为了简洁而在单一实施方案内容中描述的本发明的各种特征也可被个别地或以任何适合的再结合而提供。
[0280] 对于其间出现多于一个的变量的本发明化合物，每一变量可以是选自定义此变量的马库什式族群的不同部分。例如，若描述一种结构具有二个同时出现于相同化合物上的R基，此二个R基可代表选自定义R的马库什式族群的不同部分。
[0281] 如本文所使用的，术语“烷基”意指直链或分支的饱和烃基。烷基的实例包含甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基及异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)等。烷基可含有1至约20，2至约20，1至约10，1至约8，1至约6，1至约4，或1至约3个碳原子。
[0282] 如本文所使用的，术语“亚烷基”指连接的烷基。亚烷基的一个实例为-CH2CH2-。 [0283] 如本文所使用的，“烯基”指具有一个或多个碳-碳双键的烷基。烯基的实例包含乙烯基、丙烯基等。
[0284] 如本文所使用的，“炔基”指具有一个或多个碳-碳三键的烷基。炔基的实例包含乙炔基、丙炔基等。
[0285] 如本文所使用的，“卤烷基”指具有一个或多个卤素取代基的烷基。卤烷基的实例包含CH2F、CHF2、CF3、C2F5、CCl3、CHCl2、CH2CF3、C2Cl5等。
[0286] 如本文所使用的，“芳基”指单环或多环(例如，具有2、3或4个稠合环)的芳香族烃，诸如，苯基、萘基、蒽基、菲基等。在某些实施方案中，芳基具有6至约20个碳原子。
[0287] 如本文所使用的，“环烷基”指包含环化的烷基、烯基及炔基的非芳香族碳环。环烷基可包含单环或多环(例如，具有2、3或4个稠合环)的环系统，包含螺旋环。在某些实施方案中，环烷基可具有3至约20个碳原子，3至约14个碳原子，3至约10个碳原子，或3至7个碳原子。环烷基可进一步具有0、1、2或3个双键及/或0、1或2个三键。环烷基的定义还包含具有与环烷基环稠合(即，与其具有共同的键)的一个或多个芳香族环的部分，例如，戊烷、戊烯、己烷等的苯并衍生物。具有一或多个稠合芳香族环的环烷基可通过芳香族或非芳香族部分连接。环烷基的一个或多个成环碳原子可氧化，例如，具有氧或硫取代基。
环烷基的实例包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片烷基、降蒎烷基(norpinyl)、降蒈烷基(norcarnyl)、金刚烷基等。 [0288] 如本文所使用的，“杂芳基”指具有至少一个杂原子成环原子(诸如，硫、氧，或氮)的芳香族杂环。杂芳基包含单环及多环(例如，具有2、3或4个稠合环)的体系。杂芳基的任何成环N原子也可被氧化形成N-氧部分。杂芳基的实例不受限地包含吡啶基、N-氧吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚满基等。在某些实施方案中，杂芳基具有1至约20个碳原子，且在另外的实施方案中，具有约3至约20个碳原子。在某些实施方案中，杂芳基含有3至约14，3至约7，或5至6个
成环原子。在某些实施方案中，杂芳基具有1至约4，1至约3，或1至2个杂原子。
环烷基的实例包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片烷基、降蒎烷基(norpinyl)、降蒈烷基(norcarnyl)、金刚烷基等。 [0288] 如本文所使用的，“杂芳基”指具有至少一个杂原子成环原子(诸如，硫、氧，或氮)的芳香族杂环。杂芳基包含单环及多环(例如，具有2、3或4个稠合环)的体系。杂芳基的任何成环N原子也可被氧化形成N-氧部分。杂芳基的实例不受限地包含吡啶基、N-氧吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚满基等。在某些实施方案中，杂芳基具有1至约20个碳原子，且在另外的实施方案中，具有约3至约20个碳原子。在某些实施方案中，杂芳基含有3至约14，3至约7，或5至6个
成环原子。在某些实施方案中，杂芳基具有1至约4，1至约3，或1至2个杂原子。
[0289] 如本文所使用的，“杂环烷基”指其间一个或多个成环原子为杂原子(诸如，O、N或S原子)的非芳香族的杂环。杂环烷基可包含单或多环(例如，具有2、3或4个稠合环)的环体系以及螺旋环。“杂环烷基”的实例包含吗啉基(或吗啉基，morpholino)、硫代吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-苯并二氧杂环戊二烯、苯并-1，4-二噁烷、哌啶基(piperdinyl)、吡咯烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基等。杂环烷基的定义内还包括具有与非芳香族的杂环状环稠合(即，与其具有共同的键)的一个或多个芳香族环的部分，例如，邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基，及杂环的苯并衍生物。具有一个或多个稠合芳香族环的杂环烷基可通过芳香族或非芳香族部分连接。在某些实施方案中，杂环烷基具有1至约20个碳原子，且在另外的实施方案中，具有约3至约20个碳原子。在某些实施方案中，杂环烷基含有3至约20，3至约14，3至约7， 或5至6个成环原子。在某些实施方案中，杂环烷基具有1至约4，1至约3，或1至2个杂原子。在某些实施方案中，杂环烷基含有0至3个双键。在某些实施方案中，杂环烷基含有0至2个三键。
[0290] 如本文所使用的，“芳基烷基”指由芳基取代的烷基，且术语“环烷基烷基”指由环烷基取代的烷基。芳基烷基的一个实例为苯甲基。环烷基烷基的一个实例为-CH2CH2-环丙基。
[0291] 如本文所使用的，“杂芳基烷基”指由杂芳基取代的烷基，且术语“杂环烷基烷基”指由杂环烷基取代的烷基。杂芳基烷基的一个实例为-CH2-(吡啶-4-基)。杂环烷基烷基的一个实例为-CH2-(哌啶-3-基)。
[0292] 如本文所使用的，“卤原子”或“卤素”包含氟、氯、溴，及碘。
[0293] 如本文所使用的，“羟基烷基”是指由羟基取代的烷基。
[0294] 如本文所使用的，“氰基烷基”是指由氰基取代的烷基。
[0295] 本文所述的化合物可为非对称性(即，具有一个或多个立体中心)。除非其它指定外，所有立体异构物(诸如，对映体及非对映体)均是所意指的。含有非对称性取代碳原子的本发明化合物可由光学活性或外消旋形式(form)而分离。如何由光学活性起始材料制备光学活性型式的方法是本领域已知的，诸如，通过解析外消旋混合物或通过立体选择性合成。烯烃(C＝N双键)等的许多几何异构体也可包含在本文所述的化合物中，且本发明中考虑了所有这些稳定的异构体。描述了本发明化合物的顺式及反式几何异构体，且可以通过异构体的混合物或个别的异构体型式分离。
[0296] 本发明化合物还包含互变异构体型式。互变异构体型式由单键与相邻双键交换及质子的伴随迁移一起而造成。互变异构体型式包含质子移变的互变异构物，其具有相同实验化学式及总电荷的异构体质子化状态。质子移变的互变异构体的实例包含酮-烯醇对、酰胺-酰亚胺酸对、内酰胺-内酰亚胺对、酰胺-亚胺酸对、烯胺-亚胺对，及其中质子可占据杂环体系的二个或更多位置的环状形式，例如，1H-及3H-咪唑、1H-、2H-及4H-1，2，4-三唑、1H-及2H-异吲哚，及1H-与2H-吡唑。互变异构体型式可呈平衡或通过适当取代而立体地锁合(locked)成一种型式。
[0297] 本发明化合物还可包含中间产物或最终化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包含具有相同原子数但不同质量数的原子。例如，氢的同位素包含氘及氘。
[0298] 这里所使用的术语“化合物”意指包含所述结构的所有立体异构体、几何 异构体、互变异构体，及同位素。
[0300] 在 某 些 实 施 方 案 中，本 发 明 的 化 合 物 及 其 盐 基 本 上 被 分 离(substantiallyisolated)。“基本上被分离”意指化合物至少部分地或基本上从其形成或检测的环境中分离出。部分分离可包含，例如，在本发明化合物中富含的组合物。基本上分离可包含含有至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约97重量％、或至少约99重量％的本发明化合物或其盐的组成物。分离化合物及其盐的方法是本领域中已知的。
[0301] 本发明还包含文中所述化合物的药学可接受盐。如本文所使用的，“药学可接受盐”指其中母体化合物通过使现存的酸或碱部分转化成其盐型式而改性的文中揭露化合物的衍生物。药学可接受盐的实例不受限地包含碱性残留物(basic residue)(诸如，胺)的矿物酸盐或有机酸盐；酸性残留物(诸如，羧酸)的碱或有机盐等。本发明的药学可接受盐包含，例如，由非毒性无机或有机酸形成的母体化合物的传统非毒性的盐。本发明的药学可接受盐可由含有碱性或酸性部分的母体化合物通过传统化学方法而合成。一般，这种盐可通过使游离酸或碱型式的该化合物与化学计量含量的适当碱或酸在水中或在有机溶剂中或此二者的混合物中反应而制备；一般，非水性介质(如，醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇，或th乙腈)是优选的。在Remington’s PharmaceuticalSciences，17 ed.，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985，第 1418页 及 Journal of Pharmaceutical Science，66，
2(1977)中发现了适合盐的列表，每一个在此被全部并入以供参考。
2(1977)中发现了适合盐的列表，每一个在此被全部并入以供参考。
[0302] 本文所使用的短语“药学可接受”是指具有合理的利益/危险比例，处于健全的医疗判断范围内，适用于与人类及动物的组织接触，而无过度的毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症的化合物、材料、组合物及/或药剂型式。
[0303] 本发明还包含本文所述的化合物的前药。如本文所使用的，“前药”是指当给予哺乳动物体时释放活性母药物的任何共价键键合的载体。前药可通过以使改性物可以例行操作或于活体内被裂解成母化合物的方式改性存在于化合物内的官能团而制备。前药包含其中羟基、胺(氨)基、硫氢基或羧基与当给予哺乳动物体时分别裂解形成游离的羟基、胺(氨)基、硫氢基或羧基的任何基团键合的化合物。前药的实例不受限地包含本发明化合物中的醇及胺官能团的乙酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物。在A.C.S.Symposium Series第14册T.Higuchi及V.Stella的“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”及Bioreversible Carriers的 Drug Design，ed.Edward B.Roche，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，1987中探讨了前药的制备及使用，二者在此被全部并入以供参考。 [0304] 合成
[0305] 本发明化合物可以由各种本领域技术人员已知的方法来制备。本发明化合物可使用如下所述方法及与有机合成化学领域中已知的方法及本领域技术人员所理解的各种变化一起而合成。
[0306] 本发明化合物可使用可轻易获得的起始材料使用下列一般的方法及过程而制备。需理解的是，提供典型或优选的处理条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比例、溶剂、压力等)时，除非有其它陈述，否则也可使用其它处理条件。最佳反应条件可依使用的特定反应物或溶剂而改变，但该条件可由本领域技术人员通过常规的最佳化程序而决定
[0307] 本文所述的方法可依据本领域已知的任何适合方法监测。例如，产物的形成可通1 13
过光谱手段监测，诸如，核磁共振光谱术(例如，H或 C)、红外线光谱术、分光光度测定法(例如，UV-可见光)，或质谱术，或通过色谱分析术，诸如，高性能液相色谱分析术(HPLC)或薄层色谱分析术。
过光谱手段监测，诸如，核磁共振光谱术(例如，H或 C)、红外线光谱术、分光光度测定法(例如，UV-可见光)，或质谱术，或通过色谱分析术，诸如，高性能液相色谱分析术(HPLC)或薄层色谱分析术。
[0308] 化合物的制备可涉及各种化学基团的保护及去保护。保护及去保护的必要性及适当保护基团的选择可由本领域技术人员容易地决定。保护基团的化学可在，例如，Greene等人的Protective Groups in Organic Synthesis，第2版，Wiley & Sons，1991中找到，其在此被全部并入以供参考。
[0309] 文中所述方法的反应可由有机合成领域的技术人员容易地选择的适合溶剂中完成。适合的溶剂可为在反应完成的温度(即，范围为溶剂的冷冻温度至溶剂的沸腾温度的温度)时与起始材料(反应物)、中间产物或产物实质上无反应。特定反应可在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物内完成。根据特定反应步骤，可选择特定反应步骤的适合溶剂。 [0310] 本发明化合物可使用，例如，如下所述的反应路径及技术来制备。
[0311] 反应式1描述合成三氟甲基取代的三唑并嘌呤酮衍生物1j及四唑并嘌呤酮衍生物1k。尿素1a与氰基乙酸1b在酸酐(诸如，Ac2O)存在下反应，提供嘧啶二酮中间产物1c。化合物1c使用亚硝酸钠于适合条件(诸如，在乙酸及HCl溶液存在下)亚硝化，之后，使用还原剂使形成的亚硝基中间产物1d(诸如，Na2S2O4)还原提供二胺基中间产物1e。二胺基中间产物1e的环化反应可通过用三氟乙酸酐处理而完成产生黄嘌呤衍生物1f。使用P2S5使黄嘌呤1f 的4-羰基转化成硫代羰基后，在NaOH溶液中使用甲基硫酸盐在硫处进行选择性甲基化产生硫醚中间产物1h。硫醚中间产物1h与肼反应提供形成的腙li，其进行
3a 3a
原酸酯[诸如，R C(O-烷基)3，例如，R C(OEt)3]的处理产生环化的三唑1j。可替换地，中间产物1i可在适合条件下由NaNO2处理(诸如，在酸，例如HCl溶液的存在下)提供环化
的四唑并嘌呤酮1j。
3a 3a
原酸酯[诸如，R C(O-烷基)3，例如，R C(OEt)3]的处理产生环化的三唑1j。可替换地，中间产物1i可在适合条件下由NaNO2处理(诸如，在酸，例如HCl溶液的存在下)提供环化
的四唑并嘌呤酮1j。
[0312] 反应式1
[0313]
[0314] 化学式2h的三唑并嘌呤酮衍生物可依据如反应式2所示的过程合成。在7-苯甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮2a的1-位置处选择性烷基化，可在碱(诸如，碳酸钠)的存在下使用烷基化试剂R1-L-X1[其中，X1为离去基，诸如，卤化物(例如，碘化物)]完成。形成的经烷基化的嘌呤二酮衍生物2b可使用诸如，五硫化磷的试剂转化成相对应的硫代嘌呤酮2c。在NaOH溶液中使用甲基硫酸盐在硫处甲基化后，形成的硫醚2d与肼反应产生腙中间产物2e。中间产物2e与原酸酯[诸如，R3aC(O-烷基)3，例如，R3aC(OEt)3]环化，之后，使用Pd(OH)2作为催化剂通过氢化移除苯甲基，产生去苯甲基的三唑中间产物2g，其可使用卤化试剂(诸如，N-溴琥珀酰亚胺(NBS)或N-氯琥珀酰亚胺(NCS))转化成卤素(Br
或Cl)取代的三唑并嘌呤酮衍生物2h。
或Cl)取代的三唑并嘌呤酮衍生物2h。
[0315] 卤化物2h可在Sonogashira偶联条件下与炔2i(其中，R2a可为H、烷基、烯基、CN、NO2、芳基等)进一步反应得到炔衍生物2j(见，例如，Sonogashira，K.等人的Tetrahetron Letter，1975，4467；还见Nicolaou，K.C.等人的Angew.Chem.Int.Engl.1991，30，1100)。 [0316] 反应式2
[0317]
[0318] 化学式3f的化合物可使用反应式3所述的过程制备。7-烯丙基-1H-嘌呤-2，1 1
6(3H，7H)-二酮3a可在碱(诸如，碳酸钠)的存在下由烷基化试剂R-L-X，诸如，烷基卤化
1
物(其中，离去基X 为卤基)在3-位置处进行选择性地烷基化。形成的中间产物3b接受
由磷酰氯处理得到中间产物3c。3c由叠氮化钠处理而产生四唑并嘌呤酮中间产物3d。移除烯丙基(诸如，在Pd(PPh3)4的存在下使用吗啉)后，形成的中间产物使用卤化试剂(诸如，NBS或NCS)卤化可得到化合物3f。
6(3H，7H)-二酮3a可在碱(诸如，碳酸钠)的存在下由烷基化试剂R-L-X，诸如，烷基卤化
1
物(其中，离去基X 为卤基)在3-位置处进行选择性地烷基化。形成的中间产物3b接受
由磷酰氯处理得到中间产物3c。3c由叠氮化钠处理而产生四唑并嘌呤酮中间产物3d。移除烯丙基(诸如，在Pd(PPh3)4的存在下使用吗啉)后，形成的中间产物使用卤化试剂(诸如，NBS或NCS)卤化可得到化合物3f。
[0319] 反应式3
[0320]
[0321] 化学式4g的化合物可使用反应式4中概述的过程制备。通过由适当醛的还原胺化反应，在可购得的4-氨基-1H-咪唑-5-甲腈(4a)的氨基处进行选择性烷基化反应，得3b
到烷基化产物4b。中间产物4b与酰肼R -C(O)-NHNH2反应产生三唑衍生物4c。可替换
地，腈4b可与硫氢化钠反应形成硫代酰胺4d，其进行甲基化反应而得到碳酰亚胺硫醇酯
3b
(carbimidothioate)4e。碳酰亚胺硫醇酯4e与酰肼R -C(O)-NHNH2反应产生三唑衍生物。
三唑衍生物4c与1，1’-羰基二咪唑(CDI)的环化反应产生三唑并嘌呤酮4f。使用适合卤化试剂(诸如，NBS或NCS)使4f进行选择性卤化而得到由卤素取代的三唑并嘌呤酮衍生
物4g。
到烷基化产物4b。中间产物4b与酰肼R -C(O)-NHNH2反应产生三唑衍生物4c。可替换
地，腈4b可与硫氢化钠反应形成硫代酰胺4d，其进行甲基化反应而得到碳酰亚胺硫醇酯
3b
(carbimidothioate)4e。碳酰亚胺硫醇酯4e与酰肼R -C(O)-NHNH2反应产生三唑衍生物。
三唑衍生物4c与1，1’-羰基二咪唑(CDI)的环化反应产生三唑并嘌呤酮4f。使用适合卤化试剂(诸如，NBS或NCS)使4f进行选择性卤化而得到由卤素取代的三唑并嘌呤酮衍生
物4g。
[0322] 反应式4
[0323]
[0324] 化学式5b的化合物可使用反应式5所述的过程制备。三唑衍生物4c(其中，R3c3a 3b
为R 或R )与光气的环化反应产生三唑并嘌呤酮5a及4f的混合物， 其可通过传统方法
分离，诸如，使用管柱色谱分析术。使用适合卤化试剂(诸如，NBS或NCS)使5a进行选择性卤化得到化学式5b的经卤素取代的三唑并嘌呤酮衍生物。
为R 或R )与光气的环化反应产生三唑并嘌呤酮5a及4f的混合物， 其可通过传统方法
分离，诸如，使用管柱色谱分析术。使用适合卤化试剂(诸如，NBS或NCS)使5a进行选择性卤化得到化学式5b的经卤素取代的三唑并嘌呤酮衍生物。
[0325] 反应式5
[0326]
[0327] 化学式6g的化合物可使用反应式6所示的过程制备。在CDI的存在下，使羟基中间产物6a与酸6b(其中，n可为1、2，或3)偶联(之后进行环化反应及缩合反应)产生噁二唑酯6c。6c的皂化反应，之后在适当条件下与肼偶联，得到酰肼6e。酰肼6e与碳酰亚胺硫醇酯4e在高温下反应产生三唑并嘌呤酮6f，其使用适合卤化试剂(诸如，NBS或NCS)进行卤化而得到由卤素取代的三唑并嘌呤酮6g。
[0328] 反应式6
[0329]
[0330] 化学式7f的化合物可使用反应式7概述的过程制备。使用肼使可购得的(4-溴苯氧基)乙酸(7a)转化成酰肼7b，其后与碳酰亚胺硫醇酯4e进行缩合反应，提供三唑中间产物7c。在CDI的存在下，使三唑衍生物7c进行环化反应产生三唑并嘌呤酮7d。化学
3 3
式7d与硼酸B(OH)2Cy[其中，Cy 为选择性取代的芳基或选择性取代的杂芳基]在Suzuki偶联条件下进行反应可产生化学式7e的三唑并嘌呤酮衍生物。使用适合卤化试剂(诸如，NBS或NCS)使7e进行选择性卤化得到化学式7f的由卤素取代的三唑并嘌呤酮衍生物。
3 3
式7d与硼酸B(OH)2Cy[其中，Cy 为选择性取代的芳基或选择性取代的杂芳基]在Suzuki偶联条件下进行反应可产生化学式7e的三唑并嘌呤酮衍生物。使用适合卤化试剂(诸如，NBS或NCS)使7e进行选择性卤化得到化学式7f的由卤素取代的三唑并嘌呤酮衍生物。
[0331] 反应式7
[0332]
[0333] 化学式5b的化合物还可使用反应式8综述的过程制备。可购得的2，6-二氯嘌呤(8a)与二氢吡喃通过酸催化而反应得到受保护的2，6-二氯嘌呤8b。添加腙至化合物8b3a 3a
得到肼基嘌呤8c，其可与原酸酯[诸如，R C(O-烷基)3，例如，R C(OEt)3]进行环化反应产生三唑并嘌呤8d。氯化物8d由碱(诸如，LiOH)处理产生三唑并嘌呤-5-酮8e。在碱(诸
1
如，K2CO3)存在下使化合物8e与烷基化试剂(诸如，烷基碘化物R-L-I)进行选择性烷基化得到经烷基化的三唑并嘌呤-5-酮8f。在酸性条件[诸如，在三氟乙酸(TFA)的存在下]
移除化合物8f的四氢吡喃基保护基，之后使中间产物8g进行选择性卤化得到化学式5b的由卤素取代的三唑并嘌呤酮衍生物。
得到肼基嘌呤8c，其可与原酸酯[诸如，R C(O-烷基)3，例如，R C(OEt)3]进行环化反应产生三唑并嘌呤8d。氯化物8d由碱(诸如，LiOH)处理产生三唑并嘌呤-5-酮8e。在碱(诸
1
如，K2CO3)存在下使化合物8e与烷基化试剂(诸如，烷基碘化物R-L-I)进行选择性烷基化得到经烷基化的三唑并嘌呤-5-酮8f。在酸性条件[诸如，在三氟乙酸(TFA)的存在下]
移除化合物8f的四氢吡喃基保护基，之后使中间产物8g进行选择性卤化得到化学式5b的由卤素取代的三唑并嘌呤酮衍生物。
[0334] 反应式8
[0335]
[0336] 药学方法
[0337] 本发明化合物可调节HM74a受体的活性。术语“调节”意指增加或减少受体活性的能力。因此，本发明化合物可用于通过使受体与一种或多种文中所述的化合物或组合物接触而调节HM74a受体的方法。在某些实施方案中，本发明的化合物可作为HM74a受体的完全或部分的激动剂。在其他的实施方案中，本发明化合物可用于通过施药调节量的本发明化合物而调节个体内的HM74a受体的活性。
[0338] 本发明进一步提供治疗个人(例如，患者)的与HM74a受体相关的疾病(诸如，血脂异常、胰岛素抗性、高血糖症等)的方法，其通过对需要此治疗的个人施用治疗有效量或剂量的本发明化合物或其药学组成物。疾病的实例可包含与HM74a受体直接或间接相关的任何疾病、异常或状况，诸如，与HM74a受体的低表现或低活性相关的疾病、异常或状况。 [0339] 与HM74a受体相关的疾病的实例不受限地包含血脂异常、高活性的与抗逆转录病毒的治疗(HAART)有关的脂肪代谢障碍、胰岛素抗性、糖尿病(诸如，2型糖尿病)、代谢综合征、动脉粥状硬化、冠心病、中风、肥胖症、升高的体重指数(BMI)、升高的腰围、非酒精性脂肪肝疾病、肝脏脂肪变性、高血压，及其它病变，诸如，与升高的血浆FFA有关的(如，前述的许多种)。
[0340] 可通过施用本发明化合物(及其盐或前药)治疗的其它疾病包含慢性发炎疾病，诸如，胰腺炎及痛风。
[0341] 如本文所使用的，术语“血脂异常”是指下列疾病或状况的任一种或多种：低-HDL胆固醇、升高的胆固醇、升高的LDL胆固醇(包含小的致密LDL、中间密度的脂蛋白、极低密度的脂蛋白，及乳糜微粒的任意组合)、升高的总胆固醇/HDL比例、升高的血浆三酸甘油脂、升高的循环游离脂肪酸量，及升高的脂蛋白(a)。
[0342] 在某些实施方案中，本发明提供了哺乳动物中降低胆固醇量、降低LDL、降低总胆固醇/HDL比例、降低血浆三酸甘油脂、降低循环游离脂肪酸量、降低脂蛋白(a)，或提升HDL胆固醇的方法，其通过对哺乳动物施用有效量的本发明化合物或组合物。
[0343] 如本文所使用的，术语“细胞”意指在试管内、体外或活体内的细胞。在某些实施方案中，体外的细胞可为从有机体(诸如，哺乳动物)切除的组织样品的一部分。在某些实施方案中，试管内的细胞可为在细胞培养内的细胞。在某些实施方案中，活体内的细胞可为存活在有机体(诸如，哺乳动物)内的细胞。子某些实施方案中，细胞为脂肪细胞、胰腺细胞、肝细胞、神经细胞，或包含眼睛的细胞。
[0344] 如本文所使用的，术语“接触”是指将试管内或活体内的体系中所指示的部分结合在一起。例如，使HM74a受体与本发明化合物“接触”，包含施用本发明化合物至具有HM74a受体的个体或患者(诸如，人类)，与，例如，使本发明化合物引入含有包含HM74a受体的细胞或纯化制备物的样品内。
[0345] 如本文所使用的，可交换使用的“个体”或“患者”指任何动物，包含哺乳动物，优选为小鼠、大鼠、其它的啮齿动物、兔子、狗、猫、猪、牛、羊、马，或灵长类，且最优选为人类。 [0346] 如本文所使用的，术语“治疗有效量”指能引起研究人员、兽医、医师或其它临床医师在组织、系统、动物、个体或人类中寻求的生物或医药反应的活性化合物或药剂的量。 [0347] 如本文所使用的，术语“治疗”指下述的一种或多种：(1)预防疾病；例如，对于可能易罹患疾病、状况或异常但尚未经历或显现该疾病的病状或症状的个体预防该疾病、状况或异常；(2)抑制疾病，例如，对于正经历或显现该疾病、状况或异常的病状或症状的个体抑制该疾病、状况或异常；及(3)改善疾病；例如，对于正经历或显现该疾病、状况或异常的病状或症状的个体改 善该疾病、状况或异常(即，使该病状或症状逆转或阻滞)，诸如，降低疾病的严重性。
[0348] 组合式治疗
[0349] 本发明化合物可与其它的酶或受体的调节剂结合使用。其它的酶或受体的调节剂的实例不受限地包含下列任一种或多种：类固醇及非类固醇的抗发炎药(例如，抑制剂或前列腺素合成)、PCSK9的抑制剂、ACC1的抑制剂、ACC2的抑制剂、SCD1的抑制剂、DGAT的抑制剂、AMPK的活化剂、甲状腺受体调节剂、肾素抑制剂、降解或抑制晚期糖基化终端产物形成的药剂、HMG-CoA还原酶抑制剂(所谓的史他汀类)、PPAR α激动剂或可选的调节剂、PPAR γ激动剂或可选的调节剂(TZD及非-TZD)、PPAR δ激动剂或可选的调节剂、PPAR α/γ双重激动剂、pan-PPAR激动剂或可选的调节剂、糖皮素受体拮抗剂或可选的调节剂、胆酸结合树脂、NPC1L1受体拮抗剂、胆固醇酯转移蛋白抑制剂、apoA-I或合成的apoA-I/HDL分子、LXR激动剂或可选的调节剂、FXR激动剂或可选的调节剂、内皮脂酶抑制剂、肝解脂酶抑制剂、SR-BI调节剂、雌激素受体激动剂或可选的调节剂、同化性类固醇或类固醇衍生物、胰岛素或胰岛素模拟物、磺酰基尿素、二甲双胍或其它双胍、DPP-IV抑制剂、PTP-1B调节剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、T1-转移酶抑制剂、果糖-1，6-双磷酸酶抑制剂、肝糖磷解酶抑制剂、胰升糖素受体拮抗剂、11-β-羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂、小肠解脂酶抑制剂、神经传导物质重吸收的抑制剂、内源性大麻受体对抗剂、NPY对抗剂、MCH对抗剂、MC4R激动剂、GLP-1或GLP-1类似物(肠促胰素)、GLP-1受体激动剂、噻嗪利尿剂、β-肾上腺素受体拮抗剂、血管紧张素II转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、钙离子通道拮抗剂，及矿皮质素受体拮抗剂，或其组合。
[0350] 药学配制物及药物剂型
[0351] 当作为药物时，本发明化合物可以药学组合物形式施药。这些组成物可由药学领域中已知的方法制备，且根据所需要的是局部或全身治理，及根据所要治疗的面积来确定各种不同路径施药。施药可为局部(包含眼部及粘膜，包含鼻腔、阴道及直肠递送)、肺部(例如，通过吸入或吹入粉末或喷雾剂，包含通过喷雾器；气管内、鼻内、表皮，及透皮)、眼、口，或肠胃外。以眼部递送的方法可包含局部施药(眼睛滴液)、副结膜、眼睛周围或玻璃体内的注射或通过由进行手术而置于眼窝的球囊扩张导管或眼用植入物而引入。肠胃外施药包含静脉、动脉、皮下、腹膜或肌内的注射或灌注；或头颅内，例如，鞘内或脑室的施药。肠胃外的施药可为单一按压注射量的型式，或可为， 例如，通过连续灌注泵。用于局部施药的药学组成物及配制物可包含透皮式贴片、软膏、乳液、乳霜、凝胶、滴液、栓剂、喷剂、液体及粉末。传统的药学载剂、水性、粉末或油性基质、稠化剂等可为需要或所欲的。
[0352] 本发明还包含含有与一种或多种药学可接受载剂结合的作为活性成份的一种或多种上述本发明化合物的药学组合物。在本发明组合物的制造中，活性成份通常与赋形剂混合，由赋形剂稀释或，例如，由胶囊、药包、纸或其它容器的型式包覆于该载剂内。当赋形剂作为稀释剂时，其可为固体、半固体，或液体材料，作为活性成份的载剂、载体，或介质。因此，组合物可为锭剂、药丸、粉末、含片、药包、针药、酏剂、悬浮剂、乳化液、溶液、糖浆、喷雾剂(呈固体或液体介质)、含有，例如最高达10重量％的活性化合物的软膏、软性及硬性的明胶胶囊、栓剂、杀菌可注射溶剂，及杀菌包装式粉末。
[0353] 在配制物的制备中，活性化合物可被研磨以便与其它成份混合前具有适当颗粒尺寸。若活性化合物基本上不可溶，其可被研磨至200筛目以下的颗粒尺寸。若活性化合物基本上呈水溶性，颗粒尺寸可通过研磨调整以便在配制物内形成基本上均一的分布，例如，约40筛目。
[0354] 本发明的化合物可使用已知研磨方法(诸如，湿式研磨)研磨以获得适于形成锭剂及其它配制物型式的颗粒尺寸。本发明化合物的细微分割(纳米颗粒)的制备物可通过本领域已知的方法制备，例如，见国际专利申请第WO2002/000196号。
[0355] 适合赋形剂的某些实例包含乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、褐藻酸盐、胶黄蓍树胶、明胶、硅酸钙、微结晶纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆，及甲基纤维素。配制物可另外包含：润滑剂，诸如，滑石、硬脂酸镁，及矿物油；湿润剂；乳化及悬浮剂；防腐剂，诸如，甲基-及丙基羟基-苯甲酸酯；甜化剂；及口味剂。通过本领域已知的方法配制本发明的组成物，以便施药至患者后能够提供活性成份的快速、持续性或延迟式释放。
[0356] 组合物可通过单一剂量型式配制，每一剂量含有约5至约100毫克，更普遍地约10至约30毫克的活性成份。术语＂单一剂量型式＂是指适于作为人类患者及其它哺乳动物的单一药剂的实质上(physically)相分离的单元，每一单元含有与适合的药学赋形剂组合的为得到所需治疗功效而算得的预定量的活性材料。
[0357] 活性化合物可在大的剂量范围内有效，且一般以药学有效量施药。但是，应当理解的是，实际施用的化合物量由医师依据相关情况决定，包含将被治疗的状况、选择的施药路径、实际施用的化合物、每个患者的年龄、体重及反应、患者症状严重性等。
[0358] 为了制备固体组成物(诸如，锭剂)，主要活性成份与药学赋形剂混合形成含有本发明化合物的均质混合物的固体预配制组成物。若这些预配制组合物为均质时，活性成份通常为均匀分布于整个组合物，以便使组成物可容易地次分成等功效的单一剂量型式，诸如，锭剂、药丸及胶囊。然后，该固体预配制物被次分成含有，例如0.1至约500mg的本发明活性成份的上述型式的单一药剂型式。
[0359] 本发明的锭剂或药丸可被涂覆或以其它方式化合而提供能获得延长作用优点的药剂型式。例如，锭剂或药丸可包含内药剂及外药剂组分，后者为包封住前者的型式。此二组分可通过用以防止在胃内崩解且使内成份完整进入十二指肠或被延迟释放的肠层分离。各种材料可被用于该肠层或涂覆物，这种材料包含数种聚合物酸及聚合物酸与诸如虫漆、鲸蜡醇及纤维素乙酸酯的材料的混合物。
[0360] 将本发明的化合物及组合物结合(incorporated)以供口服或通过注射而施药的液体型式包含水溶液、适当口味的糖浆、水性或油性悬浮液，及具可食用油(诸如，棉花籽油、芝麻油、椰子油或花生油)与酏剂及相似的药学载剂的加味乳化液。
[0361] 用于吸入或吹入的组成物包含于药学可接受的水性或有机溶剂或其混合物内的溶液及悬浮液，及粉末。液体或固体组成物可含有如上所述的适当的药学可接受的赋形剂。在某些实施方案中，组成物通过口或鼻呼吸路径施药以达局部或全身功效。罐内的组成物可通过使用惰性气体而雾化。雾化溶液可直接从雾化装置吸入，或雾化装置可连接至面罩，或间歇式正压呼吸机。溶液、悬浮液或粉末组合物可从以适当方式递送配制物的装置经口或鼻而施药。
[0362] 施药至患者的化合物或组合物的量会根据要被施药者、施药目的(诸如，预防或治疗)、患者的状态、施药方式等而改变。在治疗的应用中，组成物以足以治愈或至少部分停止疾病及其并发症的症状的量施用至已患有此疾病的患者。有效剂量会根据要被治疗的疾病状况与主治临床医师依诸如疾病严重性、患者的年龄、体重及一般状况等因素判断而定。
[0363] 投用至患者的组合物可为如上所述的药学组合物的型式。这些组合物可通过传统的消毒技术消毒，或可被消毒过滤。水溶液可以为其使用而包装，或被冷冻干燥，经冷冻干燥的制备物在施药前与杀菌的水性载体组合。化合物制备物pH通常处于3及11之间，更优选5至9，且最优选7至8。需了解使用某些前述的赋形剂、载体或安定剂会造成药学盐的形成。
[0364] 本发明化合物的治疗剂量可根据，例如，治疗的特定使用、化合物施药方式、患者的健康及状况，及开药医师的判断而改变。本发明化合物于药学组成物内的比例或浓度会根据包含药剂、化学特性(例如，疏水性)及施药路径的多种因素而改变。例如，本发明的化合物可以含有约0.1至约10％w/v的化合物的生理缓冲水溶液提供，以供肠胃外的施药。某些典型的药剂范围为每天约1μg/kg体重至约1g/kg体重。在某些方案中，药剂范围为每天约0.01mg/kg体重至约100mg/kg体重。剂量可根据诸如疾病或异常的型式及进展程度、特定患者的整体健康状态、选用的化合物的相对生物功效、赋形剂的配制，及其施药路径的变量而定。有效剂量可从由试管内或动物模式测试系统衍生的剂量-反应曲线推测。
[0365] 本发明的化合物还可与一种或多种额外的活性成份(可包含任何药剂，诸如，抗病毒剂、抗体、免疫抑制剂、抗发炎剂等)组合而配制。
[0366] 标定化合物及分析方法
[0367] 本发明的另一方面涉及荧光染料、自旋标定、重金属或放射性标定的本发明化合物，其不仅可用于形成图像，还可用于分析(试管内及活体内)，以使组织样品(包含人类)内的HM74a局部化及量化，及通过结合经标定的化合物而鉴定HM74a配位体。因此，本发明包含含有这种标定化合物的HM74a分析。
[0368] 本发明进一步包含同位素标记的本发明化合物。“同位素”或“放射性标记”的化合物为其中一个或多个原子以具有与通常自然发现(即，自然发生)的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替换或取代的本发明化合物。可被合并于本发明化合物内2 3 11 13 14 13 15
的适合的放射性核素不受限地包含 H(也写成D，氘)、H(也写成T，氚)、C、C、C、N、N、
15 17 18 18 35 36 82 75 76 77 123 124 125 131
O、O、O、 F、S、Cl、Br、Br、Br、Br、I、 I、I及 I。可被合并于本发明的放射
线标记的化合物的放射性核素会根据以放射线标记的化合物的特定应用而定。例如，对于
3 14 82 125 131 35
试管内的标记及竞争性分析，结合 H、C、 Br、 I、I、S的化合物一般最有用。对于放
11 18 125 123 124 131 75 76 77
射性形成图像的应用，C、 F、I、 I、I、 I、Br、Br或 Br一般最有用。
的适合的放射性核素不受限地包含 H(也写成D，氘)、H(也写成T，氚)、C、C、C、N、N、
15 17 18 18 35 36 82 75 76 77 123 124 125 131
O、O、O、 F、S、Cl、Br、Br、Br、Br、I、 I、I及 I。可被合并于本发明的放射
线标记的化合物的放射性核素会根据以放射线标记的化合物的特定应用而定。例如，对于
3 14 82 125 131 35
试管内的标记及竞争性分析，结合 H、C、 Br、 I、I、S的化合物一般最有用。对于放
11 18 125 123 124 131 75 76 77
射性形成图像的应用，C、 F、I、 I、I、 I、Br、Br或 Br一般最有用。
[0369] 需了解“放射性标记”或“标记化合物”合并至少一种放射性核素的化合物。在某3 14 125 35 82
些实施方案中，放射性核素选自 H、C、 I、S及 Br所组成的组。
些实施方案中，放射性核素选自 H、C、 I、S及 Br所组成的组。
[0370] 使放射性同位素合并于有机化合物内的合成方法可应用于本发明化合物，且在本领域是已知的。
[0371] 放射性标记的本发明化合物可用于筛选分析以鉴定/评估化合物。一般而言，新合成或鉴定的化合物(即，测试化合物)可被评估其降低放射性标记的本发明化合物与HM74a的结合能力。因此，测试化合物的与放射性标记化合物的与HM74a结合的竞争能力与其结合亲和性直接相关。
[0372] 试剂盒
[0373] 本发明还可包含用于，例如，治疗或预防与HM74a相关的疾病或异常的药学试剂盒。试剂盒可包含一个或多个含有包含治疗有效量的本发明化合物的药学组合物的容器。这种试剂盒，若要的话，可进一步包含一个或多个各种传统药学试剂盒组件，诸如，具有一种或多种对本领域技术人员而言显而易见的药学可接受载体的容器、另外的容器等。指示要被施用的组份的量、施药方式及/或混合组份的方式的指示说明(以插页或标签)还可被包含于此试剂盒内。
[0374] 本发明将通过具体实施例来更详细地说明。下列实施例是作为例示说明的目的，且不应以任何方式限制本发明。本领域技术人员会容易地了解可改变或改良各种不重要的参数而产生基本上相同的结果。
[0375] 实施例部分的化合物根据本文提供的一种或多种分析而发现为HM74a受体的激动剂或部分激动剂。
[0376] 实施例
[0377] 一般信息
[0378] 所有试剂及溶剂均由商业来源获得，且直接使用而不需进一步纯化。在Water SunFire C18柱中(2.1×50mm，5μM颗粒尺寸)实施LCMS的分析，用0.025％TFA/水及0.025％TFA/乙腈洗提，使用105-900Da的质谱扫瞄范围。制备LCMS纯化是在
Water FractionLynx系统中，使用质量导向的分级物及化合物特定方法最佳化(J.Comb.Chem.2004，6,874-883)而实施。LC方法是以30mL/min的流速在5分钟的总操作时间内，利用Waters SunFire柱(19×100mm，5μM颗粒尺寸)，以0.1％ TFA/水及0.1％TFA/乙
腈梯度洗提(方法 A)，或Waters xBridge C18柱(19×100mm，5μM颗粒尺寸)，以0.15％NH4OH/水及0.15％NH4OH/乙腈梯度洗提(方法B)。NMR光谱是使用VarianMercury-300
或Mercury-400光谱仪而获得。以相对于作为内部标准物的四甲基硅烷的每百万份的份数(ppm)而记录化学位移。
Water FractionLynx系统中，使用质量导向的分级物及化合物特定方法最佳化(J.Comb.Chem.2004，6,874-883)而实施。LC方法是以30mL/min的流速在5分钟的总操作时间内，利用Waters SunFire柱(19×100mm，5μM颗粒尺寸)，以0.1％ TFA/水及0.1％TFA/乙
腈梯度洗提(方法 A)，或Waters xBridge C18柱(19×100mm，5μM颗粒尺寸)，以0.15％NH4OH/水及0.15％NH4OH/乙腈梯度洗提(方法B)。NMR光谱是使用VarianMercury-300
或Mercury-400光谱仪而获得。以相对于作为内部标准物的四甲基硅烷的每百万份的份数(ppm)而记录化学位移。
[0379] 实施例1
[0380] 制备6-戊基-8-(三氟甲基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮 [0381]
[0382] 步骤A：N-戊基尿素
[0383]
[0384] 对于甲醇内的7.0M的氨水溶液(32mL)，逐滴添加1-异氰酸根合戊烷(5.0克，0.044mol)。添加后，混合物在室温下搅拌1h，且在减压下浓缩得到白色固体，其不需进一步纯化而直接用于下个步骤。对C6H15N2O(M+H)计算的LCMS：131.1；测得131.1。
[0385] 步骤B：6-氨基-1-戊基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
[0386]
[0387] N-戊基尿素(5.8g，0.044mol)、乙酸酐(20mL，0.2mol)及氰基乙酸(4.21g，0.0495mol)的混合物在70℃搅拌2h。冷却至室温后，沉淀物通过吸滤收集，用EtOH清洗，及风干而产生6.0g固体。固体在3.0M的氢氧化钠水溶液(25mL)在70℃处理2h。冷却至
室温后，反应混合物的pH使用10N HCl水溶液调节至中性，且形成的固体通过过滤收集而得到所要产物，呈白色固体(4.0g，46％产率)。对于C9H16N3O2(M+H)计算的LCMS：198.1；测得198.0。
室温后，反应混合物的pH使用10N HCl水溶液调节至中性，且形成的固体通过过滤收集而得到所要产物，呈白色固体(4.0g，46％产率)。对于C9H16N3O2(M+H)计算的LCMS：198.1；测得198.0。
[0388] 步骤C：6-氨基-5-亚硝基-1-戊基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
[0389]
[0390] 向水(20mL)中的6-胺(氨)基-1-戊基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(4.0g，0.020mol)及乙酸(20mL，0.4mol)的搅拌混合物中，缓慢添加亚硝酸钠(1.5g，0.022mol)。搅拌在室温下持续2h，此时，反应混和物变粉红，且沉淀物形成。反应混合物在减压下浓缩。形成的残留物溶于NaOH水溶液，且用二氯甲烷萃取而移除副产物。水溶液用HCl中和并浓缩。残留物用甲醇处理并过滤。过滤物被浓缩得到所要的产物，为粉红色固体。对C9H15N4O3(M+H)计算的LCMS：227.1；测得：227.1(M+H)，249.1(M+Na)。
[0391] 步骤D：5，6-二氨基-1-戊基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
[0392]
[0393] 对6-氨基-5-亚硝基-1-戊基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(1.9g，8.3mmol)及水中的氨溶液(20M，20mL)的混合物，在70℃下缓慢添加连二亚硫酸钠(3.1g，18毫mol)。搅拌20分钟后，反应混合物浓缩至约10mL的体积，且于冰浴中冷却。微绿色固体通过过滤收集，且在高度真空干燥4h而得到所要的产物(1.5g，85％产率)。对C9H17N4O2(M+H)计算的LCMS：213.1；测得：213.2。
[0394] 步骤E：3-戊基-8-(三氟甲基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
[0395]
[0396] 将DMF(20mL)中的5，6-二氨基-1-戊基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(1.5克，7.1毫mol)及三氟乙酸酐(20mL，100mmol)的混合物在70℃下加热1h。通过在减压下蒸发而移除大部分未反应的三氟乙酸酐后，剩余溶液被转移至密封管件，且在120℃下加热1h。冷却至室温后，反应混合物在减压下浓缩，且残留物用二氯甲烷研制(研磨traturated)形成固体沉淀物。过滤固体而得到所要的产物(0.81g，39.5％产率)。对C11H14F3N4O2(M+H)计算的LCMS：291.107；测得：291.1。
[0397] 步骤F：3-戊基-6-硫代-8-(三氟甲基)-1，3，6，7-四氢-2H-嘌呤-2-酮
[0398]
[0399] 在1，4-二噁烷(20mL)中的3-戊基-8-(三氟甲基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(0.81克，2.8毫mol)及五硫化磷(1.2g，2.8mmol)的混合物在100℃加热2h。反
应混合物在减压下浓缩。残留物通过硅石凝胶色谱分析术纯化两次(在CH2Cl2中的0-50％MeOH)，产生0.15g的纯产物，为黄色固体(0.15g，18％产率)。对C11H14F3N4OS(M+H)计算的LCMS：307.1；测得：307.1。
应混合物在减压下浓缩。残留物通过硅石凝胶色谱分析术纯化两次(在CH2Cl2中的0-50％MeOH)，产生0.15g的纯产物，为黄色固体(0.15g，18％产率)。对C11H14F3N4OS(M+H)计算的LCMS：307.1；测得：307.1。
[0400] 步骤G：6-(甲基硫基)-3-戊基-8-(三氟甲基)-3，7-二氢-2H-嘌呤-2-酮
[0401]
[0402] 向水中的氢氧化钠溶液(2M，2mL)中的3-戊基-6-硫代-8-(三氟甲基)-1，3，6，7-四氢-2H-嘌呤-2-酮(0.15g，0.49mmol)的混合物中，添加二甲基硫酸酯(0.056mL，
0.59mmol)。反应混合物在80℃下加热1.5h，用乙酸骤冷，且用二氯甲烷萃取。干燥有机层(MgSO4)，浓缩，并通过硅石凝胶色谱分析术纯化(在己烷中的0-20％EtOAc)得到产物，为黄色固体(0.15g，95％产率)。对C12H16F3N4OS(M+H)计算的LCMS：321.1；测得：321.1。 [0403] 步骤H：(6E)-3-戊基-8-(三氟甲基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮-6-
0.59mmol)。反应混合物在80℃下加热1.5h，用乙酸骤冷，且用二氯甲烷萃取。干燥有机层(MgSO4)，浓缩，并通过硅石凝胶色谱分析术纯化(在己烷中的0-20％EtOAc)得到产物，为黄色固体(0.15g，95％产率)。对C12H16F3N4OS(M+H)计算的LCMS：321.1；测得：321.1。 [0403] 步骤H：(6E)-3-戊基-8-(三氟甲基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮-6-
[0404]
[0405] 将水(0.80mL)中的6-(甲基硫基)-3-戊基-8-(三氟甲基)-3，7-二氢-2H-嘌呤-2-酮(0.15g，0.23mmol)及(0.80mL，25mmol)的混合物在100℃加热1h。溶液在减
压下浓缩，且用甲苯共沸处理两次。形成的残留物不需进一步纯化而用于下个步骤。对C11H16F3N6O(M+H)计算的LCMS：305.1；测得：305.1。
压下浓缩，且用甲苯共沸处理两次。形成的残留物不需进一步纯化而用于下个步骤。对C11H16F3N6O(M+H)计算的LCMS：305.1；测得：305.1。
[0406] 步骤I：6-戊基-8-(三氟甲基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮
[0407]
[0408] (6E)-3-戊基-8-(三氟甲基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮-6-(0.15g，0.20mmol)与原甲酸乙酯(2mL，10mmol)混合。混合物在100℃下加热30min，在减压下浓缩，且通过制备HPLC纯化得到所要的产物。对C12H14F3N6O(M+H)计算的LCMS：315.1；测得：
315.1。
315.1。
[0409] 实施例2
[0410] 制备6-丁基-8-(三氟甲基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮 [0411]
[0412] 标题化合物使用与实施例1中所述的类似方法制备。对于C11H12F3N6O计算的LCMS：(M+H)301.1；测得301.1。
[0413] 实施例3
[0414] 制备6-丁基-3-甲基-8-(三氟甲基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮
[0415]
[0416] 标题化合物使用实施例1中所述的类似方法制备。对于C12H13F3N6O(M+H)计算的LCMS：315.1；测得315.1。
[0417] 实施例4
[0418] 制备8-溴-6-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮
[0419]
[0420] 步骤A：2-氨基-7-苯甲基-1，7-二氢-6H-嘌呤-6-酮
[0421]
[0422] 将DMSO(300mL)中的2-氨基-9-[(1S，2R，3S，4S)-2，3-二羟基-4-(羟基甲基)-环戊基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮(60.0g，0.213mol)及苯甲基溴(60.9mL，
0.512mol)的混合物在室温下搅拌18h。浓缩的HCl水溶液(150mL)添加至反应混合物中，且搅拌持续45min。将形成的混合物倒至MeOH(1800mL)中。溶液用2M NaOH溶液中和。形成的白色沉淀物通过过滤收集，用水清洗，且在真空下干燥而得到产物(48g，93.3％)。对于C12H12N5O(M+H)计算的LCMS：242.1；测得：242.1。
0.512mol)的混合物在室温下搅拌18h。浓缩的HCl水溶液(150mL)添加至反应混合物中，且搅拌持续45min。将形成的混合物倒至MeOH(1800mL)中。溶液用2M NaOH溶液中和。形成的白色沉淀物通过过滤收集，用水清洗，且在真空下干燥而得到产物(48g，93.3％)。对于C12H12N5O(M+H)计算的LCMS：242.1；测得：242.1。
[0423] 步骤B：7-苯甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
[0424]
[0425] 向乙酸(750.0mL)及水(50.0mL)中的2-氨基-7-苯甲基-3，7-二氢-6H-嘌呤-6-酮(25.0g，0.104mol)的混合物中，在55℃下逐滴添加亚硝酸钠(28g，0.41mol)的水溶液(50mL)。添加后，混合物持续搅拌约30min至未留下起始材料为止，然后，冷却至室温。将反应混合物浓缩至原始体积的约1/3，然后，用250mL的水稀释。形成的沉淀物通过过滤收集而得到所要的产物(20g，79.7％)。对于C12H11N4O2(M+H)计算的LCMS：243.1；测得：243.1。
[0426] 步骤C：7-苯甲基-3-戊基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
[0427]
[0428] 7-苯甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(5.0g，21mmol)在DMF(60mL)中与碳酸钠(3.3g，31mmol)及1-碘戊烷(4.0mL，31mmol)混合。在40℃下搅拌18h后，反应混合物用水及EtOAc稀释。水性层用EtOAc萃取两次。干燥混合的有机层，过滤，及浓缩。收集形成的白色固体，且在50℃下的真空炉干燥18h而得到所要的产物(2.84g，44％产率)。对于C17H21N4O2(M+H)计算的LCMS：313.2；测得：313.2。
[0429] 步骤D：7-苯甲基-3-戊基-6-硫代-1，3，6，7-四氢-2H-嘌呤-2-酮
[0430]
[0431] 7-苯甲基-3-戊基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(2.0g，6.4mmol)及五硫化磷(3.0g，6.7mmol)在1，4-二噁烷(20mL)中混合。在100℃下搅拌6h后，反应混合物用水(20mL)中的2M氢氧化钠溶液处理。然后，反应混合物用2N HCl调节成酸性(pH～4)，且用EtOAc萃取。浓缩有机层，且形成的固体用醚清洗而得到产物，为黄色固体(1.30g，61.8％产率)。对于C17H21N4OS(M+H)计算的LCMS：329.1；测得：329.1。
[0432] 步骤E：7-苯甲基-6-(甲基硫基)-3-戊基-3，7-二氢-2H-嘌呤-2-酮
[0433]
[0434] 向水中的氢氧化钠溶液(2M，50.0mL)中的7-苯甲基-3-戊基-6-硫代-1，3，6，7-四氢-2H-嘌呤-2-酮(5.3g，16mmol)的混合物中，添加二甲基硫酸盐(2.3mL，24mmol)。
反应混合物在80℃下搅拌持续一夜，用乙酸骤冷，且用二氯甲烷(DCM)萃取。干燥有机层并浓缩而得到所要的产物(5.2g，98％产率)。对于C18H23N4OS(M+H)计算的LCMS：343.2；测得：343.1。
反应混合物在80℃下搅拌持续一夜，用乙酸骤冷，且用二氯甲烷(DCM)萃取。干燥有机层并浓缩而得到所要的产物(5.2g，98％产率)。对于C18H23N4OS(M+H)计算的LCMS：343.2；测得：343.1。
[0435] 步骤F：(6Z)-7-苯甲基-3-戊基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮6-
[0436]
[0437] 7-苯甲基-6-(甲基硫基)-3-戊基-3，7-二氢-2H-嘌呤-2-酮(1.2g，3.5mmol)及肼(10mL，100mmol)混合。在100℃下搅拌持续一夜后，溶液在真空中浓缩。残留物溶于DMSO且使用制备LCMS纯化。收集产物分级物并冷却干燥而得到产物，为白色粉末(0.56g，
60％产率)。对于C17H23N6O(M+H)计算的LCMS：327.2；测得：327.1。
60％产率)。对于C17H23N6O(M+H)计算的LCMS：327.2；测得：327.1。
[0438] 步骤G：9-苯甲基-6-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮 [0439]
[0440] (6Z)-7-苯甲基-3-戊基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮6-腙(0.50g，1.5mmol)与原甲酸乙酯(5mL，30mmol)混合。在60℃下搅拌1h后，反应混合物在真 空中浓缩。残留物用醚处理产生所要的产物，为白色固体(0.25g，48.5％)。对于C18H21N6O(M+H)计算的LCMS：337.2；测得：337.1。
[0441] 步骤H：6-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮
[0442]
[0443] 向乙酸(20mL)中的9-苯甲基-6-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮(0.25g，0.74mmol)的混合物，在N2下添加氢氧化钯(0.20g，1.4mmol)。混合物在60psi的H2下摇动持续一夜。因为反应未完全，所以添加更多的氢氧化钯(0.2g，1.4mmol)及浓的HCl(1mL)。形成的混合物在60psi的H2下摇动持续一夜。过滤反应混合物，且过滤物在真空下浓缩而的代产物，为白色固体(0.12g，65.6％)。对于C11H15N6O(M+H)计算的LCMS：247.1；测得：247.1。
[0444] 步骤I：8-溴-6-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮
[0445]
[0446] 向微波反应管中的THF(5mL)中的6-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮(0.12g，0.487mmol)的混合物中，添加N-溴琥珀酰亚胺(0.20g，1.1mmol)。
混合物在70℃下的微波炉内加热12min。冷却至室温后，使用制备LCMS纯化而得到产物(0.011g)。对于C11H14BrN6O(M+H)计算的LCMS：325.0，327.0；测得：325.0，327.0。 [0447] 实施例5
混合物在70℃下的微波炉内加热12min。冷却至室温后，使用制备LCMS纯化而得到产物(0.011g)。对于C11H14BrN6O(M+H)计算的LCMS：325.0，327.0；测得：325.0，327.0。 [0447] 实施例5
[0448] 制备8-溴-6-丁基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮
[0449]
[0450] 标题化合物使用与实施例4中所述的类似方法制备。对于C10H12BrN6O(M+H)计算的LCMS：311.0，313.0；测得：311.0，313.0。
[0451] 实施例6
[0452] 制备8-溴-6-丁基-3-甲基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮 [0453]
[0454] 标题化合物使用与实施例4中所述的类似方法制备。对于C11H14BrN6O(M+H)计算的LCMS：325.0，327.0；测得：325.0，327.0。
[0455] 实施例7
[0456] 制备8-溴-6-戊基-6，9-二氢-5H-四唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
[0457]
[0458] 步骤A：7-烯丙基-3-戊基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
[0459]
[0460] 将DMF(100mL)中 的7-烯 丙 基-3，7-二 氢-1H-嘌 呤-2，6- 二酮 (10.0g，0.052mol)、碳酸钠(8.3g，0.078mol)及1-碘戊烷(12g，0.062mol)的混合物在 45℃下搅拌2天。反应混合物用水及EtOAc稀释。水性层用EtOAc萃取三次。混合的(combined)
有机层用盐水清洗，用Na2SO4干燥，并浓缩。残留物用醚处理，且过滤形成的固体而得到所要的产物，为白色固体(6.2g，45.4％)。对于C13H19N4O2(M+H)计算的LCMS：263.2；测得：
263.2。
有机层用盐水清洗，用Na2SO4干燥，并浓缩。残留物用醚处理，且过滤形成的固体而得到所要的产物，为白色固体(6.2g，45.4％)。对于C13H19N4O2(M+H)计算的LCMS：263.2；测得：
263.2。
[0461] 步骤B：7-烯丙基-6-氯-3-戊基-3，7-二氢-2H-嘌呤-2-酮
[0462]
[0463] 7-烯丙基-3-戊基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(0.80g，3.0mmol)及磷酰氯(10.0mL，100mmol)的混合物被回流2h。过量的磷酰氯通过真空蒸馏而移除。残留物用冰水稀释，用固态K2CO3中和，然后，用DCM萃取三次。干燥混合的有机层，过滤，并浓缩而得到粗制产物(0.60g)，其不需进一步纯化而用于下个步骤。对于C13H18ClN4O(M+H)计算的LCMS：281.1；测得：281.1。
[0464] 步骤C：9-烯丙基-6-戊基-6，9-二氢-5H-四唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
[0465]
[0466] 将乙醇(20mL)中的7-烯丙基-6-氯-3-戊基-3，7-二氢-2H-嘌呤-2-酮(0.65g，2.3mmol)及叠氮化钠(0.98g，15mmol)的混合物回流持续一夜。反应混合物在真空下浓缩。残留物用水及EtOAc稀释。分离有机相，且水性层用EtOAc萃取两次。混合的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩而得到粗制产物，其通过制备LCMS纯化而得到所要的产物，为白色粉末(0.15g，22.6％)。对于C13H18N7O(M+H)计算的LCMS：288.2；测得：288.1。 [0467] 步骤D：6-戊基-6，9-二氢-5H-四唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
[0468]
[0469] 将THF(3mL)中的9-烯丙基-6-戊基-6，9-二氢-5H-四唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮(0.10g，0.35mmol)及吗啉(0.2mL，2.0mmol)的混合物使用N2脱气5min，且四(三苯基膦)钯(O)(0.10g，0.086mmol)添加至混合物。在室温下搅拌持续一夜后，反应混合物与2M HCl水溶液及DCM混合。分离有机层，用Na2SO4干燥，并浓缩。残留物使用制备LCMS纯化而得到产物，为白色粉末(0.030g，35％)。对于C10H14N7O(M+H)计算的LCMS：248.0；测得：248.0。 [0470] 步骤E：8-溴-6-戊基-6，9-二氢-5H-四唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
[0471]
[0472] 将5mL微波反应管中的乙腈(2mL)中的6-戊基-6，9-二氢-5H-四唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮(0.020g，0.081mmol)及N-溴琥珀酰亚胺(10mg，8.0mmol)的混合物在70℃下的微波炉内加热12min。冷却至室温后，反应混合物使用制备LCMS纯化产生所要的产物，为白色粉末。对于C10H13BrN7O(M+H)计算的LCMS：326.0，328.0；测得：326.0，328.0。 [0473] 实施例8
[0474] 制备2-溴-4-戊基-8-苯基-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮 [0475]
[0476] 步骤A：4-(戊基胺基)-1H-咪唑-5-腈
[0477]
[0478] 将4-氨基-1H-咪唑-5-腈(10.0g，0.0925mol)及戊醛(11mL，0.10mol)在甲醇(100mL)中混合。在室温下搅拌2小时后，氰基硼氢化钠(7.0g，0.11mol)添加至该混合物。
混合物持续搅拌一夜。浓缩反应混合物，用EtOAc(1L)稀释，且分别用饱和NaHCO3(30mL)及其后用盐水(50mL)溶液清洗。有机层于Na2SO4干燥，浓缩，及用combi-flash硅石凝胶色谱分析术(在己烷中的20％-80％EtOAc)纯化产生所要的产物(11.5g，70％)。对于
C9H15N4(M+H)计算的LCMS：179；测得：179.1。
混合物持续搅拌一夜。浓缩反应混合物，用EtOAc(1L)稀释，且分别用饱和NaHCO3(30mL)及其后用盐水(50mL)溶液清洗。有机层于Na2SO4干燥，浓缩，及用combi-flash硅石凝胶色谱分析术(在己烷中的20％-80％EtOAc)纯化产生所要的产物(11.5g，70％)。对于
C9H15N4(M+H)计算的LCMS：179；测得：179.1。
[0479] 步骤B：N-戊基-5-(3-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1H-咪唑-4-胺
[0480]
[0481] 将密封管中的1-丁醇(6mL)中的4-(戊基胺(氨)基)-1H-咪唑-5-腈(200mg，1.12mmol)、苯甲酰肼(229mg，1.68mmol)及碳酸钾(100mg，0.72mmol)的混合物在170℃下搅拌14小时。反应用水稀释，且用EtOAc萃取三次。混合的有机层用硫酸钠干燥，过滤，且于真空中浓缩。粗制残留物通过制备LCMS(方法A)纯化产生所要的产物(50mg，17％产率)。对于C16H21N6(M+H)计算的LCMS：297.2；测得297.1。
[0482] 步骤C：4-戊基-8-苯基-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
[0483]
[0484] N-戊基-5-(3-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1H-咪唑-4-胺(50mg，0.17mmol)及N，N-羰基二咪唑(50mg，0.3mmol)溶于THF(10mL)中且在70℃下搅拌2小时。反应混合物在减压下浓缩，且残留物通过制备LCMS(方法B)纯化产生所要的产物(25mg，45％产率)。对于C17H19N6O(M+H)计算的LCMS：323.2；测得323.1。
[0485] 步骤D：2-溴-4-戊基-8-苯基-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
[0486]
[0487] 向THF(5mL)中的4-戊基-8-苯基-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮(25mg，0.078mmol)的混合物中，添加N-溴琥珀酰亚胺(19mg，0.11mmol)。在室温下搅拌1小时后，添加酚以使反应骤冷。浓缩反应混合物，且残留物通过制备LCMS(方法B)
1
纯化而得到所要的产物，为白色粉末。HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.25(m，2H)，7.50(m，3H)，
4.31(t，J＝7.3Hz，2H)，1.88(m，2H)，1.43(m，4H)，0.95(m，3H)。对于C17H18BrN6O(M+H)计算的LCMS：401.1；测得：401.0，403.0。
1
纯化而得到所要的产物，为白色粉末。HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.25(m，2H)，7.50(m，3H)，
4.31(t，J＝7.3Hz，2H)，1.88(m，2H)，1.43(m，4H)，0.95(m，3H)。对于C17H18BrN6O(M+H)计算的LCMS：401.1；测得：401.0，403.0。
[0488] 实施例9
[0489] 制备2-溴-8-甲基-4-戊基-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮 [0490]
[0491] 步骤A：5-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-戊基-1H-咪唑-4-胺
[0492]
[0493] 在1-丁醇(10mL)中的4-(戊基胺(氨)基)-1H-咪唑-5-腈(0.40g，2mmol)、乙酸、酰肼(0.33g，4.5mmol)的混合物，添加碳酸钾(0.10g，0.72mmol)。混合物被密封且在
165℃下搅拌14小时。反应混合物用水稀释，且用乙酸乙酯萃取三次。混合的有机层用硫酸钠干燥，过滤，且在真空中浓缩。残留物通过制备LCMS(方法A)纯化而产生所要的产物(45mg，10％产率)。对于C11H19N6(M+H)计算的LCMS：235.2；测得：235.1。
165℃下搅拌14小时。反应混合物用水稀释，且用乙酸乙酯萃取三次。混合的有机层用硫酸钠干燥，过滤，且在真空中浓缩。残留物通过制备LCMS(方法A)纯化而产生所要的产物(45mg，10％产率)。对于C11H19N6(M+H)计算的LCMS：235.2；测得：235.1。
[0494] 步骤B：8-甲基-4-戊基-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮 [0495]
[0496] 向THF(10mL)中的5-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-戊基-1H-咪唑-4-胺(45mg，0.19mmol)的溶液中，在0℃下添加甲苯(0.3mL，1.0mmol)中的光气。反应混合物缓慢加温至室温且同时搅拌。反应混合物在减压下浓缩，且残留物通过制备LCMS(方法A)纯化而得到所要的产物(25mg，50％产率)，为白色粉末。对于C12H17N6O(M+H)计算的LCMS：
261.1；测得：261.1。
261.1；测得：261.1。
[0497] 步骤C：2-溴-8-甲基-4-戊基-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
[0498]
[0499] 向THF(5mL)中的8-甲基-4-戊基-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮(20mg，0.078mmol)的混合物中，添加N-溴琥珀酰亚胺(19mg，0.11mmol)。在室温下搅拌1小时后，添加酚以使反应骤冷。反应混合物在减压下浓缩，且残留物通过制备LCMS(方法B)纯化而产生所要的产物，为白色粉末。对于C12H16BrN6O(M+H)计算的LCMS：
339.1；测得：339.0，341.0。
339.1；测得：339.0，341.0。
[0500] 实施例10
[0501] 制备2-溴-4-戊基-8-吡啶-4-基-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
[0502]
[0503] 标题化合物使用与实施例8中所述的类似方法制备。对于C16H17BrN7O(M+H)计算的LCMS：402.1；测得：402.0，404.0。
[0504] 实施例11
[0505] 制备2-溴-4-戊基-8-吡啶-3-基-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
[0506]
[0507] 标题化合物使用与实施例8中所述的类似方法制备。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ9.41(s，1H)，8.66(m，2H)，7.59(m，1H)，4.30(t，J ＝ 7.9Hz，2H)，1.87(m，2H)，1.43(m，
4H)，0.94(t，J＝7.0Hz，3H)。对于C16H17BrN7O(M+H)计算的LCMS：402.1；测得：402.0，
404.0。
4H)，0.94(t，J＝7.0Hz，3H)。对于C16H17BrN7O(M+H)计算的LCMS：402.1；测得：402.0，
404.0。
[0508] 实施例12
[0509] 制备8-溴-3-甲基-6-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮 [0510]
[0511] 标题化合物使用与实施例4中所述的类似方法制备。对于C12H16BrN6O(M+H)计算的LCMS：339.1；测得：339.0，341.0。
[0512] 实施例13
[0513] 制备8-苯甲基-2-溴-4-戊基-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
[0514]
[0515] 标题化合物使用与实施例8中所述的类似方法制备。对于C18H19BrN6O(M+H)计算的LCMS：415.1；测得：415.1，417.1。
[0516] 实施例14
[0517] 制备2-溴-4-戊基-8-嘧啶-4-基-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
[0518]
[0519] 步骤A：嘧啶-4-碳酰肼
[0520]
[0521] 向THF(15mL)中的嘧啶-4-羧酸(1.0g，8.0mmol)的溶液中，添加N，N-羰基二咪唑(1.4g，8.9mmol)。回流2小时后，在0℃下用注射器将肼(0.8g，20mmol)缓慢添加至反应混合物中。反应混合物缓慢加温至室温，然后，浓缩产生所要的产物，为白色固体。对于C5H7N4O(M+H)计算的LCMS：139.1；测得：139.1。
[0522] 步骤B：N-戊基-5-(3-嘧啶-4-基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1H-咪唑-4-胺
[0523]
[0524] 将乙醇(10mL)中的甲基4-(戊基胺(氨)基)-1H-咪唑-5-碳酰亚胺硫醇酯(1.5g，6.6mmol)及嘧啶-4-碳酰肼(1.2g，8.7mmol)的混合物回流一夜。反应混合物在减压下浓缩产生所要的产物，为淡绿色黏稠油。对于C14H19N8(M+H)计算的LCMS：299.2；测得：
299.1。
299.1。
[0525] 步骤C：4-戊基-8-嘧啶-4-基-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮(14C1)及6-戊基-3-嘧啶-4-基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌
呤-5-酮(14C2)
呤-5-酮(14C2)
[0526]
[0527] 向THF(10mL)中的N-戊基-5-(3-嘧啶-4-基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1H-咪唑-4-胺(2.0g，6.7mol)的溶液中，在室温下用注射器缓慢添加甲苯中的光气20％(4.2g，
8.4mmol)。反应混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物在减压下浓缩，且残留物通过制备LCMS(方法A)纯化产生化合物14C1及14C2(50mg，2.3％产率)。对于C15H17N8O(M+H)计算的LCMS：325.2；测得：325.1。
8.4mmol)。反应混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物在减压下浓缩，且残留物通过制备LCMS(方法A)纯化产生化合物14C1及14C2(50mg，2.3％产率)。对于C15H17N8O(M+H)计算的LCMS：325.2；测得：325.1。
[0528] 步骤D：2-溴-4-戊基-8-嘧啶-4-基-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮(14D1)及8-溴-6-戊基-3-嘧啶-4-基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮(14D2)
[0529]
[0530] 向THF(5mL)中的4-戊基-8-嘧啶-4-基-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮(14C1)及6-戊基-3-嘧啶-4-基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮(14C2)(25mg，0.15mmol)的混合物中，添加N-溴琥珀酰亚胺(19mg，0.22mmol)。
反应混合物在室温下搅拌1小时，然后，反应通过酚骤冷。移除溶剂后，残留物使用制备LCMS(方法B)纯化分别产生纯的化合物(14D1)及纯的化合物14D2。对于C15H16BrN8O(M+H)计算的LCMS：403.1；测得：403.0，405.0。
反应混合物在室温下搅拌1小时，然后，反应通过酚骤冷。移除溶剂后，残留物使用制备LCMS(方法B)纯化分别产生纯的化合物(14D1)及纯的化合物14D2。对于C15H16BrN8O(M+H)计算的LCMS：403.1；测得：403.0，405.0。
[0531] 实施例15
[0532] 制备8-溴-6-戊基-3-嘧啶-4-基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮
[0533]
[0534] 标题化合物使用与实施例14中所述的类似方法制备。对于C15H16BrN8O(M+H)计算的LCMS：403.1；测得：403.0，405.0。
[0535] 实施例16
[0536] 制备2-溴-4-戊基-8-(三氟甲基)-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
[0537]
[0538] 步骤A：三氟乙酸酰肼
[0539]
[0540] 向THF(15mL)中的肼(1.0g，31mmol)的溶液中，在0℃用注射品缓慢添加三氟乙酸酐(6.6g，31mmol)。加温至室温后，浓缩反应混合物产生所要的产物，为白色固体。对于C2H4F3N2O(M+H)计算的LCMS：129.0；测得：129.0。
[0541] 步骤B：N-戊基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]-1H-咪唑-4-胺
[0542]
[0543] 将乙醇(10mL)中的甲基4-(戊基胺(氨)基)-1H-咪唑-5-碳酰亚胺硫醇酯(0.53g，2.4mmol)及三氟乙酸酰肼(0.45g，3.5mmol)的混合物回流一夜。浓缩反应混合物产生产物，为淡绿色黏稠油。对于C11H16F3N6(M+H)计算的LCMS：289.1；测得：289.1。 [0544] 步骤C：4-戊基-8-(三氟甲基)-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌
呤-5-酮(C1)及6-戊基-3-(三氟甲基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌
呤-5-酮(C2)
呤-5-酮(C1)及6-戊基-3-(三氟甲基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌
呤-5-酮(C2)
[0545]
[0546] 向THF(10mL)中的N-戊基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]-1H-咪唑-4-胺(55mg，0.19mmol)的混合物中，在0℃下添加甲苯中的20％光气(0.3mL，10mmol)。
反应混合物缓慢加温至室温。反应混合物在减压下浓缩。残留物通过制备LCMS(方法A)纯化产生产物，为C1及C2的混合物(45mg，75％产率)。对于C12H14F3N6O(M+H)计算的LCMS：
315.1；测得：315.0。
反应混合物缓慢加温至室温。反应混合物在减压下浓缩。残留物通过制备LCMS(方法A)纯化产生产物，为C1及C2的混合物(45mg，75％产率)。对于C12H14F3N6O(M+H)计算的LCMS：
315.1；测得：315.0。
[0547] 步骤D：2-溴-4-戊基-8-(三氟甲基)-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮(D1)及8-溴-6-戊基-3-(三氟甲基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮(D2)
[0548]
[0549] 向THF(5mL)中的4-戊基-8-(三氟甲基)-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮(C1)及6-戊基-3-(三氟甲基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮(C2)(45mg，0.14mmol)的混合物中，添加N-溴琥珀酰亚胺(30mg，0.17mmol)。反应混合物在室温下搅拌1小时，然后，通过酚骤冷。移除溶剂后，残留物使用制备LCMS(方法B)纯化分别产生纯的化合物(D1)及化合物D2。对于D1 C12H13BrF3N6O(M+H)计算的LCMS：
393.0；测得：393.0，395.0。
393.0；测得：393.0，395.0。
[0550] 实施例17
[0551] 制备8-溴-6-戊基-3-(三氟甲基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮
[0552]
[0553] 标题化合物使用与实施例16中所述的类似方法制备。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：δ4.15(t，J ＝ 7.3Hz，2H)，1.73(m，2H)，1.31(m，4H)，0.85(t，J ＝ 7.0Hz，3H)。 对 于C12H13BrF3N6O(M+H)计算的LCMS：393.0；测得：393.0，395.0。
[0554] 实施例18
[0555] 制备8-氯-6-戊基-3-嘧啶-4-基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮三氟乙酸盐
[0556]
[0557] 标题化合物使用与实施例15中所述的类似方法制备。对于C15H16ClN8O(M+H)计算的LCMS：359.1；测得：359.1。
[0558] 实施例19
[0559] 制备2-氯-8-甲基-4-戊基-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮[0560]
[0561] 标题化合物使用与实施例9中所述的类似方法制备。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：δ4.10(t，J＝7.5Hz，2H)，3.4(br，1H)，2.40(s，3H)，1.70(m，2H)，1.29(m，4H)，0.84(t，J＝
7.5Hz，3H)。对于C12H16ClN6O(M+H)计算的LCMS：295.1；测得：295.1。
7.5Hz，3H)。对于C12H16ClN6O(M+H)计算的LCMS：295.1；测得：295.1。
[0562] 实施例20
[0563] 制备2-氯-4-戊基-8-嘧啶-4-基-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮三氟乙酸盐
[0564]
[0565] 标题化合物使用与实施例14中所述的类似方法制备。对于C15H16ClN8O(M+H)计算的LCMS：359.1；测得：359.1。
[0566] 实施例21
[0567] 制备8-[2-(3-苯甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]-2-溴-4-丁基-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
[0568]
[0569] 步骤A：3-(3-苯甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酸甲酯
[0570]
[0571] 将 丁 二 酸、单 甲 基 酯 (4.0g，30.3mmol)及CDI(5.40g，33.3mmol)溶 于 无水DMF(15mL)中，且在室温下搅拌3小时。(1Z)-N′-羟基-2-苯基乙酰亚胺酰胺(phenylethanimidamide)(5.0g，33.3mmol)添加至上述溶液中，且混合物在90℃下搅拌20小时。浓缩反应混合物，且残留物用水及EtOAc稀释。有机层用水及盐水清洗，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。残留物通过闪式色谱分析术纯化(用1:3的乙酸乙酯：己烷洗提)产生所要的产物，为淡微黄色油(5.2g，70％产率)。对于C13H15N2O3(M+H)计算的LCMS：247.1；测得：247.1。
[0572] 步骤B：3-(3-苯甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酸
[0573]
[0574] 向甲醇(30mL)中的甲基3-(3-苯甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酸酯(5.2g，21.1mmol)的溶液中，添加50mL的1N NaOH水溶液。混合物在室温下搅拌2小时。反应溶液在0℃下调节成酸性(pH＝3-4)后，反应混合物用EtOAc萃取3次。混合的有机层用水
及盐水清洗，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩而产生所要的产物，为无色油(4.8g，98％)。对于C12H13N2O3(M+H)计算的LCMS：233.1；测得：233.1。
及盐水清洗，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩而产生所要的产物，为无色油(4.8g，98％)。对于C12H13N2O3(M+H)计算的LCMS：233.1；测得：233.1。
[0575] 步骤C：3-(3-苯甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酰肼
[0576]
[0577] 向THF(15mL)中的3-(3-苯甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酸(1.0g，4.3mmol)的溶液中，添加N，N-羰基二咪唑(0.77g，4.7mmol)。回流2小时后，肼(0.6g，20mmol)在
0℃下用注射器缓慢添加至反应混合物中。反应混合物缓慢加温至 室温，然后浓缩产生所要的产物，为白色固体。对于C12H15N4O2(M+H)计算的LCMS：247.1；测得：247.1。
0℃下用注射器缓慢添加至反应混合物中。反应混合物缓慢加温至 室温，然后浓缩产生所要的产物，为白色固体。对于C12H15N4O2(M+H)计算的LCMS：247.1；测得：247.1。
[0578] 步骤D：5-3-[2-(3-苯甲 基-1，2，4-噁二 唑-5-基)乙基]-1H-1，2，4- 三唑-5-基-N-丁基-1H-咪唑-4-胺
[0579]
[0580] 将乙醇(20mL)中的甲基4-(丁基胺(氨)基)-1H-咪唑-5-碳酰亚胺硫醇酯(0.80g，3.8mmol)及3-(3-苯甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酰肼(1.1g，4.5mmol)的混合物回流持续一夜。浓缩反应混合物产生所要的产物，为淡绿色黏稠油。对于C20H25N8O(M+H)计算的LCMS：393.2；测得：393.1。
[0581] 步骤E：8-[2-(3-苯甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]-4-丁基-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
[0582]
[0583] 将1，4-二噁烷(10mL)中的5-3-[2-(3-苯甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]-1H-1，2，4-三唑-5-基-N-丁基-1H-咪唑-4-胺(0.90g，2.3mmol)及N，N-羰基二咪唑(CDI，1.0g，6.2mmol)的溶液在110℃下搅拌2小时。浓缩反应混合物，且残留物通过制备LCMS(方法A)纯化产生所要的产物，为呈白色粉末(80mg，8.3％产率)。对于C21H23N8O2(M+H)计算的LCMS：419.2；测得：419.1。
[0584] 步骤F：8-[2-(3-苯甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]-2-溴-4-丁基-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
[0585]
[0586] 向THF(5mL)中的8-[2-(3-苯甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]-4-丁基-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮(40mg，0.096mmol)的混合物中，添加N-溴琥珀酰亚胺(19mg，0.11mmol)。在室温下搅拌持续一夜，反应以酚骤冷。浓缩反应混合物，且残留物通过制备LCMS(方法A)纯化产生所要的产物，为白色粉末。对于C21H22BrN8O2(M+H)计算的LCMS：497.1；测得：497.0，499.0。
[0587] 实施例22
[0588] 制备8-[2-(3-苯甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]-4-丁基-2-氯-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
[0589]
[0590] 标题化合物使用与实施例21中所述的类似方法制备。对于C21H22ClN8O2(M+H)计算的LCMS：453.2；测得：453.2。
[0591] 实施例23
[0592] 制备2-溴-4-丁基-8-[(4-吡啶-4-基苯氧基)甲基]-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮三氟乙酸盐
[0593]
[0594] 步骤A：2-(4-溴苯氧基)乙酰肼
[0595]
[0596] 向THF(15mL)中的(4-溴苯氧基)乙酸(1.0g，4.3mmol)的溶液中，添加N，N-羰基二咪唑(0.84g，5.2mmol)。回流2小时后，肼(0.6g，20mmol)在0℃下用注射器缓慢添加至反应混合物中。反应混合物缓慢加温至室温，然后浓缩产生所要的产物，为白色固体。对于C8H10BrN2O2(M+H)计算的LCMS：245.0；测得：244.9，246.9。
[0597] 步骤B：5-3-[(4-溴苯氧基)甲基]-1H-1，2，4-三唑-5-基-N-丁基-1H-咪唑-4-胺
[0598]
[0599] 将乙醇(10mL)中的甲基4-(丁基胺(氨)基)-1H-咪唑-5-碳酰亚胺硫醇酯(0.80g，3.8mmol)及2-(4-溴苯乙基)乙酰肼(1.0g，4.1mmol)的混合物回流持续一夜。浓缩反应混合物，且残留物使用Combi-闪式色谱分析术纯化(洗提：EtOAc/甲醇)产生所要的产物，呈棕色油(1.1g，74％)。对于C16H20BrN6O(M+H)计算的LCMS：391.1；测得：391.0，
393.0。
393.0。
[0600] 步骤C：8-[(4-溴苯氧基)甲基]-4-丁基-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
[0601]
[0602] 将1，4-二 噁 烷(20mL) 中 的5-3-[(4- 溴 苯 氧 基) 甲 基]-1H-1，2，4- 三唑-5-基-N-丁基-1H-咪唑-4-胺(1.1g，2.8mmol)及N，N-羰基二咪唑(0.68g，4.2mmol)的溶液在110℃下搅拌2小时。浓缩反应混合物，且残留物通过制备LCMS(方法A)纯化产生所要的产物，为白色粉末(0.40g，38％产率)。对于C17H18BrN6O2(M+H)计算的LCMS：417.1；测得：417.1，419.1。
[0603] 步骤D：4-丁基-8-[(4-吡啶-4-基苯氧基)甲基]-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
[0604]
[0605] 8-[(4-溴苯氧基)甲基]-4-丁基-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮(100mg，0.24mmol)及4-吡啶基硼酸(32mg，0.26mol)溶于微波管中的N，N-二
甲基甲酰胺(3mL)。溶液以N2脱气5分钟后，添加二溴[双(三苯基正膦基)]-钯(20mg，
0.02mmol)及碳酸钠水溶液(2M，1mL)。反应混合物在120℃下的微波反应器中加热20分钟。冷却至室温后，反应混合物用水及EtOAc稀释。水性层用EtOAc萃取。浓缩混合的有机层。残留物溶于DMSO/乙腈中，且通过制备LCMS(方法A)纯化产生所要的产物，为白色粉末(30mg，24％产率)。对于C22H22N7O2(M+H)计算的LCMS：416.2；测得：417.1。
甲基甲酰胺(3mL)。溶液以N2脱气5分钟后，添加二溴[双(三苯基正膦基)]-钯(20mg，
0.02mmol)及碳酸钠水溶液(2M，1mL)。反应混合物在120℃下的微波反应器中加热20分钟。冷却至室温后，反应混合物用水及EtOAc稀释。水性层用EtOAc萃取。浓缩混合的有机层。残留物溶于DMSO/乙腈中，且通过制备LCMS(方法A)纯化产生所要的产物，为白色粉末(30mg，24％产率)。对于C22H22N7O2(M+H)计算的LCMS：416.2；测得：417.1。
[0606] 步骤E：2-溴-4-丁基-8-[(4-吡啶-4-基苯氧基)甲基]-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮三氟乙酸盐
[0607]
[0608] 向THF(5mL)中的4-丁基-8-[(4-吡啶-4-基苯氧基)甲基]-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮(25mg，0.060mmol)的混合物中，添加N-溴琥珀酰亚
胺(13mg，0.072mmol)。反应混合物在室温下搅拌持续一夜，然后，通过酚骤冷。浓缩反应混合物，且残留物通过制备LCMS(方法A)纯化产生所要的产物，为白色粉末。对于
C22H21BrN7O2(M+H)计算的LCMS：494.1；测得：494.0，496.0。
胺(13mg，0.072mmol)。反应混合物在室温下搅拌持续一夜，然后，通过酚骤冷。浓缩反应混合物，且残留物通过制备LCMS(方法A)纯化产生所要的产物，为白色粉末。对于
C22H21BrN7O2(M+H)计算的LCMS：494.1；测得：494.0，496.0。
[0609] 实施例24
[0610] 制备4’-[(2-溴-4-丁基-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-8-基)甲氧基]联苯基-3-腈
[0611]
[0612] 标题化合物使用与实施例23中所述的类似方法制备。对于C24H21BrN7O2(M+H)计算的LCMS：518.1；测得：518.1，520.1。
[0613] 实施例25
[0614] 制备2-溴-4-丁基-8-[(4-吡啶-3-基苯氧基)甲基]-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮三氟乙酸盐
[0615]
[0616] 标题化合物使用与实施例23中所述的类似方法制备。对于C22H21BrN7O2(M+H)计算的LCMS：494.1；测得：494.1，496.1。
[0617] 实施例26
[0618] 制备2-溴-4-戊基-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
[0619]
[0620] 步骤A：4-(戊基胺(氨)基)-1H-咪唑-5-硫代酰胺
[0621]
[0622] 将甲醇(400mL)中的4-(戊基胺(氨)基)-1H-咪唑-5-腈(25g，0.14mol)、硫氢化钠二水合物(26g，0.28mol)及氯化铵(7.5g，0.14mol)的混合物在室温下搅拌持续一夜。
转化率根据分析的LCMS约为60％。然后，混合物在50℃下搅拌3小时。移除甲醇，且残留物用水及EtOAc稀释。有机层分别用水及盐水清洗，干燥，并浓缩而产生粗制产物(30.0g)，其不需进一步纯化而用于下个步骤。对于C9H17N4S(M+H)计算的LCMS：213.1；测得：213.1。 [0623] 步骤B：甲基4-(戊基胺(氨)基)-1H-咪唑-5-碳酰亚胺基硫醇酯
转化率根据分析的LCMS约为60％。然后，混合物在50℃下搅拌3小时。移除甲醇，且残留物用水及EtOAc稀释。有机层分别用水及盐水清洗，干燥，并浓缩而产生粗制产物(30.0g)，其不需进一步纯化而用于下个步骤。对于C9H17N4S(M+H)计算的LCMS：213.1；测得：213.1。 [0623] 步骤B：甲基4-(戊基胺(氨)基)-1H-咪唑-5-碳酰亚胺基硫醇酯
[0624]
[0625] 向丙酮(40mL)中的4-(戊基基)-1H-咪唑-5-硫代酰胺(1.0g，4.7mmol)的溶液中，逐滴添加碘代甲烷(0.80g，5.6mmol)。混合物在室温下搅拌持续一夜。移除溶剂，且残留物用水及乙酸乙酯稀释。有机层用水及盐水清洗，干燥并浓缩产生粗制产物(1.2g)，其不需进一步纯化而用于下个步骤。对于C10H19N4S(M+H)计算的LCMS：227.1；测得：227.1。 [0626] 步骤C：N-戊基-5-(1H-1，2，4-三唑-5-基)-1H-咪唑-4-胺
[0627]
[0628] 将乙醇(10mL)中的甲基4-(戊基胺(氨)基)-1H-咪唑-5-碳酰亚胺基硫醇酯(0.53g，2.4mmol)及甲酰肼(0.21g，3.5mmol)的混合物回流持续一夜。反应混合物在减压下浓缩产生所要的产物，为微绿色的黏稠油。对于C10H17N6(M+H)计算的LCMS：221.2；测得：
221.1。
221.1。
[0629] 步骤D：4-戊基-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
[0630]
[0631] 将1，4-二噁烷(10mL)中的N-戊基-5-(1H-1，2，4-三唑-5-基)-1H-咪唑-4-胺(0.52g，2.4mmol)及N，N-羰基二咪唑(0.57g，3.5mmol)的混合物在110℃下搅拌2小时。溶剂在减压下移除，且残留物通过制备LCMS纯化产生所要的产物(30mg，5％产率)。对于C11H15N6O(M+H)计算的LCMS：247.1；测得：247.1。
[0632] 步骤E：2-溴-4-戊基-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
[0633]
[0634] 向THF(5mL)的4-戊基-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮(20mg，0.081mmol)的混合物中，添加N-溴琥珀酰亚胺(19mg，0.11mol)。反应混合物在室温下搅拌1小时，然后，通过酚骤冷。移除溶剂后，残留物通过制备LCMS(方法B)纯化产生所要的产物。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.30(s，1H)，4.30(t，J＝7.4Hz，2H)，1.86(m，2H)，1.41(m，
4H)，0.93(t，J＝7.0Hz，3H)。对于C11H14BrN6O(M+H)计算的LCMS：325.0；测得：325.0，
327.0。
4H)，0.93(t，J＝7.0Hz，3H)。对于C11H14BrN6O(M+H)计算的LCMS：325.0；测得：325.0，
327.0。
[0635] 实施例27
[0636] 制备2-溴-4-丁基-8-甲基-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮 [0637]
[0638] 标题化合物使用与实施例26中所述的类似方法制备。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：δ4.01(t，J＝7.3Hz，2H)，2.72(s，3H)，1.66(m，2H)，1.32(m，2H)，0.89(t，J＝7.4Hz，3H)。
对于C11H14BrN6O(M+H)计算的LCMS：325.0；测得：325.1，327.1。
对于C11H14BrN6O(M+H)计算的LCMS：325.0；测得：325.1，327.1。
[0639] 实施例28
[0640] 制备2-氯-8-甲基-4-丙基-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮 [0641]
[0642] 标题化合物使用与实施例26中所述的类似方法制备。1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ4.20(t，J ＝ 7.6Hz，2H)，2.46(s，3H)，1.85(m，2H)，1.00(t，J ＝ 7.5Hz，3H)。 对 于C10H12ClN6O(M+H)计算的LCMS：267.1；测得：267.1。
[0643] 实施例29
[0644] 制备2-溴-8-甲基-4-丙基-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮 [0645]
[0646] 标题化合物使用与实施例26中所述的类似方法制备。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ4.23(t，J ＝ 7.3Hz，2H)，2.49(s，3H)，1.86(m，2H)，1.01(t，J ＝ 7.4Hz，3H)。 对 于C10H12BrN6O(M+H)计算的LCMS：311.0；测得：311.0，313.0。
[0647] 实施例30
[0648] 制备4-丁基-2-氯-8-甲基-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮 [0649]
[0650] 标题化合物使用与实施例26中所述的类似方法制备。1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ4.28(t，J＝7.7Hz，2H)，2.51(s，3H)，1.82(m，2H)，1.44(m，2H)，0.99(t，J＝7.4Hz，3H)。
对于C11H14ClN6O(M+H)计算的LCMS：281.1；测得：281.1。
对于C11H14ClN6O(M+H)计算的LCMS：281.1；测得：281.1。
[0651] 实施例31
[0652] 制备8-溴-6-戊基-3-甲基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮 [0653]
[0654] 标题化合物使用与实施例4中所述的类似方法制备。对于C12H16BrN6O(M+H)计算的LCMS：339.0，341.0；测得：339.0，341.0。
[0655] 实施例32
[0656] 制备8-溴-6-异丁基-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮
[0657]
[0658] 步骤A：2，6-二氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤
[0659]
[0660] 将1，2-二氯乙烷(300mL)中的2，6-二氯嘌呤(22.0g，116.4mmol)、二氢吡喃(11.5mL，126mmol)及D-(+)-10-樟脑磺酸(2.20g，9.47mmol)的悬浮液在83℃下搅拌16小时。起始为白色悬浮液，在2hrs后变成黄色，然后变成黑色。反应混合物用CCl3H稀释，然后用盐水清洗。有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩，且用己烷研制(研磨traturated)3次产生所要的产物。1HNMR(300MHz，CCl3D)：δ8.33(s，1H)，5.75(dd，J＝10.4Hz，2.5Hz，1H)，4.18(m，2H)，3.79(m，2H)，1.84(m，4H)。
[0661] 步骤B：2-氯-6-肼基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤
[0662]
[0663] 向1-丁醇(75mL)中的2，6-二氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(5g，20mmol)的悬浮液中，在室温下添加肼的水合物(2.0mL，40mmol)。混合物在80℃下搅拌4小时。反应混合物在减压下浓缩产生所要的产物。对于C10H14ClN6O(M+H)计算的LCMS：269.1；
测得：269.0。
测得：269.0。
[0664] 步骤C：5-氯-7-(四氢-2H-吡喃-2-基)-7H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤
[0665]
[0666] (6Z)-2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮肼叉[其为2-氯-6-肼基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤的互变异构体型式；0.1g，0.5mmol]
及原甲酸乙酯(3g，20mmol)的混合物在98℃下搅拌12小时。反应混合物在减压下浓缩而测得产物。对于C11H12ClN6O(M+H)计算的LCMS：279.1；测得：279.0。
及原甲酸乙酯(3g，20mmol)的混合物在98℃下搅拌12小时。反应混合物在减压下浓缩而测得产物。对于C11H12ClN6O(M+H)计算的LCMS：279.1；测得：279.0。
[0667] 步骤D：7-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮
[0668]
[0669] 向THF(10mL)中的5-氯-7-(四氢-2H-吡喃-2-基)-7H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤(0.17g，0.50mmol)的溶液中，添加氢氧化锂(420mg，18mmol)及水(10mL)。在室温下搅拌10分钟后，反应混合物在减压下浓缩得到产物，其不需进一步纯化而用于下一个步骤。对于C11H13N6O2(M+H)计算的LCMS：261.1；测得：261.0。
[0670] 步骤E：6-异丁基-7-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮
[0671]
[0672] 向DMF(20mL)中的7-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮(2.08g，4.0mmol)的溶液中，添加碳酸钾(1.10g，8.0mmol)及异丁基碘(1.47g，8.0mmol)。混合物在室温下搅拌持续一夜。反应用水稀释 且用EtOAc萃取三次。
混合的有机层用硫酸钠干燥，过滤，且在真空中浓缩而得到产物。对于C15H21N6O2(M+H)计算的LCMS：317.2；测得：317.1。
混合的有机层用硫酸钠干燥，过滤，且在真空中浓缩而得到产物。对于C15H21N6O2(M+H)计算的LCMS：317.2；测得：317.1。
[0673] 步骤F：6-异丁基-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮
[0674]
[0675] 向二氯甲烷(0.8mL)中的6-异丁基-7-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮(20mg，0.06mmol)的溶液中，逐滴添加
TFA(0.1mL，1mmol)。在室温下搅拌30分钟后，浓缩反应混合物产生粗制产物，其不需进一步纯化而用于下一个步骤。对于C10H13N6O(M+H)计算的LCMS：233.1；测得：233.1。 [0676] 步骤G：8-溴-6-异丁基-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮 [0677]
TFA(0.1mL，1mmol)。在室温下搅拌30分钟后，浓缩反应混合物产生粗制产物，其不需进一步纯化而用于下一个步骤。对于C10H13N6O(M+H)计算的LCMS：233.1；测得：233.1。 [0676] 步骤G：8-溴-6-异丁基-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮 [0677]
[0678] 向THF(5mL)中的6-异丁基-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮(9.4mg，40mmol)的溶液中，添加N-溴琥珀酰亚胺(8mg，44.7mmol)。混合物在室温下搅拌30分钟。浓缩反应混合物，且残留物通过制备LCMS(方法A)纯化而提供所要的产物。对于C10H12BrN6O(M+H)计算的LCMS：311.0；测得310.9，313.0。
[0679] 实施例33
[0680] 5-(8-溴-5-氧代-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-6(7H)-基)戊腈
[0681]
[0682] 标题化合物使用与实施例32中所述的类似方法制备。对于C11H11BrN7O(M+H)计算的LCMS：336.0；测得336.0，338.0。
[0683] 实施例34
[0684] 8-溴-6-(3，3，3-三氟丙基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮 [0685]
[0686] 标题化合物使用与实施例32中所述的类似方法制备。对于C9H7BrF3N6O(M+H)计算的LCMS：351.0；测得：351.0，353.0。
[0687] 实施例35
[0688] 8-溴-6-(2-环己基乙基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮 [0689]
[0690] 标题化合物使用与实施例32中所述的类似方法制备。对于C14H18BrN6O(M+H)计算的LCMS：365.1；测得365.1，367.1。
[0691] 实施例36
[0692] 8-溴-6-(3-甲基丁基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮
[0693]
[0694] 标题化合物使用与实施例32中所述的类似方法制备。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ8.49(s，1H)，4.62(t，J＝6.5Hz，2H)，1.81(m，1H)，1.74(m，2H)，0.95(t，J＝6.5Hz，3H)。
对于C11H14BrN6O(M+H)计算的LCMS：325.0；测得325.0，327.0。
对于C11H14BrN6O(M+H)计算的LCMS：325.0；测得325.0，327.0。
[0695] 实施例37
[0696] 制备2-溴-8-甲基-4-(4，4，4-三氟丁基)-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
[0697]
[0698] 标题化合物使用与实施例26中所述的类似方法制备。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：δ4.21(t，J＝7.2Hz，2H)，2.1(s，3H)，2.38(m，2H)，1.95(m，2H)。对于C11H11BrF3N6O(M+H)计算的LCMS：379.0，381.0；测得：379.0，381.0。
[0699] 实施例38
[0700] 制备2-溴-8-甲基-4-(5，5，5-三氟戊基)-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
[0701]
[0702] 标题化合物使用与实施例26中所述的类似方法制备。对于C12H13BrF3N6O(M+H)计算的LCMS：393.0，395.0；测得：393.0，395.0。
[0703] 实施例39
[0704] 制备2-溴-8-甲基-4-(3，3，3-三氟丙基)-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
[0705]
[0706] 标题化合物使用与实施例26中所述的类似方法制备。对于C10H9BrF3N6O(M+H)计算的LCMS：365.0，367.0；测得：365.0，367.0。
[0707] 实施例40
[0708] 制备2-溴-4-(4-氟丁基)-8-甲基-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
[0709]
[0710] 标题化合物使用与实施例26中所述的类似方法制备。对于C11H13BrFN6O(M+H)计算的LCMS：343.0，345.0；测得：343.0，345.0。
[0711] 实施例41
[0712] 制备2-溴-4-(5-氟戊基)-8-甲基-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
[0713]
[0714] 标题化合物使用与实施例26中所述的类似方法制备。对于C12H15BrFN6O(M+H)计算的LCMS：357.0，359.0；测得：357.0，359.0。
[0715] 实施例42
[0716] 制备2-溴-4-(3-氟丙基)-8-甲基-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
[0717]
[0718] 标题化合物的使用与实施例26中所述的类似方法制备。对于C10H11BrFN6O(M+H)计算的LCMS：329.0，331.0；测得：329.0，331.0。
[0719] 实施例43
[0720] 制备2-溴-4-丁基-8-(4-甲氧基苯基)-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
[0721]
[0722] 标题化合物使用与实施例26中所述的类似方法制备。对于C17H18BrN6O2(M+H)计算的LCMS：417.1，419.1；测得：417.0，419.0。
[0723] 实施例44
[0724] 制备2-溴-4-丁基-8-(4-羟基苯基)-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
[0725]
[0726] 标题化合物使用与实施例26中所述的类似方法制备。对于C16H16BrN6O2(M+H)计算的LCMS：403.0，405.0；测得：403.0，405.0。
[0727] 实施例45
[0728] 制备2-溴-4-丁基-8-(4-甲氧基苯甲基)-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
[0729]
[0730] 标题化合物使用与实施例26所述的类似方法制备。对于C18H20BrN6O2(M+H)计算的LCMS：431.1，433.1；测得：431.0，433.0。
[0731] 实施例46
[0732] 制备2-溴-4-丁基-8-(4-羟基苯甲基)-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
[0733]
[0734] 标题化合物使用与实施例26所述的类似方法制备。对于C17H18BrN6O2(M+H)计算的LCMS：417.1，419.1；测得：417.0，419.0。
[0735] 实施例47
[0736] 制备2-溴-4-丁基-8-(甲氧基甲基)-1，4-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
[0737]
[0738] 标题化合物使用与实施例26所述的类似方法制备。对于C12H16BrN6O2(M+H)计算的LCMS：355.0，357.0；测得：355.0，357.0。
[0739] 实施例A
[0740] GTP γ S补充分析
[0741] 膜由人类HM74a及Gα0蛋白瞬变转殖(瞬间感染transiently transfected)的HEK293细胞制备。分析在每一分析点为50 μ L体积的384-孔的格式(384-well format)中实施。系列的化合物稀释物在分析缓冲液(20mMHEPES pH.7.4，100mM NaCl，10mM MgCl2，
35
10mg/L的皂苷及10 μ M GDP)中制备，且在分析冲缓液内与膜(每一分析点2μg)及 S GTPγS(Amersham，0.3nM)混合。混合物在室温下培育30min，且添加分析缓冲液中的麦胚凝集素SPA珠材(Amersham)(每一分析点0.2mg)。搅拌培育30min后，板材以1500g进行
35
离心处理5min，且结合的 S GTPγS通过在TopCount闪烁计数器上计数而决定。依据此分析的活性化合物具有约50μM或更少的EC50。在某些实施方案中，本发明的化合物具有少于约50μM，少于约40μM，少于约30μM，少于约20μM，少于约10μM，少于约5μM，少于约1μM，少于约500nM，少于300nM，，或少于约200nM的EC50。例如，实施例1的化合物在此分析中具有61nM的EC50。
35
10mg/L的皂苷及10 μ M GDP)中制备，且在分析冲缓液内与膜(每一分析点2μg)及 S GTPγS(Amersham，0.3nM)混合。混合物在室温下培育30min，且添加分析缓冲液中的麦胚凝集素SPA珠材(Amersham)(每一分析点0.2mg)。搅拌培育30min后，板材以1500g进行
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离心处理5min，且结合的 S GTPγS通过在TopCount闪烁计数器上计数而决定。依据此分析的活性化合物具有约50μM或更少的EC50。在某些实施方案中，本发明的化合物具有少于约50μM，少于约40μM，少于约30μM，少于约20μM，少于约10μM，少于约5μM，少于约1μM，少于约500nM，少于300nM，，或少于约200nM的EC50。例如，实施例1的化合物在此分析中具有61nM的EC50。
[0742] 实施例B
[0743] 烟酸置换分析
[0744] 膜由人类HM74a及Gα0蛋白细胞瞬变转殖的HEK293细胞制备。称重麦胚凝集素SPA珠材(Amersham)，并悬浮在分析缓冲液(50mM Tris-HCl，pH.7.5，1mM MgCl2及0.02％CHAPS)内。珠材与膜(75μg膜/mg的珠材)在室温下混合1hr。旋转珠材且用缓冲液清3
洗一次，然后，以5mg珠材/ml再次悬浮于缓冲液内。将20nM的 H烟酸添加至珠材，然后与化合物以(50μl的总体积)混合。非特定的结合通过包含100μM烟酸而决定。结合的混
3
合物在室温下培育持续一夜并搅拌。板材以1500g进行离心处理5min，且结合的 H烟酸通过在TopCount闪烁计数器上计数而决定。依据此分析的活性化合物具有约50μM或更少的EC50。在某些实施方案中，本发明化合物具有少于约50μM，少于约40μM，少于约30μM，少于约20μM，少于约10μM，少于约5μM，少于约1μM，少于约500nM，少于300nM，，或少于约200nM的EC50。
洗一次，然后，以5mg珠材/ml再次悬浮于缓冲液内。将20nM的 H烟酸添加至珠材，然后与化合物以(50μl的总体积)混合。非特定的结合通过包含100μM烟酸而决定。结合的混
3
合物在室温下培育持续一夜并搅拌。板材以1500g进行离心处理5min，且结合的 H烟酸通过在TopCount闪烁计数器上计数而决定。依据此分析的活性化合物具有约50μM或更少的EC50。在某些实施方案中，本发明化合物具有少于约50μM，少于约40μM，少于约30μM，少于约20μM，少于约10μM，少于约5μM，少于约1μM，少于约500nM，少于300nM，，或少于约200nM的EC50。
[0745] 实施例C
[0746] FLIPR分析
[0747] 由人类HM74a及Gα16DNA细胞转殖的HEK293e细胞在分析的前一天以50,000个细胞/孔播种于384-孔的板材内。细胞用1X HBSS清洗一次，且用含有3mM丙磺舒的1X
HBSS缓冲液中的FLIPR钙3(分子装置MolecularDevices)染料，在37℃及5％CO2下，培
育60min。将化合物添加至细胞板，且根据Gα16-媒介的细胞内的钙反应产生的荧光变化进
HBSS缓冲液中的FLIPR钙3(分子装置MolecularDevices)染料，在37℃及5％CO2下，培
育60min。将化合物添加至细胞板，且根据Gα16-媒介的细胞内的钙反应产生的荧光变化进
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