作为痕量胺相关受体(TAAR)的杂环衍生物
阅读：344发布：2024-01-05
专利汇可以提供作为痕量胺相关受体(TAAR)的杂环衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及式(I)化合物，其中R1是一或二元杂芳基，其选自(a)，(b)，(c)，(d)，(e)，(f)，(g)，(h)，(i)和(j)组成的组；R2是氢或卤素；或R1和R2可以与它们连接的 碳 原子 一起形成以下式(k)，(l)，(m)，(n)或(o)的环。R3是氢，卤素或低级烷基；n是1或2；R4是任选被一个或两个选自卤素或氰基的取代基取代的苯基，或是任选被卤素取代的吡啶基，或是四氢吡喃，或是任选被卤素取代的-NH-C(O)-苯基；R5是氢或卤素；R6-R13是任选被卤素取代的苯基；R14是被卤素取代的-NH-C(O)-苯基；R15是氢，被卤素取代的低级烷基或是卤素；R16是氢或低级烷 氧 基；R17是吡啶基，其任选被低级烷氧基或被卤素取代的低级烷基取代；或涉及其药用 酸加成盐 ，涉及所有外消旋混合物，涉及所有它们相应的对映异构体和/或光学异构体并涉及式I化合物的所有互变异构形式。式I化合物对痕量胺相关受体(TAAR)，尤其是TAAR1具有良好的 亲和性 。该化合物可以用于 治疗 抑郁症 、 焦虑症 、双相性 精神障碍 、注意涣散多动症(ADHD)、应激相关障碍、 精神病 性精神障碍如 精神分裂症 、神经病如 帕金森病 、神经变性 疾病 如阿尔茨海默病、 癫痫 、偏头痛、 高血压 、精神作用物质滥用和 代谢性疾病 如 进食障碍 、糖尿病、糖尿病并发症、 肥胖症 、异常脂肪血症、 能量 消耗和同化障碍、体温稳态紊乱和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍以及心 血管疾病 。，下面是作为痕量胺相关受体(TAAR)的杂环衍生物专利的具体信息内容。
1.式I化合物
其中
1
R是一或二元杂芳基，其选自以下各项组成的组：
R2是氢或卤素；或
R1和R2可以与它们连接的碳原子一起形成以下环：
R3是氢，卤素或C1-7烷基；
n是1或2；
R4是苯基，其任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自卤素或
氰基，或是
吡啶基，其任选被卤素取代，或是
四氢吡喃，或是
-NH-C(O)-苯基，其任选被卤素取代；
5
R是氢或卤素；
6 13
R-R 是苯基，其任选被卤素取代；
14
R 是-NH-C(O)-苯基，其被卤素取代；
15
R 是氢，被卤素取代的C1-7烷基或是卤素；
16
R 是氢或C1-7烷氧基；
17
R 是吡啶基，其任选被C1-7烷氧基或被卤素取代的C1-7烷基取代；
或其药用酸加成盐，所有外消旋混合物，所有它们相应的对映异构体和/或光学异构体和式I化合物的所有互变异构形式。
2.被根据权利要求1的式I包括的式Ia的化合物，
其中
2
R是氢或卤素；并且
3
R是氢，卤素或C1-7烷基；
n是1或2；
或其药用酸加成盐，所有外消旋混合物，所有它们相应的对映异构体和/或光学异构体和式I化合物的所有互变异构形式。
3.被根据权利要求1的式I包括的式Ib的化合物
其中
2
R是氢或卤素；并且
4
R是苯基，其任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自卤素或
氰基，或是
吡啶基，其任选被卤素取代，或是
四氢吡喃，或是
-NH-C(O)-苯基，其任选被卤素取代；
或其药用酸加成盐，所有外消旋混合物，所有它们相应的对映异构体和/或光学异构体和式I化合物的所有互变异构形式。
4.被根据权利要求1的式I包括的式Ic的化合物，
其中
2
R是氢或卤素；并且
5
R是氢或卤素；
或其药用酸加成盐，所有外消旋混合物，所有它们相应的对映异构体和/或光学异构体和式I化合物的所有互变异构形式。
5.被根据权利要求1的式I包括的式Id的化合物，
其中
2
R是氢或卤素；并且
6
R是苯基，其任选被卤素取代；
或其药用酸加成盐，所有外消旋混合物，所有它们相应的对映异构体和/或光学异构体和式I化合物的所有互变异构形式。
6.被根据权利要求1的式I包括的式Ie的化合物
其中
2
R是氢或卤素；或
7
R是苯基，其任选被卤素取代；
或其药用酸加成盐，所有外消旋混合物，所有它们相应的对映异构体和/或光学异构体和式I化合物的所有互变异构形式。
7.被根据权利要求1的式I包括的式If的化合物，
2
R是氢或卤素；并且
8
R是苯基，其任选被卤素取代；
或其药用酸加成盐，所有外消旋混合物，所有它们相应的对映异构体和/或光学异构体和式I化合物的所有互变异构形式。
8.被根据权利要求1的式I包括的式Ig的化合物
其中
2
R是氢或卤素；并且
9
R是苯基，其任选被卤素取代；
或其药用酸加成盐，所有外消旋混合物，所有它们相应的对映异构体和/或光学异构体和式I化合物的所有互变异构形式。
9.被根据权利要求1的式I包括的式Ih的化合物，
其中
2
R是氢或卤素；或
10
R 是苯基，其任选被卤素取代；
或其药用酸加成盐，所有外消旋混合物，所有它们相应的对映异构体和/或光学异构体和式I化合物的所有互变异构形式。
10.被根据权利要求1的式I包括的式Ii的化合物，
其中
2
R是氢或卤素；并且
11
R 是苯基，其任选被卤素取代；
或其药用酸加成盐，所有外消旋混合物，所有它们相应的对映异构体和/或光学异构体和式I化合物的所有互变异构形式。
11.被根据权利要求1的式I包括的式Ij的化合物，
其中
2
R是氢或卤素；并且
12
R 是苯基，其任选被卤素取代；
或其药用酸加成盐，所有外消旋混合物，所有它们相应的对映异构体和/或光学异构体和式I化合物的所有互变异构形式。
12.被根据权利要求1的式I包括的式Ik的化合物，
其中
13
R 是苯基，其任选被卤素取代；
或其药用酸加成盐，所有外消旋混合物，所有它们相应的对映异构体和/或光学异构体和式I化合物的所有互变异构形式。
13.被根据权利要求1的式I，Ia，Ib包括的式Il的化合物，
其中
14
R 是-NH-C(O)-苯基，其被卤素取代；
或其药用酸加成盐，所有外消旋混合物，所有它们相应的对映异构体和/或光学异构体和式I化合物的所有互变异构形式。
14.被根据权利要求1的式I包括的式Im的化合物，
其中
15
R 是氢，被卤素取代的C1-7烷基或卤素；
或其药用酸加成盐，所有外消旋混合物，所有它们相应的对映异构体和/或光学异构体和式I化合物的所有互变异构形式。
15.被根据权利要求1的式I包括的式In的化合物，
其中
16
R 是氢或C1-7烷氧基；
或其药用酸加成盐，所有外消旋混合物，所有它们相应的对映异构体和/或光学异构体和式I化合物的所有互变异构形式。
16.被根据权利要求1的式I包括的式Io的化合物，
17
R 是吡啶基，其任选被C1-7烷氧基或被卤素取代的C1-7烷基取代；
或其药用酸加成盐，所有外消旋混合物，所有它们相应的对映异构体和/或光学异构体和式I化合物的所有互变异构形式。
17.根据权利要求1-16中任一项的式I化合物，所述化合物为：
2-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)吗啉，
2-(4-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)吗啉，
(S)-2-(4-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)吗啉，
(S)-2-(4-(4，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)吗啉，
(R)-2-(4-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)吗啉，
(S)-2-(4-(5，6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)吗啉，
2-(4-(5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)吗啉，
2-(4-(5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)吗啉，
2-(4-(5-(6-氯吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)吗啉，
4-(3-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)苄腈，
(R)-2-(4-(5-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)吗啉，
(S)-2-(4-(5-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)吗啉，
3-[5-(4-吗啉-2-基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-苄腈，
(S)-2-(4-(5-(2，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)吗啉，
(R)-2-(4-(5-(2，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)吗啉，
(S)-2-(4-(5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)吗啉，
(S)-4-(3-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)苄腈，
(S)-2-(4-(5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)吗啉，
(S)-4-氟-N-(3-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺，
(R)-2-(4-(5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)吗啉，
(R)-4-(3-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)苄腈，
(S)-3-氟-4-(3-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)苄腈，
(S)-2-{4-[5-(6-氯-吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-吗啉，
(R)-2-{4-[5-(6-氯-吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-吗啉，
(S)-2-(3-氟-4-(5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)吗啉，
(R)-2-(3-氟-4-(5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)吗啉，
(S)-2-(4-(5-(2-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)吗啉，
(S)-2-(4-(6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基)吗啉，
(S)-2-(4-(5-(4-氟苯基)-1，3，4- 二唑-2-基)苯基)吗啉，
(R)-2-(4-(5-(4-氟苯基)-1，3，4- 二唑-2-基)苯基)吗啉，
(S)-2-(4-(1-(4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯基)吗啉，
(R)-2-(4-(1-(4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯基)吗啉，
(S)-2-(4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)吗啉，
(R)-2-(4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)吗啉，
(S)-2-(4-(5-(4-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)吗啉，
(R)-2-(4-(5-(4-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)吗啉，
(S)-2-(4-(3-(4-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)吗啉，
(R)-2-(4-(3-(4-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)吗啉，
(S)-2-(4-(4-(4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)吗啉，
(R)-2-(4-(4-(4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)吗啉，
(S)-2-{4-[(R)-4-(4-氟-苯基)-4，5-二氢- 唑-2-基]-苯基}-吗啉，
(S)-2-(2-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吗啉，
(R)-2-(2-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吗啉，
4-氟-N-(6-(吗啉-2-基)-1H-吲唑-3-基)苯甲酰胺，
(S)-2-(9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基)吗啉，
(S)-2-(3-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基)吗啉，
(S)-2-(3-氯-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基)吗啉，
(R)-2-(3-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基)吗啉，
(S)-2-(2-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基)吗啉，
(R)-2-(3-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基)吗啉，
(S)-2-(2-异丙氧基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-6-基)吗啉，
(R)-2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-6-(吗啉-2-基)苯并[d] 唑，
(R)-6-(吗啉-2-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯并[d] 唑，
(R)-6-(吗啉-2-基)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯并[d] 唑，或
(S)-6-(吗啉-2-基)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯并[d] 唑。
18.一种制备如权利要求1-17中任一项所限定的式I化合物的方法，所述方法包括：
将下式化合物
用HCl在二 烷中在60℃脱保护2小时，或用CF3COOH在二氯甲烷中在室温脱保护，成为下式化合物
1 2
其中PG是酸不稳定的氨基保护基，选自叔丁氧羰基，并且R和R 如权利要求1中所述，并且，
如果需要，将所获得的化合物转化为药用酸。
19.通过根据权利要求18所述的方法制备的根据权利要求1-17中任一项所述的化合物。
20.药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-17中任一项所述的化合物和药用载体和/或辅剂。
21.药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-17中任一项所述的化合物和药用载体和/或辅剂，所述药物组合物用于治疗抑郁症、焦虑症、双相性精神障碍、注意涣散多动症(ADHD)、应激相关障碍、精神病性精神障碍、精神分裂症、神经病、帕金森病、神经变性疾病、阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、精神作用物质滥用、代谢性疾病、进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、异常脂肪血症、能量消耗和同化障碍、体温稳态紊乱和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍，以及心血管疾病。
22.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，所述化合物作为治疗活性物质使用。
23.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，所述化合物作为治疗活性物质用于治疗抑郁症、焦虑症、双相性精神障碍、注意涣散多动症(ADHD)、应激相关障碍、精神病性精神障碍、精神分裂症、神经病、帕金森病、神经变性疾病、阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、精神作用物质滥用、代谢性疾病、进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、异常脂肪血症、能量消耗和同化障碍、体温稳态紊乱和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍，以及心血管疾病。
24.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗抑郁症、焦虑症、双相性精神障碍、注意涣散多动症(ADHD)、应激相关障碍、精神病性精神障碍、精神分裂症、神经病、帕金森病、神经变性疾病、阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、精神作用物质滥用、代谢性疾病、进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、异常脂肪血症、能量消耗和同化障碍、体温稳态紊乱和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍，以及心血管疾病。
作为痕量胺相关受体(TAAR)的杂环衍生物
[0001] 本发明涉及下式化合物
[0002]
[0003] 其中1
[0004] R是一或二元杂芳基，其选自以下各项组成的组：
[0005]2
[0006] R是氢或卤素；或1 2
[0008]
[0009]3
[0010] R是氢，卤素或低级烷基；
[0011] n是1或2；4
[0012] R是苯基，其任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自卤素或氰基，或是[0013] 吡啶基，其任选被卤素取代，或是
[0014] 四氢吡喃，或是
[0015] -NH-C(O)-苯基，其任选被卤素取代；5
[0016] R是氢或卤素；6 13
[0017] R-R 是苯基，其任选被卤素取代；14
[0018] R 是-NH-C(O)-苯基，其被卤素取代；15
[0019] R 是氢，被卤素取代的低级烷基或是卤素；16
[0021] R 是吡啶基，其任选被低级烷氧基或被卤素取代的低级烷基取代；
[0022] 或涉及其药用酸加成盐，涉及所有外消旋混合物，涉及所有它们相应的对映异构体和/或光学异构体并涉及式I化合物的所有互变异构形式。
[0023] 现在发现式I化合物对痕量胺相关受体(TAAR)，尤其是TAAR1具有良好的亲和性。这些化合物可以用于以下疾病的治疗：抑郁症、焦虑症、双相性精神障碍、注意涣散多动症(ADHD)、应激相关障碍、精神病性精神障碍如精神分裂症、神经病如帕金森病、神经变性疾病如阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、精神作用物质滥用和代谢性疾病如进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、异常脂肪血症、能量消耗和同化障碍、体温稳态紊乱和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍、以及心血管疾病。
[0024] 对于可以结合至肾上腺素能受体的化合物报道的一些生理效应(即心血管效应、低血压、镇静诱导)(WO02/076950，WO97/12874或EP0717037)在旨在治疗如上所述的中枢神经系统疾病的药物的情况下可能被认为是不适宜的副作用。因此，适宜的是获得与肾上腺素能受体比较对于TAAR1受体具有选择性的药物。本发明的目标物对TAAR1受体显示超过肾上腺素能受体的选择性，尤其是与人类和大鼠α1和α2肾上腺素能受体比较的良好选择性。
[0025] 经典的生物胺(血清素，去甲肾上腺素，肾上腺素，多巴胺，组胺)在中枢和外周神经系统中作为神经传递介质发挥重要的作用[1]。它们的合成和储存，以及它们在释放后的降解和再吸收被严格调节。已知生物胺水平的不平衡在很多病理情况下是造成改变的脑功能的原因[2-5]。第二类的内源胺化合物，即通常所说的痕量胺(TA)与经典的生物胺在结构、新陈代谢和亚细胞定位方面显著地重叠。TA包括p-酪胺、β-苯基乙胺、色胺和章鱼胺，并且它们在哺乳动物神经系统中以通常比经典的生物胺低的水平存在[6]。
[0026] 它们的调节异常与多种精神病学疾病相关，如精神分裂症和抑郁症[7]，以及其他病情如注意涣散多动症、偏头痛、帕金森病、精神作用物质滥用和进食障碍[8，9]。
[0027] 长期以来，TA特异性受体仅是基于人类和其他哺乳动物的CNS中解剖学上离散的高亲和性TA结合部位而猜测的[10，11]。因此，TA的药理学作用被认为是经由众所周知的经典生物胺的机制通过如下而介导的：或者通过引起它们的释放、抑制它们的再吸收或通过与它们的受体体系“交叉反应”[9，12，13]。随着近来GPCR新家族的数个成员，即痕量胺相关受体(TAAR)的识别，该观点明显地改变[7，14]。在人类中存在9种TAAR基因(包括3种拟基因)并且在小鼠中存在16种基因(包括1种拟基因)。TAAR基因不含有内含子(有一个例外，TAAR2含有1个内含子)并且在相同的染色体节段上位于彼此相临的位置。受体基因的系统发育关系，与深入的GPCR药效团相似性比较和药理学数据一致，暗示这些受体形成三个不同的亚族[7，14]。TAAR1在人类与啮齿类之间高度保守的四种基因(TAAR1-4)的第一亚类中。TA经由Gα活化TAAR1。TA的调节异常显示有助于多种疾病的病因学，所述多种疾病如抑郁症、精神病、注意涣散多动症、精神作用物质滥用、帕金森病、偏头痛、进食障碍和代谢性疾病，并且因此TAAR1配体对于这些疾病的治疗具有很高的潜在可能。
[0028] 因此，对于增加关于痕量胺相关受体的知识存在广泛的兴趣。
[0029] 所使用的参考文献：
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[0044] 本发明的目标是式I的新化合物和它们的药用盐，它们用于制备药物的用途，所述药物用于治疗与痕量胺相关受体的生物学功能相关的病症，它们的制备，以及基于根据本发明的化合物的用于病症的控制或预防中的药物，所述病症如抑郁症、焦虑症、双相性精神障碍、注意涣散多动症、应激相关障碍、精神病性精神障碍如精神分裂症、神经病如帕金森病、神经变性疾病如阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、精神作用物质滥用和代谢性疾病如进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、异常脂肪血症、能量消耗和同化障碍、体温稳态紊乱和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍、以及心血管疾病。
[0045] 使用本发明的化合物的优选适应证是抑郁症、精神病、帕金森病、焦虑症、注意涣散多动症(ADHD)和糖尿病。
[0046] 如本文所使用的，术语“低级烷基”表示含有1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的烷基是具有1-4个碳原子的基团。
[0047] 如本文所使用的，术语“低级烷氧基”表示其中烷基残基如上面所定义并且其经由氧原子连接的基团。
[0048] 术语″卤素″表示氯，碘，氟和溴。
[0049] 如本文所使用的，术语″被卤素取代的低级烷基″表示如对于术语“低级烷基”所定义的含有1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，其中至少一个氢原子被卤素原子代替。优选的卤素原子是氟。这样的基团的实例是CF3，CHF2，CH2F，CH2CF3或CH2CHF2。
[0051] 外消旋混合物或外消旋体是具有等量的手性分子的左旋和右旋对映异构体的一种。
[0052] 对映异构体是互为镜像的两个立体异构体的之一。
[0053] 互变异构体是易于通过化学反应互变的有机化合物的异构体。此反应通常导致氢原子或质子的形式迁移，伴随有单键和相邻双键的转换。由于快速互变，互变异构体通常被认为是相同的化学化合物。
[0054] 本发明的实施方案是以下结构：
[0055]
[0056]
[0057] 其中
[0058] R2是氢或卤素；或
[0059] R3是氢，卤素或低级烷基；
[0060] n是1或2；
[0061] R4是苯基，其任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自卤素或氰基，或是[0062] 吡啶基，其任选被卤素取代，或是
[0063] 四氢吡喃，或是
[0064] -NH-C(O)-苯基，其任选被卤素取代；
[0065] R5是氢或卤素；
[0066] R6-R13是苯基，其任选被卤素取代；
[0067] R14是-NH-C(O)-苯基，其被卤素取代；
[0068] R15是氢，被卤素取代的低级烷基或卤素；并且
[0069] R16是氢或低级烷氧基；
[0070] R17是吡啶基，其任选被低级烷氧基或被卤素取代的低级烷基取代；
[0071] 或其药用酸加成盐，所有外消旋混合物，所有它们相应的对映异构体和/或光学异构体和式I化合物的所有互变异构形式。
[0072] 式Ia化合物是：
[0073] 2-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)吗啉
[0074] 2-(4-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)吗啉
[0075] (S)-2-(4-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)吗啉
[0076] (S)-2-(4-(4，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)吗啉
[0077] (R)-2-(4-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)吗啉，或
[0078] (S)-2-(4-(5，6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)吗啉。
[0079] 式Ib化合物是：
[0080] 2-(4-(5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)吗啉
[0081] 2-(4-(5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)吗啉
[0082] 2-(4-(5-(6-氯吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)吗啉
[0083] 4-(3-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)苄腈
[0084] (R)-2-(4-(5-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)吗啉
[0085] (S)-2-(4-(5-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)吗啉
[0086] 3-[5-(4-吗啉-2-基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-苄腈
[0087] (S)-2-(4-(5-(2，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)吗啉
[0088] (R)-2-(4-(5-(2，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)吗啉
[0089] (S)-2-(4-(5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)吗啉
[0090] (S)-4-(3-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)苄腈
[0091] (S)-2-(4-(5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)吗啉
[0092] (S)-4-氟-N-(3-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺
[0093] (R)-2-(4-(5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)吗啉
[0094] (R)-4-(3-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)苄腈
[0095] (S)-3-氟-4-(3-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)苄腈
[0096] (S)-2-{4-[5-(6-氯-吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-吗啉
[0097] (R)-2-{4-[5-(6-氯-吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-吗啉
[0098] (S)-2-(3-氟-4-(5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)吗啉
[0099] (R)-2-(3-氟-4-(5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)吗啉，或
[0100] (S)-2-(4-(5-(2-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)吗啉。
[0101] 式Ic化合物是：
[0102] (S)-2-(4-(6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基)吗啉。
[0103] 式Id化合物是：
[0104] (S)-2-(4-(5-(4-氟苯基)-1，3，4- 二唑-2-基)苯基)吗啉，或
[0105] (R)-2-(4-(5-(4-氟苯基)-1，3，4- 二唑-2-基)苯基)吗啉。
[0106] 式Ie化合物是：
[0107] (S)-2-(4-(1-(4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯基)吗啉，或
[0108] (R)-2-(4-(1-(4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯基)吗啉。
[0109] 式If化合物是：
[0110] (S)-2-(4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)吗啉，或
[0111] (R)-2-(4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)吗啉。
[0112] 式Ig化合物是：
[0113] (S)-2-(4-(5-(4-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)吗啉，或
[0114] (R)-2-(4-(5-(4-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)吗啉。
[0115] 式Ih化合物是：
[0116] (S)-2-(4-(3-(4-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)吗啉，或
[0117] (R)-2-(4-(3-(4-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)吗啉。
[0118] 式Ii化合物是：
[0119] (S)-2-(4-(4-(4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)吗啉，或
[0120] (R)-2-(4-(4-(4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)吗啉。
[0121] 式Ij化合物是：
[0122] (S)-2-{4-[(R)-4-(4-氟-苯基)-4，5-二氢- 唑-2-基]-苯基}-吗啉。
[0123] 式Ik化合物是：
[0124] (S)-2-(2-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吗啉，或
[0125] (R)-2-(2-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吗啉。
[0126] 式Il化合物是：
[0127] 4-氟-N-(6-(吗啉-2-基)-1H-吲唑-3-基)苯甲酰胺。
[0128] 式Im化合物是：
[0129] (S)-2-(9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基)吗啉
[0130] (S)-2-(3-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基)吗啉
[0131] (S)-2-(3-氯-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基)吗啉
[0132] (R)-2-(3-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基)吗啉
[0133] (S)-2-(2-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基)吗啉，或
[0134] (R)-2-(3-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基)吗啉。
[0135] 式In化合物是：
[0136] (S)-2-(2-异丙氧基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-6-基)吗啉。
[0137] 式Io化合物是：
[0138] (R)-2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-6-(吗啉-2-基)苯并[d] 唑
[0139] (R)-6-(吗啉-2-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯并[d] 唑
[0140] (R)-6-(吗啉-2-基)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯并[d] 唑，或
[0141] (S)-6-(吗啉-2-基)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯并[d] 唑。
[0142] 本发明的式I化合物及其药用盐可以通过本领域中已知的方法制备，例如，通过下述方法制备，所述方法包括：
[0143] 将下式化合物
[0144]
[0145] 用HCl在二 烷中在60℃脱保护2小时，或用CF3COOH在二氯甲烷中在室温脱保护，成为下式化合物
[0146]
[0147] 其中PG是酸不稳定的氨基保护基，如叔丁氧羰基，并且R1和R2如上所述，并且，[0148] 如果需要，将所获得的化合物转化为药用酸加成盐。
[0149] 本发明的式I化合物的制备可以按顺序或会聚合成路线进行。本发明的化合物的合成在下面的方案1-16和对55个具体实施例的描述中示出。用于进行反应和所得产物纯化所需的技能是本领域技术人员已知的。除非相反地指出，在以下方法的描述中使用的取代基和符号具有之前在本文中给出的意义。
[0150] 更详细地，式I化合物可以通过下面给出的方法，通过实施例中给出的方法或通过类似的方法制备。用于单独的反应步骤的适当的反应条件是本领域技术人员已知的。反应顺序不限于方案1-16中给出的顺序，然而，根据原材料和它们相应的反应活性，可以自由地改变反应步骤的顺序。原材料是可商购的或可以通过与下面给出的方法相似的方法制备，通过说明书中或实施例中引用的参考文献中描述的方法制备，或通过本领域已知的方法制备。
[0151] 方案1
[0152]
[0153] 步骤A：可以如下将N-保护的吗啉衍生物3甲酰化：通过使用有机金属试剂如正丁基锂或仲丁基锂或叔丁基锂，与二甲基甲酰胺组合，在合适的溶剂如THF中，在-78℃至-10℃的温度，历时1-18小时。
[0154] 优选的条件是正丁基锂和二甲基甲酰胺，在THF中，在-78℃，历时2小时。优选的保护基PG是叔丁氧羰基。
[0156] 优选的条件是使用焦亚硫酸钠在二甲基乙酰胺中在90℃历时18小时。
[0157] 步骤C：氨基保护基的断开可以用本领域中已知的多种方法实现。叔丁氧羰基可以使用无机酸如HCl，H2SO4或H3PO4或有机酸如CF3COOH，CHCl2COOH，HOAc或对甲苯磺酸在溶剂如CH2Cl2，CHCl3，THF，MeOH，EtOH或H2O中在0至60℃断开。
[0158] 优选的条件是使用HCl在二 烷中在60℃历时2小时或使用CF3COOH在二氯甲烷中在室温过夜。
[0159] 方案2
[0160]
[0161] 步骤A：可以如下将N-保护的吗啉衍生物3乙酰化：通过使用有机金属试剂如正丁基锂或仲丁基锂或叔丁基锂，与N-甲氧基-N-甲基乙酰胺或二甲基乙酰胺组合，在合适的溶剂如THF中，在-78℃至0℃的温度历时1-18小时。
[0162] 优选的条件是正丁基锂和N-甲氧基-N-甲基乙酰胺在THF中在-78℃历时1h。优选的保护基PG是叔丁氧羰基。
[0164] 优选的条件是双-(三甲基甲硅烷基)氨基锂和酰基氯在THF中在-78℃历时1小时。
[0165] 步骤C：可以将二羰基化合物6与肼或其水合物在合适的溶剂如乙醇，甲醇，正丙醇或异丙醇中在0至80℃反应1-18小时。
[0166] 优选的条件是与水合肼在乙醇中在回流下反应3-4小时。
[0167] 步骤D：氨基保护基的断开可以用本领域中已知的多种方法实现。叔丁氧羰基可以使用无机酸如HCl，H2SO4或H3PO4或有机酸如CF3COOH，CHCl2COOH，HOAc或对甲苯磺酸在溶剂如CH2Cl2，CHCl3，THF，MeOH，EtOH或H2O中在0至60℃断开。
[0168] 优选的条件是使用HCl在二 烷中在60℃历时2小时或使用CF3COOH在二氯甲烷中在室温过夜。
[0169] 方案3
[0170]
[0171] 步骤A：可以通过手性分离将保护的吗啉2分离成它们的对映异构体形式。优选保护基是叔丁氧羰基，优选的手性分离是使用手性固定相如Chiralpak AD和合适的溶剂如异丙醇和庚烷的混合物的手性色谱。
[0172] 步骤B：氨基保护基的断开可以用本领域中已知的多种方法实现。叔丁氧羰基可以使用无机酸如HCl，H2SO4或H3PO4或有机酸如CF3COOH，CHCl2COOH，HOAc或对甲苯磺酸在溶剂如CH2Cl2，CHCl3，THF，MeOH，EtOH或H2O中在0至60℃断开。
[0173] 优选的条件是使用HCl在二 烷中在60℃历时2小时或使用CF3COOH在二氯甲烷中在室温过夜。
[0174] 方案4
[0175]
[0176] 步骤A：醛4与酰肼7的反应可以通过将两种组分在合适的溶剂如乙醇，甲醇，THF或二氯甲烷中使用或不使用干燥剂如分子筛或硫酸镁在0℃至60℃的温度搅拌完成。
[0177] 优选的条件是在乙醇中在室温不使用干燥剂搅拌2小时。
[0178] 步骤B：氧化环化可以通过将8用氧化剂，如[双(三氟乙酰氧基)碘]苯在合适的溶剂如氯仿，二氯甲烷，1，2-二甲氧基乙烷，THF或二乙醚中在-78℃至回流的温度处理1-24小时实现。
[0179] 优选的条件是用[双(三氟乙酰氧基)碘]苯在室温处理20min。
[0180] 步骤C：氨基保护基的断开可以用本领域中已知的多种方法实现。叔丁氧羰基可以使用无机酸如HCl，H2SO4或H3PO4或有机酸如CF3COOH，CHCl2COOH，HOAc或对甲苯磺酸在溶剂如CH2Cl2，CHCl3，THF，MeOH，EtOH或H2O中在0°至60℃断开。
[0181] 优选的条件是使用HCl在二 烷中在60℃历时2小时或使用CF3COOH在二氯甲烷中在室温过夜。
[0182] 方案5
[0183]
[0184] 步骤A：炔烃形成可以通过醛4a与合适的试剂如1-重氮基-2-氧代丙基膦酸二甲酯和碱如碳酸钾或碳酸钠在溶剂如甲醇，乙醇或异丙醇中在-20℃-60℃的温度反应15min-18小时完成。备选地，可以使用醛4a与四溴甲烷和三苯基膦的反应，接着用强碱如丁基锂处理。
[0185] 优选的条件是使用1-重氮基-2-氧代丙基膦酸二甲酯和碳酸钾在甲醇中在室温历时2小时。
[0186] 步骤B：三唑的形成可以通过炔烃9与叠氮化物10在合适的溶剂如苯，甲苯，二氯甲烷，四氢呋喃，吡啶，N，N-二异丙胺或三乙胺中使用或不使用催化剂如铜盐在-20℃至60℃反应15min至18小时实现。
[0187] 优选的条件是使用碘化铜(I)在作为溶剂的N，N-二异丙胺中在室温历时3小时。
[0188] 步骤C：氨基保护基的断开可以用本领域中已知的多种方法实现。叔丁氧羰基可以使用无机酸如HCl，H2SO4或H3PO4或有机酸如CF3COOH，CHCl2COOH，HOAc或对甲苯磺酸在溶剂如CH2Cl2，CHCl3，THF，MeOH，EtOH或H2O中在0至60℃断开。
[0189] 优选的条件是使用HCl在二 烷中在60℃历时2小时或使用CF3COOH在二氯甲烷中在室温过夜。
[0190] 方案6
[0191]
[0192] 步骤A：溴衍生物3与合适的硼酸或硼酸酯11的偶联可以如下完成：通过使用与配体如三苯基膦，三环己基膦等组合的钯催化剂如乙酸钯(II)或氯化钯(II)或四(三苯基膦)钯(0)，和碱如磷酸钾，碳酸钾，碳酸铯，三乙胺或二异丙基乙胺，在合适的溶剂如二烷，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺，四氢呋喃，二甲氧基乙烷，二乙二醇二甲醚，乙醇，甲醇或水中，在20℃至180℃历时5min至18小时，使用或不使用微波辐照。
[0193] 优选的条件是使用四(三苯基膦)钯(0)和磷酸钾在二甲基乙酰胺中在150℃在微波辐照下历时10min.
[0194] 步骤B：氨基保护基的断开可以用本领域中已知的多种方法实现。叔丁氧羰基可以使用无机酸如HCl，H2SO4或H3PO4或有机酸如CF3COOH，CHCl2COOH，HOAc或对甲苯磺酸在溶剂如CH2Cl2，CHCl3，THF，MeOH，EtOH或H2O中在0至60℃断开。
[0195] 优选的条件是使用HCl在二 烷中在60℃历时2小时或使用CF3COOH在二氯甲烷中在室温过夜。
[0196] 方案7
[0197]
[0198] 步骤A：腈形成可以通过如下完成：溴化物3与合适的试剂如氰化锌和催化剂如或四(三苯基膦)钯(0)在溶剂如二甲基甲酰胺中在20℃-120℃的温度反应1h-24小时。
[0199] 优选的条件是使用氰化锌和四(三苯基膦)钯(0)在二甲基甲酰胺中在85℃过夜。
[0200] 步骤B：三唑的形成可以如下实现：通过腈12与酰肼13在合适的溶剂如乙醇，甲醇，丙醇或丁-1-醇中用合适的碱如碳酸钾，碳酸钠在20℃至160℃反应1h至24小时。
[0201] 优选的条件是使用碳酸钾在作为溶剂的丁-1-醇中在150℃历时3小时。
[0202] 步骤C：氨基保护基的断开可以用本领域中已知的多种方法实现。叔丁氧羰基可以使用无机酸如HCl，H2SO4或H3PO4或有机酸如CF3COOH，CHCl2COOH，HOAc或对甲苯磺酸在溶剂如CH2Cl2，CHCl3，THF，MeOH，EtOH或H2O中在0至60℃断开。
[0203] 优选的条件是使用HCl在二 烷中在60℃历时2小时或使用CF3COOH在二氯甲烷中在室温过夜。
[0204] 方案8
[0205]
[0206] 步骤A：腈形成可以通过如下完成：二卤代化合物14与合适的试剂如氰化锌和催化剂如或四(三苯基膦)钯(0)在溶剂如二甲基甲酰胺中在20℃-120℃的温度反应1h-24小时。
[0207] 优选的条件是使用氰化锌和四(三苯基膦)钯(0)在二甲基甲酰胺中在85℃过夜。
[0208] 步骤B：氨基吲唑16的形成可以如下实现：通过腈15与肼，水合肼或肼鎓盐如氯化肼鎓或硫酸肼鎓在合适的溶剂如乙醇，甲醇，丙醇或丁-1-醇中使用或不使用合适的碱如碳酸钾，碳酸钠在20℃至140℃反应1h至24小时。
[0209] 优选的条件是使用水合肼鎓在作为溶剂的乙醇中在回流下历时18小时。
[0210] 步骤C：酰胺偶联可以如下实现：通过氨基吲唑16与合适的酰化试剂17如酰基氯和碱如二异丙基乙胺，三乙胺或吡啶在溶剂如二氯甲烷，二氯乙烷，四氢呋喃，苯，甲苯，吡啶中在-20℃至100℃的温度反应1h至24小时。
[0211] 备选地，在酰胺偶联试剂如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)，二环己基碳二亚胺(DCC)，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)等和碱如三乙胺，二异丙基乙胺或吡啶存在下，在溶剂如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，四氢呋喃或乙酸乙酯中，可以将酸用作酰化试剂17(X＝OH)。
[0212] 优选的条件是使用酰基氯在吡啶中在室温历时18小时。
[0213] 步骤D：氨基保护基的断开可以用本领域中已知的多种方法实现。叔丁氧羰基可以使用无机酸如HCl，H2SO4或H3PO4或有机酸如CF3COOH，CHCl2COOH，HOAc或对甲苯磺酸在溶剂如CH2Cl2，CHCl3，THF，MeOH，EtOH或H2O中在0至60℃断开。
[0214] 优选的条件是使用HCl在二 烷中在60℃历时2小时或使用CF3COOH在二氯甲烷中在室温过夜。
[0215] 方案9
[0216]
[0217] 步骤A：酰胺偶联可以如下实现：通过酸18与氨基醇19在合适的酰胺偶联试剂如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)，二环己基碳二亚胺(DCC)，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)等和碱如三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶或二甲基氨基吡啶存在下在溶剂如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，四氢呋喃或乙酸乙酯中在-20℃至80℃反应
1h至24小时。
1h至24小时。
[0218] 优选的条件是使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)在二氯甲烷中在室温历时18小时。
[0219] 步骤B：氨基保护基的断开可以用本领域中已知的多种方法实现。叔丁氧羰基可以使用无机酸如HCl，H2SO4或H3PO4或有机酸如CF3COOH，CHCl2COOH，HOAc或对甲苯磺酸在溶剂如CH2Cl2，CHCl3，THF，MeOH，EtOH或H2O中在0至60℃断开。
[0220] 优选的条件是使用HCl在二 烷中在60℃历时2小时或使用CF3COOH在二氯甲烷中在室温过夜。
[0221] 步骤C：环化可以通过将中间体21用活化试剂如二乙基氨基三氟化硫(DAST)在二氯甲烷中在-20℃至40℃处理1h至24小时实现。
[0222] 优选的条件是使用二乙基氨基三氟化硫(DAST)在二氯甲烷中在室温历时5小时。
[0223] 方案10
[0224]
[0225] 步骤A：溴衍生物3与合适的杂环22的偶联可以如下完成：通过使用与配体如8-羟基喹啉等组合的铜催化剂如碘化铜(I)或溴化铜(I)，和碱如碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，在合适的溶剂如二 烷，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，四氢呋喃，二甲氧基乙烷，二乙二醇二甲醚，乙醇，甲醇或水或这些的混合物中，在20℃至180℃历时15min至48小时，使用或不使用微波辐照。
[0226] 优选的条件是使用碘化铜(I)，8-羟基喹啉和碳酸铯在二甲基甲酰胺和水的混合物中在150℃历时48小时。
[0227] 步骤B：氨基保护基的断开可以用本领域中已知的多种方法实现。叔丁氧羰基可以使用无机酸如HCl，H2SO4或H3PO4或有机酸如CF3COOH，CHCl2COOH，HOAc或对甲苯磺酸在溶剂如CH2Cl2，CHCl3，THF，MeOH，EtOH或H2O中在0至60℃断开。
[0228] 优选的条件是使用HCl在二 烷中在60℃历时2小时或使用CF3COOH在二氯甲烷中在室温过夜。
[0229] 方案11
[0230]
[0231] 步骤A：叠氮化物形成可以通过如下完成：苯胺23a与合适的试剂如亚硝酸钠和水性酸如盐酸或硫酸，接着与叠氮化钠在水中在0℃至室温的温度反应5min至2小时。
[0232] 优选的条件是使用亚硝酸钠，盐酸，叠氮化钠和水在0℃历时20min。
[0233] 步骤B：三唑的形成可以如下实现：通过叠氮化物24与炔烃25在合适的溶剂如苯，甲苯，二氯甲烷，四氢呋喃，吡啶，N，N-二异丙胺或三乙胺中使用或不使用催化剂如铜盐在-20℃至60℃反应15min至18小时。
[0234] 优选的条件是使用碘化铜(I)在作为溶剂的N，N-二异丙胺中在室温历时2小时。
[0235] 步骤C：氨基保护基的断开可以用本领域中已知的多种方法实现。叔丁氧羰基可以使用无机酸如HCl，H2SO4或H3PO4或有机酸如CF3COOH，CHCl2COOH，HOAc或对甲苯磺酸在溶剂如CH2Cl2，CHCl3，THF，MeOH，EtOH或H2O中在0至60℃断开。
[0236] 优选的条件是使用HCl在二 烷中在60℃历时2小时或使用CF3COOH在二氯甲烷中在室温过夜。
[0237] 方案12
[0238]
[0239] 步骤A：酯化可以通过多种方法完成，如与烷基卤在合适的碱如碳酸钾，碳酸钠或碳酸铯存在下在溶剂如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或四氢呋喃中，在0℃至160℃的温度反应20min至24小时。另一种方法是酸与烷基重氮基化合物如重氮甲烷在室温反应数小时。
[0240] 优选的R基团是甲基，优选的条件是使用甲基碘，碳酸钾在二甲基甲酰胺中在室温过夜。
[0241] 步骤B：酯27与乙腈的反应可以如下实现：通过用碱如正丁基锂，仲丁基锂等在溶剂如四氢呋喃，二 烷或乙醚中在-78℃至20℃处理15min至18小时。
[0242] 优选的条件是使用正丁基锂在四氢呋喃中在-78℃历时3小时。
[0243] 步骤C：可以将氰基乙酰基化合物28与肼或其水合物在合适的溶剂如乙醇，甲醇，正丙醇或异丙醇中在0至80℃反应1-18小时。
[0244] 优选的条件是与水合肼在乙醇中在60℃反应6小时。
[0245] 步骤D：酰胺偶联可以如下实现：通过氨基吡唑29与合适的酰化试剂4-卤-苯基-CO-Cl，和碱如二异丙基乙胺，三乙胺，吡啶或4-二甲基氨基吡啶在溶剂如二氯甲烷，二氯乙烷，四氢呋喃，苯，甲苯，吡啶或这些的混合物中在-20℃至100℃的温度反应1h至24h。
[0246] 备选地，在酰胺偶联试剂如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)，二环己基碳二亚胺(DCC)，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)等和碱如三乙胺，二异丙基乙胺或吡啶存在下，在溶剂如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，四氢呋喃或乙酸乙酯中，可以将酸用作酰化试剂4-卤-苯基-CO-Cl。
[0247] 优选的条件是使用酰基氯，吡啶和催化量的4-二甲基氨基吡啶在四氢呋喃和二氯甲烷的混合物中在室温历时18小时。
[0248] 步骤E：氨基保护基的断开可以用本领域中已知的多种方法实现。叔丁氧羰基可以使用无机酸如HCl，H2SO4或H3PO4或有机酸如CF3COOH，CHCl2COOH，HOAc或对甲苯磺酸在溶剂如CH2Cl2，CHCl3，THF，MeOH，EtOH或H2O中在0至60℃断开。
[0249] 优选的条件是使用HCl在二 烷中在60℃历时2小时或使用CF3COOH在二氯甲烷中在室温过夜。
[0250] 方案13
[0251]
[0252] 步骤A：环化可以如下实现：根据在Yamamoto等人(J.Org.Chem2009，74，1394)中对于相关化合物所述的程序，通过苯胺23b与甲基磺酰基氧基-亚氨氯30和合适的碱如N，N，N’，N’-四甲基乙二胺，三乙胺或二甲基乙胺在溶剂如四氢呋喃，甲苯，二甲基甲酰胺，氯仿或乙腈中在20℃至60℃的温度反应1至24小时。
[0253] 优选的条件是使用N，N，N’，N’-四甲基乙二胺在四氢呋喃中在60℃历时18小时。
[0254] 步骤B：氨基保护基的断开可以用本领域中已知的多种方法实现。叔丁氧羰基可以使用无机酸如HCl，H2SO4或H3PO4或有机酸如CF3COOH，CHCl2COOH，HOAc或对甲苯磺酸在溶剂如CH2Cl2，CHCl3，THF，MeOH，EtOH或H2O中在0至60℃断开。
[0255] 优选的条件是使用HCl在二 烷中在60℃历时2小时或使用CF3COOH在二氯甲烷中在室温过夜。
[0256] 方案14
[0257]
[0258] 步骤A：苯胺23b的卤化可以通过如下完成：与合适的卤化试剂如N-氯琥珀酰亚胺或N-溴琥珀酰亚胺在四氯甲烷，氯仿或二甲基甲酰胺中在0℃至75℃的温度反应15min至6小时。
[0259] 优选的条件是使用N-氯琥珀酰亚胺在二甲基甲酰胺中在60℃历时1h。
[0260] 步骤B：苯胺23b或苯胺30与吡啶化合物32或31的偶联可以如下实现：通过使用与配体合适的配体如xanthphos，三苯基膦，三环己基膦等组合的钯催化剂如三(二亚苄基丙酮)二钯)或四(三苯基膦)钯(0)，和碱如磷酸钾，碳酸钾，碳酸铯，在合适的溶剂如二烷，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺，四氢呋喃，二甲氧基乙烷或二乙二醇二甲醚中在50℃至140℃历时1h至18小时，使用或不使用微波辐照。
[0261] 优选的条件是使用三(二亚苄基丙酮)二钯)和碳酸铯在二 烷中在100℃历时2小时。
[0262] 步骤C：环化可以如下实现：通过使用钯催化剂如乙酸钯(II)或氯化钯(II)与配体合适的配体如三苯基膦，三环己基膦等，和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，在合适的溶剂如邻二甲苯或邻二甲苯与二甲基乙酰胺的混合物中在140℃至170℃历时1h至18小时，使用或不使用微波辐照。
[0263] 优选的条件是使用乙酸钯(II)，三环己基膦和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯在邻二甲苯和二甲基乙酰胺的混合物中在155℃历时16小时。
[0264] 步骤D：氨基保护基的断开可以用本领域中已知的多种方法实现。叔丁氧羰基可以使用无机酸如HCl，H2SO4或H3PO4或有机酸如CF3COOH，CHCl2COOH，HOAc或对甲苯磺酸在溶剂如CH2Cl2，CHCl3，THF，MeOH，EtOH或H2O中在0至60℃断开。
[0265] 优选的条件是使用HCl在二 烷中在60℃历时2小时或使用CF3COOH在二氯甲烷中在室温过夜。
[0266] 方案15
[0267]
[0268] 步骤A：苯胺23b与嘧啶化合物35的偶联可以如下实现：通过使用与配体合适的配体如xanthphos，三苯基膦，三环己基膦等组合的钯催化剂如三(二亚苄基丙酮)二钯)或四(三苯基膦)钯(0)，和碱如磷酸钾，碳酸钾，碳酸铯，在合适的溶剂如二 烷，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺，四氢呋喃，二甲氧基乙烷或二乙二醇二甲醚中，在50℃至140℃历时1h至18小时，使用或不使用微波辐照。
[0269] 优选的条件是使用三(二亚苄基丙酮)二钯)和碳酸铯在二 烷中在100℃历时2小时。
[0270] 步骤B：卤素Z被烷氧基R16的取代可以如下实现：通过将化合物36与相应的醇16
R H和碱如叔丁醇钾或氢化钠等在20℃至140℃加热1h至18小时。
R H和碱如叔丁醇钾或氢化钠等在20℃至140℃加热1h至18小时。
[0271] 优选的条件是使用醇连同叔丁醇钾在90℃过夜。
[0272] 步骤C：环化可以如下实现：通过使用钯催化剂如乙酸钯(II)或氯化钯(II)与配体合适的配体如三苯基膦，三环己基膦等，和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，在合适的溶剂如邻二甲苯或邻二甲苯与二甲基乙酰胺的混合物中，在140℃至170℃历时1h至18小时，使用或不使用微波辐照。
[0273] 优选的条件是使用乙酸钯(II)，三环己基膦和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯在邻二甲苯和二甲基乙酰胺的混合物中在155℃历时16小时。
[0274] 步骤D：氨基保护基的断开可以用本领域中已知的多种方法实现。叔丁氧羰基可以使用无机酸如HCl，H2SO4或H3PO4或有机酸如CF3COOH，CHCl2COOH，HOAc或对甲苯磺酸在溶剂如CH2Cl2，CHCl3，THF，MeOH，EtOH或H2O中在0至60℃断开。
[0275] 优选的条件是使用HCl在二 烷中在60℃历时2小时或使用CF3COOH在二氯甲烷中在室温过夜。
[0276] 方案16
[0277]
[0278] 步骤A：苯胺30的溴化可以通过如下完成：与合适的溴化试剂如N-溴琥珀酰亚胺在四氯甲烷，氯仿或二甲基甲酰胺中在0℃至75℃的温度反应15min至6小时。
[0279] 优选的条件是使用N-溴琥珀酰亚胺在二甲基甲酰胺中在室温历时1h。
[0280] 步骤B：酰胺偶联可以如下实现：通过溴苯胺30与合适的酰化试剂38如酰基氯和碱如二异丙基乙胺，三乙胺或吡啶在溶剂如二氯甲烷，二氯乙烷，四氢呋喃，苯，甲苯，吡啶中在-20℃至100℃的温度反应1h至24小时。酰基氯可以通过本领域中已知的几种方法由酸形成，如将酸用亚硫酰二氯，三氯氧磷，五氯化磷或1-氯-N，N2-三甲基烯丙胺在使用或不使用有机溶剂的条件下处理而形成。
[0281] 备选地，在酰胺偶联试剂如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)，二环己基-碳二亚胺(DCC)，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟-磷酸盐(HBTU)，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)等和碱如三乙胺，二异丙基乙胺或吡啶存在下在溶剂如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，四氢呋喃或乙酸乙酯中，可以将酸用作酰化试剂。
[0282] 优选的条件是使用由酸和N，N2-三甲基烯丙胺新鲜制备的酰基氯，及其与溴苯胺30在二氯甲烷中在二异丙基乙胺存在下的反应。
[0283] 步骤C：环化可以如下实现：通过使用铜催化剂如碘化铜(I)或三氟甲磺酸铜(I)与配体合适的配体如1，10-菲咯啉和碱如碳酸铯，碳酸钠或碳酸钾，在合适的溶剂如1，2-二甲氧基乙烷，1，4-二 烷或二甲基乙酰胺中在80℃至150℃历时1h至18小时。
[0284] 优选的条件是使用碘化铜(I)，1，10-菲咯啉和碳酸铯在1，2-二甲氧基乙烷中在125℃历时18小时。
[0285] 步骤D：氨基保护基的断开可以用本领域中已知的多种方法实现。叔丁氧羰基可以使用无机酸如HCl，H2SO4或H3PO4或有机酸如CF3COOH，CHCl2COOH，HOAc或对甲苯磺酸在溶剂如CH2Cl2，CHCl3，THF，MeOH，EtOH或H2O中在0至60℃断开。
[0286] 优选的条件是使用HCl在二 烷中在60℃历时2小时或使用CF3COOH在二氯甲烷中在室温过夜。
[0287] 化合物的分离和纯化
[0288] 如果需要，本文所描述的化合物和中间体的分离和纯化可以通过任意合适的分离或纯化程序完成，如例如，过滤，萃取，结晶，柱色谱，薄层色谱，厚层色谱，制备型低压或高压液相色谱或这些程序的组合。合适的分离和离析程序的详细描述可以通过参考在下面在本文中的制备和实施例而得到。然而，当然也可以使用其他等价的分离或离析程序。手性的式I化合物的外消旋混合物可以使用手性HPLC分离。手性合成中间体的外消旋混合物也可以使用手性HPLC分离。
[0289] 式I化合物的盐
[0290] 式I化合物是碱性的并且可以转化为相应的酸加成盐。该转化通过用至少化学计量的合适的酸处理完成，所述酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，以及有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。典型地，将游离碱溶解在惰性有机溶剂如二乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等中，并且将酸加入相似的溶剂中。将温度保持在0℃至50℃之间。所得到的盐自发地沉淀或可以用极性较小的溶剂使其从溶液析出。
[0291] 实施例1
[0292] 2-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)吗啉盐酸盐
[0293]
[0294] a)2-(4-甲酰基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
[0295] 将在THF(6ml)中的2-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(684mg，2mmol，CAS1131220-82-0)冷却至-78℃，用正丁基锂(1.88ml，3mmol，在己烷中的1.6M溶液)滴加处理并在-78℃搅拌30min。滴加二甲基甲酰胺(1ml，2mmol)并将混合物在-78℃搅拌2h，然后允许其升温至-10℃。通过加入饱和氯化铵溶液(4ml)和水(4ml)将反应混合物猝灭并将所得混合物在水和乙酸乙酯之间分配。
[0297] b)2-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
[0298] 将2-(4-甲酰基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(300mg，1.03mmol)溶解在二甲基乙酰胺(4.5ml)中。将1，2-二氨基苯(134mg，1.24mmol)和焦亚硫酸钠(294mg，1.54mmol)加入并将反应混合物在90℃搅拌过夜。在冷却后，将反应混合物倾倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用MgSO4干燥并蒸发。将粗制物通过急骤色谱(20g硅胶，在庚烷中的40至+70％乙酸乙酯)纯化，得到白色固体(333mg，85％)。MS(ISP)：280.3(100％，[M-BOC+H])，+
380.2(20％，[M+H])。
380.2(20％，[M+H])。
[0299] c)2-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)吗啉盐酸盐
[0300] 将2-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(330mg，0.87mmol)溶解在二 烷(12ml)中并加入HCl在二 烷中的溶液(4M，3.25ml，13mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将固体滤出，用乙醚洗涤并在60℃真空干燥，提供2-(4-(1H-苯并[d]+咪唑-2-基)苯基)吗啉盐酸盐(232mg，85％)，为灰白色固体。MS(ISP)：280.1([M+H])。
[0301] 实施例2
[0302] 2-(4-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)吗啉盐酸盐
[0303]
[0304] 类似于实施例1在步骤b)中使用4-氯-1，2-二氨基苯代替1，2-二氨基苯获得35 + 37 +
标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：313.9([{ Cl}M+H])，315.2([{ Cl}M+H])。
标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：313.9([{ Cl}M+H])，315.2([{ Cl}M+H])。
[0305] 实施例3
[0306] 2-(4-(5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)吗啉盐酸盐
[0307]
[0308] a)2-(4-乙酰基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
[0309] 将在THF(6ml)中的2-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(750mg，2.19mmol，CAS1131220-82-0)冷却至-78℃，用正丁基锂(2.05ml，3.29mmol，在己烷中的1.6M溶液)滴加处理并在-78℃搅拌1h。将N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(226mg，2.19mmol)加入并将混合物在-78℃搅拌1h，然后允许其升温至-5℃。通过加入饱和氯化铵溶液(4ml)和水(4ml)将反应混合物猝灭并将所得混合物在水和乙酸乙酯之间分配。
[0310] 将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩。将剩余物通过急骤色谱(20g硅+胶，庚烷/乙酸乙酯4∶1)纯化，得到430mg的白色固体。MS(ISP)：323.3([M+NH4])。
[0311] b)2-(4-(3-(4-氯苯基)-3-氧代丙酰基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
[0312] 将2-(4-乙酰基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(210mg，0.69mmol)溶解在THF(3.5ml)中。滴加双-(三甲基甲硅烷基)氨基锂溶液(2.05ml，2.05mmol，在THF中的1.0M溶液)并将黄色反应混合物在-78℃搅拌1小时。加入4-氯苯甲酰氯(120mg，0.69mmol)并将反应混合物搅拌90min并通过加入1M盐酸水溶液猝灭。加入乙酸乙酯并将有机层用MgSO4干燥并蒸发。将粗制物通过急骤色谱(10g硅胶，在庚烷中的10至50％乙酸乙酯)纯化，得到35 t + 37 t +
灰白色固体(215mg，70％)。MS(ISP)：388.2([{ Cl}M-Bu+H])，390.3([{ Cl}M-Bu+H])。
灰白色固体(215mg，70％)。MS(ISP)：388.2([{ Cl}M-Bu+H])，390.3([{ Cl}M-Bu+H])。
[0313] c)2-(4-(5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
[0314] 将2-(4-(3-(4-氯苯基)-3-氧代丙酰基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(210mg，0.473mmol)和水合肼(35.5mg，0.70mmol)在乙醇(3.5ml)中的溶液在搅拌下加热至回流过夜。将澄清黄色溶液在减压下蒸发，加入水和乙酸乙酯。将有机层分离，将水层用乙酸乙酯再次萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥并蒸发。将粗制物通过急骤色谱(10g硅胶，在庚烷
35
中的10至50％乙酸乙酯)纯化，得到白色固体(208mg，89％)。MS(ISP neg)：438.3([{ Cl}+ 37 +
M-H])，440.4([{ Cl}M-H])。
35
中的10至50％乙酸乙酯)纯化，得到白色固体(208mg，89％)。MS(ISP neg)：438.3([{ Cl}+ 37 +
M-H])，440.4([{ Cl}M-H])。
[0315] d)2-(4-(5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)吗啉盐酸盐
[0316] 将2-(4-(5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(180mg，0.41mmol)溶解在二 烷(5.5ml)中并加入HCl在二 烷中的溶液(4M，1.53ml，
6.15mmol)。将反应混合物在60℃搅拌2h并在室温搅拌过夜。将固体滤出，用乙醚洗涤并真空干燥，提供2-(4-(5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)吗啉盐酸盐(131mg，85％)，
35 + 37 +
为白色固体。MS(ISP)：340.1([{ Cl}M+H])，342.1([{ Cl}M+H])。
6.15mmol)。将反应混合物在60℃搅拌2h并在室温搅拌过夜。将固体滤出，用乙醚洗涤并真空干燥，提供2-(4-(5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)吗啉盐酸盐(131mg，85％)，
35 + 37 +
为白色固体。MS(ISP)：340.1([{ Cl}M+H])，342.1([{ Cl}M+H])。
[0317] 实施例4
[0318] 2-(4-(5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)吗啉盐酸盐
[0319]
[0320] 类似于实施例3在步骤b)中使用4-氟苯甲酰氯代替4-氯苯甲酰氯获得标题化+合物。白色固体。MS(ISP)：324.3([M+H])。
[0321] 实施例5
[0322] 2-(4-(5-(6-氯吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)吗啉盐酸盐
[0323]
[0324] 类似于实施例3在步骤b)中使用6-氯烟酰氯代替4-氯苯甲酰氯获得标题化合+物。白色固体。MS(ISP)：341.1([M+H])。
[0325] 实施例6
[0326] 4-(3-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)苄腈盐酸盐
[0327]
[0328] 类似于实施例3在步骤b)中使用4-氰基苯甲酰氯代替4-氯苯甲酰氯获得标题+化合物。白色固体。MS(ISP)：331.1([M+H])。
[0329] 实施例7
[0330] (S)-2-(4-(6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基)吗啉盐酸盐
[0331]
[0332] 类似于实施例1在步骤b)中使用(S)-2-(4-甲酰基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯代替2-(4-甲酰基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯并用3-溴吡啶-1，2-二胺代替1，2-二氨基79 + 81 +
苯获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：359.1([{ Br}M+H])，361.1([{ Br}M+H])。
苯获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：359.1([{ Br}M+H])，361.1([{ Br}M+H])。
[0333] 实施例8
[0334] (R)-2-(4-(5-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)吗啉盐酸盐
[0335]
[0336] a)2-(4-(5-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
[0337] 类似于实施例3在步骤b)中使用3-氯苯甲酰氯代替4-氯苯甲酰氯获得2-(4-(5-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯。白色固体。MS(ISP
35 + 37 +
neg)：438.3([{ Cl}M-H])，440.4([{ Cl}M-H])。
35 + 37 +
neg)：438.3([{ Cl}M-H])，440.4([{ Cl}M-H])。
[0338] b)(R)-2-(4-(5-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
[0339] 通过对映异构体的色谱分离获得(R)-2-(4-(5-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯。通过在Chiralpak AD柱(洗脱剂庚烷/乙醇)上分离159mg的2-(4-(5-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯获得52mg的(R)-2-(4-(5-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯和52mg的(S)-对
35 + 37 +
映异构体。白色固体。MS(ISP)：440.2([{ Cl}M+H])，442.2([{ Cl}M+H])。
35 + 37 +
映异构体。白色固体。MS(ISP)：440.2([{ Cl}M+H])，442.2([{ Cl}M+H])。
[0340] c)(R)-2-(4-(5-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)吗啉盐酸盐
[0341] 类似于实施例3在步骤d)中使用(R)-2-(4-(5-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯代替2-(4-(3-(4-氯苯基)-3-氧代丙酰基)苯基)吗啉-4-甲酸35 + 37 +
叔丁酯获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：340.1([{ Cl}M+H])，342.1([{ Cl}M+H])。
叔丁酯获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：340.1([{ Cl}M+H])，342.1([{ Cl}M+H])。
[0342] 实施例9
[0343] (S)-2-(4-(5-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)吗啉盐酸盐
[0344]
[0345] a)2-(4-(5-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
[0346] 类似于实施例3在步骤b)中使用3-氯苯甲酰氯代替4-氯苯甲酰氯获得2-(4-(5-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯。白色固体。MS(ISP
35 + 37 +
neg)：438.3([{ Cl}M-H])，440.4([{ Cl}M-H])。
35 + 37 +
neg)：438.3([{ Cl}M-H])，440.4([{ Cl}M-H])。
[0347] b)(S)-2-(4-(5-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
[0348] 通过对映异构体的色谱分离获得(S)-2-(4-(5-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯。通过在Chiralpak AD柱(洗脱剂庚烷/乙醇)上分离159mg的2-(4-(5-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯获得52mg的(S)-2-(4-(5-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯和52mg的(R)-对
35 + 37 +
映异构体。白色固体。MS(ISP)：440.2([{ Cl}M+H])，442.2([{ Cl}M+H])。
35 + 37 +
映异构体。白色固体。MS(ISP)：440.2([{ Cl}M+H])，442.2([{ Cl}M+H])。
[0349] c)(S)-2-(4-(5-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)吗啉盐酸盐
[0350] 类似于实施例3在步骤d)中使用(S)-2-(4-(5-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯代替2-(4-(3-(4-氯苯基)-3-氧代丙酰基)苯基)吗啉-4-甲酸35 + 37 +
叔丁酯获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：340.1([{ Cl}M+H])，342.1([{ Cl}M+H])。
叔丁酯获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：340.1([{ Cl}M+H])，342.1([{ Cl}M+H])。
[0351] 实施例10
[0352] (S)-2-(4-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)吗啉盐酸盐
[0353]
[0354] 类似于实施例1在步骤b)中使用(S)-2-(4-甲酰基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯代替2-(4-甲酰基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯并用1，2-二氨基-4-氟-二氨基苯代替1，+2-二氨基苯获得标题化合物。浅褐色固体。MS(ISP)：298.2([M+H])。
[0355] 实施例11
[0356] (S)-2-(4-(4，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)吗啉盐酸盐
[0357]
[0358] 类似于实施例1在步骤b)中使用(S)-2-(4-甲酰基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯代替2-(4-甲酰基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯并用1，2-二氨基-3，5-二氟-二氨基苯代+替1，2-二氨基苯获得标题化合物。浅黄色固体。MS(ISP)：316.1([M+H])。
[0359] 实施例12
[0360] 3-[5-(4-吗啉-2-基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-苄腈盐酸盐
[0361]
[0362] 类似于实施例3在步骤b)中使用3-氰基苯甲酰氯代替4-氯苯甲酰氯获得标题+化合物。灰白色固体。MS(ISP)：331.1([M+H])。
[0363] 实施例13
[0364] (S)-2-(4-(5-(2，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)吗啉盐酸盐
[0365]
[0366] 类似于实施例3在步骤a)中使用(S)-2-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯代替2-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯并在步骤b)中用2，4-二氟苯甲酰氯代替4-氯苯甲酰+
氯获得标题化合物。浅黄色固体。MS(ISP)：342.1([M+H])。
氯获得标题化合物。浅黄色固体。MS(ISP)：342.1([M+H])。
[0367] 实施例14
[0368] (R)-2-(4-(5-(2，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)吗啉盐酸盐
[0369]
[0370] 类似于实施例3在步骤a)中使用(R)-2-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯代替2-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯并在步骤b)中用2，4-二氟苯甲酰氯代替4-氯苯甲酰氯获得标题化合物。浅黄色固体。MS(ISP)：342.1([M+H]+)。
[0371] 实施例15
[0372] (R)-2-(4-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)吗啉盐酸盐
[0373]
[0374] 类似于实施例1在步骤b)中使用(R)-2-(4-甲酰基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯代替2-(4-甲酰基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯并用1，2-二氨基-4-氟-二氨基苯代替1，+2-二氨基苯获得标题化合物。浅红色固体。MS(ISP)：298.2([M+H])。
[0375] 实施例16
[0376] (S)-2-(4-(5，6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)吗啉盐酸盐
[0377]
[0378] 类似于实施例1在步骤b)中使用(S)-2-(4-甲酰基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯代替2-(4-甲酰基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯并用1，2-二氨基-4，5-二甲基-二氨基苯+代替1，2-二氨基苯获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：308.3([M+H])。
[0379] 实施例17
[0380] (S)-2-(4-(5-(4-氟苯基)-1，3，4- 二唑-2-基)苯基)吗啉盐酸盐
[0381]
[0382] a)(S)-2-(4-((2-(4-氟苯甲酰基)肼叉)甲基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯[0383] 将(S)-2-(4-甲酰基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(120mg，0.41mmol)和4-氟苯甲酰肼(64mg，0.41mmol)溶解在乙醇(2ml)中并在室温搅拌2h。将溶剂蒸发并加入乙醚/乙醇(3∶1)以沉淀产物。将结晶滤出，得到白色固体(101mg，58％)。MS(ISP)：+
327.1([M-tBu+H])。
327.1([M-tBu+H])。
[0384] b)(S)-2-(4-(5-(4-氟苯基)-1，3，4- 二唑-2-基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
[0385] 将[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(90.5mg，0.211mmol)溶解在氯仿(5ml)中，然后加入(S)-2-(4-((2-(4-氟苯甲酰基)肼叉)甲基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(75mg，0.175mmol)并将混合物在室温搅拌20min。将溶剂蒸发并将剩余物通过急骤色谱(10g硅胶，在庚烷中的10至20％乙酸乙酯)纯化，得到白色固体(49mg，66％)。MS(ISP)：
+ +
370.1([M-tBu+H])，426.1([M+H])。
+ +
370.1([M-tBu+H])，426.1([M+H])。
[0386] c)(S)-2-(4-(5-(4-氟苯基)-1，3，4- 二唑-2-基)苯基)吗啉盐酸盐
[0387] 将(S)-2-(4-(5-(4-氟苯基)-1，3，4- 二唑-2-基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(45mg，0.105mmol)溶解在二 烷(1ml)中并加入HCl在二 烷中的溶液(4M，0.317ml，1.27mmol)。将反应混合物在60℃搅拌2h。在冷却后加入乙醚(2ml)并将固体滤出。将其用乙醚洗涤并真空干燥，提供(S)-2-(4-(5-(4-氟苯基)-1，3，4- 二唑-2-基)苯基)吗+
啉盐酸盐(32mg，84％)，为白色固体。MS(ISP)：326.1([M+H])。
啉盐酸盐(32mg，84％)，为白色固体。MS(ISP)：326.1([M+H])。
[0388] 实施例18
[0389] (S)-2-(4-(1-(4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯基)吗啉盐酸盐
[0390]
[0391] a)(S)-2-(4-乙炔基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
[0392] 将(S)-2-(4-甲酰基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(120mg，0.41mmol)溶解在甲醇(5ml)中，然后加入碳酸钾(114mg，0.824mmol)，接着加入1-重氮基-2-氧代丙基膦酸二甲酯(99mg，0.515mmol)。将混合物在室温搅拌2h。加入乙酸乙酯(50ml)和碳酸氢钠溶液(50ml)，水相用乙酸乙酯再萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并蒸发。将剩余物通过急骤色谱(10g硅胶，在庚烷中的10至20％乙酸乙酯)纯化，得到无色油状物(103mg，87％)。
[0393] b)(S)-2-(4-(1-(4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
[0394] 将1-叠氮基-4-氟苯(24mg，0.174mmol)溶解在N，N-二异丙基乙胺(0.75ml)中，然后加入(S)-2-(4-乙炔基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(50mg，0.175mmol)接着加入碘化铜(I)(33mg，0.174mmol)。将混合物在室温搅拌3h。将绿色混合物在旋转蒸发仪上浓缩，加入硅胶(0.5g)并在短暂研磨(shortgrinding)后将混合物放在用于纯化的硅胶柱上。急骤色谱(5g硅胶，在庚烷中的30％乙酸乙酯)得到白色固体(21mg，28％)。MS(ISP)：
+ +
369.1([M-tBu+H])，425.2([M+H])。
+ +
369.1([M-tBu+H])，425.2([M+H])。
[0395] c)(S)-2-(4-(1-(4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯基)吗啉盐酸盐[0396] 将(S)-2-(4-(1-(4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(20mg，0.047mmol)溶解在二 烷(1ml)中并加入HCl在二 烷中的溶液(4M，0.14ml，0.56mmol)。将反应混合物在60℃搅拌2h。在冷却后加入乙醚(2ml)并将固体滤出。将其用乙醚洗涤并真空干燥，提供(S)-2-(4-(5-(4-氟苯基)-1，3，4- 二唑-2-基)苯基)吗+
啉盐酸盐(13mg，76％)，为白色固体。MS(ISP)：325.2([M+H])。
啉盐酸盐(13mg，76％)，为白色固体。MS(ISP)：325.2([M+H])。
[0397] 实施例19
[0398] (S)-2-(4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)吗啉盐酸盐
[0399]
[0400] a)(S)-2-(4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
[0401] 将(S)-2-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(100mg，0.29mmol)，1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基硼酸(60mg，0.29mmol)，磷酸三钾(124mg，0.585mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(13.5mg，0.0117mmol)在二甲基乙酰胺(2ml)中的混合物放入微波管中，封闭并使用微波合成器(Personal Chemistry Emrys Optimizer)在150℃加热10min。在冷却后加入水(10ml)，并将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将水相用乙酸乙酯再萃取两次。将合并的有机层干燥(MgSO4)并蒸发。将剩余物通过急骤色谱(12g硅胶，在庚烷中的10至50％+乙酸乙酯)纯化，得到浅褐色固体(45mg，36％)。MS(ISP)：424.1([M+H])。
[0402] b)(S)-2-(4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)吗啉盐酸盐
[0403] 将(S)-2-(4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(45mg，0.106mmol)溶解在二 烷(0.2ml)中并加入HCl在二 烷中的溶液(4M，0.4ml，
1.59mmol)。将反应混合物在60℃搅拌过夜。在冷却后加入乙醚(2ml)并将固体滤出。将其用乙醚洗涤并真空干燥，提供(S)-2-(4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)吗啉盐酸盐(38mg，99％)，为白色固体。MS(ISP)：324.2([M+H]+)。
1.59mmol)。将反应混合物在60℃搅拌过夜。在冷却后加入乙醚(2ml)并将固体滤出。将其用乙醚洗涤并真空干燥，提供(S)-2-(4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)吗啉盐酸盐(38mg，99％)，为白色固体。MS(ISP)：324.2([M+H]+)。
[0404] 实施例20
[0405] (S)-2-(4-(5-(4-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)吗啉盐酸盐
[0406]
[0407] a)(S)-2-(4-氰基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
[0408] 将(S)-2-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(400mg，1.17mmol)，四(三苯基膦)钯(0)(405mg，0.35mmol)和氰化锌(206mg，1.75mmol)在二甲基甲酰胺(6ml)中的混合物用氩气脱气并在封闭的管中在85℃在Büchi震动器上加热过夜。在冷却后加入水(30ml)，并将反应混合物用乙酸乙酯(50ml)萃取。将水相用乙酸乙酯(50ml)再萃取。将合并的有机层用浓氯化钠溶液再萃取，干燥(MgSO4)并蒸发。将剩余物通过急骤色谱(20g硅胶，在+庚烷中的10％乙酸乙酯)纯化，得到白色固体(233mg，69％)。MS(ISP)：289.1([M+H])，+
306.2([M+NH4])。
306.2([M+NH4])。
[0409] b)(S)-2-(4-(5-(4-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
[0410] 将4-氟苯甲酰肼(50mg，0.324)，(S)-2-(4-氰基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(112mg，0.389mmol)和碳酸钾(22.5mg，0.162mmol)溶解在丁-1-醇(1ml)中并在密封的小瓶中在150℃搅拌3h。将小瓶打开并继续加热另外15min以蒸发大部分溶剂。
[0411] 将黄色剩余物在水和乙酸乙酯之间分配。将合并的有机层干燥(MgSO4)并蒸发。急骤色谱(10g硅胶，在庚烷中的10％至30％乙酸乙酯)得到白色固体(30mg，22％)。+ +
MS(ISP)：369.2([M-tBu+H])，425.2([M+H])。
MS(ISP)：369.2([M-tBu+H])，425.2([M+H])。
[0412] c)(S)-2-(4-(5-(4-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)吗啉盐酸盐[0413] 将(S)-2-(4-(5-(4-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(28mg，0.066mmol)溶解在二 烷(0.5ml)中并加入HCl在二 烷中的溶液(4M，0.2ml，0.79mmol)。将反应混合物在60℃搅拌2h。在冷却后加入乙醚(2ml)并将固体滤出。将其用乙醚洗涤并真空干燥，提供(S)-2-(4-(5-(4-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)+
吗啉盐酸盐(26mg，99％)，为白色固体。MS(ISP)：325.2([M+H])。
吗啉盐酸盐(26mg，99％)，为白色固体。MS(ISP)：325.2([M+H])。
[0414] 实施例21
[0415] 4-氟-N-(6-(吗啉-2-基)-1H-吲唑-3-基)苯甲酰胺盐酸盐
[0416]
[0417] a)2-(4-溴-3-氟-苯基)-环氧乙烷
[0418] 将2-溴-1-(4-溴-3-氟苯基)-乙酮[CAS1003879-02-4](32.3g，109mmol)溶解在乙醇(250ml)中。将反应混合物冷却至5℃，得到黄色悬浮液。将硼氢化钠(4.13g，109mmol)在5min内加入。将反应混合物在室温搅拌1小时。加入甲醇钠(2.95g，
54.6mmol)。将反应混合物在50℃搅拌6h。将反应混合物倾倒入叔丁基甲基醚中并用盐水萃取。将有机层用MgSO4干燥并真空浓缩，得到黄色油状物(25.1g，94％)。GC-EI-MS：
+
216([M])。
54.6mmol)。将反应混合物在50℃搅拌6h。将反应混合物倾倒入叔丁基甲基醚中并用盐水萃取。将有机层用MgSO4干燥并真空浓缩，得到黄色油状物(25.1g，94％)。GC-EI-MS：
+
216([M])。
[0419] b)1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-(2-羟基-乙基氨基)-乙醇
[0420] 将2-(4-溴-3-氟-苯基)-环氧乙烷(25.1g，109mmol)与四氢呋喃(70ml)合并，得到黄色溶液。加入乙醇胺(66.4g，65.1ml，1.09mol)。将所得橙色溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物倾倒入盐水中并用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用MgSO4干燥并真空浓79 + 81 +
缩，得到黄色油状物(27.9g，92％)，MS(ISP)：277.9([{ Br}M+H])，279.9([{ Br}M+H])。
缩，得到黄色油状物(27.9g，92％)，MS(ISP)：277.9([{ Br}M+H])，279.9([{ Br}M+H])。
[0421] c)[2-(4-溴-3-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-(2-羟基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯[0422] 将1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-(2-羟基-乙基氨基)-乙醇(27.9g，100mmol)溶解在四氢呋喃(200ml)中并冷却至0℃。加入二碳酸二叔丁酯(24.1g，110mmol)并移走冰浴。将反应混合物在室温搅拌20h。将反应混合物倾倒入水中并用二氯甲烷萃取。将反应混合物倾倒入EtOAc中并用稀NaOH和盐水萃取。将有机层用MgSO4干燥并真空浓缩。将粗制物通过急骤色谱(硅胶，在二氯甲烷中的0％至10％甲醇)纯化，得到25.3g(66.5％)[2-(4-溴-3-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-(2-羟基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯，为黄色油状79 + 81 + 79 +
物，MS(ISP)：322.0([{ Br}M-tBu+H])，324.3([{ Br}M-tBu+H])，378.1([{ Br}M+H])，
81 +
380.1([{ Br}M+H])。
物，MS(ISP)：322.0([{ Br}M-tBu+H])，324.3([{ Br}M-tBu+H])，378.1([{ Br}M+H])，
81 +
380.1([{ Br}M+H])。
[0423] d)2-(4-溴-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯
[0424] 将[2-(4-溴-3-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-(2-羟基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(25.3g，66.9mmol)和三乙胺(10.2g，14.0ml，100mmol)与四氢呋喃(270ml)合并，得到浅黄色溶液。将反应混合物冷却至0-5℃并滴加甲磺酰氯(8.43g，5.73ml，73.6mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h，得到白色悬浮液。将反应混合物过滤并用四氢呋喃(20ml)洗涤。在0-5℃将2-甲基-2-丁醇钾(1.7M，在甲苯中，59ml，100mmol)滴加到滤液中。将反应混合物在室温搅拌30min。将反应混合物倾倒入乙酸乙酯中并用稀盐酸水溶液(pH5)，水和盐水萃取。将有机层用MgSO4干燥并真空浓缩，得到黄色油状物，其通过急骤色谱(硅79
胶，庚烷/乙酸乙酯4∶1)进一步纯化：黄色固体(19.5g，81％)，MS(ISP)：259.9([{ Br}+ 81 +
M-BOC+H])，261.9([{ Br}M-BOC+H])。
胶，庚烷/乙酸乙酯4∶1)进一步纯化：黄色固体(19.5g，81％)，MS(ISP)：259.9([{ Br}+ 81 +
M-BOC+H])，261.9([{ Br}M-BOC+H])。
[0425] e)2-(4-氰基-3-氟苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
[0426] 向20mL微波小瓶中加入2-(4-溴-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.5g，4.16mmol)，N-甲基-吡咯烷酮(10ml)和氰化铜(I)(559mg，6.25mmol)。将小瓶加盖并在微波合成器(Personal Chemistry Emrys Optimizer)中在180℃加热30min。将反应混合物倾倒入叔丁基甲基醚(150ml)中并用盐水(3x50mL)萃取。将有机层用MgSO4干燥并真空浓缩。将粗制物通过急骤色谱(硅胶，50g，在庚烷中的0％至70％乙酸乙酯)纯化，得到+
黄色固体(101mg，8％)，MS(ISP)：307.2([M+H])。
黄色固体(101mg，8％)，MS(ISP)：307.2([M+H])。
[0427] f)2-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
[0428] 将一水合肼(47.6mg，0.046ml，0.95mmol)和2-(4-氰基-3-氟苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(97mg，0.32mmol)溶解在乙醇(1ml)中并将反应混合物回流过夜。在冷却后，将溶剂蒸发并将产物用水(3ml)和乙酸乙酯(5ml)萃取。将有机层用MgSO4干燥并真空浓缩，得到黄色油状物，其通过急骤色谱(硅胶，乙酸乙酯)进一步纯化。将产物分离，为黄+ +色油状物(49mg，49％)，MS(ISP)：219.2(100％，[M-BOC+H])，263.2(80％，[M-tBu+H])，+
319.2(30％，[M+H])。
319.2(30％，[M+H])。
[0429] g)2-(3-(4-氟苯甲酰氨基)-1H-吲唑-6-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
[0430] 将2-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(43mg，0.135mmol)溶解在吡啶(0.2ml)中并将溶液冷却至-5℃。缓慢加入4-氟苯甲酰氯(21.4mg，0.135mmo)。在5min后，移走冷却浴并继续搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(2ml)稀释并用1M柠檬酸溶液(2ml)洗涤。将有机层用MgSO4干燥并真空浓缩，得到褐色油状物，其通过急骤柱色谱(硅胶，在庚烷中的50％至100％乙酸乙酯)进一步纯化。将产物分离，为黄色固体(40mg，+ +
67％)，MS(ISP)：441.3(100％，([M-tBu+H])，385.2(38％，[M+H])。
67％)，MS(ISP)：441.3(100％，([M-tBu+H])，385.2(38％，[M+H])。
[0431] h)4-氟-N-(6-(吗啉-2-基)-1H-吲唑-3-基)苯甲酰胺盐酸盐
[0432] 将2-(3-(4-氟苯甲酰氨基)-1H-吲唑-6-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(40mg，0.09mmol)溶解在二 烷(0.2ml)中并加入HCl在二 烷中的溶液(4M，0.34ml，
1.36mmol)。将反应混合物在60℃搅拌2h。在冷却后加入乙醚(2ml)，将混合物搅拌30min并将固体滤出。将其用乙醚洗涤并真空干燥，提供4-氟-N-(6-(吗啉-2-基)-1H-吲唑-3-基)苯甲酰胺盐酸盐(22mg，66％)，为灰白色固体。MS(ISP)：341.2([M+H]+)。
1.36mmol)。将反应混合物在60℃搅拌2h。在冷却后加入乙醚(2ml)，将混合物搅拌30min并将固体滤出。将其用乙醚洗涤并真空干燥，提供4-氟-N-(6-(吗啉-2-基)-1H-吲唑-3-基)苯甲酰胺盐酸盐(22mg，66％)，为灰白色固体。MS(ISP)：341.2([M+H]+)。
[0433] 实施例22
[0434] (S)-2-{4-[(R)-4-(4-氟-苯基)-4，5-二氢- 唑-2-基]-苯基}-吗啉
[0435]
[0436] a)(S)-2-(4-((R)-1-(4-氟苯基)-2-羟基乙基氨基甲酰基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
[0437] 将(R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)乙醇(68.6mg，0.44mmol)，(S)-4-(4-(叔丁氧羰基)吗啉-2-基)苯甲酸[CAS 1131220-40-0]，(136mg，0.44mmol)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(170mg，0.88mmol)，4-二甲基氨基吡啶(54.0mg，0.44mmol)和三乙胺(179mg，0.25ml，1.77mmol)在二氯甲烷(9ml)中的混合物在室温搅拌过夜。通过加入1M柠檬酸溶液(5ml)将反应猝灭。将有机层分离，用碳酸氢钠饱和溶液(5ml)洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。将粗制物通过急骤色谱(硅胶，梯度庚烷/乙酸乙酯)纯化，得到白色泡沫+ +(100mg，51％)，MS(ISP)：445.4(100％，[M-tBu+H])，389.3(29％，[M+H])。
[0438] b)N-((R)-1-(4-氟苯基)-2-羟基乙基)-4-((S)-吗啉-2-基)苯甲酰胺
[0439] 将(S)-2-(4-((R)-1-(4-氟苯基)-2-羟基乙基氨基甲酰基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(44mg，0.099mmol)溶解在二氯甲烷(0.3ml)中并加入三氟乙酸(447mg，0.3ml，3.92mmol)。将反应混合物在室温搅拌60min。将溶剂和过量的三氟乙酸蒸发。将剩余物溶解在二氯甲烷(3ml)中并用碳酸氢钠饱和溶液(2ml)萃取。将有机层用MgSO4干燥并蒸发。将粗产物直接用于下一步骤。
[0440] MS(ISP)：345.1([M+H]+)。
[0441] c)(S)-2-{4-[(R)-4-(4-氟-苯基)-4，5-二氢- 唑-2-基]-苯基}-吗啉
[0442] 将N-((R)-1-(4-氟苯基)-2-羟基乙基)-4-((S)-吗啉-2-基)苯甲酰胺(14.4mg，0.042mmol)溶解在二氯甲烷(0.4ml)中并加入二乙基氨基三氟化硫(DAST)(6.74mg，0.042mmol)。允许反应混合物在室温搅拌5小时。将反应混合物倾倒在混有25％氢氧化铵溶液(10ml)的碎冰上并将溶液用二氯甲烷(2x10ml)萃取两次。将合并的有机层用MgSO4干燥并蒸发，得到粘性固体。加入庚烷/乙酸乙酯4∶1和几滴二氯甲烷得到白色固体，将其通过过滤分离并真空干燥，提供产物，为白色固体(5.1mg，37％)：MS(ISP)：
+
327.2([M+H])。
+
327.2([M+H])。
[0443] 实施例23
[0444] (R)-2-(4-(5-(4-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)吗啉盐酸盐
[0445]
[0446] 类似于实施例20在步骤a)中使用(R)-2-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯代替(S)-2-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：+
325.2([M+H])。
325.2([M+H])。
[0447] 实施例24
[0448] (S)-2-(4-(5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)吗啉盐酸盐
[0449]
[0450] 类似于实施例3在步骤b)中使用四氢-2H-吡喃-4-碳酰氯代替4-氯苯甲酰氯+获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：314.2([M+H])。
[0451] 实施例25
[0452] (S)-2-(4-(3-(4-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)吗啉盐酸盐
[0453]
[0454] a)(S)-2-(4-(3-(4-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
[0455] 将3-(4-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑(CAS[95728-10-2]，200mg，0.9mmol)溶解在二甲基甲酰胺和水的混合物(5.5ml；v/v＝10∶1)中并依次加入(S)-2-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(368mg，1.08mmol)，碳酸铯(1.46g，4.48mmol)，碘化铜(I)(5.1mg，0.027mmol)和8-羟基喹啉(4mg，0.027mmol)。将玻璃封闭并允许反应混合物在150℃搅拌
48h。根据TLC，反应完成。在冷却后，加入水和乙酸乙酯。将有机层用MgSO4干燥并蒸发。
将粗制物通过急骤色谱(硅胶，梯度庚烷/乙酸乙酯)纯化，灰白色固体(205mg，54％)，+
MS(ISP)：425.2([M+H])。
48h。根据TLC，反应完成。在冷却后，加入水和乙酸乙酯。将有机层用MgSO4干燥并蒸发。
将粗制物通过急骤色谱(硅胶，梯度庚烷/乙酸乙酯)纯化，灰白色固体(205mg，54％)，+
MS(ISP)：425.2([M+H])。
[0456] b)(S)-2-(4-(3-(4-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)吗啉盐酸盐[0457] 将(S)-2-(4-(3-(4-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(201mg，0.47mmol)溶解在二 烷(0.5ml)中并加入HCl在二 烷中的溶液(4M，1.75ml，7.1mmol)。将反应混合物在60℃搅拌3h。在冷却后加入乙醚(2ml)并将固体滤出。将其用乙醚洗涤并真空干燥，提供(S)-2-(4-(3-(4-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)+
吗啉盐酸盐，为白色固体(170mg，99％)。MS(ISP)：325.2([M+H])。
吗啉盐酸盐，为白色固体(170mg，99％)。MS(ISP)：325.2([M+H])。
[0458] 实施例26
[0459] (R)-2-(4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)吗啉盐酸盐
[0460]
[0461] 类似于实施例19在步骤a)中使用(R)-2-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯代替(S)-2-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：+
324.3([M+H])。
324.3([M+H])。
[0462] 实施例27
[0463] (S)-2-(4-(4-(4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)吗啉盐酸盐
[0464]
[0465] a)(S)-2-(4-(4-(4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
[0466] 将(S)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(150mg，0.54mol)溶解在3M乙酸中，然后冷却至0℃。加入亚硝酸钠(93mg，1.35mmol)并将黄色溶液在0℃搅拌5min。然后将叠氮化钠(70mg，1.08mmol)加入到混合物中并继续搅拌15min。加入乙酸乙酯以溶解沉淀物并继续搅拌15min。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯再萃取。将合并的有机层用0.1M柠檬酸溶液萃取并随后用1M碳酸氢钠溶液萃取。在用MgSO4干燥后将有机层蒸发，得到粗制(S)-2-(4-叠氮基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，为黄色油状物(161mg)，将其用于以下环加成反应。
[0467] 将(S)-2-(4-叠氮基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(76mg，0.25mol)溶解在二异丙基乙胺(800mg，6.24mmol)中。加入1-乙炔基-4-氟苯(30mg，0.25mmol)，接着加入碘化铜(I)(48mg，0.25mmol)。将混合物在室温搅拌2h。将绿色混合物在旋转蒸发仪上浓缩，加入硅胶(0.5g)并在短暂研磨后将混合物放在用于纯化的硅胶柱上。急骤色谱(5g硅胶，在庚+烷中的10至30％乙酸乙酯)得到白色固体(17mg，16％)，MS(ISP)：425.2([M+H])。
[0468] b)(S)-2-(4-(4-(4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)吗啉盐酸盐[0469] 将(S)-2-(4-(4-(4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(14mg，0.033mmol)溶解在二 烷(0.5ml)中并加入HCl在二 烷中的溶液(4M，0.2ml，0.8mmol)。将反应混合物在60℃搅拌5h。在冷却后加入乙醚(2ml)并将固体滤出。将其用乙醚洗涤并真空干燥，提供(S)-2-(4-(4-(4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)吗啉盐酸盐(10mg，84％)，为白色固体。MS(ISP)：325.2([M+H]+)。
[0470] 实施例28
[0471] (S)-4-(3-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)苄腈盐酸盐
[0472]
[0473] 类似于实施例3在步骤a)中使用(S)-2-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯代替2-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯并在步骤b)中用4-氰基苯甲酰氯代替4-氯苯甲酰氯获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：331.2([M+H]+)。
[0474] 实施例29
[0475] (S)-2-(4-(5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)吗啉盐酸盐
[0476]
[0477] 类似于实施例3在步骤a)中使用(S)-2-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯代替2-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯并在步骤b)中用4-氟苯甲酰氯代替4-氯苯甲酰氯获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：324.3([M+H]+)。
[0478] 实施例30
[0479] (S)-4-氟-N-(3-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺盐酸盐[0480]
[0481] a)(S)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
[0482] 将(S)-4-(4-(叔丁氧羰基)吗啉-2-基)苯甲酸[CAS1131220-40-0]，(500mg，1.63mmol)溶解在二甲基甲酰胺(8.6ml)中。加入碳酸钾(675mg，4.88mmol)和碘甲烷(346mg，0.152ml，2.44mmol)。将反应混合物在室温震荡过夜。将溶液用水(25ml)稀释并用乙酸乙酯(2x40ml)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥并蒸发，得到浅黄色油状物。将粗制物通过急骤色谱(硅胶，在庚烷中的25％乙酸乙酯)纯化。分离白色固体(427mg，82％)，+ + +
MS(ISP)：266.1(100％，[M-tBu+H])，222.1(40％，[M-BOC+H])，322.2(7％［M+H])。
MS(ISP)：266.1(100％，[M-tBu+H])，222.1(40％，[M-BOC+H])，322.2(7％［M+H])。
[0483] b)(S)-2-(4-(2-氰基乙酰基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
[0484] 将1.6M在己烷中的正丁基锂(1.63ml，2.61mmol)用四氢呋喃(2ml)稀释并冷却至-78℃。滴加乙腈(107mg，0.137ml，2.61mmol)并继续搅拌1小时。在10min时间内将溶解于四氢呋喃中的(S)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(420mg，1.31mmol)缓慢加入到白色浆液中。在3小时后，通过加入饱和氯化铵溶液(5ml)将反应猝灭并用二乙醚(10ml)萃取。将有机层用MgSO4干燥并蒸发。
[0485] 将粗制物通过急骤色谱(硅胶，梯度庚烷/乙酸乙酯)纯化，获得产物，为浅黄色 固 体 (360mg，83 ％)，1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：1.49(s，9H)，2-69-2.83(m，1H)，2.98-3.13(m，1H)，3.69(td，J ＝ 9Hz，J ＝ 0.5Hz，1H)，3.88-4.20(m，3H)，4.07(s，2H)，
4.5(dd，J＝9Hz，J＝0.5Hz)，7.54(d，J＝6.4Hz)，7.92(d，J＝6.4Hz)。
4.5(dd，J＝9Hz，J＝0.5Hz)，7.54(d，J＝6.4Hz)，7.92(d，J＝6.4Hz)。
[0486] c)(S)-2-(4-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
[0487] 将(S)-2-(4-(2-氰基乙酰基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(340mg，1.03mmol)溶解在乙醇(0.9ml)中并加入一水合肼(124mg，0.120ml，2.47mmol)。将反应混合物在60℃加热6小时并在室温搅拌过夜。蒸发溶剂得到泡沫，其通过加入庚烷/乙酸乙酯结晶：黄色固体，(320mg，90％)
[0488] MS(ISP)：289.1(100 ％，[M-tBu+H]+)，345.1(26 ％ [M+H]+)，245.2(9 ％，+[M-BOC+H])。
[0489] d)(S)-2-(4-(5-(4-氟苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
[0490] 将(S)-2-(4-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(100mg，0.29mmol)溶解在四氢呋喃/二氯甲烷2∶3的混合物(1.5ml)中，然后在0℃加入吡啶(46mg，0.047ml，0.58mmol)和4-二甲基氨基吡啶(1.7mg，0.014mmol)。在5min后，加入
4-氟苯甲酰氯(55.2mg，0.348mmol)并将反应混合物在0℃搅拌1h。移走冷却浴并允许反应混合物在室温搅拌过夜。通过加入1M柠檬酸(3ml)将反应猝灭并用乙酸乙酯(5ml)萃取。将有机层用MgSO4干燥并蒸发。将粗制物通过急骤色谱(硅胶，庚烷/乙酸乙酯1∶1)+
纯化。分离灰白色固体(100mg，74％)，MS(ISP)：411.2(100％，[M-tBu+H])，467.2(66％，+
[M+H])。
4-氟苯甲酰氯(55.2mg，0.348mmol)并将反应混合物在0℃搅拌1h。移走冷却浴并允许反应混合物在室温搅拌过夜。通过加入1M柠檬酸(3ml)将反应猝灭并用乙酸乙酯(5ml)萃取。将有机层用MgSO4干燥并蒸发。将粗制物通过急骤色谱(硅胶，庚烷/乙酸乙酯1∶1)+
纯化。分离灰白色固体(100mg，74％)，MS(ISP)：411.2(100％，[M-tBu+H])，467.2(66％，+
[M+H])。
[0491] e)(S)-4-氟-N-(3-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺盐酸盐[0492] 将(S)-2-(4-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(95mg，0.2mmol)溶解在二 烷(0.8ml)中并加入HCl在二 烷中的溶液(4M，0.76ml，3.0mmol)。
将反应混合物在60℃搅拌2h。在冷却后加入乙醚(2ml)，将混合物搅拌30min并将固体滤出。将其用乙醚洗涤并真空干燥，提供(S)-4-氟-N-(3-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺盐酸盐(59mg，72％)，为灰白色固体。MS(ISP)：367.2([M+H]+)。
将反应混合物在60℃搅拌2h。在冷却后加入乙醚(2ml)，将混合物搅拌30min并将固体滤出。将其用乙醚洗涤并真空干燥，提供(S)-4-氟-N-(3-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺盐酸盐(59mg，72％)，为灰白色固体。MS(ISP)：367.2([M+H]+)。
[0493] 实施例31
[0494] (R)-2-(4-(5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)吗啉盐酸盐
[0495]
[0496] 类似于实施例3在步骤a)中使用(R)-2-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯代替2-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯并在步骤b)中用4-氟苯甲酰氯代替4-氯苯甲酰氯获+
得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：324.2([M+H])。
得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：324.2([M+H])。
[0497] 实施例32
[0498] (R)-4-(3-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)苄腈盐酸盐
[0499]
[0500] 类似于实施例3在步骤a)中使用(R)-2-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯代替2-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯并在步骤b)中用4-氰基苯甲酰氯代替4-氯苯甲酰氯获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：331.2([M+H]+)。
[0501] 实施例33
[0502] (S)-3-氟-4-(3-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)苄腈盐酸盐
[0503]
[0504] 类似于实施例3在步骤a)中使用(S)-2-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯代替2-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯并在步骤b)中用4-氰基-2-氟苯甲酰氯代替4-氯苯+
甲酰氯获得标题化合物。浅黄色固体。MS(ISP)：349.1([M+H])。
甲酰氯获得标题化合物。浅黄色固体。MS(ISP)：349.1([M+H])。
[0505] 实施例34
[0506] (R)-2-(4-(5-(4-氟苯基)-1，3，4- 二唑-2-基)苯基)吗啉盐酸盐
[0507]
[0508] 类似于实施例17在步骤a)中使用(R)-2-(4-甲酰基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯代替(S)-2-(4-甲酰基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：326.2([M+H]+)。
[0509] 实施例35
[0510] (R)-2-(4-(1-(4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯基)吗啉盐酸盐
[0511]
[0512] 类似于实施例18在步骤a)中使用(R)-2-(4-甲酰基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯代替(S)-2-(4-甲酰基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：+
325.2([M+H])。
325.2([M+H])。
[0513] 实施例36
[0514] (R)-2-(4-(3-(4-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)吗啉盐酸盐
[0515]
[0516] 类似于实施例25在步骤a)中使用(R)-2-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯代替(S)-2-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：+
325.2([M+H])。
325.2([M+H])。
[0517] 实施例37
[0518] (S)-2-{4-[5-(6-氯-吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-吗啉盐酸盐
[0519]
[0520] 类似于实施例3在步骤a)中使用(S)-2-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯代替2-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯并在步骤b)中用6-氯烟酰氯代替4-氯苯甲酰氯获得标题化合物。浅黄色固体。341.2([{35Cl}M+H]+)，343.3([{37Cl}M+H]+)。
[0521] 实施例38
[0522] (R)-2-{4-[5-(6-氯-吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-吗啉盐酸盐
[0523]
[0524] 类似于实施例3在步骤a)中使用(R)-2-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯代替2-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯并在步骤b)中用6-氯烟酰氯代替4-氯苯甲酰氯获得
35 + 37 +
标题化合物。浅黄色固体。341.2([{ Cl}M+H])，343.2([{ Cl}M+H])。
35 + 37 +
标题化合物。浅黄色固体。341.2([{ Cl}M+H])，343.2([{ Cl}M+H])。
[0525] 实施例39
[0526] (R)-2-(4-(4-(4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)吗啉盐酸盐
[0527]
[0528] 类似于实施例27在步骤a)中使用(R)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯代替(S)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：+
325.2([M+H])。
325.2([M+H])。
[0529] 实施例40
[0530] (S)-2-(3-氟-4-(5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)吗啉盐酸盐
[0531]
[0532] 类似于实施例3在步骤a)中使用(S)-2-(4-溴-3-氟苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(外消旋体，合成描述于实施例21中，接着是在Chiralpak AD上使用4％异丙醇/庚烷的制备型手性分离)代替2-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯并在步骤b)中用4-氟苯甲+酰氯代替4-氯苯甲酰氯获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：342.1([M+H])。
[0533] 实施例41
[0534] (R)-2-(3-氟-4-(5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)吗啉盐酸盐
[0535]
[0536] 类似于实施例3在步骤a)中使用(R)-2-(4-溴-3-氟苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(外消旋体，合成描述于实施例21中，接着是在Chiralpak AD上使用4％异丙醇/庚烷的制备型手性分离)代替2-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯并在步骤b)中用4-氟苯甲酰氯代替4-氯苯甲酰氯获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：342.1([M+H]+)。
[0537] 实施例42
[0538] (S)-2-(4-(5-(2-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)吗啉盐酸盐
[0539]
[0540] 类似于实施例3在步骤a)中使用(S)-2-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯代替2-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯并在步骤b)中用2-氯异烟酰氯代替4-氯苯甲酰氯获
35 + 37 +
得标题化合物。浅褐色固体，MS(ISP)：341.2([{ Cl}M+H])，343.1([{ Cl}M+H])。
35 + 37 +
得标题化合物。浅褐色固体，MS(ISP)：341.2([{ Cl}M+H])，343.1([{ Cl}M+H])。
[0541] 实施例43
[0542] (S)-2-(2-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吗啉盐酸盐
[0543]
[0544] a)4-氟-N-(甲基磺酰基氧基)亚氨苄基氯
[0545] 将4-氟苯甲醛肟(1.5g，10.8mmol)溶解在二甲基甲酰胺(1ml)，四氢呋喃(10ml)和氯仿(10ml)的混合物中。缓慢加入N-氯-琥珀酰亚胺(1.51g，11.3mmol)，将温度保持在40℃。将混合物搅拌1h，然后用水(10ml)猝灭。将水层弃去并将有机层用水(10ml)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并蒸发。将剩余物溶解在乙酸乙酯(50ml)中并将溶液冷却至0℃。加入三乙胺(2.4g，23.7mmol)并将混合物在0℃搅拌10min，得到白色浆液。在0℃缓慢加入甲磺酰氯(1.36g，11.9mmol)，并将混合物在室温搅拌1h。将结晶滤出，将滤液用水(10ml)洗涤两次，用MgSO4干燥并在减压下浓缩。
[0546] 剩余物的急骤色谱(50g硅胶，在庚烷中的10至30％乙酸乙酯)得到白色固体(1.28g，47％)；1H NMR(300MHz，CDC13)δppm：3.27(s，3H)，7.16(t，J＝9Hz，2H)，7.96(dd，J＝6Hz，J＝9Hz，2H)。
[0547] b)(S)-2-(2-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
[0548] 将(S)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(140mg，0.5mol)，4-氟-N-(甲基磺酰基氧基)亚氨苄基氯(152mg，0.6mmol)和N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(123mg，1.06mmol)在四氢呋喃(0.8ml)中的溶液在密封的小瓶中在60℃震荡过夜。加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层干燥(MgSO4)并蒸发。急骤色谱(10g硅胶，在庚烷中的10至30％乙酸乙酯)得到白色固体(92mg，46％)，MS(ISP)：398.2([M+H]+)。
[0549] c)(S)-2-(2-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吗啉盐酸盐
[0550] 将(S)-2-(2-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(88mg，0.22mmol)溶解在二 烷(1ml)中并加入HCl在二 烷中的溶液(4M，0.66ml，2.66mmol)。
将反应混合物在60℃搅拌3h。在冷却后加入乙醚(2ml)并将固体滤出。将其用乙醚洗涤并真空干燥，提供(S)-2-(2-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吗啉盐酸盐(56mg，+
76％)，为灰白色固体。MS(ISP)：298.2([M+H])。
将反应混合物在60℃搅拌3h。在冷却后加入乙醚(2ml)并将固体滤出。将其用乙醚洗涤并真空干燥，提供(S)-2-(2-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吗啉盐酸盐(56mg，+
76％)，为灰白色固体。MS(ISP)：298.2([M+H])。
[0551] 实施例44
[0552] (R)-2-(2-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吗啉盐酸盐
[0553]
[0554] 类似于实施例43在步骤b)中使用(R)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯代替(S)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：+
298.2([M+H])。
298.2([M+H])。
[0555] 实施例45
[0556] (S)-2-(9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基)吗啉盐酸盐
[0557]
[0558] a)(S)-2-(4-(3-氯吡啶-2-基氨基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
[0559] 将(S)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(120mg，0.43mol)，2，3-二氯吡啶(64mg，0.43mmol)和碳酸铯(211mg，0.647mmol)与二 烷(2ml)合并，得到悬浮液。将混合物用氩气脱气5min。加入Xanthphos(15mg，0.026mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物(13mg，0.013mmol)。将反应混合物加盖并在100℃搅拌2h。将粗制反应混合物通过针筒式滤器过滤，真空浓缩并通过急骤色谱(20g硅胶，在庚烷中的5至20％乙酸乙酯)纯35 + 37 +
化得到浅黄色泡沫(88mg，53％)；MS(ISP)：390.2([{ Cl}M+H])，392.2([{ Cl}M+H])。
化得到浅黄色泡沫(88mg，53％)；MS(ISP)：390.2([{ Cl}M+H])，392.2([{ Cl}M+H])。
[0560] b)(S)-2-(9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
[0561] 将(S)-2-(4-(3-氯吡啶-2-基氨基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(47mg，0.12mmol)，乙酸钯(II)(2.7mg，0.012mmol)，三环己基膦四氟硼酸盐(9mg，0.024mmol)和DBU(37mg，0.24mmol)溶解在邻二甲苯(0.7ml)和二甲基乙酰胺(0.7ml)的混合物中。将混合物用氩气脱气5min并在密封的小瓶中在155℃加热16h。在冷却后，将反应混合物倾倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用MgSO4干燥并蒸发。急骤色谱(2g硅胶，在庚烷中+
的10至30％乙酸乙酯)得到白色固体(22mg，52％)，MS(ISP)：354.3([M+H])。
的10至30％乙酸乙酯)得到白色固体(22mg，52％)，MS(ISP)：354.3([M+H])。
[0562] c)(S)-2-(9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基)吗啉盐酸盐
[0563] 将(S)-2-(9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(22mg，0.062mmol)溶解在二 烷(0.5ml)中并加入HCl在二 烷中的溶液(4M，0.19ml，
0.75mmol)。将反应混合物在60℃搅拌2h。在冷却后加入乙醚(2ml)并将固体滤出。将其用乙醚洗涤并真空干燥，提供(S)-2-(9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基)吗啉盐酸盐(17mg，+
94％)，为浅黄色固体。MS(ISP)：254.2([M+H])。
0.75mmol)。将反应混合物在60℃搅拌2h。在冷却后加入乙醚(2ml)并将固体滤出。将其用乙醚洗涤并真空干燥，提供(S)-2-(9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基)吗啉盐酸盐(17mg，+
94％)，为浅黄色固体。MS(ISP)：254.2([M+H])。
[0564] 实施例46
[0565] (S)-2-(3-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基)吗啉盐酸盐
[0566]
[0567] 类似于实施例45在步骤a)中使用2，3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶代替2，3-二氯吡啶获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：322.2([M+H]+)。
[0568] 实施例47
[0569] (S)-2-(3-氯-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基)吗啉盐酸盐
[0570]
[0571] 类似于实施例45在步骤a)中使用2，3，5-三氯-吡啶代替2，3-二氯吡啶获得标+题化合物。浅黄色固体。MS(ISP)：288.0([M+H])。
[0572] 实施例48
[0573] (R)-2-(3-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基)吗啉盐酸盐
[0574]
[0575] 类似于实施例45在步骤a)中使用2，3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶代替2，3-二氯吡啶并用(R)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯代替(S)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲+酸叔丁酯获得标题化合物。浅黄色固体。MS(ISP)：322.2([M+H])。
[0576] 实施例49
[0577] (S)-2-(2-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基)吗啉盐酸盐
[0578]
[0579] a)(S)-2-(4-氨基-3-氯苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
[0580] 在150mL圆底烧瓶中，将(S)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(5g，18mmol)溶解在二甲基甲酰胺(30ml)中。加入N-氯琥珀酰亚胺(2.4g，18mmol)并将混合物在60℃搅拌1h。将反应混合物倾倒入乙酸乙酯中并用饱和氯化钠溶液萃取。将有机层用MgSO4干燥并真空浓缩。将粗制物通过急骤色谱(硅胶，100g，在庚烷中的30％乙酸乙酯)纯化，得35 + 37 +
到浅黄色固体(4.0g，71％)MS(ISP)：313.1([{ Cl}M+H])，315.1([{ Cl}M+H])。
到浅黄色固体(4.0g，71％)MS(ISP)：313.1([{ Cl}M+H])，315.1([{ Cl}M+H])。
[0581] b)(S)-2-(2-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基)吗啉盐酸盐
[0582] 类似于实施例45在步骤a)中使用2-氯-6-(三氟甲基)吡啶代替2，3-二氯吡啶并用(S)-2-(4-氨基-3-氯苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯代替(S)-2-(4-氨基苯基)吗+啉-4-甲酸叔丁酯获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：322.2([M+H])。
[0583] 实施例50
[0584] (R)-2-(3-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基)吗啉盐酸盐
[0585]
[0586] 类似于实施例49在步骤a)中使用(R)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯代替(S)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯获得标题化合物。浅黄色固体。MS(ISP)：+
322.2([M+H])。
322.2([M+H])。
[0587] 实施例51
[0588] (S)-2-(2-异丙氧基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-6-基)吗啉盐酸盐
[0589]
[0590] a)(S)-2-(4-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
[0591] 将(S)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(100mg，0.36mmol)，2，4，5-三氯嘧啶(66mg，0.36mmol)和二异丙基乙胺(70mg，0.54mmol)的混合物溶解在2-丙醇(1.5ml)中并在80℃震荡过夜。将大部分溶剂蒸发。加入氯化铵溶液并将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层干燥(MgSO4)并蒸发。
[0592] 将剩余物通过柱色谱(硅胶，在庚烷中的10至30％乙酸乙酯，20g ISCO柱)纯化，35 + 37 +
得到白色固体(342mg，75％)MS(ISP)：425.1([{ Cl}M+H])，427.2([{ Cl}M+H])。
得到白色固体(342mg，75％)MS(ISP)：425.1([{ Cl}M+H])，427.2([{ Cl}M+H])。
[0593] b)(S)-2-(4-(5-氯-2-异丙氧基嘧啶-4-基氨基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯[0594] 向叔丁醇钾(116mg，1.03mmol)在丙-2-醇(2mL)中的搅拌溶液中加入(S)-2-(4-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(110mg，0.26mmol)并将混合物在90℃震荡过夜。在冷却后，将反应混合物倾倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用MgSO4干燥并蒸发。将剩余物通过柱色谱(硅胶，在庚烷中的5至15％乙酸乙酯，10g
35 + 37
ISCO柱)纯化。白色泡沫(58mg，50％)。MS(ISP)：449.3([{ Cl}M+H])，451.1([{ Cl}+
M+H])。
35 + 37
ISCO柱)纯化。白色泡沫(58mg，50％)。MS(ISP)：449.3([{ Cl}M+H])，451.1([{ Cl}+
M+H])。
[0595] c)(S)-2-(2-异丙氧基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-6-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯[0596] 将(S)-2-(4-(5-氯-2-异丙氧基嘧啶-4-基氨基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(55mg，0.12mmol)，乙酸钯-(II)(2.8mg，0.012mmol)，三环己基膦四氟硼酸盐(9mg，0.024mmol)和DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；37mg，0.245mmol)溶解在邻二甲苯(0.5ml)和N，N-二甲基乙酰胺(0.5ml)的混合物中。将混合物用Ar脱气5min，将容器封闭并在155℃加热16h。将反应混合物倾倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用MgSO4干燥并蒸发。将剩余物通过柱色谱(SiO2，在庚烷中的5至20％EtOAc，2g ISCO柱)+
纯化。白色固体(11mg，22％)。MS(ISP)：413.3([M+H])。
纯化。白色固体(11mg，22％)。MS(ISP)：413.3([M+H])。
[0597] d)(S)-2-(2-异丙氧基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-6-基)吗啉盐酸盐
[0598] 将(S)-2-(2-异丙氧基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-6-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(11mg，0.027mmol)溶解在二 烷(0.5ml)中并加入HCl在二 烷中的溶液(4M，0.08ml，0.32mmol)。将反应混合物在60℃搅拌1h。在冷却后加入乙醚(1ml)并将固体滤出。将其用乙醚洗涤并真空干燥，提供(S)-2-(2-异丙氧基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-6-基)吗啉+
盐酸盐(6mg，64％)，为灰白色固体。MS(ISP)：313.3([M+H])。
盐酸盐(6mg，64％)，为灰白色固体。MS(ISP)：313.3([M+H])。
[0599] 实施例52
[0600] (R)-2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-6-(吗啉-2-基)苯并[d] 唑盐酸盐
[0601]
[0602] a)(R)-2-(4-氨基-3-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
[0603] 在100mL圆底烧瓶中，将(R)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(4.3g，15.4mmol)溶解在二甲基甲酰胺(30ml)中。加入N-溴琥珀酰亚胺(2.75g，15.4mmol)并将混合物在室温搅拌1h。将反应混合物倾倒入乙酸乙酯中并用饱和氯化钠溶液萃取。将有机层用MgSO4干燥并真空浓缩。将粗制物通过急骤色谱(硅胶，100g，在庚烷中的0-50％
79 +
乙酸乙酯梯度)纯化，得到白色固体(5.2g，94％)，MS(ISP)：301.3([{ Br}M-tBu+H])，
81 +
303.4([{ Br}M-tBu+H])。
79 +
乙酸乙酯梯度)纯化，得到白色固体(5.2g，94％)，MS(ISP)：301.3([{ Br}M-tBu+H])，
81 +
303.4([{ Br}M-tBu+H])。
[0604] b)(R)-2-(3-溴-4-(6-乙氧基烟酰胺基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
[0605] 在氩气下，将6-乙氧基烟酸(94mg，0.56mmol)悬浮在二氯甲烷(6.5ml)中，滴加1-氯-N，N2-三甲基烯丙胺(93.5mg，0.7mmol)并将混合物在室温搅拌30分钟。在第二个烧瓶中，将(R)-2-(4-氨基-3-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(200mg，0.56mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中并加入乙基二异丙胺(181mg，1.4mmol)。向该溶液中，在30分钟内滴加在第一个烧瓶中形成的酰基氯溶液并将混合物在室温搅拌。加入水并将混合物用二氯甲烷萃取。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将粗制物通过急骤色谱(硅胶，10g，在庚
79
烷中的10％至50％EtOAc)纯化，得到灰白色固体(260mg，92％)，MS(ISP)：506.5([{ Br}+ 81 +
M+H])，508.5([{ Br}M+H])。
79
烷中的10％至50％EtOAc)纯化，得到灰白色固体(260mg，92％)，MS(ISP)：506.5([{ Br}+ 81 +
M+H])，508.5([{ Br}M+H])。
[0606] c)(R)-2-(2-(6-乙氧基吡啶-3-基)苯并[d] 唑-6-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
[0607] 将(R)-2-(3-溴-4-(6-乙氧基烟酰胺基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(100mg，0.2mmol)，碳酸铯(130mg，0.4mmol)，1，10-菲咯啉(3.6mg，0.02mmol)，碘化铜(I)(1.9mg，
0.01mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(2ml)中混合到一起。将悬浮液用氩气脱气并在氩气下在
125℃加热过夜。将混合物冷却并倾倒入乙酸乙酯中并过滤。将滤液吸附在硅胶上并通过色谱(在庚烷中10％至50％EtOAc梯度)分离，提供灰白色固体(34mg，40％)。MS(ISP)：
+
426.6([M+H])。
0.01mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(2ml)中混合到一起。将悬浮液用氩气脱气并在氩气下在
125℃加热过夜。将混合物冷却并倾倒入乙酸乙酯中并过滤。将滤液吸附在硅胶上并通过色谱(在庚烷中10％至50％EtOAc梯度)分离，提供灰白色固体(34mg，40％)。MS(ISP)：
+
426.6([M+H])。
[0608] d)(R)-2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-6-(吗啉-2-基)苯并[d] 唑盐酸盐
[0609] 将(R)-2-(2-(6-乙氧基吡啶-3-基)苯并[d] 唑-6-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(31mg，0.073mmol)溶解在二 烷(0.3ml)中。然后加入HCl在二 烷中的溶液(4M，0.27ml，1.09mmol)并将反应混合物在60℃搅拌2小时。在冷却后，将固体滤出，用二乙醚洗涤并真空干燥，提供(R)-2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-6-(吗啉-2-基)苯并[d] 唑盐酸盐(15mg，58％)，为浅黄色固体。MS(ISP)：326.6([M+H]+)。
[0610] 实施例53
[0611] (R)-6-(吗啉-2-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯并[d] 唑盐酸盐
[0612]
[0613] 类似于实施例52在步骤b)中使用6-(三氟甲基)烟酸代替6-乙氧基烟酸获得+标题化合物。白色固体。MS(ISP)：350.6([M+H])。
[0614] 实施例54
[0615] (R)-6-(吗啉-2-基)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯并[d] 唑盐酸盐
[0616]
[0617] 类似于实施例52在步骤b)中使用2-(三氟甲基)-异烟酸代替6-乙氧基烟酸获+得标题化合物。浅褐色泡沫。MS(ISP)：350.6([M+H])。
[0618] 实施例55
[0619] (S)-6-(吗啉-2-基)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯并[d] 唑盐酸盐
[0620]
[0621] 类似于实施例52在步骤a)中使用(S)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯代替(R)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯并在步骤b)中用2-(三氟甲基)-异烟酸代+替6-乙氧基烟酸获得标题化合物。浅褐色泡沫。MS(ISP)：350.6([M+H])。
[0622] 式I化合物和它们的药学上有用的加成盐拥有有价值的药理学特性。具体地，已经发现本发明的化合物对于痕量胺相关受体(TAAR)，尤其是TAAR1具有良好的亲和性。
[0623] 根据在下文中给出的试验研究这些化合物。
[0624] 材料和方法
[0625] TAAR表达质粒和稳定转染的细胞系的构造
[0626] 为了构造表达质粒，基本上如Lindemann等[14]所述，由基因组DNA扩增人类、+大鼠和小鼠TAAR1的编码序列。以1.5mM Mg2使用扩展高保真PCR体系(Expand High Fidelity PCR System)(Roche Diagnostics)，并按照制造商的使用说明将纯化的PCR产物克隆至pCR2.1-TOPO克隆载体(Invitrogen)中。将PCR产物亚克隆至pIRESneo2载体(BD Clontech，Palo Alto，California)中，并且在引入细胞系中之前对表达载体进行序列证实。
[0627] 基本上如Lindemann等(2005)所述，培养HEK293细胞(ATCC#CRL-1573)。为了产生稳定转染的细胞系，用含有TAAR编码序列的pIRESneo2表达质粒(上面描述)与Lipofectamine2000(Invitrogen)根据制造商的使用说明转染HEK293细胞，并且转染后24小时，用1mg/ml G418(Sigma，Buchs，瑞士)补充培养基。在约10d的培养周期之后，将克隆分离、扩增并用cAMP Biotrak酶免疫测定(EIA)系统(Amersham)，按照由制造商提供的非乙酰化EIA程序对其测定对痕量胺(所有化合物购自Sigma)的反应性。将对于15个传代的培养周期显示出稳定的EC50的单克隆细胞系用于所有随后的研究。
[0628] 针对大鼠TAAR1的放射性配体结合测定
[0629] 膜制备和放射性配体结合
[0630] 将稳定表达大鼠TAAR1的HEK-293细胞在含有胎牛血清(10％，在56℃热灭活30min)，青霉素/链霉素(1％)，和375μg/ml遗传霉素(Gibco)的DMEM高葡萄糖培养基中在37℃和5％CO2保持。使用胰蛋白酶/EDTA将细胞从培养瓶中释放，收获，2+ 2+
用冰-冷的PBS(不含Ca 和Mg )洗涤两次，以1,000rpm在4℃成粒5min，冰冻并保存在-80℃。将冰冻的粒状物悬浮在20ml含有10mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM，pH7.4)中，并用Polytron(PT6000，Kinematica)以14,000rpm匀质化20s。匀浆以48,000x g在4℃离心30min。之后，去除并弃去上清液，并将粒状物重新悬浮在20ml含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM，pH7.4)中，使用Polytron(以14,000rpm，20s)。重复此程序，并将最终的粒状物重新悬浮在含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH中，并使用Polytron匀质化。典型地，将2ml膜部分的等分试样保存在-80℃。对于每个新的膜批次，通过饱和曲线确定解离
3
常数(Kd)。TAAR1放射性配体 [H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-唑-2-基胺(记述在WO2008/098857中)以与计算的Kd值相等的浓度使用，其通常为大约
2.3nM，产生约0.2％的该放射性配体的结合，和占总结合的约85％的特异性结合。非特异性结合定义为在10μM未标记配体的存在下结合的3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢- 唑-2-基胺的量。所有化合物均以宽的浓度范围(10pM至10μM)一式两份地进行测试。将测试化合物(20μl/孔)转移至96深孔板(TreffLab)中，并加入180μl含有MgCl2(10mM)和CaCl2(2mM)的HEPES-NaOH(20mM，pH7.4)(结合缓冲液)，300μl以nM
3
计浓度为3.3xKd的放射性配体 [H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-唑-2-基胺和500μl膜(以50μg蛋白/ml重新悬浮)。96深孔板在4℃温育1hr。通过经由在聚乙烯亚胺(0.3％)中预浸1hr并用1ml冷的结合缓冲液洗涤3次的Unifilter-96板(Packard Instrument Company)和玻璃滤器GF/C(Perkin Elmer)迅速过滤终止温育。
在添加45μl Microscint40(PerkinElmer)后，将Unifilter-96板密封，并在1hr后使用TopCount微板闪烁计数仪(Packard Instrument Company)计数放射活性。
用冰-冷的PBS(不含Ca 和Mg )洗涤两次，以1,000rpm在4℃成粒5min，冰冻并保存在-80℃。将冰冻的粒状物悬浮在20ml含有10mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM，pH7.4)中，并用Polytron(PT6000，Kinematica)以14,000rpm匀质化20s。匀浆以48,000x g在4℃离心30min。之后，去除并弃去上清液，并将粒状物重新悬浮在20ml含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM，pH7.4)中，使用Polytron(以14,000rpm，20s)。重复此程序，并将最终的粒状物重新悬浮在含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH中，并使用Polytron匀质化。典型地，将2ml膜部分的等分试样保存在-80℃。对于每个新的膜批次，通过饱和曲线确定解离
3
常数(Kd)。TAAR1放射性配体 [H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-唑-2-基胺(记述在WO2008/098857中)以与计算的Kd值相等的浓度使用，其通常为大约
2.3nM，产生约0.2％的该放射性配体的结合，和占总结合的约85％的特异性结合。非特异性结合定义为在10μM未标记配体的存在下结合的3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢- 唑-2-基胺的量。所有化合物均以宽的浓度范围(10pM至10μM)一式两份地进行测试。将测试化合物(20μl/孔)转移至96深孔板(TreffLab)中，并加入180μl含有MgCl2(10mM)和CaCl2(2mM)的HEPES-NaOH(20mM，pH7.4)(结合缓冲液)，300μl以nM
3
计浓度为3.3xKd的放射性配体 [H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-唑-2-基胺和500μl膜(以50μg蛋白/ml重新悬浮)。96深孔板在4℃温育1hr。通过经由在聚乙烯亚胺(0.3％)中预浸1hr并用1ml冷的结合缓冲液洗涤3次的Unifilter-96板(Packard Instrument Company)和玻璃滤器GF/C(Perkin Elmer)迅速过滤终止温育。
在添加45μl Microscint40(PerkinElmer)后，将Unifilter-96板密封，并在1hr后使用TopCount微板闪烁计数仪(Packard Instrument Company)计数放射活性。
[0631] 针对小鼠TAAR1的放射性配体结合测定
[0632] 膜制备和放射性配体结合
[0633] 稳定表达小鼠TAAR1的HEK-293细胞在含有胎牛血清(10％，在56℃热灭活30min)，青霉素/链霉素(1％)，和375μg/ml遗传霉素(Gibco)的DMEM高葡萄糖培养基中在37℃和5％CO2保持。使用胰蛋白酶/EDTA将细胞从培养瓶中释放，收获，用
2+ 2+
冰-冷的PBS(不含Ca 和Mg )洗涤两次，以1,000rpm在4℃成粒5min，冰冻并保存在-80℃。将冰冻的粒状物悬浮在20ml含有10mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM，pH7.4)中，并用Polytron(PT6000，Kinematica)以14,000rpm匀质化20s。匀浆以48,000x g在4℃离心30min。之后，去除并弃去上清液，并将粒状物重新悬浮在20ml含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM，pH7.4)中，使用Polytron(以14,000rpm，20s)。重复此程序，并将最终的粒状物重新悬浮在含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH中，并使用Polytron匀质化。典型地，将2ml膜部分的等分试样保存在-80℃。对于每个新的膜批次，通过饱和曲线确定解离
3
常数(Kd)。TAAR1放射性配体 [H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-唑-2-基胺(记述在WO2008/098857中)以与计算的Kd值相等的浓度使用，其通常为大约
0.7nM，产生约0.5％的该放射性配体的结合，和占总结合的约70％的特异性结合。非特异性结合定义为在10μM未标记配体的存在下结合的3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢- 唑-2-基胺的量。所有化合物均以宽的浓度范围(10pM至10μM)一式两份地进行测试。将测试化合物(20μl/孔)转移至96深孔板(TreffLab)中，并加入180μl含有MgCl2(10mM)和CaCl2(2mM)的HEPES-NaOH(20mM，pH7.4)(结合缓冲液)，300μl以nM
3
计浓度为3.3xKd的放射性配体 [H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-唑-2-基胺和500μl膜(以60μg蛋白/ml重新悬浮)。96深孔板在4℃温育1hr。通过经由在聚乙烯亚胺(0.3％)中预浸1hr并用1ml冷的结合缓冲液洗涤3次的Unifilter-96板(Packard Instrument Company)和玻璃滤器GF/C(Perkin Elmer)迅速过滤终止温育。
在添加45μl Microscint40(PerkinElmer)后，将Unifilter-96板密封，并在1hr后使用TopCount微板闪烁计数仪(Packard Instrum ent Company)计数放射活性。
2+ 2+
冰-冷的PBS(不含Ca 和Mg )洗涤两次，以1,000rpm在4℃成粒5min，冰冻并保存在-80℃。将冰冻的粒状物悬浮在20ml含有10mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM，pH7.4)中，并用Polytron(PT6000，Kinematica)以14,000rpm匀质化20s。匀浆以48,000x g在4℃离心30min。之后，去除并弃去上清液，并将粒状物重新悬浮在20ml含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM，pH7.4)中，使用Polytron(以14,000rpm，20s)。重复此程序，并将最终的粒状物重新悬浮在含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH中，并使用Polytron匀质化。典型地，将2ml膜部分的等分试样保存在-80℃。对于每个新的膜批次，通过饱和曲线确定解离
3
常数(Kd)。TAAR1放射性配体 [H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-唑-2-基胺(记述在WO2008/098857中)以与计算的Kd值相等的浓度使用，其通常为大约
0.7nM，产生约0.5％的该放射性配体的结合，和占总结合的约70％的特异性结合。非特异性结合定义为在10μM未标记配体的存在下结合的3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢- 唑-2-基胺的量。所有化合物均以宽的浓度范围(10pM至10μM)一式两份地进行测试。将测试化合物(20μl/孔)转移至96深孔板(TreffLab)中，并加入180μl含有MgCl2(10mM)和CaCl2(2mM)的HEPES-NaOH(20mM，pH7.4)(结合缓冲液)，300μl以nM
3
计浓度为3.3xKd的放射性配体 [H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-唑-2-基胺和500μl膜(以60μg蛋白/ml重新悬浮)。96深孔板在4℃温育1hr。通过经由在聚乙烯亚胺(0.3％)中预浸1hr并用1ml冷的结合缓冲液洗涤3次的Unifilter-96板(Packard Instrument Company)和玻璃滤器GF/C(Perkin Elmer)迅速过滤终止温育。
在添加45μl Microscint40(PerkinElmer)后，将Unifilter-96板密封，并在1hr后使用TopCount微板闪烁计数仪(Packard Instrum ent Company)计数放射活性。
[0634] 如下表中所示，化合物在小鼠或大鼠中对TAAR1显示Ki值(μM)(以μM计)。
[0635]
[0636]
[0637] 可以将式I化合物和式I化合物的药用盐用作药物，例如以药物制剂的形式。可以将药物制剂口服给药，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式。然而，给药还可以直肠给药，例如以栓剂形式，或者肠胃外给药，例如以注射液形式。
[0638] 可以用药学上惰性的无机或有机载体加工式I化合物用于药物制剂的制备。例如，可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等，作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的那些载体。用于软明胶胶囊的合适载体为，例如，植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而，取决于活性物质的本性，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。用于制备溶液和糖浆的合适载体为，例如，水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的合适载体为，例如，天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
[0640] 含有式I化合物或其药用盐以及治疗上惰性的载体的药物也是本发明的目的，同样的是用于它们的制备的方法，所述方法包括将一种或多种式I化合物和/或药用酸加成盐以及如果需要，一种或多种其他治疗上有价值的物质，与一种或多种治疗上惰性的载体一起得到盖伦制剂给药形式。
[0641] 根据本发明的最优选的适应证是包括中枢神经系统的病症的那些，例如抑郁症、精神病、帕金森病、焦虑症、注意涣散多动症(ADHD)和糖尿病的治疗或预防。
[0642] 剂量可以在宽限度内变化并且当然应在每个特定的情况下调整以适应个体的需求。在口服给药的情况下，用于成人的剂量可以在以下范围变化：每天约0.01mg至约1000mg的通式I化合物或相应量的其药用盐。每日的剂量可以作为单次剂量给药或以分开的剂量给药，并且此外，当其被认为需要时也可以超过上限。
[0643] 片剂制剂(湿法制粒)
[0644]
[0645] 制备程序
[0647] 2.将颗粒在50℃干燥。
[0648] 3.使颗粒通过合适的研磨设备。
[0649] 4.加入第5项并混合三分钟；在合适的压机上压制。
[0650] 胶囊制剂
[0651]
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