营养组合物及其用途
阅读：609发布：2023-12-30
专利汇可以提供营养组合物及其用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且一种用于 治疗 或 预防 感染，尤其是HIV/AIDS，以及用于提高免疫 力 的营养组合物或组合物的结合物，其以与可 生物 吸收的谷胱甘肽源、 碱 度提高组分、硫源、抗诱变化合物以及在口服情况下的胃肠道吸收增强剂协同组合的硒为 基础 。特殊用途涉及减小母婴传播的 风 险和治疗HIV阳性孕妇。优选的其它成分包括抗炎化合物和控制同型半胱 氨 酸的营养物。，下面是营养组合物及其用途专利的具体信息内容。
1.一种营养补充组合物或组合物的结合物，其包含：
a)一种或多种生物学上可吸收且可接受的硒化合物；
其特征在于a)与一种或多种增强生理硒吸收利用的物质的协同组 合，所述物质尤其选自下列物质中的一种或多种：
b)一种或多种生理学上可吸收且可接受的谷胱甘肽(GSH)源或其 前体；
c)一种或多种生理学上可吸收且可接受的血液碱度提高组分；
d)生理学上可吸收且可接受的硫源；
e)一种或多种生理学上可吸收且可接受的抗诱变化合物；
以及在口服用组合物的情况下，
f)一种或多种硒的胃肠吸收增强剂，
和/或在结合物中，不需要与a)协同作用的g)：
g)一种或多种胃肠保护剂。
2.如权利要求1所述的组合物或组合物的结合物，其中该一种或多 种硒化合物选自硒代半胱氨酸，硒代甲硫氨酸，甲基硒代半胱氨酸 (MSC)，甲基硒代甲硫氨酸，碱金属亚硒酸盐，硒酵母复合物，在商业 中称为“硒氨基酸螯合物”的物质，结合硒的蛋白，含硫氨基酸的硒类 似物，硒的氨基酸复合物，与珊瑚钙络合的硒，上述物质的类似物和衍 生物，以及多种上述物质的结合物。
3.如权利要求1或2所述的组合物或组合物的结合物，其中谷胱甘 肽源或谷胱甘肽前体选自酰基半胱氨酸，N-乙酰基半胱氨酸(NAC)， N-丙酰基半胱氨酸，N-丁基半胱氨酸，硫辛酸，甲基磺酰基甲烷(MSM)， 上述物质的类似物和衍生物以及多种上述物质的结合物。
4.如权利要求1-3的任一项所述的组合物或组合物的结合物，其中 血液碱度提高化合物选自提高碱度的钙、镁和钾化合物，乳酸盐，柠檬 酸盐，酒石酸盐，苹果酸盐，或上述物质的其它果酸盐，碳酸钙，碳酸 镁，碱式碳酸镁，氧化镁，白云石，珊瑚钙，上述物质的类似物和衍生 物以及上述多种物质的结合物。
5.如权利要求1-4的任一项所述的组合物或组合物的结合物，其中 硫源选自半胱氨酸，甲基磺酰基甲烷(MSM)，含硫氨基酸，胱氨酸，羊 毛硫氨酸，含硫多肽，碱金属硫代硫酸盐，上述物质的类似物和衍生物 以及多种上述物质的结合物。
6.如权利要求1-5的任一项所述的组合物或组合物的结合物，其 中抗诱变化合物选自叶绿酸，吲哚-3-甲醇(I3C)，叶酸，烟酸，烟酰胺， 上述化合物的类似物和衍生物以及多种上述化合物的结合物。
7.如权利要求1-6的任一项所述的组合物或组合物的结合物，其中 胃肠道保护剂选自L-谷氨酰胺，以上物质的类似物或衍生物以及多种上 述物质的结合物。
8.如权利要求1-7的任一项所述的组合物或组合物的结合物，其中 硒的胃肠道吸收增强剂选自胡椒碱、L-谷氨酰胺、上述物质的类似物和 衍生物以及多种上述物质的结合物。
9.如权利要求1-8的任一项所述的组合物或组合物的结合物，其 中a)与b)到g)中的两种或多种结合。
10.如权利要求1-9的任一项所述的组合物或组合物的结合物，其 中a)与b)和c)结合。
11.如权利要求1-10的任一项所述的组合物或组合物的结合物， 其中a)与b)和c)以及d)和e)二者中的至少一种结合。
12.如权利要求1-11的任一项所述的组合物或组合物的结合物， 其中至少一种化合物起到a)到g)类的一种以上的功能。
13.如权利要求1-12的任一项所述的组合物或组合物的结合物，其 中a)到g)类全部被提供。
14.如权利要求1-13的任一项所述的组合物或组合物的结合物，其 为口服给药的形式。
15.如权利要求14所述的组合物或组合物的结合物，其为口服盖伦 制剂形式。
16.如权利要求14所述的组合物或组合物的结合物，其作为以准备 在食品或饲料或饮料中引入的组合物或组合物的结合物制备。
17.如权利要求14所述的组合物或组合物的结合物，其在食品或饲 料或饮料中引入。
18.如权利要求14所述的组合物或组合物的结合物，其为选自富含 权利要求1-13的任一项所定义的成分的玉米粉、木薯粉、烘烤面粉、 面包和发酵玉米粥(注：发酵玉米粥是非洲的浆状食物，其通过通常来 自玉米粉或粟粉的淀粉的乳酸发酵来制备)中的物质的形式。
19.如权利要求1-13的任一项所述的组合物或组合物的结合物， 其为适于非肠道给药的形式。
20.如权利要求19所述的组合物或组合物的结合物，其为适于静脉 注射或灌注的形式。
21.如权利要求1-20的任一项所述的组合物或组合物的结合物， 其特征在于它包括锂源。
22.如权利要求21所述的组合物或组合物的结合物，其中锂源选自 如下的有机锂盐：乳清酸锂，天冬氨酸锂，脂肪酸、多不饱和脂肪酸、 存在于细胞膜磷脂中的那些、DHA、EPA、 -亚麻酸、棕榈酸、硬脂酸 和存在于生物膜中的其它酸的锂盐，或亚硒酸锂或硒酸锂以及多种上述 物质的结合物。
23.如权利要求21所述的组合物或组合物的结合物，其特征在于它 含有20-500mcg锂的“超低”剂量单位的锂源。
24.如权利要求1-23的任一项所述的组合物或组合物的结合物，其 特征在于它包含提高细胞内pH水平的物质，该物质选自钾和镁化合物， 铯和铷化合物，与钙源结合的任何上述物质以及多种上述物质的结合物。
25.如权利要求1-24的任一项所述的组合物或组合物的结合物，其 特征在于它含有腐殖酸和/或灰黄霉酸和/或生物黄酮和/或GSH，上述物 质的类似物和衍生物以及多种上述物质的结合物。
26.如权利要求1-25的任一项所述的组合物或组合物的结合物，其 特征在于它含有以下述物质为代表的微量营养素：选自镁、锰和锌中的 矿物质补充剂，和/或选自维生素A、B2、B3、B6、C、胡萝卜素和E中 的维生素和多种上述物质的结合物。
27.如权利要求1-26的任一项所述的组合物或组合物的结合物，其 特征在于它含有一种或多种调节细胞因子活性的物质，其选自抑制肿瘤 坏死因子α(TNFα)和白细胞介素1和6的物质，荨麻叶提取物，己酮可可 碱，姜黄色素，抗氧化剂，NAC，α-硫辛酸，上述物质的类似物和衍生物 以及多种上述物质的结合物。
28.如权利要求1-27的任一项所述的组合物或组合物的结合物， 其特征在于它包括减小血液中同型半胱氨酸水平的物质或物质的结合 物。
29.如权利要求28所述的组合物或组合物的结合物，其特征在于它 包括三甲基甘氨酸(TMG)。
30.如权利要求1-29的任一项所述的组合物或组合物的结合物，其 特征在于它包括在含硒谷胱甘肽过氧化物酶体系中含有的氨基酸的替代 营养物，其选自半胱氨酸，谷氨酰胺，色氨酸，上述物质的前体、衍生 物和类似物和多种这些物质的结合物。
31.如权利要求1-30的任一项所述的组合物或组合物的结合物，其 特征在于它用于抑制人或动物中的病毒复制和/或病毒突变。
32.如权利要求1-31的任一项所述的组合物或组合物的结合物，其 用于预防或治疗HIV/AIDS。
33.一种如权利要求1-32的任一项所述的组合物或组合物的结合 物的用途，其用于抑制病毒复制和/或突变和/或用于增强人或动物的免疫 系统。
34.如权利要求33所述的用途，其用于预防或治疗HIV/AIDS。
35.一种营养组合物或组合物的结合物的用途，所述营养组合物或组 合物的结合物包含：
a)一种或多种生物学上可吸收且可接受的硒化合物，其与下列的一 种或多种物质协同组合：
b)一种或多种生理学上可吸收且可接受的谷胱甘肽(GSH)源或其 前体；
c)一种或多种生理学上可吸收且可接受的血液碱度提高组分；
d)生理学上可吸收且可接受的硫源；
e)一种或多种生理学上可吸收且可接受的抗诱变化合物；
以及在口服用组合物的情况下，
f)一种或多种硒的胃肠吸收增强剂，
和/或在结合物中，不需要与a)协同作用的g)：
g)一种或多种胃肠保护剂，
其特征在于它应用于在分娩之前、期间或之后治疗HIV阳性孕妇， 以便减低她们的HIV病毒载量，和/或增强她们的免疫系统和/或减轻或 延迟AIDS症状的开始和/或降低母婴传播(MTCT)的风险和/或抵抗对母 婴传播(MTCT)的胎儿和新生儿的影响，和/或治疗这种妇女的新生婴儿。
36.如权利要求35所述的用途，其特征在于该组合物或组合物的结 合物包括下列物质中的一种或多种：
(i)一种或多种抗炎化合物，尤其适于控制促炎细胞因子；
(ii)控制同型半胱氨酸水平的营养物；
(iii)多种维生素/矿物质制剂，尤其配制用于对抗HIV阳性孕妇和/ 或新生儿的HIV阳性母亲和她们的婴儿的缺乏特征。
37.如权利要求35或36所述的用途，其特征在于是或包括非肠道硒 配方，并且在妊娠的末三个月中使用，尤其在HIV阳性孕妇的围生期过 程中使用。
38.如权利要求35或36所述的用途，其特征在于该组合物或组合 物的结合物是或包括非肠道硒配方，并且在HIV阳性母亲的新生婴儿中 使用，尤其在出生后的前3个月中。
39.如权利要求35-38的任一项所述的用途，其特征在于该组合物 或组合物的结合物包括一种或多种谷胱甘肽源和/或增强谷胱甘肽氧化 还原系统的活性的物质与一种或多种碱化物质的组合。
40.如权利要求39所述的用途，其特征在于根据下表配制该一种或 多种碱化物质以获得日剂量范围：
化合物 母亲(mg) 婴儿(mg/kg体重) 范围 优选 范围 优选 钙(作为CaCO3) 镁(作为MgCO3) 碱式MgCO3 镁(作为柠檬酸盐，碱性) 钙(作为柠檬酸盐，碱性) 钙(作为双甘氨酸盐) 柠檬酸钾 Ca(作为CaCO3) Mg(作为MgCO3) 碱性Mg(作为碱性MgCO3) Mg(作为碱性柠檬酸盐) Ca，作为柠檬酸盐(碱性) Ca，作为双甘氨酸盐 (bisglyuriate) 柠檬酸钾 100-1500 20-500 20-500 20-500 100-1500 100-1200 500-3000 100-1500 20-500 20-500 20-500 100-1500 100-1200 500-3000 300-800 100-300 100-300 100-300 300-800 300-600 500-1500 300-800 100-300 100-300 100-300 300-800 300-600 500-1500 1.5-25 0.3-7.5 0.3-7.5 0.3-7.5 1.5-25 1.5-20 7.5-45 1.3-25 0.3-7.5 0.3-7.5 0.3-7.5 1.5-25 1.5-20 7.5-45 5-15 1.5-5.0 1.5-5.0 1.5-5.0 5-15 5.0-20 7.5-23 5-15 1.5-5.0 1.5-5.0 1.5-5.0 5.0-15 5.0-10 7.5-22.5
41.如权利要求35-40的任一项所述的用途，其特征在于该组合物 或组合物的结合物包括如权利要求2-31的一项或多项所述的特征。
42.如权利要求33-41的任一项所述的用途，其特征在于它应用于 治疗HIV/AIDS，并进一步在组合物或组合物的结合物中包括益生菌源。
43.如权利要求33-42的任一项所述的用途，其特征在于它应用于 治疗HIV/AIDS，并进一步在组合物或组合物的结合物中包括乳清蛋白浓 缩物。
44.如权利要求34所述的用途，其特征在于，为了控制地区人口中 的HIV/AIDS流行，这种人口被分层为多个不同风险组，根据在低风险 ＝低疾病发生率到严重HIV阳性者的风险范围内的不同风险数量级提供 不同组合物或组合物的结合物。
45.如权利要求44所述的用途，其特征在于人群被分层为至少以下5 个风险组：
1.)低风险，低疾病发生率组，HIV发生率极小；
2.)正常风险组：一般不明的个体的HIV状态，但按平均来说，被认 为具有平均感染风险；
3.)HIV阳性者，其仍然基本上无AIDS症状，并且其CD4计数在需 要抗逆转录病毒药物治疗的水平以上；
4.)具有低CD4计数的临床HIV阳性者，其内已经观察到AIDS确 定的机会性感染的症状；
5.)CD4计数低于200/mcl的严重HIV阳性病人。
技术领域
本发明涉及基于硒的营养补充组合物或组合物的结合物及其在人或 动物的抗病毒治疗和/或预防和/或增强免疫系统中的用途。
背景技术
HIV/AIDS的广泛流行是人类历史上最大的灾难之一。据估计，到 2015年，全世界人口的将近20％将被感染，2亿5千万人已死于AIDS。 根据最新的报告，非洲共同体国家的所有年轻人的70％现已被感染，在 许多非洲国家，总人口感染率为20-40％，并且有无情的上涨趋势。这 些数字强调了问题的严重性，尤其在非洲。它们还凸现了迄今所采用的 反击该流行病的无情肆虐的措施是无效的。
抗逆转录病毒药物，例如AZT，和其它药物对于该病毒有一些效果， 但益处仅仅是暂时的，它们对于该疾病的全世界蔓延具有很小的作用或 没有任何作用，原因是不难理解的。这些原因包括可怕的副作用和尤其 是它们加速了新的耐药病毒株的产生，从而使问题(1)复杂化而非改善。 还有，该病毒不能被完全根除，病人在其剩余的生命中保持HIV+。这具 有两个非常重要的其它现实缺点。首先，尤其在非洲环境下，病人被给 予了他们可通过药物治疗而被“治愈”的印象，这鼓励他们进行无约束 的、无保护的性行为。
还有，因为病人未被治愈(他们保持HIV+)，药物治疗的最终效应 是增加人口中的感染人群，因此从长远观点来看，这总体上使该问题恶 化。
另外，这些药物是非常昂贵的，因此不适合许多第三世界国家中感 染该病毒的一般人群使用。
因此，对于能够便于应用，尤其在第三世界局势中应用的方法存在 着紧迫的需求。
申请人了解到许多年前所做的一项观察，营养不全是发生AIDS的主 要危险因素。然而，所涉及的缺乏的确切性质一直不明，直到大约10年 前，当前沿的国际研究人员，尤其乔治亚州大学的E.W.Taylor博士和英 国哥伦比亚大学的HD Foster教授把注意力集中在必需微量矿物质硒上。 可能涉及硒的第一个迹象来自在某些撒哈拉沙漠以南非洲国家的疾病盛 行的流行病学观察。在这些国家的AIDS发生率一般是非常高的，大约 20-40％，并且在这些国家的大多数快速增加(2，3和5)。
然而，塞内加尔是一个值得关注的例外。这里的发生率是大约1％， 并且基本上静止不变(2)。虽然塞内加尔的有关AIDS的教育计划到位已 经有一段时间了(3)，但这仅仅提供了保护的假象，因为类似的计划没 有在其它撒哈拉沙漠以南国家成功地实行。与其它非洲国家，比如博茨 瓦纳(4)和乌干达(5)相比，塞内加尔是富含土壤硒的干燥白垩纪和 早期始新世海床。通过提供许多所需的矿物硒，塞内加尔的土壤和食物 链产生了对于人免疫系统有利的环境。除了硒以外，在该国家的食物链 提供了钙和镁的充足供应，其作用迄今还未被认识到。除了有利于AIDS 病人以外，该环境似乎还提供了对这些国家的人民所遭受的许多其它感 染的保护。
还已知的是，硒在许多病毒的生长和突变中起着基础作用，值得注 目的是在中国克山县的正常无害的柯萨奇病毒的转化中，其中，病毒在 罕见的低含量土壤硒的存在下突变成毒力更强的形式。这引起了心肌病 在该县的流行。采用富含硒补充剂的土壤和食品的形式的政府干预使该 流行病得到了控制(6)。
另外，在如美国的西方国家，在低土壤硒水平和AIDS发生率之间存 在类似的关系。该关系是强而稳定的，使得在世界许多不同国家的一项 最近的土壤硒含量的世界地图集采用HIV/AIDS发生率作为在未能获得 土壤硒含量的分析数字的那些国家中的土壤硒含量的代用指标。
对塞内加尔的高硒含量与在该国家的低疾病发生率之间的可能联系 的这种高度集中的关注刺激了在过去10年中对该关系的深入研究，与本 申请有关的最重要的发现如下所示：
*在Taylor的先行工作很早以前，就已经知道AIDS病人具有极低 的硒水平，但被假定为这仅仅是由病毒诱发的分解代谢状态引起的另一 副作用。Taylor的研究表明，硒对AIDS病人的作用远非如此。
·人宿主以及HIV病毒均需要硒来生长；
·在宿主中，硒起着主要的抗氧化剂的作用，这尤其保护了宿主的 免疫系统以抵抗自由基和病毒的破坏作用；因此减轻了氧化应力。
·病毒编码含硒的酶-谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)，因此与宿主竞 争可获得的硒供应；
·另外，病毒使用硒作为生长调节剂。当硒供应充分时，病毒复制 缓慢，该疾病因此进展缓慢或完全没有进展。(这发生在塞内加尔，在那 里，该病的发生率大体上是静止的，虽然混乱的性行为没有不同于在该 地区的其它非洲国家。这还发生在长期-甚至多年-保持无症状的HIV 阳性病人中)；和
·当硒缺乏时，病毒将这解释为增殖的信号(否则由于硒缺乏而面 临死亡)，从而蔓延到邻近的细胞。这代表HIV阳性病人的疾病的快速进 展和因此临床AIDS的发生。Taylor提出了调节蛋白，甚至可能启动病毒 复制并在硒缺乏时启动的“总开关”的存在。
*这与硒缺乏的AIDS病人比硒充足的那些病人的可能的死亡率高 20倍的发现一致(Chem Biol Interact 1994，91：181)。
·该硒理论还解释了为什么在刚果和其它非洲国家与由其进化为人 类的HIV株的类人猿病毒株接触数世纪之后，仅仅在过去的20年，AIDS 才成为主要的临床问题。这归因于以下事实，土壤中的硒水平渐进性消 耗，直到现在已经达到了临界低水平。由本发明的教导可以清楚看到， 许多其它重要矿物质的同时消耗已经成为辅助因素。植物不需要硒，因 此在土壤施肥计划中不包括硒。酸雨和农业土壤的过度利用是另外的辅 助因素。在临床AIDS发生之前，不仅仅是需要病毒的存在。
·人群中的硒状态决定了谁将被病毒感染。这创造了在不能防止接 触的情况下充分保护人群的机会，并且适用于大多数人口。
这些观察表明，将硒补充剂给药于AIDS病人应该对他们有益。其进 一步表明，通过将硒补充剂给药于有患病风险的人群，应该可以减小疾 病的发生率。然而，本发明基于单独补充硒不足以恢复有效的血硒水平 (selenium blood level)和免疫能力的观念。因此，本发明教导了将本申 请提供的硒与其它营养物联合给药来恢复AIDS病人的免疫能力，因此抑 制了公知的机会性感染(这也是该状态的典型特征)，还用于保护常常被 许多其它感染所折磨的非洲人和其它人群的免疫系统。该观念通过从公 众收集的大量临床数据的彻底分析以及自己的临床观察而获得。基于更 详尽的研究，这些观察导致了对以前不知道存在的协同效应的认识。
抗逆转录病毒药物，例如AZT，和其它药物对于该病毒有一些效果， 但益处仅仅是暂时的，它们对于该疾病的全世界蔓延具有很小的作用或 没有任何作用，原因是不难理解的。这些原因包括可怕的副作用和尤其 是它们加速了新的耐药病毒株的产生，从而使问题(1)复杂化而非改善。 还有，该病毒不能被完全根除，病人在其剩余的生命中保持HIV+。这具 有两个非常重要的其它现实缺点。首先，尤其在非洲环境下，病人被给 予了他们可通过药物治疗而被“治愈”的印象，这鼓励他们进行无约束 的、无保护的性行为。
还有，因为病人未被治愈(他们保持HIV+)，药物治疗的最终效应 是增加人口中的感染人群，因此从长远观点来看，这总体上使该问题恶 化。
另外，这些药物是非常昂贵的，因此不适合许多第三世界国家中感 染该病毒的一般人群使用。
因此，对于能够便于应用，尤其在第三世界局势中应用的方法存在 着紧迫的需求。
申请人了解到许多年前所做的一项观察，营养不全是发生AIDS的主 要危险因素。然而，所涉及的缺乏的确切性质一直不明，直到大约10年 前，当前沿的国际研究人员，尤其乔治亚州大学的E.W.Taylor博士和英 国哥伦比亚大学的HD Foster教授把注意力集中在必需微量矿物质硒上。 可能涉及硒的第一个迹象来自在某些撒哈拉沙漠以南非洲国家的疾病盛 行的流行病学观察。在这些国家的AIDS发生率一般是非常高的，大约 20-40％，并且在这些国家的大多数快速增加(2，3和5)。
然而，塞内加尔是一个值得关注的例外。这里的发生率是大约1％， 并且基本上静止不变(2)。虽然塞内加尔的有关AIDS的教育计划到位已 经有一段时间了(3)，但这仅仅提供了保护的假象，因为类似的计划没 有在其它撒哈拉沙漠以南国家成功地实行。与其它非洲国家，比如博茨 瓦纳(4)和乌干达(5)相比，塞内加尔是富含土壤硒的干燥白垩纪和 早期始新世海床。通过提供许多所需的矿物硒，塞内加尔的土壤和食物 链产生了对于人免疫系统有利的环境。除了硒以外，在该国家的食物链 提供了钙和镁的充足供应，其作用迄今还未被认识到。除了有利于AIDS 病人以外，该环境似乎还提供了对这些国家的人民所遭受的许多其它感 染的保护。
还已知的是，硒在许多病毒的生长和突变中起着基础作用，值得注 目的是在中国克山县的正常无害的柯萨奇病毒的转化中，其中，病毒在 罕见的低含量土壤硒的存在下突变成毒力更强的形式。这引起了心肌病 在该县的流行。采用富含硒补充剂的土壤和食品的形式的政府干预使该 流行病得到了控制(6)。
另外，在如美国的西方国家，在低土壤硒水平和AIDS发生率之间存 在类似的关系。该关系是强而稳定的，使得在世界许多不同国家的一项 最近的土壤硒含量的世界地图集采用HIV/AIDS发生率作为在未能获得 土壤硒含量的分析数字的那些国家中的土壤硒含量的代用指标。
对塞内加尔的高硒含量与在该国家的低疾病发生率之间的可能联系 的这种高度集中的关注刺激了在过去10年中对该关系的深入研究，与本 申请有关的最重要的发现如下所示：
*在Taylor的先行工作很早以前，就已经知道AIDS病人具有极低 的硒水平，但被假定为这仅仅是由病毒诱发的分解代谢状态引起的另一 副作用。Taylor的研究表明，硒对AIDS病人的作用远非如此。
·人宿主以及HIV病毒均需要硒来生长；
·在宿主中，硒起着主要的抗氧化剂的作用，这尤其保护了宿主的 免疫系统以抵抗自由基和病毒的破坏作用；因此减轻了氧化应力。
·病毒编码含硒的酶-谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)，因此与宿主竞 争可获得的硒供应；
·另外，病毒使用硒作为生长调节剂。当硒供应充分时，病毒复制 缓慢，该疾病因此进展缓慢或完全没有进展。(这发生在塞内加尔，在那 里，该病的发生率大体上是静止的，虽然混乱的性行为没有不同于在该 地区的其它非洲国家。这还发生在长期-甚至多年-保持无症状的HIV 阳性病人中)；和
·当硒缺乏时，病毒将这解释为增殖的信号(否则由于硒缺乏而面 临死亡)，从而蔓延到邻近的细胞。这代表HIV阳性病人的疾病的快速进 展和因此临床AIDS的发生。Taylor提出了调节蛋白，甚至可能启动病毒 复制并在硒缺乏时启动的“总开关”的存在。
*这与硒缺乏的AIDS病人比硒充足的那些病人的可能的死亡率高 20倍的发现一致(Chem Biol Interact 1994，91：181)。
·该硒理论还解释了为什么在刚果和其它非洲国家与由其进化为人 类的HIV株的类人猿病毒株接触数世纪之后，仅仅在过去的20年，AIDS 才成为主要的临床问题。这归因于以下事实，土壤中的硒水平渐进性消 耗，直到现在已经达到了临界低水平。由本发明的教导可以清楚看到， 许多其它重要矿物质的同时消耗已经成为辅助因素。植物不需要硒，因 此在土壤施肥计划中不包括硒。酸雨和农业土壤的过度利用是另外的辅 助因素。在临床AIDS发生之前，不仅仅是需要病毒的存在。
·人群中的硒状态决定了谁将被病毒感染。这创造了在不能防止接 触的情况下充分保护人群的机会，并且适用于大多数人口。
这些观察表明，将硒补充剂给药于AIDS病人应该对他们有益。其进 一步表明，通过将硒补充剂给药于有患病风险的人群，应该可以减小疾 病的发生率。然而，本发明基于单独补充硒不足以恢复有效的血硒水平 (selenium blood level)和免疫能力的观念。因此，本发明教导了将本申 请提供的硒与其它营养物联合给药来恢复AIDS病人的免疫能力，因此抑 制了公知的机会性感染(这也是该状态的典型特征)，还用于保护常常被 许多其它感染所折磨的非洲人和其它人群的免疫系统。该观念通过从公 众收集的大量临床数据的彻底分析以及自己的临床观察而获得。基于更 详尽的研究，这些观察导致了对以前不知道存在的协同效应的认识。
发明内容
与上述背景技术相反，本发明教导了各种因素的组合，这些因素必 须应用，以便在下述情况中获得最大效力：病毒复制和/或突变的抑制和/ 或提高人或动物的免疫系统，从而同时减小病毒感染的可能性，或在已 经感染的情况下，减小获得性耐药性的可能性。
本发明所教导的组合产生协同作用的效果，原因在于：
a)该组合获得的益处超过了可由单个因素获得的益处的总和；
b)在单独应用任何一个因素无效或不充分的情况下，该组合是有效 的。
例如，申请人已经发现，硒营养补充剂和谷胱甘肽(GSH)系统营 养补充剂的组合是协同的。
虽然在下文中，强调了本发明在HIV/AIDS的重要方面的应用，但 应该理解的是，本发明在人和动物上能够具有更广的应用，不仅在抗逆 转录病毒治疗和预防上，而且在涉及其它病毒，例如埃博拉病毒(ebola)、 柯萨奇病毒(克山病)，肝炎病毒和通常的免疫学上。
根据本发明的一个方面，提供了营养物补充组合物或组合物的结合 物，其包含：
a)一种或多种生物学可吸收且可接受的硒化合物，其与一种或多种 增强生理硒吸收利用的物质协同组合，所述物质尤其选自下列的一种或 多种：
b)一种或多种生理学上可吸收且可接受的谷胱甘肽(GSH)源或前 体；
c)一种或多种生理学上可吸收且可接受的血液碱度提高组分；
d)生理学可吸收且可接受的硫源；
e)一种或多种生理学可吸收且可接受的抗诱变化合物；
以及在口服用组合物的情况下，
f)一种或多种硒的胃肠吸收增强剂，
和/或在结合物中，不需要与a)协同作用的g)：
g)一种或多种胃肠保护剂。
更具体地说，该一种或多种硒化合物选自硒代半胱氨酸，硒代甲硫 氨酸，甲基硒代半胱氨酸(MSC)，甲基硒代甲硫氨酸，碱金属亚硒酸盐， 硒酵母复合物，结合硒的蛋白，含硫氨基酸的硒类似物，硒的氨基酸络 合物，在商业中称为“硒氨基酸螯合物”的物质，与珊瑚钙络合的硒， 上述物质的类似物和衍生物，以及多种上述物质的结合物。一般来说， 硒的有机化合物是优选的。虽然元素硒补充的通常剂量是100-200μg每 天，但在许多AIDS病人的情况下，优选需要至少400μg。这归因于以下 事实，在许多HIV/AIDS病人中，硒吸收不象对照者那样有效。只要每 日剂量不超过800-1000μg，就不存在毒性。
通常使用的有机硒源是甲基硒代半胱氨酸，甲基硒代甲硫氨酸，硒 酵母和“硒氨基酸螯合物”。后者可以以该名称在市场上获得，但它是用 词不当的，因为硒不形成螯合物。申请人发现，对于本申请的目的来说， 前二者均是适合的化合物。申请人还发现，甲基硒代半胱氨酸(MSC) 是这两种中生物利用率更高的化合物。因此，MSC是优选的化合物，尤 其用于以根据本发明的静脉给药制剂治疗临床AIDS。MSC是谷胱甘肽 过氧化物酶的必需组分，如前面所解释的，已知其保护细胞不被氧化损 害(Alt Complem Therap 2000，6：342)，对于本发明的目的来说，还抗病 毒，尤其抗HIV。
已知的是，MSC是预防癌症的硒的最有效形式之一(Nutrition and Cancer 2001，40：12)。
本发明教导，就硒化合物的活性来说，在癌症预防和AIDS预防与治 疗之间存在平行关系。
硒的最大重要性是有效地确保在病人体内的谷胱甘肽(GSH)有效。 这可以通过GSH系统营养补充剂，尤其是提高血液GSH水平的补充剂 和/或有效增强GSH系统的补充剂来实现。在某些情况下，GSH本身可 以给药。然而，许多病人吸收GSH本身的能力受损，为此，GSH的前体 一般是优选的。因此，优选地(在以上b)中)，谷胱甘肽的前体选自酰 基半胱氨酸，N-乙酰基半胱氨酸(NAC)，N-丙酰基半胱氨酸，N-丁基半 胱氨酸，硫辛酸，甲基磺酰基甲烷(MSM)，上述化合物的类似物和衍生 物以及多种上述化合物的结合物。
如下文所说明的，上述特征的一个目的是将GSH∶GSSG改变至期望 的水平和比率。虽然N-丙酰基和N-丁基衍生物可能比更广泛利用的N- 乙酰基衍生物优越，但后者由于成本因素而可能是优选化合物。
申请人发现，在患者中，GSH水平不足的存在反映在氧化型GSH (GSSG)与还原型GSH的比率降低上。
这些关系在以下图解中说明，其中
GSH＝还原型谷胱甘肽；
GSSG＝氧化型谷胱甘肽；和
GPx＝谷胱甘肽过氧化物酶。
GSSG的积累表示细胞的谷胱甘肽产生能力不足。正常地，在具有功 能完全的谷胱甘肽系统的健康患者中，该比率基本上大于100∶1，例如在 大多数细胞中超过500∶1。申请人发现许多AIDS病人的该比率降低。在 一些人中，该比率可以低至50∶1，或甚至更低。因此，本发明的一个方 面提供确保谷胱甘肽水平充足的状态。该状态还必须使得谷胱甘肽主要 保持在还原状态。这两种状态可以通过除了提供足量的谷胱甘肽前体(例 如半胱氨酸)，另外还有对于将GSH保持在还原状态必需的辅助因子的 转化所需的辅助因子(Mg，Zn)来达到。另外，将谷胱甘肽保持在还原 状态所需的辅助因子(例如核黄素和烟酸)的充足水平必须同时存在。
本发明教导，硒仅能通过含硒的酶GPx来发挥作用，如果存在足量 的GSH和如果体内存在相对碱性条件(例如血液pH高于7.45，尿和唾 液pH高于6.2)，含硒的酶GPx进而才能发挥其临床效果。血液碱性条 件的重要性(要与仅存在诸如Ca和Mg之类的元素区别)在过去没有被 关注。这是以上c)的意义所在。
优选地，血液碱度提高化合物选自提高碱度的钙、镁和钾化合物， 上述物质的乳酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，苹果酸盐或其它水果酸盐， 碳酸钙，碳酸镁，碱式碳酸镁，氧化镁，白云石，珊瑚钙，上述物质的 类似物和衍生物以及多种上述物质的结合物。
人的血液pH(酸度)由饮食(和最终由在其上生长饮食中使用的植 物的土壤中的矿物质)来决定。血液pH值正常是7.35(极酸)到7.45。 相对碱性血液pH值是合成代谢的(组织形成)，因此促进健康，而酸性 较强的条件与分解代谢有关，因此是对健康有害的，尤其在AIDS病人中。 许多正常代谢过程与酸产生有关，该酸产生然后被血液缓冲系统和矿物 质，比如钙和镁所平衡。当缺乏这些碱化矿物质时，这种pH校准变得无 效，结果是发生酸中毒。
申请人已经发现，这些考虑因素在AIDS病人中是尤其相关的，在这 些病人中，具有相关组织损失的强分解代谢倾向是突出特征。另外，免 疫系统在相对碱性的条件下(pH高于7.45)发挥最佳功能。
申请人发现了AIDS病人的广泛酸中毒倾向性(血液pH低于7.4， 尿和唾液pH值低于5.5)。
这种酸中毒状态非常不利地影响了免疫系统，因此在AIDS病人中具 有特殊意义。而且，除了升高血液pH以外，根据c)类的物质还提升了消 化道的碱性条件。本发明教导，与人们预期的相反，c)类的酸度控制缓冲 剂的使用不仅支持免疫系统，而且改进了硒通过胃肠道吸收，而胃肠道 吸收在AIDS病人中常常成为问题。
碱化物质的优选剂量可以从实施例中了解到。尤其，就缺乏铯和铷 的病人来说，优选包含结合钙源的铯和／或铷化合物，用于提高pH水平， 尤其，还有细胞内pH水平。本发明教导，细胞内碱度具有特殊重要性。
另外，已经发现，锂以似乎超出单纯pH控制的方式起着重要作用。 因此，给药的组合物或组合物的结合物优选包括锂源，尤其以适于使锂 被运送到细胞膜的形式。优选地，锂源选自如下的有机锂盐：乳清酸锂， 天冬氨酸锂，脂肪酸、多不饱和脂肪酸、存在于细胞膜磷脂中的那些物 质、DHA、EPA、 -亚麻酸、棕榈酸、硬脂酸和存在于生物膜中的其它酸 的锂盐，或亚硒酸锂或硒酸锂以及多种上述物质的结合物。
锂以5-20mg每目的极低剂量给药于AIDS病人。仔细的病人监控 是必要的，因为即使在这种低锂浓度下，一些病人仍可以出现轻微毒性 副作用。
为此，优选使用20-500mcg锂的明显更低的“超低”剂量的锂。在 这种低剂量(其本身是新颖且具有创造性的)下，可以在AIDS病人，尤 其具有与免疫和神经系统障碍有关的AIDS确定的疾病复杂情况的那些病 人的治疗计划中，使用锂作为补充剂长期治疗。
锂盐可以方便地通过将计算量的碳酸锂或氢氧化锂与有机酸以纯化 合物形式或在适合的亲水/疏水溶剂混合物中混合来制备。在后面的缓慢 反应中，有机酸被部分转化为相应的锂盐。
该反应通常在10倍过量的酸的存在下，在50％乙醇介质中进行，然 后将所得混合物喷雾到对应于一日剂量的补充剂中的剩余成分上。
本发明进一步教导了亚硒酸锂(或硒酸锂)也适合作为补充剂中的 硒源。亚硒酸锂是优选的形式(LiSeO3·H2O)。它还具有以相同剂量供给锂 和硒的附加优点。因此，385mcg的亚硒酸锂的每日剂量将供给200mcg 的硒和17.6mcg的锂。
谷胱甘肽是由三个氨基酸谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的三肽。 在这些当中，含硫氨基酸半胱氨酸是其作为巯基化合物的主要活性所在 的分子的部分。如在以上的谷胱甘肽系统的图解中所示，它可以进行可 逆的氧化-还原，从而起抗氧化剂的作用。另外，谷胱甘肽对AIDS病人 具有其它有益作用。
还原型谷胱甘肽的结构式说明了在谷胱甘肽结构中的硫的重要性。
申请人认识到，从治疗的观点来看，最佳地起作用的谷胱甘肽系统 是AIDS预防和治疗的关键因素，事实上是包括药物治疗的任何形式治疗 的先决条件。硒通过谷胱甘肽系统施加作用，但这同样是在说没有硒的 情况下，谷胱甘肽系统不能起作用。具有低谷胱甘肽水平的病人被表明 具有更低的预期寿命。
评价谷胱甘肽系统的功能活性的一种方法是测定还原型谷胱甘肽： 氧化型谷胱甘肽的比率。该比率在不同的细胞中是不同的，但在大多数 细胞中，该比率高于500∶1。
在谷胱甘肽分子中携带硫原子的半胱氨酸从同型半胱氨酸得到其硫 原子：
同型半胱氨酸+丝氨酸→半胱氨酸+酮戊二酸
同型半胱氨酸来源于甲基化反应中的甲硫氨酸，而甲硫氨酸进而被 降解为丙酰基-ScoA，据此，硫可以进一步被降解为组成人体硫池 (sulphur pool)的简单硫化合物。
这些反应中的许多反应在某些情况下是可逆的，使得最终谷胱甘肽 中的硫从人体的硫化合物(它们中的一些来源于饮食)池得到。
因此，人体的硫化合物池在保持足够水平的谷胱甘肽中具有重要意 义。
可以从尿中的硫化合物的每日排泄中判断人体硫化合物池的状态。
正常地，全部血液含有3.84-5.06mg的硫/100ml(不包括蛋白中存 在的硫)(Z Klin Med 1940，137：467)。全身硫含量被报道为0.196g/100g， 而正常人的血浆的谷胱甘肽含量是0.91±0.24μmol/L。Herzenbergs在纽 约调查了在谷胱甘肽水平和AIDS之间的相互关系。他们指出了病人的谷 胱甘肽水平决定了他们存活的时间长短。其它研究也表明，高谷胱甘肽 水平显著增高了AIDS病人的存活时间，它们可以与免疫细胞(CD4)亚 细胞计数相关(AIDS 1992，47：1021)。
正常成人中的24小时尿排泄(总硫)被报道为2.0-3.4g。
与正常人相反，申请人发现，在AIDS病人中(取决于疾病的阶段)， 每日尿硫损失可以高达8-12g，这导致大量硫损失，随时间积累，这将 具有严重的不利健康的影响，尤其不利地影响人体的硫池，从而影响人 体保持充分的谷胱甘肽水平的能力。虽然这种大量的硫损失可以类似于 其它营养物，例如氮的损失而部分地与许多AIDS病人的一般虚弱状况有 关，但以前没有认识到，硫损失的结果具有除了一般组织损失以外的其 它结果，因为它直接影响了人体抵抗HIV病毒的能力。
上述GSH的所有重要功能取决于足够水平的含硒的谷胱甘肽过氧化 物酶(GPx)和因此足够水平的硒的存在。
因此，恢复人体硫池是本发明的一个方面。这一方面最佳地通过给 药适合的可生物利用的硫化合物，比如甲基磺酰基甲烷(MSM)来获得。
正常地，硫由我们所吃的食物(植物，动物)获得。硫由我们所吃 的植物获得，植物转而从生长它们的土壤中获得它们的硫。因此，最后 人的硫状态(象硒状态一样)取决于在土壤中这些矿物的含量。
有趣地是，在这些矿物在不同地区和不同国家的土壤中的含量之间 具有一些平行关系，这似乎与AIDS的地理发生率具有关系。
这些和其它矿物质的降低的土壤含量与伴随不包括硫和硒的选择性 施肥计划的破坏性农作实践以及其它环境因素，例如酸雨，紧密联系。 已经描述了人的许多硫缺乏的健康后果。这些包括胃肠道问题和功能不 良的免疫系统，这二者在AIDS病人中均具有特殊意义。这两个问题存在 于缺硒的AIDS病人中，并且很明显，硫缺乏的共同存在将使这些状态恶 化。
因此，根据本发明的一个方面，AIDS病人共有的大量硫损失用适合 的硫补充计划来纠正。
甲基磺酰基甲烷(MSM)是优异的硫补充源，与可能有毒的许多其它 无机硫形式相反。
它是自然硫循环的一部分，并在植物和包括人的动物的组织和体液中天 然存在。申请人认识到，MSM是无毒的，没有副作用，并且是为AIDS病 人补充人体所需的硫，以总体上发挥最佳作用并且具体地纠正发生在这 些病人中的大量硫损失的完全安全的方式。
因此，根据本发明，在以上c)中，有机硫源选自半胱氨酸，甲基磺 酰基甲烷(MSM)，含硫氨基酸，胱氨酸，羊毛硫氨酸，含硫多肽，碱金 属硫代硫酸盐，优选硫代硫酸钠，上述物质的类似物和衍生物以及多种 上述物质的结合物。硫代硫酸钠(Na2S2O3)是一种生物硫源，根据本发明， 其尤其可用于增加人体硫储备。它是无毒的，并含有便于利用的硫。
逆转录酶是对RNA指导的DNA聚合酶所给出的名称，借此，逆转录 病毒将它们的RNA型基因“信息”翻译为DNA代码。典型的逆转录病毒， 比如HIV的生命周期以结合于宿主细胞表面上的特异细胞受体并进入宿 主细胞的感染病毒颗粒(完全病毒)起始。此后，RNA信息的转录仅仅在 病毒进入(整合)宿主细胞DNA之后发生。该整合是逆转录病毒的生命 周期中的必需步骤。当化学致癌物质攻击宿主细胞的DNA以形成新的异 常(例如癌)细胞系时，发生了类似的过程。就是在该水平下，诸如叶 绿酸的DNA保护剂发挥了它们的保护效应(抗诱变效应)(Mutation Res 1997，376：97)。在这种整合能够发生之前，致癌物质或病毒必须能够与 DNA形成加合物(Env Mol Mutations 1996，27：211)。当足够高百分率 的这种DNA加合物沿着关键基因片段形成时，正常细胞被转化为异常细 胞，该异常细胞可以变成癌细胞，或者在病毒攻击的情况下，转化为复 制病毒的细胞。叶绿酸具有通过与化学致癌物质的“骨架”反应而捕集 它们的性能，因此，它们可以与DNA形成加合物，从而防止了它们起动 癌症发生的过程(Env Mol Mutation Res 1997，388：79)。
本发明教导，在病毒的情况下，发生相同的过程，因此，防止或抑 制了它们与宿主细胞(例如免疫细胞DNA)融合。
对比研究表明，虽然在天然产品(例如茶)中具有许多性能类似的 化合物，但叶绿酸是迄今可获得的最有效的抗诱变剂。然而，另外，或 作为选择，可以使用其它抗诱变剂，尤其是在某些癌症上发挥了抗诱变 效应的物质。优选地，在以上e)项中，抗诱变化合物选自叶绿酸，吲哚 -3-甲醇(I3C)，叶酸，烟酸，烟酰胺，上述化合物的类似物和衍生物以 及多种上述化合物的结合物。
该营养制剂还可以包括氨基酸补充剂。
该氨基酸补充剂可以包括半胱氨酸，谷氨酰胺和色氨酸。
该营养制剂还可以包括增加某些化合物的吸收的化合物。
申请人发现，谷氨酰胺在AIDS病人中具有许多有益的效应。除了促 进谷胱甘肽的合成(在AIDS病人中，这是最重要的)以外，它保持了肠 的结构完整性，后者在AIDS病人中常常受损，以至于到被称为“肠渗透 因素”的程度。它的主要功能是恢复胃肠道的各个部分的粘膜的健康。 通常，它减少了常常存在于AIDS病人中的消化道的发炎。
申请人进一步了解到，胡椒碱是一种显示了增加某些化合物的吸收 的温和的刺激物。
增加某些化合物的吸收的该化合物可以选自L-谷氨酰胺和胡椒碱。
因此，以上f)的优选含义是其中胃肠道保护剂选自L-谷氨酰胺、上 述化合物的类似物和衍生物以及多种上述化合物的结合物。
同样，以上g)的优选含义是其中硒的胃肠道吸收增强剂选自胡椒碱、 L-谷氨酰胺、上述化合物的类似物和衍生物以及多种上述化合物的结合 物。
优选地，a)与b)到g)的两种或多种结合。
优选地，a)与b)和c)结合。
有利地，a)与b)和c)以及d)与e)的至少一种结合。
然而，最优选地，所有a)到g)类都被提供。
应该理解的是，在某些实施方案中，至少一种化合物发挥a)到g)类 的一种以上的功能。
本发明进一步教导，除了用于增强效果的a)到g)类以外，以下应该 优选被提供：
首先，因为HIV/AIDS常常由于缺乏特定微量营养素而恶化，所以组 合物或组合物的结合物应该优选含有用选自镁、锰和锌中的矿物补充剂 和/或选自维生素A、B2、B3、B6、C、类胡萝卜素和E以及上述的多种的 结合物中的维生素表示的微量营养素。
其次，因为已经发现发炎状态在HIV/AIDS的传播和传染以及症状中 起着重要的作用，所以根据本发明的组合物或组合物的结合物优选含有 一种或多种用于调节细胞因子活性的物质，其选自抑制肿瘤坏死因子 α(TNFα)和白细胞介素1和6的物质，荨麻叶提取物，己酮可可碱 (pentoxifilline)，姜黄色素，抗氧化剂，NAC，α-硫辛酸，上述物质 的类似物和衍生物以及多种上述物质的结合物。选择上述物质，以避免 扰乱人体的促炎力和抗炎力的平衡。为此，某些传统抗炎药物(例如水 杨酸盐和COX抑制剂)是不优选的。
优选对调节细胞因子活性的物质的给药进行调整和调节，以保持 AIDS病人中的发炎剂的水平不超过下列最高水平：
促炎细胞因子 最高水平
肿瘤坏死因子α(TNFα) 低于10pg/ml
白细胞介素-6(IL-6) 低于12pg/ml
白细胞介素-1β(IL-1β) 低于15pg/ml
白三烯素B4(LTB4) 低于200pg/ml
C-反应蛋白(CRP) 低于1.5mg/L
第三，因为现已发现，当疾病进展时，AIDS病人的同型半胱氨酸水 平增加到有害的水平，本发明教导了引入用于减低血液中的同型半胱氨 酸水平，尤其是三甲基甘氨酸(TMG)的物质或物质的结合物。后者被推 荐，因为发明人已经发现，补充维生素B6、B12和叶酸常常不足以将AIDS 病人中的同型半胱氨酸减低到所希望的水平(不高于8.0mmol/L)。除了 以上提到的与增加的同型半胱氨酸水平有关的正常健康风险以外，通常 由于其对生物膜的损害效应，同型半胱氨酸在HIV阳性病人中产生了其 它问题。对这些组织中的脆弱的阻隔膜的损害提高了病毒传播的可能性， 促进了AIDS病人内的病毒复制。
第四，注意到含硒的谷胱甘肽过氧化物酶体系在本发明意义上的重 要性以及该体系的某些氨基酸在病毒感染，尤其HIV/AIDS中被消耗的观 察结果，本发明教导，组合物或组合物的结合物应该优选包括在含硒的 谷胱甘肽过氧化物酶体系中含有的氨基酸的替代营养物，其选自半胱氨 酸，谷氨酰胺，色氨酸，上述物质的前体、衍生物和类似物以及这些物 质的多种的结合物。
另一个重要因素涉及AIDS病人的胃肠健康。在HIV病毒、AIDS消耗 综合症和胃肠系统健康、消化道发炎条件和消化道的TNFα水平之间具有 极其重要的关系，这在过去认识不足，并且没有在目前的治疗计划中反 映。本发明以其为基础的基本指导方针之一是，在存在肠生态失调的情 况下AIDS病人的恢复大大受阻。
本发明认识到，补充益生菌可能不太有效，除非它们与某些诸如硒 补充剂的其它补给物和本文所述的全身酸中毒的纠正同时给予。
另外，肠生态失调与营养吸收(包括硒的吸收)减低有关。因此， 通过硒与适当混合和剂量的益生生物例如乳酸杆菌和双歧杆菌联合给 药，硒吸收可以显著改进。有一类硒吸收极差的AIDS病人的亚群。我们 发现，在该组的大部分中，问题是由肠道生态失调引起的。
在腔内容物(luminal content)、肠粘膜(粘附有正常有益消化道 的微生物)和消化道相关淋巴组织(GALT)之间存在重要交换，并使得 该机制成为总体全身免疫的重要决定因素。事实上，GALT拥有的免疫细 胞元件(cell elements)比人体中所有其它淋巴组织要多几倍(Surgery， 1988，104：917)。该系统不利地受到消化道壁的炎症状态的影响，结果， TNFα水平升高，这进而促进了HIV病毒经由NF-kβ系统的复制。因此， TNFα是造成病毒复制的早期主要步骤的原因。根据本发明，该过程可以 用三种基本方式控制：
·如上所述的，通过控制如上所述的TNFα水平
·通过用在AIDS病人中特异受损的那些酸敏感生物体的特殊供给物 提供给适合的混合或正常益生生物，以便抑制肠腔炎症，以及通过同时 提供与促炎细胞因子，例如TNFα，具有相反关系的硒。
·通过提供硒以进一步控制病毒复制和援助益生菌的作用。
在接触HIV的婴儿中，提供适当类型的微生物，例如，尤其含有婴 儿乳酸杆菌的冻干培养基是重要的。一般，益生菌可以给药(优选作为 片剂、胶囊、胶囊形片剂)，或者作为多组分抗AIDS补充剂的主要部分 给药(参见实施例)，或作为多种维生素/矿物质制剂给药，或者它们可 以单独作为AIDS病人的益生补充剂配制。在这方面，本发明进一步教导 了益生菌源的引入。
最后，根据本发明的一个特定的重要方面，该组合物或组合物的结 合物以及各种上述教导应用于在分娩之前、期间或之后治疗HIV阳性孕 妇，以便减低她们的HI病毒载量，和/或增强她们的免疫系统和/或减轻 或延迟AIDS症状的开始和/或降低母婴传播(MTCT)的风险和/或抵抗对 母婴传播(MTCT)的胎儿和新生儿的影响，和/或治疗这种妇女的新生婴 儿。
除了以上进一步教导的那些以外，该组合物或组合物的结合物优选 包括多种维生素/矿物质制剂，特异地配制用于对抗HIV阳性孕妇和/或 新生儿的HIV阳性母亲及其婴儿的缺乏特点。
根据一个实施方案，该组合物或组合物的结合物是或包括非肠道硒 配方，并且在妊娠的末三个月中使用，尤其在HIV阳性孕妇的围生期过 程中使用。
根据另一个实施方案，该组合物或组合物的结合物是或包括非肠道 硒配方，并且在HIV阳性母亲的新生婴儿中使用，尤其在出生后的前3 个月中使用。
在维持HIV阳性孕妇的健康状态和避免HIV的母婴传播(MTCT)的 意义上，特别重要的是，包括一种或多种谷胱甘肽源和/或增强谷胱甘肽 氧化还原系统的活性的物质与一种或多种碱化物质的组合。优选的是， 根据下表配制该一种或多种碱化物质以获得日剂量范围： 化合物 母亲(mg) 婴儿(mg/kg体重) 范围 优选 范围 优选 钙(作为GaGO3) 镁(作为MgCO3) 碱性MgCO3 镁(作为柠檬酸盐，碱性) 钙(作为柠檬酸盐，碱性) 钙(作为双甘氨酸盐) 柠檬酸钾 Ca(作为CaCO3) Mg(作为MgCO3) 碱性Mg(作为碱性MgCO3) Mg(作为碱性柠檬酸盐) 100-1500 20-500 20-500 20-500 100-1500 100-1200 500-3000 100-1500 20-500 20-500 20-500 300-800 100-300 100-300 100-300 300-800 300-600 500-1500 300-800 100-300 100-300 100-300 1.5-25 0.3-7.5 0.3-7.5 0.3-7.5 1.5-25 1.5-20 7.5-45 1.3-25 0.3-7.5 0.3-7.5 0.3-7.5 5-15 1.5-5.0 1.5-5.0 1.5-5.0 5-15 5.0-20 7.5-23 5-15 1.5-5.0 1.5-5.0 1.5-5.0 Ca，作为柠檬酸盐(碱性) Ca，作为双甘氨酸盐 (bisglyuriate) 柠檬酸钾 100-1500 100-1200 500-3000 300-800 300-600 500-1500 1.5-25 1.5-20 7.5-45 5.0-15 5.0-10 7.5-22.5
以上剂量范围也是除了孕妇和婴儿以外的病人的优选范围。
本发明的该方面基于附加的考虑和因素应用于HIV阳性孕妇的治疗 的原理，旨在减轻MTCT对她们的胎儿和新生儿的传播率和作用。
MTCT的传播率是15-30％(平均25％)，低得出乎意料。传播发生 在子宫内(经胎盘传播)，在分娩过程中以及产后通过母乳。大多数传播 发生在怀孕晚期和在分娩过程中。增加传播的一些因素是：母亲病毒载 量，母亲的临床、免疫和营养状态，可以损害免疫系统的其它因素的存 在(例如药物，外来化学品)和在分娩过程中的膜的破裂。
基于观察和数据的仔细分析，本发明教导，营养因素在母亲到孩子 的垂直传播中与病毒载量至少一样重要。它们可以通过影响传播的几个 母亲和胎儿的风险系数，比如母亲和小孩的免疫状态，病毒发展速度的 效应，在生殖道分泌物中排出的病毒量和母乳中的病毒分泌来减小传播。 营养起作用的其它因素包括减少低出生重和保持母亲和孩子的胃肠道完 整性。已经表明病毒存在于人体大多数液体分泌物(血液，血清，淋巴， 母乳，精液，阴道分泌物等)中。在怀孕期间和尤其在分娩前，分娩中 和分娩后阶段，胎儿与此类分泌物大量接触，基于此，人们预期传播率 接近100％。然而，在实际情况下，平均传播率仅仅是20-30％，在一 些研究中，据报道低至10％。这导致了通过应用上文所述的发明原理来 降低传播率的观念，用于：
·减少身体输送的病毒的数量；
·改变转移了病毒的组织和体液的组成，
从而减少胎儿或婴儿感染的风险，如果发生感染，减少其严重性。
在怀孕过程中，硒水平和其它重要的保护性血液成分从孕妇转移到 胎儿中，从而改进了胎儿抗HIV感染的能力，同时降低了孕妇的这些水 平。重要营养物从母亲到婴儿的这种转移和所导致的低硒水平在分娩后 的前几个月中持续，并且造成与人工喂奶的母亲相比，在授乳的母亲中 见到的增加的AIDS死亡率。我们的观察显示了在初乳中的高硒水平。婴 儿从而以牺牲母亲自身的硒供应为代价来得到保护。
病毒以两种方式之一响应硒水平。当硒水平低时，病毒通过增加增 殖来响应，导致在HIV阳性病人中快速发展到完全的AIDS。当该水平高 时，病毒增殖被抑制，甚至达到病毒可以长期保持休眠的状态。
因此，通过以母体本身为代价增加婴儿的硒水平，母亲确保了婴儿 可抵抗病毒增殖，同时增加了其自身发展成临床AIDS的风险。
该保护效应起作用的程度显然取决于母亲硒储量水平，当储量低时， 婴儿没有被充分保护，如在20-25％的出生感染婴儿的情况下所发生的 那样。
下表总结了优选的日给药范围，据此来配制根据本发明的组合物。 化合物 成人/母亲 婴儿，每kg 范围 优选 范围 优选 硒源(mcg) 甲基硒代半胱氨酸 (mg) 硒代甲硫氨酸(mg) 亚硒酸钠(mg) 酵母复合物(mg) 总计 叶酸(mg) 叶绿酸(mg) L-色氨酸(mg) L-谷氨酰胺(mg) L-半胱氨酸(mg) 烟酸(烟酰胺)(mg) N-乙酰基半胱氨酸 50-1000 50-1000 50-600 50-1000 50-1200 0.02-10 50-1000 50-3000 50-30000 50-2000 5-500 50-3000 100-500 100-500 100-400 100-500 400-800 1-5.0 100-500 500-1500 500-5000 300-600 20-100 300-1000 1.0-15 1.0-15 1.0-8.0 1.0-15 1-17 0.0003-0.14 1-15 1-40 1-400 1-28 0.07-7 1-40 2-7 2-7 2-5 2-7 5-12 0.014-0.07 2-7 10-20 10-70 4-8 0.3-1.5 4-14 (NAC)(mg) 钙(不同来源)(mg) 镁(不同来源)(mg) 维生素E(TE) 甲基磺酰基甲烷 (mg) 核黄素(mg) 锌(不同来源)(mg) 柠檬酸钾(mg) 硫代硫酸钠(mg) 栎精(Quercitin) (mg) 维生素A(IU) 抗坏血酸(mg) 吲哚-3-甲醇(mg) β-胡萝卜素(mg) 吡哆素(mg) 维生素C(mg) 维生素B12(mcg) 甜菜碱(TMG)(mg) α-硫辛酸(mg) d-泛酸钙(mg) L-肉毒碱(mg) 己酮可可碱(mg) 荨麻叶提取物(mg) 氯化铯 腐殖酸 灰黄霉酸 100-1500 20-500 10-1000 50-5000 2-100 5-60 500-10000 500-5000 60-1500 5000- 25000 50-5000 50-1000 5-100 5-30 50-3000 1-100 100-3000 100-1200 10-1000 100-3000 100-800 400-1200 50-5000 10-500 5-500 300-800 100-300 20-100 100-1000 5-20 10-40 700-2000 700-2000 600-1200 10000- 20000 200-1500 100-400 10-50 5-30 100-2000 5-50 500-1500 500-900 100-600 500-2000 400-600 700-900 100-2000 50-200 30-200 1.4-20 0.3-7 0.14-14 1-70 0.03-1.4 0.07-0.9 7-140 7-70 0.9-21 70-350 1-70 1-14 0.1-1.4 0.04-1.4 1.0-40 0.014-1.4 1.4-20 1.4-10 0.1-10 1.4-30 1.4-12 5.7-17 0.7-70 0.1-7 0.07-7 4-11 1.4-5 0.3-1.4 2-14 0.07-0.3 0.14-0.6 10-28 10-28 9-17 140-280 3-20 1.4-7 0.2-1.0 0.07-0.42 1.4-28 0.07-0.7 0.7-10 5.0-12 1.0-6.0 7-20 5-8 10-13 1.5-30 0.7-3 0.3-3 益生补充剂 1-5×109生物/剂量 (mg) 亚硒酸锂(mg) (LiSeO3·H2O) 硒酸锂(mg)(LiSeO4 ·H2O) Li，作为PUFA复合 物(mg) Li，作为乳清酸盐 (mg) 100-1200 50-1000 50-1000 10-500 1-30 400-800 100-400 100-400 20-200 5-15 1.4-18 0.7-15 0.7-15 0.15-7 0.014-0.4 5.7-12 1.4-6 1.4-6 0.3-3 0.07-0.2
组合物的另一优选的成分是乳清浓缩物。
根据本发明的营养补充组合物或组合物的结合物大多数为口服给药 的形式，例如口服盖伦制剂形式(galenic form)，或作为预制用于在食 品或饲料或饮料中引入的组合物或组合物的结合物制备。
口服盖伦制剂形式可以是液体，例如糖浆，或固体，例如粉末，丸 剂，片剂，任选包衣，颗粒，胶囊。在应用包衣的情况下，它们可以配 制用于延时释放目的。
本发明的范围包括在食品或饲料或饮料中引入的此类组合物，例如 以选自以下物质中的物质的形式：富含在上文定义的成分的玉米粉、木 薯粉、烘烤面粉、面包和发酵玉米粥(mahew)(发酵玉米粥是非洲的浆 状食品，通过淀粉(通常来自玉米粉或粟粉)的乳酸发酵来制备)。。
还包括适于非肠道给药的形式，例如适于静脉注射或灌注或肌内注 射的形式的如以上定义的组合物。
根据本发明的制剂的口服应用主要适合于预防病毒感染和预防疾病 进展到在感染后的临床更严重的阶段。
这些制剂一般需要过一段时间才出现效果，因此，它们可能不适合 于治疗临床病人和尤其晚期病人。
在这些病人中，可能需要药物治疗，但应该记住，只要在病人中存 在有利于病毒增殖的条件，那么没有任何治疗最终能够成功。为什么在 这些病人中病毒增殖以不能控制的方式进行的重要原因是，通常在这些 病人中见到的低血硒和谷胱甘肽浓度。
根据本发明，通过在这些条件下急剧增高适合的硒制剂和谷胱甘肽 的血浓度，药物(和其它)治疗可以变得更有效，并在许多情况下它甚 至本身可以构成有效的治疗。
然而，通常不可能在病人的最后死亡之前可获得的短时间内将血液 水平升高到期望的水平。这在谷胱甘肽的情况下尤其适用，谷胱甘肽不 能照此用来提高血液水平。用于谷胱甘肽的细胞内生成的通常前体(例 如，N-乙酰基半胱氨酸)缓慢地反应，通常不能用于在可获得的有限时 间内将谷胱甘肽提高到期望的水平。本发明因此还教导了，在这些条件 下，采用谷胱甘肽静脉内给药将血液谷胱甘肽迅速升高到期望水平是非 常有效的。
根据本发明的一个方面，谷胱甘肽的静脉内给药用于获得期望的血 液水平。例如，实际上，已经发现溶于20ml的盐水中的400mg谷胱甘肽 的无菌溶液的缓慢(例如20分钟)注射对于此目的是有效的(参见实施 例)。在严重病人中可能需要反复注射。
根据本发明的另一个方面，使用适合的可生物利用的硒源的无菌溶 液(例如，溶于10ml的无菌盐水溶液的1mg的L-甲基硒代半胱氨酸或 L-甲基硒代甲硫氨酸)来在这些条件下将血硒水平快速升高到期望的水 平(例如，超过160mcg/L)。另外，硒可以通过肌内途径来给药。在这种 情况下，用于肌内给药的溶液通过将以上硒化合物的一种或多种溶于油 性或水性介质来制备。
根据本发明的又一个方面，使用硒和谷胱甘肽的组合(优选与基因 保护剂和pH调节剂，即碱度提高剂结合)。在严重的AIDS病人中，特别 有利的是，结合使用这种制剂与抗逆转录病毒药物之一。
尤其在盖伦制剂形式的情况下或者如果存在需要保持某些组分分开 的原因的情况下，可以优选在结合使用的单独的剂量单位或制剂中包含 不同成分。
本发明的另一个方面包括使用如以上定义和说明的组合物或组合物 的结合物来抑制病毒复制和/或突变和/或用于提高人或动物的免疫系统 和/或预防或治疗HIV/AIDS。
此类用途可以作为区域进食方案的一部分。它还可以被设计与普通 抗病毒和/或抗逆转录病毒药物治疗结合应用。
在对抗严重疾病或潜在严重疾病爆发或大流行，比如HIV/AIDS的 特定意义上，本发明打算使用结合，如果适当的话，广泛应用健康护理 与急性护理的策略来应用。
为此，本发明考虑了各种地区情况，在该范围内，允许各个情况有 差别。
更具体地说，根据本发明的组合物或组合物的结合物的使用包括以 下特征：为了控制在地区人口中的HIV/AIDS流行，这种人群被分层为 多个不同风险组，并根据在低风险＝低疾病发生率到严重HIV阳性者的 风险范围内的不同风险数量级提供不同组合物或组合物的结合物。
更具体地说，人群被分层为至少以下5个风险组：
1.)低风险，低疾病发生率组，HIV发生率极小。
2.)正常风险组：一般不明的个体的HIV状态，但按平均来说，被认 为具有平均感染风险。
3.)HIV阳性者，其仍然基本上无AIDS症状，并且其CD4计数在需 要抗逆转录病毒药物治疗的水平以上。
4.)具有低CD4计数的临床HIV阳性者，在其内已经观察到AIDS 确定的机会性感染的症状。
5.)CD4计数低于200/mcl的严重HIV阳性病人。
首先，在该范围的一端，构成风险组1.)的有危险的人群进行组合物 或组合物的结合物的预防给药，应用设计用于在目标人群的最大数目成 员中保持就本文所述的物质和原理的成本有效的营养健康水平的剂量制 度：
(1)用于使总体免疫力最大化和使感染风险最小化；以及
(2)如果和当感染(例如HIV感染)已经发生时，使感染到有症状 的疾病状况的进展减到最小或延迟。
其次，风险组2.)是在该范围的中间范围的开始，其包括生活在社会 中的无疾病(HIV阴性)者，在所述的社会中，风险水平根据疾病发生 率的水平被判断为正常。该组总体上包括了人口的极大部分，为此，营 养干预提供了仅仅的实际药物型保护，然而，人们能够/应该审视形势， 如果明显地已经发生了可观的感染率，个体可以对免疫状态(CD4T细 胞计数)、病毒计数和症状的可能出现进行鉴定和测试。在该情形下，代 表组3.)的更有效/更高剂量制度应该至少应用于感染个体和可能应用于 大量地区人口。确定的受害者应该受到单独并与它们的临床状态相称地 监控和治疗(例如取决于他们是否是无症状的HIV阳性病人)。只要CD4 计数是在一定水平以上，基于所涉及的计数和遇到耐药病毒株出现的真 正危险，逆转录病毒药物治疗将是成问题的。在该组中，适当的营养干 预尤其是有价值的。
在4.)组的情况下，取决于症状的严重性和可测定的参数，应该应用 急性治疗。
到了发现异常的程度，主要限于营养缺陷，他们应用本发明教导的 原理来治疗，第二个目的是将病人的免疫状态(就CD4T细胞计数而言) 保持在所认识到的临界水平以上。目前认为并广泛接受的是，CD4T细 胞计数在等于或低于200CD4T细胞/mm3时为临界低水平。在该阶段， 除了营养干预(先进配方)以外，需要抗逆转录病毒药物治疗。
急性治疗
在HIV/AIDS专家中，目前广泛接受的是，当血液CD4T细胞计数 接近或达到上述200的临界水平时，应该起动常规抗逆转录病毒治疗， 该治疗通常用包括至少一种病毒抑制剂、逆转录酶抑制剂和至少一种蛋 白酶的三种药物的组合进行，但在此之前不这样做，不管病毒计数如何。 本发明教导，坚持该学识，但另外将上述原理应用于补充硒水平和其它 营养水平，尤其硒、GSH和血液碱度的组合，如果发现了缺乏，优选包 括监控这些参数和采取积极的正确行动。
根据本发明，这种常规治疗的效力可以通过同时给予由本发明教导 的营养补充制度来协同提高。在适合的情况下，这允许使用较低剂量的 普通药物，并伴有较少且不太严重的副反应。
至于5.)组，存在威胁生命的CD4计数低于200/mcl的严重HIV阳性 病人，该组必须如4.)组那样治疗，但另外可能需要静脉给予谷胱甘肽和/ 或肌内给予硒和其它营养物。
在应用上述教导中，重要的是记住，虽然上述各个因素a)-g)的每一 个在一些(但不是全部)病人中具有积极效果，但当全部同时应用时， 获得了最大效果。因此，本发明的另一个新颖方面是，认识到只有当它 们全部同时应用时才获得全部效果。因此，单独补充硒对于一定百分率 的病人具有一定效果，当纠正实际上总是存在于所有AIDS病人中的酸中 毒时，预期可以获得更好的效果，因为硒效果以此为基础的酶反应(谷 胱甘肽过氧化物酶)易感知地取决于占优势的血液pH值。在牵涉其它因 素的情况下，存在类似的协同效应。
本发明进一步教导，因为上述原因，HIV阳性怀孕母亲和她们的新 生儿构成了在上述类别内的特殊的风险组。她们的治疗需要特殊的考虑， 这是因为疾病快速发展的风险增加。尤其，使得更广泛和频繁使用如本 文所教导的补充硒和其它营养物的非肠道方式。
原则上，也应用本发明以外的一般教导。然而，同型半胱氨酸水平 的控制是特别重要的，因为即使没有HIV感染，控制同型半胱氨酸的维 生素的水平在怀孕过程中进行性下降，因而同时同型半胱氨酸水平升高。 这些效应通过HIV感染而恶化，必须进行消除，尤其因为这些效应还传 播给这种母亲出生的新生儿。
与抗炎治疗有关的本发明的教导在HIV阳性孕妇和她们的新生儿的 治疗中特别重要，以便阻断或减少病毒通过细胞壁传播的途径。
同样，由本发明教导的酸的控制在HIV阳性女性和她们的新生儿中 比在其它HIV阳性病人的情况下甚至更重要。
在HIV/AIDS的意义上，本发明在其对逆转录酶的作用的影响上具 有特殊重要性。
HIV以及其它逆转录病毒含有在蛋白和脂质二十面体外壳 (icosahedral shell)内储存的RNA形式的基因信息。该球形病毒颗粒进 一步被在来源于宿主细胞的质膜的脂质双层中的由病毒特异编码的糖蛋 白分子组成的包膜所包裹。该病毒通过与位于宿主细胞(例如CD4免疫 细胞)表面的特异质膜受体的相互作用融合病毒包膜中的蛋白而穿透宿 主细胞。一旦在宿主细胞内部，新的、非典型的DNA分子通过最初称为 RNA指导的DNA聚合酶的酶在宿主细胞核内被合成。该酶后来被称为 逆转录酶。因此病毒RNA与宿主细胞核的整合是HIV生命周期的一部 分。
用诸如叶绿酸的抗诱变剂抑制是重要步骤。HIV的RNA基因组含有 几个基因，还编码几种蛋白，所有这些蛋白质均刺激转录和翻译。
允许突变病毒株的快速形成的许多的这些刺激因素和病毒包膜蛋白 的快速变异的存在是为什么难以形成抗争这些疾病的有效疫苗或药物的 原因之一。虽然这些努力必须继续，但本发明因此假定，HIV/AIDS问题 的更即时的解决方案应该另外在增强宿主免疫系统和它的内在谷胱甘肽 型抗病毒机制上寻求。
HIV病毒属于逆转录病毒组，其携带在RNA上编码的基因信息，与 其中遗传密码在用DNA编码的细胞核中携带的人细胞相反。在HIV病 毒能够在人体细胞中复制和增殖之前，它必须将它的基因密码从RNA转 录成DNA“语言”。该过程被称为逆转录。逆转录可以作为病毒诱导的 基因突变的过程被观察到。为了发生逆转录，病毒必须与宿主细胞的DNA 紧密接触。当环境和其它致癌物质进入人细胞中的基因材料中以通过诱 发突变来引起癌症时，发生了相似的联系。防御许多化学致癌物质的第 一道防线是防止基因突变的药剂。这些药剂的许多存在于天然产品中， 包括称为叶绿酸的叶绿素衍生物。
叶绿酸是叶绿素的改性水溶性形式，其已经在癌症研究中用作抗诱 变物质许多年了。因此，具有处理叶绿酸的抗癌和抗诱变效应的大量数 据(例如参见Environm Mol Mutagen 1997，30：468)。现有技术中，没有 进行叶绿酸对临床AIDS的效应的研究。
1986年公开的关键研究显示，叶绿酸是比当时所有其它已知抗癌化 合物更有效的抗诱变化合物(Mutation Research，1986，173：111)。因 此，该研究证实了叶绿酸抑制由化合物引起的致死基因突变的非凡效力。
令人惊奇的是，现已发现，在癌症治疗中有效的叶绿酸和其它抗诱 变物质还抑制了逆转录病毒的突变和病毒生长，虽然没有理由猜测到这 种效果。的确，从进一步研究和考虑可以明白，叶绿酸的抗诱变和病毒 生长抑制作用是通过两种不同机理来赋予的。首先，叶绿酸通过与致癌 物质化学形成加合物而与诸如某些杂环胺的化学致癌物质反应，从而防 止了它们与核DNA材料反应(Cancer Letters 1996，107：223)。然而，叶 绿酸还与基因材料中的DNA结合，从而防止了它被突变剂所破坏。本发 明教导，叶绿酸保护正常细胞中的DNA不以相似的机理被HIV攻击。
吲哚-3-甲醇(I3C)是另一天然存在的DNA保护剂和抗诱变剂，其 已被证明可预防达到90％的化学诱发的癌。进一步研究表明，I3C将各 种组织的DNA损伤降低了67-82％。它的主要作用方式是防止各种致 癌物质与DNA形成加合物(Food Chem Toxicol 2000，38：15)。根据本发 明，I3C保护正常细胞中的DNA不以相似机理被HIV攻击。
叶酸补充剂已经在几个研究中表明可预防人的癌症，尤其结肠癌和 乳腺癌。这还可以追踪到如在上述其它两种化合物的情况下的基因保护。
烟酸(烟酰胺)(10)已经一致地被报道在AIDS病人(9)中严重消 耗。几个研究已经证明了烟酰胺可以保护细胞中的DNA不被损伤的事 实。这些研究仅限于在AIDS病人(8)中烟酸的抗脑细胞老化的保护效 应和烟酰胺补充剂的有益效果。然而，这些研究中没有调查烟酸或烟酰 胺对病毒诱发的DNA损伤，尤其对与HIV有关的DNA损伤的保护效应。
半胱氨酸、谷氨酰胺和色氨酸的缺乏还有助于AIDS的主要临床症状 (Townsend Letter，2002年4月，第76页)。因此，临床AIDS病人的最 佳治疗必须不仅包括可生物利用形式的硒，而且还有这些必要的氨基酸。 申请人和其他人已经发现，AIDS病人的色氨酸缺乏导致了糙皮病样症 状，包括抑郁。
申请人知道，硒吸收可能是一个问题，至少在一些病人中，特别是 AIDS病人。在这些病人中，因此需要特别注意在补充计划中使用的硒化 合物的量和类型。另外，申请人发现，改进消化道内层中的细胞的条件 的化合物(例如谷氨酰胺)以及改进胃肠道吸收的物质(例如胡椒碱) 可以用来改进硒吸收。
本发明目的在于解决至少一部分下列状态或目的：
1)最佳功能的谷胱甘肽系统；
2)天然化合物的存在，该化合物防止或阻止病毒与宿主的DNA结 合，从而保护宿主基因材料免受病毒攻击；
3)供给足量的其它营养物，这些营养物也由病毒编码并且其临界缺 乏因而可能在AIDS病人中发生；
4)通过利用不同可生物利用的硒化合物的硒补充和通过在硒吸收成 为问题的那些病人中引入使硒吸收正常化的步骤来确保足够的血硒水 平；
5)AIDS是发生肌肉和组织损失的广泛恶病质的分解代谢疾病。因 此，限制这些损失和可能替代失去的组织必须是首要治疗目的。除了达 到该目的的通常措施(改进营养，高质量蛋白，一般多矿物质和维生素 补充)以外，申请人惊奇地发现，硫的损失是组织损失的一个重要方面； 和/或
6)硫的损失在AIDS病人中是特别严重的，因为这暗示含硫氨基酸 半胱氨酸和甲硫氨酸的生物合成减少，这二者在AIDS病人中是重要的。
因此，本发明的目的在于控制第三世界国家中的大量人群(尤其年 轻人)中的HIV/AIDS流行，在这些国家中，由于经济和后勤因素，不 能采用昂贵药物和高要求的制度化护理的。在该应用的一些变型中，配 制产品以使得除了抑制AIDS病毒复制以外，该产品还用作营养补充剂， 其解决了发生在目标人群中的许多缺乏中的一些。为了覆盖尽可能宽的 目标人口部分和经济原因，本发明提供了本发明的不同配方以用于不同 的人口部分。
本发明所教导的组合产生协同作用的效果，原因在于：
a)该组合获得的益处超过了可由单个因素获得的益处的总和；
b)在单独应用任何一个因素无效或不充分的情况下，该组合是有效 的。
例如，申请人已经发现，硒营养补充剂和谷胱甘肽(GSH)系统营 养补充剂的组合是协同的。
虽然在下文中，强调了本发明在HIV/AIDS的重要方面的应用，但 应该理解的是，本发明在人和动物上能够具有更广的应用，不仅在抗逆 转录病毒治疗和预防上，而且在涉及其它病毒，例如埃博拉病毒(ebola)、 柯萨奇病毒(克山病)，肝炎病毒和通常的免疫学上。
根据本发明的一个方面，提供了营养物补充组合物或组合物的结合 物，其包含：
a)一种或多种生物学可吸收且可接受的硒化合物，其与一种或多种 增强生理硒吸收利用的物质协同组合，所述物质尤其选自下列的一种或 多种：
b)一种或多种生理学上可吸收且可接受的谷胱甘肽(GSH)源或前 体；
c)一种或多种生理学上可吸收且可接受的血液碱度提高组分；
d)生理学可吸收且可接受的硫源；
e)一种或多种生理学可吸收且可接受的抗诱变化合物；
以及在口服用组合物的情况下，
f)一种或多种硒的胃肠吸收增强剂，
和/或在结合物中，不需要与a)协同作用的g)：
g)一种或多种胃肠保护剂。
更具体地说，该一种或多种硒化合物选自硒代半胱氨酸，硒代甲硫 氨酸，甲基硒代半胱氨酸(MSC)，甲基硒代甲硫氨酸，碱金属亚硒酸盐， 硒酵母复合物，结合硒的蛋白，含硫氨基酸的硒类似物，硒的氨基酸络 合物，在商业中称为“硒氨基酸螯合物”的物质，与珊瑚钙络合的硒， 上述物质的类似物和衍生物，以及多种上述物质的结合物。一般来说， 硒的有机化合物是优选的。虽然元素硒补充的通常剂量是100-200μg每 天，但在许多AIDS病人的情况下，优选需要至少400μg。这归因于以下 事实，在许多HIV/AIDS病人中，硒吸收不象对照者那样有效。只要每 日剂量不超过800-1000μg，就不存在毒性。
通常使用的有机硒源是甲基硒代半胱氨酸，甲基硒代甲硫氨酸，硒 酵母和“硒氨基酸螯合物”。后者可以以该名称在市场上获得，但它是用 词不当的，因为硒不形成螯合物。申请人发现，对于本申请的目的来说， 前二者均是适合的化合物。申请人还发现，甲基硒代半胱氨酸(MSC) 是这两种中生物利用率更高的化合物。因此，MSC是优选的化合物，尤 其用于以根据本发明的静脉给药制剂治疗临床AIDS。MSC是谷胱甘肽 过氧化物酶的必需组分，如前面所解释的，已知其保护细胞不被氧化损 害(Alt Complem Therap 2000，6：342)，对于本发明的目的来说，还抗病 毒，尤其抗HIV。
已知的是，MSC是预防癌症的硒的最有效形式之一(Nutrition and Cancer 2001，40：12)。
本发明教导，就硒化合物的活性来说，在癌症预防和AIDS预防与治 疗之间存在平行关系。
硒的最大重要性是有效地确保在病人体内的谷胱甘肽(GSH)有效。 这可以通过GSH系统营养补充剂，尤其是提高血液GSH水平的补充剂 和/或有效增强GSH系统的补充剂来实现。在某些情况下，GSH本身可 以给药。然而，许多病人吸收GSH本身的能力受损，为此，GSH的前体 一般是优选的。因此，优选地(在以上b)中)，谷胱甘肽的前体选自酰 基半胱氨酸，N-乙酰基半胱氨酸(NAC)，N-丙酰基半胱氨酸，N-丁基半 胱氨酸，硫辛酸，甲基磺酰基甲烷(MSM)，上述化合物的类似物和衍生 物以及多种上述化合物的结合物。
如下文所说明的，上述特征的一个目的是将GSH∶GSSG改变至期望 的水平和比率。虽然N-丙酰基和N-丁基衍生物可能比更广泛利用的N- 乙酰基衍生物优越，但后者由于成本因素而可能是优选化合物。
申请人发现，在患者中，GSH水平不足的存在反映在氧化型GSH (GSSG)与还原型GSH的比率降低上。
这些关系在以下图解中说明，其中
GSH＝还原型谷胱甘肽；
GSSG＝氧化型谷胱甘肽；和
GPx＝谷胱甘肽过氧化物酶。
GSSG的积累表示细胞的谷胱甘肽产生能力不足。正常地，在具有功 能完全的谷胱甘肽系统的健康患者中，该比率基本上大于100∶1，例如在 大多数细胞中超过500∶1。申请人发现许多AIDS病人的该比率降低。在 一些人中，该比率可以低至50∶1，或甚至更低。因此，本发明的一个方 面提供确保谷胱甘肽水平充足的状态。该状态还必须使得谷胱甘肽主要 保持在还原状态。这两种状态可以通过除了提供足量的谷胱甘肽前体(例 如半胱氨酸)，另外还有对于将GSH保持在还原状态必需的辅助因子的 转化所需的辅助因子(Mg，Zn)来达到。另外，将谷胱甘肽保持在还原 状态所需的辅助因子(例如核黄素和烟酸)的充足水平必须同时存在。
本发明教导，硒仅能通过含硒的酶GPx来发挥作用，如果存在足量 的GSH和如果体内存在相对碱性条件(例如血液pH高于7.45，尿和唾 液pH高于6.2)，含硒的酶GPx进而才能发挥其临床效果。血液碱性条 件的重要性(要与仅存在诸如Ca和Mg之类的元素区别)在过去没有被 关注。这是以上c)的意义所在。
优选地，血液碱度提高化合物选自提高碱度的钙、镁和钾化合物， 上述物质的乳酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，苹果酸盐或其它水果酸盐， 碳酸钙，碳酸镁，碱式碳酸镁，氧化镁，白云石，珊瑚钙，上述物质的 类似物和衍生物以及多种上述物质的结合物。
人的血液pH(酸度)由饮食(和最终由在其上生长饮食中使用的植 物的土壤中的矿物质)来决定。血液pH值正常是7.35(极酸)到7.45。 相对碱性血液pH值是合成代谢的(组织形成)，因此促进健康，而酸性 较强的条件与分解代谢有关，因此是对健康有害的，尤其在AIDS病人中。 许多正常代谢过程与酸产生有关，该酸产生然后被血液缓冲系统和矿物 质，比如钙和镁所平衡。当缺乏这些碱化矿物质时，这种pH校准变得无 效，结果是发生酸中毒。
申请人已经发现，这些考虑因素在AIDS病人中是尤其相关的，在这 些病人中，具有相关组织损失的强分解代谢倾向是突出特征。另外，免 疫系统在相对碱性的条件下(pH高于7.45)发挥最佳功能。
申请人发现了AIDS病人的广泛酸中毒倾向性(血液pH低于7.4， 尿和唾液pH值低于5.5)。
这种酸中毒状态非常不利地影响了免疫系统，因此在AIDS病人中具 有特殊意义。而且，除了升高血液pH以外，根据c)类的物质还提升了消 化道的碱性条件。本发明教导，与人们预期的相反，c)类的酸度控制缓冲 剂的使用不仅支持免疫系统，而且改进了硒通过胃肠道吸收，而胃肠道 吸收在AIDS病人中常常成为问题。
碱化物质的优选剂量可以从实施例中了解到。尤其，就缺乏铯和铷 的病人来说，优选包含结合钙源的铯和／或铷化合物，用于提高pH水平， 尤其，还有细胞内pH水平。本发明教导，细胞内碱度具有特殊重要性。
另外，已经发现，锂以似乎超出单纯pH控制的方式起着重要作用。 因此，给药的组合物或组合物的结合物优选包括锂源，尤其以适于使锂 被运送到细胞膜的形式。优选地，锂源选自如下的有机锂盐：乳清酸锂， 天冬氨酸锂，脂肪酸、多不饱和脂肪酸、存在于细胞膜磷脂中的那些物 质、DHA、EPA、 -亚麻酸、棕榈酸、硬脂酸和存在于生物膜中的其它酸 的锂盐，或亚硒酸锂或硒酸锂以及多种上述物质的结合物。
锂以5-20mg每目的极低剂量给药于AIDS病人。仔细的病人监控 是必要的，因为即使在这种低锂浓度下，一些病人仍可以出现轻微毒性 副作用。
为此，优选使用20-500mcg锂的明显更低的“超低”剂量的锂。在 这种低剂量(其本身是新颖且具有创造性的)下，可以在AIDS病人，尤 其具有与免疫和神经系统障碍有关的AIDS确定的疾病复杂情况的那些病 人的治疗计划中，使用锂作为补充剂长期治疗。
锂盐可以方便地通过将计算量的碳酸锂或氢氧化锂与有机酸以纯化 合物形式或在适合的亲水/疏水溶剂混合物中混合来制备。在后面的缓慢 反应中，有机酸被部分转化为相应的锂盐。
该反应通常在10倍过量的酸的存在下，在50％乙醇介质中进行，然 后将所得混合物喷雾到对应于一日剂量的补充剂中的剩余成分上。
本发明进一步教导了亚硒酸锂(或硒酸锂)也适合作为补充剂中的 硒源。亚硒酸锂是优选的形式(LiSeO3·H2O)。它还具有以相同剂量供给锂 和硒的附加优点。因此，385mcg的亚硒酸锂的每日剂量将供给200mcg 的硒和17.6mcg的锂。
谷胱甘肽是由三个氨基酸谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的三肽。 在这些当中，含硫氨基酸半胱氨酸是其作为巯基化合物的主要活性所在 的分子的部分。如在以上的谷胱甘肽系统的图解中所示，它可以进行可 逆的氧化-还原，从而起抗氧化剂的作用。另外，谷胱甘肽对AIDS病人 具有其它有益作用。
还原型谷胱甘肽的结构式说明了在谷胱甘肽结构中的硫的重要性。
申请人认识到，从治疗的观点来看，最佳地起作用的谷胱甘肽系统 是AIDS预防和治疗的关键因素，事实上是包括药物治疗的任何形式治疗 的先决条件。硒通过谷胱甘肽系统施加作用，但这同样是在说没有硒的 情况下，谷胱甘肽系统不能起作用。具有低谷胱甘肽水平的病人被表明 具有更低的预期寿命。
评价谷胱甘肽系统的功能活性的一种方法是测定还原型谷胱甘肽： 氧化型谷胱甘肽的比率。该比率在不同的细胞中是不同的，但在大多数 细胞中，该比率高于500∶1。
在谷胱甘肽分子中携带硫原子的半胱氨酸从同型半胱氨酸得到其硫 原子：
同型半胱氨酸+丝氨酸→半胱氨酸+酮戊二酸
同型半胱氨酸来源于甲基化反应中的甲硫氨酸，而甲硫氨酸进而被 降解为丙酰基-ScoA，据此，硫可以进一步被降解为组成人体硫池 (sulphur pool)的简单硫化合物。
这些反应中的许多反应在某些情况下是可逆的，使得最终谷胱甘肽 中的硫从人体的硫化合物(它们中的一些来源于饮食)池得到。
因此，人体的硫化合物池在保持足够水平的谷胱甘肽中具有重要意 义。
可以从尿中的硫化合物的每日排泄中判断人体硫化合物池的状态。
正常地，全部血液含有3.84-5.06mg的硫/100ml(不包括蛋白中存 在的硫)(Z Klin Med 1940，137：467)。全身硫含量被报道为0.196g/100g， 而正常人的血浆的谷胱甘肽含量是0.91±0.24μmol/L。Herzenbergs在纽 约调查了在谷胱甘肽水平和AIDS之间的相互关系。他们指出了病人的谷 胱甘肽水平决定了他们存活的时间长短。其它研究也表明，高谷胱甘肽 水平显著增高了AIDS病人的存活时间，它们可以与免疫细胞(CD4)亚 细胞计数相关(AIDS 1992，47：1021)。
正常成人中的24小时尿排泄(总硫)被报道为2.0-3.4g。
与正常人相反，申请人发现，在AIDS病人中(取决于疾病的阶段)， 每日尿硫损失可以高达8-12g，这导致大量硫损失，随时间积累，这将 具有严重的不利健康的影响，尤其不利地影响人体的硫池，从而影响人 体保持充分的谷胱甘肽水平的能力。虽然这种大量的硫损失可以类似于 其它营养物，例如氮的损失而部分地与许多AIDS病人的一般虚弱状况有 关，但以前没有认识到，硫损失的结果具有除了一般组织损失以外的其 它结果，因为它直接影响了人体抵抗HIV病毒的能力。
上述GSH的所有重要功能取决于足够水平的含硒的谷胱甘肽过氧化 物酶(GPx)和因此足够水平的硒的存在。
因此，恢复人体硫池是本发明的一个方面。这一方面最佳地通过给 药适合的可生物利用的硫化合物，比如甲基磺酰基甲烷(MSM)来获得。
正常地，硫由我们所吃的食物(植物，动物)获得。硫由我们所吃 的植物获得，植物转而从生长它们的土壤中获得它们的硫。因此，最后 人的硫状态(象硒状态一样)取决于在土壤中这些矿物的含量。
有趣地是，在这些矿物在不同地区和不同国家的土壤中的含量之间 具有一些平行关系，这似乎与AIDS的地理发生率具有关系。
这些和其它矿物质的降低的土壤含量与伴随不包括硫和硒的选择性 施肥计划的破坏性农作实践以及其它环境因素，例如酸雨，紧密联系。 已经描述了人的许多硫缺乏的健康后果。这些包括胃肠道问题和功能不 良的免疫系统，这二者在AIDS病人中均具有特殊意义。这两个问题存在 于缺硒的AIDS病人中，并且很明显，硫缺乏的共同存在将使这些状态恶 化。
因此，根据本发明的一个方面，AIDS病人共有的大量硫损失用适合 的硫补充计划来纠正。
甲基磺酰基甲烷(MSM)是优异的硫补充源，与可能有毒的许多其它 无机硫形式相反。
它是自然硫循环的一部分，并在植物和包括人的动物的组织和体液中天 然存在。申请人认识到，MSM是无毒的，没有副作用，并且是为AIDS病 人补充人体所需的硫，以总体上发挥最佳作用并且具体地纠正发生在这 些病人中的大量硫损失的完全安全的方式。
因此，根据本发明，在以上c)中，有机硫源选自半胱氨酸，甲基磺 酰基甲烷(MSM)，含硫氨基酸，胱氨酸，羊毛硫氨酸，含硫多肽，碱金 属硫代硫酸盐，优选硫代硫酸钠，上述物质的类似物和衍生物以及多种 上述物质的结合物。硫代硫酸钠(Na2S2O3)是一种生物硫源，根据本发明， 其尤其可用于增加人体硫储备。它是无毒的，并含有便于利用的硫。
逆转录酶是对RNA指导的DNA聚合酶所给出的名称，借此，逆转录 病毒将它们的RNA型基因“信息”翻译为DNA代码。典型的逆转录病毒， 比如HIV的生命周期以结合于宿主细胞表面上的特异细胞受体并进入宿 主细胞的感染病毒颗粒(完全病毒)起始。此后，RNA信息的转录仅仅在 病毒进入(整合)宿主细胞DNA之后发生。该整合是逆转录病毒的生命 周期中的必需步骤。当化学致癌物质攻击宿主细胞的DNA以形成新的异 常(例如癌)细胞系时，发生了类似的过程。就是在该水平下，诸如叶 绿酸的DNA保护剂发挥了它们的保护效应(抗诱变效应)(Mutation Res 1997，376：97)。在这种整合能够发生之前，致癌物质或病毒必须能够与 DNA形成加合物(Env Mol Mutations 1996，27：211)。当足够高百分率 的这种DNA加合物沿着关键基因片段形成时，正常细胞被转化为异常细 胞，该异常细胞可以变成癌细胞，或者在病毒攻击的情况下，转化为复 制病毒的细胞。叶绿酸具有通过与化学致癌物质的“骨架”反应而捕集 它们的性能，因此，它们可以与DNA形成加合物，从而防止了它们起动 癌症发生的过程(Env Mol Mutation Res 1997，388：79)。
本发明教导，在病毒的情况下，发生相同的过程，因此，防止或抑 制了它们与宿主细胞(例如免疫细胞DNA)融合。
对比研究表明，虽然在天然产品(例如茶)中具有许多性能类似的 化合物，但叶绿酸是迄今可获得的最有效的抗诱变剂。然而，另外，或 作为选择，可以使用其它抗诱变剂，尤其是在某些癌症上发挥了抗诱变 效应的物质。优选地，在以上e)项中，抗诱变化合物选自叶绿酸，吲哚 -3-甲醇(I3C)，叶酸，烟酸，烟酰胺，上述化合物的类似物和衍生物以 及多种上述化合物的结合物。
该营养制剂还可以包括氨基酸补充剂。
该氨基酸补充剂可以包括半胱氨酸，谷氨酰胺和色氨酸。
该营养制剂还可以包括增加某些化合物的吸收的化合物。
申请人发现，谷氨酰胺在AIDS病人中具有许多有益的效应。除了促 进谷胱甘肽的合成(在AIDS病人中，这是最重要的)以外，它保持了肠 的结构完整性，后者在AIDS病人中常常受损，以至于到被称为“肠渗透 因素”的程度。它的主要功能是恢复胃肠道的各个部分的粘膜的健康。 通常，它减少了常常存在于AIDS病人中的消化道的发炎。
申请人进一步了解到，胡椒碱是一种显示了增加某些化合物的吸收 的温和的刺激物。
增加某些化合物的吸收的该化合物可以选自L-谷氨酰胺和胡椒碱。
因此，以上f)的优选含义是其中胃肠道保护剂选自L-谷氨酰胺、上 述化合物的类似物和衍生物以及多种上述化合物的结合物。
同样，以上g)的优选含义是其中硒的胃肠道吸收增强剂选自胡椒碱、 L-谷氨酰胺、上述化合物的类似物和衍生物以及多种上述化合物的结合 物。
优选地，a)与b)到g)的两种或多种结合。
优选地，a)与b)和c)结合。
有利地，a)与b)和c)以及d)与e)的至少一种结合。
然而，最优选地，所有a)到g)类都被提供。
应该理解的是，在某些实施方案中，至少一种化合物发挥a)到g)类 的一种以上的功能。
本发明进一步教导，除了用于增强效果的a)到g)类以外，以下应该 优选被提供：
首先，因为HIV/AIDS常常由于缺乏特定微量营养素而恶化，所以组 合物或组合物的结合物应该优选含有用选自镁、锰和锌中的矿物补充剂 和/或选自维生素A、B2、B3、B6、C、类胡萝卜素和E以及上述的多种的 结合物中的维生素表示的微量营养素。
其次，因为已经发现发炎状态在HIV/AIDS的传播和传染以及症状中 起着重要的作用，所以根据本发明的组合物或组合物的结合物优选含有 一种或多种用于调节细胞因子活性的物质，其选自抑制肿瘤坏死因子 α(TNFα)和白细胞介素1和6的物质，荨麻叶提取物，己酮可可碱 (pentoxifilline)，姜黄色素，抗氧化剂，NAC，α-硫辛酸，上述物质 的类似物和衍生物以及多种上述物质的结合物。选择上述物质，以避免 扰乱人体的促炎力和抗炎力的平衡。为此，某些传统抗炎药物(例如水 杨酸盐和COX抑制剂)是不优选的。
优选对调节细胞因子活性的物质的给药进行调整和调节，以保持 AIDS病人中的发炎剂的水平不超过下列最高水平：
促炎细胞因子 最高水平
肿瘤坏死因子α(TNFα) 低于10pg/ml
白细胞介素-6(IL-6) 低于12pg/ml
白细胞介素-1β(IL-1β) 低于15pg/ml
白三烯素B4(LTB4) 低于200pg/ml
C-反应蛋白(CRP) 低于1.5mg/L
第三，因为现已发现，当疾病进展时，AIDS病人的同型半胱氨酸水 平增加到有害的水平，本发明教导了引入用于减低血液中的同型半胱氨 酸水平，尤其是三甲基甘氨酸(TMG)的物质或物质的结合物。后者被推 荐，因为发明人已经发现，补充维生素B6、B12和叶酸常常不足以将AIDS 病人中的同型半胱氨酸减低到所希望的水平(不高于8.0mmol/L)。除了 以上提到的与增加的同型半胱氨酸水平有关的正常健康风险以外，通常 由于其对生物膜的损害效应，同型半胱氨酸在HIV阳性病人中产生了其 它问题。对这些组织中的脆弱的阻隔膜的损害提高了病毒传播的可能性， 促进了AIDS病人内的病毒复制。
第四，注意到含硒的谷胱甘肽过氧化物酶体系在本发明意义上的重 要性以及该体系的某些氨基酸在病毒感染，尤其HIV/AIDS中被消耗的观 察结果，本发明教导，组合物或组合物的结合物应该优选包括在含硒的 谷胱甘肽过氧化物酶体系中含有的氨基酸的替代营养物，其选自半胱氨 酸，谷氨酰胺，色氨酸，上述物质的前体、衍生物和类似物以及这些物 质的多种的结合物。
另一个重要因素涉及AIDS病人的胃肠健康。在HIV病毒、AIDS消耗 综合症和胃肠系统健康、消化道发炎条件和消化道的TNFα水平之间具有 极其重要的关系，这在过去认识不足，并且没有在目前的治疗计划中反 映。本发明以其为基础的基本指导方针之一是，在存在肠生态失调的情 况下AIDS病人的恢复大大受阻。
本发明认识到，补充益生菌可能不太有效，除非它们与某些诸如硒 补充剂的其它补给物和本文所述的全身酸中毒的纠正同时给予。
另外，肠生态失调与营养吸收(包括硒的吸收)减低有关。因此， 通过硒与适当混合和剂量的益生生物例如乳酸杆菌和双歧杆菌联合给 药，硒吸收可以显著改进。有一类硒吸收极差的AIDS病人的亚群。我们 发现，在该组的大部分中，问题是由肠道生态失调引起的。
在腔内容物(luminal content)、肠粘膜(粘附有正常有益消化道 的微生物)和消化道相关淋巴组织(GALT)之间存在重要交换，并使得 该机制成为总体全身免疫的重要决定因素。事实上，GALT拥有的免疫细 胞元件(cell elements)比人体中所有其它淋巴组织要多几倍(Surgery， 1988，104：917)。该系统不利地受到消化道壁的炎症状态的影响，结果， TNFα水平升高，这进而促进了HIV病毒经由NF-kβ系统的复制。因此， TNFα是造成病毒复制的早期主要步骤的原因。根据本发明，该过程可以 用三种基本方式控制：
·如上所述的，通过控制如上所述的TNFα水平
·通过用在AIDS病人中特异受损的那些酸敏感生物体的特殊供给物 提供给适合的混合或正常益生生物，以便抑制肠腔炎症，以及通过同时 提供与促炎细胞因子，例如TNFα，具有相反关系的硒。
·通过提供硒以进一步控制病毒复制和援助益生菌的作用。
在接触HIV的婴儿中，提供适当类型的微生物，例如，尤其含有婴 儿乳酸杆菌的冻干培养基是重要的。一般，益生菌可以给药(优选作为 片剂、胶囊、胶囊形片剂)，或者作为多组分抗AIDS补充剂的主要部分 给药(参见实施例)，或作为多种维生素/矿物质制剂给药，或者它们可 以单独作为AIDS病人的益生补充剂配制。在这方面，本发明进一步教导 了益生菌源的引入。
最后，根据本发明的一个特定的重要方面，该组合物或组合物的结 合物以及各种上述教导应用于在分娩之前、期间或之后治疗HIV阳性孕 妇，以便减低她们的HI病毒载量，和/或增强她们的免疫系统和/或减轻 或延迟AIDS症状的开始和/或降低母婴传播(MTCT)的风险和/或抵抗对 母婴传播(MTCT)的胎儿和新生儿的影响，和/或治疗这种妇女的新生婴 儿。
除了以上进一步教导的那些以外，该组合物或组合物的结合物优选 包括多种维生素/矿物质制剂，特异地配制用于对抗HIV阳性孕妇和/或 新生儿的HIV阳性母亲及其婴儿的缺乏特点。
根据一个实施方案，该组合物或组合物的结合物是或包括非肠道硒 配方，并且在妊娠的末三个月中使用，尤其在HIV阳性孕妇的围生期过 程中使用。
根据另一个实施方案，该组合物或组合物的结合物是或包括非肠道 硒配方，并且在HIV阳性母亲的新生婴儿中使用，尤其在出生后的前3 个月中使用。
在维持HIV阳性孕妇的健康状态和避免HIV的母婴传播(MTCT)的 意义上，特别重要的是，包括一种或多种谷胱甘肽源和/或增强谷胱甘肽 氧化还原系统的活性的物质与一种或多种碱化物质的组合。优选的是， 根据下表配制该一种或多种碱化物质以获得日剂量范围： 化合物 母亲(mg) 婴儿(mg/kg体重) 范围 优选 范围 优选 钙(作为GaGO3) 镁(作为MgCO3) 碱性MgCO3 镁(作为柠檬酸盐，碱性) 钙(作为柠檬酸盐，碱性) 钙(作为双甘氨酸盐) 柠檬酸钾 Ca(作为CaCO3) Mg(作为MgCO3) 碱性Mg(作为碱性MgCO3) Mg(作为碱性柠檬酸盐) 100-1500 20-500 20-500 20-500 100-1500 100-1200 500-3000 100-1500 20-500 20-500 20-500 300-800 100-300 100-300 100-300 300-800 300-600 500-1500 300-800 100-300 100-300 100-300 1.5-25 0.3-7.5 0.3-7.5 0.3-7.5 1.5-25 1.5-20 7.5-45 1.3-25 0.3-7.5 0.3-7.5 0.3-7.5 5-15 1.5-5.0 1.5-5.0 1.5-5.0 5-15 5.0-20 7.5-23 5-15 1.5-5.0 1.5-5.0 1.5-5.0 Ca，作为柠檬酸盐(碱性) Ca，作为双甘氨酸盐 (bisglyuriate) 柠檬酸钾 100-1500 100-1200 500-3000 300-800 300-600 500-1500 1.5-25 1.5-20 7.5-45 5.0-15 5.0-10 7.5-22.5
以上剂量范围也是除了孕妇和婴儿以外的病人的优选范围。
本发明的该方面基于附加的考虑和因素应用于HIV阳性孕妇的治疗 的原理，旨在减轻MTCT对她们的胎儿和新生儿的传播率和作用。
MTCT的传播率是15-30％(平均25％)，低得出乎意料。传播发生 在子宫内(经胎盘传播)，在分娩过程中以及产后通过母乳。大多数传播 发生在怀孕晚期和在分娩过程中。增加传播的一些因素是：母亲病毒载 量，母亲的临床、免疫和营养状态，可以损害免疫系统的其它因素的存 在(例如药物，外来化学品)和在分娩过程中的膜的破裂。
基于观察和数据的仔细分析，本发明教导，营养因素在母亲到孩子 的垂直传播中与病毒载量至少一样重要。它们可以通过影响传播的几个 母亲和胎儿的风险系数，比如母亲和小孩的免疫状态，病毒发展速度的 效应，在生殖道分泌物中排出的病毒量和母乳中的病毒分泌来减小传播。 营养起作用的其它因素包括减少低出生重和保持母亲和孩子的胃肠道完 整性。已经表明病毒存在于人体大多数液体分泌物(血液，血清，淋巴， 母乳，精液，阴道分泌物等)中。在怀孕期间和尤其在分娩前，分娩中 和分娩后阶段，胎儿与此类分泌物大量接触，基于此，人们预期传播率 接近100％。然而，在实际情况下，平均传播率仅仅是20-30％，在一 些研究中，据报道低至10％。这导致了通过应用上文所述的发明原理来 降低传播率的观念，用于：
·减少身体输送的病毒的数量；
·改变转移了病毒的组织和体液的组成，
从而减少胎儿或婴儿感染的风险，如果发生感染，减少其严重性。
在怀孕过程中，硒水平和其它重要的保护性血液成分从孕妇转移到 胎儿中，从而改进了胎儿抗HIV感染的能力，同时降低了孕妇的这些水 平。重要营养物从母亲到婴儿的这种转移和所导致的低硒水平在分娩后 的前几个月中持续，并且造成与人工喂奶的母亲相比，在授乳的母亲中 见到的增加的AIDS死亡率。我们的观察显示了在初乳中的高硒水平。婴 儿从而以牺牲母亲自身的硒供应为代价来得到保护。
病毒以两种方式之一响应硒水平。当硒水平低时，病毒通过增加增 殖来响应，导致在HIV阳性病人中快速发展到完全的AIDS。当该水平高 时，病毒增殖被抑制，甚至达到病毒可以长期保持休眠的状态。
因此，通过以母体本身为代价增加婴儿的硒水平，母亲确保了婴儿 可抵抗病毒增殖，同时增加了其自身发展成临床AIDS的风险。
该保护效应起作用的程度显然取决于母亲硒储量水平，当储量低时， 婴儿没有被充分保护，如在20-25％的出生感染婴儿的情况下所发生的 那样。
下表总结了优选的日给药范围，据此来配制根据本发明的组合物。 化合物 成人/母亲 婴儿，每kg 范围 优选 范围 优选 硒源(mcg) 甲基硒代半胱氨酸 (mg) 硒代甲硫氨酸(mg) 亚硒酸钠(mg) 酵母复合物(mg) 总计 叶酸(mg) 叶绿酸(mg) L-色氨酸(mg) L-谷氨酰胺(mg) L-半胱氨酸(mg) 烟酸(烟酰胺)(mg) N-乙酰基半胱氨酸 50-1000 50-1000 50-600 50-1000 50-1200 0.02-10 50-1000 50-3000 50-30000 50-2000 5-500 50-3000 100-500 100-500 100-400 100-500 400-800 1-5.0 100-500 500-1500 500-5000 300-600 20-100 300-1000 1.0-15 1.0-15 1.0-8.0 1.0-15 1-17 0.0003-0.14 1-15 1-40 1-400 1-28 0.07-7 1-40 2-7 2-7 2-5 2-7 5-12 0.014-0.07 2-7 10-20 10-70 4-8 0.3-1.5 4-14 (NAC)(mg) 钙(不同来源)(mg) 镁(不同来源)(mg) 维生素E(TE) 甲基磺酰基甲烷 (mg) 核黄素(mg) 锌(不同来源)(mg) 柠檬酸钾(mg) 硫代硫酸钠(mg) 栎精(Quercitin) (mg) 维生素A(IU) 抗坏血酸(mg) 吲哚-3-甲醇(mg) β-胡萝卜素(mg) 吡哆素(mg) 维生素C(mg) 维生素B12(mcg) 甜菜碱(TMG)(mg) α-硫辛酸(mg) d-泛酸钙(mg) L-肉毒碱(mg) 己酮可可碱(mg) 荨麻叶提取物(mg) 氯化铯 腐殖酸 灰黄霉酸 100-1500 20-500 10-1000 50-5000 2-100 5-60 500-10000 500-5000 60-1500 5000- 25000 50-5000 50-1000 5-100 5-30 50-3000 1-100 100-3000 100-1200 10-1000 100-3000 100-800 400-1200 50-5000 10-500 5-500 300-800 100-300 20-100 100-1000 5-20 10-40 700-2000 700-2000 600-1200 10000- 20000 200-1500 100-400 10-50 5-30 100-2000 5-50 500-1500 500-900 100-600 500-2000 400-600 700-900 100-2000 50-200 30-200 1.4-20 0.3-7 0.14-14 1-70 0.03-1.4 0.07-0.9 7-140 7-70 0.9-21 70-350 1-70 1-14 0.1-1.4 0.04-1.4 1.0-40 0.014-1.4 1.4-20 1.4-10 0.1-10 1.4-30 1.4-12 5.7-17 0.7-70 0.1-7 0.07-7 4-11 1.4-5 0.3-1.4 2-14 0.07-0.3 0.14-0.6 10-28 10-28 9-17 140-280 3-20 1.4-7 0.2-1.0 0.07-0.42 1.4-28 0.07-0.7 0.7-10 5.0-12 1.0-6.0 7-20 5-8 10-13 1.5-30 0.7-3 0.3-3 益生补充剂 1-5×109生物/剂量 (mg) 亚硒酸锂(mg) (LiSeO3·H2O) 硒酸锂(mg)(LiSeO4 ·H2O) Li，作为PUFA复合 物(mg) Li，作为乳清酸盐 (mg) 100-1200 50-1000 50-1000 10-500 1-30 400-800 100-400 100-400 20-200 5-15 1.4-18 0.7-15 0.7-15 0.15-7 0.014-0.4 5.7-12 1.4-6 1.4-6 0.3-3 0.07-0.2
组合物的另一优选的成分是乳清浓缩物。
根据本发明的营养补充组合物或组合物的结合物大多数为口服给药 的形式，例如口服盖伦制剂形式(galenic form)，或作为预制用于在食 品或饲料或饮料中引入的组合物或组合物的结合物制备。
口服盖伦制剂形式可以是液体，例如糖浆，或固体，例如粉末，丸 剂，片剂，任选包衣，颗粒，胶囊。在应用包衣的情况下，它们可以配 制用于延时释放目的。
本发明的范围包括在食品或饲料或饮料中引入的此类组合物，例如 以选自以下物质中的物质的形式：富含在上文定义的成分的玉米粉、木 薯粉、烘烤面粉、面包和发酵玉米粥(mahew)(发酵玉米粥是非洲的浆 状食品，通过淀粉(通常来自玉米粉或粟粉)的乳酸发酵来制备)。。
还包括适于非肠道给药的形式，例如适于静脉注射或灌注或肌内注 射的形式的如以上定义的组合物。
根据本发明的制剂的口服应用主要适合于预防病毒感染和预防疾病 进展到在感染后的临床更严重的阶段。
这些制剂一般需要过一段时间才出现效果，因此，它们可能不适合 于治疗临床病人和尤其晚期病人。
在这些病人中，可能需要药物治疗，但应该记住，只要在病人中存 在有利于病毒增殖的条件，那么没有任何治疗最终能够成功。为什么在 这些病人中病毒增殖以不能控制的方式进行的重要原因是，通常在这些 病人中见到的低血硒和谷胱甘肽浓度。
根据本发明，通过在这些条件下急剧增高适合的硒制剂和谷胱甘肽 的血浓度，药物(和其它)治疗可以变得更有效，并在许多情况下它甚 至本身可以构成有效的治疗。
然而，通常不可能在病人的最后死亡之前可获得的短时间内将血液 水平升高到期望的水平。这在谷胱甘肽的情况下尤其适用，谷胱甘肽不 能照此用来提高血液水平。用于谷胱甘肽的细胞内生成的通常前体(例 如，N-乙酰基半胱氨酸)缓慢地反应，通常不能用于在可获得的有限时 间内将谷胱甘肽提高到期望的水平。本发明因此还教导了，在这些条件 下，采用谷胱甘肽静脉内给药将血液谷胱甘肽迅速升高到期望水平是非 常有效的。
根据本发明的一个方面，谷胱甘肽的静脉内给药用于获得期望的血 液水平。例如，实际上，已经发现溶于20ml的盐水中的400mg谷胱甘肽 的无菌溶液的缓慢(例如20分钟)注射对于此目的是有效的(参见实施 例)。在严重病人中可能需要反复注射。
根据本发明的另一个方面，使用适合的可生物利用的硒源的无菌溶 液(例如，溶于10ml的无菌盐水溶液的1mg的L-甲基硒代半胱氨酸或 L-甲基硒代甲硫氨酸)来在这些条件下将血硒水平快速升高到期望的水 平(例如，超过160mcg/L)。另外，硒可以通过肌内途径来给药。在这种 情况下，用于肌内给药的溶液通过将以上硒化合物的一种或多种溶于油 性或水性介质来制备。
根据本发明的又一个方面，使用硒和谷胱甘肽的组合(优选与基因 保护剂和pH调节剂，即碱度提高剂结合)。在严重的AIDS病人中，特别 有利的是，结合使用这种制剂与抗逆转录病毒药物之一。
尤其在盖伦制剂形式的情况下或者如果存在需要保持某些组分分开 的原因的情况下，可以优选在结合使用的单独的剂量单位或制剂中包含 不同成分。
本发明的另一个方面包括使用如以上定义和说明的组合物或组合物 的结合物来抑制病毒复制和/或突变和/或用于提高人或动物的免疫系统 和/或预防或治疗HIV/AIDS。
此类用途可以作为区域进食方案的一部分。它还可以被设计与普通 抗病毒和/或抗逆转录病毒药物治疗结合应用。
在对抗严重疾病或潜在严重疾病爆发或大流行，比如HIV/AIDS的 特定意义上，本发明打算使用结合，如果适当的话，广泛应用健康护理 与急性护理的策略来应用。
为此，本发明考虑了各种地区情况，在该范围内，允许各个情况有 差别。
更具体地说，根据本发明的组合物或组合物的结合物的使用包括以 下特征：为了控制在地区人口中的HIV/AIDS流行，这种人群被分层为 多个不同风险组，并根据在低风险＝低疾病发生率到严重HIV阳性者的 风险范围内的不同风险数量级提供不同组合物或组合物的结合物。
更具体地说，人群被分层为至少以下5个风险组：
1.)低风险，低疾病发生率组，HIV发生率极小。
2.)正常风险组：一般不明的个体的HIV状态，但按平均来说，被认 为具有平均感染风险。
3.)HIV阳性者，其仍然基本上无AIDS症状，并且其CD4计数在需 要抗逆转录病毒药物治疗的水平以上。
4.)具有低CD4计数的临床HIV阳性者，在其内已经观察到AIDS 确定的机会性感染的症状。
5.)CD4计数低于200/mcl的严重HIV阳性病人。
首先，在该范围的一端，构成风险组1.)的有危险的人群进行组合物 或组合物的结合物的预防给药，应用设计用于在目标人群的最大数目成 员中保持就本文所述的物质和原理的成本有效的营养健康水平的剂量制 度：
(1)用于使总体免疫力最大化和使感染风险最小化；以及
(2)如果和当感染(例如HIV感染)已经发生时，使感染到有症状 的疾病状况的进展减到最小或延迟。
其次，风险组2.)是在该范围的中间范围的开始，其包括生活在社会 中的无疾病(HIV阴性)者，在所述的社会中，风险水平根据疾病发生 率的水平被判断为正常。该组总体上包括了人口的极大部分，为此，营 养干预提供了仅仅的实际药物型保护，然而，人们能够/应该审视形势， 如果明显地已经发生了可观的感染率，个体可以对免疫状态(CD4T细 胞计数)、病毒计数和症状的可能出现进行鉴定和测试。在该情形下，代 表组3.)的更有效/更高剂量制度应该至少应用于感染个体和可能应用于 大量地区人口。确定的受害者应该受到单独并与它们的临床状态相称地 监控和治疗(例如取决于他们是否是无症状的HIV阳性病人)。只要CD4 计数是在一定水平以上，基于所涉及的计数和遇到耐药病毒株出现的真 正危险，逆转录病毒药物治疗将是成问题的。在该组中，适当的营养干 预尤其是有价值的。
在4.)组的情况下，取决于症状的严重性和可测定的参数，应该应用 急性治疗。
到了发现异常的程度，主要限于营养缺陷，他们应用本发明教导的 原理来治疗，第二个目的是将病人的免疫状态(就CD4T细胞计数而言) 保持在所认识到的临界水平以上。目前认为并广泛接受的是，CD4T细 胞计数在等于或低于200CD4T细胞/mm3时为临界低水平。在该阶段， 除了营养干预(先进配方)以外，需要抗逆转录病毒药物治疗。
急性治疗
在HIV/AIDS专家中，目前广泛接受的是，当血液CD4T细胞计数 接近或达到上述200的临界水平时，应该起动常规抗逆转录病毒治疗， 该治疗通常用包括至少一种病毒抑制剂、逆转录酶抑制剂和至少一种蛋 白酶的三种药物的组合进行，但在此之前不这样做，不管病毒计数如何。 本发明教导，坚持该学识，但另外将上述原理应用于补充硒水平和其它 营养水平，尤其硒、GSH和血液碱度的组合，如果发现了缺乏，优选包 括监控这些参数和采取积极的正确行动。
根据本发明，这种常规治疗的效力可以通过同时给予由本发明教导 的营养补充制度来协同提高。在适合的情况下，这允许使用较低剂量的 普通药物，并伴有较少且不太严重的副反应。
至于5.)组，存在威胁生命的CD4计数低于200/mcl的严重HIV阳性 病人，该组必须如4.)组那样治疗，但另外可能需要静脉给予谷胱甘肽和/ 或肌内给予硒和其它营养物。
在应用上述教导中，重要的是记住，虽然上述各个因素a)-g)的每一 个在一些(但不是全部)病人中具有积极效果，但当全部同时应用时， 获得了最大效果。因此，本发明的另一个新颖方面是，认识到只有当它 们全部同时应用时才获得全部效果。因此，单独补充硒对于一定百分率 的病人具有一定效果，当纠正实际上总是存在于所有AIDS病人中的酸中 毒时，预期可以获得更好的效果，因为硒效果以此为基础的酶反应(谷 胱甘肽过氧化物酶)易感知地取决于占优势的血液pH值。在牵涉其它因 素的情况下，存在类似的协同效应。
本发明进一步教导，因为上述原因，HIV阳性怀孕母亲和她们的新 生儿构成了在上述类别内的特殊的风险组。她们的治疗需要特殊的考虑， 这是因为疾病快速发展的风险增加。尤其，使得更广泛和频繁使用如本 文所教导的补充硒和其它营养物的非肠道方式。
原则上，也应用本发明以外的一般教导。然而，同型半胱氨酸水平 的控制是特别重要的，因为即使没有HIV感染，控制同型半胱氨酸的维 生素的水平在怀孕过程中进行性下降，因而同时同型半胱氨酸水平升高。 这些效应通过HIV感染而恶化，必须进行消除，尤其因为这些效应还传 播给这种母亲出生的新生儿。
与抗炎治疗有关的本发明的教导在HIV阳性孕妇和她们的新生儿的 治疗中特别重要，以便阻断或减少病毒通过细胞壁传播的途径。
同样，由本发明教导的酸的控制在HIV阳性女性和她们的新生儿中 比在其它HIV阳性病人的情况下甚至更重要。
在HIV/AIDS的意义上，本发明在其对逆转录酶的作用的影响上具 有特殊重要性。
HIV以及其它逆转录病毒含有在蛋白和脂质二十面体外壳 (icosahedral shell)内储存的RNA形式的基因信息。该球形病毒颗粒进 一步被在来源于宿主细胞的质膜的脂质双层中的由病毒特异编码的糖蛋 白分子组成的包膜所包裹。该病毒通过与位于宿主细胞(例如CD4免疫 细胞)表面的特异质膜受体的相互作用融合病毒包膜中的蛋白而穿透宿 主细胞。一旦在宿主细胞内部，新的、非典型的DNA分子通过最初称为 RNA指导的DNA聚合酶的酶在宿主细胞核内被合成。该酶后来被称为 逆转录酶。因此病毒RNA与宿主细胞核的整合是HIV生命周期的一部 分。
用诸如叶绿酸的抗诱变剂抑制是重要步骤。HIV的RNA基因组含有 几个基因，还编码几种蛋白，所有这些蛋白质均刺激转录和翻译。
允许突变病毒株的快速形成的许多的这些刺激因素和病毒包膜蛋白 的快速变异的存在是为什么难以形成抗争这些疾病的有效疫苗或药物的 原因之一。虽然这些努力必须继续，但本发明因此假定，HIV/AIDS问题 的更即时的解决方案应该另外在增强宿主免疫系统和它的内在谷胱甘肽 型抗病毒机制上寻求。
HIV病毒属于逆转录病毒组，其携带在RNA上编码的基因信息，与 其中遗传密码在用DNA编码的细胞核中携带的人细胞相反。在HIV病 毒能够在人体细胞中复制和增殖之前，它必须将它的基因密码从RNA转 录成DNA“语言”。该过程被称为逆转录。逆转录可以作为病毒诱导的 基因突变的过程被观察到。为了发生逆转录，病毒必须与宿主细胞的DNA 紧密接触。当环境和其它致癌物质进入人细胞中的基因材料中以通过诱 发突变来引起癌症时，发生了相似的联系。防御许多化学致癌物质的第 一道防线是防止基因突变的药剂。这些药剂的许多存在于天然产品中， 包括称为叶绿酸的叶绿素衍生物。
叶绿酸是叶绿素的改性水溶性形式，其已经在癌症研究中用作抗诱 变物质许多年了。因此，具有处理叶绿酸的抗癌和抗诱变效应的大量数 据(例如参见Environm Mol Mutagen 1997，30：468)。现有技术中，没有 进行叶绿酸对临床AIDS的效应的研究。
1986年公开的关键研究显示，叶绿酸是比当时所有其它已知抗癌化 合物更有效的抗诱变化合物(Mutation Research，1986，173：111)。因 此，该研究证实了叶绿酸抑制由化合物引起的致死基因突变的非凡效力。
令人惊奇的是，现已发现，在癌症治疗中有效的叶绿酸和其它抗诱 变物质还抑制了逆转录病毒的突变和病毒生长，虽然没有理由猜测到这 种效果。的确，从进一步研究和考虑可以明白，叶绿酸的抗诱变和病毒 生长抑制作用是通过两种不同机理来赋予的。首先，叶绿酸通过与致癌 物质化学形成加合物而与诸如某些杂环胺的化学致癌物质反应，从而防 止了它们与核DNA材料反应(Cancer Letters 1996，107：223)。然而，叶 绿酸还与基因材料中的DNA结合，从而防止了它被突变剂所破坏。本发 明教导，叶绿酸保护正常细胞中的DNA不以相似的机理被HIV攻击。
吲哚-3-甲醇(I3C)是另一天然存在的DNA保护剂和抗诱变剂，其 已被证明可预防达到90％的化学诱发的癌。进一步研究表明，I3C将各 种组织的DNA损伤降低了67-82％。它的主要作用方式是防止各种致 癌物质与DNA形成加合物(Food Chem Toxicol 2000，38：15)。根据本发 明，I3C保护正常细胞中的DNA不以相似机理被HIV攻击。
叶酸补充剂已经在几个研究中表明可预防人的癌症，尤其结肠癌和 乳腺癌。这还可以追踪到如在上述其它两种化合物的情况下的基因保护。
烟酸(烟酰胺)(10)已经一致地被报道在AIDS病人(9)中严重消 耗。几个研究已经证明了烟酰胺可以保护细胞中的DNA不被损伤的事 实。这些研究仅限于在AIDS病人(8)中烟酸的抗脑细胞老化的保护效 应和烟酰胺补充剂的有益效果。然而，这些研究中没有调查烟酸或烟酰 胺对病毒诱发的DNA损伤，尤其对与HIV有关的DNA损伤的保护效应。
半胱氨酸、谷氨酰胺和色氨酸的缺乏还有助于AIDS的主要临床症状 (Townsend Letter，2002年4月，第76页)。因此，临床AIDS病人的最 佳治疗必须不仅包括可生物利用形式的硒，而且还有这些必要的氨基酸。 申请人和其他人已经发现，AIDS病人的色氨酸缺乏导致了糙皮病样症 状，包括抑郁。
申请人知道，硒吸收可能是一个问题，至少在一些病人中，特别是 AIDS病人。在这些病人中，因此需要特别注意在补充计划中使用的硒化 合物的量和类型。另外，申请人发现，改进消化道内层中的细胞的条件 的化合物(例如谷氨酰胺)以及改进胃肠道吸收的物质(例如胡椒碱) 可以用来改进硒吸收。
本发明目的在于解决至少一部分下列状态或目的：
1)最佳功能的谷胱甘肽系统；
2)天然化合物的存在，该化合物防止或阻止病毒与宿主的DNA结 合，从而保护宿主基因材料免受病毒攻击；
3)供给足量的其它营养物，这些营养物也由病毒编码并且其临界缺 乏因而可能在AIDS病人中发生；
4)通过利用不同可生物利用的硒化合物的硒补充和通过在硒吸收成 为问题的那些病人中引入使硒吸收正常化的步骤来确保足够的血硒水 平；
5)AIDS是发生肌肉和组织损失的广泛恶病质的分解代谢疾病。因 此，限制这些损失和可能替代失去的组织必须是首要治疗目的。除了达 到该目的的通常措施(改进营养，高质量蛋白，一般多矿物质和维生素 补充)以外，申请人惊奇地发现，硫的损失是组织损失的一个重要方面； 和/或
6)硫的损失在AIDS病人中是特别严重的，因为这暗示含硫氨基酸 半胱氨酸和甲硫氨酸的生物合成减少，这二者在AIDS病人中是重要的。
因此，本发明的目的在于控制第三世界国家中的大量人群(尤其年 轻人)中的HIV/AIDS流行，在这些国家中，由于经济和后勤因素，不 能采用昂贵药物和高要求的制度化护理的。在该应用的一些变型中，配 制产品以使得除了抑制AIDS病毒复制以外，该产品还用作营养补充剂， 其解决了发生在目标人群中的许多缺乏中的一些。为了覆盖尽可能宽的 目标人口部分和经济原因，本发明提供了本发明的不同配方以用于不同 的人口部分。
具体实施方式
现在通过非限制性实施例来说明本发明。
A)预防大量人口中的AIDS
很清楚，这种配方必须是成本有效的。该产品将以采取适合配制的 丸剂或片剂的形式按日基准给药于那些危险人群。该产品还可以通过用 本领域已知的方法和工序以富含在碱性食品，例如面包、玉米粉、大豆 粉或任何其它适合的食品来给药。
实施例1
每日剂量：
硒：
硒(作为0.1％酵母复合物) 0.20mg
总元素硒 0.20mg
谷胱甘肽源：
N-乙酰基半胱氨酸 200mg
核黄素 5mg
烟酰胺 20mg
叶酸 1.0mg
微量矿物源 200mg
酸度控制体系：
碳酸钙 500mg
碳酸镁 400mg
片剂根据本领域公知的工序按通常方式制备。
使用指导：空腹每日一至两片药片。
实施例2
用于在人群中预防AIDS(简化配方)
硒(作为0.1％酵母复合物) 200μg
烟酰胺 20mg
叶酸 1mg
碳酸钙 400mg
微量矿物源 100mg
实施例3
用于在人群中预防AIDS(强化配方)
硒：
硒(作为0.1％酵母复合物) 0.3mg
硒(作为氨基酸复合物) 0.1mg
总硒 0.4mg
谷胱甘肽：
L-半胱氨酸 400mg
MSM 200mg
核黄素 5mg
烟酰胺 20mg
抗诱变剂
叶酸 1.0mg
酸度控制体系：
碳酸钙 500mg
碱式碳酸镁 400mg
痕量矿物质
海水提取物(或纯化的土壤微量元素) 300mg
B) 用于治疗已经接触HIV病毒的无症状病人(无症状HIV阳性病人)
实施例4
每日剂量：
硒：
硒(作为0.2％氨基酸复合物) 0.2mg
硒(作为0.1％硒酵母) 0.2mg
总硒 0.4mg
谷胱甘肽源：
N-乙酰基半胱氨酸 300mg
L-半胱氨酸 500mg
核黄素 5mg
烟酰胺 20mg
MSM 200mg
基因保护剂(抗诱变化合物)：
叶酸 5.0mg
叶绿酸 300mg
抗炎剂：
栎精 300mg
矿物质：
碳酸钙 500mg
碱式碳酸镁 200mg
痕量矿物质：
海水提取物 300mg
维生素：
吡哆素(作为吡哆素盐酸盐) 5mg
维生素E(作为d-α-生育酚乙酸盐) 20mg TE
益生菌：
益生肠道微生物的混合物 500mg
实施例5
用于预防性治疗HIV阳性病人(强化配方)
每日剂量：
硒：
硒(作为0.2％氨基酸复合物) 0.1mg
硒(作为硒酵母) 0.3mg
总硒 0.4mg
谷胱甘肽源：
L-半胱氨酸 400mg
核黄素 5mg
烟酸 20mg
MSM 300mg
DNA保护剂(抗诱变化合物)：
叶绿酸 300mg
叶酸 5mg
同型半胱氨酸控制：
甜菜碱 300mg
抗炎剂：
栎精 500mg
矿物质(酸度控制剂)：
柠檬酸钾 400mg
碳酸钙 500mg
镁(作为氧化物) 200mg
痕量矿物源：
氧化锌 30mg
锰(作为柠檬酸盐或硫酸盐) 5mg
维生素：
吡哆素(作为盐酸盐) 5mg
d-α-生育酚乙酸盐(维生素E) 20mg TE
益生菌：
肠道益生微生物的冻干混合物 500mg
使用说明：6-10片每日，分剂量、空腹服用。
该产品能够以片剂、胶囊、胶囊形片剂、粉末、特殊制备的饮料或 食品或任何其它适合的载体的形式给药。
C)用于治疗临床AIDS
实施例6
每日剂量：
硒：
硒(作为硒代甲硫氨酸) 0.26mg(＝0.1mg Se)
硒(作为0.1％硒酵母) 100mg(＝0.1mg Se)
硒(作为氨基酸螯合物，0.2％) 100mg(＝0.2mg Se)
硒(络合的，作为珊瑚钙) 500mg(＝0.01mg Se)
总硒 0.41mg
锂，作为乳清酸盐 5mg
谷胱甘肽源：
α-硫辛酸 400mg
N-乙酰基半胱氨酸 600mg
L-半胱氨酸 400mg
核黄素 5mg
MSM 500mg
烟酰胺 40mg
基因保护剂(抗诱变化合物)：
叶绿酸 300mg
吲哚-3-甲醇(I-3-C) 500mg
叶酸 5mg
同型半胱氨酸控制：
甜菜碱(三甲基甘氨酸) 300mg
碱度提高剂：
钙(200mg)，作为珊瑚钙 1000mg
碱式碳酸镁 300mg
柠檬酸钾 400mg
胃肠道保护剂：
L-谷氨酰胺 1000mg
冻干的益生菌培养基混合物 300mg
细胞因子控制系统：
荨麻叶提取物1％ 500mg
栎精 1000mg
附加营养物和抗氧化剂：
氧化锌(＝30mg锌) 37.34mg
吡哆素HCl 12.2mg
d-α-生育酚乙酸盐 30mg
抗坏血酸 200mg
剂量：10-12片每日，分剂量、空腹服用。
注：该配方适合与AIDS病人的药物治疗结合使用，并且预期可加强 这些药物中的大多数的效果。
实施例7
纠正AIDS病人的严重营养缺乏(不包括硒；除了硒制剂以外给药)
L-色氨酸 500mg
L-半胱氨酸 500mg
L-谷氨酰胺 500mg
锌(作为氨基酸螯合物) 30mg
维生素：
维生素B1(硫胺素) 10mg
吡哆素(维生素B6) 5mg
维生素E(作为d-α-生育酚乙酸盐) 30TE
烟酸 50mg
维生素A 4000mcgRE
β-胡萝卜素 30mg
d-泛酸钙 20mg
抗坏血酸 500mg
维生素B12 100mcg
叶酸 5mg
核黄素 5mg
维生素H 0.2mg
锰(作为柠檬酸盐或硫酸盐) 5.0mg
维生素C 300mg
镁(作为氧化物) 100mg
使用说明：4-6片每日，分剂量、每日空腹服用。
该产品能够以片剂、胶囊、胶囊形片剂、粉末的形式给药，或在适 合的食品中引入或作为特殊饮料。
根据本发明的产品在整个人口中的给药
HIV/AIDS流行的控制需要治疗全部人口。因为明显的原因，这用普 通药物是不可能的。在过去，教育和社会学方法也很大程度地失败了， 主要是因为它们取决于危险人口中的个体的积极合作。剩余的选择方案 是将抗AIDS制剂给药到适合的载体，例如食品，饮用水，特别配制的饮 料等中。
本发明尤其因为下列原因而适合于此类目的：
·根据本发明的产品很大程度上是无味的。
·产品的效果只有在长期给药之后才能看见(数周到数月)，这使 得它特别适合于这类给药。
·每日需要相对少的量。
·产品是稳定的。
·产品是无毒的，即使当被小孩长期消费时。
·产品具有除了抑制HIV病毒增殖以外的其它健康优点。例如，在 制剂中的硒作为强力抗氧化剂起作用，这尤其保护了免疫系统，从而增 加了对目标人口所遭受的许多其它感染的抵抗力。
用于给药产品的最明显的载体是将产品添加到由目标人口中的每一 个人所消费的一些碱性食品比如玉米粉中。
在玉米粉中富集根据本发明的产品
下列非限制性实施例说明了本发明的一个配方在玉米粉中富集的用 途：
根据本发明的玉米粉添加剂(MFA)
实施例8
玉米粉添加剂(低水平)(MFA)
注：该产品用于低风险人口
将下列成分充分混合，以制备添加剂： 添加剂 日剂量 ％ 1kg添加剂 硒0.1％AAC(＝200μg Se) 叶酸 烟酰胺 核黄素 NAC 碳酸钙(＝108mg Ca) 氧化镁(＝40mg Mg) 200mg 2.0mg 10mg 2mg 50mg 270mg 66mg 600mg 33.3 0.33 1.67 0.33 8.33 45 11 333g 3.3g 16.7g 3.3g 83.3g 450g 110g 1000g
为了制备富集的玉米粉，将200g的MFA添加到100kg的玉米粉中。
实施例9
玉米粉添加剂(高水平)(MFA-H)
注：该产品目的用于高风险人口。 添加剂 日剂量 ％ 1kg添加剂 硒AAC 0.1％(＝400μg Se) L-半胱氨酸 核黄素 叶酸 碳酸钙(＝500mg Ca) 氧化镁(＝100mg Mg) 0.4mg 400mg 5mg 2mg 750mg 166mg 0.032 16.01 0.5 0.16 60.05 13.29 0.32g 160g 4.0g 1.6g 600.5g 132.9g 吡哆素HCl(＝5mg维生素B6) 烟酰胺 NAC 6.1mg 20mg 100mg 1449.5mg 0.49 1.6 8.06 4.9g 16g 80.6g 1000g
为了制备富集的玉米粉，将417g的添加剂充分混合到100kg的玉米 粉中。
实施例10
用于AIDS病人的多种维生素/矿物质补充剂 成分 活性物 每日剂量： 材料 QTY材料 硒 叶酸 烟酰胺 L-谷氨酰胺 维生素A 硫胺素 核黄素 吡哆素 维生素C 维生素E 镁 钙 锌 泛酸 铜 0.4mg 1.0mg 30mg 1000mg 3000IU 2mg 2mg 5mg 100mg 20RE 100mg 300mg 20mg 5mg 1mg 0.2％氨基酸螯合物 叶酸 烟酰胺 L-谷氨酰胺 Type500CWS 500IU/mg 硫胺素.HCl 核黄素 吡哆素.HCl Type EC coated Roche d-α-生育酚乙酸盐 氧化镁 碳酸钙 氧化锌 d-泛酸钙 硫酸铜.5H2O 200mg 1.0mg 30mg 1000mg 6mg 2.3mg 2mg 6.1mg 111.1mg 23.1mg 164mg 750mg 25mg 5.4mg 3.93mg
剂量：2片，每日2次，进餐时服用
实施例11
用于AIDS病人的大豆型强化蛋白饮料 成分 活性物 材料 QTY材料 大豆 硒 叶酸 L-半胱氨酸 钙 镁 吡哆素 大豆粉 200μg 1mg 100mg 100mg 50mg 2mg 豆奶粉 硒AAC 0.2％ 叶酸 L-半胱氨酸 碳酸钙 氧化镁 吡哆素.HCl 10g 0.1g 1mg 100mg 250mg 83mg 2.4mg
剂量：在一杯牛奶、果汁或水中混合2-3茶匙。
其它实施例
以下非限制性实施例说明本发明在不同人口群和不同临床情况中的 应用。
实施例12
根据本发明的产品的非肠道给药
A.制备每升生理盐水含有下列成分的溶液用于静脉内给药： 优选 范围 L-甲基硒代半胱氨酸 L-谷胱甘肽 核黄素 烟酰胺 叶酸 碳酸氢钾 α-硫辛酸 40.5mg(＝10mg硒) 20.0mg 100mg 250mg 100mg 500mg 400mg 5-200mg 10-500mg 10-1000mg 20-1000mg 10-500mg 100-2000mg 100-800mg
在将各成分溶解于溶剂之后，将溶液调至pH7.4，该溶液然后根据本 领域已知的技术用过滤来除菌。
在过滤后，将无菌溶液分配到深色20ml管形瓶或用于无菌液体的其 它适合的深色容器内，在4摄氏度下储存。该溶液含有(每20ml管形瓶) 下列活性成分：
L-甲基硒代半胱氨酸 0.81mg(200mg Se)
L-谷胱甘肽 0.4mg
核黄素 2.0mg
烟酰胺 5.0mg
叶酸 2.0mg
碳酸氢钾 10mg
α-硫辛酸 8mg
为了给药，一个管形瓶(20ml)用20ml无菌盐水溶液稀释，该混合 物用20-25分钟的时间缓慢静脉注射。在开始阶段，1-2个管形瓶以这 种方式每周给药3次，总共2周。此后，并取决于病人的状态，剂量频 率可以减少到每周1-2次。该制剂应该只能由行医人员来给药。
B.制备每200ml的生理盐水含有下列成分的溶液用于产品的肌内注 射给药： 实例 范围 L-甲基硒代半胱氨酸 L-谷胱甘肽 核黄素 烟酰胺 叶酸 碳酸氢钾 α-硫辛酸 40.5mg(＝10mg硒) 20.0mg 100mg 250mg 100mg 500mg 400mg 5-200mg 10-500mg 10-1000mg 20-1000mg 10-500mg 100-2000mg 100-800mg
在将各成分溶解于溶剂之后，将溶液调至pH7.4，该溶液然后根据本 领域已知的技术用过滤来除菌。
在过滤后，将无菌溶液分配到深色5ml管形瓶或用于无菌液体的其 它适合的深色容器内，在4摄氏度下储存。
该溶液含有(每5ml管形瓶)下列活性成分：
L-甲基硒代半胱氨酸 0.81mg(200mcg Se)
L-谷胱甘肽 0.4mg
核黄素 2.0mg
烟酰胺 5.0mg
叶酸 2.0mg
碳酸氢钾 10mg
α-硫辛酸 8mg
为了给药，一个管形瓶(5ml)用深肌内注射来给药。在开始阶段， 1-2个管形瓶以这种方式每周给药3次，总共2周。此后，并取决于病 人的状态，剂量频率可以减少到每周1-2次。该制剂应该只能由行医人 员来给药。
实施例13
用于治疗HIV感染孕妇的硒配方：妊娠的末三个月及以后
每日剂量：
硒：
硒(作为0.2％氨基酸复合物) 0.1mg
硒(作为0.1％酵母复合物) 0.2mg
硒(作为硒代甲硫氨酸) 0.1mg
总硒 0.4mg
谷胱甘肽源：
L-半胱氨酸 400mg
MSM(甲基磺酰基甲烷) 400mg
核黄素 5mg
烟酰胺 50mg
抗诱变剂：
叶酸 5.0mg
酸度控制体系：
柠檬酸钾 400mg
碳酸钙 500mg
碱式碳酸镁 500mg
用于控制同型半胱氨酸：
三甲基甘氨酸 500mg
2760.8mg
按照本领域公知的工序制备片剂或胶囊或胶囊形片剂。
使用说明：每日4-5片，分剂量，空腹服用。
实施例14
用于治疗HIV阳性母亲出生的新生儿的硒配方
每公斤体重的日剂量
硒：
硒(作为甲基硒代半胱氨酸) 5.0mcg
谷胱甘肽源：
N-乙酰基半胱氨酸 3.0mg
核黄素 0.07mg
烟酰胺 0.3mg
α-硫辛酸 25mg
抗诱变剂：
叶酸 0.05mg
控制同型半胱氨酸水平：
维生素B6 0.05mg
维生素B12 3.0mcg
三甲基甘氨酸(甜菜碱) 10mg
葡萄糖： 50mg
片剂崩解剂： 50mg
根据本领域公知的工序制备每片剂含有以上量的快速崩解片剂。
使用说明：在收集的母乳或婴儿配方中溶解所需数目的片剂(按体 重确定)，使得总的每日剂量以不少于3次喂食的方式给药。因此，体重 5kg的婴儿每日需要总共5片溶于牛奶中的片剂。那么该剂量应该使用一 次喂给1片，一日喂5次的方式给药。
实施例15
用于HIV阳性孕妇的多种维生素/矿物质制剂(与实施例12结合)
每日剂量：
AIDS病人通常缺乏的组分：
维生素A 1500mcg RE
β-胡萝卜素 20mg
吡哆素 25mg
抗坏血酸 500mg
维生素E 50mgTE
维生素B12 50mcg
叶酸 5mg
α-硫辛酸 300mg
栎精 500mg
镁(作为氧化物) 200mg
锌(作为氧化物) 50mg
附加协同组分：
硫胺素(作为盐酸盐) 10mg
核黄素 5mg
烟酸 30mg
d-泛酸钙 20mg
生物素 0.2mg
实施例16
用于婴儿的快速崩解多种维生素/矿物质配方：
每公斤体重每日：
HIV阳性婴儿通常缺乏的维生素：
维生素A 20mcg RE
β-胡萝卜素 0.2mg
吡哆素 0.3mg
抗坏血酸 10mg
维生素E 0.7mgTE
维生素B12 0.7mcg
叶酸 0.07mg
α-硫辛酸 2.0mg
栎精 5.0mg
肌糖 1.0mg
L-肉毒碱 5.0mg
镁(作为螯合物) 3mg
锌(作为螯合物) 0.7mg
协同化合物：
硫胺素 0.1mg
核黄素 0.07mg
烟酰胺 0.3mg
d-泛酸钙 0.2mg
生物素 0.002mg
实施例17
用于HIV+女性的营养补充剂
每日剂量：
乳清蛋白浓缩物 40g(＝28g蛋白)
豆奶粉 100g(＝12g蛋白)
高粱米粉 100g
甜味剂 适量
香味剂 适量
240g
以下的权利要求被认为是本公开的一部分。本文和权利要求中所使 用的术语“包含”或“包括”具有其惯用的非限制性含义，这表示除了 该术语涉及的任何项目以外，可以包括没有具体提到的其它项目。
参考文献
1.Foster HD″The real cause of AIDS″，Trafford Publishing，Victoria，Canada， 2002
2.UNAIDS/WHO Epidemiological fact sheets，2000，updated。
3.Seattle Post Intelligentser，2001年8月12日。
4.AIDS in Botswana，Economist，2001年8月12日。
5.AIDS，Unhappy Anniversary，Economist，2001年12月，第76页
6.Cheng Y-Y，Qian P-C，Internat Symp on Environm Life Elements and Health，Bejing，1988，第241页
7.Biol Trace Elem Res 1997，56：43。
8.Passwater R，″Selenium as food and Medicine″，Keats Publishing，New Canaan，Connecticut。
9.Med Hyp 1999，53：375。
10.Chem Biol Interact 1994，91：199。
A)预防大量人口中的AIDS
很清楚，这种配方必须是成本有效的。该产品将以采取适合配制的 丸剂或片剂的形式按日基准给药于那些危险人群。该产品还可以通过用 本领域已知的方法和工序以富含在碱性食品，例如面包、玉米粉、大豆 粉或任何其它适合的食品来给药。
实施例1
每日剂量：
硒：
硒(作为0.1％酵母复合物) 0.20mg
总元素硒 0.20mg
谷胱甘肽源：
N-乙酰基半胱氨酸 200mg
核黄素 5mg
烟酰胺 20mg
叶酸 1.0mg
微量矿物源 200mg
酸度控制体系：
碳酸钙 500mg
碳酸镁 400mg
片剂根据本领域公知的工序按通常方式制备。
使用指导：空腹每日一至两片药片。
实施例2
用于在人群中预防AIDS(简化配方)
硒(作为0.1％酵母复合物) 200μg
烟酰胺 20mg
叶酸 1mg
碳酸钙 400mg
微量矿物源 100mg
实施例3
用于在人群中预防AIDS(强化配方)
硒：
硒(作为0.1％酵母复合物) 0.3mg
硒(作为氨基酸复合物) 0.1mg
总硒 0.4mg
谷胱甘肽：
L-半胱氨酸 400mg
MSM 200mg
核黄素 5mg
烟酰胺 20mg
抗诱变剂
叶酸 1.0mg
酸度控制体系：
碳酸钙 500mg
碱式碳酸镁 400mg
痕量矿物质
海水提取物(或纯化的土壤微量元素) 300mg
B) 用于治疗已经接触HIV病毒的无症状病人(无症状HIV阳性病人)
实施例4
每日剂量：
硒：
硒(作为0.2％氨基酸复合物) 0.2mg
硒(作为0.1％硒酵母) 0.2mg
总硒 0.4mg
谷胱甘肽源：
N-乙酰基半胱氨酸 300mg
L-半胱氨酸 500mg
核黄素 5mg
烟酰胺 20mg
MSM 200mg
基因保护剂(抗诱变化合物)：
叶酸 5.0mg
叶绿酸 300mg
抗炎剂：
栎精 300mg
矿物质：
碳酸钙 500mg
碱式碳酸镁 200mg
痕量矿物质：
海水提取物 300mg
维生素：
吡哆素(作为吡哆素盐酸盐) 5mg
维生素E(作为d-α-生育酚乙酸盐) 20mg TE
益生菌：
益生肠道微生物的混合物 500mg
实施例5
用于预防性治疗HIV阳性病人(强化配方)
每日剂量：
硒：
硒(作为0.2％氨基酸复合物) 0.1mg
硒(作为硒酵母) 0.3mg
总硒 0.4mg
谷胱甘肽源：
L-半胱氨酸 400mg
核黄素 5mg
烟酸 20mg
MSM 300mg
DNA保护剂(抗诱变化合物)：
叶绿酸 300mg
叶酸 5mg
同型半胱氨酸控制：
甜菜碱 300mg
抗炎剂：
栎精 500mg
矿物质(酸度控制剂)：
柠檬酸钾 400mg
碳酸钙 500mg
镁(作为氧化物) 200mg
痕量矿物源：
氧化锌 30mg
锰(作为柠檬酸盐或硫酸盐) 5mg
维生素：
吡哆素(作为盐酸盐) 5mg
d-α-生育酚乙酸盐(维生素E) 20mg TE
益生菌：
肠道益生微生物的冻干混合物 500mg
使用说明：6-10片每日，分剂量、空腹服用。
该产品能够以片剂、胶囊、胶囊形片剂、粉末、特殊制备的饮料或 食品或任何其它适合的载体的形式给药。
C)用于治疗临床AIDS
实施例6
每日剂量：
硒：
硒(作为硒代甲硫氨酸) 0.26mg(＝0.1mg Se)
硒(作为0.1％硒酵母) 100mg(＝0.1mg Se)
硒(作为氨基酸螯合物，0.2％) 100mg(＝0.2mg Se)
硒(络合的，作为珊瑚钙) 500mg(＝0.01mg Se)
总硒 0.41mg
锂，作为乳清酸盐 5mg
谷胱甘肽源：
α-硫辛酸 400mg
N-乙酰基半胱氨酸 600mg
L-半胱氨酸 400mg
核黄素 5mg
MSM 500mg
烟酰胺 40mg
基因保护剂(抗诱变化合物)：
叶绿酸 300mg
吲哚-3-甲醇(I-3-C) 500mg
叶酸 5mg
同型半胱氨酸控制：
甜菜碱(三甲基甘氨酸) 300mg
碱度提高剂：
钙(200mg)，作为珊瑚钙 1000mg
碱式碳酸镁 300mg
柠檬酸钾 400mg
胃肠道保护剂：
L-谷氨酰胺 1000mg
冻干的益生菌培养基混合物 300mg
细胞因子控制系统：
荨麻叶提取物1％ 500mg
栎精 1000mg
附加营养物和抗氧化剂：
氧化锌(＝30mg锌) 37.34mg
吡哆素HCl 12.2mg
d-α-生育酚乙酸盐 30mg
抗坏血酸 200mg
剂量：10-12片每日，分剂量、空腹服用。
注：该配方适合与AIDS病人的药物治疗结合使用，并且预期可加强 这些药物中的大多数的效果。
实施例7
纠正AIDS病人的严重营养缺乏(不包括硒；除了硒制剂以外给药)
L-色氨酸 500mg
L-半胱氨酸 500mg
L-谷氨酰胺 500mg
锌(作为氨基酸螯合物) 30mg
维生素：
维生素B1(硫胺素) 10mg
吡哆素(维生素B6) 5mg
维生素E(作为d-α-生育酚乙酸盐) 30TE
烟酸 50mg
维生素A 4000mcgRE
β-胡萝卜素 30mg
d-泛酸钙 20mg
抗坏血酸 500mg
维生素B12 100mcg
叶酸 5mg
核黄素 5mg
维生素H 0.2mg
锰(作为柠檬酸盐或硫酸盐) 5.0mg
维生素C 300mg
镁(作为氧化物) 100mg
使用说明：4-6片每日，分剂量、每日空腹服用。
该产品能够以片剂、胶囊、胶囊形片剂、粉末的形式给药，或在适 合的食品中引入或作为特殊饮料。
根据本发明的产品在整个人口中的给药
HIV/AIDS流行的控制需要治疗全部人口。因为明显的原因，这用普 通药物是不可能的。在过去，教育和社会学方法也很大程度地失败了， 主要是因为它们取决于危险人口中的个体的积极合作。剩余的选择方案 是将抗AIDS制剂给药到适合的载体，例如食品，饮用水，特别配制的饮 料等中。
本发明尤其因为下列原因而适合于此类目的：
·根据本发明的产品很大程度上是无味的。
·产品的效果只有在长期给药之后才能看见(数周到数月)，这使 得它特别适合于这类给药。
·每日需要相对少的量。
·产品是稳定的。
·产品是无毒的，即使当被小孩长期消费时。
·产品具有除了抑制HIV病毒增殖以外的其它健康优点。例如，在 制剂中的硒作为强力抗氧化剂起作用，这尤其保护了免疫系统，从而增 加了对目标人口所遭受的许多其它感染的抵抗力。
用于给药产品的最明显的载体是将产品添加到由目标人口中的每一 个人所消费的一些碱性食品比如玉米粉中。
在玉米粉中富集根据本发明的产品
下列非限制性实施例说明了本发明的一个配方在玉米粉中富集的用 途：
根据本发明的玉米粉添加剂(MFA)
实施例8
玉米粉添加剂(低水平)(MFA)
注：该产品用于低风险人口
将下列成分充分混合，以制备添加剂： 添加剂 日剂量 ％ 1kg添加剂 硒0.1％AAC(＝200μg Se) 叶酸 烟酰胺 核黄素 NAC 碳酸钙(＝108mg Ca) 氧化镁(＝40mg Mg) 200mg 2.0mg 10mg 2mg 50mg 270mg 66mg 600mg 33.3 0.33 1.67 0.33 8.33 45 11 333g 3.3g 16.7g 3.3g 83.3g 450g 110g 1000g
为了制备富集的玉米粉，将200g的MFA添加到100kg的玉米粉中。
实施例9
玉米粉添加剂(高水平)(MFA-H)
注：该产品目的用于高风险人口。 添加剂 日剂量 ％ 1kg添加剂 硒AAC 0.1％(＝400μg Se) L-半胱氨酸 核黄素 叶酸 碳酸钙(＝500mg Ca) 氧化镁(＝100mg Mg) 0.4mg 400mg 5mg 2mg 750mg 166mg 0.032 16.01 0.5 0.16 60.05 13.29 0.32g 160g 4.0g 1.6g 600.5g 132.9g 吡哆素HCl(＝5mg维生素B6) 烟酰胺 NAC 6.1mg 20mg 100mg 1449.5mg 0.49 1.6 8.06 4.9g 16g 80.6g 1000g
为了制备富集的玉米粉，将417g的添加剂充分混合到100kg的玉米 粉中。
实施例10
用于AIDS病人的多种维生素/矿物质补充剂 成分 活性物 每日剂量： 材料 QTY材料 硒 叶酸 烟酰胺 L-谷氨酰胺 维生素A 硫胺素 核黄素 吡哆素 维生素C 维生素E 镁 钙 锌 泛酸 铜 0.4mg 1.0mg 30mg 1000mg 3000IU 2mg 2mg 5mg 100mg 20RE 100mg 300mg 20mg 5mg 1mg 0.2％氨基酸螯合物 叶酸 烟酰胺 L-谷氨酰胺 Type500CWS 500IU/mg 硫胺素.HCl 核黄素 吡哆素.HCl Type EC coated Roche d-α-生育酚乙酸盐 氧化镁 碳酸钙 氧化锌 d-泛酸钙 硫酸铜.5H2O 200mg 1.0mg 30mg 1000mg 6mg 2.3mg 2mg 6.1mg 111.1mg 23.1mg 164mg 750mg 25mg 5.4mg 3.93mg
剂量：2片，每日2次，进餐时服用
实施例11
用于AIDS病人的大豆型强化蛋白饮料 成分 活性物 材料 QTY材料 大豆 硒 叶酸 L-半胱氨酸 钙 镁 吡哆素 大豆粉 200μg 1mg 100mg 100mg 50mg 2mg 豆奶粉 硒AAC 0.2％ 叶酸 L-半胱氨酸 碳酸钙 氧化镁 吡哆素.HCl 10g 0.1g 1mg 100mg 250mg 83mg 2.4mg
剂量：在一杯牛奶、果汁或水中混合2-3茶匙。
其它实施例
以下非限制性实施例说明本发明在不同人口群和不同临床情况中的 应用。
实施例12
根据本发明的产品的非肠道给药
A.制备每升生理盐水含有下列成分的溶液用于静脉内给药： 优选 范围 L-甲基硒代半胱氨酸 L-谷胱甘肽 核黄素 烟酰胺 叶酸 碳酸氢钾 α-硫辛酸 40.5mg(＝10mg硒) 20.0mg 100mg 250mg 100mg 500mg 400mg 5-200mg 10-500mg 10-1000mg 20-1000mg 10-500mg 100-2000mg 100-800mg
在将各成分溶解于溶剂之后，将溶液调至pH7.4，该溶液然后根据本 领域已知的技术用过滤来除菌。
在过滤后，将无菌溶液分配到深色20ml管形瓶或用于无菌液体的其 它适合的深色容器内，在4摄氏度下储存。该溶液含有(每20ml管形瓶) 下列活性成分：
L-甲基硒代半胱氨酸 0.81mg(200mg Se)
L-谷胱甘肽 0.4mg
核黄素 2.0mg
烟酰胺 5.0mg
叶酸 2.0mg
碳酸氢钾 10mg
α-硫辛酸 8mg
为了给药，一个管形瓶(20ml)用20ml无菌盐水溶液稀释，该混合 物用20-25分钟的时间缓慢静脉注射。在开始阶段，1-2个管形瓶以这 种方式每周给药3次，总共2周。此后，并取决于病人的状态，剂量频 率可以减少到每周1-2次。该制剂应该只能由行医人员来给药。
B.制备每200ml的生理盐水含有下列成分的溶液用于产品的肌内注 射给药： 实例 范围 L-甲基硒代半胱氨酸 L-谷胱甘肽 核黄素 烟酰胺 叶酸 碳酸氢钾 α-硫辛酸 40.5mg(＝10mg硒) 20.0mg 100mg 250mg 100mg 500mg 400mg 5-200mg 10-500mg 10-1000mg 20-1000mg 10-500mg 100-2000mg 100-800mg
在将各成分溶解于溶剂之后，将溶液调至pH7.4，该溶液然后根据本 领域已知的技术用过滤来除菌。
在过滤后，将无菌溶液分配到深色5ml管形瓶或用于无菌液体的其 它适合的深色容器内，在4摄氏度下储存。
该溶液含有(每5ml管形瓶)下列活性成分：
L-甲基硒代半胱氨酸 0.81mg(200mcg Se)
L-谷胱甘肽 0.4mg
核黄素 2.0mg
烟酰胺 5.0mg
叶酸 2.0mg
碳酸氢钾 10mg
α-硫辛酸 8mg
为了给药，一个管形瓶(5ml)用深肌内注射来给药。在开始阶段， 1-2个管形瓶以这种方式每周给药3次，总共2周。此后，并取决于病 人的状态，剂量频率可以减少到每周1-2次。该制剂应该只能由行医人 员来给药。
实施例13
用于治疗HIV感染孕妇的硒配方：妊娠的末三个月及以后
每日剂量：
硒：
硒(作为0.2％氨基酸复合物) 0.1mg
硒(作为0.1％酵母复合物) 0.2mg
硒(作为硒代甲硫氨酸) 0.1mg
总硒 0.4mg
谷胱甘肽源：
L-半胱氨酸 400mg
MSM(甲基磺酰基甲烷) 400mg
核黄素 5mg
烟酰胺 50mg
抗诱变剂：
叶酸 5.0mg
酸度控制体系：
柠檬酸钾 400mg
碳酸钙 500mg
碱式碳酸镁 500mg
用于控制同型半胱氨酸：
三甲基甘氨酸 500mg
2760.8mg
按照本领域公知的工序制备片剂或胶囊或胶囊形片剂。
使用说明：每日4-5片，分剂量，空腹服用。
实施例14
用于治疗HIV阳性母亲出生的新生儿的硒配方
每公斤体重的日剂量
硒：
硒(作为甲基硒代半胱氨酸) 5.0mcg
谷胱甘肽源：
N-乙酰基半胱氨酸 3.0mg
核黄素 0.07mg
烟酰胺 0.3mg
α-硫辛酸 25mg
抗诱变剂：
叶酸 0.05mg
控制同型半胱氨酸水平：
维生素B6 0.05mg
维生素B12 3.0mcg
三甲基甘氨酸(甜菜碱) 10mg
葡萄糖： 50mg
片剂崩解剂： 50mg
根据本领域公知的工序制备每片剂含有以上量的快速崩解片剂。
使用说明：在收集的母乳或婴儿配方中溶解所需数目的片剂(按体 重确定)，使得总的每日剂量以不少于3次喂食的方式给药。因此，体重 5kg的婴儿每日需要总共5片溶于牛奶中的片剂。那么该剂量应该使用一 次喂给1片，一日喂5次的方式给药。
实施例15
用于HIV阳性孕妇的多种维生素/矿物质制剂(与实施例12结合)
每日剂量：
AIDS病人通常缺乏的组分：
维生素A 1500mcg RE
β-胡萝卜素 20mg
吡哆素 25mg
抗坏血酸 500mg
维生素E 50mgTE
维生素B12 50mcg
叶酸 5mg
α-硫辛酸 300mg
栎精 500mg
镁(作为氧化物) 200mg
锌(作为氧化物) 50mg
附加协同组分：
硫胺素(作为盐酸盐) 10mg
核黄素 5mg
烟酸 30mg
d-泛酸钙 20mg
生物素 0.2mg
实施例16
用于婴儿的快速崩解多种维生素/矿物质配方：
每公斤体重每日：
HIV阳性婴儿通常缺乏的维生素：
维生素A 20mcg RE
β-胡萝卜素 0.2mg
吡哆素 0.3mg
抗坏血酸 10mg
维生素E 0.7mgTE
维生素B12 0.7mcg
叶酸 0.07mg
α-硫辛酸 2.0mg
栎精 5.0mg
肌糖 1.0mg
L-肉毒碱 5.0mg
镁(作为螯合物) 3mg
锌(作为螯合物) 0.7mg
协同化合物：
硫胺素 0.1mg
核黄素 0.07mg
烟酰胺 0.3mg
d-泛酸钙 0.2mg
生物素 0.002mg
实施例17
用于HIV+女性的营养补充剂
每日剂量：
乳清蛋白浓缩物 40g(＝28g蛋白)
豆奶粉 100g(＝12g蛋白)
高粱米粉 100g
甜味剂 适量
香味剂 适量
240g
以下的权利要求被认为是本公开的一部分。本文和权利要求中所使 用的术语“包含”或“包括”具有其惯用的非限制性含义，这表示除了 该术语涉及的任何项目以外，可以包括没有具体提到的其它项目。
参考文献
1.Foster HD″The real cause of AIDS″，Trafford Publishing，Victoria，Canada， 2002
2.UNAIDS/WHO Epidemiological fact sheets，2000，updated。
3.Seattle Post Intelligentser，2001年8月12日。
4.AIDS in Botswana，Economist，2001年8月12日。
5.AIDS，Unhappy Anniversary，Economist，2001年12月，第76页
6.Cheng Y-Y，Qian P-C，Internat Symp on Environm Life Elements and Health，Bejing，1988，第241页
7.Biol Trace Elem Res 1997，56：43。
8.Passwater R，″Selenium as food and Medicine″，Keats Publishing，New Canaan，Connecticut。
9.Med Hyp 1999，53：375。
10.Chem Biol Interact 1994，91：199。
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