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自动化临床诊断系统和方法

阅读：459发布：2020-05-11

专利汇可以提供自动化临床诊断系统和方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本文介绍了一种临床诊断系统(100)、一种临床诊断方法以及一种包括多个临床诊断系统(100，100')的互连实验室系统(200)。所述临床诊断系统(100)包括：样品制备模块 (20)，用于自动化制备样品；液相色谱(LC)分离模块(30)，经由样品制备/LC 接口 (40)耦接至所述样品制备模块；质谱仪(MS)模块(50)，经由LC/MS接口(60)耦接至所述LC分离模块(30)；以及结果计算模块(70)，用于鉴别和/或量化包含在样品中并通过所述LC分离模块(30)和所述MS模块(50)的感兴趣的分析物或物质。所述临床诊断系统(100)进一步包括控制器 (80)。所述控制器(80)被编程为监测指示所述临床诊断系统(100)的性能状态的预定操作参数(1-n)集。所述控制器(80)进一步被编程为：每当所述预定操作参数(1-n)集中的一个或多个参数(1-n)超出规范时，触发质量控制程序和/或维护程序；并且只要所述操作参数(1-n)集保持在规范内，就最小化所述质量控制程序和/或维护程序。，下面是自动化临床诊断系统和方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种临床诊断系统(100)，包括：
-样品制备模块(20)，用于自动化制备样品；
-液相色谱(LC)分离模块(30)，经由样品制备/LC 接口(40)耦接至所述样品制备模块(20)；
-质谱仪(MS)模块(50)，经由LC/MS接口(60)耦接至所述LC分离模块(30)；
-结果计算模块(70)，用于鉴别和/或量化包含在样品中并通过所述LC分离模块(30)和所述MS模块(50)的感兴趣的分析物或物质；
-控制器(80)，被编程为：
o监测指示所述临床诊断系统(100)的性能状态的预定操作参数(1-n)集；
o每当所述预定操作参数(1-n)集中的一个或多个参数(1-n)超出规范时，触发质量控制程序和/或维护程序；并且
o只要所述操作参数(1-n)集保持在规范内，就最小化所述质量控制程序和/或维护程序。
2.根据权利要求1所述的临床诊断系统(100)，其中，所述预定操作参数(1-n)集包括基于来自所述结果计算模块(70)的数据的第一子集(71)以及基于来自所述样品制备模块(20)、LC分离模块(30)和MS模块(50)的原始数据的第二子集(21，31，51)。
3.根据权利要求2所述的临床诊断系统(100)，其中，所述控制器(80)在通过了质量控制程序之后被编程为：每当所述操作参数(1-n)第一子集(71)中的一个或多个参数(1-n)超出规范时，触发进一步质量控制程序和/或维护程序中的一个或多个；并且只要所述操作参数(1-n)第一子集(71)保持在规范内，就最小化进一步质量控制程序和/或维护程序。
4.根据权利要求3所述的临床诊断系统(100)，其中，每当所述操作参数(1-n)第一子集(71)中的一个或多个参数(1-n)超出规范时，所述控制器(80)被编程为：检查所述操作参数(1-n)第二子集(21，31，51)中的原始数据，并且每当所述操作参数(1-n)第二子集(21，31，
51)中的一个或多个参数(1-n)超出规范时，触发进一步质量控制程序和/或维护程序中的一个或多个；并且只要所述操作参数(1-n)第二子集(21，31，51)保持在规范内，就最小化进一步质量程序和/或维护程序。
5.根据权利要求2至4中任一项所述的临床诊断系统(100)，其中，所述操作参数(1-n)第一子集(71)包括以下各项中的至少一项：LC峰和/或MS峰的形状、分析物洗脱/保留时间、邻近峰高度之比、信噪比、分析物信号强度、背景信号强度、背景信号线的斜率、峰最大值的m/z值、m/z质量精度、计算出的分析物浓度、计算出的QC物质浓度。
6.根据权利要求5所述的临床诊断系统(100)，其中，所述峰是添加至样品或试剂的分析物峰、分析物片段峰或同位素峰、QC物质峰或参考物质峰、或者所述样品或试剂的片段峰或同位素峰中的任何一种或多种峰的一个或多个。
7.根据权利要求5或6所述的临床诊断系统(100)，其中，取决于超出规范的所述一个或多个操作参数(1-n)，所述一个或多个质量控制程序和/或维护程序包括以下各项中的任何一项或多项：运行校准程序和/或QC样品，调整诸如洗脱梯度、流速、压力和温度等LC条件中的任何一个或多个，改变洗脱液，重新生成或替换LC柱，重新初始化MS模块，调谐并校准MS模块，调整任何一个或多个MS条件，诸如调整电离源中的电压、气压和温度，清洁样品制备模块、LC模块、MS模块的任何零件，检查并最终替换QC样品。
8.根据权利要求2至7中任一项所述的临床诊断系统(100)，其中，与所述样品制备模块(20)有关的所述操作参数(1-n)第二子集(21，31，51)包括关于以下各项中的至少一项的原始数据：电动功能单元的功率/能量消耗和/或电压/安培、驱动单元和/或从动功能单元的线性和/或旋转速度和/或位置、流体系统中的压力。
9.根据权利要求8所述的临床诊断系统(100)，其中，取决于超出规范的所述一个或多个操作参数(1-n)，所述一个或多个质量控制程序和/或维护程序包括以下各项中的任何一项或多项：运行校准程序和/或QC样品，维修或更换驱动单元和/或从动功能单元或其零件，检查是否泄漏或连接松动并最终替换配件或拧紧，检查是否堵塞、样品中是否存在泡沫或凝块或流体系统中是否存在空气并最终运行事件特定的协议，检查耗材是否正确放置或是否有足够的测试流体体积并最终更换或替换耗材，检查驱动器的对准并最终重新调整对准。
10.根据权利要求2至9中任一项所述的临床诊断系统(100)，其中，与所述LC分离模块(30)有关的所述操作参数(1-n)第二子集(21，31，51)包括关于以下各项中的至少一项的原始数据：液压、气压、温度、流速、耗材水平、废料水平、电动功能单元的功率/能量消耗和/或电压/安培、驱动单元和/或从动功能单元的线性和/或旋转速度和/或位置。
11.根据权利要求10所述的临床诊断系统(100)，其中，取决于超出规范的所述一个或多个操作参数(1-n)，所述一个或多个质量控制程序和/或维护程序包括以下各项中的任何一项或多项：运行校准程序和/或QC样品，检查是否泄漏或连接松动并最终替换配件或拧紧，替换或重新加注洗脱液，重新生成或替换LC柱，检查并最终维修或替换加热器，检查并最终维修或替换阀或泵。
12.根据权利要求2至11中任一项所述的临床诊断系统(100)，其中，与所述MS模块(50)有关的所述操作参数(1-n)第二子集(21，31，51)包括关于以下各项中的至少一项的原始数据：气压、气温、施加的电压和电流、流速、射频。
13.根据权利要求12所述的临床诊断系统(100)，其中，取决于超出规范的所述一个或多个操作参数(1-n)，所述一个或多个质量控制程序和/或维护程序包括以下各项中的任何一项或多项：运行校准程序和/或QC样品，检查电离源清洁状态，重新调谐MS模块，重新初始化MS模块，检查并最终维修或替换流量计，检查并最终维修或替换电离源加热器，检查并最终维修或替换控制板。
14.一种互连实验室系统(200)，包括根据权利要求1至13中任一项所述的多个临床诊断系统(100，100')，所述互连实验室系统包括中央数据接收设备(150)和中央控制器(180)，其中，
所述中央数据接收设备(150)被配置成从对来自所述多个临床诊断系统(100，100')的预定操作参数(1-n)集的监测中接收数据，并且其中，所述中央控制器(180)为编程为：
o将来自不同临床诊断系统(100，100')和/或来自一个或多个临床诊断系统(100)的数据与来自一个或多个参考临床诊断系统(100')的数据进行比较；并且
o每当所述临床诊断系统(100)的性能状态偏离另一个临床诊断系统(100')或与之比较的系统的性能状态时，就针对所述临床诊断系统中的任何临床诊断系统触发质量控制程序和/或维护程序中的一个或多个；和/或
o为所述临床诊断系统(100)中任何一个或多个临床诊断系统的任何操作参数(1-n)调整一个或多个规范范围。
15.一种临床诊断方法，包括：
-监测指示根据权利要求1至13中任一项所述的临床诊断系统(100)的性能状态的预定操作参数(1-n)集；
-每当所述预定操作参数(1-n)集中的一个或多个参数(1-n)超出规范时，触发质量控制程序和/或维护程序；并且
-只要所述操作参数(1-n)集保持在规范内，就最小化所述质量控制程序和/或维护程序。

说明书全文

自动化临床诊断系统和方法

技术领域

[0001] 公开了一种临床诊断系统和方法，包括自动化样品制备、液相色谱分析和质谱分析。还公开了一种包括多个临床诊断系统的互连实验室系统。

背景技术

[0002] 在临床实验室中，人们越来越关注质谱分析的实施、并且更具体地是与质谱分析联用的液相色谱分析的实施。

[0003] 但是，质谱分析的使用可能会面临被批准用于临床诊断的监管挑战。这主要是因为除了极少数的分析物外，缺乏标准化的程序，并且由于仍然存在很多用户相关因素，例如，由于仍在执行的许多手动步骤、以及可能被使用和组合的并且在提供可靠且可再现的临床相关结果方面发挥作用的各种硬件部件。特别地，样品制备通常是手动且繁琐的程序。蛋白质沉淀和随后的离心是去除不想要的并可能干扰样品的基质的最常用方法。试剂盒的使用可以部分地促进可以至少部分地自动化的样品制备。但是，试剂盒仅适用于有限数量的感兴趣分析物，并且从样品制备到分离和检测的整个过程仍然很复杂、需要训练有素的实验室人员参与操作高度精密的仪器。

[0004] 而且，通常采用批处理方法，其中在相同制备条件下预先制备的一批样品在相同分离条件下进行多次连续分离。然而，该方法不能实现高吞吐量并且不灵活，例如，鉴于例如具有更高优先级并且必须首先被处理的输入紧急样品，不允许进行重新调度(改变预定义的处理顺序)。

[0005] 例如在WO 2017103180 A1中披露了一种系统和自动化工作流程，其利用与质谱分析联用的LC从而更方便、更易于使用并且更可靠、并且因此适用于临床诊断。特别地，原则上可以获得高吞吐量、例如最高达100个样品/小时或更高的随机选取样品制备。

[0006] 然而，尽管自动化，但是这样的技术复杂的系统和相关联的工作流程的有效吞吐量和可用性可能受到以下事实的影响：很大部分的操作时间可能必须专用于执行质量控制程序(诸如参考根据最新的CLSI C62-A指南)，以确保在进行初始系统适用性检查后，系统能够继续根据规范操作。尽管这种实践对于批量模式方法(其中，例如，一次仅测量针对几个样品的一种感兴趣分析物，并且使用相同的一种或多种试剂)是可以接受的，但是对于随机选取方法(其中，处理不同的样品，并且可以以随机顺序进行对不同分析物的测试，并且其中，根据样品类型和/或感兴趣分析物使用不同的试剂来制备样品，这意味着可能需要针对每种不同的分析物/试剂和每个样品/分析物特定的工作流程的不同质量控制程序)变得低效很多。

[0007] 此外，在成功通过质量控制程序之后，如果系统的任何部件(例如，样品制备模块、液相色谱模块、MS模块的几个部件中的任何一个部件)存在技术故障或失灵，则这种故障或失灵通常只有在执行下一个安排的质量控制程序时才能被检测到。结果，在两个质量控制程序之间获得的所有结果可能必须被标记和/或拒绝，并且在成功消除根本原因并再次通过质量控制程序之后，可能必须再次处理样品。对于某些样品，可能没有留有足够的样品量来重复测量(例如对于来自新生婴儿的样品)，或者可能很困难或复杂且费时地返回到输入位置以重复整个过程。因此，更高频率的质量控制程序可能很重要，以便更频繁地检查系统的操作状态，但同时会更进一步损害样品处理吞吐量。发明内容

[0008] 本文介绍了一种临床诊断系统和一种临床诊断方法，所述系统和方法能够确保系统的分析性能而不会不必要地损害样品处理吞吐量。另一个优点是，最终的故障和失灵可以在它们发生时被实时识别，并且在某些情况下甚至可以在它们发生之前进行预测，从而在最终处理附加样品之前触发纠正措施。还介绍了一种包括多个临床诊断系统的互连实验室系统。

[0009] 所述临床诊断系统包括：样品制备模块，用于自动化制备样品；液相色谱(LC)分离模块，经由样品制备/LC 接口耦接至所述样品制备模块；质谱仪(MS)模块，经由LC/MS接口耦接至所述LC分离模块；以及结果计算模块，用于鉴别和/或量化包含在样品中并通过所述LC分离模块和所述MS模块的感兴趣的分析物或物质。所述临床诊断系统进一步包括控制器。所述控制器被编程为监测指示所述临床诊断系统的性能状态的预定操作参数集。所述控制器进一步被编程为：每当所述预定操作参数集中的一个或多个参数超出规范时，触发质量控制程序和/或维护程序；并且只要所述操作参数集保持在规范内，就最小化所述质量控制程序和/或维护程序。

[0010] “临床诊断系统”是专门用于分析样品以进行体外诊断的实验室自动化装置。所述临床诊断系统可以根据需要和/或根据期望的实验室工作流程而具有不同的配置。可以通过将多个装置和/或模块耦接在一起来获得附加配置。“模块”是工作单元，通常尺寸小于整个临床诊断系统，并具有专用功能。该功能可以是分析功能，但也可以是分析前或分析后功能，或者可以是任何分析前功能、分析功能或分析后功能的辅助功能。特别地，模块可以被配置成与一个或多个其他模块协作，以例如通过执行一个或多个分析前步骤和/或分析步骤和/或分析后步骤来执行样品处理工作流程的专用任务。因此，所述临床诊断系统可以包括一个分析装置或任何这样的分析装置与相应工作流程的组合，其中分析前模块和/或分析后模块可以耦接至各个分析装置或由多个分析装置共享。在替代方案中，可以通过集成在分析装置中的单元来执行分析前功能和/或分析后功能。所述临床诊断系统可以包括诸如用于吸取和/或泵送和/或混合样品和/或试剂和/或系统流体的液体处理单元等功能单元，并且还包括用于分类、储存、输送、识别、分离、检测的功能单元。特别地，所述临床诊断系统包括样品制备模块、液相色谱分离模块、质谱分析模块和结果计算模块，所述模块可区分为彼此耦接的单独且可互换的单元，或者至少部分地集成到共用的系统壳体中。

[0011] 术语“样品”在本文中通常用于指示测试样品或QC样品或校准物。

[0012] 术语“测试样品”是指怀疑包含一种或多种感兴趣分析物并且其检测、定性和/或定量可能与临床状况相关的生物材料。测试样品可以源自任何生物来源，诸如生理流体，包括血液、唾液、晶状体液、脑脊液、汗液、尿液、乳汁、腹水、粘液、滑液、腹膜液、羊水、组织、细胞等。可以在使用测试样品前对其进行预处理，诸如从血液中制备血浆、稀释粘性液体、溶解等；处理方法可以涉及过滤、离心、蒸馏、浓缩、使干扰成分失活、以及添加试剂。在某些情况下、或者在用于修改样品特性的预处理和/或样品制备工作流程之后(例如，在添加内部标准之后、在用另一种溶液稀释之后或者在已经与试剂混合之后)，可以在从来源获得测试样品时直接使用测试样品，例如以使得能够执行一项或多项体外诊断测试，或者用于富集(提取/分离/浓缩)感兴趣分析物和/或用于去除可能干扰对(多种)感兴趣分析物的检测的基质成分。感兴趣分析物的例子通常是维生素D、滥用药物、治疗药物、激素和代谢物。然而，此列表并不详尽。

[0013] 术语“QC样品”是指参考样品，其类似测试样品，并且包含一种或多种QC物质的已知值。通常，以一个或多个级别(例如与QC物质的不同浓度范围相对应的两个或三个或更多个级别)提供QC样品。QC样品通常以与测试样品相同的方式和相同条件进行测量，以检查校准后的系统是否实际上在规范或容许范围内。

[0014] “QC物质”可以是与感兴趣分析物完全相同的、浓度已知的分析物，或者是通过反应或衍生化(例如通过裂解)生成的与感兴趣分析物完全相同的、浓度已知的分析物，或者其可以是类似感兴趣分析物或可以在其他方面与某种感兴趣分析物互相关的任何其他浓度已知的等效物质，或者可以与某些感兴趣分析物相关联，例如，具有与感兴趣分析物或同位素物质的log P值和/或质量相似的log P值和/或质量的物质。

[0015] “校准物”是一种校准溶液，其中包含用于校准的一种或多种校准材料的已知值，并且在与测试样品或QC样品相同的条件下进行测量。通常，在对分析物浓度的线性响应的情况下，分别使用一种或两种校准物来进行一点校准或两点校准。如果校准曲线是非线性的，则可以使用三种或更多种校准物。特别地，还可以以与校准材料的不同浓度范围相对应的不同水平来提供校准物。

[0016] 校准材料可以与QC物质相同。

[0017] “样品制备模块”是耦接至分析装置或模块的预分析模块，并被设计为执行一系列样品处理步骤，所述步骤旨在去除或至少减少样品中的干扰基质成分和/或富集样品中的感兴趣分析物。此类处理步骤可以包括对一个或多个样品依次、并行或以交错方式执行的以下处理操作中的任何一项或多项操作：吸取(抽吸和/或分配)流体、泵送流体、与试剂混合、在一定温度下孵育、加热或冷却、离心、分离、过滤、筛分、干燥、洗涤、重悬、等分、转移、储存……)

[0018] 根据实施方案，样品制备模块包括：磁珠处理单元，用于用试剂处理样品，所述磁珠处理单元包括携带分析物的磁珠；和/或基质选择性基团，用于提取/富集感兴趣分析物并去除或至少减少基质成分。特别地，所述磁珠处理单元包括至少一个磁的或电磁工作站，用于容纳至少一个反应容器并用于操纵添加到其中包含的一个或多个样品中的磁珠。所述磁珠处理单元可以进一步包括混合机构，用于例如通过例如由偏心旋转机构晃动或搅动(多个)反应容器来混合流体和/或将磁珠重新悬浮在(多个)反应容器中。可替代地，所述珠处理单元可以是流通系统，其中磁珠被捕获在通道或毛细管流通设备中。根据该实施方案，可以通过在流通通道中反复磁捕获和释放珠子来完成对分析物的捕获、洗涤和释放。

[0019] 术语“珠子”不一定是指球形，而是指平均尺寸在纳米或微米范围内并且具有任何可能的形状的颗粒。

[0020] 还可以使用非磁性珠子。在这种情况下，捕获和释放可以例如基于过滤或离心。所述样品制备模块可以进一步包括一个或多个移液设备或流体输送设备，用于向/从(多个)反应容器中添加/去除诸如样品、试剂、洗涤液、悬浮液等流体。

[0021] 所述样品制备模块可以进一步包括反应容器输送机构。

[0022] 作为磁珠处理的替代方案或补充，可以使用其他技术，诸如蛋白质沉淀然后离心、基于药筒的固相萃取、基于移液管尖端的固相萃取、液液萃取、基于亲和性的萃取(免疫吸附、分子印迹、适体(aptamer)等)。

[0023] “试剂”是这样的物质：用于处理样品以便例如制备用于分析的样品，使得能够发生反应或使得能够检测样品或样品中包含的分析物的物理参数。特别地，试剂可以是作为反应物或包括反应物的物质，所述反应物通常是能够例如结合或化学转化样品中存在的一种或多种分析物或样品中不想要的基质成分的化合物或试剂。反应物的例子是酶、酶底物、共轭染料、蛋白结合分子、配体、核酸结合分子、抗体、螯合剂、启动子、抑制剂、表位、抗原等。但是，术语试剂用于包括可以添加到样品中的任何流体，包括稀释液(包括水或其他溶剂或缓冲溶液)，或用于破坏分析物与蛋白、结合蛋白或表面的特异性或非特异性结合的物质。

[0024] 样品可以例如提供在样品容器中，诸如样品管(包括初级管和次级管)、或多孔板、或任何其他样品载架。试剂可以被布置成例如含有单独的试剂或试剂组的容器或盒的形式、并且被放置在储存室或输送器内的适当接受器或位置中。其他类型的试剂或系统流体可以提供在散装容器中或经由管线供应提供。

[0025] 除非另有说明，否则术语“测试流体”用于指示样品或试剂或者样品与试剂的混合物。

[0026] “液相色谱(LC)分离模块”是分析模块，被设计为对所制备样品进行色谱分离，以便例如从基质成分(例如，样品制备后仍可能干扰后续检测的残留基质成分)中分离出感兴趣分析物，和/或以便将感兴趣分析物彼此分离从而能够对它们进行单独检测。根据实施方案，LC分离模块是中间分析模块，被设计为制备用于质谱分析的样品和/或将所制备样品转移至质谱仪。特别地，通常，在LC运行期间，质谱仪可以被设置为扫描特定的质量范围。LC/MS数据可以通过将各次质量扫描中的离子电流相加、并将该“总计”离子电流绘制为强度点对时间的关系来表示。所得到的图看起来像带有分析物峰的HPLC UV迹线。LC分离模块可以另外包括其自身的检测器，诸如UV检测器。

[0027] LC分离模块可以具体化为包括多个并行布置的LC通道的多通道LC模块。

[0028] “LC通道”是包括至少一个毛细管和/或LC柱的流体管线，所述毛细管和/或LC柱包括根据(多个)样品的类型和分析物选择的固定相，并且通过所述毛细管和/或LC柱泵送流动相以在选定条件下(例如根据感兴趣分析物的极性或log P值、尺寸或亲和性，如众所周知的)俘获和/或分离并洗脱和/或转移感兴趣分析物。所述至少一个LC通道中的所述至少一个LC柱可以是可互换的。特别地，LC分离模块可以包括比LC通道更多的LC柱，其中多个LC柱可以可互换地耦接至同一LC通道。毛细管可以绕过LC色谱柱，或者可以允许调整死体积以微调洗脱时间窗口。

[0029] 根据某些实施方案，LC分离模块包括具有较短循环时间的至少一个较快的LC通道以及具有较长循环时间的至少一个较慢的LC通道。然而，LC分离模块可以可替代地包括至少两个较快的LC通道而没有较慢的LC通道，或者至少两个较慢的LC通道而没有较快的LC通道。

[0030] “循环时间”是指从样品输入(注入)到LC通道中直到同一LC通道准备好进行另一个样品输入所花费的时间。换言之，循环时间是在预定条件下在同一LC通道中的两次连续样品输入之间经过的最短时间，并且可以以秒为单位进行测量。循环时间包括注入时间、直到最后一种感兴趣分析物洗脱为止的分离时间，以及用于为新的注入制备柱的重新平衡时间。

[0031] 关于LC通道的术语“较快”和“较慢”仅是相对的术语，用于比较同一LC分离模块中的LC通道之间的不同LC通道。特别地，这些术语与循环时间的持续时间有关，而不一定与LC通道的分辨率能力有关。但是，通常，较慢的LC通道具有比较快的LC通道更高的分辨率，而较快的LC通道具有比较慢的LC通道更低的分辨率，其中较快的LC通道的分辨率可能会因速度而受到损害。通常，较快的LC通道的循环时间少于60秒，例如从5秒到最高60秒、更通常在20至40秒的范围内；而较慢的LC通道的循环时间则多于60秒，通常循环时间在60秒到600秒之间的范围内、更通常是60至400秒。

[0032] 根据实施方案，LC分离模块包括至少两个较快的LC通道，或者具有至少两个可互换的LC柱的至少一个较快的LC通道以及至少两个较慢的LC通道(例如2个较快的LC通道和4个较慢的LC通道)。较慢的LC通道之间可以相同或不同，例如，一个包括HILIC柱、而另一个包括反相(RP)柱或五氟苯基(PFP)柱，其中条件被选择成使得循环时间对于不同的柱可以分别相同。(多个)较快的LC通道之间可以分别相同或不同，例如，一个包括HILIC柱、而另一个包括反相(RP)柱或五氟苯基(PFP)柱，其中条件被选择成使得循环时间对于不同的柱可以分别相同。

[0033] 根据实施方案，所述至少一个较快的LC通道是毛细管流动注入分析(FIA)通道或快速俘获并洗脱在线液相色谱分析通道，而所述至少一个较慢的LC通道是超高效液相色谱分析(UHPLC)通道。

[0034] 特别地，取决于感兴趣分析物，可以将每个所制备样品输入到较快的LC通道或较慢的LC通道中。例如，如果样品仅需要分析物的纯化和浓缩，则由于可以例如在随后的质谱分析和/或其他分离技术中获得足够的分离，因此将样品输入到较快的LC通道(例如FIA或快速俘获并洗脱在线液相色谱分析通道)中。在这种情况下，选择保留感兴趣分析物而不保留任何盐、缓冲液、去污剂和其他基质成分并将这些盐、缓冲液、去污剂和其他基质成分洗掉的固定相。通常在此过程之后，以不同的流动相或溶剂梯度例如在反冲洗模式下洗脱分析物。取决于分析物，在某些情况下可能期望分离出一些分析物。另一方面，在多反应监测(MRM)中分析物具有完全相同的质量(同位素)和/或重叠的子离子光谱的情况下，在质谱分析中，更广泛的色谱分离可能是优选的。在这种情况下，样品被输入到较慢的LC通道，例如UHPLC通道。

[0035] LC分离模块通常还进一步包括足够数量的泵(例如在需要使用洗脱梯度的条件的情况下的二元泵)以及几个切换阀。

[0036] “样品制备/LC接口”是样品制备模块与LC分离模块之间的模块，或者是集成在样品制备模块或LC分离模块中的单元，或者是样品制备模块与LC分离模块之间的共享部件。样品制备/LC接口可以包括具有保持功能、夹持功能、转移功能中的任一项或多项的容器处理单元或所制备样品接收单元。根据实施方案，所制备样品接收单元是可重复使用的凹槽，在所制备样品被输入到LC通道之前，根据所制备样品的输出序列将所制备样品一个接一个地接收到所述凹槽中，其中所述凹槽可以在连续的样品之间被洗涤。

[0037] 样品制备/LC接口包括液体处理单元，用于将所制备样品输入到任何LC通道。液体处理单元可以包括以下各项中的任何一项或多项：移液设备、泵、自动取样器、流动注入设备、一个或多个切换阀(特别是用于在LC通道之间切换的至少一个切换阀)。特别地，容器处理单元和液体处理单元可以被设计为使得任何所制备样品能够随机进入任何可用的LC通道。

[0038] “质谱仪(MS)模块”是分析模块，包括质谱仪、并且特别是质量分析器，并被设计为基于从LC分离模块洗脱出的分析物的质荷比来进一步分离和/或检测所述分析物。根据实施方案，所述质谱仪是快速扫描质谱仪。根据实施方案，所述质谱仪是串联质谱仪，能够选择母分子离子、通过碰撞诱发的裂解生成片段、并根据所述片段的质荷比(m/z)分离片段或子离子。根据实施方案，所述质谱仪是本领域已知的三重四极质谱仪。除四极外，还可以使用其他类型的质量分析器，包括飞行时间、离子阱或其组合。

[0039] MS模块进一步包括用于将LC分离模块耦接至质谱仪的LC/MS接口。

[0040] 根据实施方案，LC/MS接口包括电离源，用于生成带电的分析物分子(分子离子)并将带电的分析物分子转移到气相中。根据某些实施方案，电离源是电喷雾电离(ESI)源或加热电喷雾电离(HESI)源或大气压化学电离(APCI)源或大气压光电离(APPI)、或大气压激光电离(APLI)源。然而，LC/MS接口可以包括双重电离源，例如，ESI和APCI源两者或模块化可互换电离源。

[0041] 这样的电离源在本领域中是已知的，并且在此不再进一步阐明。

[0042] 为了优化电离条件，可能优选的是，通过在电离源正前方添加补充物流来调整溶剂组成从而调整pH、盐、缓冲液或有机物含量。

[0043] 根据实施方案，LC通道经由阀切换可交替地连接到电离。

[0044] 根据实施方案，LC/MS接口进一步包括在电离源与质谱仪之间的离子迁移模块。根据实施方案，离子迁移模块是本领域也已知的高场非对称波形离子迁移频谱分析(FAIMS)模块，并且可以在几毫秒内实现对气相中的分子离子(包括同位素离子)的分离。在质谱分析之前进行离子迁移气相分离可以补偿对例如同位素干扰的色谱分离的不足，尤其是对于来自所述至少一个更快的LC通道的LC洗脱物而言。此外，质谱仪的离子迁移接口可以通过防止背景离子和其他非特定离子进入质谱仪来减少总体背景信号。

[0045] “结果计算模块”是计算模块，包括存储器以及运行计算机可读程序或软件的处理器，并被设计用于读取和/或存储在样品处理期间生成的分析数据、并用于精细化这样的数据以获得分析结果。“分析结果”是基于测得的分析数据的计算结果，旨在鉴别和/或量化样品中包含的通过LC分离模块和MS模块的一种或多种感兴趣分析物或物质。对分析数据或结果计算的精细化可以包括将背景信号同与感兴趣分析物和/或物质相关联的信号区分开来，例如对峰的鉴别以及峰与感兴趣分析物和/或物质的特性和最终量的关联。特别地，这可以包括分析LC峰和/或MS峰的形状，例如峰对称性、半最大值峰宽、峰面积和边界、洗脱/保留时间、峰最大值的m/z值、邻近峰高度之比等。这还可以包括计算信噪比、背景信号强度，背景信号线的斜率等。

[0046] 如本文所使用的术语“控制器”涵盖任何物理或虚拟处理设备、并且特别地是运行计算机可读程序的可编程逻辑控制器，所述计算机可读程序提供有用于根据操作计划来执行操作的指令，并且所述操作特别是与监测指示临床诊断系统的性能状态的预定操作参数集相关联、并与基于这样的监测对质量控制程序和/或维护程序的管理相关联。所述控制器可以是结果计算模块的一部分，或者是与结果计算模块通信的独立逻辑实体。在一些实施方案中，所述控制器可以与数据管理单元集成在一起，可以由服务器计算机构成和/或是一个临床诊断系统的一部分或甚至跨多个临床诊断系统分布。

[0047] 所述控制器还可以被配置成以由临床诊断系统进行(多个)工作流程和(多个)工作流程步骤的方式来控制临床诊断系统。

[0048] 特别地，所述控制器可以与调度器和/或数据管理器通信和/或协作，以考虑输入的分析命令和/或接收到的分析命令以及与执行分析命令相关联的多个安排好的过程操作，以便决定何时必须制备测试样品和必须制备哪个测试样品以及对于每个样品何时必须执行制备步骤以及必须执行哪个制备步骤。由于不同类型的样品和/或相同或不同类型的样品中包含的不同的感兴趣分析物可能需要不同的制备条件，例如不同的试剂或不同数量的试剂、不同的体积、不同的孵育时间，不同的洗涤条件等……不同样品的制备可能需要不同的样品制备工作流程。因此，所述控制器可以被编程为将样品分配给预定的样品制备工作流程，每个工作流程包括预定顺序的样品制备步骤、包括例如不同的步骤和/或不同数量的步骤、并且需要预定的时间来完成(例如从几分钟到多分钟)。

[0049] 所述控制器可以针对不同的样品来调度以并行或交错方式进行样品制备。通过以逻辑方式这么做，所述控制器调度对样品制备站的功能资源的使用，以在避免冲突的同时提高效率，并通过以可以将所制备样品输入到LC分离站的速度制备样品来最大化吞吐量。因此，除了预先制备一批样品(当然这也是可能的)之外，所述控制器可以指示样品制备站根据需要或根据可以从LC分离站中取出的样品(特别是通过各个LC通道)来制备样品，同时考虑到输入顺序，例如优先级顺序、制备时间、功能资源的要求用途、在样品制备完成时该样品所针对的LC通道的可用性。

[0050] “操作参数”是可测量的属性、或者是可从原始数据得出的属性，包括任何种类的可区分的物理和/或化学信号，并且可以在临床诊断系统的操作期间被检测和量化，诸如但不限于电流、电压、电阻、电容、磁场、时间、距离、尺寸、形状、面积、体积、高度、速度、位置、温度、压力、粘度、pH、表面特性、化学和/或生物学特性、机械阻力、光强度、波长、频率、噪声等。术语“原始数据”(也可以称为“源数据”)是尚未经过处理以供使用的数据，但有可能通过选择性提取、组织并有时进行分析和格式化以进行呈现而成为信息。一旦经处理，数据就可以成为操作参数。特别地，可以选择操作参数集，如果被监测，所述操作参数集可以指示总体上临床诊断系统的性能状态、并且特别是临床诊断系统的各个模块以及甚至不同模块的各个功能(操作)部件的性能状态。

[0051] 术语“操作(operation)”或“操作(operational)”包括以下任何时间：临床诊断系统在处理样品时所占用的时间、或临床诊断系统在质量程序或维护程序中所占用的时间、或只要可以进行监测所述预定操作参数集或至少所述预定操作参数集的子集并且所述控制器起作用时临床诊断系统处于空闲状态或待机状态的时间。

[0052] 对操作参数的“监测”可以是连续的或间隔的，并且可以同时发生或以不同的时间或重叠的时间发生，这取决于特定的参数和实际的操作状态。特别地，可能不需要同时和在任何给定时间监测所述操作参数集中的所有操作参数。例如，仅当临床诊断系统的某些功能部件起作用时，才可以监测某些操作参数。特别地，取决于特定的实际操作状态，控制器可以暂停和恢复或简单地忽略对至少一些操作参数的监测。

[0053] 术语“性能状态”是指临床诊断系统达到制造商指定的预期目的并确保分析性能的能力，即正确检测和/或测量感兴趣分析物的能力。因此，关于所述操作参数集的术语“指示性能状态”是指确定或至少有助于确定(指示)临床诊断系统是否正在根据规范执行或不执行。

[0054] 特别地，所述控制器被编程为：每当所述预定操作参数集中的一个或多个参数超出规范时，触发质量控制程序和/或维护程序；并且只要所述操作参数集保持在规范内，就最小化所述质量控制程序和/或维护程序。

[0055] “质量控制程序”或“QC程序”是旨在检查或确保临床诊断系统满足指定分析性能的程序。因此，除非明确说明，否则本文中的QC程序用于表示通过运行一个或多个QC样品来使用一个或多个校准物进行校准程序、以及对一个或多个QC样品进行检查中的任何一项或两项。

[0056] “维护程序”是旨在调查导致操作参数超出规范的技术问题的根本原因和/或解决已确定的技术问题的程序，和/或是旨在防止发生技术问题的预防措施。维护程序可以包括诸如检查、调整、校正、清洁、修理、替换等动作。

[0057] 术语“触发(trigger)”或“触发(triggering)”在本文中用于表示由控制器启动并由临床诊断系统自动执行的自动程序、或者由控制器生成并提示用户进行手动干预的警告、或作为两者组合的半自动程序。所触发程序的执行不限于特定时间。还取决于事件的严重性和/或超出规范的操作参数和/或偏离规范的程度，所触发程序可能很快或在稍后的方便时间发生。而且，无论触发事件如何，都可以在任何时候安排并手动启动质量控制程序和维护程序。

[0058] 术语“根据规范”或“在规范内”是指制造商指定的具有可测量值的范围或阈值，并且在所述范围或阈值之内或之下或之上，操作参数应该是为了使临床诊断系统实现其预期目的并确保分析性能。这还可以包括公差范围，在所述公差范围内，尽管操作参数超出规范，但仍被认为是可接受的。对于不同的操作参数，规范范围或阈值以及最终的公差范围可能会有所不同，并且测量单位可能也会有所不同。

[0059] 术语“超出规范”具有与术语“在规范内”相反的含义。

[0060] “最小化质量控制程序和/或维护程序”可以包括增加定期安排的(例行)质量控制程序和/或维护程序之间的时间、和/或减少定期安排的(例行)质量控制程序和/或维护程序的数量，例如，与在没有触发事件(即所述操作参数集保持在规范内)的情况下参考实验室指南所建议的例行程序的数量和频率相比。“最小化质量控制程序和/或维护程序”还可以或可替代地包括执行最低或较低级别的质量控制，例如通过仅通过多个LC通道中的一个或几个LC通道而不是通过所述多个LC通道中的每个LC通道运行QC样品来进行，和/通过关于一组相似的感兴趣分析物(例如，具有相似的log P值和/或m/z值)仅使用一种或几种QC物质作为代表/代用QC物质来进行。“最小化质量控制程序和/或维护程序”还可以或可替代地包括根据预定的层次使用QC样品或QC物质，其中与较高层级的质量控制程序相比，较低层级的质量控制程序在使用系统资源和材料方面可能更快且更方便，但最终会满足较低的质量标准。同样，较低层级的质量控制程序可能比较高层级的质量控制程序更频繁地发生、或甚至连续发生，例如在后台的同时处理测试样品。

[0061] 根据实施方案，质量控制程序包括从最低到最高的以下层级：跟踪系统流体/试剂、跟踪试剂中包含的QC物质作为内部标准、跟踪在样品制备期间添加到样品或样品/试剂混合物中的QC物质作为内部标准、运行专用的QC样品。

[0062] 特别地，跟踪系统流体/试剂可以包括在测试样品处理和检测感兴趣分析物期间、或甚至在空闲时间或维护时间期间监测由于所使用的试剂和/或系统流体(例如，LC分离站中使用的洗脱物、或用于洗涤等的任何其他流体)而引起的背景信号强度和/或背景信号线的斜率。

[0063] 跟踪试剂中包含的QC物质可以包括在使用此类试剂时检测并评估此类QC物质的LC峰和/或MS峰的形状，例如峰对称性、半最大值峰宽、峰面积和边界、洗脱/保留时间、邻近峰高度之比、信噪比、峰最大值的m/z值等。QC物质可以在制造时被添加到试剂中，并且可以以任何数量和组合的形式存在(例如，形成针对每种试剂或试剂类型可能不同的化学代码)，并且还可以用于鉴别试剂。QC物质还可以以只有在样品处理期间浓缩之后才能检测到的足够低的浓度存在。

[0064] 跟踪添加到样品或样品/试剂混合物中的QC物质可以包括检测并评估此类添加的QC物质的LC峰和/或MS峰的形状，例如峰对称性、半最大值峰宽、峰面积和边界、洗脱/保留时间、邻近峰高度之比、信噪比、峰最大值的m/z值等。在样品制备期间，可以将QC物质以任何数量和组合的形式添加到样品或样品/试剂混合物中(例如形成化学代码，所述化学代码也可以例如用于跟踪被并行处理的测试样品，例如以便确认正由质谱仪检测的分析物来自注入LC通道之一中的特定所制备样品)。根据实施方案，QC物质包括感兴趣分析物的同位素标记类似物。

[0065] 专用的QC样品也可以被细分为不同的层级(例如基于替代基质或基于人类基质)，例如包括(例如，以不同的浓度)每种感兴趣分析物的QC物质、或具有相似特性(例如，相似的log P值和/或m/z值)的较大一组感兴趣分析物的仅一种或几种QC物质。

[0066] 为了满足较高的质量标准，可以并行进行不同层级的至少一些质量控制程序。

[0067] 因此，所述控制器通过监测预定操作参数集来试图尽可能地最小化质量控制程序和/或维护程序，以便腾出更多的时间和功能资源来处理测试样品。

[0068] 根据实施方案，所述预定操作参数集包括基于来自结果计算模块的数据的第一子集以及基于来自样品制备模块、LC分离模块和MS模块的原始数据的第二子集，所述第一子集通常是在精细化LC/MS信号时生成的、例如用于鉴别和/或量化样品或试剂中包含的感兴趣分析物或物质，或者是在监测背景信号时生成的；所述第二子集可以在操作期间的任何时间(包括空闲/待机时间、维护时间等)生成，并且结果计算模块通常不会使用或考虑所述第二子集来鉴别和/或量化感兴趣分析物。

[0069] 根据实施方案，所述控制器在通过了质量控制程序之后被编程为：每当所述操作参数第一子集中的一个或多个参数超出规范时，触发进一步质量控制程序和/或维护程序中的一个或多个；并且只要所述操作参数第一子集保持在规范内，就最小化进一步质量控制程序和/或维护程序。

[0070] 根据实施方案，每当所述操作参数第一子集中的一个或多个参数超出规范时，所述控制器被编程为：检查所述操作参数第二子集中的原始数据，并且每当所述操作参数第二子集中的一个或多个参数超出规范时，触发进一步质量控制程序和/或维护程序中的一个或多个；并且只要所述操作参数第二子集保持在规范内，就最小化进一步质量程序和/或维护程序。

[0071] 根据实施方案，所述操作参数第一子集包括以下各项中的至少一项：LC峰和/或MS峰的形状(诸如峰对称性、半最大值峰宽、峰面积和边界)、分析物洗脱/保留时间、邻近峰高度之比(同位素模式)、信噪比、分析物信号强度、背景信号强度、背景信号线的斜率、峰最大值的m/z值、m/z质量精度、计算出的分析物浓度、计算出的QC物质浓度。此列表并不详尽。

[0072] 根据实施方案，所述峰是添加至样品或试剂的分析物峰、分析物片段峰或同位素峰、QC物质峰或参考物质峰、或者所述样品或试剂的片段峰或同位素峰中的任何一种或多种峰的一个或多个。

[0073] 根据实施方案，取决于超出规范的所述一个或多个操作参数，所述一个或多个质量控制程序和/或维护程序包括以下各项中的任何一项或多项：运行校准程序和/或QC样品，调整诸如洗脱梯度、流速、压力和温度等LC条件中的任何一个或多个，改变洗脱液，重新生成或替换LC柱，重新初始化MS模块，调谐并校准MS模块，调整任何一个或多个MS条件，诸如调整离子源中的电压、气压和温度，清洁样品制备模块、LC模块、MS模块的任何零件，检查并最终替换QC样品。此列表并不详尽。

[0074] 根据实施方案，与样品制备模块有关的所述操作参数第二子集包括关于以下各项中的至少一项的原始数据：电动功能单元(诸如，冷却设备、电动机、真空泵等)的功率/能量消耗和/或电压/安培、驱动单元和/或从动功能单元的线性和/或旋转速度和/或位置(例如，一维、二维或三维驱动单元(例如，移液单元/探针、混合单元、夹具、液位检测器等)的角度和/或线性驱动步损、移液行程的速度、抽吸速度和/或配料速度、混合桨片的旋转速度、流体系统(例如，移液器管和/或移液管尖端/探针)中的压力。此列表并不详尽。

[0075] 根据实施方案，取决于超出规范的所述一个或多个操作参数，所述一个或多个质量控制程序和/或维护程序包括以下各项中的任何一项或多项：运行校准程序和/或QC样品，维修或更换驱动单元和/或从动功能单元或其零件，检查是否泄漏或连接松动并最终替换配件或拧紧，检查是否堵塞、样品中是否存在泡沫或凝块或流体系统中是否存在空气并最终运行事件特定的协议，检查耗材(例如，试剂容器或样品容器)是否正确放置或是否有足够的测试流体体积并最终更换或替换耗材，检查驱动器的对准并最终重新调整对准。此列表并不详尽。

[0076] 根据实施方案，与LC分离模块有关的操作参数第二子集包括关于以下各项中的至少一项的原始数据：液压(例如，LC泵背压)、气压(例如，脱气机压力)、温度、流速、耗材水平、废料水平、电动功能单元(例如，泵、切换阀等)的功率/能量消耗和/或电压/安培、驱动单元和/或从动功能单元(例如，泵、切换阀、注射器等)的线性和/或旋转速度和/或位置。此列表并不详尽。

[0077] 根据实施方案，取决于超出规范的所述一个或多个操作参数，所述一个或多个质量控制程序和/或维护程序包括以下各项中的任何一项或多项：运行校准程序和/或QC样品，检查是否泄漏或连接松动并最终替换配件或拧紧，替换或重新加注洗脱液，重新生成或替换LC柱，检查并最终维修或替换加热器，检查并最终维修或替换阀或泵。此列表并不详尽。

[0078] 根据实施方案，与MS模块有关的操作参数第二子集包括关于以下各项中的至少一项的原始数据：(例如关于离子源、质量分析器或离子检测器的)气压、气温、施加的电压和电流、流速、射频。此列表并不详尽。

[0079] 根据实施方案，取决于超出规范的所述一个或多个操作参数，所述一个或多个质量控制程序和/或维护程序包括以下各项中的任何一项或多项：运行校准程序和/或QC样品，检查电离源清洁状态，重新调谐MS模块，重新初始化MS模块，检查并最终维修或替换流量计，检查并最终维修或替换电离源加热器，检查并最终维修或替换控制板。此列表并不详尽。

[0080] 对MS模块的调谐可以包括调整：质谱仪离子源、质量分析器(例如，四极)的电气设置和/或温度和/或气体流速，碰撞池和/或离子检测器(例如，电子倍增器电压)的飞行时间或离子阱。此列表并不详尽。

[0081] “流量计”是用于测量液体流速(来自LC柱的洗脱物流量)或气体流量(氮气、氩气、空气)的设备。

[0082] 与实施方案无关，取决于超出规范的所述一个或多个操作参数，控制器可以被编程为防止排队的样品(针对其已经接收到测试命令但尚未开始处理)进入临床诊断系统和/或通过样品制备模块开始样品制备过程。否则，如果样品处理已经开始，则控制器可以被编程为防止样品被进一步处理，例如通过中断当前过程或通过防止样品前进到下一个模块(例如，前进到LC分离模块和/或MS模块)。控制器可以进一步被编程为触发系统和/或模块停止或者将系统和/或模块设置为空闲/待机模式，直到所述一个或多个参数保持超出规范和/或只要所触发的质量控制程序和/或维护程序尚未被执行。

[0083] 以此方式，可以防止样品和耗材(包括试剂)的不必要消耗，可以防止生成错误结果，可以防止系统或系统模块的损坏，并且可以提高操作的安全性。

[0084] 本文还公开了一种互连实验室系统，其包括根据以上任何实施方式的多个临床诊断系统。

[0085] 所述互连实验室系统进一步包括中央数据接收设备和中央控制器。

[0086] “中央数据接收设备”是数据存储设备，所述数据存储设备例如经由例如具体化为服务器或云的有线或无线网络与多个临床诊断系统远程连接，用于从所述多个临床诊断系统接收数据并与中央控制器通信。

[0087] 特别地，中央数据接收设备被配置成从对来自所述多个临床诊断系统的预定操作参数集的监测中接收数据。

[0088] “中央控制器”是例如经由有线或无线网络连接到中央数据接收设备的控制器，并且被编程为将来自不同临床诊断系统和/或来自一个或多个临床诊断系统的数据与来自一个或多个参考临床诊断系统的数据进行比较。中央控制器进一步被编程为：每当其性能状态偏离另一个临床诊断系统或与之比较的系统的性能状态时，就针对所述临床诊断系统中的任何临床诊断系统触发质量控制程序和/或维护程序中的一个或多个；和/或为所述临床诊断系统中任何一个或多个临床诊断系统的任何操作参数调整一个或多个规范范围。

[0089] 从多个临床诊断系统接收到的数据以及对此类数据的比较还可以用于主动客户服务，例如，向用户通知临床诊断系统的当前性能状态，并例如基于与其他临床诊断系统的性能状态的比较来远程地触发维护程序(包括预防性维护程序)。

[0090] 而且，通常可以有助于问题跟踪、投诉处理和客户关怀。

[0091] 本文还公开了一种临床诊断方法。所述方法包括监测指示根据以上任何实施方式的临床诊断系统的性能状态的预定操作参数集。所述方法进一步包括：每当所述预定操作参数集中的一个或多个参数超出规范时，触发质量控制程序和/或维护程序；并且只要所述操作参数集保持在规范内，就最小化所述质量控制程序和/或维护程序。

[0092] 其他和进一步的目的、特征和优点将从以下对示例性实施方案的描述和附图中显现出来，这些描述和附图用于更详细地解释原理。

附图说明

[0093] 图1示意性地示出了临床诊断系统的例子。

[0094] 图2示意性地引用图1的临床诊断系统的实施方案。

[0095] 图3示意性地引用图2的实施方案的变型。

[0096] 图4利用操作参数的例子示出了表格。

[0097] 图5是图4的表格的部分图形表示。

[0098] 图6是图4的表格的部分图形表示。

[0099] 图7示意性地示出了LC分离模块的操作参数的例子。

[0100] 图8示意性地示出了LC分离模块的操作参数的其他例子。

[0101] 图9示意性地示出了LC分离模块的操作参数的其他例子。

[0102] 图10示意性地示出了MS模块的操作参数的例子。

[0103] 图11示意性地示出了MS模块的操作参数的其他例子。

[0104] 图12示意性地示出了MS模块的操作参数的其他例子。

[0105] 图13示意性地示出了MS模块的操作参数的其他例子。

[0106] 图14示意性地示出了互连实验室系统的例子。

具体实施方式

[0107] 参考图1，示意性地描述了临床诊断系统100的例子。临床诊断系统100包括：样品制备模块20，用于自动化制备样品；液相色谱(LC)分离模块30，经由样品制备/LC接口40耦接至样品制备模块20；质谱仪(MS)模块50，经由LC/MS接口60耦接至LC分离模块30；以及结果计算模块70，用于鉴别和/或量化包含在样品中并通过LC分离模块30和MS模块50的感兴趣的分析物或物质。因此，结果计算模块70至少直接与MS模块50直接连接。

[0108] 样品制备/LC接口40可以具体化为另一个单独的模块、或者具体化为样品制备模块20的一部分、或者具体化为LC分离模块30的一部分、或者具体化为上述两者的一部分。类似地，LC/MS接口60可以具体化为另一个单独的模块、或者具体化为LC分离模块30的一部分、或者具体化为MS模块50的一部分、或者具体化为上述两者的一部分。

[0109] 临床诊断系统100进一步包括控制器80。

[0110] 控制器80被编程为监测指示临床诊断系统100的性能状态的预定操作参数1-n集。对于每个模块20、30、50、70，操作参数1-n通常是不同的。特别地，样品制备模块20包括其自己的预定操作参数1-n集21，所述集指示样品制备模块20的性能状态。LC分离模块30包括其自己的预定操作参数1-n集31，所述集指示LC分离模块30的性能状态。MS模块50包括其自己的预定操作参数1-n集51，所述集指示MS模块50的性能状态。分别来自样品制备模块20和LC分离模块30的预定操作参数集21、31还可以包括来自样品制备/LC接口40的一个或多个操作参数，所述一个或多个操作参数指示样品制备/LC接口40的性能状态。类似地，分别来自LC分离模块30和MS模块50的预定操作参数集31、51还可以包括来自LC/MS接口60的一个或多个操作参数，所述一个或多个操作参数指示LC/MS接口60的性能状态。结果计算模块70包括其自己的预定操作参数1-n集71，所述集可以指示样品制备模块20、LC分离模块30、MS模块50和总体上临床诊断系统100中的任何一个的性能状态。根据实施方案，来自结果计算模块70的预定操作参数1-n集71表示第一子集，而分别来自样品制备模块20、LC分离模块30和MS模块70的预定操作参数1-n集21、31、51表示第二子集。

[0111] 控制器80进一步被编程为：只要操作参数1-n集21、31、51、71保持在规范内，就最小化质量控制程序和/或维护程序，例如通过仅执行定期安排的(例行)QC程序1-n(例如在分析一系列样品S1-n之前和之后)。

[0112] 控制器80进一步被编程为：每当来自模块20、30、50、70(包括样品制备/LC接口40和LC/MS接口50)中的任何模块的预定操作参数1-n集21、31、51、71中的一个或多个参数1*、2*超出规范时，就触发质量控制程序和/或维护程序。

[0113] 控制器80可以进一步被编程为将样品分配给预定的样品制备工作流程，每个工作流程包括预定顺序的样品制备步骤、并且根据感兴趣分析物需要预定的时间来完成。特别地，控制器80可以进一步被编程为：根据感兴趣分析物为每个所制备样品分配(预先保留)LC通道，并且计划用于输入所制备样品的LC通道输入顺序，所述输入顺序允许来自不同LC通道的感兴趣分析物根据预期的洗脱时间以不重叠的LC洗脱物输出顺序进行洗脱。控制器80可以进一步被编程为设置并启动样品制备开始顺序，所述样品制备开始顺序生成与LC通道输入顺序相匹配的所制备样品输出顺序。

[0114] 在图1中，LC洗脱物输出顺序S1-n中的每个LC洗脱物在包括不重叠的相邻片段的顺序片段中指示，每个片段示意性地表示相等长度的参考时间段。因此，每个顺序都是参考时段或时间单位的顺序，所述参考时段或时间单位的长度可以是固定的、并且在不同顺序之间保持恒定。可以以每参考时段一个样品的频率、或由一个或多个参考时段(期间不开始样品制备)隔开的间隔来开始样品制备开始顺序中的新样品制备。同样，可以以每参考时段一个所制备样品的频率、或由一个或多个参考时段(期间不完成样品制备)隔开的间隔来完成所制备样品输出顺序中的样品制备。同样，可以以每参考时段一个LC通道输入的频率、或由一个或多个参考时段(期间不发生LC通道输入)隔开的间隔、根据LC通道输入顺序来将所制备样品输入到相应分配的LC通道中。

[0115] 最后，如图1所示，可以以每参考时段一个LC洗脱物的频率、或由一个或多个参考时段(其由所述顺序中的空白片段指示，并且期间不输出LC洗脱物)隔开的间隔来输出LC洗脱物输出顺序S1-n中的LC洗脱物。

[0116] 通过监测指示临床诊断系统100的性能状态的预定操作参数1-n集21、31、51、71，可以在任何时候(在结果计算期间、和在所述顺序中的空白片段期间、以及甚至在临床诊断系统100的空闲时间或待机时间期间)判定一个或多个参数1-n是否超出规范，并且相应地触发QC程序和/或维护程序。重要的是，可以防止只要操作参数1-n集保持在规范内，一旦计划和/或启动任何这样的样品处理顺序(包括样品制备开始顺序、LC通道输入顺序、LC洗脱物输出顺序)就被中断。因此，可以实现更高的吞吐量，并且可以安排甚至更长的顺序。

[0117] 继续参考图1，还展示了临床诊断方法。所述方法包括：监测指示临床诊断系统100的性能状态的预定操作参数1-n集21、31、51、71；每当预定操作参数1-n集21、31、51、71中的一个或多个参数1-n超出规范时，触发质量控制程序和/或维护程序；并且只要操作参数1-n集21、31、51、71保持在规范内，就最小化所述质量控制程序和/或维护程序。

[0118] 根据图2中示意性示出的实施方案，控制器80在通过了质量控制程序之后被编程为：每当操作参数第一子集71中的一个或多个参数超出规范时，触发进一步质量控制程序和/或维护程序中的一个或多个；并且只要操作参数第一子集71保持在规范内，就最小化进一步质量控制程序和/或维护程序。

[0119] 根据图3中示意性示出的实施方案(其是图2的实施方案的变型)，每当操作参数第一子集71中的一个或多个参数超出规范时，控制器80被编程为：检查操作参数第二子集21、31、51中的原始数据，并且每当操作参数第二子集21、31、51中的一个或多个参数也超出规范时，触发进一步质量控制程序和/或维护程序中的一个或多个；同时只要操作参数第二子集21、31、51保持在规范内，就最小化进一步质量程序和/或维护程序。以此方式，可以确定和/或确认在样品制备模块20、LC分离模块30、MS模块50(包括样品制备/LC接口40和LC/MS接口60)中的任何一个处是否发生故障或问题，并且可以触发更适当的(目标)质量控制程序和/或维护程序。而且，只要操作参数第一子集71保持在规范内，对于控制器80而言，仅考虑来自第一子集71的操作参数可能就足够了，以避免因不必的检查和计算操作而一直过载。另外，也可以考虑更少的操作参数而不是第二预定子集21、31、51的所有操作参数。

[0120] 图4仅出于说明目的作为无限多种可能的例子之一利用针对来自结果计算模块、因此来自操作参数第一子集71的选定数量的操作参数的所测得/计算出的数值和参考规范范围示出了表格。一个操作参数是感兴趣分析物的保留时间(以分钟(min)为单位来测量)，其中括号中指示了规范范围。另一个操作参数是关于MS峰的半峰全宽(FWHM)的质量分辨率，并且其中括号中指示了规范范围。另一个操作参数是绝对强度(以每秒计数(cps)为单位来测量)，其中括号中指示了规范范围。另一个操作参数是精确质量误差(以百万分率(ppm)为单位来测量)，其中括号中指示了规范范围。特别地，对于一系列样品1-27，针对同一感兴趣分析物(为简单起见)来监测相同的(在这种情况下为4个)操作参数。基于对所述操作参数中的一个或多个操作参数是否超出规范的观察，控制器可以触发如表格的动作列中指示的特定QC程序和/或维护程序。

[0121] 图5和图6仅是图3的表格的、针对每个单独的操作参数的数值的图形表示。

[0122] 来自结果计算模块70的操作参数1-n第一子集71可以另外包括以下各项中的至少一项：LC峰和/或MS峰的形状、分析物洗脱/保留时间、邻近峰高度之比、信噪比、分析物信号强度、背景信号强度、背景信号线的斜率、峰最大值的m/z值、m/z质量精度、计算出的分析物浓度、计算出的QC物质浓度。同样，作为动作触发的质量控制程序和/或维护程序可以包括以下各项中的任何一项或多项：运行校准程序和/或QC样品，调整诸如洗脱梯度、流速、压力和温度等LC条件中的任何一个或多个，改变洗脱液，重新生成或替换LC柱，重新初始化MS模块，调谐并校准MS模块，调整任何一个或多个MS条件，诸如调整电离源中的电压、气压和温度，清洁样品制备模块、LC模块、MS模块的任何零件，检查并最终替换QC样品。

[0123] 图7仅出于说明目的作为可能的例子之一示出了图1的LC分离模块30的一些部件、以及LC分离模块30的可以被监测的一些操作参数的示意性表示，所述操作参数如不同位置的流体压力(以巴为单位)、脱气机处的气压(以巴为单位)、泵的流速(以mL/min为单位)。

[0124] 图8(是图7的补充)仅出于说明目的作为可能的例子之一示出了LC分离模块30的一些其他部件、以及LC分离模块30的可以被监测的一些其他操作参数的示意性表示，所述操作参数如分离柱的温度、样品注入处的温度和室温(为简单起见)。

[0125] 另外，来自LC分离模块30的操作参数可以包括关于以下各项中的至少一项的原始数据：液压、气压、温度、流速、耗材水平、废料水平、电动功能单元的功率/能量消耗和/或电压/安培、驱动单元和/或从动功能单元的线性和/或旋转速度和/或位置。虽然图中未示出，但是所述一个或多个质量控制程序和/或维护程序可以包括以下各项中的任何一项或多项：运行校准程序和/或QC样品，检查是否泄漏或连接松动并最终替换配件或拧紧(例如，如果液压或气压超出规范)，替换或重新加注洗脱液，重新生成或替换LC柱，检查并最终维修或替换加热器(例如，如果温度超出规范)，检查并最终维修或替换阀或泵。

[0126] 图9示意性地且仅出于说明目的示出了对触发预防性维护程序可能特别有用的操作参数的另一例子。在此例子中，可以监测(计数)预测性维护指标(诸如泵送体积、注入次数、使用同一LC柱的LC运行次数、使用灯或其他功能部件的小时数等)，以便当在实际的故障事件或问题发生之前可以预期并触发预防性维护程序(如替换或清洁)时进行预测。可以针对样品制备模块以及针对MS模块(未示出)监测类似或相似的操作参数。

[0127] 图10仅出于说明目的作为可能的例子之一示出了图1的MS模块50的可以被监测的一些操作参数的表示，所述操作参数如关于主印刷电路板和与其连接的不同模块部件的电压值、电流值和温度值相。

[0128] 图11(是图10的补充)示出了MS模块50、尤其是LC/MS接口60的可以被监测的一些其他操作参数，如与电离源有关的电压值、电流值和温度。

[0129] 参照图12和图13(是图10和图11的补充)示出了MS模块50的可以被监测的一些其他操作参数，如分别与离子光学器件和四极有关的电压值和射频值。

[0130] 另外，来自MS模块50的操作参数可以包括关于以下各项中的至少一项的原始数据：气压、气温、施加的电压和电流、流速、射频。虽然图中未示出，但是所述一个或多个质量控制程序和/或维护程序可以包括以下各项中的任何一项或多项：运行校准程序和/或QC样品，检查电离源清洁状态，重新调谐MS模块，重新初始化MS模块，检查并最终维修或替换流量计，检查并最终维修或替换电离源加热器，检查并最终维修或替换控制板。

[0131] 尽管未示出，但是也可以想象样品制备模块20的类似例子。

[0132] 图14示意性地示出了包括多个临床诊断系统100、100'的互连实验室系统200的例子。

[0133] 互连实验室系统200进一步包括中央数据接收设备150和中央控制器180。

[0134] 特别地，中央数据接收设备150被配置成从对来自所述多个临床诊断系统的预定操作参数集的监测中接收数据。

[0135] 中央控制器180连接到中央数据接收设备150，并且被编程为将来自不同临床诊断系统100、100’和/或来自一个或多个临床诊断系统100的数据与来自一个或多个参考临床诊断系统100’的数据进行比较。中央控制器180进一步被编程为：每当其性能状态偏离另一个临床诊断系统100’或与之比较的系统的性能状态时，就针对所述临床诊断系统100中的任何临床诊断系统触发质量控制程序和/或维护程序中的一个或多个；和/或为所述临床诊断系统100中任何一个或多个临床诊断系统的任何操作参数1-n调整一个或多个规范范围。

[0136] 另外或可替代地，与临床诊断系统100、100'的控制器80直接通信的中央控制器180可以被编程为监测由控制器80触发的任何QC程序和/或维护程序。

[0137] 根据以上描述，所公开的实施方案的修改和变化当然是可能的。因此，应当理解，在所附权利要求的范围内，本发明可以以不同于上述实施方案中具体设计的方式实施。

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