发明领域

本发明涉及任选地包含其盐、复合物、前药和代谢产物的托特罗定的 新的口服施用的药物制剂；任选地包含其盐、前药和代谢产物的托特罗定 在制备口服施用的用于产生抗膀胱过动症(overactive bladder)作用的药物 中的用途；和通过口服施用任选地包含其盐、前药和代谢产物的托特罗定 治疗膀胱过动症的方法。

背景

托特罗定是一种用于治疗膀胱过动症的有效且安全的化合物。US 5,382,600(Pharmacia & Upjohn AB)中公开了托特罗定的合成及其用于治 疗膀胱过动症的效用。在每日两次1或2mg的口服剂量下获得了最佳的功 效/副作用特性。

托特罗定的分子量为325.0，其酒石酸盐的分子量为475.6。对映体纯 度＞99％。pKa值是9.87，在室温下，在水中的溶解度是约11mg/ml。在 正辛醇和pH7.32的磷酸盐缓冲液之间的分配系数(Log P)是1.83。

托特罗定，PNU-200583 N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺。

托特罗定代谢的主要代谢路径由细胞色素P450 2D6介导，导致形成 5-HM代谢产物，(R)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-羟甲基苯基)-3-苯基丙胺。 该代谢产物与托特罗定具有相似的药理学性质-参见Nilvebrant L， Gillberg P-G，Sparf B.“PNU-200577-托特罗定的一种主要代谢产物-的 抗毒蕈碱功效和膀胱选择性”Pharmacol.Toxicol.(1997)81：195-207。关 于与托特罗定在药理学性质方面的相似性，参见Brynne N，Dalén P，Alván G，Bertilsson L和Gabrielsson J，Clin Pharmacol Ther 1998(63)：529-39。

N-脱烷基代谢产物由CYP3A介导，并且可以被进一步代谢成N-脱烷 基的5-羟基代谢产物。参见以下流程图。

当在5-HM代谢产物的CH2OH基团上形成羧酸基团时，形成另一个 代谢产物。当在N-脱烷基的5-HM代谢产物的CH2OH基团上形成羧酸基 团时，又形成另一个代谢产物。

本发明的托特罗定包括其R-异构体、S-异构体和外消旋混合物以及其 盐、复合物、前药和代谢产物。主要作用是获自其R-异构体和外消旋混合 物以及其盐、复合物、前药和代谢产物。盐的例子有托特罗定1-酒石酸盐 和托特罗定甲磺酸盐。复合物的例子有托特罗定与β-环糊精之间的复合物 以及托特罗定与离子交换组合物如离子交换树脂酸盐的复合物。

现有技术

上述US 5,382,600没有公开任何与本发明类似的制剂。

WO 98/03067公开了托特罗定S-异构体的透皮施用。

WO 00/12070公开了托特罗定的R-异构体和外消旋物的透皮施用。

现有技术中没有发现与本发明相似的含托特罗定的制剂。

巧克力与可可粉不同，其极少用作药物产品中的成分，迄今为止仅用 在缓泻药中。一个例子是由Novartis销售的包含番泻苷的ExLax_，其是 添加了巧克力的缓泻药块。Purex在20世纪50年代上市销售，是一种其 中用巧克力配制酚酞的缓泻药。已知不存在任何包含托特罗定和巧克力的 组合物。

现已令人惊奇地发现：通过使含托特罗定的制剂包含可可粉作为掩味 剂和构成剂(texturizer)可获得一种口服施用的托特罗定制剂，其可以无需 辅以液体被施用，对味道差的成分如托特罗定和任选的缓冲剂有足够的味 道掩盖。迄今为止未公开相似的制剂，并且技术人员若不花费创造性劳动 也不能构想出本发明的制剂。

因此，如下进一步所述，本发明是新的且有创造性的。

发明概述

本发明提供了任选地包含其盐、前药和代谢产物的托特罗定的口服施 用的药物制剂，其用于产生抗膀胱过动症作用，包括逼尿基不稳定、逼尿 肌反射亢进、尿频、尿急和紧迫性尿失禁。施用可以是施用于人或动物。

无需加入液体即可完成施用。在例如无法获得洁净的水或其它适宜液 体的所有那些情况下，如在旅行中，无需额外液体的施用是一大优点。另 外施用时不引人注意，这在讲座和演出时也是一大优点。此外，本发明的 制剂使用时应融化在口中而不是被吞咽，这对于所有那些吞咽传统片剂有 困难的人而言是很大的优点。因此，本发明的一种特别有用的剂型是在口 中崩解或融化而无需饮用水或其它液体的剂型。

该制剂是包含治疗有效量的托特罗定的剂型。本文中的“治疗有效量” 是足以产生抗膀胱过动症作用的量，包括逼尿基不稳定、逼尿肌反射亢进、 尿频、尿急和紧迫性尿失禁。“尿频”主要指在24小时期间需要排尿8次 以上或每夜需要排尿2次以上。“尿急”主要指频繁、强烈和突然的排尿需 要。“紧迫性尿失禁”主要指突然的排尿需要后的无意识排尿。

优选托特罗定的量低于引起显著副作用的量。

本发明适合于不引人注意的自我施用。本文中的“不引人注意的自我 施用”意指治疗需要的存在不吸引注意力的自我施用。

本发明还提供了使用本发明的制剂治疗膀胱过动症的方法，以及使用 本发明的制剂制备药物的方法。本发明的其它特征部分是明显的，部分在 下文中指出。

本发明的目的是提供包含可可粉的托特罗定的新的口服施用的药物 制剂。

本发明的第二个目的是提供制备所述制剂的方法。

本发明的第三个目的是使用所述制剂疗法治疗膀胱过动症的方法。

本发明的其它目的对于本领域技术人员而言是明显的，另外一些目的 在下文中从说明书和权利要求来看将变得明显。

本发明的制剂提供的主要优点是：

1)该制剂提供了足够的味道掩盖；

2)施用时，该制剂不需要任何额外的液体；

3)与和液体一起施用的常规片剂相比，由于施用时不加入液体，所以使用 该制剂不会增加对治疗的需要，因为不会增加泌尿系统的负担。

4)该制剂提供了不引人注意的自我施用；

5)该制剂不会象常规片剂那样产生直接的患者可察觉的与药物的联系。

6)该制剂可以提供快速的跨粘膜吸收，尤其是当加入缓冲剂时。

发明详述

本发明的主要目的是提供包含托特罗定的药物制剂，其可用于治疗膀 胱过动症，包括逼尿基不稳定、逼尿肌反射亢进、尿频、尿急和紧迫性尿 失禁。

更具体地，本发明的目的是提供这种用于跨粘膜递送的包含托特罗定 的制剂，其主要在有或没有唾液或机械侵蚀或其组合的辅助下在口腔中崩 解和/或融化，之后该制剂可显示出对口腔中组织的粘附性。

优选地，该制剂在施用时不需要加入液体。与和液体一起施用的常规 片剂相比，由于施用时不加入液体，所以使用该制剂不会增加对治疗的需 要，因为不会增加泌尿系统的负担。不产生额外的尿。

任选加入的缓冲剂提供了唾液局部pH值的短暂变化。因此更高比例 分数的托特罗定被转化成它的更低离子化形式。从而有助于跨粘膜渗透， 增加活性剂的吸收。对于本领域技术人员而言，明显的是缓冲系统的选择 取决于活性剂的一个或多个pKa。

已经令人惊奇地发现：通过使用可可粉实现了对味道差的成分如托特 罗定本身和/或缓冲剂的足够的味道掩盖。可可粉用作掩味剂和构成剂。

可可粉的定义是一些脂肪被除去且研磨成粉的可可粒(cocoa nib)。可 可粒的定义是除去壳的可可豆。可可脂的定义是从可可豆的中心(核或粒) 中压出的油脂。

可可粉由烤过的可可豆制备得到。它是复杂的化合物，包含淀粉、可 可脂、氨基酸、蛋白质、黄嘌呤、胺类、单糖和多糖、磷脂、黄酮类化合 物、吡嗪类化合物等。

优选的实施方案是重约400mg的制剂，其具有下述优选的处方(w/w)：   成分   量(％)   功能   托特罗定1-酒石酸盐   0.25   活性剂   氢化豆油   43.55   脂质成分   可可粉   18.00   掩味剂/构成剂   甘露醇   18.00   稀释剂   玉米淀粉   13.35   稀释剂   阿司帕坦   0.15   甜味剂   乙酰舒泛钾   0.10   甜味剂   二氧化钛   2.00   着色剂   谷氨酸一钠   0.60   味道改进剂   薄荷和香草香料   3.00   矫味剂   大豆卵磷脂   1.00   乳化剂

实施例

下面是制备本发明的实施方案的非限制性实施例。

实施例1：优选实施方案的制备

用以下优选的组合物(w/w)制备一种重约400mg的制剂：   成分   量(％)   功能   托特罗定1-酒石酸盐   0.25   活性剂   氢化豆油   43.55   脂质成分   可可粉   18.00   掩味剂/构成剂   甘露醇   18.00   稀释剂   玉米淀粉   13.35   稀释剂   阿司帕坦   0.15   甜味剂   乙酰舒泛钾   0.10   甜味剂   二氧化钛   2.00   着色剂   谷氨酸一钠   0.60   味道改进剂   薄荷和香草香料   3.00   矫味剂   大豆卵磷脂   1.00   乳化剂

可可粉可以以非碱化的形式和碱化的形式使用。二者均可用于本发明 的制剂。当需要略为温和的味道时，优选碱化的可可粉。

将一部分氢化豆油熔化。加入固体成分，即托特罗定1-酒石酸盐、可 可粉、甘露醇、玉米淀粉、阿司帕坦、乙酰舒泛钾、二氧化钛、谷氨酸一 钠和矫味剂(如果是固体)并进行混合。通过在滚动精研机中研磨来减小固 体成分的粒度。如果固体成分已经达到了所需粒度，例如通过在与脂类成 分混合前进行研磨达到了所需的粒度，则省却滚动精研。在滚动精研机中 处理后，将混合物与剩余的熔化的脂类成分混合，或者如果固化了，则重 新熔化，并与剩余的熔化的氢化豆油混合。在合适的混合器中进行熔化物 的混合。加入液体成分，即大豆卵磷脂和矫味剂(如果是液体)。进行合适 的预处理后，如果需要，随后用合适的技术制备片剂或其它固体剂型，如 模塑、挤出或冻凝，包括成锭(pastillation)。也可以采用其它合适的制备方 法。

实施例2：另一个实施方案的制备

基本上按照与实施例1中相同的方式制备一种重约500mg的制剂，其 具有以下优选的组成(w/w)：   成分   量(％)   功能   托特罗定1-酒石酸盐   0.20   活性剂   可可粉   50.00   掩味剂/构成剂   氢化豆油   44.00   脂质成分   二氧化钛   2.50   着色剂   氯化钠   0.55   味道改进剂   阿司帕坦   0.15   甜味剂   乙酰舒泛钾   0.10   甜味剂   香草香料   1.50   矫味剂   大豆卵磷脂   1.00   乳化剂

实施例3：其它实施方案的制备

基本上按照与实施例1中相同的方式制备具有以下组成(w/w)的、重约 200mg至约1000mg的制剂：  成分   量(％)   功能  托特罗定(碱、前药、代  谢产物、盐或复合物)   0.1-2   活性剂  类可可脂(cocoa butter  equivalent，CBE)   35-55   脂质成分  可可粉   8-55   掩味剂/构成剂  水可溶的或可分散的  稀释剂，优选为细粒状  粉末   0-40   稀释剂  甜味剂   0.2-3   甜味剂  缓冲剂   0-10   缓冲剂  矫味剂   0-4   矫味剂  苦味改进剂   0-3   味道改进剂  乳化剂/增溶剂   0.3-6   乳化剂  着色剂   0-3   着色剂

实施例4：可供选择的实施方案的制备

通过将上述实施例的实施方案中的一些赋形剂替换为具有等价功能 的替代化合物获得了有用的实施方案。

可以以其非碱化的形式、其碱化的形式或它们的混合物使用可可粉。

稀释剂可以选自以下化合物中的一种或多种：蔗糖、果糖、葡萄糖、 半乳糖、乳糖、麦芽糖、转化糖、可药用的多元醇如木糖醇、山梨醇、麦 芽糖醇、甘露醇、异麦芽酮糖醇(isomalt)和甘油，或聚葡萄糖，或淀粉， 或它们的任意混合物，但其加入的程度仅为可可粉保持足够的掩味作用。

脂质成分即脂类成分，可以选自下述化合物中的一种或多种：

-可可脂和可可脂替代物，包括类可可脂(CBE)、可可脂代用品(cocoa butter substitute，CBS)、可可脂替换物(cocoa butter replacer，CBR)和可可 脂改良剂(CBI)，

-椰子油、棕榈仁油和特征是主要基于月桂酸和肉豆蔻酸的其它类似 的油，

-棕榈油、牛油树脂、烛果油、illipe脂、芒果核油、娑罗双树脂(sal fat) 和特征是主要基于棕榈酸、油酸和硬脂酸的其它类似的油脂，

-玉米油、向日葵油、杂交(hybrid)向日葵油、豆油、菜子油、低芥酸 菜子油、橄榄油、米糠油、棉子油、花生属(花生、落花生)油和特征是主 要基于油酸、亚油酸和亚麻酸以及氢化至合适熔点的其它油，

-鱼油、牛油、猪油、乳脂和其它动物衍生的油脂，和

-通过不使用酸、碱或酶催化的脂肪酸与甘油的化学反应获得的合成 脂、再酯化脂、硬脂，

其中所述的一种或多种化合物作为单一成分或彼此混合使用，是粗品 或是利用物理或碱精制法精制的，或被进行进一步加工，包括催化氢化、 酯交换、酯转移和分级分离。

任选的一种或多种缓冲剂可以选自一种或多种钠、钾或铵的碳酸盐、 碳酸氢盐、乙酸盐、葡糖酸盐、甘油磷酸盐、磷酸盐或甘氨酸盐，或它们 的混合物。可是大多数磷酸盐是不太合适的，因为它们的味道通常令人不 愉快并且难以掩盖。加入一种或多种缓冲剂可增加通过口腔粘膜的摄取。

甜味剂可以选自一种或多种人造甜味剂，如蔗糖、阿司帕坦、乙酰舒 泛钾、糖精、糖精钠、环己氨磺酸盐、甘草甜素、竹芋蛋白(祝马丁(talin))、 蔗糖素(sucralose)、二氢查耳酮(新橙皮苷二氢查耳酮)、阿利坦、奇果甜素 (神秘果)、莫尼糖蛋白(锡兰莓(serendipity berry))、stevside和/或其盐。

乳化剂优选是大豆卵磷脂和/或蛋卵磷脂，但是可以替换为

-非离子表面活性剂，如泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻 油衍生物、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、单酸甘油酯、甘油二酯和其酯、 聚氧乙烯硬脂酸酯、脂肪酸的聚甘油酯，包括聚蓖麻油酸聚甘油酯(PGPR)、 失水山梨醇脂肪酸酯，

-阴离子表面活性剂，如脂肪酸、脂肪酸皂、乳酸盐，尤其是硬脂酰 乳酸钠和/或钙、十二烷基硫酸钠和latanol，

-两性离子表面活性剂，如两性离子磷脂，如磷脂酰胆碱和磷脂酰乙 醇胺，

或它们的混合物、级分或衍生物或连同卵磷脂。

本发明的制剂主要构成可熔化的和/或可吮吸的口服片剂，但是也包括 其它合适的用于口服施用的剂型，如口腔贴剂、口腔糊剂和口腔喷雾剂。

本发明还包括包含托特罗定、另外还包含一种或多种具有抗膀胱过动 症作用的其它活性剂的制剂，所述的其它活性剂如奥昔布宁(oxobutynin)、 依米波宁(emepromium)、托斯必姆、丙胺太林和达非那新。

此外，本发明包括在个体中治疗膀胱过动症，方法是向所述个体施用 上述包含托特罗定的口服施用的药物制剂，任选地以及一种或多种具有抗 膀胱过动症的其它活性剂，并且还任选地通过一种或多种其它施用途径合 并施用治疗膀胱过动症作用的活性剂，如通过透皮施用、经口施用、吸入 施用、乳膏剂、软膏剂和阴道栓剂(vagitories)施用，和/或注射施用。