技术领域
[0001] 本
发明涉及一种工业合成方法，特别涉及一种制备左旋薄荷基甲酸的方法。
背景技术
[0002] 作为制备凉味剂WS-3(左旋薄荷基甲酰胺)的重要中间体，左旋薄荷基甲酸(WS-1)的合成工艺一直是凉味剂系列产品的技术开发重点。
[0003] 在报道的左旋薄荷基甲酸合成开发方案中，以左旋氯代薄荷烷为原料，经过格氏反应制备得到左旋薄荷基甲酸是最成熟的工艺条件。该工艺路线最早公布在期刊J.Org.Chem.(1952,Vol.17,1116)上，其公布的收率仅有29％，1973年
专利GB1392907对该工艺路线进行了改进，使反应的收率提高到了50％左右，自此之后有大量的文献报道了以左旋氯代薄荷烷为原料制备左旋薄荷基甲酸的合成方案，如：中国专利CN101659626、中国专利CN1613845、中国专利CN102531885和中国专利CN102746143等，但是这些公开报道的方案中都选用乙醚或者四氢呋喃作为反应
溶剂。
[0004] 众所周知，乙醚虽然能够作为格氏反应的溶剂，但是其高挥发性，使其在工业化过程中具有极高的危险性，不适宜作为工业化的反应溶剂。
[0005] 四氢呋喃虽然也是格氏反应所经常使用的溶剂，且沸点高于乙醚，但也仅有65-66℃，而且四氢呋喃的挥发性也比较大，易溶于
水，在实际的工业化过程中不仅四氢呋喃的回收率低，增加溶剂成本；四氢呋喃的高挥发性以及刺激性对生产环境也带来了极大的危害；再者四氢呋喃溶于水的特性会导致格氏反应结束后的淬灭
废水中存在大量的有机物，给废水的处理带来极大的不便。
[0006] 针对于此，有部分研究者用其他溶剂替代乙醚或四氢呋喃进行制备左旋薄荷基甲酸，但是这些专利都存在明显的不足：如专利CN101704765公开了使用芳香
烃与脂肪醚类的混合溶剂进行格氏反应，但是其使用的醚类溶剂中乙二醇单乙醚和乙二醇单丁醚仍与水有很好的溶解性，而且其最高收率仅有72％。
[0007] 由于只有左旋薄荷基甲酸才是市场所需，而目前
现有技术中存在的方法未对产品的旋光性进行选择，因此，具有不被市场认可的
风险。
[0008] 因此，亟待开发一种立体选择性高，操作简便易行的制备左旋薄荷基甲酸的方法。
发明内容
[0009] 为了解决上述问题，本
发明人进行了锐意研究，结果发现：使用与水不互溶的且沸点较高的单一醚类化合物作为反应溶剂，不仅能够得到高收率高品质的左旋薄荷基甲酸，而且大大提高了反应溶剂的回收率。从而完成了本发明，且对工业化生产具有很大的帮助。
[0010] 本发明的目的在于提供一种制备左旋薄荷基甲酸的方法，其中，该方法使用醚类化合物作为反应溶剂，优选地，在格氏
试剂制备完毕后，在高温下以较低的速率向体系中二
氧化
碳。
附图说明
[0011] 图1为
实施例1制得样品的GC(气相色谱)图；
[0012] 图2为实施例1制得样品的MS(质谱)图；
[0013] 图3为薄荷基甲酸标准品的GC图；
[0014] 图4为薄荷基甲酸标准品的MS图。
具体实施方式
[0015] 下面通过对本发明进行详细说明，本发明的特点和优点将随着这些说明而变得更为清楚、明确。
[0016] 以下详述本发明。
[0017] 根据本发明，提供一种制备左旋薄荷基甲酸的方法，其中，该方法使用醚类化合物作为反应溶剂。
[0018] 本发明制备左旋薄荷基甲酸的路线如下：
[0019]
[0020] 即，本发明制备左旋薄荷基甲酸的路线为：以左旋氯化薄荷烷为原料制备相应的格氏试剂，再用制得的格氏试剂制得相应的左旋薄荷基甲酸。
[0021] 在本发明中，优选地，制备左旋薄荷基甲酸的方法包括以下步骤：
[0022] 步骤1，将镁源物质和引发剂分散于溶剂中；
[0023] 步骤2，制备左旋氯代薄荷烷溶液，并加入步骤1的体系中；
[0024] 步骤3，向步骤2的体系中通入
酸化试剂；
[0025] 步骤4，淬灭反应，获得目标产物。
[0026] 优选地，包括以下步骤：
[0027] 步骤1，将镁源物质和引发剂分散于溶剂中，混合均匀后除氧，优选地，升温；
[0028] 步骤2，将左旋氯代薄荷烷分散于溶剂中，得到左旋氯代薄荷烷溶液，向步骤1的体系中滴加所述左旋氯代薄荷烷溶液，制得格氏试剂，优选地，升温；
[0029] 步骤3，向步骤2的体系中通入二氧化碳气体；
[0030] 步骤4，调节步骤3得到的体系的pH，并淬灭反应，分离得到产品；
[0031] 优选地，还包括以下步骤：
[0032] 步骤5，对步骤4得到的产品进行纯化。
[0033] 本发明人发现，在制备左旋薄荷基甲酸的过程中，使用的溶剂对产品的收率和纯度具有较大的影响。
[0034] 在制备格氏试剂时，格氏试剂容易发生自偶联反应，而避免格氏试剂自偶联反应的发生则能够极大地提高终产物产率和收率，本发明人发现，在制备格氏试剂时，使用对底物原料具有良好
溶解度，同时对相应的格氏试剂溶解度小的溶剂，能够使格氏试剂在生成的同时析出，而反应体系中仅含有少量的格氏试剂，则避免了格氏试剂的自偶联反应。
[0035] 本发明人发现，醚类化合物，优选脂肪醚类化合物，更优选为简单脂肪醚类化合物，尤其优选C3～C14的脂肪醚，如，丙醚、丁醚、戊醚、己醚、乙基丁基醚等中的一种或多种，优选为丙醚、丁醚，如丙醚，是生成的格氏试剂的不良溶剂，即，生成的格氏试剂在该溶剂中一旦生成即会析出，从而有效地避免了格氏试剂的自偶联反应。
[0036] 因此，本发明使用醚类化合物作为反应溶剂。
[0037] 优选地，在使用所述溶剂前，对溶剂进行除
水处理。
[0038] 本发明对除水的方法不做特别限定，可以使用现有技术中任意一种除去
有机溶剂中微量水的方法，如蒸馏法、物理
吸附法等。
[0039] 本发明人发现，当溶剂的
含水量低于500ppm，优选低于300ppm，更优选低于200ppm时，反应进行得快速充分，而且副产物少。
[0040] 本发明人发现，上述醚类溶剂的吸潮性差，即，不易吸收空气中的水蒸气，能够较长时间的保持干燥，利于反应的进行。
[0041] 在本发明中，镁源物质使用镁屑，以增加镁与左旋薄荷基甲烷的
接触面积，从而增加反应速率。
[0042] 在本发明中，引发剂选自卤素单质和/或溴代烷，优选选自碘和/或溴代乙烷，更优选为碘单质和1,2-二溴乙烷。
[0043] 本发明人发现，使用引发剂后，镁与左旋薄荷氯代烷之间的格氏反应更容易发生，尤其使用碘和1,2-二溴乙烷的组合物作为引发剂时，引发效率更高，因此，本发明中优选使用碘与1,2-二溴乙烷的组合物作为引发剂。
[0044] 在本发明步骤1中，将镁源物质和引发剂分散于溶剂中，充分分散均匀，除去体系中的氧气，本发明对除去氧气的方法不做特别限定，可以使用现有技术中任意一种除去液相体系中氧气的方法，如通入氮气、通入氢气等保护气，优选通入氮气，优选地，在反应进行过程中向体系中持续通入保护气，一方面能够降低生产成本，另一方面，减少反应中副产物的产生。
[0045] 在本发明中，镁源与左旋氯代薄荷烷的摩尔量之比为(1.0～1.5):1，优选为(1.1～1.2):1，当镁源与左旋氯代薄荷烷的摩尔量之比低于1.0:1时，反应体系中会产生较多的杂质，当镁与左旋氯代薄荷烷的摩尔量之比大于1.5:1时，会造成反应原料的浪费，生产成本的增加，其中，镁源的摩尔量以其中镁元素的摩尔量计，左旋氯代薄荷烷的摩尔量以其分子的摩尔量计。
[0046] 在本发明中，卤素单质与左旋氯代薄荷烷的摩尔量之比为(1～10):100，优选为(2～6):100，如3.9:100，其中，卤素单质的摩尔量以卤素分子的摩尔量计，左旋氯代薄荷烷的摩尔量以其分子的摩尔量计。
[0047] 在本发明中，所述溴代烷与左旋氯代薄荷烷的摩尔量之比为(1～10):100，优选为(2～6):100，如3.3:100，其中，溴代烷的摩尔量以溴代烷分子的摩尔量计，左旋氯代薄荷烷的摩尔量以其分子的摩尔量计。
[0048] 本发明人发现，镁源物质与左旋薄荷基甲酸在高温条件下反应时，得到的副产物少，而在低温条件下反应时，产物中杂质含量明显增多，因此，本发明选择在高温下反应。
[0049] 优选地，本发明在加入左旋氯化薄荷烷前，首先将体系的
温度升高，优选地，升高至50℃～100℃，优选为60℃～90℃，更优选为65℃～80℃，如70℃～75℃，进一步优选地，在该温度下保温5～30min，尤其优选，在该温度下保温10～20min。
[0050] 在本发明步骤2中，将左旋氯代薄荷烷分散于溶剂中，在本步骤中所用溶剂与步骤1中所用溶剂相同，优选地，步骤1中所用溶剂与步骤2中所用溶剂的体积比为(1～3):(9～
7)，如2:3。
[0051] 优选地，左旋氯代薄荷烷溶液的浓度为(0.1～1)g/mL，优选为(0.2～0.6)g/mL，如0.4g/mL。
[0052] 在本发明步骤2中，加入左旋氯代薄荷烷的速率为(0.2～3)mL/min，优选为(0.6～2)mL/min，如1mL/min，优选地，采用滴加的方式加入左旋氯代薄荷烷。
[0053] 在本发明一种优选的实施方式中，当生产规模为60g左旋氯代薄荷烷时，使用溶剂约200mL，滴加左旋氯代薄荷烷所用的最短时长为4小时，在本发明中，所用术语“最短时长”是指加入试剂的过程所需要的最小时长。
[0054] 本发明人发现，当左旋氯代薄荷烷溶液在上述浓度，同时以上述速率加入反应体系时，左旋氯代薄荷烷与镁的反应速率大于左旋氯代薄荷烷与格氏试剂自偶联的速率，从而促进了目标产物的生成，避免了副产物的产生，进而提高了产物的收率。
[0055] 另一方面，左旋氯化薄荷烷与镁之间发生的格氏反应剧烈，放出大量热，控制左旋氯代薄荷烷的加入速率能够控制反应的剧烈程度，从而增加反应的安全性。
[0056] 在本发明步骤2中，当左旋氯代薄荷烷滴加完毕后，在回流条件下保温反应10～60min，优选为20～50min，如30min，本发明人发现，保温时间少于10min时，左旋氯代薄荷烷与镁的反应不充分，而当保温时间大于60min时，体系中会产生大量副产物，因此，本发明选择保温为10～60min。
[0057] 在本发明步骤2中，优选在线监测反应的进行程度，根据在线监测结果判断是否进行下一步反应，本发明对在线监测的方式不做特别限定，如TLC监测、红外在线监测等。
[0058] 本发明人发现，通入二氧化碳气体时，体系的温度对产物的旋光性具有直接影响，体系的温度越高，左旋产物的比率越大，当体系在回流温度下，如，当使用丙醚作为溶剂时，体系温度约为91℃时，产物的旋光度能够达到-45°(25℃
乙醇)，而当体系的温度降低后，产物严重消旋，因此，本发明选择将体系升温至80℃～回流温度，优选为85℃～250℃，更优选为85℃～150℃，如85℃～91℃，再进行后续反应，通入二氧化碳气体。
[0059] 在本发明中，所述回流温度是指液相体系保持回流状态时的温度。
[0060] 在本发明步骤3中，当步骤2在线监测到格氏反应已充分，或者保温时间达到预定时长，向反应体系中通入二氧化碳气体。
[0061] 优选地，在回流条件下向体系中通入二氧化碳气体。
[0062] 本发明人还发现，通入二氧化碳气体的速率影响产物薄荷基甲酸的立体选择性，具体地，二氧化碳气体的通入速率越小，左旋产物的比例越大，二氧化碳气体的通入速率越大，产物消旋的趋势越明显。
[0063] 在本发明中，通入二氧化碳气体的速率为0.05～0.30eq/h，优选为0.10～0.25eq/h，如0.15eq/h。
[0064] 本发明人发现，当二氧化碳气体的通入速率大于0.30eq/h时，体系中会产生大量的副产物，降低了产品的收率，还为后处理增加了难度；当二氧化碳气体的通入速率小于0.05eq/h时，产品的收率和纯度不再明显提升，因此，本发明选择二氧化碳气体的通入速率为0.05～0.30eq/h。
[0065] 在本发明步骤3中，优选在线监测反应的进行程度，根据在线监测结果判断是否进行下一步反应，本发明对在线监测的方式不做特别限定，如TLC监测、红外在线监测等。
[0066] 当在线监测反应充分进行后，进行下一步反应。
[0067] 在本发明步骤4中，调节步骤3得到的体系至酸性，优选调节体系的pH至0.5～5，优选为1～3，如2。
[0068] 在本发明步骤4中，使用
无机酸水溶液作为pH调节剂，如使用
盐酸溶液作为体系的pH调节剂。
[0069] 在本发明步骤4中，使用1wt％～10wt％，优选使用2wt％～8wt％，更优选为3wt％～6wt％的盐
酸溶液作为体系的pH调节剂。
[0070] 步骤3中制得的产物与酸反应，被酸化后，即制得左旋薄荷基甲酸，其溶解于溶剂中，当步骤3制得产物完全转化为左旋薄荷基甲酸后，体系中的固体消失。
[0071] 酸溶液中的溶剂水同时作为反应的淬灭剂，来终止反应，避免副产物的生成，此时，可以停止向体系中通入保护气。
[0072] 酸化后体系自然分成有机相和水相，产物左旋薄荷基甲酸溶解在有机相中，分离有机相，提取其中的左旋薄荷基甲酸。
[0073] 在本发明对提取左旋薄荷基甲酸的方法不做特别限定，可以使用现有技术中任意一种从有机相溶液中提取有机产物的方法，如减压蒸馏法等。
[0074] 优选地，对产物左旋薄荷基甲酸进行纯化，本发明对纯化的方法不做特别限定，可以使用现有技术中任意一种纯化有机物的方法，如溶剂洗涤法、重结晶法等。
[0075] 在本发明中，采用以下方法分离纯化产物左旋薄荷基甲酸：首先分离有机相，除去有机相中至少50％的有机溶剂，再将含有产物的体系进行重结晶。
[0076] 在本发明中，通过上述方法得到的产物，分离收率为92％以上，GC含量为97％以上，立体选择性高，其旋光度能够达到-45°，有机溶剂的回收率为96％以上。
[0077] 根据本发明提供的制备左旋薄荷基甲酸的方法，具有以下有益效果：
[0078] (1)该方法使用的溶剂为醚类化合物，是中间产物格氏试剂的不良溶剂，从而促进反应的正向进行，提高反应速度；
[0079] (2)生成的中间产物格氏试剂在反应体系中析出也有效地避免了格氏试剂与氯化薄荷烷之间的自偶联反应的发生，从而减少了副反应的发生；
[0080] (3)该方法制得的左旋薄荷基甲酸的立体选择性高；
[0081] (4)该方法所使用的溶剂来源广泛，成本低廉，回收率高，适合工业化生产；
[0082] (5)该方法制得的左旋薄荷基甲酸的收率高，
颜色白，仅需要洗涤一次即可达到出厂要求。
[0083] 实施例
[0084] 实施例1
[0085] 干燥的四口瓶中加入9.4g镁屑，100g无水二丙醚、和0.1g碘和1mL1,2-二溴乙烷，恒压滴液漏斗内加入60g氯代薄荷烷、150g无水二丙醚并混合均匀后通入氮气保护；
[0086] 将釜底物料加热至70-75℃后将左旋氯代薄荷烷与二丙醚的
混合液4h内滴加入反应釜中。所有的物料滴加完毕之后保温30min后将釜温升至85-90℃。
[0087] 将干燥的CO2气体通入到制备好的格氏试剂中，通入量为0.15eq/h，通入7h后结束反应。
[0088] 反应结束之后将格氏物料缓慢滴加入190g 6％HCl溶液中进行淬灭至pH＝1-2，30-35℃下分液。
[0089] 将有机相在-0.08Mp下减压回收120g二丙醚之后进行重结晶得到左旋薄荷酸。
[0090] 收率93％，含量大于97％，旋光度-45°(25℃乙醇)。将重结晶之后的母液中的二丙醚在-0.08Mpa下减压回收，总的溶剂回收率96％。
[0091] 实施例2
[0092] 干燥的四口瓶中加入9.0g镁屑，100g无水戊醚、和0.2g碘和1.2mL1,2-二溴乙烷，恒压滴液漏斗内加入60g氯代薄荷烷、150g无水戊醚并混合均匀后通入氮气保护。
[0093] 将釜底物料加热至80℃后将左旋氯代薄荷烷与戊醚的混合液4h内滴加入反应釜中。所有的物料滴加完毕之后保温30min后将釜温升至185℃。
[0094] 将干燥的CO2气体通入到制备好的格氏试剂中，通入量为0.15eq/h，通入7h后结束反应。
[0095] 反应结束之后将格氏物料缓慢滴加入190g 6％HCl溶液中进行淬灭至pH＝1，30℃下分液。
[0096] 将有机相在-0.05Mp下减压回收140g戊醚之后进行重结晶得到左旋薄荷酸。
[0097] 收率90％，含量大于97％，旋光度-43°(25℃乙醇)。将重结晶之后的母液中的戊醚在-0.08Mpa下减压回收，总的溶剂回收率95％。
[0098] 对比例
[0099] 对比例1使用四氢呋喃作为溶剂
[0100] 本对比例与实施例1操作相似，区别仅在于使用四氢呋喃替代无水二丙醚。
[0101] 收率83％，含量大于90％，旋光度-45°(25℃乙醇)。将重结晶之后的母液中的四氢呋喃在-0.08Mpa下减压回收，总的溶剂回收率60％。
[0102] 对比例2
[0103] 本对比例与实施例2操作相似，区别仅在于通入二氧化碳时体系的温度为20℃，二氧化碳的通入速率为10eq/h。
[0104] 收率63％，含量约为70％，旋光度-5°(25℃乙醇)。将重结晶之后的母液中的二丙醚在-0.08Mpa下减压回收，总的溶剂回收率80％。
[0105] 实验例
[0106] 实验例1样品的GC-MS检测
[0107] 对本发明实施例1制得的产品以及左旋薄荷基甲酸的标准品进行GC分析，气相分离条件如下：
[0108] 进样口温度：280℃
[0109] 检测器：280℃；
[0110] 程序升温：80℃保持0min，以10℃/min的升温速率升至230℃保持25min；
[0111] 载气：N2，0.1MPa，氢气：0.08MPa，空气：0.1MPa；
[0112] 色谱柱型号：DB-FFAP 30m×0.25mm×0.25μm；
[0113] 结果如图1～图4所示，其中，
[0114] 图1为实施例1制得样品的GC(气相色谱)图；
[0115] 图2为实施例1制得样品的MS(质谱)图；
[0116] 图3为薄荷基甲酸标准品的GC图；
[0117] 图4为薄荷基甲酸标准品的MS图；
[0118] 由图1和图3可知，实施例1制得的产品与左旋薄荷基甲酸标准品在GC上的保留时间一致，均为7.86min；
[0119] 由图2和图4可知，实施例1制得的产品与左旋薄荷基甲酸标准品的分子离子峰和碎片峰一致，其分子离子峰为184.1。
[0120] 综上，判定实施例1制得的产品为左旋薄荷基甲酸。
[0121] 以上结合具体实施方式和范例性实例对本发明进行了详细说明，不过这些说明并不能理解为对本发明的限制。本领域技术人员理解，在不偏离本发明精神和范围的情况下，可以对本发明技术方案及其实施方式进行多种等价替换、修饰或改进，这些均落入本发明的范围内。本发明的保护范围以所附
权利要求为准。
