技术领域
[0001] 本
发明涉及一种可在弱碱性下水解的抗菌水凝胶的合成方法，具体为一种含有季铵盐、长链烷基抗菌基团，以及可以在弱碱性下水解的
硅氧硅键和酯键的凝胶
聚合物。
背景技术
[0002] 抗菌水凝胶是一种重要的抗菌材料，在医用
敷料、医疗器械涂层、组织工程都有重要的应用。目前，常见的抗菌聚合物有季胺盐类聚合物、季膦盐类聚合物、卤胺类聚合物、胍类聚合物等。理想的抗菌水凝胶材料应具有高效的抗菌活性，良好的
生物相容性，良好的
生物可降解性，简易温和的制备方法及廉价的成本。但是目前鲜有报道出这种各种性能兼顾的水凝胶。因此开发新型的满足全面要求的抗菌水凝胶仍然是一种挑战。
[0003] 一般的季胺盐类抗菌聚合物的杀菌原理是季铵盐中的阳离子与
微生物细胞之间有一定的相互作用。然后作用在微生物细胞膜的脂质双层结构上，从而杀死微生物。季胺盐的引入一般通过叔胺与卤代烷
烃或卤素与叔胺的季胺化反应，叔胺与卤素
原子相互作用，形成离子结构，但是目前很多季胺盐类抗菌水凝胶存在制备方法繁琐，生物可降解性差，使用大量
溶剂等不足之处，仍需深入努
力的研究。
[0004] 本发明合成的季铵盐聚合物合成了一种同时含有季铵盐和长链烷基的抗菌水凝胶，长链烷基和季铵盐的协同作用使得该水凝胶有更好的抗菌效果。该产物是八乙烯基POSS经过叔胺硫醇改性成含有多个叔胺基的化合物，再使用含有一个卤素或多个卤素的卤代烃酯，直接混合进行交联，形成水凝胶。在进行交联的过程中，不适用任何溶剂，直接混合，且交联速度非常迅速。该发明合成的聚合物含有长链烷基和季铵盐两种抗菌因子，有良好的抗菌效果，且成胶时间短、可以在弱碱性(通常pH为8左右)下水解，可以应用在生物敷料等领域。
发明内容
[0005] 本发明的目的是提供一种可在弱碱性下水解的、抗菌水凝胶的合成方法。
[0006] 为实现上述目的，提供以下技术方案：
[0007] 一种可在弱碱性下水解的抗菌水凝胶的合成方法包括以下步骤：
[0008] (1)在反应器中依次加入八乙烯基POSS、叔胺硫醇和干燥的四氢呋喃，所述的八乙烯基POSS与叔胺硫醇的摩尔比为1:(8～12)；然后，将反应器用
铝箔包起来，加入光引发剂，密封，用高纯度N2吹扫反应器中混合物以除去氧气，然后，除去铝箔在365nm的紫外线照射下，室温搅拌反应1～12h。反应结束后，旋转
蒸发除去溶剂和多余的叔胺硫醇,得到粘稠液体。
[0009] (2)将上述产物与双卤素的卤代烃酯和单卤素的卤代烃酯在室温下混合均匀，反应后，放置在膜具中得到
固化凝胶，浸泡在超纯水里充分溶胀，得到可在弱碱性下水解的抗菌水凝胶。
[0010] 上述技术方案中，优选的，所述叔胺硫醇选自二甲
氨基乙硫醇、二甲氨基乙硫醇、二甲氨基丁硫醇、二甲氨基戊硫醇、二乙氨基乙硫醇、二乙氨基乙硫醇、二乙氨基丁硫醇、二乙氨基戊硫醇、二乙氨基乙硫醇、二乙氨基乙硫醇、二乙氨基丁硫醇、二乙氨基戊硫醇，但不局限于此。
[0011] 优选的，所述光引发剂选自二苯乙
酮、安息香二乙醚、苯偶姻衍生物、苯偶酰缩酮衍生物、α-羟烷基苯酮、α-胺烷基苯酮、酰基膦氧化物、酯化肟酮化合物、芳基过氧酯化合物、二烷氧基苯乙酮、苯乙酰乙酸酯、二苯乙酮，但不局限于此。
[0012] 优选的，所述的双卤素的卤代烃酯选自丙二醇氯乙酸酯、丁二醇氯乙酸酯、戊二醇氯乙酸酯、己二醇氯乙酸酯、庚二醇氯乙酸酯、辛二醇氯乙酸酯、壬二醇氯乙酸酯、葵二醇氯乙酸酯、丙二醇溴乙酸酯、丁二醇溴乙酸酯、戊二醇溴乙酸酯、己二醇溴乙酸酯、庚二醇溴乙酸酯、辛二醇溴乙酸酯、壬二醇溴乙酸酯、葵二醇溴乙酸酯，丙二醇碘乙酸酯、丁二醇碘乙酸酯、戊二醇碘乙酸酯、己二醇碘乙酸酯、庚二醇碘乙酸酯、辛二醇碘乙酸酯、壬二醇碘乙酸酯、葵二醇碘乙酸酯，但不局限于此。
[0013] 优选的，所述的单卤素的卤代烃酯、丙醇氯乙酸酯、戊醇氯乙酸酯、己醇氯乙酸酯、庚醇氯乙酸酯、辛醇氯乙酸酯、壬醇氯乙酸酯、葵醇氯乙酸酯、十一醇氯乙酸酯、十二醇氯乙酸酯、十三醇氯乙酸酯、十四醇氯乙酸酯、十五醇氯乙酸酯、十六醇氯乙酸酯、丙醇溴乙酸酯、戊醇溴乙酸酯、己醇溴乙酸酯、庚醇溴乙酸酯、辛醇溴乙酸酯、壬醇溴乙酸酯、葵醇溴乙酸酯、十一醇溴乙酸酯、十二醇溴乙酸酯、十三醇溴乙酸酯、十四醇溴乙酸酯、十五醇溴乙酸酯、十六醇溴乙酸酯，丙醇碘乙酸酯、戊醇碘乙酸酯、己醇碘乙酸酯、庚醇碘乙酸酯、辛醇碘乙酸酯、壬醇碘乙酸酯、葵醇碘乙酸酯、十一醇碘乙酸酯、十二醇碘乙酸酯、十三醇碘乙酸酯、十四醇碘乙酸酯、十五醇碘乙酸酯、十六醇碘乙酸酯，但不局限于此。
[0014] 本发明的有益效果是，该抗菌凝胶的合成，具有快速高效、工艺简单、产率高等特点。且该水凝胶有良好的杀菌效果，可以在弱碱性条件下水解，是一种良好的可降解环保聚合物，所得的聚合物在生物医用敷料等领域有应用前景。
附图说明
[0015] 图1是本发明中用八乙烯基POSS与二甲氨基乙硫醇合成的八叔氨基POSS的化合物的核磁氢谱；
[0016] 图2是本发明中抗菌水凝胶的
荧光显微镜图：(1)a、b、c、d分别对应不同的单卤素卤代烃酯所形成的凝胶的抗菌荧光显微镜图；(2)A、B、C、D是与之对应的活死菌数；
[0017] 图3是不同己二醇氯乙酸酯(HCA)和十六醇氯乙酸酯(CCA)摩尔比的水凝胶的水解失重图谱；四条曲线从上到下依次是HCA与CCA的比例为4:0、3:2、2:4、1:6；
[0018] 图4是本发明中用叔胺硫醇改性八乙烯基POSS改性后与含卤素的卤代烃酯反应的产物图片。
具体实施方式
[0019] 本发明的原理是利用叔胺硫醇和多乙烯基的
单体发生“烯-点击”硫醇反应，生成含有多叔胺的化合物。再将多叔胺的化合物和含有一个或多个卤素的卤代烃酯进行混合，发生季铵化反应，生成含有季铵盐和长链烷基的凝胶。季铵盐在长链烷基的作用下会有良好的抗菌效果，而且在弱碱性条件下，该水凝胶很容易水解，因为当季铵根的
碳原子在α-碳原子上时，其强吸电性会使酯键比普通的酯键更容易水解。
[0020] 下面根据附图和
实施例进一步说明本发明，本发明的目的和效果将变得更加明显。
[0021] 实施例1：
[0022] 将八乙烯基POSS(0.63g，1mmol)和3-(二甲基氨基)-1-丙硫醇(DPT)(1.19g，10mmol)，干燥THF(5mL)依次加入25mL烧瓶中。将烧瓶用铝箔包裹，然后向其中加入光引发剂DMPA(41mg，0.16mmol)。密封后，用高纯度的N2吹扫混合物以除去氧气。然后，除去铝箔，并在室温下于365nm的紫外线照射下触发反应。随着反应的进行，八乙烯基POSS逐渐溶解在溶液中。1小时后，关闭紫外线。通过在30℃下
真空蒸发除去过量的3-(二甲基氨基)-1-丙硫醇。得到的粘稠液体，产率为87.45％。
[0023] 将所得1mmol含有八个叔胺的化合物，1mmol的己二醇氯乙酸酯，6mmol的十六醇氯乙酸酯直接混合，反应一段时间后注入膜具，即可的到含有季铵盐和长链烷基的凝胶。
[0024] 整个反应过程可采用下式表示：
[0025]
[0026] 实施例2：
[0027] 将八乙烯基POSS(0.63g，1mmol)和3-(二甲基氨基)-1-丙硫醇(DPT)(1.19g，10mmol)，干燥THF(5mL)依次加入25mL烧瓶中。将烧瓶用铝箔包裹，然后向其中加入光引发剂DMPA(41mg，0.16mmol)。密封后，用高纯度的N2吹扫混合物以除去氧气。然后，除去铝箔，并在室温下于365nm的紫外线照射下触发反应。随着反应的进行，八乙烯基POSS逐渐溶解在溶液中。1小时后，关闭紫外线。通过在30℃下真空蒸发除去过量的3-(二甲基氨基)-1-丙硫醇。得到的粘稠液体，产率为87.45％。
[0028] 将所得1mmol含有八个叔胺的化合物，1mmol的己二醇氯乙酸酯，6mmol的十四醇氯乙酸酯直接混合，反应一段时间后注入膜具，即可的到含有季铵盐和长链烷基的凝胶。
[0029] 实施例3：
[0030] 将八乙烯基POSS(0.63g，1mmol)和3-(二甲基氨基)-1-丙硫醇(DPT)(1.19g，10mmol)，干燥THF(5mL)依次加入25mL烧瓶中。将烧瓶用铝箔包裹，然后向其中加入光引发剂DMPA(41mg，0.16mmol)。密封后，用高纯度的N2吹扫混合物以除去氧气。然后，除去铝箔，并在室温下于365nm的紫外线照射下触发反应。随着反应的进行，八乙烯基POSS逐渐溶解在溶液中。1小时后，关闭紫外线。通过在30℃下真空蒸发除去过量的3-(二甲基氨基)-1-丙硫醇。得到的粘稠液体，产率为87.45％。
[0031] 将所得1mmol含有八个叔胺的化合物，1mmol的己二醇氯乙酸酯，6mmol的十二醇氯乙酸酯直接混合，反应一段时间后注入膜具，即可的到含有季铵盐和长链烷基的凝胶。
[0032] 实施例4：
[0033] 将八乙烯基POSS(0.63g，1mmol)和3-(二甲基氨基)-1-丙硫醇(DPT)(1.19g，10mmol)，干燥THF(5mL)依次加入25mL烧瓶中。将烧瓶用铝箔包裹，然后向其中加入光引发剂DMPA(41mg，0.16mmol)。密封后，用高纯度的N2吹扫混合物以除去氧气。然后，除去铝箔，并在室温下于365nm的紫外线照射下触发反应。随着反应的进行，八乙烯基POSS逐渐溶解在溶液中。1小时后，关闭紫外线。通过在30℃下真空蒸发除去过量的3-(二甲基氨基)-1-丙硫醇。得到的粘稠液体，产率为87.45％。
[0034] 将所得1mmol含有八个叔胺的化合物，1mmol的己二醇氯乙酸酯，6mmol的十醇氯乙酸酯直接混合，反应一段时间后注入膜具，即可的到含有季铵盐和长链烷基的凝胶。
[0035] 实施例5：
[0036] 将八乙烯基POSS(0.63g，1mmol)和3-(二甲基氨基)-1-丙硫醇(DPT)(1.19g，10mmol)，干燥THF(5mL)依次加入25mL烧瓶中。将烧瓶用铝箔包裹，然后向其中加入光引发剂DMPA(41mg，0.16mmol)。密封后，用高纯度的N2吹扫混合物以除去氧气。然后，除去铝箔，并在室温下于365nm的紫外线照射下触发反应。随着反应的进行，八乙烯基POSS逐渐溶解在溶液中。1小时后，关闭紫外线。通过在30℃下真空蒸发除去过量的3-(二甲基氨基)-1-丙硫醇。得到的粘稠液体，产率为87.45％。
[0037] 将所得1mmol含有八个叔胺的化合物，2mmol的己二醇氯乙酸酯，4mmol的十六醇氯乙酸酯直接混合，反应一段时间后注入膜具，即可的到含有季铵盐和长链烷基的凝胶。
[0038] 实施例6：
[0039] 将八乙烯基POSS(0.63g，1mmol)和3-(二甲基氨基)-1-丙硫醇(DPT)(1.19g，10mmol)，干燥THF(5mL)依次加入25mL烧瓶中。将烧瓶用铝箔包裹，然后向其中加入光引发剂DMPA(41mg，0.16mmol)。密封后，用高纯度的N2吹扫混合物以除去氧气。然后，除去铝箔，并在室温下于365nm的紫外线照射下触发反应。随着反应的进行，八乙烯基POSS逐渐溶解在溶液中。1小时后，关闭紫外线。通过在30℃下真空蒸发除去过量的3-(二甲基氨基)-1-丙硫醇。得到的粘稠液体，产率为87.45％。
[0040] 将所得1mmol含有八个叔胺的化合物，3mmol的己二醇氯乙酸酯，2mmol的十六醇氯乙酸酯直接混合，反应一段时间后注入膜具，即可的到含有季铵盐和长链烷基的凝胶。
[0041] 实施例7：
[0042] 将八乙烯基POSS(0.63g，1mmol)和3-(二甲基氨基)-1-丙硫醇(DPT)(1.19g，10mmol)，干燥THF(5mL)依次加入25mL烧瓶中。将烧瓶用铝箔包裹，然后向其中加入光引发剂DMPA(41mg，0.16mmol)。密封后，用高纯度的N2吹扫混合物以除去氧气。然后，除去铝箔，并在室温下于365nm的紫外线照射下触发反应。随着反应的进行，八乙烯基POSS逐渐溶解在溶液中。1小时后，关闭紫外线。通过在30℃下真空蒸发除去过量的3-(二甲基氨基)-1-丙硫醇。得到的粘稠液体，产率为87.45％。
[0043] 将所得1mmol含有八个叔胺的化合物，4mmol的己二醇氯乙酸酯，直接混合，反应一段时间后注入膜具，即可的到含有季铵盐和长链烷基的凝胶。
[0044] 实施例8：
[0045] 将八乙烯基POSS(0.63g，1mmol)和3-(二甲基氨基)-1-丙硫醇(DPT)(1.19g，10mmol)，干燥THF(5mL)依次加入25mL烧瓶中。将烧瓶用铝箔包裹，然后向其中加入光引发剂DMPA(41mg，0.16mmol)。密封后，用高纯度的N2吹扫混合物以除去氧气。然后，除去铝箔，并在室温下于365nm的紫外线照射下触发反应。随着反应的进行，八乙烯基POSS逐渐溶解在溶液中。1小时后，关闭紫外线。通过在30℃下真空蒸发除去过量的3-(二甲基氨基)-1-丙硫醇。得到的粘稠液体,产率为87.45％。
[0046] 将所得1mmol含有八个叔胺的化合物，2mmol的丁二醇氯乙酸酯，4mmol的十二醇氯乙酸酯直接混合，反应一段时间后注入膜具，即可的到含有季铵盐和长链烷基的凝胶。
[0047] 实施例9：
[0048] 将八乙烯基POSS(0.63g，1mmol)和2-(二甲基氨基)-1-乙硫醇(1.05g，10mmol)，干燥THF(5mL)依次加入25mL烧瓶中。将烧瓶用铝箔包裹，然后向其中加入光引发剂DMPA(41mg，0.16mmol)。密封后，用高纯度的N2吹扫混合物以除去氧气。然后，除去铝箔，并在室温下于365nm的紫外线照射下触发反应。随着反应的进行，八乙烯基POSS逐渐溶解在溶液中。1小时后，关闭紫外线。通过在30℃下真空蒸发除去过量的2-(二甲基氨基)-1-乙硫醇。得到的粘稠液体，产率为91.09％。
[0049] 将所得1mmol含有八个叔胺的化合物，1mmol的己二醇溴乙酸酯，6mmol的十六醇溴乙酸酯直接混合，反应一段时间后注入膜具，即可的到含有季铵盐和长链烷基的凝胶。
[0050] 实施例10：
[0051] 将八乙烯基POSS(0.63g，1mmol)和3-(二甲基氨基)-1-丙硫醇(DPT)(1.19g，10mmol)，干燥THF(5mL)依次加入25mL烧瓶中。将烧瓶用铝箔包裹，然后向其中加入紫外光引发剂二烷氧基苯乙酮(34mg，0.16mmol)。密封后，用高纯度的N2吹扫混合物以除去氧气。
然后，除去铝箔，并在室温下于365nm的紫外线照射下触发反应。随着反应的进行，八乙烯基POSS逐渐溶解在溶液中。2小时后，关闭紫外线。通过在30℃下真空蒸发除去过量的3-(二甲基氨基)-1-丙硫醇，得到的粘稠液体，产率为81.23％。
[0052] 将所得1mmol含有八个叔胺的化合物，2mmol的己二醇溴乙酸酯，4mmol的十六醇溴乙酸酯直接混合，反应一段时间后注入膜具，即可的到含有季铵盐和长链烷基的凝胶。
[0053] 实施例11：
[0054] 将八乙烯基POSS(0.63g，1mmol)和4-(二甲基氨基)-1-丁硫醇(DPT)(1.43g，12mmol)，干燥THF(5mL)依次加入25mL烧瓶中。将烧瓶用铝箔包裹，然后向其中加入光引发剂1173(2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮26.3mg，0.16mmol)。密封后，用高纯度的N2吹扫混合物以除去氧气。然后，除去铝箔，并在室温下于365nm的紫外线照射下触发反应。随着反应的进行，八乙烯基POSS逐渐溶解在溶液中。4小时后，关闭紫外线。通过在30℃下真空蒸发除去过量的3-(二甲基氨基)-1-丙硫醇。得到的粘稠液体，产率为85.15％。
[0055] 将所得1mmol含有八个叔胺的化合物，1mmol的丁二醇溴乙酸酯，6mmol的十四醇溴乙酸酯直接混合，反应一段时间后注入膜具，即可的到含有季铵盐和长链烷基的凝胶。
[0056] 实施例12：
[0057] 将八乙烯基POSS(0.63g，1mmol)和2-(二甲基氨基)-1-乙硫醇(1.05g，10mmol)，干燥THF(5mL)依次加入25mL烧瓶中。将烧瓶用铝箔包裹，然后向其中加入光引发剂1173。密封后，用高纯度的N2吹扫混合物以除去氧气。然后，除去铝箔，并在室温下于365nm的紫外线照射下触发反应。随着反应的进行，八乙烯基POSS逐渐溶解在溶液中。1小时后，关闭紫外线。通过在30℃下真空蒸发除去过量的2-(二甲基氨基)-1-乙硫醇。得到的粘稠液体，产率为
91.09％。
[0058] 将所得1mmol含有八个叔胺的化合物，3mmol的丙二醇氯乙酸酯，2mmol的十六醇氯乙酸酯直接混合，反应一段时间后注入膜具，即可的到含有季铵盐和长链烷基的凝胶。
[0059] 采用本发明方法制得的水凝胶，其对金黄色葡萄球菌的杀灭效果如图2所示，其中a、b、c、d分别对应实施例4、实施例3、实施例2、实施例1，可以看出随着单卤素的卤代烃酯的碳链的长度增加抗菌能力是不断提高的，其中碳链长度大于等于12时，都展现出了良好的抗菌效果；水凝胶在pH＝8的PBS缓冲液中的水解情况如图3所示，其中四条曲线从上到下依次是己二醇氯乙酸酯(HCA)和十六醇氯乙酸酯(CCA)摩尔比为4:0、3:2、2:4、1:6，分别对应实施例7、实施例6、实施例5、实施例1。可以看出，随着双卤素的卤代烃酯的含量的减少，水凝胶的失重比越大，也就是说双卤素的卤代烃酯含量越少，水凝胶越容易水解。
