技术领域
[0001] 本
发明涉及一种药物的制备方法，具体而言，涉及一种埃索美拉唑镁三水合物的制备方法。
背景技术
[0002] 埃索美拉唑，即esomeprazole，是奥美拉唑的S-型异构体，其化学名称为：(S)-5-甲
氧基-2-[[4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，是由瑞典AstraZeneca(阿斯特拉)公司分离合成的全球第一个异构体质子
泵抑制剂(I-PPI)，质子泵抑制剂(PPI)是
治疗消化性溃疡、胃食管反流病(GERD)、十二指肠溃疡等
疾病的首选用药。埃索美拉唑镁是一种缓控口服制剂，在美国市场销售商品名为耐信(NEXIUM)，目前国内上市的埃索美拉唑镁肠溶片由原研厂家阿斯利康公司于2002年10月在国内批准上市，现已进入国家医保目录上市产品为其三水合物，其结构式如图所示：
[0003]
[0004] 埃索美拉唑镁三水合物的制备主要有以下两种方法：(1)先合成埃索美拉唑，通过重结晶对埃索美拉唑进行纯化，将纯化后的埃索美拉唑溶于二氯甲烷中，然后加入氢氧化钠溶液成盐析出，再加入无机镁盐置换，干燥后得到埃索美拉唑镁三水合物；(2)先合成埃索美拉唑，将埃索美拉唑溶于甲醇中，然后加入氢氧化
钾和晶种搅拌过夜，析出埃索美拉唑钾，再将埃索美拉唑钾溶于水中，加入无机镁盐置换，加热干燥后得到埃索美拉唑镁三水合物。
[0005] 目前，埃索美拉唑的制备方法主要有以下几种：(1)外消旋体拆分法；(2)
生物化学法；(3)不对称氧化法。
[0006]
专利WO96/02535、WO9854171、WO2011012957、CN95194956，等介绍了在
手性配体
酒石酸二乙酯与
钛金属络合物和
碱存在下，用过氧化氢类衍生物氧化奥美拉唑得到埃索美拉唑的方法；WO03/089408公开了采用手性配体(S)-(+)-
扁桃酸酯与钛或
钒的络合物，同时在碱的存在下氧化奥美拉唑得到埃索美拉唑的方法，但是上述的制备方法容易产生大量的氮氧化物和砜等副产物，影响了埃索美拉唑的的收率和纯度，不利于工业化大生产。
[0007] WO9617076介绍了利用
微生物酶对奥美拉唑进行酶催化氧化，此方法催化氧化选择性较好，但由于微生物酶催化氧化影响因素复杂难以控制，而且单批产量低，难以规模化工业生产。专利WO9427988，US5714504，CN94190335介绍了采用
氧化剂将奥美拉唑氧
化成埃索美拉唑的合成工艺，然后通过手性拆分剂扁桃酸进行拆分，得到单一的奥美拉唑S型异构体，后经酸
水解，先制成钠盐，再经过镁离子交换制得埃索美拉唑镁。该法制得的产品对映体纯度尚可(ee值为99.8％)，但拆分收率较低(38％)，产品损失较大，生产成本较高，也不利于工业大生产。
发明内容
[0008] 针对
现有技术存在的问题，本发明提供了一种埃索美拉唑镁三水合物的制备方法，该制备方法具有产物纯度高、产率高，工艺简单、高效、环境友好、成本低等优点。
[0009] 一种埃索美拉唑镁三水合物的制备方法，包括以下步骤：
[0010] a、取5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑和2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶
盐酸盐在碱性环境下得到具有(Ⅰ)结构的化合物；
[0011]
[0012] b、取具有式(Ⅰ)结构的化合物，加入催化剂、手性配体、有机碱、氧化剂得到具有(Ⅱ)结构；
[0013]
[0014] c、加入无机碱有机溶液，使具有式(Ⅱ)结构的化合物形成埃索美拉唑无机盐，降温析晶抽滤干燥；
[0015] d、对步骤c得到的埃索美拉唑无机盐进行重结晶处理
[0016] e、对步骤d得到的埃索美拉唑无机盐用水溶清后，抽滤，缓慢往溶液中滴加无机镁水溶液，搅拌反应，然后抽滤、干燥，制得所述的埃索美拉唑镁三水合物。所述水优选为纯化水。
[0017] 在式(Ⅰ)制备中，优选的，所述的无机碱选自
碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾和氢氧化钠的一种或几种；
[0018] 在式(Ⅱ)制备中，优选的，所述的有机碱选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、4-甲基吗啡啉；
[0019] 在式(Ⅱ)制备中，优选的，所述的手性配体选自D-酒石酸二乙酯、(+)-l-酒石酸-二叔丁酯、(1S,2S)-(+)-2-
氨基环己醇盐酸盐、D-酒石酸丙酰胺、(1S,2S)-(+)-2-苄氧基环已胺；
[0020] 在式(Ⅱ)制备中，优选的，所述的催化剂选自钛酸四异丙酯、负载Mn的夹心型锑钨酸盐(Cat-Mn)、Mo(OiPr)4、乙酰丙
酮氧钒。
[0021] 在式(Ⅱ)制备中，优选的，所述的氧化剂选自过氧化氢异丙苯、双氧水、叔丁基过氧化氢；
[0022] 在式(Ⅱ)制备中，优选的，所述骤b中，在50-55℃条件下，手性配体和催化剂形成手性配体催化剂，继而与式(Ⅰ)络合形成具有特定空间构型的手性复合物。
[0023] 在式(Ⅱ)制备中，优选的，所述的步骤b中，在-5～0℃条件下向所述的
有机溶剂中加入氧化剂。
[0024] 在式(Ⅱ)制备中，优选的，所述的步骤b中，所述的
有机溶剂选自
甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃的一种或几种。
[0025] 在式(Ⅱ)制备中，优选的，所述的步骤b中，所述的反应时间为1-4小时。
[0026] 在埃索美拉唑盐的制备中，优选的，所述的步骤c中，所述的无机碱选自氢氧化钾、氢氧化钠的一种或者两种。
[0027] 在埃索美拉唑盐的制备中，优选的，所述的步骤c中，所述的有机溶剂选自乙腈、甲醇、
乙醇和丙酮的一种或者几种。
[0028] 在埃索美拉唑盐的制备中，优选的，所述的步骤c中，所述的反应
温度选自30±5℃，优选30±3℃。
[0029] 在埃索美拉唑盐的制备中，优选的，所述的步骤e中，所述的无机镁盐为无水
硫酸镁、七水
硫酸镁、氯化镁。
[0030] 与现有的技术相比，本发明以2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐和2-巯基-5-甲氧基-苯并咪唑为起始原料，经过缩合、改进的sharpless不对称氧化来制备埃索美拉唑钾，最后通过盐置换得到高纯埃索美拉唑镁三水合物。该制备方法反应条件温和，操作简单，重现性好，收率高，易于工业化生产，而且形态稳定，能够满足药用的要求。
具体实施方式
[0031] 本发明提供了一种埃索美拉唑镁三水合物的制备方法，包括：
[0032] 1)取5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑和2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐在碱性环境下得到具有(Ⅰ)结构的化合物；
[0033]
[0034] 2)取具有式(Ⅰ)结构的化合物，加入催化剂、手性配体、有机碱和氧化剂得到具有(Ⅱ)结构；
[0035]
[0036] 3)加入无机碱有机溶液，使具有式(Ⅱ)结构的化合物形成埃索美拉唑无机盐，降温、析晶、抽滤、干燥；
[0037] 4)对步骤3)得到的埃索美拉唑无机盐进行重结晶；
[0038] 5)对步骤4)得到的埃索美拉唑无机盐用纯化水溶清后，抽滤，缓慢往滤液中滴加无机镁水溶液，搅拌反应，然后抽滤、干燥，制得所述的埃索美拉唑镁三水合物。
[0039] 本发明将5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑与乙醇搅拌均匀，搅拌冷却到10～15℃，加入无机碱水溶液，溶清后，加入二氯甲烷，冷却到0～5℃。加入2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐，充分搅拌后，升温到回流。计时回流3小时。反应完毕，将物料冷却到20℃～25℃后，进行萃取、浓缩、析晶，得到具有式(Ⅰ)结构的化合物。在制备式(Ⅰ)的反应中2-巯基-5-甲氧基-苯并咪唑和2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的摩尔比优选为1：
1.05～1.20，所述反应时间优选为2～5小时，所述无机碱优选为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或几种，更优选为氢氧化钠。
[0040] 得到具有式(Ⅰ)结构的化合物后，先将此化合物加入有机溶剂加热搅拌，然后在50-55℃条件下，加入手性配体D-酒石酸二乙酯溶清后，加入乙酰丙酮氧钒，加入完成后，继续维持温度搅拌1～1.5小时以形成复合物，降温至室温，加入三乙胺，搅拌20分钟，然后向反应体系中滴加氧化剂有机溶液，滴毕，继续搅拌2～4h，得到具有式(Ⅱ)结构的化合物。在含有具有式(Ⅱ)结构的化合物的反应液中，首先加入约1/2总量的氢氧化钾甲醇溶液，升温至30±5℃，继续滴加剩余的氢氧化钾的甲醇溶液，滴加完成后，低温析晶抽滤，得到埃索美拉唑
钾盐。
[0041] 为了提高埃索美拉唑钾盐和后续制备的埃索美拉唑镁盐的纯度，在用上述方法制备埃索美拉唑钠盐后，可以用有机溶剂对钠盐进行重结晶处理。同时，这样处理还可以降低其他有机溶剂的残留量。
[0042] 取重结晶后的埃索美拉唑钾盐，用水溶清后，抽滤，去除固体杂质，升温至35℃～40℃，缓慢滴加七水硫酸镁水溶液，滴加完成后，搅拌养晶抽滤干燥，得到高纯度的埃索美拉唑镁三水合物。
[0043] 本发明所述的埃索美拉唑镁三水合物的制备工艺路线如下：
[0044]
[0045] 在本发明所述的制备方法中，手性配体与催化剂在有有机溶剂存在的条件下，形成手性配体催化剂，继而与奥美拉唑硫醚络合，形成具有特定空间构型的奥美拉唑硫醚手性复合物；然后在有机氧化剂的作用下发生氧化反应，得到手性的埃索美拉唑；随后加入无机碱有机溶液进行置换，使埃索美拉唑以无机盐的形式析晶，由此进行分离纯化；最后加入无机镁盐和水，使埃索美拉唑形成埃索美拉唑镁三水合物。
[0046] 本发明所述的埃索美拉唑镁三水合物的制备方法具有以下优点：
[0047] 1、以D-酒石酸二乙酯作为手性配体，以乙酰丙酮氧钒作为催化剂，两者在有有机溶剂存在的条件下，可形成手性配体催化剂，继而与奥美拉唑硫醚络合形成具有特定空间构型的手性复合物，然后加入氧化剂进行不对称氧化反应，得到手性的埃索美拉唑，本方法具有高度的立体选择性和专一性等优点。
[0048] 2、通过加入适量缚酸剂(三乙胺)可以中和手性助剂生成的酸，使反应体系pH值相对稳定。同时，使用三乙胺，反应可以在室温条件下进行，成本低，操作简便。
[0049] 3、本发明使用乙酰丙酮氧钒作为催化剂的金属中心，由于乙酰丙酮氧钒不与水反应，使得反应对水分的敏感性大大降低，可以直接使用市售分析纯
试剂作为相关试剂，也不用测定原料的
含水量，简化的实验的操作，降低的实验的条件要求。
[0050] 4、在埃索美拉唑钾盐转化成埃索美拉唑镁盐的过程中，用水做反应溶剂，可以使埃索美拉唑镁盐直接析晶，不用进行再次纯化，同时，水做反应溶剂，环保，对环境无污染，可以降低产物中的有机溶剂残留。
附图说明
[0051] 图1为埃索美拉唑镁三水合物的质谱图；
[0052] 图2为埃索美拉唑镁三水合物的1H-NMR图谱；
[0053] 图3为埃索美拉唑镁三水合物的红外谱图；
[0054] 图4为埃索美拉唑镁三水合物的HPLC谱图。
[0055] 为了进一步说明本发明，以下结合
实施例对本发明提供的埃索美拉唑镁三水合物制备方法进行详细描述。
[0056] 实施例1
[0057] 5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-lH-苯并咪唑制备[0058] 将5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑(36.06g，0.200mol)、无水乙醇(80.17g,1.740mol)加入到三口瓶(1000ml)中，搅拌降温至10～15℃，加入氢氧化钠溶液(水90.31g+氢氧化钠16.16g)，搅拌20分钟，加入二氯甲烷268.31g。继续降温至0～5℃，将2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(46.14g，0.208mol)加入反应体系，加入完毕后，继续搅拌40～60分钟后，升温至回流。计时3小时。TLC监控反应终点(展开剂为乙酸乙酯：正庚烷＝1:1)反应完毕，停止加热，自然降至室温进行萃取、浓缩。浓缩物中加入丙酮(64.41g)，与-5～0℃缓慢搅拌结晶8小时，结晶完毕后，抽滤，最后产物在40～50℃减压条件下干燥，得到白色粉末状产物约60g。
[0059] 实施例2
[0060] 埃索美拉唑钾盐的制备
[0061] 将甲苯(134.11g)，硫醚(25.31g)，置于1L四口烧瓶中。加热，升温至50-55℃。搅拌10分钟，加入D-酒石酸二乙酯(9.53g)，继续搅拌20分钟，加入乙酰丙酮氧钒(6.13g)，溶清后，计时搅拌1小时。搅拌反应完毕，将物料冷却至室温，加入三乙胺(2.36g)，搅拌20分钟，用40分钟滴入过氧化氢异丙苯的甲苯溶液I(过氧化氢异丙苯(15.34g)溶于甲苯(43.59g)中)，滴加完毕后，继续搅拌2～4h后，加入约1/2总量的氢氧化钾的甲醇溶液(氢氧化钾(7.56g)溶于甲醇(261.11g)中，升温至30±5℃，继续滴加剩余的氢氧化钾的甲醇溶液，约用1.5h滴完，缓慢降温至0℃±2℃，保温0±3℃搅拌养晶1h。养晶完毕，抽滤，用冷甲醇(52.69g)洗涤
滤饼，抽滤至无料液滴出。然后，将产品置于
真空干燥箱中，45℃～50℃真空干燥。得类白色粉末即埃索美拉唑钾粗品(约29g)，直接用于下步精制。
[0062] 实施例3
[0063] 埃索美拉唑钾盐的精制
[0064] 依次向2L反应釜中加入甲醇(288.31g)，上步埃索美拉唑钾粗品，搅拌升温至回流，搅拌至溶清。溶清后，缓慢降温，降温时间约，2h，保温0℃±2℃搅拌养晶2h。养晶完毕，抽滤，用52.34g冷甲醇洗涤滤饼，抽滤至无料液滴出。然后，将产品转入双锥。将产品置于真空干燥箱中，45℃～50℃真空干燥。得类白色粉末即埃索美拉唑钾(约17g)。
[0065] 实施例4
[0066] 埃索美拉唑镁三水合物的制备
[0067] 将埃索美拉唑钾(17.31g)溶于纯化水(102.43g)中，搅拌溶清。抽滤，将滤液置于1L四口烧瓶中，纯化水(68.33g)洗涤
滤纸和抽滤瓶并倒入四口烧瓶中。控温35℃～40℃，缓慢滴加硫酸镁溶液(七水硫酸镁(6.281g)溶于纯化水(255.38g)中)，用2～3h滴加完毕，搅拌养晶1h。养晶完毕，过滤，用纯化水分两次打浆滤饼，然后，将产品转入真空干燥箱中。55℃～60℃真空干燥至水分残留小于8％。得类白色粉末即埃索美拉唑镁三水合物(约14g)。
[0068] 通过用
核磁共振对所述埃索美拉唑镁三水合物进行分析，结果参见图1～4，图1为本发明实施例4提供的埃索美拉唑镁三水合物的质谱图；图2为本发明实施例4提供的埃索美拉唑镁三水合物的1H-NMR图谱；图3为本发明实施例4提供的埃索美拉唑镁三水合物的红外谱图；图4为本发明实施例4提供的埃索美拉唑镁三水合物的HPLC谱图。
[0069] 所述埃索美拉唑镁三水合物的无水物的分子量为712.2005(M)，通过用质谱仪对所述埃索美拉唑镁三水合物进行检测，结果参见图1，图1为本发明实施例4提供的埃索美拉唑镁三水合物的质谱图，结果表明，其M+H+峰(713.2041)，与所述的埃索美拉唑镁三水合物的无水物的分子量，即与C34H42N6O9S2Mg的分子量相符。同时，通过对所述的埃索美拉唑镁三水合物进行卡尔费休水分检测，含水量在7.1％，说明所述埃索美拉唑镁三水合物含有结晶水，并且结晶水符合美国药典中埃索美拉唑镁三水合物水分的要求，结合质谱和水分，故所述埃索美拉唑镁三水合物的分子量为766.2322，与理论值相符。
[0070] 同时通过核磁共振氢谱和红外谱图对本发明实施4提供的埃索美拉唑镁三水合物1
进行了进一步的结构检测。所述埃索美拉唑镁三水合物的核磁谱图数据为：H NMR(400MHz,DMSO)δ8.28(s,1H),7.32(d,J＝8.5Hz,1H),7.05(d,J＝18.2Hz,1H),6.71–6.43(m,1H),4.87–4.34(m,2H),3.67(s,3H),2.50(s,3H),2.22(s,3H)。
[0071] 采用傅里叶变换红外
光谱仪，测定了实施4提供的埃索美拉唑镁三水合物的红外光谱(如图三所示)，其鉴定结果如表1所示。
[0072] 表1埃索美拉唑镁三水合物的红外图谱
[0073]
[0074]
[0075] 备注：ν伸缩振动，δ弯曲振动，s强吸收，m中等吸收，w弱吸收
[0076] 经过液相色谱检测产物纯度，埃索美拉唑镁三水合物的含量是99.87％。上述质谱、核磁共振谱图和红外谱图的测定结果表明，本发明得到的最终产物为埃索美拉唑镁三水合物，同时通过HPLC检测保证了产物的纯度，符合药典的要求。
[0077] 以上所述实施例仅表达了本发明的一种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干
变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附
权利要求为准。
