1-苯基取代的杂环衍生物及其作为前列腺素D2受体调节剂的用途
阅读：741发布：2024-02-28
专利汇可以提供1-苯基取代的杂环衍生物及其作为前列腺素D2受体调节剂的用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及式(I)的1-苯基取代的杂环衍 生物 ，其中X、Y、Z、n、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及R10是如发明说明所述；及其作为前列腺素受体调节剂，最特别作为前列腺素D2受体调节剂在 治疗 各种前列腺素介导的 疾病 及病症中的用途；并涉及含有此等化合物的医药组合物及其制备方法。，下面是1-苯基取代的杂环衍生物及其作为前列腺素D2受体调节剂的用途专利的具体信息内容。
1.一种式(I)化合物：
其中
X表示-NH-、-O-或一键；
Y表示(C1-C4)烷二基；
Z表示O或S；
n表示0或1；
1
R 表示
(C4-C6)烷基；
(C1-C4)烷基，其经(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环基、任选经取代的芳基氧基、任选经取代的杂芳基氧基、任选经取代的芳基-(C1-C2)烷氧基、任选经取代的杂芳基-(C1-C2)烷氧基、任选经取代的杂芳基硫
8 9
基或-NRR 单取代；
(C2-C4)烯基，其经任选经取代的芳基单取代；
(C2-C4)炔基，其经任选经取代的芳基单取代；
(C3-C6)环烷基，其经(C1-C4)烷基单取代或二取代，经(C1-C4)烷氧基单取代，经任选经取代的芳基单取代或经任选经取代的杂芳基单取代；
任选经取代的芳基；或
10元部分不饱和环系统；
2
R 表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基、卤素、(C1-C4)烷基磺酰基、苯磺酰基或(C1-C4)烷基磺酰氨基；
3
R 表示氢、(C1-C4)烷氧基或卤素；
4
R 表示氢、(C1-C4)烷氧基、卤素、(C1-C4)烷基磺酰基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基；
5
R 表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基、卤素、氰基、-CONH2、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、(C1-C4)烷基磺酰基、苯磺酰基或二甲氨基-磺酰基；及
6
R 表示氢或卤素；或
5 6
R 及R 一起形成亚甲二氧基；
7
R 表示氢或甲基；
8
R 表示氢或甲基；
9
R 表示任选经取代的芳基、任选经取代的芳基磺酰基或任选经取代的杂芳基磺酰基；
及
10
R 表示-C(O)OH、-C(O)NH-CN、-C(O)NH-OH、-C(O)NH-S(O)2CF3或任选经取代的杂芳基；
1
其限制条件为若X表示-NH-或一键，则R 不为任选经取代的芳基；
或该化合物的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中
X表示-O-或一键；
Y表示亚甲基；
Z表示O；
n表示0或1；
1
R 表示
(C1-C2)烷基，其经任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基或任选经取代的芳基-(C1-C2)烷氧基单取代；或
环丙基，其经任选经取代的芳基单取代；
2
R 表示氢、三氟甲基或氟；
3
R 表示氢或氟；
4
R 表示氢；
5
R 表示卤素或氰基；
6
R 表示氢；
7
R 表示氢；及
10
R 表示-C(O)OH；
或该化合物的盐。
3.如权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中
X表示-O-；
或该化合物的盐。
4.如权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中
X表示一键；
或该化合物的盐。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中
Z表示O；
或该化合物的盐。
6.如权利要求1或3至5中任一项所述的化合物，其中
1
R 表示
(C1-C4)烷基，其经(C3-C6)环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环基、任选经取代的芳基氧基、任选经取代的杂芳基氧基、任选经取代的芳基-(C1-C2)烷氧基或任选经取代的杂芳基-(C1-C2)烷氧基单取代；或
环丙基，其经(C1-C4)烷基单取代或二取代，经任选经取代的芳基单取代或经任选经取代的杂芳基单取代；
或该化合物的盐。
7.如权利要求1或3至6中任一项所述的化合物，其中
2
R 表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基或卤素；
或该化合物的盐。
8.如权利要求1或3至7中任一项所述的化合物，其中
4
R 表示氢或卤素；
或该化合物的盐。
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中
5
R 表示卤素或氰基；
或该化合物的盐。
10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中
7
R 表示氢；
或该化合物的盐。
11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中
10
R 表示-C(O)OH；
或该化合物的盐。
12.如权利要求1所述的化合物，其是选自由以下组成的群：
1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
1-[2-((S)-1-羧基-乙氧基)-5-氟-苯基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-甲基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
1-(5-溴-2-羧基甲氧基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
7-溴-1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-4,5-二氟-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
5-溴-1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
1-[2-((R)-1-羧基-乙氧基)-5-氟-苯基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-6,7-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
1-(5-溴-2-羧基甲氧基-苯基)-6,7-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氰基-苯基)-6,7-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-5-三氟甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
1-[2-((R)-1-羧基-乙氧基)-5-氰基-苯基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氰基-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-二甲基氨磺酰基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氰基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-异丙基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
1-(6-羧基甲氧基-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-甲氧基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氰基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
(S)-1-[2-((R)-1-羧基-乙氧基)-5-氟-苯基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
(S)-1-[2-((S)-1-羧基-乙氧基)-5-氟-苯基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
{4-氟-2-[(S)-2-((反)-2-苯基-环丙羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氰基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-3,5-二氟-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-5-甲氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-6,7-二甲氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-7-甲氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-5-氯-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
5-溴-1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-7-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-5,7-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,7-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氰基-苯基)-5,7-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
{2-[2-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-4-氟-苯氧基}-乙酸；
{4-氟-2-[2-(3-甲基-3-苯基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧
基}-乙酸；
{4-氟-2-[2-(2-萘-1-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
{4-氟-2-[2-(2-喹啉-7-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
{4-氟-2-[2-(2-喹啉-6-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
{2-[2-(2-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-4-氟-苯氧基}-乙酸；
{4-氟-2-[2-(3-1H-吲哚-3-基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
(2-{2-[3-(1-乙基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹
啉-1-基}-4-氟-苯氧基)-乙酸；
(2-{2-[3-(2,6-二氯-苯基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-4-氟-苯氧基)-乙酸；
(4-氟-2-{2-[3-(2-氟-苯氧基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[4-氟-2-(2-{2-[4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-乙酰基}-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基)-苯氧基]-乙酸；
(2-{2-[3-(6-氯-3-氧代-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-4-氟-苯氧基)-乙酸；
(4-氟-2-{2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
{2-[2-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-4-氟-苯氧基}-乙酸；
{2-[2-(3-苯并噻唑-2-基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-4-氟-苯氧基}-乙酸；
{2-[2-(2-联苯-4-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-4-氟-苯氧基}-乙酸；
{4-氟-2-[2-(2-吲哚-1-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
{2-[2-(2-1H-苯并咪唑-2-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-4-氟-苯氧基}-乙酸；
{2-[2-(2-1,3- 二 氢 - 异 吲 哚 -2- 基 - 乙 酰 基 )-1,2,3,4- 四 氢 - 异 喹啉-1-基]-4-氟-苯氧基}-乙酸；
(4-氟-2-{2-[3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹
啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氟-2-{2-[3-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹
啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氟-2-{2-[3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹
啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
{4-氟-2-[2-(反-2-苯基-环丙羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
{4-氯-2-[2-(2-环丙基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
{4-氯-2-[2-(2H-色烯-3-羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
{4-氯-2-[2-(3-甲氧基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
(4-氯-2-{2-[2-(2-氯-苯基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧
基)-乙酸；
{4-氯-2-[2-(2-吲哚-1-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
(4-氯-2-{2-[3-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹
啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{2-[3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹
啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{2-[2-(2,6-二甲基-吡啶-3-基氧基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{2-[3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹
啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
{4-氯-2-[2-(1,2,3,4-四氢-萘-2-羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
{2-[2-(2-苯并咪唑-1-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-4-氯-苯氧基}-乙酸；
{4-氯-2-[2-(2-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹
啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
{4-氯-2-[2-(2-吲唑-2-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
(4-氯-2-{2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{2-反-[2-(2-氯-苯基)-环丙羰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{2-[3-(1-苯基-1H-咪唑-2-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹
啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{2-[3-(4-氧代-2-苯基-噻唑烷-3-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[4-氯-2-(2-{3-[3-(2,3-二甲基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-丙酰基}-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基)-苯氧基]-乙酸；
(2-{2-[2-(联苯-2-基氧基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-4-氯-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{2-[3-(3-氟-苯氧基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
{4-氯-2-[2-(3-对甲苯氧基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
(4-氯-2-{2-[3-(4-氯-苯氧基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{2-[3-(2-三氟甲基-苯基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯 -2-{2-[2-(5-氟 -1H-吲 哚-3- 基)- 乙 酰 基 ]-1,2,3,4-四 氢 -异 喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{2-[2-(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹
啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{2-[4-(4-氯-苯基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧
基)-乙酸；
{4-氯-2-[2-(3-间甲苯氧基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
(4-氯-2-{2-[3-(3-氯-苯氧基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯 -2-{2-[2-(5-氯 -1H-吲 哚-3- 基)- 乙 酰 基 ]-1,2,3,4-四 氢- 异 喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
{4-氯-2-[2-(4-对甲苯基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
(4-氯-2-{2-[2-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹
啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹
啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{2-[2-(5-甲基-苯并[d]异噁唑-3-基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{2-[2-(5-甲氧基-苯并[d]异噁唑-3-基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯氧基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{2-[4-(4-氟-苯基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧
基)-乙酸；
{4-氯-2-[2-(3-邻甲苯基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
{2-[2-(2-苄氧基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-4-氯-苯氧基}-乙酸；
(4-氯-2-{2-[2-(2-氯-苄氧基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
{4-氯-2-[2-(4-苯基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
(4-氯-2-{2-[4-(3-氟-苯基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧
基)-乙酸；
(4-氯-2-{2-[4-(2,3-二氯-苯基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
{4-氯-2-[2-(4-间甲苯基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
{4-氯-2-[2-(4-邻甲苯基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
(4-氯-2-{2-[4-(3-氯-苯基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧
基)-乙酸；
(4-氯-2-{2-[4-(2-氯-苯基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧
基)-乙酸；
(4-氯-2-{2-[4-(3-甲氧基-苯基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{2-[4-(2-氟-苯基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧
基)-乙酸；
{4-氯-2-[2-(反-2-苯基-环丙羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
{4-氯-2-[5-氟-2-(反-2-苯基-环丙羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
{4-氯-2-[5-氟-2-(3-邻甲苯基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
{2-[2-(2-苄氧基-乙酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-4-氯-苯氧
基}-乙酸；
(4-氯-2-{2-[2-(2-氯-苄氧基)-乙酰基]-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
{4-氯-2-[5-氟-2-(4-苯基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
{4-氯-2-[5-氟-2-(3-苯基-丙炔酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧
基}-乙酸；
{4-氟-2-[2-(3-苯基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[4-氟-2-(2-苯基乙酰基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基)-苯氧基]-乙酸；
{4-氟-2-[2-(2-苯氧基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
{2-[2-(2-苄氧基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-4-氟-苯氧基}-乙酸；
{4-氟-2-[2-(4-苯基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
(4-氟-2-{2-[3-(2-甲氧基-苯基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氟-2-{2-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氟-2-{2-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(2-{2-[3-(2-氯-苯基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-4-氟-苯氧
基)-乙酸；
(2-{2-[3-(3-氯-苯基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-4-氟-苯氧
基)-乙酸；
(2-{2-[3-(4-氯-苯基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-4-氟-苯氧
基)-乙酸；
{4-氟-2-[2-(3-邻甲苯基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
{4-氟-2-[2-(2-萘-2-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
{4-氟-2-[2-(2-邻甲苯氧基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
(4-氟-2-{2-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹
啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(2-{2-[2-(2-氯-苯氧基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-4-氟-苯氧基)-乙酸；
(4-氟-2-{2-[3-(2-氟-苯基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧
基)-乙酸；
{4-氟-2-[2-(2-茚满-2-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
(4-氟-2-{2-[(E)-3-(2-氟-苯基)-丙烯酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
{4-氟-2-[2-((E)-3-邻甲苯基-丙烯酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
{4-氟-2-[2-(5-苯基-戊酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
{4-氟-2-[2-(3-苯氧基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
(4-氟-2-{2-[3-(4-甲 烷磺 酰 基-苯基 )-丙酰 基]-1,2,3,4-四 氢-异 喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
{2-[2-(3-2,3-二氢-吲哚-1-基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-4-氟-苯氧基}-乙酸；
{4-氟-2-[2-(3-邻甲苯氧基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
(4-氟-2-{2-[2-(2-氟-苯氧基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氟-2-{2-[4-(2-甲氧基-苯基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(2-{2-[2-(2-氯-苄氧基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-4-氟-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{2-[(反)-2-(3-氯-苯基)-环丙羰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
{4-氯-2-[2-((反)-2-邻甲苯基-环丙羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
(4-氯-2-{2-[(反)-2-(2-三氟甲基-苯基)-环丙羰基]-1,2,3,4-四氢-异喹
啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{2-[反-2-(4-氯-苯基)-环丙羰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{2-[反-2-(2,4-二氯-苯基)-环丙羰基]-1,2,3,4-四氢-异 喹
啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{2-[反-2-(2-甲氧基-苯基)-环丙羰基]-1,2,3,4-四氢-异喹
啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{2-[反-2-(2-氟-苯基)-环丙羰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{2-[3-(3-苯基-3H-[1,2,3]三唑-4-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{2-[2-(3-苯基-3H-[1,2,3]三唑-4-基硫基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-氯-苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-氯-苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2,2-二甲基-丙酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸丁酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-甲氧基-苯酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-氯-苯酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸异丁酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-甲氧基-乙酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸4-甲氧基-苯酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-氯-苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-氯-苄
酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-(2-氯-苯基)-乙酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-(2-氯-苯基)-乙酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸3-氯-苯酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-(2-氯-苯基)-乙酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-4,4-二甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-7-乙烷磺酰基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-甲烷磺酰基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
1-(5-苯磺酰基-2-羧基甲氧基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-乙烷磺酰基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-5-甲烷磺酰基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-5-乙烷磺酰基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
5-苯磺酰基-1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-嘧啶-5-基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
1-(4-羧基甲氧基-4'-氟-联苯-3-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
(2-{2-[2-(3-氯-苄氧基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-4-氟-苯氧基)-乙酸；
(2-{2-[2-(4-氯-苄氧基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-4-氟-苯氧基)-乙酸；
(4-氟-2-{2-[2-(2-甲基-苄氧基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氟-2-{2-[2-(3-甲基-苄氧基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氟-2-{2-[2-(4-甲基-苄氧基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氟-2-{2-[2-(3-甲氧基-苄氧基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氟-2-{2-[2-(4-甲氧基-苄氧基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氟-2-{2-[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基甲氧基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氟-2-{2-[2-(2-甲氧基-苄氧基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[2-(2-苄基氨甲酰基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基)-4-氟-苯氧基]-乙酸；
[4-氟-2-(2-苯乙基氨甲酰基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基)-苯氧基]-乙酸；
{4-氟-2-[2-(2-甲氧基-苄基氨甲酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
{4-氯-2-[2-(2-甲氧基-苄基氨甲酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
{2-[2-(2-氯-苄基氨甲酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-4-氟-苯氧基}-乙酸；
(2-{2-[2-(2-氯-苯基)-乙基氨甲酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-4-氟-苯氧基)-乙酸；
{2-[2-(2-苯磺酰基氨基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-4-氟-苯氧基}-乙酸；
(2-{2-[2-(3,5-二甲基-异噁唑-4-磺酰基氨基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-4-氟-苯氧基)-乙酸；
(4-氟-2-{2-[2-(3-氟- 苯磺 酰基 氨基 )-乙酰 基]-1,2,3,4-四 氢-异 喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氟-2-{2-[2-(2-氟-苯 磺 酰基 氨基)- 乙酰 基]-1,2,3,4-四 氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(2-{2-[2-(3,4-二 氟 -苯 磺 酰 基 氨 基)- 乙 酰 基 ]-1,2,3,4-四 氢 -异 喹啉-1-基}-4-氟-苯氧基)-乙酸；
(2-{2-[2-(N-苯磺 酰 基-N-甲基 -氨基)- 乙酰 基]-1,2,3,4-四 氢-异喹啉-1-基}-4-氟-苯氧基)-乙酸；
[4-氟-2-(2-{2-[N-(3-氟-苯磺酰基)-N-甲基-氨基]-乙酰基}-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基)-苯氧基]-乙酸；
[2-(2-{2-[N-(3,4-二氟-苯磺酰基)-N-甲基-氨基]-乙酰基}-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基)-4-氟-苯氧基]-乙酸；
1-(5-氨甲酰基-2-羧基甲氧基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
1-[2-羧基甲氧基-5-(5-硫代-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-4-氟-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-6-氟-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
1-[2-(3-羧基-丙氧基)-5-氟-苯基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
{4-氰基-2-[2-(反-2-苯基-环丙羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧
基}-乙酸；
1-(2-羧基甲氧基-5-氰基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
(R)-1-[2-(1-羧基-乙氧基)-5-氯-苯基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-5-甲烷磺酰基氨基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-[1,2,3]三唑-1-基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；及
{4-氯-2-[2-(2-甲氧基-苄基硫代氨甲酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
或该化合物的盐。
13.如权利要求1所述的化合物，其是选自由以下组成的群：
1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-溴-苄酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-1,3-二氢-异吲哚-2-甲酸苄酯；
{4-氯-2-[(S)-2-((1R,2R)-2-苯基-环丙羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-甲氧基-苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-氟-苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-甲基-苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-三氟甲基-苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸3-甲氧基-苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸3-氟-苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸3-甲基-苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸3-三氟甲基-苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2,4-二氯-苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2,3-二氯-苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2,6-二氯-苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2,6-二甲氧基-苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2,4-二甲基-苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2,3-二甲基-苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2,6-二甲基-苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2,4-二氟-苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2,3-二氟-苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2,6-二氟-苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2,4,6-三甲基-苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-氯-6-氟-苄
酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2,5-二氯-苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2,4-二甲氧基-苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2,3-二甲氧基-苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2,6-二甲基-吡啶-3-基甲酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸3-氰基-苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2,5-二氟-苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸5-氯-2-氟-苄
酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-氯-5-氟-苄
酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸环己基甲酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸1-甲基-1H-吡
唑-3-基甲酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸环戊基甲酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸异丁酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸丁酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-甲氧基-乙酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸环丙基甲酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸3,5-二甲基-吡唑-1-基甲酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸5-甲基-异噁
唑-3-基甲酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸4-氯-苄酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸噻唑-2-基甲酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-(4-甲基-噻唑-5-基)-乙酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸5-甲基-噻唑-2-基甲酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸4-甲基-噻唑-2-基甲酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-甲基-噻唑-5-基甲酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-甲基-噻唑-4-基甲酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸3-甲基-异噁唑-5-基甲酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸4-甲基-异噁唑-3-基甲酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸3,5-二甲基-异噁唑-4-基甲酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸吡嗪-2-基甲酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸嘧啶-4-基甲酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸嘧啶-5-基甲酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯乙酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-(3-氟-苯基)-乙酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-甲基-2H-吡唑-3-基甲酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2,5-二甲
基-2H-吡唑-3-基甲酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-(2-乙
基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸3-甲基-3H-咪唑-4-基甲酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸4-甲基-吡唑-1-基甲酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯并噻唑-2-基甲酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯并噁唑-2-基甲酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸1-甲基-1H-吲唑-3-基甲酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸吲唑-1-基甲酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯并[d]异噁唑-3-基甲酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸噻唑-2-基甲酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸
2-(4-甲基-噻唑-5-基)-乙酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸
5-甲基-噻唑-2-基甲酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸
4-甲基-噻唑-2-基甲酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸
2-甲基-噻唑-5-基甲酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸
2-甲基-噻唑-4-基甲酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸
3-甲基-异噁唑-5-基甲酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸
4-甲基-异噁唑-3-基甲酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸
3,5-二甲基-异噁唑-4-基甲酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸吡嗪-2-基甲酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸嘧啶-4-基甲酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯乙酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸
2-(3-氟-苯基)-乙酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸
2-甲基-2H-吡唑-3-基甲酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸
2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸
2-(2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸
3-甲基-3H-咪唑-4-基甲酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸
2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸
4-甲基-吡唑-1-基甲酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯并噻唑-2-基甲酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯并噁唑-2-基甲酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸
1-甲基-1H-吲唑-3-基甲酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸吲唑-1-基甲酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯并[d]异噁唑-3-基甲酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸噻
唑-2-基甲酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-(4-甲基-噻唑-5-基)-乙酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸5-甲基-噻唑-2-基甲酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸4-甲基-噻唑-2-基甲酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-甲基-噻唑-5-基甲酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-甲基-噻唑-4-基甲酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸3-甲基-异噁唑-5-基甲酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸4-甲基-异噁唑-3-基甲酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸吡
嗪-2-基甲酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸嘧
啶-4-基甲酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸嘧
啶-5-基甲酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯乙酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸
2-(3-氟-苯基)-乙酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-甲基-2H-吡唑-3-基甲酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-(2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸3-甲基-3H-咪唑-4-基甲酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸
2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸4-甲基-吡唑-1-基甲酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯并噻唑-2-基甲酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯并噁唑-2-基甲酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸1-甲基-1H-吲唑-3-基甲酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸吲
唑-1-基甲酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯并[d]异噁唑-3-基甲酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸
2-氟-苄酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸
3-氟-苄酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸
2,3-二氟-苄酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-氟-苄酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸3-氟-苄酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2,3-二氟-苄酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸3-氟-苄酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-甲氧基-苄酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-氟-苄酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸3-氟-苄酯；
(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-氟-苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸4-甲基-苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸4-甲氧基-苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸4-氟-苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸4-三氟甲基-苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸3-氯-苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-7-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
(4-氯-2-{2-[3-(5-氟-3-甲基-吲哚-1-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹
啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{2-[3-(6-甲氧基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{2-[3-(4,6-二甲氧基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{2-[3-(4,6-二甲氧基-吲哚-1-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹
啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
{4-氯-2-[2-(3-吲哚-1-基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
(4-氯-2-{2-[3-(5-氟-吲哚-1-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{2-[3-(7-氯-吲哚-1-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
{4-氯-2-[2-(3-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹
啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
(4-氯-2-{2-[3-(4-甲氧基-吲哚-1-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四 氢-异喹
啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{2-[3-(3-氯-吲唑-1-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{2-[3-(6-甲基-吲哚-1-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{2-[3-(6-氯-吲哚-1-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{2-[3-(4-氟-吲哚-1-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{2-[3-(6-氟-吲哚-1-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{2-[3-(6-甲氧基-吲哚-1-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢 -异喹
啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{(S)-6-氟-2-[3-(5-氟-吲唑-1-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{(S)-6-氟-2-[3-(3-甲基-吲唑-1-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{(S)-2-[3-(6-氯-吲唑-1-基)-丙酰基]-6-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{2-[3-(3-氯-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{2-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{2-[2-(4-氟-苯氧基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{2-[2-(喹啉-8-基氧基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{2-[2-(4-氯-苯氧基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{2-[反-2-(4-氟-苯基)-环丙羰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{2-[反-2-(3-氯-苯基)-环丙羰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
{4-氯-2-[2-(反-2-邻甲苯基-环丙羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
(4-氯-2-{2-[反-2-(2-三氟甲基-苯基)-环丙羰基]-1,2,3,4-四氢-异喹
啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{2-[反-2-(3-氟-苯基)-环丙羰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{2-[反-2-(3-甲氧基-苯基)-环丙羰基]-1,2,3,4-四氢-异喹
啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
{4-氯-2-[2-(反-2-间甲苯基-环丙羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
{4-氯-2-[6-氟-2-(反-2-苯基-环丙羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
(4-氯-2-{6-氟-2-[反-2-(2-三氟甲基-苯基)-环丙羰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{2-[2-(反-2-氯-苯基)-环丙羰基]-6-氟-1,2,3,4-四氢-异喹
啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
{4-氯-2-[6-氟-2-(反-2-邻甲苯基-环丙羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
(4-氯-2-{2-[2-(2,6-二甲基-吡啶-3-基氧基)-乙酰基]-6-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{6-氟-2-[3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
{4-氯-2-[6-氟-2-(3-邻甲苯基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
(4-氯-2-{6-氟-2-[4-(2-氟-苯基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{2-[2-(2-氯-苄氧基)-乙酰基]-6-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
{4-氯-2-[2-(3-2,3-二氢-吲哚-1-基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
(4-氯-2-{2-[3-(3-甲基-吲哚-1-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
{4-氯-2-[2-(3-吲唑-1-基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
{4-氯-2-[2-(3-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹
啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
(4-氯-2-{2-[2-(2,4- 二 甲 基-苯 氧 基)- 乙 酰 基]-1,2,3,4-四 氢- 异 喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{2-[3-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
{4-氯-2-[2-(3-1H-吲哚-3-基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
{4-氯-2-[2-(2,2-二甲基-环丙羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
{4-氯-2-[2-(2-氯-苄基氨甲酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
{4-氯-2-[2-(3-氟-苄基氨甲酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[2-(2-苄基氨甲酰基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基)-4-氯-苯氧基]-乙酸；
[4-氯-2-(2-苯乙基氨甲酰基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基)-苯氧基]-乙酸；
{4-氯-2-[2-(4-氟-苄基氨甲酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
{4-氯-2-[2-(2-氟-苄基氨甲酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-1,3-二氢-异吲哚-2-甲酸苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5-氟-1,3-二氢-异吲哚-2-甲酸苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-4-氟-1,3-二氢-异吲哚-2-甲酸苄酯；
{4-氯-2-[2-反-(2-苯基-环丙羰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-苯氧基}-乙酸；
(4-氯-2-{2-[2-(4-氟-苯氧基)-乙酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{2-[2-(喹啉-8-基氧基)-乙酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{2-[3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙酰基]-2,3-二氢-1H-异吲
哚-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{2-[2-(2,6-二甲基-吡啶-3-基氧基)-乙酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{2-[3-(1-甲 基-1H-吲哚-3- 基)-丙酰 基]-2,3-二 氢-1H-异吲
哚-1-基}-苯氧基)-乙酸；
{4-氯-2-[2-(3-2,3-二氢-吲哚-1-基-丙酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-苯氧基}-乙酸；
{4-氯-2-[2-(3-吲唑-1-基-丙酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-苯氧基}-乙酸；
(4-氯-2-{2-[2-(5-甲氧基-苯并[d]异噁唑-3-基)-乙酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{2-[3-(3-甲基-吲哚-1-基)-丙酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{2-[2-(2-氯-苄氧基)-乙酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{2-[3-(2-氟-苯氧基)-丙酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{2-反-[2-(3-氟-苯基)-环丙羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{2-反-[2-(2-氟-苯基)-环丙羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基}-苯氧基)-乙酸；
{4-氯-2-[5-氟-2-(3-吲唑-1-基-丙酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-苯氧基}-乙酸；
(4-氯-2-{2-[3-(5-氟-吲唑-1-基)-丙酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{2-[3-(4-氟-3-甲基-吲唑-1-基)-丙酰基]-2,3-二氢-1H-异吲
哚-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{2-[3-(6-氟-3-甲基-吲唑-1-基)-丙酰基]-2,3-二氢-1H-异吲
哚-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{2-[3-(6-氯-3-甲基-吲唑-1-基)-丙酰基]-2,3-二氢-1H-异吲
哚-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{2-[3-(3-甲基-吲唑-1-基)-丙酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{2-[3-(6-氟-吲唑-1-基)-丙酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{2-[3-(4-氟-吲唑-1-基)-丙酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{2-[3-(7-氟-吲唑-1-基)-丙酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基}-苯氧基)-乙酸；
{4-氯-2-[2-(2-氟-苄基氨甲酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-苯氧基}-乙酸；
{4-氯-2-[2-(3-氟-苄基氨甲酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-苯氧基}-乙酸；
{4-氯-2-[2-(4-氟-苄基氨甲酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[2-(2-苄基氨甲酰基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-4-氯-苯氧基]-乙酸；
[4-氯-2-(2-苯乙基氨甲酰基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-苯氧基]-乙酸；
{4-氯-2-[2-(2-氯-苄基氨甲酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-苯氧基}-乙酸；
1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-4,5-二氯-1,3-二氢-异吲哚-2-甲酸苄酯；
1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-4,5-二氟-1,3-二氢-异吲哚-2-甲酸苄酯；
{4-氯-2-[(S)-2-((1R,2R)-2-邻甲苯基-环丙羰基)-1,2,3,4-四 氢-异喹
啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
(4-氯-2-{(S)-2-[(1R,2R)-2-(2-三氟甲基-苯基)-环丙羰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{(S)-2-[(1R,2R)-2-(3-氯-苯基)-环丙羰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{(S)-2-[(1R,2R)-2-(3-氟-苯基)-环丙羰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(4-氯-2-{(S)-2-[(1R,2R)-2-(4-氟-苯基)-环丙羰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
(S)-1-[5-氯-2-(2-氧代-2-三氟甲烷磺酰基氨基-乙氧基)-苯基]-3,4-二
氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
(S)-1-[5-氯-2-(5-氧代-4,5-二氢-[1,3,4]噁二唑-2-基甲氧基)-苯基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；及
1-[5-氯-2-(3-羟基-异噁唑-5-基甲氧基)-苯基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
或该化合物的盐。
14.一种医药组合物，其包含如权利要求1至13中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，及医药学上可接受的载体。
15.如权利要求1至13中任一项所述的化合物，或其医药学上可接受的盐，其是用作药剂。
16.一种如权利要求1至13中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其是用于制备用以预防及/或治疗选自由以下组成的群的疾病的药剂：慢性及急性过敏性/免疫疾病/病症，包含哮喘、过敏性哮喘、嗜伊红血球性哮喘、重度哮喘、鼻炎、过敏性鼻炎、血管性水肿、昆虫毒液过敏、药物过敏、过敏性窦炎、过敏性肾炎、过敏性结膜炎、异位性皮肤炎、支气管哮喘、食物过敏、全身性肥大细胞病症、过敏性休克、荨麻疹、湿疹、溃疡性结肠炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、发炎性肠病及类风湿性关节炎；嗜伊红血球相关疾病，包含小血管炎，如谢格-司托司症候群、韦格纳氏肉芽肿、显微性多血管炎(及器官特异性显微性多血管炎)，嗜伊红血球增多症候群，如嗜伊红血球性肺炎、嗜伊红血球性食道炎、逆流性食道炎、嗜伊红血球性心内膜炎(吕佛勒氏心内膜炎(Loeffler's endocarditis))、嗜伊红血球增多-肌痛症候群、嗜伊红血球性筋膜炎、嗜伊红血球性脓疱型毛囊炎(太藤氏病(Ofuji′sdisease))、嗜伊红血球性溃疡、血管淋巴样增生并发嗜伊红血球增多症(ALHE)、嗜伊红血球性蜂窝组织炎(维尔斯症候群(Wells syndrome))、慢性嗜伊红血球性白血病及DRESS症候群(药物疹并发嗜伊红血球增多症及全身性症状)；及嗜碱性血球相关疾病，包含嗜碱性白血病及嗜碱性白血球增多症。
17.如权利要求1至13中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其是用于预防及/或治疗选自由以下组成的群的疾病：慢性及急性过敏性/免疫疾病/病症，包含哮喘、过敏性哮喘、嗜伊红血球性哮喘、重度哮喘、鼻炎、过敏性鼻炎、血管性水肿、昆虫毒液过敏、药物过敏、过敏性窦炎、过敏性肾炎、过敏性结膜炎、异位性皮肤炎、支气管哮喘、食物过敏、全身性肥大细胞病症、过敏性休克、荨麻疹、湿疹、溃疡性结肠炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、发炎性肠病及类风湿性关节炎；嗜伊红血球相关疾病，包含小血管炎，如谢格-司托司症候群、韦格纳氏肉芽肿、显微性多血管炎(及器官特异性显微性多血管炎)，嗜伊红血球增多症候群，如嗜伊红血球性肺炎、嗜伊红血球性食道炎、逆流性食道炎、嗜伊红血球性心内膜炎(吕佛勒氏心内膜炎)、嗜伊红血球增多-肌痛症候群、嗜伊红血球性筋膜炎、嗜伊红血球性脓疱型毛囊炎(太藤氏病)、嗜伊红血球性溃疡、血管淋巴样增生并发嗜伊红血球增多症(ALHE)、嗜伊红血球性蜂窝组织炎(维尔斯症候群)、慢性嗜伊红血球性白血病及DRESS症候群(药物疹并发嗜伊红血球增多症及全身性症状)；及嗜碱性血球相关疾病，包含嗜碱性白血病及嗜碱性白血球增多症。
1-苯基取代的杂环衍生物及其作为前列腺素D2受体调节
剂的用途
技术领域
[0001] 本发明涉及式(I)的1-苯基取代的杂环衍生物及其作为前列腺素受体调节剂，最特别作为前列腺素D2受体(“DP受体”)调节剂在治疗各种前列腺素介导的疾病及病症中的用途，涉及含有此等化合物的医药组合物及其制备方法。详言之，该等衍生物可单独或以医药组合物形式用于治疗慢性及急性过敏性/免疫疾病/病症，诸如哮喘、过敏性哮喘、嗜伊红血球性哮喘、重度哮喘、鼻炎、过敏性鼻炎、血管性水肿、昆虫毒液过敏、药物过敏、过敏性窦炎、过敏性肾炎、过敏性结膜炎、异位性皮肤炎、支气管哮喘、食物过敏、全身性肥大细胞病症、过敏性休克、荨麻疹、湿疹、溃疡性结肠炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、发炎性肠病及类风湿性关节炎；嗜伊红血球相关疾病，包含小血管炎，如谢格-司托司症候群(Churg-Strauss syndrome)、韦格纳氏肉芽肿(Wegener's granulomatosis)、显微性多血管炎(及器官特异性显微性多血管炎)，嗜伊红血球增多症候群，如嗜伊红血球性肺炎、嗜伊红血球性食道炎、逆流性食道炎、嗜伊红血球性心内膜炎(吕佛勒氏心内膜炎(Loeffler'sendocarditis))、嗜伊红血球增多-肌痛症候群、嗜伊红血球性筋膜炎、嗜伊红血球性脓疱型毛囊炎(太藤氏病(Ofuji′s disease))、嗜伊红血球性溃疡、血管淋巴样增生并发嗜伊红血球增多症(ALHE)、嗜伊红血球性蜂窝组织炎(维尔斯症候群(Wells syndrome))、慢性嗜伊红血球性白血病及DRESS症候群(药物疹并发嗜伊红血球增多症及全身性症状)；及嗜碱性血球相关疾病，包含嗜碱性白血病及嗜碱性白血球增多症。
背景技术
[0002] 作为过敏性病状中对过敏原曝露的反应，肥大细胞经活化且释放如组织胺、凝血脂素A2(TxA2)、半胱胺酰基白三烯(CysLT)及前列腺素D2(PGD2)的介质。此等介质与其各别受体相互作用且引起诸如以下生理作用：血管渗透性增加、水肿、瘙痒、鼻充血及肺充血、支气管收缩及黏液分泌。举例而言，血管渗透性增加使嗜伊红血球性白血球及嗜碱性白血球过量渗入组织中且因此放大过敏反应。
[0003] 过敏性疾病的当前治疗包含可阻断或另外中断该等相互作用的药剂，例如抗组织胺(组织胺H1受体拮抗剂)、白三烯受体拮抗剂、β-肾上腺素受体促效剂及皮质类固醇。一般而言，用抗组织胺及白三烯拮抗剂治疗的功效有限，且长期使用皮质类固醇通常与不合需要的副作用相关。
[0005] 认为高PGD2含量会引起如诸如过敏性鼻炎、过敏性哮喘、过敏性结膜炎、异位性皮肤炎及其类似疾病的过敏性疾病中所观测到的炎症。因此，认为阻断PGD2与其受体的相互作用为治疗该等疾病的有用治疗策略。
[0006] GB 2388540揭示另外对CRTH2具有拮抗活性的TxA2受体(亦称为“TP受体”)拮抗剂雷马曲班(ramatroban)((3R)-3-(4-氟苯-磺酰氨基)-1,2,3,4-四氢咔唑-9-丙酸)用于预防及治疗诸如哮喘、过敏性鼻炎或过敏性结膜炎的过敏性疾病的用途。T.Ishizuka等人，Cardiovascular Drug Rev.2004,22(2),71-90中描述雷马曲班对晚期炎症的作用。此外，已报导雷马曲班的口服生物可用性及其活体外抑制前列腺素D2诱导的嗜伊红血球迁移的能力(Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics,305(1),第347-352页(2003))。
[0007] WO 03/097598及WO 03/097042揭示具有CRTH2拮抗活性的雷马曲班类似物。Ulven等人，J.Med.Chem.2005,48(4),897-900揭示其他雷马曲班类似物。
发明内容
[0009] 1)本发明涉及式(I)的1-苯基取代的杂环衍生物，
[0010]
[0011] 其中
[0012] X表示-NH-、-O-或一键；
[0013] Y表示(C1-C4)烷二基；
[0014] Z表示O或S；
[0015] n表示0或1；1
[0016] R 表示
[0017] ·(C4-C6)烷基；
[0018] ·(C1-C4)烷基，其经(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环基、任选经取代的芳基氧基、任选经取代的杂芳基氧基、任选经取代的芳基-(C1-C2)烷氧基、任选经取代的杂芳基-(C1-C2)烷氧基、任选经取代的杂芳8 9
基硫基或-NRR 单取代；
基硫基或-NRR 单取代；
[0019] ·(C2-C4)烯基，其经任选经取代的芳基单取代；
[0020] ·(C2-C4)炔基，其经任选经取代的芳基单取代；
[0021] ·(C3-C6)环烷基，其经(C1-C4)烷基单取代或二取代，经(C1-C4)烷氧基单取代，经任选经取代的芳基单取代或经任选经取代的杂芳基单取代；
[0022] ·任选经取代的芳基；或
[0023] ·10元部分不饱和环系统；2
[0024] R 表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基、卤素、(C1-C4)烷基磺酰基、苯磺酰基或(C1-C4)烷基磺酰氨基；
[0025] R3表示氢、(C1-C4)烷氧基或卤素；
[0026] R4表示氢、(C1-C4)烷氧基、卤素、(C1-C4)烷基磺酰基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基；
[0027] R5表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基、卤素、氰基、-CONH2、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、(C1-C4)烷基磺酰基、苯磺酰基或二甲氨基-磺酰基；及
[0028] R6表示氢或卤素；或
[0029] R5及R6一起形成亚甲二氧基；
[0030] R7表示氢或甲基；
[0031] R8表示氢或甲基；
[0032] R9表示任选经取代的芳基、任选经取代的芳基磺酰基或任选经取代的杂芳基磺酰基；及
[0033] R10表示-C(O)OH、-C(O)NH-CN、-C(O)NH-OH、-C(O)NH-S(O)2CF3或任选经取代的杂芳基；
[0034] 其限制条件为若X表示-NH-或一键，则R1不为任选经取代的芳基；
[0035] 及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
[0036] 实施例1)的式(I)化合物可含有一或多个立体中心或不对称中心，诸如一或多个不对称碳原子。除非另外指示，否则双键处的取代基可呈(Z)-或(E)-构型。因此式I化合物可以立体异构体的混合物或优选纯立体异构体形式存在。立体异构体的混合物可以本领域技术人员已知的方式分离。
[0038] 在本专利申请案中，对于取代基或基团可使用可变连接键。在此情况下，意谓取代基或基团连接至可变连接键所引入的环系统的任何碳原子，其限制条件为该碳原子尚未经特定取代。举例而言，式(I)涵盖以下三式：
[0039]
[0040] 为避免任何疑义，n表示0的式I化合物由式IISO表示；且n表示1的式I化合物由式ITET表示：
[0041]
[0042] 单独或组合使用的术语“烷基”是指含有1至6个碳原子的直链或分支链烷基。术语“(Cx-Cy)烷基”(x及y各为整数)是指含有x至y个碳原子的如先前所定义的烷基。举例而言，(C1-C4)烷基含有1至4个碳原子。(C1-C4)烷基的代表性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。(C4-C6)烷基的代表性实例包括正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊-1-基、戊-2-基、戊-3-基、2-甲基-丁-1-基、3-甲基-丁-1-基、2-甲基-丁-2-基、3甲基-丁-2-基、2,2-二甲基-丙-1-基及异己基。如所明确定义，烷基可未经取代或经取代。
[0043] 若“R1”表示“(C4-C6)烷基”，则该术语意谓如上文所定义的(C4-C6)烷基。该等基团的实例为正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊-1-基、戊-2-基、戊-3-基、2-甲基-丁-1-基、3-甲基-丁-1-基、2-甲基-丁-2-基、3-甲基-丁-2-基、2,2-二甲基-丙-1-基及异己基。优选为正丁基、异丁基、叔丁基、戊-1-基、2-甲基-丁-1-基、
3-甲基-丁-1-基及2,2-二甲基-丙-1-基，更优选为正丁基、异丁基、叔丁基及2,2-二甲基-丙-1-基，且最优选为正丁基、异丁基及2,2-二甲基-丙-1-基。
3-甲基-丁-1-基及2,2-二甲基-丙-1-基，更优选为正丁基、异丁基、叔丁基及2,2-二甲基-丙-1-基，且最优选为正丁基、异丁基及2,2-二甲基-丙-1-基。
[0044] 若“R1”表示经单取代的(C1-C4)烷基，则该术语“(C1-C4)烷基”意谓如上文所定义的(C1-C4)烷基。该等基团的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。优选为甲基、乙基及正丙基；最优选为甲基及乙基。该等(C1-C4)烷基经以下单取代：(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环基、任选经取代的芳基氧基、任选经取代的杂芳基氧基、任选经取代的芳基-(C1-C2)烷氧基、任选经取代的杂芳基-(C1-C2)烷氧基、任选经取代的杂芳基硫基或-NR8R9(且尤其经任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的芳基氧基、任选经取代的杂芳基氧基或任选经取代的芳基-(C1-C2)烷氧基单取代)。
[0045] 若“R1”表示“经(C1-C4)烷基单取代或二取代的(C3-C6)环烷基”，则该术语“(C1-C4)烷基”意谓如上文所定义的(C1-C4)烷基。该等基团的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。优选为甲基、乙基及异丙基且最优选为甲基。
[0046] 若“R2”表示“(C1-C4)烷基”，则该术语意谓如上文所定义的(C1-C4)烷基。该等基团的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。优选为甲基。
[0047] 若“R5”表示“(C1-C4)烷基”，则该术语意谓如上文所定义的(C1-C4)烷基。该等基团的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。优选为甲基及异丙基；最优选为甲基。
[0048] 若“(C1-C4)烷基”为芳基、杂芳基、杂环基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳基-(C1-C2)烷氧基、杂芳基-(C1-C2)烷氧基、杂芳基硫基、芳基磺酰基或杂芳基磺酰基的取代基，则该术语“(C1-C4)烷基”意谓如上文所定义的(C1-C4)烷基。该等基团的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。优选为甲基及乙基；最优选为甲基。
[0049] 如Y中所用的术语“(C1-C4)烷二基（alkandiyl，亚烷基或烷撑）”是指含有1至410
个碳原子且连接至氧原子及如式(I)中所述的R 的碳链。各别两个残基可连接至烷二基的相同或不同碳原子。(C1-C4)烷二基的优选实例为亚甲基（methandiyl，甲二基）、乙-1,1-二基、乙-1,2-二基、丙-1,3-二基及丁-1,4-二基。更优选为亚甲基及乙-1,1-二基。最优选为亚甲基。
个碳原子且连接至氧原子及如式(I)中所述的R 的碳链。各别两个残基可连接至烷二基的相同或不同碳原子。(C1-C4)烷二基的优选实例为亚甲基（methandiyl，甲二基）、乙-1,1-二基、乙-1,2-二基、丙-1,3-二基及丁-1,4-二基。更优选为亚甲基及乙-1,1-二基。最优选为亚甲基。
[0050] 单独或组合使用的术语“烯基”是指含有2至4个碳原子的直链或分支链烯基。术语“(Cx-Cy)烯基”(x及y各为整数)是指含有x至y个碳原子的如先前所定义的烯基。举例而言，(C2-C4)烯基含有2至4个碳原子。(C2-C4)烯基的代表性实例包括乙烯基、丙烯基、2-甲基-丙烯基及丁烯基。优选为乙烯基。(C2-C4)烯基经任选经取代的芳基单取代。
[0051] 单独或组合使用的术语“炔基”是指含有2至4个碳原子的直链或分支链炔基。术语“(Cx-Cy)炔基”(x及y各为整数)是指含有x至y个碳原子的如先前所定义的炔基。举例而言，(C2-C4)炔基含有2至4个碳原子。(C2-C4)炔基的代表性实例包括乙炔基、丙炔基及丁炔基。优选为乙炔基。(C2-C4)炔基经任选经取代的芳基单取代。
[0052] 单独或组合使用的术语“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中该烷基是如先前所定义。术语“(Cx-Cy)烷氧基”(x及y各为整数)是指含有x至y个碳原子的如先前所定义的烷氧基。举例而言，(C1-C4)烷氧基含有1至4个碳原子。烷氧基的代表性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。
[0053] 若“R1”表示“经(C1-C4)烷氧基单取代的(C1-C4)烷基”，则该术语“(C1-C4)烷氧基”意谓如上文所定义的(C1-C4)烷氧基。该等基团的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。优选为甲氧基及异丁氧基。最优选为甲氧基。
[0054] 若“R1”表示“经(C1-C4)烷氧基单取代的(C3-C6)环烷基”，则该术语“(C1-C4)烷氧基”意谓如上文所定义的(C1-C4)烷氧基。该等基团的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。优选为甲氧基及乙氧基。最优选为乙氧基。
[0055] 若“R2”表示“(C1-C4)烷氧基”，则该术语意谓如上文所定义的(C1-C4)烷氧基。该等基团的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。最优选为甲氧基。
[0056] 若“R3”表示“(C1-C4)烷氧基”，则该术语意谓如上文所定义的(C1-C4)烷氧基。该等基团的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。最优选为甲氧基。
[0057] 若“R4”表示“(C1-C4)烷氧基”，则该术语意谓如上文所定义的(C1-C4)烷氧基。该等基团的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。最优选为甲氧基。
[0058] 若“R5”表示“(C1-C4)烷氧基”，则该术语意谓如上文所定义的(C1-C4)烷氧基。该等基团的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。最优选为甲氧基。
[0059] 若“(C1-C4)烷氧基”为芳基、杂芳基、杂环基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳基-(C1-C2)烷氧基、杂芳基-(C1-C2)烷氧基、杂芳基硫基、芳基磺酰基或杂芳基磺酰基的取代基，则该术语“(C1-C4)烷氧基”意谓如上文所定义的(C1-C4)烷氧基。该等基团的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。最优选为甲氧基。
[0060] 术语“芳基-(C1-C2)烷氧基”是指一个氢原子已经如下文所定义的芳基置换的如上文所定义的(C1-C2)烷氧基。芳基-(C1-C2)烷氧基的实例为芳基-甲氧基、1-芳基-乙氧基及2-芳基-乙氧基。最优选为芳基-甲氧基。
[0061] 术语“杂芳基-(C1-C2)烷氧基”是指一个氢原子已经如下文所定义的杂芳基置换的如上文所定义的(C1-C2)烷氧基。杂芳基-(C1-C2)烷氧基的实例为杂芳基-甲氧基、1-杂芳基-乙氧基及2-杂芳基-乙氧基。最优选为杂芳基-甲氧基。
[0062] 单独或组合使用的术语“(C1-C4)烷基磺酰基”是指烷基-S(O)2-基团，其中该烷基是如先前所定义，其是经由硫原子连接至分子的其余部分。术语“(Cx-Cy)烷基磺酰基”(x及y各为整数)是指含有x至y个碳原子的如先前所定义的烷基磺酰基。举例而言，(C1-C4)烷基磺酰基含有1至4个碳原子。烷基磺酰基的代表性实例包括甲磺酰基、乙磺酰基、正丙磺酰基、异丙磺酰基、正丁磺酰基、异丁磺酰基、仲丁磺酰基及叔丁磺酰基。
[0063] 若“R2”表示“(C1-C4)烷基磺酰基”，则该术语意谓如上文所定义的(C1-C4)烷基磺酰基。该等基团的实例为甲磺酰基、乙磺酰基、正丙磺酰基、异丙磺酰基、正丁磺酰基、异丁磺酰基、仲丁磺酰基及叔丁磺酰基。优选为甲磺酰基及乙磺酰基；最优选为甲磺酰基。
[0064] 若“R4”表示“(C1-C4)烷基磺酰基”，则该术语意谓如上文所定义的(C1-C4)烷基磺酰基。该等基团的实例为甲磺酰基、乙磺酰基、正丙磺酰基、异丙磺酰基、正丁磺酰基、异丁磺酰基、仲丁磺酰基及叔丁磺酰基。优选为甲磺酰基及乙磺酰基；最优选为乙磺酰基。
[0065] 若“R5”表示“(C1-C4)烷基磺酰基”，则该术语意谓如上文所定义的(C1-C4)烷基磺酰基。该等基团的实例为甲磺酰基、乙磺酰基、正丙磺酰基、异丙磺酰基、正丁磺酰基、异丁磺酰基、仲丁磺酰基及叔丁磺酰基。优选为甲磺酰基及乙磺酰基；最优选为乙磺酰基。
[0066] 若“(C1-C4)烷基磺酰基”为芳基、杂芳基、杂环基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳基-(C1-C2)烷氧基、杂芳基-(C1-C2)烷氧基、杂芳基硫基、芳基磺酰基或杂芳基磺酰基的取代基，则该术语“(C1-C4)烷基磺酰基”意谓如上文所定义的(C1-C4)烷基磺酰基。该等基团的实例为甲磺酰基、乙磺酰基、正丙磺酰基、异丙磺酰基、正丁磺酰基、异丁磺酰基、仲丁磺酰基及叔丁磺酰基。优选为甲磺酰基。
[0067] 单独或组合使用的术语“(C1-C4)烷基磺酰氨基”是指烷基-S(O)2N-基团，其中该烷基是如先前所定义，其是经由氮原子连接至分子的其余部分。术语“(Cx-Cy)烷基磺酰氨基”(x及y各为整数)是指含有x至y个碳原子的如先前所定义的烷基磺酰氨基。举例而言，(C1-C4)烷基磺酰氨基含有1至4个碳原子。烷基磺酰氨基的代表性实例包括甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、正丙磺酰氨基、异丙磺酰氨基、正丁磺酰氨基、异丁磺酰氨基、仲丁磺酰氨基及叔丁磺酰氨基。优选为甲磺酰氨基。
[0068] 单独或组合使用的术语“环烷基”是指含有3至6个碳原子的环烷基。术语“(Cx-Cy)环烷基”(x及y各为整数)是指含有x至y个碳原子的如先前所定义的环烷基。举例而言，(C3-C6)环烷基含有3至6个碳原子。含有5或6个碳原子的环烷基可任选与苯环并环。(C3-C6)环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、茚满基、环己基及1,2,3,4-四氢萘基。如所明确定义，环烷基可未经取代或经取代。
[0069] 若“R1”表示“经(C3-C6)环烷基单取代的(C1-C4)烷基”，则该术语“(C3-C6)环烷基”意谓如上文所定义的(C3-C6)环烷基。该等基团的实例为环丙基、环丁基、环戊基、茚满基、环己基及1,2,3,4-四氢萘基。优选为环丙基、茚满基及1,2,3,4-四氢萘基；最优选为茚满基(尤其为茚满-2-基)。在另一实施例中，优选为环戊基及环己基。
[0070] 若“R1”表示“(C3-C6)环烷基”，则该术语意谓如上文所定义的(C3-C6)环烷基。该等基团的实例为环丙基、环丁基、环戊基、茚满基、环己基及1,2,3,4-四氢萘基。优选为环丙基、环丁基、环戊基及环己基；最优选为环丙基。该等(C3-C6)环烷基经(C1-C4)烷基单取代或二取代、经(C1-C4)烷氧基单取代、经任选经取代的芳基单取代、或经任选经取代的杂芳基单取代(且优选经任选经取代的芳基单取代)。
[0071] 术语“(Cx-Cy)氟烷基”(x及y各为整数)是指含有x至y个碳原子且一或多个(且可能所有)氢原子已经氟置换的如先前所定义的烷基。举例而言，(C1-C4)氟烷基含有1至4个碳原子，其中1至9个氢原子已经氟置换。
[0072] 若“R2”表示“(C1-C4)氟烷基”，则该术语意谓如上文所定义的(C1-C4)氟烷基。该等基团的实例为二氟甲基、三氟甲基、2,2-二氟乙基及2,2,2-三氟乙基。优选为三氟甲基。
[0073] 若“R5”表示“(C1-C4)氟烷基”，则该术语意谓如上文所定义的(C1-C4)氟烷基。该等基团的实例为二氟甲基、三氟甲基、2,2-二氟乙基及2,2,2-三氟乙基。优选为三氟甲基。
[0074] 若“(C1-C4)氟烷基”为芳基、杂芳基、杂环基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳基-(C1-C2)烷氧基、杂芳基-(C1-C2)烷氧基、杂芳基硫基、芳基磺酰基或杂芳基磺酰基的取代基，则该术语“(C1-C4)氟烷基”意谓如上文所定义的(C1-C4)氟烷基。该等基团的实例为二氟甲基、三氟甲基、2,2-二氟乙基及2,2,2-三氟乙基。优选为三氟甲基。
[0075] 术语卤素意谓氟、氯、溴或碘。
[0076] 若“R2”表示“卤素”，则该术语优选意谓氟、氯及溴，且最优选意谓氟。
[0077] 若“R3”表示“卤素”，则该术语优选意谓氟及氯，且最优选意谓氟。
[0078] 若“R4”表示“卤素”，则该术语优选意谓氟、氯及溴，且最优选意谓氟。
[0079] 若“R5”表示“卤素”，则该术语优选意谓氟、氯及溴，且最优选意谓氟及氯。
[0080] 若“R6”表示“卤素”，则该术语优选意谓氟、氯及溴，且最优选意谓氟。
[0081] 若“卤素”为芳基、杂芳基、杂环基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳基-(C1-C2)烷氧基、杂芳基-(C1-C2)烷氧基、杂芳基硫基、芳基磺酰基或杂芳基磺酰基的取代基，则该术语意谓氟、氯、溴或碘。优选实例为氟及氯；最优选为氯。
[0082] 单独或以任何组合使用的术语“芳基”意谓苯基或萘基。优选为苯基。“任选经取代的芳基”意谓如所明确定义未经取代或经取代的如先前所定义的芳基。
[0083] 若R1表示“任选经取代的芳基”，则该术语意谓独立地未经取代、经单取代、经二取代或经三取代(优选未经取代或经单取代，且最优选经单取代)的以上所提及的基团(优选为苯基)，其中该等取代基是独立地选自由以下组成的群：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基及(C1-C4)氟烷基。该等取代基优选独立地选自由卤素及(C1-C4)烷氧基组成的群。该等任选经取代的芳基的实例为苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、2-甲氧基-苯基及4-甲氧基-苯基。
[0084] 若R1表示“经任选经取代的芳基单取代的(C1-C4)烷基”，则该术语“任选经取代的芳基”意谓独立地未经取代、经单取代、经二取代或经三取代(优选未经取代或经单取代或经二取代，且最优选未经取代或经单取代)的以上所提及的基团(优选为苯基)，其中该等取代基是独立地选自由以下组成的群：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基、(C1-C4)烷基磺酰基、氰基、苯基及5-甲基-四唑-1-基。取代基优选独立地选自由以下组成的群：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基、(C1-C4)烷基磺酰基、苯基及5-甲基-四唑-1-基。取代基更优选独立地选自由以下组成的群：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基及(C1-C4)氟烷基。另外，该术语“任选经取代的芳基”可表示2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯基。该等任选经取代的芳基的实例为苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2,3-二氯-苯基、2,6-二氯-苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-甲磺酰基-苯基、联苯-4-基、4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基及2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基(且尤其为苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2,3-二氯-苯基、
2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、2-三氟甲基-苯基及3-三氟甲基-苯基)。该等任选经取代的芳基的其他实例为萘基、2,3-二氟-苯基、2,4-二氟-苯基、2,5-二氟-苯基、2,6-二氟-苯基、2,4-二氯-苯基、2,5-二氯-苯基、2-溴-苯基、2-氯-6-氟-苯基、2-氯-5-氟-苯基、5-氯-2-氟-苯基、2,3-二甲基-苯基、2,4-二甲基-苯基、2,6-二甲基-苯基、2,4,6-三甲基-苯基、2,3-二甲氧基-苯基、2,4-二甲氧基-苯基、2,6-二甲氧基-苯基、4-三氟甲基-苯基、2-氰基-苯基(且尤其为2,3-二氟-苯基、2,4-二氟-苯基、2,4-二氯-苯基、2-氯-6-氟-苯基、2,3-二甲基-苯基及2,4-二甲基-苯基)。在一优选实施例中，若X表示-NH-，则该术语“任选经取代的芳基”优选意谓未经取代或经单取代的苯基，其中该取代基是选自卤素或(C1-C4)烷氧基(尤其选自氟、氯或甲氧基)。在另一优选实施例中，若X表示-O-，则该术语“任选经取代的芳基”优选意谓未经取代、经单取代、经二取代或经三取代(优选未经取代、经单取代或经二取代)的苯基，其中该等取代基是独立地选自由以下组成的群：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基及氰基(且优选选自氟、氯、甲基、甲氧基及三氟甲基)。在另一优选实施例中，若X表示一键，则该术语“任选经取代的芳基”意谓独立地未经取代、经单取代、经二取代或经三取代(优选未经取代、经单取代或经二取代，且最优选未经取代或经单取代)的苯基或萘基(优选苯基)，其中该等取代基是独立地选自由以下组成的群：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基、(C1-C4)烷基磺酰基、苯基及5-甲基-四唑-1-基(且优选选自氟、氯、甲基、甲氧基及三氟甲基)。
2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、2-三氟甲基-苯基及3-三氟甲基-苯基)。该等任选经取代的芳基的其他实例为萘基、2,3-二氟-苯基、2,4-二氟-苯基、2,5-二氟-苯基、2,6-二氟-苯基、2,4-二氯-苯基、2,5-二氯-苯基、2-溴-苯基、2-氯-6-氟-苯基、2-氯-5-氟-苯基、5-氯-2-氟-苯基、2,3-二甲基-苯基、2,4-二甲基-苯基、2,6-二甲基-苯基、2,4,6-三甲基-苯基、2,3-二甲氧基-苯基、2,4-二甲氧基-苯基、2,6-二甲氧基-苯基、4-三氟甲基-苯基、2-氰基-苯基(且尤其为2,3-二氟-苯基、2,4-二氟-苯基、2,4-二氯-苯基、2-氯-6-氟-苯基、2,3-二甲基-苯基及2,4-二甲基-苯基)。在一优选实施例中，若X表示-NH-，则该术语“任选经取代的芳基”优选意谓未经取代或经单取代的苯基，其中该取代基是选自卤素或(C1-C4)烷氧基(尤其选自氟、氯或甲氧基)。在另一优选实施例中，若X表示-O-，则该术语“任选经取代的芳基”优选意谓未经取代、经单取代、经二取代或经三取代(优选未经取代、经单取代或经二取代)的苯基，其中该等取代基是独立地选自由以下组成的群：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基及氰基(且优选选自氟、氯、甲基、甲氧基及三氟甲基)。在另一优选实施例中，若X表示一键，则该术语“任选经取代的芳基”意谓独立地未经取代、经单取代、经二取代或经三取代(优选未经取代、经单取代或经二取代，且最优选未经取代或经单取代)的苯基或萘基(优选苯基)，其中该等取代基是独立地选自由以下组成的群：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基、(C1-C4)烷基磺酰基、苯基及5-甲基-四唑-1-基(且优选选自氟、氯、甲基、甲氧基及三氟甲基)。
[0085] 若R1表示“经任选经取代的芳基单取代的(C2-C4)烯基”，则该术语“任选经取代的芳基”意谓独立地未经取代、经单取代、经二取代或经三取代(优选未经取代或经单取代，且最优选经单取代)的以上所提及的基团(优选为苯基)，其中该等取代基是独立地选自由以下组成的群：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基及(C1-C4)氟烷基。该等取代基优选独立地选自由卤素及(C1-C4)烷基组成的群。该等任选经取代的芳基的实例为2-氟-苯基及2-甲基-苯基。
[0086] 若R1表示“经任选经取代的芳基单取代的(C2-C4)炔基”，则该术语“任选经取代的芳基”意谓独立地未经取代、经单取代、经二取代或经三取代(优选未经取代或经单经取代，且最优选未经取代)的以上所提及的基团(优选为苯基)，其中该等取代基是独立地选自由以下组成的群：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基及(C1-C4)氟烷基。该任选经取代的芳基的实例为苯基。
[0087] 若R1表示“经任选经取代的芳基单取代的(C3-C6)环烷基”，则该术语“任选经取代的芳基”意谓独立地未经取代、经单取代、经二取代或经三取代(优选未经取代、经单取代或经二取代，且最优选未经取代或经单取代)的以上所提及的基团(优选为苯基)，其中该等取代基是独立地选自由以下组成的群：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基及(C1-C4)氟烷基。该等任选经取代的芳基的实例为苯基、2-氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2,4-二氯-苯基、2-甲基-苯基、2-甲氧基-苯基及2-三氟甲基-苯基。该等任选经取代的芳基的其他实例为3-氟-苯基、4-氟-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3-三氟甲基-苯基及4-三氟甲基-苯基。
[0088] 若R4表示“任选经取代的芳基”，则该术语意谓独立地未经取代、经单取代、经二取代或经三取代(优选未经取代或经单取代，且最优选经单取代)的以上所提及的基团(优选为苯基)，其中该等取代基是独立地选自由以下组成的群：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基及(C1-C4)氟烷基。取代基优选独立地选自由卤素组成的群。该任选经取代的芳基的实例为4-氟-苯基。
[0089] 若R5表示“任选经取代的芳基”，则该术语意谓独立地未经取代、经单取代、经二取代或经三取代(优选未经取代或经单取代，且最优选经单取代)的以上所提及的基团(优选为苯基)，其中该等取代基是独立地选自由以下组成的群：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基及(C1-C4)氟烷基。取代基优选独立地选自由卤素组成的群。该任选经取代的芳基的实例为4-氟-苯基。
[0090] 若R9表示“任选经取代的芳基”，则该术语意谓独立地未经取代、经单取代、经二取代或经三取代(优选未经取代或经单经取代，且最优选未经取代)的以上所提及的基团(优选为苯基)，其中该等取代基是独立地选自由以下组成的群：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基及(C1-C4)氟烷基。该任选经取代的芳基的实例为苯基。
[0091] 单独或组合使用的术语“芳基氧基”是指芳基-O-基团，其中该芳基是如先前所定义。“任选经取代的芳基氧基”意谓如所明确定义未经取代或经取代的如先前所定义的芳基氧基。
[0092] 若R1表示“经任选经取代的芳基氧基单取代的(C1-C4)烷基”，则该术语“任选经取代的芳基氧基”意谓独立地未经取代、经单取代、经二取代或经三取代(优选未经取代或经单取代，且最优选经单取代)的以上所提及的基团(优选为苯氧基)，其中该等取代基是独立地选自由以下组成的群：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基及苯基。取代基优选独立地选自由以下组成的群：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基及(C1-C4)氟烷基，且最优选选自卤素及(C1-C4)烷基。该等任选经取代的芳基氧基的实例为苯氧基、2-氟-苯氧基、3-氟-苯氧基、4-氟-苯氧基、2-氯-苯氧基、3-氯-苯氧基、4-氯-苯氧基、2-甲基-苯氧基、3-甲基-苯氧基、4-甲基-苯氧基及联苯-2-基。该等任选经取代的芳基氧基的其他实例为2,4-二甲基-苯氧基、2-甲氧基-苯氧基及4-甲氧基-苯氧基。
[0093] 单独或组合使用的术语“任选经取代的芳基-(C1-C2)烷氧基”是指如上文所定义的芳基-(C1-C2)烷氧基，其中该芳基如所明确定义未经取代或经取代。
[0094] 若R1表示“经任选经取代的芳基-(C1-C2)烷氧基单取代的(C1-C4)烷基”，则该术语“任选经取代的芳基-(C1-C2)烷氧基”意谓以上所提及的基团，其中该术语“芳基”意谓苯基或萘基(优选为苯基)。芳基独立地未经取代、经单取代、经二取代或经三取代(优选未经取代或经单经取代)，其中该等取代基是独立地选自由以下组成的群：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基及(C1-C4)氟烷基。该等取代基优选独立地选自由以下组成的群：卤素、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基。该等芳基的实例为苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基及4-甲氧基-苯基。
[0095] 单独或组合使用的术语“芳基磺酰基”是指芳基-S(O)2-基团，其中该芳基是如先前所定义，其是经由硫原子连接至分子的其余部分。“任选经取代的芳基磺酰基”意谓如所明确定义未经取代或经取代的如先前所定义的芳基磺酰基。
[0096] 若R9表示“任选经取代的芳基磺酰基”，则该术语意谓独立地未经取代、经单取代、经二取代或经三取代(优选未经取代、经单经取代或经二取代)的以上所提及的基团(优选为苯磺酰基)，其中该等取代基是独立地选自由以下组成的群：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基及(C1-C4)氟烷基。该等取代基优选独立地选自由卤素(尤其氟)组成的群。该等任选经取代的芳基磺酰基的实例为苯磺酰基、2-氟-苯磺酰基、3-氟-苯磺酰基及3,4-二氟-苯磺酰基。
[0097] 单独或组合使用的术语“杂芳基”意谓含有1、2、3或4个独立地选自氧、氮及硫的杂原子(优选1、2或3个杂原子，更优选1或2个杂原子)的5至10元单环或双环芳环。该等杂芳基的实例为呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[2,1,3]噁二唑基、苯并[2,1,3]噻二唑基、苯并[1,2,3]噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基及酞嗪基。其他实例为四唑基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪基及咪唑并[4,5-b]吡啶基。该等杂芳基的优选实例为异噁唑基(尤其为异噁唑-3-基、异噁唑-4-基及异噁唑-5-基)、噁二唑基(尤其为[1,2,4]噁二唑-3-基及[1,3,4]噁二唑-2-基)、噻唑基(尤其为噻唑-2-基、噻唑-4-基及噻唑-5-基)、咪唑基(尤其为咪唑-2-基及咪唑-4-基)、吡唑基(尤其为吡唑-1-基及吡唑-3-基)、三唑基(尤其为[1,2,3]三唑-1-基、[1,2,3]三唑-2-基及[1,2,3]三唑-4-基)、四唑基(尤其为四唑-5-基)、吡啶基(尤其为吡啶-2-基、吡啶-3-基及吡啶-4-基)、嘧啶基(尤其为嘧啶-4-基及嘧啶-5-基)、吡嗪基(尤其为吡嗪-2-基)、吲哚基(尤其为吲哚-1-基、吲哚-2-基及吲哚-3-基)、苯并呋喃基(尤其为苯并呋喃-3-基)、苯并噻吩基(尤其为苯并噻吩-3-基)、吲唑基(尤其为吲唑-1-基、吲唑-2-基及吲唑-3-基)、苯并咪唑基(尤其为苯并咪唑-1-基及苯并咪唑-2-基)、苯并噁唑基(尤其为苯并噁唑-2-基)、苯并异噁唑基(尤其为苯并异噁唑-3-基)、苯并噻唑基(尤其为苯并噻唑-2-基)、吡咯并[2,3-b]吡啶基(尤其为吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)、吡咯并[2,3-c]吡啶基(尤其为吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)、吡咯并[3,2-b]吡啶基(尤其为吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)、吡咯并[3,2-c]吡啶基(尤其为吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)、5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪基(尤其为5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)、咪唑并[4,5-b]吡啶基(尤其为咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)及喹啉基(尤其为喹啉-6-基、喹啉-7-基及喹啉-8-基)。该等杂芳基的更优选实例为异噁唑基(尤其为异噁唑-4-基)、噁二唑基(尤其为[1,2,4]噁二唑-3-基)、噻唑基(尤其为噻唑-4-基)、咪唑基(尤其为咪唑-2-基及咪唑-4-基)、吡唑基(尤其为吡唑-3-基)、三唑基(尤其为[1,2,3]三唑-1-基、[1,2,3]三唑-2-基及[1,2,3]三唑-4-基)、吡啶基(尤其为吡啶-3-基)、嘧啶基(尤其为嘧啶-5-基)、吲哚基(尤其为吲哚-1-基、吲哚-2-基及吲哚-3-基)、苯并呋喃基(尤其为苯并呋喃-3-基)、苯并噻吩基(尤其为苯并噻吩-3-基)、吲唑基(尤其为吲唑-2-基)、苯并咪唑基(尤其为苯并咪唑-1-基及苯并咪唑-2-基)、苯并异噁唑基(尤其为苯并异噁唑-3-基)、苯并噻唑基(尤其为苯并噻唑-2-基)及喹啉基(尤其为喹啉-6-基及喹啉-7-基)。“任选经取代的杂芳基”意谓如所明确定义未经取代或经取代的如先前所定义的杂芳基。
[0098] 若R1表示“经任选经取代的杂芳基单取代的(C1-C4)烷基”，则该术语“杂芳基”意谓以上所提及的基团。该等杂芳基的优选实例为异噁唑基(尤其为异噁唑-3-基、异噁唑-4-基及异噁唑-5-基)、噻唑基(尤其为噻唑-2-基、噻唑-4-基及噻唑-5-基)、咪唑基(尤其为咪唑-2-基及咪唑-4-基)、吡唑基(尤其为吡唑-1-基及吡唑-3-基)、三唑基(尤其为[1,2,3]三唑-4-基)、吡啶基(尤其为吡啶-2-基及吡啶-3-基)、嘧啶基(尤其为嘧啶-4-基及嘧啶-5-基)、吡嗪基(尤其为吡嗪-2-基)、吲哚基(尤其为吲哚-1-基、吲哚-2-基及吲哚-3-基)、苯并呋喃基(尤其为苯并呋喃-3-基)、苯并噻吩基(尤其为苯并噻吩-3-基)、吲唑基(尤其为吲唑-1-基、吲唑-2-基及吲唑-3-基)、苯并咪唑基(尤其为苯并咪唑-1-基及苯并咪唑-2-基)、苯并噁唑基(尤其为苯并噁唑-2-基)、苯并异噁唑基(尤其为苯并异噁唑-3-基)、苯并噻唑基(尤其为苯并噻唑-2-基)、吡咯并[2,3-b]吡啶基(尤其为吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)、吡咯并[2,3-c]吡啶基(尤其为吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)、吡咯并[3,2-b]吡啶基(尤其为吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)、吡咯并[3,2-c]吡啶基(尤其为吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)、5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪基(尤其为5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)及喹啉基(尤其为喹啉-6-基及喹啉-7-基)。该等杂芳基的更优选实例为噻唑基(尤其为噻唑-4-基)、咪唑基(尤其为咪唑-2-基及咪唑-4-基)、三唑基(尤其为[1,2,3]三唑-4-基)、吲哚基(尤其为吲哚-1-基、吲哚-2-基及吲哚-3-基)、苯并呋喃基(尤其为苯并呋喃-3-基)、苯并噻吩基(尤其为苯并噻吩-3-基)、吲唑基(尤其为吲唑-2-基)、苯并咪唑基(尤其为苯并咪唑-1-基及苯并咪唑-2-基)、苯并异噁唑基(尤其为苯并异噁唑-3-基)、苯并噻唑基(尤其为苯并噻唑-2-基)及喹啉基(尤其为喹啉-6-基及喹啉-7-基)。最优选为咪唑基(尤其为咪唑-4-基)、吲哚基(尤其为吲哚-3-基)、苯并呋喃基(尤其为苯并呋喃-3-基)、苯并异噁唑基(尤其为苯并异噁唑-3-基)及喹啉基(尤其为喹啉-6-基)。若X表示-O-，则优选实例为异噁唑基(尤其为异噁唑-3-基、异噁唑-4-基及异噁唑-5-基)、噻唑基(尤其为噻唑-2-基、噻唑-4-基及噻唑-5-基)、咪唑基(尤其为咪唑-4-基)、吡唑基(尤其为吡唑-1-基及吡唑-3-基)、吡啶基(尤其为吡啶-3-基)、嘧啶基(尤其为嘧啶-4-基及嘧啶-5-基)、吡嗪基(尤其为吡嗪-2-基)、吲唑基(尤其为吲唑-1-基及吲唑-3-基)、苯并咪唑基(尤其为苯并咪唑-1-基)、苯并噁唑基(尤其为苯并噁唑-2-基)及苯并异噁唑基(尤其为苯并异噁唑-3-基)。若X表示一键，则优选实例为噻唑基(尤其为噻唑-4-基)、咪唑基(尤其为咪唑-2-基及咪唑-4-基)、三唑基(尤其为[1,2,3]三唑-4-基)、吡啶基(尤其为吡啶-2-基及吡啶-3-基)、吲哚基(尤其为吲哚-1-基、吲哚-2-基及吲哚-3-基)、苯并呋喃基(尤其为苯并呋喃-3-基)、苯并噻吩基(尤其为苯并噻吩-3-基)、吲唑基(尤其为吲唑-1-基及吲唑-2-基)、苯并咪唑基(尤其为苯并咪唑-1-基及苯并咪唑-2-基)、苯并异噁唑基(尤其为苯并异噁唑-3-基)、苯并噻唑基(尤其为苯并噻唑-2-基)、吡咯并[2,3-b]吡啶基(尤其为吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)、吡咯并[2,3-c]吡啶基(尤其为吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)、吡咯并[3,2-b]吡啶基(尤其为吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)、吡咯并[3,2-c]吡啶基(尤其为吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)、5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪基(尤其为5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)及喹啉基(尤其为喹啉-6-基及喹啉-7-基)；
若X表示一键，则最优选为咪唑基(尤其为咪唑-4-基)、吲哚基(尤其为吲哚-1-基及吲哚-3-基)、苯并呋喃基(尤其为苯并呋喃-3-基)、吲唑基(尤其为吲唑-1-基)、苯并异噁唑基(尤其为苯并异噁唑-3-基)及吡咯并[2,3-b]吡啶基(尤其为吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)。杂芳基独立地未经取代、经单取代、经二取代或经三取代(优选未经取代、经单取代或经二取代，且最优选未经取代或经单取代)，其中该等取代基是独立地选自由以下组成的群：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、氰基及苯基，其中该苯基未经取代或经甲基单取代或二取代。取代基优选独立地选自由以下组成的群：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基及苯基，其中该苯基未经取代或经甲基单取代或二取代。取代基最优选独立地选自由(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基组成的群。该等任选经取代的杂芳基的实例为2-甲基-噻唑-4-基、1-苯基-咪唑-2-基、3-(2,3-二甲基-苯基)-咪唑-4-基(优选)、
3-苯基-[1,2,3]三唑-4-基、吲哚-1-基、5-甲氧基-吲哚-2-基、吲哚-3-基、5-氟-吲哚-3-基、5-氯-吲哚-3-基、1-甲基-吲哚-3-基(优选)、2-甲基-吲哚-3-基(优
选)、1-乙基-2-甲基-吲哚-3-基、5-甲氧基-吲哚-3-基(优选)、6-甲氧基-苯并呋喃-3-基、苯并噻吩-3-基、5-氯-苯并噻吩-3-基、吲唑-2-基、苯并咪唑-1-基、苯并咪唑-2-基、苯并异噁唑-3-基、5-甲基-苯并异噁唑-3-基、5-甲氧基-苯并异噁唑-3-基(优选)、苯并噻唑-2-基、喹啉-6-基及喹啉-7-基。其他实例为4-甲基-异噁唑-3-基、
5-甲基-异噁唑-3-基、3,5-二甲基-异噁唑-4-基、3-甲基-异噁唑-5-基、噻唑-2-基、
4-甲基-噻唑-2-基、5-甲基-噻唑-2-基、2-甲基-噻唑-5-基、4-甲基-噻唑-5-基、
4-甲基-吡唑-1-基、3,5-二甲基-吡唑-1-基、2-甲基-吡唑-3-基、2,5-二甲基-吡唑-3-基、2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基、1,5-二甲基-吡唑-3-基、3-甲基-咪唑-4-基、
2,6-二甲基-吡啶-3-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、3-甲基-吲哚-1-基、6-甲基-吲哚-1-基、6-甲氧基-吲哚-1-基、4,6-二甲氧基-吲哚-1-基、6-氯-吲哚-1-基、
2-三氟甲基-吲哚-1-基、吲唑-1-基、4-氟-吲唑-1-基、5-氟-吲唑-1-基、6-氟-吲唑-1-基、7-氟-吲唑-1-基、4-氟-3-甲基-吲唑-1-基、6-氟-3-甲基-吲唑-1-基、
7-氟-3-甲基-吲唑-1-基、4-氯-吲唑-1-基、5-氯-吲唑-1-基、6-氯-吲唑-1-基、
7-氯-吲唑-1-基、4-氯-3-甲基-吲唑-1-基、6-氯-3-甲基-吲唑-1-基、3-甲基-吲唑-1-基、1-甲基-吲唑-3-基、3-氯-吲唑-1-基、苯并噁唑-2-基、3-氯-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基及6-甲氧基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基。
若X表示一键，则最优选为咪唑基(尤其为咪唑-4-基)、吲哚基(尤其为吲哚-1-基及吲哚-3-基)、苯并呋喃基(尤其为苯并呋喃-3-基)、吲唑基(尤其为吲唑-1-基)、苯并异噁唑基(尤其为苯并异噁唑-3-基)及吡咯并[2,3-b]吡啶基(尤其为吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)。杂芳基独立地未经取代、经单取代、经二取代或经三取代(优选未经取代、经单取代或经二取代，且最优选未经取代或经单取代)，其中该等取代基是独立地选自由以下组成的群：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、氰基及苯基，其中该苯基未经取代或经甲基单取代或二取代。取代基优选独立地选自由以下组成的群：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基及苯基，其中该苯基未经取代或经甲基单取代或二取代。取代基最优选独立地选自由(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基组成的群。该等任选经取代的杂芳基的实例为2-甲基-噻唑-4-基、1-苯基-咪唑-2-基、3-(2,3-二甲基-苯基)-咪唑-4-基(优选)、
3-苯基-[1,2,3]三唑-4-基、吲哚-1-基、5-甲氧基-吲哚-2-基、吲哚-3-基、5-氟-吲哚-3-基、5-氯-吲哚-3-基、1-甲基-吲哚-3-基(优选)、2-甲基-吲哚-3-基(优
选)、1-乙基-2-甲基-吲哚-3-基、5-甲氧基-吲哚-3-基(优选)、6-甲氧基-苯并呋喃-3-基、苯并噻吩-3-基、5-氯-苯并噻吩-3-基、吲唑-2-基、苯并咪唑-1-基、苯并咪唑-2-基、苯并异噁唑-3-基、5-甲基-苯并异噁唑-3-基、5-甲氧基-苯并异噁唑-3-基(优选)、苯并噻唑-2-基、喹啉-6-基及喹啉-7-基。其他实例为4-甲基-异噁唑-3-基、
5-甲基-异噁唑-3-基、3,5-二甲基-异噁唑-4-基、3-甲基-异噁唑-5-基、噻唑-2-基、
4-甲基-噻唑-2-基、5-甲基-噻唑-2-基、2-甲基-噻唑-5-基、4-甲基-噻唑-5-基、
4-甲基-吡唑-1-基、3,5-二甲基-吡唑-1-基、2-甲基-吡唑-3-基、2,5-二甲基-吡唑-3-基、2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基、1,5-二甲基-吡唑-3-基、3-甲基-咪唑-4-基、
2,6-二甲基-吡啶-3-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、3-甲基-吲哚-1-基、6-甲基-吲哚-1-基、6-甲氧基-吲哚-1-基、4,6-二甲氧基-吲哚-1-基、6-氯-吲哚-1-基、
2-三氟甲基-吲哚-1-基、吲唑-1-基、4-氟-吲唑-1-基、5-氟-吲唑-1-基、6-氟-吲唑-1-基、7-氟-吲唑-1-基、4-氟-3-甲基-吲唑-1-基、6-氟-3-甲基-吲唑-1-基、
7-氟-3-甲基-吲唑-1-基、4-氯-吲唑-1-基、5-氯-吲唑-1-基、6-氯-吲唑-1-基、
7-氯-吲唑-1-基、4-氯-3-甲基-吲唑-1-基、6-氯-3-甲基-吲唑-1-基、3-甲基-吲唑-1-基、1-甲基-吲唑-3-基、3-氯-吲唑-1-基、苯并噁唑-2-基、3-氯-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基及6-甲氧基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基。
[0099] 若R1表示“经任选经取代的杂芳基单取代的(C3-C6)环烷基”，则该术语“杂芳基”意谓以上所提及的基团。优选为含有1、2或3个独立地选自氧、氮及硫的杂原子(优选1或2个杂原子)的5元或6元单环杂芳基。该等5元或6元单环杂芳基的实例为呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基及吡嗪基。该杂芳基的优选实例为噻唑基(尤其为噻唑-5-基)。杂芳基独立地未经取代、经单取代、经二取代或经三取代(优选未经取代、经单取代或经二取代，且最优选经二取代)，其中该等取代基是独立地选自由以下组成的群：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基及三氟甲基。取代基最优选是选自(C1-C4)烷基。该任选经取代的杂芳基的实例为2,4-二甲基-噻唑-5-基。
[0100] 若R4表示“任选经取代的杂芳基”，则该术语“杂芳基”意谓以上所提及的基团。优选为含有1、2或3个独立地选自氧、氮及硫的杂原子(优选1或2个杂原子)的5元或6元单环杂芳基。该等5元或6元单环杂芳基的实例为呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基及吡嗪基。该杂芳基的优选实例为嘧啶基(尤其为嘧啶-5-基)。杂芳基独立地未经取代、经单取代、经二取代或经三取代(优选未经取代、经单经取代或经二取代，且最优选未经取代)，其中该等取代基是独立地选自由以下组成的群：卤素、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基。取代基最优选是选自(C1-C4)烷基。该任选经取代的杂芳基的实例为嘧啶-5-基。
[0101] 若R5表示“任选经取代的杂芳基”，则该术语“杂芳基”意谓以上所提及的基团。优选为含有1、2或3个独立地选自氧、氮及硫的杂原子(优选1或2个杂原子)的5元或6元单环杂芳基。该等5元或6元单环杂芳基的实例为呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基及吡嗪基。该等杂芳基的优选实例为噁二唑基(尤其为[1,2,4]噁二唑-3-基)、三唑基(尤其为[1,2,3]三唑-1-基及[1,2,3]三唑-2-基)及嘧啶基(尤其为嘧啶-5-基)。杂芳基独立地未经取代、经单取代、经二取代或经三取代(优选未经取代或经单经取代，且最优选未经取代)，其中该等取代基是独立地选自由以下组成的群：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基及巯基(优选)。该等任选经取代的杂芳基的实例为5-巯基-[1,2,4]噁二唑-3-基(5-硫代-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基的互变异构体)、[1,2,3]三唑-1-基(优选)、[1,2,3]三唑-2-基(优选)及嘧啶-5-基。
[0102] 若R10表示“任选经取代的杂芳基”，则该术语“杂芳基”意谓以上所提及的基团。优选为含有1、2、3或4个独立地选自氧、氮及硫的杂原子(优选2、3或4个杂原子)的5元或6元单环杂芳基。该等5元或6元单环杂芳基的实例为呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基及吡嗪基。该等杂芳基的优选实例为异噁唑基(尤其为异噁唑-5-基)、噁二唑基(尤其为[1,2,4]噁二唑-3-基及[1,3,4]噁二唑-2-基)及四唑基(尤其为四唑-5-基)。杂芳基独立地未经取代、经单取代、经二取代或经三取代(优选未经取代或经单经取代)，其中该等取代基是独立地选自由以下组成的群：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基及羟基(优选)。该等任选经取代的杂芳基的实例为3-羟基-异噁唑-5-基(异噁唑-3(2H)-酮-5-基的互变异构体)、5-羟基-[1,2,4]噁二唑-3-基(1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮-3-基的互变异构体)、5-羟基-[1,3,4]噁二唑-2-基(1,3,4-噁二唑-5(4H)-酮-2-基的互变异构体)及四唑-5-基。
[0103] 单独或组合使用的术语“杂芳基氧基”是指杂芳基-O-基团，其中该杂芳基是如先前所定义。“任选经取代的杂芳基氧基”意谓如所明确定义未经取代或经取代的如先前所定义的杂芳基氧基。
[0104] 若R1表示“经任选经取代的杂芳基氧基单取代的(C1-C4)烷基”，则该术语“任选经取代的杂芳基氧基”意谓以上所提及的基团。优选为在杂芳基部分中含有1、2或3个独立地选自氧、氮及硫的杂原子(优选1或2个杂原子)的5元或6元单环杂芳基氧基。该等5元或6元单环杂芳基氧基的实例为呋喃基氧基、噁唑基氧基、异噁唑基氧基、噁二唑基氧基、噻吩基氧基、噻唑基氧基、异噻唑基氧基、噻二唑基氧基、吡咯基氧基、咪唑基氧基、吡唑基氧基、三唑基氧基、吡啶基氧基、嘧啶基氧基、哒嗪基氧基及吡嗪基氧基。该杂芳基氧基的优选实例为吡啶基氧基(尤其为吡啶-3-基氧基)。其他优选实例为咪唑并[4,5-b]吡啶基氧基(尤其为咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基氧基)及喹啉基氧基(尤其为喹啉-8-基氧基)。杂芳基氧基独立地未经取代、经单取代、经二取代或经三取代(优选未经取代、经单经取代或经二取代，且最优选经二取代)，其中该等取代基是独立地选自由以下组成的群：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、2-羟基-乙氧基、氰基、-C(O)NH2及三氟甲基(优选选自卤素、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基，且最优选选自(C1-C4)烷基)。该任选经取代的杂芳基氧基的实例为2,6-二甲基-吡啶-3-基氧基。其他实例为吡啶-3-基氧基、2-氟-吡啶-3-基氧基、5-氟-吡啶-3-基氧基、2-氯-吡啶-3-基氧基、4-氯-吡啶-3-基氧基、5-氯-吡啶-3-基氧基、6-氯-吡啶-3-基氧基、2-甲基-吡啶-3-基氧基、5-甲基-吡啶-3-基氧基、6-甲基-吡啶-3-基氧基、5-甲基-2-甲氧基-吡啶-3-基氧基、5-甲氧基-吡啶-3-基氧基、6-甲氧基-吡啶-3-基氧基、2,6-二甲氧基-吡啶-3-基氧基、5,6-二甲氧基-吡啶-3-基氧基、2-(2-羟基-乙氧基)-吡啶-3-基氧基、2-氰基-吡啶-3-基氧基、2-氨甲酰基-吡啶-3-基氧基、6-三氟甲基-吡啶-3-基氧基、2,6-二氯-吡啶-4-基氧基、3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基氧基及喹啉-8-基氧基。
[0105] 单独或组合使用的术语“杂芳基硫基”是指杂芳基-S-基团，其中该杂芳基是如先前所定义。“任选经取代的杂芳基硫基”意谓如所明确定义未经取代或经取代的如先前所定义的杂芳基硫基。
[0106] 若R1表示“经任选经取代的杂芳基硫基单取代的(C1-C4)烷基”，则该术语“任选经取代的杂芳基硫基”意谓以上所提及的基团。优选为在杂芳基部分中含有1、2或3个独立地选自氧、氮及硫的杂原子(优选1或2个杂原子)的5元或6元单环杂芳基硫基。该等5元或6元单环杂芳基硫基的实例为呋喃基硫基、噁唑基硫基、异噁唑基硫基、噁二唑基硫基、噻吩基硫基、噻唑基硫基、异噻唑基硫基、噻二唑基硫基、吡咯基硫基、咪唑基硫基、吡唑基硫基、三唑基硫基、吡啶基硫基、嘧啶基硫基、哒嗪基硫基及吡嗪基硫基。该杂芳基硫基的优选实例为三唑基硫基(尤其为[1,2,3]三唑-4-基硫基)。杂芳基硫基独立地未经取代、经单取代、经二取代或经三取代(优选经单经取代)，其中该等取代基是独立地选自由以下组成的群：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基及苯基(且优选选自苯基)。该任选经取代的杂芳基硫基的实例为3-苯基-3H-[1,2,3]三唑-4-基硫基。
[0107] 单独或组合使用的术语“杂芳基磺酰基”是指杂芳基-S(O)2-基团，其中该杂芳基是如先前所定义，其是经由硫原子连接至分子的其余部分。“任选经取代的杂芳基磺酰基”意谓如所明确定义未经取代或经取代的如先前所定义的杂芳基磺酰基。
[0108] 若R9表示“任选经取代的杂芳基磺酰基”，则该术语意谓以上所提及的基团。优选为在杂芳基部分中含有1、2或3个独立地选自氧、氮及硫的杂原子(优选1或2个杂原子)的5元或6元单环杂芳基磺酰基。该等5元或6元单环杂芳基磺酰基的实例为呋喃基磺酰基、噁唑基磺酰基、异噁唑基磺酰基、噁二唑基磺酰基、噻吩基磺酰基、噻唑基磺酰基、异噻唑基磺酰基、噻二唑基磺酰基、吡咯基磺酰基、咪唑基磺酰基、吡唑基磺酰基、三唑基磺酰基、吡啶基磺酰基、嘧啶基磺酰基、哒嗪基磺酰基及吡嗪基磺酰基。该杂芳基磺酰基的优选实例为异噁唑基磺酰基(尤其为异噁唑-4-磺酰基)。杂芳基磺酰基独立地未经取代、经单取代、经二取代或经三取代(优选经二取代)，其中该等取代基是独立地选自由以下组成的群：卤素、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基(且优选选自(C1-C4)烷基)。该任选经取代的杂芳基磺酰基的实例为3,5-二甲基-异噁唑-4-磺酰基。
[0109] 单独或组合使用的术语“任选经取代的杂芳基-(C1-C2)烷氧基”是指如上文所定义的杂芳基-(C1-C2)烷氧基，其中该杂芳基如所明确定义未经取代或经取代。
[0110] 若R1表示“经任选经取代的杂芳基-(C1-C2)烷氧基单取代的(C1-C4)烷基”，则该术语“任选经取代的杂芳基-(C1-C2)烷氧基”意谓以上所提及的基团，其中该术语“杂芳基”意谓如上文所定义的杂芳基且优选为含有1、2或3个独立地选自氧、氮及硫的杂原子(优选1或2个杂原子)的5元或6元单环杂芳基。如“任选经取代的杂芳基-(C1-C2)烷氧基”中所用的该等5元或6元单环杂芳基的实例为呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基及吡嗪基。该杂芳基的优选实例为吡唑基(尤其为吡唑-3-基)。如“任选经取代的杂芳基-(C1-C2)烷氧基”中所用的杂芳基独立地未经取代、经单取代、经二取代或经三取代(优选经单取代)，其中该等取代基是独立地选自由以下组成的群：卤素、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基(且优选选自(C1-C4)烷基)。如“任选经取代的杂芳基-(C1-C2)烷氧基”中所用的该任选经取代的杂芳基的实例为1-甲基-1H-吡唑-3-基。任选经取代的杂芳基-(C1-C2)烷氧基的优选实例为1-甲基-1H-吡唑-3-基甲氧基。
[0111] 单独或组合使用的术语“杂环基”是指含有1或2个选自氮、氧及硫的杂原子的5至7个环成元的饱和单环部分，应了解杂环基不含2个硫原子。杂环基的硫原子可呈氧化形式，亦即呈亚砜或磺酰基形式。杂环基可任选与苯环并环。“任选经取代的杂环基”意谓如所明确定义未经取代或经取代的如先前所定义的杂环基。
[0112] 若R1表示“经任选经取代的杂环基单取代的(C1-C4)烷基”，则该术语“杂环基”意谓以上所提及的基团。该等杂环基的实例为吡咯烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧杂环己烷基、吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢苯并呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹喔啉基、色烷基（chromanyl，苯并二氢吡喃基）、二氢苯并噁嗪基、二氢苯并噻嗪基及二氢苯并二氧杂环己烯基。优选实例为噻唑烷基(尤其为噻唑烷-3-基)、吲哚啉基(尤其为吲哚啉-1-基)、异吲哚啉基(尤其为异吲哚啉-2-基)、四氢喹啉基(尤其为1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)及二氢苯并噁嗪基(尤其为2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基)。其他优选实例为吡咯烷基(尤其为吡咯烷-1-基)。杂环基独立地未经取代、经单取代、经二取代或经三取代(优选未经取代、经单经取代或经二取代)，其中该等取代基独立地选自由卤素、氧代基(oxo)及苯基组成的群。该等任选经取代的杂环基的实例为4-氧代-2-苯基-噻唑烷-3-基、吲哚啉-1-基、异吲哚啉-2-基、1,2,3,4-四氢喹啉-1-基及6-氯-3-氧代-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基。其他实例为2-氧代-吡咯烷-1-基、4-甲基-2-氧代-噻唑烷-3-基、2-氧代-噻唑烷-3-基及1-氧代-异吲哚啉-2-基。
[0113] 术语“10元部分不饱和环系统”意谓四氢萘基(尤其为1,2,3,4-四氢萘-2-基)或色烯基(尤其为2H-色烯-3-基)。
[0114] 2)本发明的另一实施例涉及实施例1)的式(I)化合物，亦为式(IP)化合物，[0115]
[0116] 其中
[0117] X表示-NH-、-O-或一键；
[0118] Y表示(C1-C4)烷二基；
[0119] Z表示O或S；
[0120] R1表示
[0121] ·(C4-C6)烷基；
[0122] ·(C1-C4)烷基，其经(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环基、任选经取代的芳基氧基、任选经取代的杂芳基氧基、任选经取代的芳基-(C1-C2)烷氧基、任选经取代的杂芳基-(C1-C2)烷氧基、任选经取代的杂芳8 9
基硫基或-NRR 单取代；
基硫基或-NRR 单取代；
[0123] ·(C2-C4)烯基，其经任选经取代的芳基单取代；
[0124] ·(C2-C4)炔基，其经任选经取代的芳基单取代；
[0125] ·(C3-C6)环烷基，其经任选经取代的芳基单取代；
[0126] ·任选经取代的芳基；或
[0127] ·10元部分不饱和环系统；
[0128] R2表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基、卤素、(C1-C4)烷基磺酰基、苯磺酰基或(C1-C4)烷基磺酰氨基；
[0129] R3表示氢、(C1-C4)烷氧基或卤素；
[0130] R4表示氢、(C1-C4)烷氧基、卤素或(C1-C4)烷基磺酰基；
[0131] R5表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基、卤素、氰基、-CONH2、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、(C1-C4)烷基磺酰基、苯磺酰基或二甲氨基-磺酰基；
[0132] R6表示氢或卤素；或
[0133] R5及R6一起形成亚甲二氧基；
[0134] R7表示氢或甲基；
[0135] R8表示氢或甲基；及
[0136] R9表示任选经取代的芳基磺酰基或任选经取代的杂芳基磺酰基；
[0137] 其限制条件为
[0138] (1)若X表示-NH-或一键，则R1不为任选经取代的芳基；及
[0139] (2)R5及R6中的至少一者不为氢；
[0140] 及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
[0141] 3)本发明的另一实施例涉及实施例1)的化合物，其中
[0142] X表示-NH-、-O-或一键；
[0143] Y表示(C1-C4)烷二基；
[0144] Z表示O；
[0145] n表示0或1；
[0146] R1表示
[0147] ·(C1-C4)烷基，其经(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环基、任选经取代的芳基氧基、任选经取代的杂芳基氧基、任选经取代的芳基-(C1-C2)烷氧基、任选经取代的杂芳基-(C1-C2)烷氧基或任选经取代的杂芳基硫基单取代；
[0148] ·(C3-C6)环烷基，其经(C1-C4)烷基单取代或二取代，经(C1-C4)烷氧基单取代，经任选经取代的芳基单取代或经任选经取代的杂芳基单取代；
[0149] R2表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基、卤素或(C1-C4)烷基磺酰基；
[0150] R3表示氢、(C1-C4)烷氧基或卤素；
[0151] R4表示氢、(C1-C4)烷氧基或卤素；
[0152] R5表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基、卤素、氰基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基或苯磺酰基；
[0153] R6表示氢或卤素；或
[0154] R7表示氢；及
[0155] R10表示-C(O)OH、-C(O)NH-CN、-C(O)NH-OH、-C(O)NH-S(O)2CF或任选经取代的杂芳基；
[0156] 及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
[0157] 4)本发明的另一实施例涉及实施例1)或2)的化合物，其中
[0158] X表示-NH-、-O-或一键；
[0159] Y表示(C1-C4)烷二基；
[0160] Z表示O；
[0161] R1表示
[0162] ·(C1-C4)烷基，其经(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环基、任选经取代的芳基氧基、任选经取代的杂芳基氧基、任选经取代的芳基-(C1-C2)烷氧基、任选经取代的杂芳基-(C1-C2)烷氧基或任选经取代的杂芳基硫基单取代；或
[0163] ·(C3-C6)环烷基，其经任选经取代的芳基单取代；
[0164] R2表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基、卤素或(C1-C4)烷基磺酰基；
[0165] R3表示氢、(C1-C4)烷氧基或卤素；
[0166] R4表示氢、(C1-C4)烷氧基或卤素；
[0167] R5表示(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基、卤素、氰基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基或苯磺酰基；
[0168] R6表示氢或卤素；及
[0169] R7表示氢或甲基；
[0170] 及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
[0171] 5)本发明的另一实施例涉及实施例1)至4)中任一者的化合物，其中
[0172] X表示-NH-、-O-或一键；
[0173] Y表示(C1-C4)烷二基；
[0174] Z表示O；
[0175] R1表示
[0176] ·(C1-C4)烷基，其经任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的芳基氧基、任选经取代的杂芳基氧基或任选经取代的芳基-(C1-C2)烷氧基单取代；或[0177] ·环丙基，其经任选经取代的芳基单取代；
[0178] R2表示氢、甲基、甲氧基、三氟甲基或卤素；
[0179] R3表示氢或氟；
[0180] R4表示氢、甲氧基或氟；
[0181] R5表示三氟甲基、卤素、氰基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基；
[0182] R6表示氢或氟；及
[0183] R7表示氢；
[0184] 及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
[0185] 6)本发明的另一实施例涉及实施例1)至5)中任一者的化合物，其中
[0186] X表示-O-或一键；
[0187] Y表示亚甲基；
[0188] Z表示O；
[0189] n表示0或1；
[0190] R1表示
[0191] ·(C1-C2)烷基，其经任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基或任选经取代的芳基-(C1-C2)烷氧基(优选经任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基)单取代；或[0192] ·环丙基，其经任选经取代的芳基单取代；
[0193] R2表示氢、三氟甲基或氟(优选为氢或氟)；
[0194] R3表示氢或氟；
[0195] R4表示氢；
[0196] R5表示卤素或氰基(优选为氯)；
[0197] R6表示氢；
[0198] R7表示氢；及
[0199] R10表示-C(O)OH；
[0200] 及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
[0201] 7)本发明的另一实施例涉及实施例1)或2)的化合物，其中
[0202] X表示-NH-；
[0203] Y表示(C1-C4)烷二基(优选为亚甲基)；
[0204] Z表示O或S；
[0205] R1表示(C1-C4)烷基(优选为甲基或乙基)，其经苯基单取代，该苯基未经取代或经卤素或(C1-C4)烷氧基(且优选经氯或甲氧基)单取代；
[0206] R2表示氢；
[0207] R3表示氢；
[0208] R4表示氢；
[0209] R5表示卤素(优选氟或氯)；
[0210] R6表示氢；
[0211] R7表示氢；
[0212] 及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
[0213] 8)本发明的另一实施例涉及实施例1)或2)的化合物，其中
[0214] X表示-O-；
[0215] Y表示(C1-C4)烷二基；
[0216] Z表示O；
[0217] R1表示
[0218] ·(C4-C6)烷基；
[0219] ·(C1-C4)烷基，其经(C1-C4)烷氧基或任选经取代的芳基单取代；或
[0220] ·任选经取代的芳基；
[0221] R2表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基、卤素、(C1-C4)烷基磺酰基、苯磺酰基或(C1-C4)烷基磺酰氨基；
[0222] R3表示氢、(C1-C4)烷氧基或卤素；
[0223] R4表示氢、(C1-C4)烷氧基、卤素或(C1-C4)烷基磺酰基；
[0224] R5表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基、卤素、氰基、-CONH2、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、(C1-C4)烷基磺酰基、苯磺酰基或二甲氨基-磺酰基；
[0225] R6表示氢或卤素；或
[0226] R5及R6一起形成亚甲二氧基；
[0227] R7表示氢或甲基；
[0228] 其限制条件为R5及R6中的至少一者不为氢；
[0229] 及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
[0230] 9)本发明的另一实施例涉及实施例1)、2)或8)中任一者的化合物，其中[0231] X表示-O-；
[0232] Y表示(C1-C4)烷二基；
[0233] Z表示O；
[0234] R1表示(C1-C4)烷基，其经任选经取代的芳基单取代；
[0235] R2表示氢、甲基、甲氧基、三氟甲基或卤素；
[0236] R3表示氢、甲氧基或氟；
[0237] R4表示氢、甲氧基或氟；
[0238] R5表示三氟甲基、卤素、氰基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基；
[0239] R6表示氢或氟；
[0240] R7表示氢；
[0241] 及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
[0242] 10)本发明另一实施例涉及实施例1)的化合物，其中
[0243] X表示-O-；
[0244] Y表示(C1-C2)烷二基(优选为亚甲基)；
[0245] Z表示O；
[0246] n表示0或1；
[0247] R1表示(C1-C2)烷基，其经(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基(优选经任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基)单取代；
[0248] R2表示氢、甲基、甲氧基、三氟甲基或卤素(优选为氢、三氟甲基或氟)；
[0249] R3表示氢或卤素(优选为氢或氟)；
[0250] R4表示氢、(C1-C4)烷氧基或卤素(优选为氢或氟)；
[0251] R5表示卤素、氰基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基(优选为氟、氯或氰基)；
[0252] R6表示氢；
[0253] R7表示氢；及
[0254] R10表示-C(O)OH、-C(O)NH-S(O)2CF或任选经取代的杂芳基(优选为-C(O)OH)；
[0255] 及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
[0256] 11)本发明的另一实施例涉及实施例1)或2)的化合物，其中
[0257] X表示一键；
[0258] Y表示(C1-C4)烷二基；
[0259] Z表示O；
[0260] R1表示
[0261] ·(C1-C4)烷基，其经(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环基、任选经取代的芳基氧基、任选经取代的杂芳基氧基、任选经取代的芳基-(C1-C2)烷氧基、任选经取代的杂芳基-(C1-C2)烷氧基、任选经取代的杂芳8 9
基硫基或-NRR 单取代；
基硫基或-NRR 单取代；
[0262] ·(C2-C4)烯基，其经任选经取代的芳基单取代；
[0263] ·(C2-C4)炔基，其经任选经取代的芳基单取代；或
[0264] ·(C3-C6)环烷基，其经任选经取代的芳基单取代；
[0265] R2表示氢或卤素；
[0266] R3表示氢；
[0267] R4表示氢；
[0268] R5表示卤素或氰基；
[0269] R6表示氢；
[0270] R7表示氢；
[0271] R8表示氢或甲基；及
[0272] R9表示任选经取代的芳基磺酰基或任选经取代的杂芳基磺酰基；
[0273] 及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
[0274] 12)本发明另一实施例涉及实施例1)的化合物，其中
[0275] X表示一键；
[0276] Y表示亚甲基；
[0277] Z表示O；
[0278] n表示0或1；
[0279] R1表示
[0280] ·(C1-C4)烷基(优选为(C1-C3)烷基)，其经(C3-C6)环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环基、任选经取代的芳基氧基、任选经取代的杂芳基氧基或任选经取代的芳基-(C1-C2)烷氧基(优选经任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的芳基氧基或任选经取代的芳基-(C1-C2)烷氧基)单取代；
[0281] ·环丙基，其经甲基二取代，经任选经取代的芳基单取代或经任选经取代的杂芳基单取代(优选经任选经取代的芳基单取代)；
[0282] R2表示氢或卤素(优选为氢或氟)；
[0283] R3表示氢或卤素(优选为氢或氟)；
[0284] R4表示氢；
[0285] R5表示卤素或氰基(优选为氟或氯)；
[0286] R6表示氢；
[0287] R7表示氢；及
[0288] R10表示-C(O)OH；
[0289] 及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
[0290] 13)本发明的另一实施例涉及实施例1)、2)、11)或12)中任一者的化合物，其中[0291] X表示一键；
[0292] Y表示亚甲基；
[0293] Z表示O；
[0294] R1表示
[0295] ·(C1-C4)烷基，其经任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的芳基氧基、任选经取代的杂芳基氧基或任选经取代的芳基-(C1-C2)烷氧基单取代；或[0296] ·环丙基，其经任选经取代的芳基单取代；
[0297] R2表示氢或氟；
[0298] R3表示氢；
[0299] R4表示氢；
[0300] R5表示氟、氯或氰基；
[0301] R6表示氢；
[0302] R7表示氢；
[0303] 及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
[0304] 14)本发明另一实施例涉及实施例1)的化合物，其中
[0305] X表示-NH-、-O-或一键；
[0306] Y表示亚甲基；
[0307] Z表示O；
[0308] n表示0；
[0309] R1表示
[0310] ·(C1-C4)烷基(优选为(C1-C2)烷基)，其经任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环基、任选经取代的芳基氧基、任选经取代的杂芳基氧基或任选经取代的芳基-(C1-C2)烷氧基单取代；
[0311] ·环丙基，其经任选经取代的芳基单取代；
[0312] R2表示氢或卤素(优选为氢或氟)；
[0313] R3表示氢或卤素(优选为氢或氟)；
[0314] R4表示氢；
[0315] R5表示卤素(优选氟或氯)；
[0316] R6表示氢；
[0317] R7表示氢；
[0318] R10表示-C(O)OH；
[0319] 及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
[0320] 15)本发明的另一实施例涉及实施例1)至5)、7)或14)中任一者的化合物，其中[0321] X表示-NH-；
[0322] 及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
[0323] 16)本发明的另一实施例涉及实施例1)至6)、8)至10)或14)中任一者的化合物，其中
[0324] X表示-O-；
[0325] 及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
[0326] 17)本发明的另一实施例涉及实施例1)至6)或11)至14)中任一者的化合物，其中
[0327] X表示一键；
[0328] 及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
[0329] 18)本发明的另一实施例涉及实施例1)至5)、7)至11)、或15)至17)中任一者的化合物，其中
[0330] Y表示亚甲基、乙-1,1-二基或丙-1,3二基(且优选为亚甲基或乙-1,1-二基)；及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
[0331] 19)本发明的另一实施例涉及实施例1)至11)、或15)至17)中任一者的化合物，其中
[0332] Y表示亚甲基或(R)-构型乙-1,1-二基(且优选为亚甲基)；
[0333] 及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
[0334] 20)本发明的另一实施例涉及实施例1)至19)中任一者的化合物，其中
[0335] Z表示O；
[0336] 及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
[0337] 21)本发明的另一实施例涉及实施例1)或3)至20)中任一者的化合物，其中[0338] n表示0；
[0339] 及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
[0340] 22)本发明的另一实施例涉及实施例1)至20)中任一者的化合物，其中n表示1；
[0341] 及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
[0342] 23)本发明的另一实施例涉及实施例1)、2)、8)或15)至22)中任一者的化合物，其中
[0343] R1表示(C4-C6)烷基；
[0344] 及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
[0345] 24)本发明的另一实施例涉及实施例1)或15)至22)中任一者的化合物，其中[0346] R1表示
[0347] ·(C1-C4)烷基(优选为(C1-C2)烷基)，其经(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环基、任选经取代的芳基氧基、任选经取代的杂芳基氧基、任选经取代的芳基-(C1-C2)烷氧基、任选经取代的杂芳基-(C1-C2)烷8 9
氧基、任选经取代的杂芳基硫基或-NRR 单取代；或
氧基、任选经取代的杂芳基硫基或-NRR 单取代；或
[0348] ·(C3-C6)环烷基(优选为环丙基)，其经(C1-C4)烷基单取代或二取代，经(C1-C4)烷氧基单取代，经任选经取代的芳基单取代或经任选经取代的杂芳基单取代；
[0349] 及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
[0350] 25)本发明的另一实施例涉及实施例1)、3)或15)至22)中任一者的化合物，其中[0351] R1表示
[0352] ·(C1-C4)烷基(优选为(C1-C3)烷基)，其经(C3-C6)环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环基、任选经取代的芳基氧基、任选经取代的杂芳基氧基、任选经取代的芳基-(C1-C2)烷氧基或任选经取代的杂芳基-(C1-C2)烷氧基单取代；或[0353] ·环丙基，其经(C1-C4)烷基单取代或二取代，经任选经取代的芳基单取代或经任选经取代的杂芳基单取代(优选经(C1-C4)烷基单取代或二取代或经任选经取代的芳基单取代，且最优选经任选经取代的芳基单取代)；
[0354] 及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
[0355] 26)本发明的另一实施例涉及实施例1)至4)、11)或15)至22)中任一者的化合物，其中
[0356] R1表示
[0357] ·(C1-C4)烷基，其经(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环基、任选经取代的芳基氧基、任选经取代的杂芳基氧基、任选经取代的芳基-(C1-C2)烷氧基、任选经取代的杂芳基-(C1-C2)烷氧基或任选经取代的杂芳基硫基单取代；或
[0358] ·(C3-C6)环烷基，其经任选经取代的芳基单取代；
[0359] 及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
[0360] 27)本发明的另一实施例涉及实施例1)至5)或11)至22)中任一者的化合物，其中
[0361] R1表示
[0362] ·(C1-C4)烷基，其经任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的芳基氧基、任选经取代的杂芳基氧基或任选经取代的芳基-(C1-C2)烷氧基单取代；或[0363] ·环丙基，其经任选经取代的芳基单取代；
[0364] 及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
[0365] 28)本发明的另一实施例涉及实施例1)至5)或11)至22)中任一者的化合物，其中
[0366] R1表示(C1-C4)烷基，其经任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的芳基氧基、任选经取代的杂芳基氧基或任选经取代的芳基-(C1-C2)烷氧基(且优选经任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基)单取代；
[0367] 及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
[0368] 29)本发明的另一实施例涉及实施例1)至6)或10)至28)中任一者的化合物，其中
[0369] (C1-C4)烷基、(C1-C3)烷基或(C1-C2)烷基(若表示R1)的取代基是选自任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基；
[0370] 及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
[0372] 及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
[0373] 31)本发明的另一实施例涉及实施例1)、3)或15)至22)中任一者的化合物，其中[0374] R1表示(C3-C6)环烷基(优选为环丙基)，其经(C1-C4)烷基单取代或二取代，经(C1-C4)烷氧基单取代，经任选经取代的芳基单取代或经任选经取代的杂芳基单取代；
[0375] 及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
[0376] 32)本发明的另一实施例涉及实施例1)、3)、12)或15)至22)中任一者的化合物，其中
[0377] R1表示(C3-C6)环烷基(优选环丙基)，其经任选经取代的芳基单取代或经任选经取代的杂芳基单取代；
[0378] 及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
[0379] 33)本发明的另一实施例涉及实施例1)至6)或11)至22)中任一者的化合物，其中
[0380] R1表示(C3-C6)环烷基(优选为环丙基)，其经任选经取代的芳基单取代；
[0381] 及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
[0382] 34)本发明的另一实施例涉及实施例1)至5)、8)至10)、或15)至33)中任一者的化合物，其中
[0383] R2表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基或卤素(且优选为氢、甲基、甲氧基、三氟甲基、氟、氯或溴)；
[0384] 及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
[0385] 35)本发明的另一实施例涉及实施例1)至6)、8)至10)、或15)至33)中任一者的化合物，其中
[0386] R2表示氢、(C1-C4)氟烷基或卤素(且优选为氢、三氟甲基或氟)；
[0387] 及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
[0388] 36)本发明的另一实施例涉及实施例1)至6)或8)至33)中任一者的化合物，其中
[0389] R2表示卤素(且优选为氟)；
[0390] 及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
[0391] 37)本发明的另一实施例涉及实施例1)至33)中任一者的化合物，其中
[0392] R2表示氢；
[0393] 及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
[0394] 38)本发明的另一实施例涉及实施例1)至6)、8)至10)、12)或14)至37)中任一者的化合物，其中
[0395] R3表示氢或卤素(且优选为氢或氟)；
[0396] 及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
[0397] 39)本发明的另一实施例涉及实施例1)至37)中任一者的化合物，其中
[0398] R3表示氢；
[0399] 及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
[0400] 40)本发明的另一实施例涉及实施例1)至5)、8)至10)、或15)至39)中任一者的化合物，其中
[0401] R4表示氢、(C1-C4)烷氧基或卤素(且优选为氢、甲氧基或氟)；
[0402] 及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
[0403] 41)本发明的另一实施例涉及实施例1)至5)、8)至10)、或15)至39)中任一者的化合物，其中
[0404] R4表示氢或卤素(且优选为氢或氟)；
[0405] 及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
[0406] 42)本发明的另一实施例涉及实施例1)至39)中任一者的化合物，其中
[0407] R4表示氢；
[0408] 及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
[0409] 43)本发明的另一实施例涉及实施例1)至4)、8)或15)至42)中任一者的化合物，其中
[0410] R5表示(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基、卤素、氰基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基或苯磺酰基；
[0411] 及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
[0412] 44)本发明的另一实施例涉及实施例1)至5)、8)、9)、或15)至42)中任一者的化合物，其中
[0413] R5表示(C1-C4)氟烷基、卤素、氰基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基(且优选为三氟甲基、氟、氯、溴、氰基、4-氟苯基、[1,2,3]三唑-1-基或[1,2,3]三唑-2-基)；
[0414] 及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
[0415] 45)本发明的另一实施例涉及实施例1)至6)、8)至13)、或15)至42)中任一者的化合物，其中
[0416] R5表示卤素或氰基(且优选为氟、氯或氰基)；
[0417] 及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
[0418] 46)本发明的另一实施例涉及实施例1)至42)中任一者的化合物，其中
[0419] R5表示卤素(且优选为氟或氯)；
[0420] 及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
[0421] 47)本发明的另一实施例涉及实施例1)至5)、8)至10)、或15)至42)中任一者的化合物，其中
[0422] R5表示任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基(且优选为4-氟苯基、[1,2,3]三唑-1-基或[1,2,3]三唑-2-基)；
[0423] 及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
[0424] 48)本发明的另一实施例涉及实施例1)至47)中任一者的化合物，其中
[0425] R5及R6中的至少一者不为氢；
[0426] 及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
[0427] 49)本发明的另一实施例涉及实施例1)至3)、8)或15)至42)中任一者的化合物，其中
[0428] R5表示氢；及
[0429] R6表示卤素(且优选为氟)；
[0430] 及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
[0431] 50)本发明的另一实施例涉及实施例1)至48)中任一者的化合物，其中
[0432] R6表示氢；
[0433] 及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
[0434] 51)本发明的另一实施例涉及实施例1)至50)中任一者的化合物，其中
[0435] R7表示氢；
[0436] 及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
[0437] 52)本发明的另一实施例涉及实施例1)、3)至5)、7)至11)、13)或15)至51)中任一者的化合物，其中
[0438] R10表示-C(O)OH、-C(O)NH-S(O)2CF3或任选经取代的杂芳基；
[0439] 及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
[0440] 53)本发明的另一实施例涉及实施例1)、3)至5)、7)至11)、13)或15)至51)中任一者的化合物，其中
[0441] R10表示-C(O)OH或任选经取代的杂芳基；
[0442] 及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
[0443] 54)本发明的另一实施例涉及实施例1)至51)中任一者的化合物，其中
[0444] R10表示-C(O)OH；
[0445] 及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
[0446] 55)本发明的另一实施例涉及实施例1)至54)中任一者的化合物，其中立体中心的绝对构型是如式(ISt1)所述
[0447]
[0448] 及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
[0449] 56)本发明的另一实施例涉及实施例1)至54)中任一者的化合物，其中立体中心的绝对构型是如式(ISt2)所述
[0450]
[0451] 及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
[0452] 57)如实施例1)中所定义的优选式(I)化合物是选自由以下组成的群：
[0453] 1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0454] 1-[2-((S)-1-羧基-乙氧基)-5-氟-苯基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0455] 1-(2-羧基甲氧基-5-甲基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0456] 1-(5-溴-2-羧基甲氧基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0457] 7-溴-1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0458] 1-(2-羧基甲氧基-4,5-二氟-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0459] 5-溴-1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0460] 1-[2-((R)-1-羧基-乙氧基)-5-氟-苯基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0461] 1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-6,7-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0462] 1-(5-溴-2-羧基甲氧基-苯基)-6,7-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0463] 1-(2-羧基甲氧基-5-氰基-苯基)-6,7-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0464] 1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-5-三氟甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0465] 1-[2-((R)-1-羧基-乙氧基)-5-氰基-苯基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0466] 1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0467] 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0468] 1-(2-羧基甲氧基-5-氰基-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0469] 1-(2-羧基甲氧基-5-二甲基氨磺酰基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0470] 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0471] 1-(2-羧基甲氧基-5-氰基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0472] 1-(2-羧基甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0473] 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0474] 1-(2-羧基甲氧基-5-异丙基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0475] 1-(6-羧基甲氧基-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0476] 1-(2-羧基甲氧基-5-甲氧基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0477] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氰基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0478] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0479] (S)-1-[2-((R)-1-羧基-乙氧基)-5-氟-苯基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0480] (S)-1-[2-((S)-1-羧基-乙氧基)-5-氟-苯基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0481] {4-氟 -2-[(S)-2-((反 )-2-苯 基- 环 丙 羰 基 )-1,2,3,4-四 氢 -异 喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0482] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0483] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氰基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0484] 1-(2-羧基甲氧基-3,5-二氟-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0485] 1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0486] 1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-5-甲氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0487] 1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-6,7-二甲氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0488] 1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-7-甲氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0489] 1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-5-氯-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0490] 1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0491] 5-溴-1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0492] 1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-7-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0493] 1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-5,7-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0494] 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,7-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0495] 1-(2-羧基甲氧基-5-氰基-苯基)-5,7-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0496] {2-[2-(2-苯 并 [d] 异 噁 唑 -3-基 - 乙 酰 基 )-1,2,3,4- 四 氢 - 异 喹啉-1-基]-4-氟-苯氧基}-乙酸；
[0497] {4-氟-2-[2-(3-甲基-3-苯基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0498] {4-氟-2-[2-(2-萘-1-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0499] {4-氟-2-[2-(2-喹啉-7-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0500] {4-氟-2-[2-(2-喹啉-6-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0501] {2-[2-(2-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-4-氟-苯氧基}-乙酸；
[0502] {4-氟-2-[2-(3-1H-吲哚-3-基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0503] (2-{2-[3-(1-乙基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-4-氟-苯氧基)-乙酸；
[0504] (2-{2-[3-(2,6- 二 氯 - 苯 基 )- 丙 酰 基 ]-1,2,3,4- 四 氢 - 异 喹啉-1-基}-4-氟-苯氧基)-乙酸；
[0505] (4-氟-2-{2-[3-(2-氟-苯氧基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0506] [4-氟-2-(2-{2-[4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-乙酰基}-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基)-苯氧基]-乙酸；
[0507] (2-{2-[3-(6-氯 -3-氧 代-2,3- 二 氢-苯 并 [1,4]噁 嗪-4- 基)- 丙 酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-4-氟-苯氧基)-乙酸；
[0508] (4-氟-2-{2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0509] {2-[2-(2- 苯 并 [b] 噻 吩 -3- 基 - 乙 酰 基 )-1,2,3,4- 四 氢 - 异 喹啉-1-基]-4-氟-苯氧基}-乙酸；
[0510] {2-[2-(3-苯并噻唑-2-基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-4-氟-苯氧基}-乙酸；
[0511] {2-[2-(2-联苯-4-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-4-氟-苯氧基}-乙酸；
[0512] {4-氟-2-[2-(2-吲哚-1-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0513] {2-[2-(2-1H- 苯 并 咪 唑 -2- 基 - 乙 酰 基 )-1,2,3,4- 四 氢 - 异 喹啉-1-基]-4-氟-苯氧基}-乙酸；
[0514] {2-[2-(2-1,3-二 氢-异 吲 哚 -2-基 -乙 酰 基)-1,2,3,4- 四 氢 -异 喹啉-1-基]-4-氟-苯氧基}-乙酸；
[0515] (4-氟-2-{2-[3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0516] (4-氟-2-{2-[3-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0517] (4-氟-2-{2-[3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0518] {4-氟-2-[2-(反-2-苯基-环丙羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0519] {4-氯-2-[2-(2-环丙基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0520] {4-氯-2-[2-(2H-色烯-3-羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0521] {4-氯-2-[2-(3-甲氧基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0522] (4-氯-2-{2-[2-(2-氯-苯基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0523] {4-氯-2-[2-(2-吲哚-1-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0524] (4-氯-2-{2-[3-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0525] (4-氯-2-{2-[3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0526] (4-氯-2-{2-[2-(2,6-二甲基-吡啶-3-基氧基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0527] (4-氯-2-{2-[3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0528] {4-氯-2-[2-(1,2,3,4-四氢-萘-2-羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0529] {2-[2-(2-苯并咪唑-1-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-4-氯-苯氧基}-乙酸；
[0530] {4-氯-2-[2-(2-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0531] {4-氯-2-[2-(2-吲唑-2-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0532] (4-氯-2-{2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0533] (4-氯-2-{2-反-[2-(2-氯- 苯基)-环 丙羰 基]-1,2,3,4-四 氢-异 喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0534] (4-氯-2-{2-[3-(1-苯基-1H-咪唑-2-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0535] (4-氯-2-{2-[3-(4-氧代-2-苯基-噻唑烷-3-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0536] [4- 氯 -2-(2-{3-[3-(2,3- 二 甲 基 - 苯 基 )-3H- 咪 唑 -4- 基 ]- 丙 酰基}-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基)-苯氧基]-乙酸；
[0537] (2-{2-[2-( 联 苯 -2- 基 氧 基 )- 乙 酰 基 ]-1,2,3,4- 四 氢 - 异 喹啉-1-基}-4-氯-苯氧基)-乙酸；
[0538] (4-氯-2-{2-[3-(3-氟-苯氧基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0539] {4-氯-2-[2-(3-对甲苯氧基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0540] (4-氯-2-{2-[3-(4-氯-苯氧基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0541] (4-氯-2-{2-[3-(2-三氟甲基-苯基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0542] (4-氯-2-{2-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0543] (4-氯-2-{2-[2-(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0544] (4-氯-2-{2-[4-(4-氯-苯基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0545] {4-氯-2-[2-(3-间甲苯氧基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0546] (4-氯-2-{2-[3-(3-氯-苯氧基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0547] (4-氯-2-{2-[2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0548] {4-氯-2-[2-(4-对甲苯基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0549] (4-氯-2-{2-[2-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0550] (4-氯-2-{2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0551] (4-氯-2-{2-[2-(5-甲基-苯并[d]异噁唑-3-基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0552] (4-氯-2-{2-[2-(5-甲氧基-苯并[d]异噁唑-3-基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0553] (4-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯氧基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0554] (4-氯-2-{2-[4-(4-氟-苯基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0555] {4-氯-2-[2-(3-邻甲苯基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0556] {2-[2-(2-苄氧基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-4-氯-苯氧基}-乙酸；
[0557] (4-氯-2-{2-[2-(2-氯-苄氧基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0558] {4-氯-2-[2-(4-苯基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0559] (4-氯-2-{2-[4-(3-氟-苯基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0560] (4-氯 -2-{2-[4-(2,3-二 氯 - 苯 基)- 丁 酰 基 ]-1,2,3,4-四 氢 -异 喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0561] {4-氯-2-[2-(4-间甲苯基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0562] {4-氯-2-[2-(4-邻甲苯基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0563] (4-氯-2-{2-[4-(3-氯-苯基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0564] (4-氯-2-{2-[4-(2-氯-苯基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0565] (4-氯-2-{2-[4-(3- 甲 氧 基- 苯 基 )-丁 酰 基]-1,2,3,4- 四 氢 -异 喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0566] (4-氯-2-{2-[4-(2-氟-苯基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0567] {4-氯-2-[2-(反-2-苯基-环丙羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0568] {4-氯-2-[5-氟-2-(反-2-苯基-环丙羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0569] {4-氯-2-[5-氟-2-(3-邻甲苯基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0570] {2-[2-(2-苄氧基-乙酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-4-氯-苯氧基}-乙酸；
[0571] (4-氯-2-{2-[2-(2-氯-苄氧基)-乙酰基]-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0572] {4-氯-2-[5-氟-2-(4-苯基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0573] {4-氯-2-[5-氟-2-(3-苯基-丙炔酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0574] {4-氟-2-[2-(3-苯基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0575] [4-氟-2-(2-苯基乙酰基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基)-苯氧基]-乙酸；
[0576] {4-氟-2-[2-(2-苯氧基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0577] {2-[2-(2-苄氧基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-4-氟-苯氧基}-乙酸；
[0578] {4-氟-2-[2-(4-苯基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0579] (4-氟-2-{2-[3-(2- 甲 氧 基- 苯 基 )-丙 酰 基]-1,2,3,4- 四 氢 -异 喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0580] (4-氟-2-{2-[3-(3- 甲 氧 基- 苯 基 )-丙 酰 基]-1,2,3,4- 四 氢 -异 喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0581] (4-氟-2-{2-[3-(4- 甲 氧 基- 苯 基 )-丙 酰 基]-1,2,3,4- 四 氢 -异 喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0582] (2-{2-[3-(2-氯-苯基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-4-氟-苯氧基)-乙酸；
[0583] (2-{2-[3-(3-氯-苯基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-4-氟-苯氧基)-乙酸；
[0584] (2-{2-[3-(4-氯-苯基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-4-氟-苯氧基)-乙酸；
[0585] {4-氟-2-[2-(3-邻甲苯基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0586] {4-氟-2-[2-(2-萘-2-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0587] {4-氟-2-[2-(2-邻甲苯氧基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0588] (4-氟-2-{2-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0589] (2-{2-[2-(2-氯-苯氧基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-4-氟-苯氧基)-乙酸；
[0590] (4-氟-2-{2-[3-(2-氟-苯基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0591] {4-氟-2-[2-(2-茚满-2-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0592] (4-氟-2-{2-[(E)-3-(2-氟- 苯基 )-丙 烯酰 基]-1,2,3,4- 四氢 -异 喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0593] {4-氟-2-[2-((E)-3-邻甲苯基-丙烯酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0594] {4-氟-2-[2-(5-苯基-戊酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0595] {4-氟-2-[2-(3-苯氧基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0596] (4-氟-2-{2-[3-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0597] {2-[2-(3-2,3- 二 氢 - 吲 哚 -1- 基 - 丙 酰 基 )-1,2,3,4- 四 氢 - 异 喹啉-1-基]-4-氟-苯氧基}-乙酸；
[0598] {4-氟-2-[2-(3-邻甲苯氧基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0599] (4-氟-2-{2-[2-(2-氟-苯氧基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0600] (4-氟-2-{2-[4-(2- 甲 氧 基- 苯 基 )-丁 酰 基]-1,2,3,4- 四 氢 -异 喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0601] (2-{2-[2-(2-氯-苄氧基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-4-氟-苯氧基)-乙酸；
[0602] (4-氯-2-{2-[(反)-2-(3-氯-苯基)-环丙羰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0603] {4-氯-2-[2-((反 )-2-邻 甲 苯 基-环 丙 羰 基)-1,2,3,4-四 氢- 异 喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0604] (4-氯-2-{2-[(反)-2-(2-三氟甲基-苯基)-环丙羰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0605] (4-氯-2-{2-[反-2-(4-氯- 苯基)-环 丙羰 基]-1,2,3,4-四 氢-异 喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0606] (4-氯-2-{2-[反-2-(2,4-二氯-苯基)-环丙羰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0607] (4-氯-2-{2-[反-2-(2-甲氧基-苯基)-环丙羰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0608] (4-氯-2-{2-[反-2-(2-氟- 苯基)-环 丙羰 基]-1,2,3,4-四 氢-异 喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0609] (4-氯-2-{2-[3-(3-苯基-3H-[1,2,3]三唑-4-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0610] (4-氯-2-{2-[2-(3-苯基-3H-[1,2,3]三唑-4-基硫基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0611] 1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0612] 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-氯-苄酯；
[0613] 1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-氯-苄酯；
[0614] 1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2,2-二甲基-丙酯；
[0615] 1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸丁酯；
[0616] 1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-甲氧基-苯酯；
[0617] 1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯酯；
[0618] 1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-氯-苯酯；
[0619] 1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸异丁酯；
[0620] 1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-甲氧基-乙酯；
[0621] 1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸4-甲氧基-苯酯；
[0622] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-氯-苄酯；
[0623] 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-氯-苄酯；
[0624] 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-(2-氯-苯基)-乙酯；
[0625] 1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-(2-氯-苯基)-乙酯；
[0626] 1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸3-氯-苯酯；
[0627] 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-(2-氯-苯基)-乙酯；
[0628] 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-4,4-二甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0629] 1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-7-乙烷磺酰基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0630] 1-(2-羧基甲氧基-5-甲烷磺酰基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0631] 1-(5-苯磺酰基-2-羧基甲氧基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0632] 1-(2-羧基甲氧基-5-乙烷磺酰基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0633] 1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-5-甲烷磺酰基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0634] 1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-5-乙烷磺酰基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0635] 5-苯磺酰基-1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0636] 1-(2-羧基甲氧基-5-嘧啶-5-基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0637] 1-(4-羧基甲氧基-4'-氟-联苯-3-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0638] (2-{2-[2-(3-氯-苄氧基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-4-氟-苯氧基)-乙酸；
[0639] (2-{2-[2-(4-氯-苄氧基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-4-氟-苯氧基)-乙酸；
[0640] (4-氟-2-{2-[2-(2- 甲 基 -苄 氧 基 )-乙 酰 基]-1,2,3,4- 四 氢 -异 喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0641] (4-氟-2-{2-[2-(3- 甲 基 -苄 氧 基 )-乙 酰 基]-1,2,3,4- 四 氢 -异 喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0642] (4-氟-2-{2-[2-(4- 甲 基 -苄 氧 基 )-乙 酰 基]-1,2,3,4- 四 氢 -异 喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0643] (4-氟-2-{2-[2-(3-甲氧基-苄氧基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0644] (4-氟-2-{2-[2-(4-甲氧基-苄氧基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0645] (4-氟-2-{2-[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基甲氧基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0646] (4-氟-2-{2-[2-(2-甲氧基-苄氧基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0647] [2-(2-苄基氨甲酰基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基)-4-氟-苯氧基]-乙酸；
[0648] [4-氟-2-(2-苯乙基氨甲酰基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基)-苯氧基]-乙酸；
[0649] {4-氟-2-[2-(2-甲氧基-苄基氨甲酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0650] {4-氯-2-[2-(2-甲氧基-苄基氨甲酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0651] {2-[2-(2-氯-苄基氨甲酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-4-氟-苯氧基}-乙酸；
[0652] (2-{2-[2-(2- 氯- 苯 基 )- 乙 基 氨 甲 酰 基 ]-1,2,3,4- 四 氢 - 异 喹啉-1-基}-4-氟-苯氧基)-乙酸；
[0653] {2-[2-(2-苯磺酰基氨基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-4-氟-苯氧基}-乙酸；
[0654] (2-{2-[2-(3,5-二甲基-异噁唑-4-磺酰基氨基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-4-氟-苯氧基)-乙酸；
[0655] (4-氟-2-{2-[2-(3-氟-苯磺酰基氨基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0656] (4-氟-2-{2-[2-(2-氟-苯磺酰基氨基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0657] (2-{2-[2-(3,4-二氟-苯磺酰基氨基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-4-氟-苯氧基)-乙酸；
[0658] (2-{2-[2-(N-苯磺酰基-N-甲基-氨基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-4-氟-苯氧基)-乙酸；
[0659] [4-氟-2-(2-{2-[N-(3-氟-苯磺酰基)-N-甲基-氨基]-乙酰基}-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基)-苯氧基]-乙酸；
[0660] [2-(2-{2-[N-(3,4-二氟-苯磺酰基)-N-甲基-氨基]-乙酰基}-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基)-4-氟-苯氧基]-乙酸；
[0661] 1-(5-氨甲酰基-2-羧基甲氧基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0662] 1-[2-羧基甲氧基-5-(5-硫代-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0663] 1-(2-羧基甲氧基-4-氟-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0664] 1-(2-羧基甲氧基-6-氟-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0665] 1-[2-(3-羧基-丙氧基)-5-氟-苯基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0666] {4-氰基-2-[2-(反-2-苯基-环丙羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0667] 1-(2-羧基甲氧基-5-氰基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0668] (R)-1-[2-(1-羧基-乙氧基)-5-氯-苯基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0669] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0670] 1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-5-甲烷磺酰基氨基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0671] 1-(2-羧基甲氧基-5-[1,2,3]三唑-1-基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0672] 1-(2-羧基甲氧基-5-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；及
[0673] {4-氯-2-[2-(2-甲氧基-苄基硫代氨甲酰基)-1,2,3,4-四 氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0674] 或该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)；
[0675] 应了解，对于以上列举的化合物中的任一者，未特别指定的立体中心可呈绝对(R)-构型或绝对(S)-构型，且未特别指定的双键可呈(E)-构型或(Z)-构型；例如处于1,2,3,4-四氢异喹啉核结构的1位置的立体中心可呈绝对(R)-构型或绝对(S)-构型(且优选呈绝对(S)-构型)。值得注意的是，含有一个以上立体中心的化合物在未特别指定的各立体中心可呈绝对(R)-或绝对(S)-构型；例如如{4-氟-2-[2-(反-2-苯基-环丙羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸所列举的化合物可为2-{4-氟-2-[(S)-2-((1R,2R)-2-苯基-环丙羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙 酸、2-{4-氟-2-[(S)-2-((1S,2S)-2-苯 基-环 丙羰 基)-1,2,3,4-四 氢异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸、2-{4-氟-2-[(R)-2-((1R,2R)-2-苯基-环丙羰
基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸、2-{4-氟-2-[(R)-2-((1S,2S)-2-苯基-环丙羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸或其混合物(且优选为
2-{4-氟-2-[(S)-2-((1R,2R)-2-苯基-环丙羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸或2-{4-氟-2-[(S)-2-((1S,2S)-2-苯基-环丙羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸)。
基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸、2-{4-氟-2-[(R)-2-((1S,2S)-2-苯基-环丙羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸或其混合物(且优选为
2-{4-氟-2-[(S)-2-((1R,2R)-2-苯基-环丙羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸或2-{4-氟-2-[(S)-2-((1S,2S)-2-苯基-环丙羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸)。
[0676] 58)如实施例1)中所定义的其他优选式(I)化合物是选自由以下组成的群：
[0677] 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0678] 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-溴-苄酯；
[0679] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0680] 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-1,3-二氢-异吲哚-2-甲酸苄酯；
[0681] {4-氯-2-[(S)-2-((1R,2R)-2- 苯 基-环 丙 羰 基 )-1,2,3,4-四 氢- 异 喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0682] 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-甲氧基-苄酯；
[0683] 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-氟-苄酯；
[0684] 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-甲基-苄酯；
[0685] 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-三氟甲基-苄酯；
[0686] 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸3-甲氧基-苄酯；
[0687] 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸3-氟-苄酯；
[0688] 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸3-甲基-苄酯；
[0689] 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸3-三氟甲基-苄酯；
[0690] 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2,4-二氯-苄酯；
[0691] 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2,3-二氯-苄酯；
[0692] 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2,6-二氯-苄酯；
[0693] 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2,6-二甲氧基-苄酯；
[0694] 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2,4-二甲基-苄酯；
[0695] 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2,3-二甲基-苄酯；
[0696] 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2,6-二甲基-苄酯；
[0697] 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2,4-二氟-苄酯；
[0698] 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2,3-二氟-苄酯；
[0699] 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2,6-二氟-苄酯；
[0700] 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2,4,6-三甲基-苄酯；
[0701] 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-氯-6-氟-苄酯；
[0702] 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2,5-二氯-苄酯；
[0703] 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2,4-二甲氧基-苄酯；
[0704] 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2,3-二甲氧基-苄酯；
[0705] 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2,6-二甲基-吡啶-3-基甲酯；
[0706] 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸3-氰基-苄酯；
[0707] 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2,5-二氟-苄酯；
[0708] 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸5-氯-2-氟-苄酯；
[0709] 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-氯-5-氟-苄酯；
[0710] 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸环己基甲酯；
[0711] 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸1-甲基-1H-吡唑-3-基甲酯；
[0712] 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸环戊基甲酯；
[0713] 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸异丁酯；
[0714] 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸丁酯；
[0715] 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-甲氧基-乙酯；
[0716] 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸环丙基甲酯；
[0717] 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸3,5-二甲基-吡唑-1-基甲酯；
[0718] 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸5-甲基-异噁唑-3-基甲酯；
[0719] 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲酯；
[0720] 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸4-氯-苄酯；
[0721] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸噻唑-2-基甲酯；
[0722] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-(4-甲基-噻唑-5-基)-乙酯；
[0723] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸5-甲基-噻唑-2-基甲酯；
[0724] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸4-甲基-噻唑-2-基甲酯；
[0725] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-甲基-噻唑-5-基甲酯；
[0726] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-甲基-噻唑-4-基甲酯；
[0727] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸3-甲基-异噁唑-5-基甲酯；
[0728] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸4-甲基-异噁唑-3-基甲酯；
[0729] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸3,5-二甲基-异噁唑-4-基甲酯；
[0730] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸吡嗪-2-基甲酯；
[0731] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸嘧啶-4-基甲酯；
[0732] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸嘧啶-5-基甲酯；
[0733] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯乙酯；
[0734] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹 啉-2-甲酸2-(3-氟-苯基)-乙酯；
[0735] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-甲基-2H-吡唑-3-基甲酯；
[0736] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲酯；
[0737] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-(2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙酯；
[0738] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸3-甲基-3H-咪唑-4-基甲酯；
[0739] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酯；
[0740] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸4-甲基-吡唑-1-基甲酯；
[0741] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯并噻唑-2-基甲酯；
[0742] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯并噁唑-2-基甲酯；
[0743] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸1-甲基-1H-吲唑-3-基甲酯；
[0744] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸吲唑-1-基甲酯；
[0745] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯并[d]异噁唑-3-基甲酯；
[0746] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸噻唑-2-基甲酯；
[0747] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-(4-甲基-噻唑-5-基)-乙酯；
[0748] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸5-甲基-噻唑-2-基甲酯；
[0749] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸4-甲基-噻唑-2-基甲酯；
[0750] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-甲基-噻唑-5-基甲酯；
[0751] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-甲基-噻唑-4-基甲酯；
[0752] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸3-甲基-异噁唑-5-基甲酯；
[0753] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸4-甲基-异噁唑-3-基甲酯；
[0754] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸3,5-二甲基-异噁唑-4-基甲酯；
[0755] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸吡嗪-2-基甲酯；
[0756] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸嘧啶-4-基甲酯；
[0757] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯乙酯；
[0758] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-(3-氟-苯基)-乙酯；
[0759] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-甲基-2H-吡唑-3-基甲酯；
[0760] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲酯；
[0761] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-(2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙酯；
[0762] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸3-甲基-3H-咪唑-4-基甲酯；
[0763] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酯；
[0764] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸4-甲基-吡唑-1-基甲酯；
[0765] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯并噻唑-2-基甲酯；
[0766] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯并噁唑-2-基甲酯；
[0767] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸1-甲基-1H-吲唑-3-基甲酯；
[0768] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸吲唑-1-基甲酯；
[0769] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯并[d]异噁唑-3-基甲酯；
[0770] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸噻唑-2-基甲酯；
[0771] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-(4-甲基-噻唑-5-基)-乙酯；
[0772] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸5-甲基-噻唑-2-基甲酯；
[0773] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸4-甲基-噻唑-2-基甲酯；
[0774] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-甲基-噻唑-5-基甲酯；
[0775] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-甲基-噻唑-4-基甲酯；
[0776] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸3-甲基-异噁唑-5-基甲酯；
[0777] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸4-甲基-异噁唑-3-基甲酯；
[0778] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸吡嗪-2-基甲酯；
[0779] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸嘧啶-4-基甲酯；
[0780] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸嘧啶-5-基甲酯；
[0781] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯乙酯；
[0782] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-(3-氟-苯基)-乙酯；
[0783] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-甲基-2H-吡唑-3-基甲酯；
[0784] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲酯；
[0785] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-(2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙酯；
[0786] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸3-甲基-3H-咪唑-4-基甲酯；
[0787] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酯；
[0788] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸4-甲基-吡唑-1-基甲酯；
[0789] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯并噻唑-2-基甲酯；
[0790] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯并噁唑-2-基甲酯；
[0791] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸1-甲基-1H-吲唑-3-基甲酯；
[0792] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸吲唑-1-基甲酯；
[0793] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯并[d]异噁唑-3-基甲酯；
[0794] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-氟-苄酯；
[0795] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸3-氟-苄酯；
[0796] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2,3-二氟-苄酯；
[0797] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-氟-苄酯；
[0798] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸3-氟-苄酯；
[0799] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2,3-二氟-苄酯；
[0800] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸3-氟-苄酯；
[0801] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-甲氧基-苄酯；
[0802] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-氟-苄酯；
[0803] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸3-氟-苄酯；
[0804] (S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-氟-苄酯；
[0805] 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸4-甲基-苄酯；
[0806] 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸4-甲氧基-苄酯；
[0807] 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸4-氟-苄酯；
[0808] 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸4-三氟甲基-苄酯；
[0809] 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸3-氯-苄酯；
[0810] 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-7-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0811] 1-(2-羧基甲氧基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0812] 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0813] (4-氯-2-{2-[3-(5-氟-3-甲基-吲哚-1-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0814] (4-氯-2-{2-[3-(6-甲氧基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0815] (4-氯-2-{2-[3-(4,6-二 甲 氧 基- 吡咯 并 [2,3-b]吡 啶-1-基)- 丙 酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0816] (4-氯-2-{2-[3-(4,6-二甲氧基-吲哚-1-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0817] {4-氯-2-[2-(3-吲哚-1-基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0818] (4-氯-2-{2-[3-(5- 氟-吲 哚-1- 基)-丙 酰 基 ]-1,2,3,4-四 氢- 异 喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0819] (4-氯-2-{2-[3-(7- 氯-吲 哚-1- 基)-丙 酰 基 ]-1,2,3,4-四 氢- 异 喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0820] {4-氯-2-[2-(3-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0821] (4-氯-2-{2-[3-(4-甲氧基-吲哚-1-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0822] (4-氯-2-{2-[3-(3- 氯-吲 唑-1- 基)-丙 酰 基 ]-1,2,3,4-四 氢- 异 喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0823] (4-氯-2-{2-[3-(6-甲基-吲哚-1-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0824] (4-氯-2-{2-[3-(6- 氯-吲 哚-1- 基)-丙 酰 基 ]-1,2,3,4-四 氢- 异 喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0825] (4-氯-2-{2-[3-(4- 氟-吲 哚-1- 基)-丙 酰 基 ]-1,2,3,4-四 氢- 异 喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0826] (4-氯-2-{2-[3-(6- 氟-吲 哚-1- 基)-丙 酰 基 ]-1,2,3,4-四 氢- 异 喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0827] (4-氯-2-{2-[3-(6-甲氧基-吲哚-1-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0828] (4-氯-2-{(S)-6-氟-2-[3-(5-氟-吲唑-1-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0829] (4-氯-2-{(S)-6-氟-2-[3-(3-甲基-吲唑-1-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0830] (4-氯-2-{(S)-2-[3-(6-氯-吲唑-1-基)-丙酰基]-6-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0831] (4-氯-2-{2-[3-(3-氯-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0832] (4-氯-2-{2-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0833] (4-氯-2-{2-[2-(4-氟-苯氧基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0834] (4-氯-2-{2-[2-( 喹 啉 -8-基 氧 基 )-乙 酰 基]-1,2,3,4- 四 氢 -异 喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0835] (4-氯-2-{2-[2-(4-氯-苯氧基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0836] (4-氯-2-{2-[反-2-(4-氟- 苯基)-环 丙羰 基]-1,2,3,4-四 氢-异 喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0837] (4-氯-2-{2-[反-2-(3-氯- 苯基)-环 丙羰 基]-1,2,3,4-四 氢-异 喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0838] {4-氯-2-[2-(反-2-邻甲苯基-环丙羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0839] (4-氯-2-{2-[反-2-(2-三氟甲基-苯基)-环丙羰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0840] (4-氯-2-{2-[反-2-(3-氟- 苯基)-环 丙羰 基]-1,2,3,4-四 氢-异 喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0841] (4-氯-2-{2-[反-2-(3-甲氧基-苯基)-环丙羰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0842] {4-氯-2-[2-(反-2-间甲苯基-环丙羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0843] {4-氯-2-[6-氟-2-(反-2-苯基-环丙羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0844] (4-氯-2-{6-氟-2-[反-2-(2-三氟甲基-苯基)-环丙羰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0845] (4-氯-2-{2-[2-(反-2-氯-苯基)-环丙羰基]-6-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0846] {4-氯-2-[6-氟-2-(反-2-邻甲苯基-环丙羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0847] (4-氯-2-{2-[2-(2,6-二甲基-吡啶-3-基氧基)-乙酰基]-6-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0848] (4-氯-2-{6-氟-2-[3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0849] {4-氯-2-[6-氟-2-(3-邻甲苯基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0850] (4-氯-2-{6- 氟-2-[4-(2-氟- 苯 基)-丁 酰 基 ]-1,2,3,4-四 氢- 异 喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0851] (4-氯-2-{2-[2-(2-氯-苄氧基)-乙酰基]-6-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0852] {4-氯-2-[2-(3-2,3-二氢-吲哚-1-基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0853] (4-氯-2-{2-[3-(3-甲基-吲哚-1-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0854] {4-氯-2-[2-(3-吲唑-1-基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0855] {4-氯-2-[2-(3-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0856] (4-氯-2-{2-[2-(2,4-二甲基-苯氧基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0857] (4-氯-2-{2-[3-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0858] {4-氯-2-[2-(3-1H-吲哚-3-基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0859] {4-氯-2-[2-(2,2-二甲基-环丙羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0860] {4-氯-2-[2-(2-氯-苄基氨甲酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0861] {4-氯-2-[2-(3-氟-苄基氨甲酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0862] [2-(2-苄基氨甲酰基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基)-4-氯-苯氧基]-乙酸；
[0863] [4-氯-2-(2-苯乙基氨甲酰基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基)-苯氧基]-乙酸；
[0864] {4-氯-2-[2-(4-氟-苄基氨甲酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0865] {4-氯-2-[2-(2-氟-苄基氨甲酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0866] 1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-1,3-二氢-异吲哚-2-甲酸苄酯；
[0867] 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5-氟-1,3-二氢-异吲哚-2-甲酸苄酯；
[0868] 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-4-氟-1,3-二氢-异吲哚-2-甲酸苄酯；
[0869] {4-氯-2-[2-反-(2-苯基-环丙羰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0870] (4-氯-2-{2-[2-(4-氟-苯氧基)-乙酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0871] (4-氯-2-{2-[2-(喹啉-8-基氧基)-乙酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0872] (4-氯-2-{2-[3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0873] (4-氯-2-{2-[2-(2,6-二甲基-吡啶-3-基氧基)-乙酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0874] (4-氯-2-{2-[3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0875] {4-氯-2-[2-(3-2,3-二氢-吲哚-1-基-丙酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0876] {4-氯-2-[2-(3-吲唑-1-基-丙酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0877] (4-氯-2-{2-[2-(5-甲氧基-苯并[d]异噁唑-3-基)-乙酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0878] (4-氯-2-{2-[3-(3-甲基-吲哚-1-基)-丙酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0879] (4-氯-2-{2-[2-(2-氯-苄氧基)-乙酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0880] (4-氯-2-{2-[3-(2-氟-苯氧基)-丙酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0881] (4-氯-2-{2- 反-[2-(3-氟- 苯 基)- 环 丙 羰 基]-2,3- 二 氢-1H-异 吲哚-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0882] (4-氯-2-{2- 反-[2-(2-氟- 苯 基)- 环 丙 羰 基]-2,3- 二 氢-1H-异 吲哚-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0883] {4-氯-2-[5-氟-2-(3-吲唑-1-基-丙酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0884] (4-氯 -2-{2-[3-(5-氟 -吲 唑-1- 基)- 丙 酰 基 ]-2,3-二 氢-1H- 异 吲哚-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0885] (4-氯-2-{2-[3-(4-氟-3-甲基-吲唑-1-基)-丙酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0886] (4-氯-2-{2-[3-(6-氟-3-甲基-吲唑-1-基)-丙酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0887] (4-氯-2-{2-[3-(6-氯-3-甲基-吲唑-1-基)-丙酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0888] (4-氯-2-{2-[3-(3-甲基-吲唑-1-基)-丙酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0889] (4-氯 -2-{2-[3-(6-氟 -吲 唑-1- 基)- 丙 酰 基 ]-2,3-二 氢-1H- 异 吲哚-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0890] (4-氯 -2-{2-[3-(4-氟 -吲 唑-1- 基)- 丙 酰 基 ]-2,3-二 氢-1H- 异 吲哚-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0891] (4-氯 -2-{2-[3-(7-氟 -吲 唑-1- 基)- 丙 酰 基 ]-2,3-二 氢-1H- 异 吲哚-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0892] {4-氯-2-[2-(2-氟-苄基氨甲酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0893] {4-氯-2-[2-(3-氟-苄基氨甲酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0894] {4-氯-2-[2-(4-氟-苄基氨甲酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0895] [2-(2-苄基氨甲酰基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-4-氯-苯氧基]-乙酸；
[0896] [4-氯-2-(2-苯乙基氨甲酰基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-苯氧基]-乙酸；
[0897] {4-氯-2-[2-(2-氯-苄基氨甲酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0898] 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-4,5-二氯-1,3-二氢-异吲哚-2-甲酸苄酯；
[0899] 1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-4,5-二氟-1,3-二氢-异吲哚-2-甲酸苄酯；
[0900] {4-氯-2-[(S)-2-((1R,2R)-2-邻甲苯基-环丙羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸；
[0901] (4-氯-2-{(S)-2-[(1R,2R)-2-(2-三氟甲基-苯基)-环丙羰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0902] (4-氯-2-{(S)-2-[(1R,2R)-2-(3-氯-苯基)-环丙羰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0903] (4-氯-2-{(S)-2-[(1R,2R)-2-(3-氟-苯基)-环丙羰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0904] (4-氯-2-{(S)-2-[(1R,2R)-2-(4-氟-苯基)-环丙羰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸；
[0905] (S)-1-[5-氯-2-(2-氧代-2-三氟甲烷磺酰基氨基-乙氧基)-苯基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0906] (S)-1-[5-氯-2-(5-氧代-4,5-二氢-[1,3,4]噁二唑-2-基甲氧基)-苯基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；及
[0907] 1-[5-氯-2-(3-羟基-异噁唑-5-基甲氧基)-苯基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯；
[0908] 或该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)；
[0909] 应了解，对于以上列举的化合物中的任一者，未特别指定的立体中心可呈绝对(R)-构型或绝对(S)-构型，且未特别指定的双键可呈(E)-构型
或(Z)-构型；例如处于1,2,3,4-四氢异喹啉或异吲哚啉核结构的1位置的立
体中心可呈绝对(R)-构型或绝对(S)-构型(且优选呈绝对(S)-构型)。值得
注意的是，含有一个以上立体中心的化合物在未特别指定的各立体中心可呈绝
对(R)-构型或绝对(S)-构型；例如如(4-氯-2-{2-反-[2-(2-氟-苯基)-环
丙羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基}-苯氧基)-乙酸所列举的化合物可
为(4-氯 -2-{(S)-2-[(1S,2S)-2-(2-氟 -苯 基)-环 丙 羰 基 ]-2,3-二 氢-1H- 异吲 哚 -1- 基 }- 苯 氧 基 )- 乙 酸、(4- 氯 -2-{(S)-2-[(1R,2R)-2-(2- 氟 - 苯基 )- 环 丙 羰 基 ]-2,3- 二 氢 -1H- 异 吲 哚 -1- 基 }- 苯 氧 基 )- 乙 酸、(4-氯 -2-{(R)-2-[(1S,2S)-2-(2-氟- 苯 基)- 环 丙 羰 基 ]-2,3-二 氢 -1H-异 吲哚 -1-基 }- 苯 氧 基 )-乙 酸、(4- 氯 -2-{(R)-2-[(1R,2R)-2-(2- 氟- 苯 基 )- 环丙羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基}-苯氧基)-乙酸或其混合物(且优选为
(4-氯-2-{(S)-2-[(1S,2S)-2-(2- 氟- 苯 基)- 环 丙 羰 基 ]-2,3-二 氢 -1H-异 吲哚-1-基}-苯氧基)-乙酸或(4-氯-2-{(S)-2-[(1R,2R)-2-(2-氟-苯基)-环丙羰
基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基}-苯氧基)-乙酸)。
或(Z)-构型；例如处于1,2,3,4-四氢异喹啉或异吲哚啉核结构的1位置的立
体中心可呈绝对(R)-构型或绝对(S)-构型(且优选呈绝对(S)-构型)。值得
注意的是，含有一个以上立体中心的化合物在未特别指定的各立体中心可呈绝
对(R)-构型或绝对(S)-构型；例如如(4-氯-2-{2-反-[2-(2-氟-苯基)-环
丙羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基}-苯氧基)-乙酸所列举的化合物可
为(4-氯 -2-{(S)-2-[(1S,2S)-2-(2-氟 -苯 基)-环 丙 羰 基 ]-2,3-二 氢-1H- 异吲 哚 -1- 基 }- 苯 氧 基 )- 乙 酸、(4- 氯 -2-{(S)-2-[(1R,2R)-2-(2- 氟 - 苯基 )- 环 丙 羰 基 ]-2,3- 二 氢 -1H- 异 吲 哚 -1- 基 }- 苯 氧 基 )- 乙 酸、(4-氯 -2-{(R)-2-[(1S,2S)-2-(2-氟- 苯 基)- 环 丙 羰 基 ]-2,3-二 氢 -1H-异 吲哚 -1-基 }- 苯 氧 基 )-乙 酸、(4- 氯 -2-{(R)-2-[(1R,2R)-2-(2- 氟- 苯 基 )- 环丙羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基}-苯氧基)-乙酸或其混合物(且优选为
(4-氯-2-{(S)-2-[(1S,2S)-2-(2- 氟- 苯 基)- 环 丙 羰 基 ]-2,3-二 氢 -1H-异 吲哚-1-基}-苯氧基)-乙酸或(4-氯-2-{(S)-2-[(1R,2R)-2-(2-氟-苯基)-环丙羰
基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基}-苯氧基)-乙酸)。
[0910] 除非另外明确规定，否则在本发明背景下上下文中所用的通用术语及名称优选具有以下含义：
[0911] 在化合物、盐、医药组合物、疾病及其类似物使用复数形式的情况下，此意欲亦意谓单个化合物、盐、医药组合物、疾病或其类似物。
[0912] 术语“医药学上可接受的盐”是指无毒无机或有机酸及/或碱加成盐。可参看“Salt selection for basic drugs”，Int.J.Pharm.(1986),33,201-217。
[0913] 实施例1)至58)中任一者的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐可用于制备药剂且适用于预防及/或治疗选自由以下组成的群的疾病：慢性及急性过敏性/免疫疾病/病症，包含哮喘、过敏性哮喘、嗜伊红血球性哮喘、重度哮喘、鼻炎、过敏性鼻炎、血管性水肿、昆虫毒液过敏、药物过敏、过敏性窦炎、过敏性肾炎、过敏性结膜炎、异位性皮肤炎、支气管哮喘、食物过敏、全身性肥大细胞病症、过敏性休克、荨麻疹、湿疹、溃疡性结肠炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、发炎性肠病及类风湿性关节炎；嗜伊红血球相关疾病，包含小血管炎，如谢格-司托司症候群(Churg-Strauss syndrome)、韦格纳氏肉芽肿(Wegener's granulomatosis)、显微性多血管炎(及器官特异性显微性多血管炎)，嗜伊红血球增多症候群，如嗜伊红血球性肺炎、嗜伊红血球性食道炎、逆流性食道炎、嗜伊红血球性心内膜炎(吕佛勒氏心内膜炎(Loeffler'sendocarditis))、嗜伊红血球增多-肌痛症候群、嗜伊红血球性筋膜炎、嗜伊红血球性脓疱型毛囊炎(太藤氏病(Ofuji′s disease))、嗜伊红血球性溃疡、血管淋巴样增生并发嗜伊红血球增多症(ALHE)、嗜伊红血球性蜂窝组织炎(维尔斯症候群(Wells syndrome))、慢性嗜伊红血球性白血病及DRESS症候群(药物疹并发嗜伊红血球增多症及全身性症状)；及嗜碱性血球相关疾病，包含嗜碱性白血病及嗜碱性白血球增多症。
[0914] 在一优选实施例中，实施例1)至58)中任一者的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐可用于制备药剂且适用于预防及/或治疗选自由以下组成的群的疾病：哮喘、过敏性哮喘、嗜伊红血球性哮喘、重度哮喘、过敏性鼻炎、血管性水肿、昆虫毒液过敏、药物过敏、过敏性窦炎、过敏性肾炎、过敏性结膜炎、异位性皮肤炎、食物过敏、全身性肥大细胞病症、过敏性休克、荨麻疹及湿疹。
[0915] 在另一优选实施例中，实施例1)至58)中任一者的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐可用于制备药剂且适用于预防及/或治疗选自由以下组成的群的疾病：嗜伊红血球相关疾病，包含小血管炎，如谢格-司托司症候群、韦格纳氏肉芽肿、显微性多血管炎(及器官特异性显微性多血管炎)，嗜伊红血球增多症候群，如嗜伊红血球性肺炎、嗜伊红血球性食道炎、逆流性食道炎、嗜伊红血球性心内膜炎(吕佛勒氏心内膜炎)、嗜伊红血球增多-肌痛症候群、嗜伊红血球性筋膜炎、嗜伊红血球性脓疱型毛囊炎(太藤氏病)、嗜伊红血球性溃疡、血管淋巴样增生并发嗜伊红血球增多症(ALHE)、嗜伊红血球性蜂窝组织炎(维尔斯症候群)、慢性嗜伊红血球性白血病及DRESS症候群(药物疹并发嗜伊红血球增多及全身性症状)。
[0916] 在另一优选实施例中，实施例1)至58)中任一者的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐可用于制备药剂且适用于预防及/或治疗选自由以下组成的群的疾病：嗜碱性血球相关疾病，其包含嗜碱性白血病及嗜碱性白血球增多症。
[0917] 本发明亦涉及实施例1)至58)中任一者的式(I)化合物的用途，其是用于制备用以治疗及/或预防以上所提及的疾病的医药组合物。
[0918] 本发明亦涉及实施例1)至58)中任一者的式(I)化合物的医药学上可接受的盐及其医药组合物及医药制剂。
[0919] 本发明的医药组合物含有至少一种实施例1)至58)中任一者的式(I)化合物(或其医药学上可接受的盐)作为活性剂且任选含有载体及/或稀释剂及/或佐剂。
[0920] 实施例1)至58)中任一者的式(I)化合物及其医药学上可接受的盐可用作药剂，例如呈用于经肠(诸如尤其口服)或非经肠(包括局部施用或吸入)投与的医药组合物形式。
[0921] 可 依 本 领 域 技 术 人 员 所 熟 知 的 方 式 (参 见 例 如 Remington,The Science andPractice of Pharmacy， 第 21 版 (2005)， 第 5 部 分，“PharmaceuticalManufacturing”[由Lippincott Williams&Wilkins出版])，藉由将所述式(I)化合物或其医药学上可接受的盐，任选与其他有治疗价值的物质组合，与适合的治疗上兼容的无毒惰性固体或液体载体物质及(若需要)常用医药佐剂一起形成盖仑制剂给药形式(galenical administration form)来制备医药组合物。
[0922] 本发明亦涉及一种预防或治疗本文所提及的疾病或病症的方法，该方法包括向个体给予医药活性量的实施例1)至58)中任一者的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐。
[0923] 本发明亦包括同位素标记，尤其2H(氘)标记的式(I)化合物，该化合物中除了一或多个原子各经原子序数相同但原子质量不同于自然界中常见的原子质量的原子置换外，2
该等化合物与式(I)化合物相同。同位素标记，尤其 H(氘)标记的式(I)化合物及其盐
2
在本发明的范畴内。用较重同位素 H(氘)取代氢可产生较大代谢稳定性，从而例如延长活体内半衰期或降低所需剂量，或可降低对细胞色素P450酶的抑制性，从而改善例如安全型态。在本发明的一项实施例中，式(I)化合物未经同位素标记，或其仅经一或多个氘原子标记。在一项子实施例中，式(I)化合物完全未经同位素标记。经同位素标记的式(I)化合物可类似于下文所述的方法，但使用适当同位素变化的适合试剂或起始物质来制备。
该等化合物与式(I)化合物相同。同位素标记，尤其 H(氘)标记的式(I)化合物及其盐
2
在本发明的范畴内。用较重同位素 H(氘)取代氢可产生较大代谢稳定性，从而例如延长活体内半衰期或降低所需剂量，或可降低对细胞色素P450酶的抑制性，从而改善例如安全型态。在本发明的一项实施例中，式(I)化合物未经同位素标记，或其仅经一或多个氘原子标记。在一项子实施例中，式(I)化合物完全未经同位素标记。经同位素标记的式(I)化合物可类似于下文所述的方法，但使用适当同位素变化的适合试剂或起始物质来制备。
[0924] 适当且适宜时，本文中任何提及的式(I)、式(IST1)、式(IST2)、式(IP)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-3)、式(IISO)或式(ITET)化合物均应理解为亦提及该等化合物的盐(且尤其医药学上可接受的盐)。当然，对式(I)化合物指出的优先选择在作必要修正的情况下适用于式(IST1)化合物、式(IST2)化合物、式(IP)化合物、式(I-1)化合物、式(I-2)化合物、式(I-3)化合物、式(IISO)化合物及式(ITET)化合物以及式(I)、式(IST1)、式(IST2)、式(IP)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-3)、式(IISO)及式(ITET)化合物的盐及医药学上可接受的盐。同样适用于作为药剂的此等化合物、含有此等化合物作为活性成分的医药组合物或此等化合物用于制造用以治疗本发明的疾病的药剂的用途。
[0925] 除非用于说明温度，否则本申请案中置于数值“X”之前的术语“约”(或者“大约”)是指X减去X的10%至X加上X的10%的区间，且优选是指X减去X的5%至X加上X的5%的区间。在用于温度的特定情况下，在本申请案中置于温度“Y”之前的术语“约”(或者“大约”)是指温度Y减去10℃至Y加上10℃的区间，且优选是指Y减去5℃至Y加上5℃的区间。此外，如本文所用的术语“室温”(r.t.)是指约25℃的温度。
[0926] 当使用词语“在…之间”描述数值范围时，应了解所示范围的端点明确包括在该范围内。举例而言：若温度范围描述为在40℃与80℃之间，则此意谓端点40℃及80℃包括在该范围内，或若变量定义为1与4之间的整数，则此意谓该变量为整数1、2、3或4。
[0927] 如先前所述，式(I)化合物调节CRTH2受体的PGD2活化。可在多种活体外、离体及活体内检定中测试该等化合物的生物作用。式(I)化合物结合CRTH2受体的能力可藉由类似于文献所述(分别为Arimura A.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2001,298(2),411-419；及Sawyer N.等人，Br.J.Pharmacol,2002,137,1163-1172)的方法且藉由下文实验部分所述的检定来量测。
[0928] 本发明的另一方面为一种制备式(I)化合物的方法。本发明的式(I)化合物可根1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
据以下流程中所述的反应序列来制备，其中X、Y、Z、n、R、R、R、R、R、R、R、R、R 及R 是如式(I)所定义。所用的其他缩写在实验部分加以定义。在一些情况下，通用基团X、Y、Z、
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
n、R、R、R、R、R、R、R、R、R 及R 可能与以下流程中所示的组合不兼容，且因此需要使用保护基(PG)。举例而言，可能必需保护诸如羟基、氨基、亚胺基、硫基或羧基的反应性官能基(若此等基团为最终产物中所要的)以避免其不合需要地参与反应。保护基的使用在本领域中熟知(参见例如“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”,T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,1999)。假定该等保护基必要时处于适当位置。在下文说明书中，例如“PG”用作氨基保护基时优选是指诸如叔丁氧羰基、苄氧羰基或烯丙氧羰基，最优选苄氧羰基的基团。此外，“L”是指离去基，诸如活性羟基(例如甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、活性酯等)、原位活化的羟基(如例如Mitsunobu反应(光延反应，Mitsunobu reaction)中所用者)，或卤素，尤其氯或溴。此外，“R”是指(C1-C4)烷基，优选甲基、乙基或叔丁基。
据以下流程中所述的反应序列来制备，其中X、Y、Z、n、R、R、R、R、R、R、R、R、R 及R 是如式(I)所定义。所用的其他缩写在实验部分加以定义。在一些情况下，通用基团X、Y、Z、
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
n、R、R、R、R、R、R、R、R、R 及R 可能与以下流程中所示的组合不兼容，且因此需要使用保护基(PG)。举例而言，可能必需保护诸如羟基、氨基、亚胺基、硫基或羧基的反应性官能基(若此等基团为最终产物中所要的)以避免其不合需要地参与反应。保护基的使用在本领域中熟知(参见例如“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”,T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,1999)。假定该等保护基必要时处于适当位置。在下文说明书中，例如“PG”用作氨基保护基时优选是指诸如叔丁氧羰基、苄氧羰基或烯丙氧羰基，最优选苄氧羰基的基团。此外，“L”是指离去基，诸如活性羟基(例如甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、活性酯等)、原位活化的羟基(如例如Mitsunobu反应(光延反应，Mitsunobu reaction)中所用者)，或卤素，尤其氯或溴。此外，“R”是指(C1-C4)烷基，优选甲基、乙基或叔丁基。
[0929] 一般而言，所有化学转化可根据如文献中所述或如下文程序中所述的熟知标准方法来执行。亦可以本身已知的方式将所获得的化合物转化为其医药学上可接受的盐。
[0930] 一般而言，R10表示-COOH的式(I)化合物是由结构1的酯(其中R表示(C1-C4)烷基(优选为甲基、乙基或叔丁基))藉由使用常规程序水解酯基而获得，例如藉由在诸如醇(如MeOH或EtOH)、THF、丙酮、MeCN或DMF的有机共溶剂（organic co-solvent）中搅拌结构1的中间体(其中R表示甲基或乙基)与LiOH，NaOH或KOH的水溶液；或藉由在如TFA的酸中搅拌结构1的中间体(其中R表示叔丁基)而获得。
[0931]
[0932] 结构1，其中R表示(C1-C4)烷基
[0933] 结构1的中间体是例如藉由使结构2的中间体或其盐(诸如盐酸盐)与式L-C(O)X-R1的试剂(其中X及R1是如式(I)所定义且L为诸如卤素(尤其氯)的离去基)在如NEt3、DIPEA、N-乙基-吗啉、N-甲基哌啶或吡啶的碱存在下在诸如THF或DCM的适合溶剂中反应而获得。起始物质L-C(O)X-R1可为氯甲酸酯；酰基酸酐；或酰基卤，如酰氯或酰溴。酰基卤可购得、在本领域中已知、或可由相应可购得或熟知羧酸与如乙二酰氯或氧氯化磷的卤化剂在本领域技术人员已知的条件下反应就地获得。
[0934]
[0935] 结构2
[0936] 在另一方面中，使结构2的中间体与可购得或熟知异氰酸酯或异硫氰酸酯在碱存在下反应，形成结构1的中间体。
[0937] 在另一方面中，用三光气、CDI或其类似物活化结构2的中间体，接着用醇或胺处理反应性中间体，得到结构1的中间体，其中X表示-NH-或-O-
[0938] 在另一方面中，结构2的中间体与可购得或熟知羧酸在诸如EDC、TBTU、二异丙基碳二亚胺、HATU、DCC、格氏试剂(Ghosez's reagent)或其类似物的偶合试剂存在下在如NEt3、DIPEA或吡啶的碱存在下缩合形成结构1的中间体。
[0939] 在另一方面中，使结构2的中间体与溴乙酰溴在如NEt3或DIPEA的碱存在下反应A A得到溴化物3，接着将其用于与醇ROH(其中R 表示任选经取代的芳基-(C1-C2)烷基或任选经取代的杂芳基-(C1-C2)烷基)在如氢化钠的碱存在下进行醚化反应，得到结构1-A的化合物(流程1)。或者，将结构2的中间体用于与N保护氨基酸进行酰胺偶合，得到酰胺B B
4。去除保护基(例如催化氢解Cbz保护基)，之后所得胺与磺酰氯RSO2Cl(其中R 表示任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基)反应产生结构1-B的衍生物。所得磺酰胺可用Me-L(其中L为溴或碘)在如氢化钠的碱存在下烷基化，得到结构1-C的中间体(流程2)。
4。去除保护基(例如催化氢解Cbz保护基)，之后所得胺与磺酰氯RSO2Cl(其中R 表示任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基)反应产生结构1-B的衍生物。所得磺酰胺可用Me-L(其中L为溴或碘)在如氢化钠的碱存在下烷基化，得到结构1-C的中间体(流程2)。
[0940]
[0941] 流程2.结构1-B及1-C的中间体的合成。C
[0942] 在另一方面中，使结构2的中间体与碳酸酯5(其中R 表示任选经取代的芳基)在如NEt3或DIPEA的碱存在下反应，得到结构1-D的中间体(流程3)。碳酸酯5是藉由使苯甲醇6与碳酸N,N'-二丁二酰亚胺酯在如DMAP的碱存在下反应来制备。
[0943]
[0944] 流程3.结构1-D的中间体的合成。
[0945] 或者，使结构2的中间体与氯甲酸4-硝基苯酯在如NEt3或DIPEA的碱存在下缩E E合，得到氨基甲酸酯7(流程4)。接着在叔丁醇钾存在下用醇ROH(其中R 表示(C1-C4)烷基，其经(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环基、任选经取代的芳基氧基、任选经取代的杂芳基氧基、任选经取代的芳基-(C1-C2)烷氧基、任选经取代的杂芳基-(C1-C2)烷氧基、任选经取代的杂芳基硫基
8 9
或-NRR 单取代)处理氨基甲酸酯7，得到式(I-A)的化合物。在此等特定条件下，在同一反应期间发生皂化及取代反应。
8 9
或-NRR 单取代)处理氨基甲酸酯7，得到式(I-A)的化合物。在此等特定条件下，在同一反应期间发生皂化及取代反应。
[0946]
[0947] 流程4.式(I-A)的化合物的合成。
[0948] 在另一替代方面中，在如NEt3或DIPEA的碱存在下用丙烯酰氯处理结构2的中间G体得到乙烯酰胺8(流程5)。乙烯酰胺8可与RH(9)发生迈克尔加成(Michael addition)，G
其中RH表示在环系统中含有氢化氮原子的任选经取代的杂芳基，如任选经取代的吲哚、氮杂吲哚或吲唑衍生物。该反应可在氟化钾/氧化铝存在下执行(F.M.Moghaddam等人，Lett.Org.Chem.2006,3,157-160)且在杂芳基的氮原子上进行，得到式(I-B)的化合物。在此等特定反应条件下，在同一反应期间，产生氢氧化钾且发生迈克尔加成及皂化反应。
其中RH表示在环系统中含有氢化氮原子的任选经取代的杂芳基，如任选经取代的吲哚、氮杂吲哚或吲唑衍生物。该反应可在氟化钾/氧化铝存在下执行(F.M.Moghaddam等人，Lett.Org.Chem.2006,3,157-160)且在杂芳基的氮原子上进行，得到式(I-B)的化合物。在此等特定反应条件下，在同一反应期间，产生氢氧化钾且发生迈克尔加成及皂化反应。
[0949]
[0950] 流程5.式(I-B)的中间体的合成。
[0951] 结构2的中间体是在应用本领域技术人员已知的反应条件自结构10的中间体移除保护基(PG)之后获得。PG优选为诸如叔丁氧羰基或苄氧羰基的基团。藉由氢解或用酸处理移除苄氧羰基保护基；在酸性条件下使叔丁氧羰基裂解。
[0952]
[0953] 结构10
[0954] n表示1的结构10的中间体(四氢异喹啉)是藉由下文所述的一种合成路径获得。举例而言，3,4-二氢异喹啉11与苯酚12之间的分子间α-酰胺基烷基化作用(流程6)得到四氢异喹啉13。在此反应中，3,4-二氢异喹啉11首先在室温下在MeCN中用诸如二碳酸二叔丁酯或氯甲酸酯(如氯甲酸苄酯)的保护基前体PGL来活化。所得活性物质在约60℃至80℃的温度下在MeCN中经富电子芳族化合物(诸如苯酚12)亲电子取代。随后苯酚13经亲电子试剂L-Y-CO2R(其中Y是如式(I)中所定义且L为离去基，诸如溴)在如Cs2CO3或K2CO3的碱存在下烷基化得到结构10的中间体(n=1)。
[0955]
[0956] 流程6.结构10的中间体(n=1)的合成。
[0957] 在另一方面中，用诸如二碳酸二叔丁酯或氯甲酸酯(如氯甲酸苄酯)的保护基前1
体PGL处理二氢异喹啉11，之后添加格氏格氏试剂(Grignardreagent)14，得到四氢异喹啉15(流程3)。格氏试剂14是藉由用氯化异丙基镁/氯化锂复合物的溶液处理溴化物16来制备。化合物16经由用烯丙基卤(例如烯丙基溴)或苄基卤(例如苄基溴)作为保护基
2
前体PGL在如K2CO3的碱存在下在如丙酮的溶剂中保护苯酚17获得。选择性脱除结构15的
1
苯酚保护基，如在氨基甲酸酯基保护基(PG)存在下用Pd(PPh3)4及巴比妥酸(barbituric acid)衍生物选择性移除烯丙基，随后用亲电子试剂L-Y-CO2R(其中Y是如式(I)所定义且L为诸如溴的离去基)在如Cs2CO3或K2CO3的碱存在下进行烷基化产生结构10-A的中间体。
体PGL处理二氢异喹啉11，之后添加格氏格氏试剂(Grignardreagent)14，得到四氢异喹啉15(流程3)。格氏试剂14是藉由用氯化异丙基镁/氯化锂复合物的溶液处理溴化物16来制备。化合物16经由用烯丙基卤(例如烯丙基溴)或苄基卤(例如苄基溴)作为保护基
2
前体PGL在如K2CO3的碱存在下在如丙酮的溶剂中保护苯酚17获得。选择性脱除结构15的
1
苯酚保护基，如在氨基甲酸酯基保护基(PG)存在下用Pd(PPh3)4及巴比妥酸(barbituric acid)衍生物选择性移除烯丙基，随后用亲电子试剂L-Y-CO2R(其中Y是如式(I)所定义且L为诸如溴的离去基)在如Cs2CO3或K2CO3的碱存在下进行烷基化产生结构10-A的中间体。
[0958]
[0959] 流程7.结构10-A的中间体的合成。5
[0960] 在另一方面中，溴化物18与硼酸RB(OH)2在钯催化剂存在下发生铃木反应(Suzuki reaction)得到结构10-B的中间体。溴化物18亦可用于史帝尔交叉偶合反应I(Stille cross-coupling reaction)中。溴化物18亦可使用亚磺酸盐衍生物RS(O)ONa(其I
中R 表示(C1-C4)烷基或苯基)在如CuI的铜催化剂及如脯氨酸酯的配位体存在下转化为结构10-C的砜。最终，溴化物18可使用如CuI的铜催化剂在如N，N'-二甲基-1,2-环己二胺的双齿配位体存在下转化为结构10-D的三唑衍生物(流程8)。
中R 表示(C1-C4)烷基或苯基)在如CuI的铜催化剂及如脯氨酸酯的配位体存在下转化为结构10-C的砜。最终，溴化物18可使用如CuI的铜催化剂在如N，N'-二甲基-1,2-环己二胺的双齿配位体存在下转化为结构10-D的三唑衍生物(流程8)。
[0961] 或者，溴化物19可使用亚磺酸盐衍生物RIS(O)ONa(其中RI表示(C1-C4)烷基或苯基)在如CuI的铜催化剂及如脯氨酸酯的配位体存在下转化为结构10-E的砜。溴化物19J J可使用磺酰胺衍生物RSO2NH2(其中R 表示(C1-C4)烷基)在如CuI的铜催化剂存在下在如N，N-二甲基甘氨酸的双齿配位体存在下转化为结构10-F的磺酰胺(流程9)。
[0962]
[0963] 流程8.结构10-B、10-C及10-D的中间体的合成。
[0964]
[0965] 流程9.结构10-E及10-F的中间体的合成。
[0966] 在另一方面中，可遵循流程6中所述的序列(R5=CN)获得的腈20藉由腈水解使用水及由Ghaffar等人(Tet.Lett.1995,36,8657)开发的铂催化剂转化为结构10-G的酰胺。或者，腈20藉由与羟胺及硫羰基二咪唑缩合转化为噁二唑衍生物(流程10)。
[0967]
[0968] 流程10.结构10-G及10-H的中间体的合成。
[0969] 所需3,4-二氢异喹啉11是由相应苯乙胺21(或相应盐酸盐)使用改良的比西勒-纳皮拉尔斯基反应(Bischler-Napieralski reaction)来制备(流程11)。因此，苯乙胺21与甲酸乙酯反应得到相应甲酰胺，其在用乙二酰氯及氯化铁(III)处理时转化为噁唑并中间体。在如硫酸的酸存在下用甲醇处理噁唑并衍生物得到所需的3,4-二氢异喹啉11。若不可购得，则苯乙胺21可藉由还原相应α,β-不饱和硝基衍生物22合成，α,β-不饱
7
和硝基衍生物22是由醛23经由亨利反应(Henry reaction)来制备。或者，R 表示甲基的苯乙胺21是由相应苯乙腈24经由在如氢氧化钠的碱存在下用碘甲烷双烷基化，之后用氢化锂铝还原腈获得。最终，二氢异喹啉11可藉由用N-溴丁二酰亚胺氧化相应四氢异喹啉
25，之后碱性处理获得(流程11)。
7
和硝基衍生物22是由醛23经由亨利反应(Henry reaction)来制备。或者，R 表示甲基的苯乙胺21是由相应苯乙腈24经由在如氢氧化钠的碱存在下用碘甲烷双烷基化，之后用氢化锂铝还原腈获得。最终，二氢异喹啉11可藉由用N-溴丁二酰亚胺氧化相应四氢异喹啉
25，之后碱性处理获得(流程11)。
[0970]
[0971] 流程11.二氢异喹啉11的合成。
[0972] n表示0的结构10的中间体(异吲哚啉)可如流程12所述制备。使溴化物26发生由nBuLi介导的锂卤素交换，且所得锂化物质用亚磺酰胺27处理得到异吲哚啉28。亚磺酰胺助剂接着在酸性条件下(例如在HCl存在下)裂解，且所得胺用诸如二碳酸二叔丁酯或氯甲酸酯(如氯甲酸苄酯)的保护基前体PG1L处理，得到异吲哚啉29。选择性脱除结构29的苯酚保护基，如在氨基甲酸酯基保护基(PG1)存在下用Pd(PPh3)4及巴比妥酸衍生物选择性移除烯丙基，得到苯酚30。化合物30在如Cs2CO3或K2CO3的碱存在下经亲电子试剂L-Y-CO2R(其中Y是如式(I)中所定义且L为离去基，诸如溴)烷基化得到结构10-J的中间体。化合物27是由水杨醛衍生物31经由用烯丙基卤(例如PG2L=烯丙基氯)或苄基卤(例如PG2L=苄基溴)在如碳酸钾的碱存在下在如DMF的溶剂中保护苯酚部分来制备。醛32在Ti(OEt)4存在下在如THF的溶剂中用叔丁基亚磺酰胺处理，得到亚磺酰胺27。
[0973]
[0974] 流程12.结构10-J的异吲哚啉的合成。
[0975] 所需溴化物26是由相应苯甲醇33经由用亚硫酰氯氯化来制备(流程13)。若不可购得，则苯甲醇33藉由在如MeOH的溶剂中使用例如硼氢化钠还原相应醛34来合成。醛34可由相应溴化物35经由用如LDA的强碱去质子化随后添加DMF来制备。
[0976]
[0977] 流程13.溴化物26的合成。
[0978] 在另一方面中，式(I-C)化合物的羧酸部分可经生物电等排物体置换。举例而言，羧酸可在如TBTU的偶合试剂及诸如DIPEA的碱存在下与肼偶合，得到酰肼中间体36。接着酰肼36可在如NEt3的碱存在下发生CDI介导的环化反应，形成式(I-D)的5-氧代-4,5-二氢-[1,3,4]噁二唑衍生物(流程14)。或者，在如HATU的偶合试剂及诸如DIPEA的碱存在下羧酸部分与三氟甲烷磺酰胺之间的酰胺偶合得到式(I-E)的三氟甲磺酰氨基衍生物。在另一方面中，羧酸部分可在诸如HATU的偶合剂及如NEt3的碱存在下与氰胺发生酰胺偶合，得到式(I-F)的氰氨基衍生物(流程14)。
[0979]
[0980] 流程14.式(I-D)、(I-E)及(I-F)的化合物的合成。
[0981] 或者，结构1的酯可在如异丙醇的溶剂中用羟胺水溶液处理，形成式(I-G)的异羟肟酸酯(流程15)。
[0982]
[0983] 流程15.式(I-G)化合物的合成。
[0984] 在另一方面中，已知醇37(R.Riess等人，Eur.J.Org.Chem 1998,473-479)可藉由在如NEt3的碱存在下用甲磺酰氯处理转化为甲磺酸酯38。接着在如碳酸钾的碱存在下使用甲磺酸酯38烷基化苯酚衍生物13(n=1)或30(n=0)(流程16)。在乙酸中藉由例如氢溴酸介导的整体脱除保护基产生中间体39，其可遵循一种描述结构2化合物转化为式I化合物的合成路径(参见上文)转化为式(I-H)化合物。
[0985]
[0986] 流程16.式(I-H)化合物的合成。
[0987] 或者，苯酚13(n=1)或30(n=0)可用氯乙腈在诸如碳酸钾的碱存在下烷基化，得到腈衍生物40(流程17)。在酸性条件下移除保护基且如结构2的化合物转化为式(I)化合1
物所述引入所需残基R-X-C(Z)-，得到中间物41。腈衍生物41可藉由用叠氮化钠处理转化为式(I-J)的四唑。在不同方法中，化合物41可在如碳酸钾的碱存在下与羟胺反应。所得N-羟基甲脒基衍生物42可在诸如DBU的碱存在下发生CDI介导的环化反应，得到式(I-K)的5-氧代-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑衍生物。
物所述引入所需残基R-X-C(Z)-，得到中间物41。腈衍生物41可藉由用叠氮化钠处理转化为式(I-J)的四唑。在不同方法中，化合物41可在如碳酸钾的碱存在下与羟胺反应。所得N-羟基甲脒基衍生物42可在诸如DBU的碱存在下发生CDI介导的环化反应，得到式(I-K)的5-氧代-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑衍生物。
[0988]
[0989] 流程17.式(I-J)及式(I-K)的化合物的合成。
[0990] 用于与结构2的化合物进行酰胺偶合的酸衍生物可购得、在本领域中已知或可根据流程18及19获得。溴基衍生物43(其中RK及RL独立地表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氯或氟)与溴化锌衍生物之间的根岸交叉偶合反应(Negishi cross-coupling reaction)得到酯44，其经皂化成为相应羧酸45(流程18)。
[0991]
[0992] 流程18.酸衍生物45的合成。M N
[0993] 或者，R 及R 独立地表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基或卤素的肉桂酸46转化为温勒伯酰胺(Weinreb amide)47。科里-柴可夫斯基环丙烷化(Corey-Chaykovsky cyclopropanation)得到环丙烷48，其水解成为相应羧酸49(流程19)。
[0994]
[0995] 流程19.酸衍生物49的合成。
[0996] 当获得呈对映异构体或非对映异构体的混合物形式的式(I)化合物时，对映异构体或非对映异构体可使用本领域技术人员已知的方法分离：例如藉由形成并分离非对映异构盐或藉由经诸如以下的手性固定相进行HPLC：DaicelChiralPak AD-H(5μm)管柱、Daicel ChiralCel OD-H(5μm)管 柱、DaicelChiralCel OD(10μm)管 柱、Daicel ChiralPak IA(5μm)管柱、Daicel ChiralPakIB(5μm)管柱、Daicel ChiralPak IC(5μm)管柱或(R,R)-Whelk-01(5μm)。手性HPLC的典型条件为洗脱剂A(EtOH，在如NEt3及/或二乙胺的碱或如TFA的酸存在或不存在下)与洗脱剂B(己烷)的等度混合物，流速为8至34mL/min。
具体实施方式
[0997] 实验部分：
[0998] 缩写(如本文所用)：
[0999] AcOEt 乙酸乙酯
[1000] AcOH 乙酸
[1001] aq. 水溶液
[1002] Bdg 结合
[1004] Bu 正丁基
[1005] ca. 约(拉丁语：circa)
[1006] Cbz 苄氧羰基
[1008] CDI 羰基二咪唑
[1009] comb. 经合并
[1010] conc. 浓
[1011] DBU 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯
[1012] DCC 1,3-二环己基碳化二亚胺
[1013] DCM 二氯甲烷
[1014] DIPEA N，N-二异丙基乙胺
[1015] DMAP N，N-二甲基-4-氨基吡啶
[1016] DME 1,2-二甲氧基乙烷
[1017] DMF 二甲基甲酰胺
[1018] DMSO 二甲亚砜
[1019] dpm 每分钟的衰变
[1020] EDTA 乙二胺四乙酸
[1021] EDC 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺
[1022] ee 对映异构过量
[1023] eq. 当量
[1024] EtOH 乙醇
[1025] ESI-MS 电喷雾电离质谱分析
[1026] 格氏试剂 1-氯-N，N，2-三甲基-1-丙烯胺
[1027] (Ghosez's reagent)
[1028] h 小时
[1029] HATU O-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲[1030] 六氟磷酸酯
[1031] Hept 庚烷
[1032] HPLC 高效液相层析
[1033] HSA 人血清白蛋白
[1034] hv 高真空
[1035] iPr 异丙基
[1036] L 公升
[1037] LAH 氢化铝锂
[1038] LC-MS 液相层析-质谱分析
[1039] M 摩尔浓度[mol L-1]
[1040] Me 甲基
[1041] MeCN 乙腈
[1042] MeI 碘甲烷
[1043] MeOH 甲醇
[1044] mesyl 甲烷磺酰基
[1045] Meth. 方法
[1046] min 分钟
[1047] MS 质谱分析
[1048] MW 分子量
[1049] N 溶液的当量浓度
[1050] NBS N-溴-丁二酰亚胺
[1051] NEt3 三乙胺
[1052] NMR 核磁共振
[1053] org. 有机
[1054] PBS 磷酸盐缓冲生理食盐水
[1055] PG 保护基
[1056] PGD2 前列腺素D2
[1057] PMSF 苯基甲磺酰氟
[1058] prep. 制备型
[1059] r.t. 室温
[1060] s 秒
[1061] sat. 饱和
[1062] Si-碳酸酯 以聚合物为载体的碳酸酯
[1063] Si-DEA 以聚合物为载体的二乙胺
[1064] soln. 溶液
[1065] subst. 经取代
[1066] TBTU O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N'-四甲基脲四氟硼酸[1067] 酯
[1068] tert. 叔
[1069] TFA 三氟乙酸
[1070] THF 四氢呋喃
[1071] tosyl 对甲苯磺酰基
[1072] tR 滞留时间
[1073] Tris 三(羟甲基)氨基甲烷缓冲液
[1074] 化学反应
[1075] 一般说明
[1076] 除非另外指出，否则使用如自商业来源获得的所有溶剂及试剂。
[1077] 温度以摄氏度(℃)表示。除非另外指出，否则反应在室温(r.t)下进行。
[1078] 除非另外指示，否则混合物中，液体形式的溶剂或洗脱剂或试剂混合物的各部分的关系是以体积关系(v/v)给出。
[1079] 以下实例中所用的分析型HPLC条件：
[1080] LC-MS 1
[1081] LC-MS条件：分析型泵：Waters Acquity二元溶剂管理器，MS：WatersSQ检测器，DAD：Acquity UPLC PDA检测器，ELSD：Acquity UPLCELSD。管柱：Acquity UPLC BEH C181.7mm 2.1×50mm(ID)，购自Waters，在Acquity UPLC管柱管理器中恒温。洗脱剂：A：H2O+0.05%甲酸或TFA；B：MeCN+0.05%甲酸或TFA。方法：梯度：经2.00分钟2%B至98%B。
流速：1.2mL/min。检测：UV/Vis及/或ELSD及MS，tR以分钟计。
流速：1.2mL/min。检测：UV/Vis及/或ELSD及MS，tR以分钟计。
[1082] LC-MS 1FA：洗脱剂：A：H2O+0.05%甲酸；B：MeCN+0.05%甲酸。
[1083] LC-MS 1TFA：洗脱剂：A：H2O+0.05%TFA；B：MeCN+0.05%TFA。
[1084] LC-MS 2至LC-MS 5
[1085] 经装备有Dionex Ultimate 3000RS光电二极管数组检测器、DionexUltimate +3000RS泵及Dionex MSQ 质谱仪的Ultimate 3000RS Dionex HPLC仪执行HPLC/MS分析。
[1086] 使用以下洗脱条件获得LC滞留时间：
[1087] -LC-MS 2：经Waters X-Bridge C18管柱(4.6mm×30mm，2.5μm，Waters)进行分析型HPLC；水/0.04%TFA(A)及MeCN(B)的线性梯度为经1.5分钟5%至95%B；流速为4.5mL/min，在215nm下检测。
[1088] -LC-MS 3：经 SB-AQ管柱(4.6mm×50mm，3.5μm，Agilent)进行分析型HPLC；水/0.04%TFA(A)及MeCN(B)的线性梯度为经1.5分钟5%至95%B；流速为4.5ml/min，在215nm下检测。
[1089] -LC-MS 4：经Waters Atlantis T3管柱(4.6mm×30mm，5μm，Waters)进行分析型HPLC；水/0.04%TFA(A)及MeCN(B)的线性梯度为经1.5分钟5%至95%B；流速为4.5mL/min，在215nm下检测。
[1090] -LC-MS 5：经 Supelco Ascentis Express C18 管 柱 (5mm×2.1mm，2.7μm，Supelco)进行分析型HPLC；水/0.05%甲酸(A)及MeCN(B)的线性梯度为经2.5分钟5%至95%B；流速为1.8mL/min，在214nm及254nm下检测。
[1091] 经装备有Gilson 215自动取样器、Gilson 333/334泵、Finnigan AQA MS检测器系统及Dionex UV检测器的Gilson HPLC系统，使用Waters XbridgeC18或Waters Atlantis管柱，以水/甲酸0.02%(A)及MeCN(B)(酸性条件)或水/氨水0.02%(A)及MeCN(B)(碱性条件)的线性梯度执行制备型HPLC/MS纯化。
[1092] 经Varian Mercury 300VX FT-NMR光谱仪或经Bruker Advance II 400光谱仪记录1H-NMR光谱。除非另外说明，否则所有光谱均在室温下记录。以相对于由NMR溶剂的不完全氘化产生的质子共振的百万分率(ppm)来报导化学位移(δ)，例如对于DMSO，δ(H)为2.49ppm，且缩写s、d、t、q、m及br分别是指单峰、二重峰、三重峰、四重峰、多重峰及宽峰。
偶合常数J以Hz计。
偶合常数J以Hz计。
[1093] 合成式(I)化合物：
[1094] 以下实例说明本发明化合物的制备，但并不限制本发明的范畴。首先，描述式(I)的实例化合物的合成，之后描述中间体及起始物质的合成。当用于实验部分时，通用结构1、2、3等是指制备式(I)化合物的先前一般说明中所述的各别结构。
[1095] 制备式(I)化合物的一般方法：
[1096] 皂化反应
[1097] 向结构1的酯(0.10mmol、1当量)于THF(0.5mL)中的溶液中添加1MNaOH水溶液(0.13mL)。在室温下搅拌所得溶液14小时。真空移除有机溶剂。用水(2mL)稀释残余物且用1M HCl水溶液酸化。用DCM(3×5mL)萃取混合物。真空浓缩经合并的有机相。藉由制备型HPLC(管柱：Waters X-Bridge，30mm×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化粗产物且蒸发，得到呈白色固体状的所需酸。
[1098] 以下表1中列举根据以上所提及的方法用相应结构1的化合物作为起始物质制备的式(I)化合物的实例。
[1099] 表1
[1100]
[1101]
[1102]
[1103]
[1104] 苯酚烷基化及随后的皂化反应
[1105] 向苯酚13(0.20mmol，1.0当量)及K2CO3(83mg，0.60mmol，3.0当量)于DMF(1mL)中的溶液中添加溴乙酸乙酯(33μL，0.30mmol，1.5当量)。在室温下搅拌反应混合物5小时。添加1M NaOH水溶液(0.5mL)。在室温下搅拌混合物89小时。用甲酸(0.5mL)小心中和溶液，过滤且藉由制备型HPLC(管柱：Waters X-bridge，30mm×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化，得到呈白色固体状的所需酸。
[1106] 以下表2中列举根据以上所提及的方法用相应苯酚13作为起始物质制备的式(I)化合物的实例。
[1107] 表2
[1108]
[1109]
[1110] 酰胺偶合及随后的皂化反应
[1111] 方法A：向2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)乙酸(20mg，0.10mmol，1.0当量)于DMF(0.5mL)中的溶液中添加TBTU(32mg，0.10mmol，1.0当量)及Si-DEA(400mg，0.50mmol，5.0当量)。在室温下搅拌所得混合物5分钟。添加(±)-[4-氟-2-(1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基)-苯氧基]-乙酸乙酯盐酸盐(44mg，0.12mmol，1.2当量)于DCM(1mL)中的溶液。在室温下搅拌混合物18小时。过滤所得悬浮液，用DCM(5mL)冲洗固体，且真空浓缩滤液。将残余物溶解于THF(1mL)中且添加0.2M NaOH水溶液(1mL)。在室温下搅拌所得混合物30分钟。用0.2M HCl水溶液中和混合物且真空浓缩。藉由制备型HPLC(管柱：Waters X-Bridge，30mm×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化残余物且蒸发，得到呈白色固体状的所需酸。
[1112] 以下表3中列举根据以上所提及的方法用相应结构2的胺及相应酸作为起始物质制备的式(I)化合物的实例。
[1113] 表3
[1114]
[1115]
[1116]
[1117]
[1118]
[1119]
[1120]
[1121] 方法B：向2-甲基氢化肉桂酸(12mg，0.08mmol，1.5当量)于DMF(1mL)中的溶液中依序添加DIPEA(34μL，0.20mmol，4.0当量)及TBTU(24mg，0.08mmol，1.5当量)。在室温下搅拌所得溶液30分钟。接着添加(±)-[4-氯-2-(1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基)-苯氧基]-乙酸乙酯(17mg，0.05mmol，1.0当量)且在室温下搅拌所得混合物18小时。添加1M NaOH水溶液(0.50mL)。在室温下搅拌混合物2小时。用甲酸(0.50mL)中和溶液，过滤接着藉由制备型HPLC(管柱：Atlantis，30mm×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化，得到呈白色固体状的所需酸。
[1122] 以下表4中列举根据以上所提及的方法用相应结构2的胺及相应酸作为起始物质制备的式(I)化合物的实例。
[1123] 表4
[1124]
[1125]
[1126]
[1127] 方法C：向3-苯基丙酸(23mg，0.16mmol，1.1当量)于DMF/THF(4:1，1mL)中的溶液中添加HATU(108mg，0.28mmol，2.0当量)及DIPEA(49μL，0.28mmol，2.0当量)。在室温下搅拌所得混合物30分钟。在0℃下添加(±)-[4-氟-2-(1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基)-苯氧基]-乙酸乙酯盐酸盐(51mg，0.14mmol，1.0当量)及DIPEA(49μL，0.28mmol，2.0当量)于DCM/THF(4:1，1mL)中的溶液。在室温下搅拌混合物18小时。用DCM稀释反应混合物且用饱和NaHCO3水溶液及水洗涤。真空浓缩有机相。将残余物溶解于THF(2mL)中且添加1M NaOH水溶液(2mL)。在室温下搅拌混合物5小时。用乙酸(pH<5)酸化混合物。添加水(2mL)及DCM(2mL)。分离各层且真空浓缩有机相。藉由制备型HPLC(管柱：Atlantis，30mm×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的所需酸。
[1128] 以下表5中列举根据以上所提及的方法用相应结构2的胺及相应酸作为起始物质制备的式(I)化合物的实例。
[1129] 表5
[1130]
[1131]
[1132] 方法D：向(±)-[4-氟-2-(1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基)-苯氧基]-乙酸乙酯盐酸盐(37mg，0.10mmol，1.0当量)于DCM(1mL)中的悬浮液中添加Si-碳酸酯(220mg)。在室温下搅拌混合物1小时，过滤，且真空浓缩滤液，得到游离胺。
[1133] 向2-萘乙酸(28mg，0.15mmol，1.5当量)于DCM(1mL)中的溶液中添加格氏试剂于DCM(0.21mmol，2.1当量)中的溶液。在室温下搅拌所得混合物10分钟。添加游离胺及Si-DEA(0.45mmol，4.5当量)于DCM(0.5mL)中的溶液。在室温下搅拌混合物1小时，过滤且真空浓缩。将残余物溶解于THF(0.5mL)中且添加0.2M NaOH水溶液。在室温下搅拌混合物20分钟，接着用1M HCl水溶液中和，且真空浓缩。藉由制备型HPLC(管柱：Waters X-Bridge，30mm×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的所需酸。
[1134] 以下表6中列举根据以上所提及的方法用相应结构2的胺及相应酸作为起始物质制备的式(I)化合物的实例。
[1135] 表6
[1136]
[1137]
[1138]
[1139] 方法E：向(±)-[4-氟-2-(1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基)-苯氧基]-乙酸乙酯盐酸盐(42mg，0.10mmol，1.0当量)及[(2-氯苄基)氧基]乙酸(20mg，0.10mmol，1.0当量)于DMF(1.2mL)中的溶液中依序添加N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐(29mg，0.15mmol，1.5当量)及4-(二甲氨基)吡啶(31mg，0.25mmol，2.5当量)。在室温下搅拌混合物86小时。用AcOEt(10ml)稀释混合物。用1M HCl水溶液(2×5mL)、饱和NaHCO3水溶液(2×5mL)、饱和NaCl水溶液(1×5mL)洗涤稀溶液，经MgSO4干燥且真空浓缩。将残余物溶解于THF(0.5mL)中。添加1M NaOH水溶液(0.28mL)。在室温下搅拌混合物17小时。真空浓缩混合物。用水(2mL)稀释残余物且用1M HCl水溶液酸化。用DCM/THF 2:1(3×6mL)萃取混合物。真空浓缩经合并的有机相。藉由制备型HPLC(管柱：Waters X-Bridge，19mm×50mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的所需酸。
[1140] 以下表7中列举根据以上所提及的方法用相应结构2的胺及相应酸作为起始物质制备的式(I)化合物的实例。
[1141] 表7
[1142]
[1143]
[1144] 氨基甲酸酯形成及随后的皂化反应
[1145] 方法A：向(±)-[4-氟-2-(6-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基)-苯氧基]-乙酸乙酯(5mg，0.014mmol，1.0当量)及NEt3(4μL，0.028mmol，2.0当量)于DCM(1mL)中的溶液中添加氯甲酸苄酯(2μL，0.016mmol，1.1当量)。在室温下搅拌所得溶液18小时。蒸发溶剂且将残余物溶解于DMF(0.5mL)中。添加1MNaOH水溶液(0.50mL)。在室温下搅拌混合物2小时。用甲酸(0.50mL)中和溶液，接着藉由制备型HPLC(管柱：Atlantis，18mm×50mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化，得到呈白色固体状的所需酸。
[1146] 以下表8中列举根据以上所提及的方法用相应结构2的胺及相应氯甲酸酯作为起始物质制备的式(I)化合物的实例。
[1147] 表8
[1148]
[1149]
[1150] 方法B：在-10℃(丙酮/冰浴)下经15分钟向三光气(22mg，0.07mmol，0.33当量)于MeCN(0.15mL)中的溶液中添加乙醇(0.25mmol，1.10当量)及NEt3(41μL，0.31mmol，1.4当量)于MeCN(0.8mL)中的溶液。再在-10℃下搅拌混合物30分钟，接着缓慢添加(±)-[4-氟-2-(1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基)-苯氧基]-乙酸乙酯盐酸盐(77mg，0.22mmol，1.00当量)及NEt3(87μL，0.62mmol，2.8当量)于MeCN(0.46mL)中的溶液。使反应混合物缓慢升温至室温(30分钟冰浴，接着室温)，且在室温下搅拌18小时。用AcOEt稀释反应混合物，用水及饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤且蒸发。向残余物于DMF(0.5mL)中的溶液中添加1M NaOH水溶液(0.5mL)。在室温下搅拌溶液18小时。
用甲酸中和反应混合物，接着藉由制备型HPLC(管柱：Atlantis，30mm×75mm，5μm，UV/MS，酸性条件)纯化，得到呈白色固体状的所需酸。
用甲酸中和反应混合物，接着藉由制备型HPLC(管柱：Atlantis，30mm×75mm，5μm，UV/MS，酸性条件)纯化，得到呈白色固体状的所需酸。
[1151] 以下表9中列举根据以上所提及的方法用相应结构2的胺及相应醇作为起始物质制备的式(I)化合物的实例。
[1152] 表9
[1153]
[1154] 实例180：(±)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-4,4-二甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯(C27H26NO5Cl，MW＝479.96)
[1155] 将三氟乙酸(0.92mL，11.8mmol，20.0当量)添加至(±)-1-(5-氯-2-乙氧羰基甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(280mg，0.59mmol，1.0当量)于DCM(1mL)中的溶液中。在室温下搅拌所得混合物5小时。真空浓缩混合物。向残余物及三乙胺(0.41mL，2.95mmol，5.0当量)于DCM(1mL)中的冰冷悬浮液中逐滴添加氯甲酸苄酯(0.18mL，1.18mmol，2.0当量)。当添加完成时，移除冷却浴且在室温下搅拌悬浮液18小时。用1M柠檬酸水溶液(5mL)淬灭反应。分离各层。用DCM(3×2mL)萃取水相。经MgSO4干燥经合并的有机相且真空浓缩。将残余物溶解于DMF(1mL)中，添加1M NaOH水溶液(1mL)。在室温下搅拌所得溶液18小时。用甲酸(1mL)中和溶液，过滤接着藉由制备型HPLC(管柱：Atlantis，30mm×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化且真空浓缩，得到所需酸。
[1156] LC-MS 1FA：tR=0.98min；[M+H]+=480.1。
[1157] 铜介导的磺酰化及随后的皂化反应
[1158] 在100℃下搅拌(±)-7-溴-1-(2-乙氧羰基甲氧基-5-氟-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯(54mg，0.10mmol，1.0当量)、亚磺酸钠(0.10mmol，1.0当量)、L-脯氨酸(2.3mg，0.02mmol，0.2当量)、1M NaOH(20μL，0.02mmol，0.2当量)及碘化铜(I)(1.9mg，0.01mmol，0.1当量)于DMSO(1mL)中的混合物48小时。使混合物冷却至室温且分配于AcOEt(15mL)与H2O(15mL)之间。分离各层且用AcOEt(2×15mL)萃取水相。经MgSO4干燥经合并的有机相且真空浓缩。将残余物溶解于THF(0.5mL)中，添加1M NaOH水溶液(0.28mL)且在室温下搅拌混合物14小时。真空移除有机溶剂。用水(2mL)稀释残余物且用1M HCl水溶液酸化。用DCM(3×5mL)萃取混合物。真空浓缩经合并的有机相。藉由制备型HPLC(管柱：Waters Atlantis，19mm×50mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的所需酸。
[1159] 以下表10中列举根据以上所提及的方法用(±)-7-溴-1-(2-乙氧羰基甲氧基-5-氟-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯、(±)-5-溴-1-(2-乙氧羰基甲氧基-5-氟-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯或(±)-1-(5-溴-2-乙氧羰基甲氧基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯及相应亚磺酸钠作为起始物质制备的式(I)化合物的实例。
[1160] 表10
[1161]
[1162]
[1163] 铃木交叉偶合及随后的皂化反应
[1164] 在N2下向(±)-1-(5-溴-2-乙氧羰基甲氧基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯(52mg，0.10mmol，1.00当量)、硼酸(0.10mmol，1.0当量)及碳酸钠(42mg，
0.40mmol，4.00当量)于甲苯/EtOH/水20:4:1(2.5mL)中的混合物中添加肆(三苯基膦)钯(0)(6mg，0.005mmol，0.05当量)。在100℃下搅拌混合物24小时。使混合物冷却至室温且真空浓缩。使残余物分配于AcOEt(10mL)与水(10mL)之间。分离各层。用饱和NaCl水溶液(1×5mL)洗涤有机相，经MgSO4干燥且经由硅藻土过滤。真空浓缩滤液。将残余物溶解于THF(0.5mL)中。添加1M NaOH水溶液(0.28mL)且在室温下搅拌混合物14小时。真空移除有机溶剂。用水(2mL)稀释残余物且用1M HCl水溶液酸化。用DCM(3×5mL)萃取混合物。真空浓缩经合并的有机相。藉由制备型HPLC(管柱：Waters Atlantis，19mm×50mm，
10μm，UV/MS，酸性条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的所需酸。
0.40mmol，4.00当量)于甲苯/EtOH/水20:4:1(2.5mL)中的混合物中添加肆(三苯基膦)钯(0)(6mg，0.005mmol，0.05当量)。在100℃下搅拌混合物24小时。使混合物冷却至室温且真空浓缩。使残余物分配于AcOEt(10mL)与水(10mL)之间。分离各层。用饱和NaCl水溶液(1×5mL)洗涤有机相，经MgSO4干燥且经由硅藻土过滤。真空浓缩滤液。将残余物溶解于THF(0.5mL)中。添加1M NaOH水溶液(0.28mL)且在室温下搅拌混合物14小时。真空移除有机溶剂。用水(2mL)稀释残余物且用1M HCl水溶液酸化。用DCM(3×5mL)萃取混合物。真空浓缩经合并的有机相。藉由制备型HPLC(管柱：Waters Atlantis，19mm×50mm，
10μm，UV/MS，酸性条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的所需酸。
[1165] 以下表11中列举根据以上所提及的方法用相应硼酸作为起始物质制备的式(I)化合物的实例。
[1166] 表11
[1167]
[1168] 醇烷基化及随后的皂化反应
[1169] 方法A：向乙醇(0.42mmol，5.0当量)于DMF(0.6mL)中的冰冷溶液中添加氢化钠(25mg，0.62mmol，7.0当量)。在0℃下搅拌混合物1小时。添加(±)-{2-[2-(2-溴-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-4-氟-苯氧基}-乙酸乙酯(40mg，0.09mmol，1.0当量)于DMF(0.6mL)中的溶液且在室温下搅拌反应混合物18小时。添加水(20μL)且在室温下再搅拌混合物1小时。真空浓缩反应混合物。将残余物溶解于THF(0.7mL)中。添加1M NaOH水溶液(0.3mL)。在室温下搅拌溶液18小时。用1M HCl水溶液(0.5mL)酸化反应混合物且真空浓缩。将残余物再溶解于DMF(1.2mL)中且藉由制备型HPLC(管柱：Atlantis，19mm×50mm，5μm，UV/MS，酸性条件)纯化，得到所需酸。
[1170] 以下表12中列举根据以上所提及的方法用相应醇作为起始物质制备的式(I)化合物的实例。
[1171] 表12
[1172]
[1173]
[1174] 方 法 B：向 (±)-{2-[2-(2- 溴 - 乙 酰 基 )-1,2,3,4- 四 氢 - 异 喹啉-1-基]-4-氟-苯氧基}-乙酸乙酯(50mg，0.11mmol，1.0当量)及乙醇(0.13mmol，1.2当量)于甲苯(1mL)中的溶液中添加30%NaOH水溶液(1mL)及硫酸氢四丁基铵(7.3mg，0.02mmol，0.2当量)。在室温下强烈搅拌18小时之后，用水(2mL)稀释反应混合物，用1M HCl水溶液酸化且用DCM萃取(3次)。经MgSO4干燥经合并的有机层，过滤且真空浓缩。将粗混合物再溶解于DMF(1.2mL)中且藉由制备型HPLC(管柱：Atlantis，19mm×50mm，5μm，UV/MS，酸性条件)纯化，得到所需酸。
[1175] 以下表13中列举根据以上所提及的方法用相应醇作为起始物质制备的式(I)化合物的实例。
[1176] 表13
[1177]
[1178]
[1179] 脲合成及随后的皂化反应
[1180] 方 法 A：将 异 氰 酸 酯 (0.22mmol，1.1 当 量 ) 逐 滴 添 加 至(±)-[4-氟-2-(1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基)-苯氧基]-乙酸乙酯盐酸盐(73mg，0.20mmol，1.0当量)及NEt3(0.09mL，0.62mmol，3.1当量)于DCM(5.5mL)中的冰冷溶液中。在室温下搅拌所得反应混合物60小时。用DCM稀释混合物且用饱和NaHCO3水溶液及水洗涤。经MgSO4干燥有机层，过滤且真空浓缩。向粗产物于DMF(0.9mL)中的溶液中添加
1M NaOH水溶液(0.25mL)。在室温下搅拌溶液18小时。用1M HCl水溶液(0.25mL)酸化溶液，过滤且藉由制备型HPLC(管柱：Waters X-bridge，30mm×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化，得到所需酸。
1M NaOH水溶液(0.25mL)。在室温下搅拌溶液18小时。用1M HCl水溶液(0.25mL)酸化溶液，过滤且藉由制备型HPLC(管柱：Waters X-bridge，30mm×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化，得到所需酸。
[1181] 以下表14中列举根据以上所提及的方法用相应结构2的胺及相应异氰酸酯作为起始物质制备的式(I)化合物的实例。
[1182] 表14
[1183]
[1184]
[1185] 方法B：实例204：(±)-(2-{2-[2-(2-氯-基)-乙基氨甲酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-4-氟-苯氧基)-乙酸(C26H24N2O4ClF，MW＝482.94)
[1186] 在-10℃(丙酮/冰浴)下经15分钟向三光气(20mg，0.07mmol，0.33当量)于MeCN(0.3mL)中的溶液中添加2-(2-氯苯基)乙胺(33μL，0.22mmol，1.10当量)及三乙胺(39μL，0.28mmol，1.30当量)于MeCN(2mL)中的溶液。在0℃下再搅拌混合物30分钟，接着缓慢添加(±)-[4-氟-2-(1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基)-苯氧基]-乙酸乙酯盐酸盐(73mg，0.20mmol，1.00当量)及三乙胺(78μL，0.56mmol，2.80当量)于MeCN(1mL)中的溶液。使反应混合物缓慢升温至室温(30分钟冰浴，接着室温)，且在室温下搅拌60小时。用AcOEt稀释反应混合物，用水及饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤且蒸发。向粗产物于DMF(0.9mL)中的溶液中添加1M NaOH水溶液(0.25mL)。在室温下搅拌溶液18小时。用1M HCl水溶液(0.25mL)酸化溶液，接着藉由制备型HPLC(管柱：Waters X-bridge，
30mm×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化，得到标题化合物。
+
30mm×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化，得到标题化合物。
+
[1187] LC-MS 1FA：tR=0.84min；[M+H]=483.1。
[1188] 磺酰胺形成及随后的皂化反应
[1189] 将磺酰氯(0.18mmol，1.0当量)及DIPEA(0.33mL，1.92mmol，10.6当量)添加至(±)-{2-[2-(2-氨基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-4-氟-苯氧基}-乙酸乙酯盐酸盐(81mg，0.18mmol，1.0当量)于DCM(3mL)中的溶液中。在室温下搅拌混合物2小时。将1M KH2PO4水溶液(3mL)添加至混合物中。分离各层且用DCM萃取水相(两次)。真空浓缩经合并的有机相。将残余物溶解于THF(0.8mL)中且添加1M NaOH水溶液(0.4mL)。
在室温下搅拌溶液18小时。用水(2mL)及1M HCl水溶液(0.4mL)，之后用DCM稀释溶液。
震荡混合物，接着分离各层且用DCM萃取水相(2次)。真空浓缩经合并的有机相。将粗混合物再溶解于DMF(1.2mL)中且藉由制备型HPLC(管柱：Atlantis，19mm×50mm，5μm，UV/MS，酸性条件)纯化，得到所需酸。
在室温下搅拌溶液18小时。用水(2mL)及1M HCl水溶液(0.4mL)，之后用DCM稀释溶液。
震荡混合物，接着分离各层且用DCM萃取水相(2次)。真空浓缩经合并的有机相。将粗混合物再溶解于DMF(1.2mL)中且藉由制备型HPLC(管柱：Atlantis，19mm×50mm，5μm，UV/MS，酸性条件)纯化，得到所需酸。
[1190] 以下表15中列举根据以上所提及的方法用相应磺酰氯作为起始物质制备的式(I)化合物的实例。
[1191] 表15
[1192]
[1193] 磺酰胺形成、烷基化及随后的皂化反应
[1194] 将磺酰氯(0.18mmol，1.0当量)及DIPEA(0.33mL，1.92mmol，10.6当量)添加至(±)-{2-[2-(2-氨基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-4-氟-苯氧基}-乙酸乙酯盐酸盐(81mg，0.18mmol，1.0当量)于DCM(3mL)中的溶液中。在室温下搅拌混合物2小时。将1M KH2PO4水溶液(3mL)添加至混合物中。分离各层且用DCM萃取水相(2次)。真空浓缩经合并的有机相。向残余物于DMF(1mL)中的冰冷溶液中添加氢化钠(9mg，0.22mmol，1.2当量)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。添加碘甲烷(23μl，0.36mmol，2.0当量)且在室温下搅拌所得混合物18小时。将混合物倾入H2O中且用DCM萃取(3次)。真空浓缩经合并的有机相。将残余物溶解于DMF(0.8mL)中且添加1MNaOH水溶液(0.4mL)。在室温下搅拌溶液18小时。用水(2mL)及1M HCl水溶液(0.4mL)，之后用DCM稀释溶液。震荡混合物，接着分离各层且用DCM萃取水相(2次)。真空浓缩经合并的有机相。将粗混合物再溶解于DMF(1.2mL)中且藉由制备型HPLC(管柱：Atlantis，19mm×50mm，5μm，UV/MS，酸性条件)纯化，得到所需酸。
[1195] 以下表16中列举根据以上所提及的方法用相应磺酰氯作为起始物质制备的式(I)化合物的实例。
[1196] 表16
[1197]
[1198] 实例213：(±)-1-(5-氨甲酰基-2-羧基甲氧基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯(C26H24N2O6，MW＝460.49)
[1199] 在室温下向(±)-1-(5-氰基-2-乙氧羰基甲氧基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯(141mg，0.30mmol，1.0当量)于EtOH(0.5mL)及水(0.12mL)中的溶液中以整份添加氢(二甲基亚膦酸-kP)[氢双(二甲基亚膦酸酯基-kP)]铂(II)(26mg，0.06mmol，0.2当量)。在70℃下搅拌反应混合物1小时，接着冷却至室温。接着经由在SiO2层之上含有Na2SO4层(各层深1cm)的短管柱过滤产物溶液，用AcOEt(200mL)洗脱。真空浓缩滤液。向残余物于DMF(2mL)中的溶液中添加1M NaOH水溶液(0.5mL)。在室温下搅拌所得溶液6小时。用甲酸(0.5mL)中和混合物，过滤且藉由制备型HPLC(管柱：Waters X-bridge，
19mm×50mm，5μm，UV/MS，酸性条件)纯化，得到呈白色固体状的所需酸。
19mm×50mm，5μm，UV/MS，酸性条件)纯化，得到呈白色固体状的所需酸。
[1200] LC-MS 1FA：tR=0.67min；[M+H]+=461.2。
[1201] 实例214：(±)-1-[2-羧基甲氧基-5-(5-硫代-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯(C27H23N3O6S，MW＝517.56)[1202] 在50℃下搅拌羟胺盐酸盐(139mg，2.00mmol，10.0当量)及NaHCO3(202mg，
2.40mmol，12.0当量)于DMSO(1mL)中的混合物1小时。添加(±)-1-(5-氰基-2-乙氧羰基甲氧基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯(94mg，0.20mmol，1.0当量)且在
80℃下搅拌所得新混合物1小时。将水添加至反应混合物中，之后添加AcOEt。分离各层且用饱和NaCl水溶液洗涤有机相，经MgSO4干燥，过滤且真空浓缩。将残余物溶解于THF(1mL)中。添加1,1'-硫羰基二咪唑(39mg，0.21mmol，1.05当量)及DBU(21μL，0.14mmol，0.7当量)，且在室温下搅拌混合物3小时。添加水且用AcOEt萃取混合物。分离各层且相继用饱和NaHCO3水溶液及饱和NaCl水溶液洗涤有机相，接着经MgSO4干燥，过滤且真空浓缩。
向残余物于THF(0.9mL)中的溶液中添加1M NaOH水溶液(0.25mL)。在室温下搅拌溶液18小时。
2.40mmol，12.0当量)于DMSO(1mL)中的混合物1小时。添加(±)-1-(5-氰基-2-乙氧羰基甲氧基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯(94mg，0.20mmol，1.0当量)且在
80℃下搅拌所得新混合物1小时。将水添加至反应混合物中，之后添加AcOEt。分离各层且用饱和NaCl水溶液洗涤有机相，经MgSO4干燥，过滤且真空浓缩。将残余物溶解于THF(1mL)中。添加1,1'-硫羰基二咪唑(39mg，0.21mmol，1.05当量)及DBU(21μL，0.14mmol，0.7当量)，且在室温下搅拌混合物3小时。添加水且用AcOEt萃取混合物。分离各层且相继用饱和NaHCO3水溶液及饱和NaCl水溶液洗涤有机相，接着经MgSO4干燥，过滤且真空浓缩。
向残余物于THF(0.9mL)中的溶液中添加1M NaOH水溶液(0.25mL)。在室温下搅拌溶液18小时。
[1203] 用水(2mL)及1M HCl水溶液(0.25mL)，之后用DCM稀释溶液。震荡混合物，接着分离各层且用DCM萃取水相(2次)。真空浓缩经合并的有机相。将粗混合物再溶解于DMF(1.2mL)中且藉由制备型HPLC(管柱：Atlantis，19mm×50mm，5μm，UV/MS，酸性条件)+纯化，得到所需酸。LC-MS 1FA：tR=0.79min；[M+H]=518.1。
[1204] 实例215：(±)-1-(2-羧基甲氧基-4-氟-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯(C25H22NO5F，MW＝435.45)
[1205] 在N2下在室温下搅拌(±)-1-(2-烯丙氧基-4-氟-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯(200mg，0.48mmol，1.00当量)、1,3-二甲基巴比妥酸(150mg，0.96mmol，2.00当量)及肆(三苯基膦)钯(0)(28mg，0.02mmol，0.05当量)于MeOH(5mL)中的混合物5小时。使混合物分配于AcOEt(25ml)与水(25ml)之间。分离各层且用AcOEt(2×25mL)萃取水相。用饱和NaCl水溶液(1×25mL)洗涤经合并的有机相，经MgSO4干燥且真空浓缩。向残余物及Cs2CO3(468mg，1.44mmol、3.00当量)于DMF(3mL)中的溶液中添加溴乙酸乙酯(79μL，0.72mmol，1.50当量)。在50℃下搅拌反应混合物5小时。用水(25mL)及AcOEt(50mL)稀释反应混合物。分离各层。用AcOEt(2×25mL)萃取水相。用水(1×25mL)、饱和NaCl水溶液(1×25mL)洗涤经合并的有机相，经MgSO4干燥且真空浓缩。向残余物于DMF(2mL)中的溶液中添加1M NaOH水溶液(2mL)。在50℃下搅拌所得溶液5小时。用甲酸(1mL)中和溶液，接着藉由制备型HPLC(管柱：Atlantis，30mm×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化且真空浓缩，得到所需酸。
[1206] LC-MS 1FA：tR=0.87min；[M+H]+=436.1。
[1207] 实例216：(±)-1-(2-羧基甲氧基-6-氟-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯(C25H22NO5F，MW＝435.45)
[1208] 在N2下在50℃下搅拌(±)-1-(2-烯丙氧基-6-氟-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯(60mg，0.14mmol，1.00当量)、1,3-二甲基巴比妥酸(45mg，0.29mmol，2.00当量)及肆(三苯基膦)钯(0)(8mg，7μmol，0.05当量)于MeOH(5mL)中的混合物5小时。使混合物分配于AcOEt(25ml)与水(25ml)之间。分离各层且用AcOEt(2×25mL)萃取水相。
用饱和NaCl水溶液(1×25mL)洗涤经合并的有机相，经MgSO4干燥且真空浓缩。向残余物及Cs2CO3(140mg，0.43mmol，3.00当量)于DMF(2mL)中的溶液中添加溴乙酸乙酯(24μL，
0.22mmol，1.50当量)。在50℃下搅拌反应混合物5小时。用水(25mL)及AcOEt(50mL)稀释反应混合物。分离各层。用AcOEt(2×25mL)萃取水相。用水(1×25mL)、饱和NaCl水溶液(1×25mL)洗涤经合并的有机相，经MgSO4干燥且真空浓缩。向残余物于DMF(2mL)中的溶液中添加1M NaOH水溶液(2mL)。在50℃下搅拌所得溶液5小时。用甲酸(1mL)中和溶液，接着藉由制备型HPLC(管柱：Atlantis，30mm×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化且真空浓缩，得到所需酸。
用饱和NaCl水溶液(1×25mL)洗涤经合并的有机相，经MgSO4干燥且真空浓缩。向残余物及Cs2CO3(140mg，0.43mmol，3.00当量)于DMF(2mL)中的溶液中添加溴乙酸乙酯(24μL，
0.22mmol，1.50当量)。在50℃下搅拌反应混合物5小时。用水(25mL)及AcOEt(50mL)稀释反应混合物。分离各层。用AcOEt(2×25mL)萃取水相。用水(1×25mL)、饱和NaCl水溶液(1×25mL)洗涤经合并的有机相，经MgSO4干燥且真空浓缩。向残余物于DMF(2mL)中的溶液中添加1M NaOH水溶液(2mL)。在50℃下搅拌所得溶液5小时。用甲酸(1mL)中和溶液，接着藉由制备型HPLC(管柱：Atlantis，30mm×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化且真空浓缩，得到所需酸。
[1209] LC-MS 1FA：tR=0.86min；[M+H]+=436.2。
[1210] 实例217：(±)-1-[2-(3-羧基-丙氧基)-5-氟-苯基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯(27H26NO5F，MW＝463.50)
[1211] 将4-溴丁酸乙酯(45μL，0.30mmol，1.50当量)添加至(±)-1-(5-氟-2-羟基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯(75mg，0.20mmol，1.00当量)及K2CO3(83mg，0.60mmol)于DMF(0.7mL)中的溶液中。在室温下搅拌混合物2小时。再添加4-溴丁酸乙酯(22μl，0.15mmol，0.75当量)且在室温下搅拌混合物18小时。用AcOEt及水稀释反应混合物。分离各层且用AcOEt萃取水相(2次)。用水及饱和NaCl水溶液洗涤经合并的有机相，经MgSO4干燥，过滤且真空浓缩。向粗酯于THF(0.9mL)中的溶液中添加1M NaOH水溶液(0.50mL)。在室温下搅拌所得溶液62小时。真空移除有机溶剂。用水及1MHCl水溶液(0.8mL)，之后用DCM稀释残余物。震荡混合物，接着分离各层且用DCM萃取水相(2次)。经MgSO4干燥经合并的有机相，过滤且真空浓缩。将粗混合物再溶解于DMF(1.2mL)中且藉由制备型HPLC(管柱：Atlantis，19mm×50mm，5μm，UV/MS，酸性条件)纯化且蒸发(genevac)，得到所需酸。
[1212] LC-MS 1FA：tR=0.89min；[M+H]+=464.2。
[1213] 实例218：(±)-{4-氰基-2-[2-(反-2-苯基-环丙羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸(C28H24N2O4，MW＝452.51)
[1214] 向(±)-1-(5-氰基-2-乙氧羰基甲氧基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯(188mg，0.40mmol，1.0当量)于DCM(1mL)中的溶液中逐滴添加2-溴-1,3,2-苯并二氧杂硼杂环戊烯(159mg，0.80mmol，2.0当量)于DCM(2mL)中的溶液。在室温下搅拌混合物2小时。添加水(2mL)。在室温下搅拌混合物20分钟，接着用DCM(30mL)稀释。用10%NaOH水溶液(2×15mL)，用饱和NaCl水溶液(1×15mL)洗涤混合物，且经MgSO4干燥。用4M HCl的二噁烷溶液(4mL)处理干燥的有机层，在室温下搅拌1小时，且真空浓缩。用庚烷湿磨残余物且过滤，得到呈白色固体状的盐酸盐。向所得盐及反-2-苯基环丙烷-1-甲酸(65mg，
0.40mmol，1.0当量)于DMF(2mL)中的混合物中依序添加N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐(115mg，0.60mmol，1.5当量)及4-(二甲氨基)吡啶(147mg，1.20mmol，
3.0当量)。在室温下搅拌混合物20小时。用AcOEt(15ml)稀释混合物。用1M HCl水溶液(2×5mL)、饱和NaHCO3水溶液(2×5mL)、饱和NaCl水溶液(1×5mL)洗涤经稀释的溶液，经MgSO4干燥且真空浓缩。将残余物溶解于THF(1mL)中。添加1M NaOH水溶液(0.56mL)。
在室温下搅拌混合物18小时。真空浓缩混合物。用水(2mL)稀释残余物且用1M HCl水溶液酸化。用DCM/THF 2:1(3×6mL)萃取混合物。真空浓缩经合并的有机相。藉由制备型HPLC(管柱：Waters X-Bridge，19mm×50mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化残余物，得到呈白色泡沫状的所需酸。
0.40mmol，1.0当量)于DMF(2mL)中的混合物中依序添加N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐(115mg，0.60mmol，1.5当量)及4-(二甲氨基)吡啶(147mg，1.20mmol，
3.0当量)。在室温下搅拌混合物20小时。用AcOEt(15ml)稀释混合物。用1M HCl水溶液(2×5mL)、饱和NaHCO3水溶液(2×5mL)、饱和NaCl水溶液(1×5mL)洗涤经稀释的溶液，经MgSO4干燥且真空浓缩。将残余物溶解于THF(1mL)中。添加1M NaOH水溶液(0.56mL)。
在室温下搅拌混合物18小时。真空浓缩混合物。用水(2mL)稀释残余物且用1M HCl水溶液酸化。用DCM/THF 2:1(3×6mL)萃取混合物。真空浓缩经合并的有机相。藉由制备型HPLC(管柱：Waters X-Bridge，19mm×50mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化残余物，得到呈白色泡沫状的所需酸。
[1215] LC-MS 1FA：tR=0.79min；[M+H]+=453.2。
[1216] 实例219：(±)-1-(2-羧基甲氧基-5-氰基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯(C26H22N2O5，MW＝442.47)
[1217] 将(±)-1-(5-溴-2-乙氧羰基甲氧基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯(105mg，0.20mmol，1.0当量)于DMF(10mL)中的溶液添加氰化锌(23mg，0.20mmol，1.0当量)及肆(三苯基膦)钯(0)(23mg，0.02mmol，0.1当量)。在110℃下搅拌所得悬浮液18小时。冷却之后，添加Et2O(100mL)且用饱和NaCl水溶液(2×120mL)洗涤溶液。经MgSO4干燥有机层，过滤且真空移除溶剂。向粗产物于DMF(0.9mL)中的溶液中添加1M NaOH水溶液(0.25mL)。在室温下搅拌溶液18小时。用1M HCl水溶液(0.25mL)酸化溶液，接着藉由制备型HPLC(管柱：Waters X-bridge，30mm×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化，得到所需酸。
[1218] LC-MS 1FA：tR=0.81min；[M+H]+=443.1。
[1219] 实例220：1-[2-((R)-1-羧基-乙氧基)-5-氯-苯基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯(C26H24NO5Cl，MW＝465.93)
[1220] 向(±)-1-(5-氯-2-羟基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯(192mg，0.30mmol，1.0当量)于MeCN(1mL)中的溶液中添加(S)-2-(甲苯-4-磺酰基氧基)-丙酸甲酯(80mg，0.30mmol，1.0当量)及无水碳酸钾(83mg，0.60mmol，2.0当量)，且加热混合物至65℃维持18小时。再添加(S)-2-(甲苯-4-磺酰基氧基)-丙酸甲酯(40mg，0.15mmol，
0.5当量)且在90℃下加热混合物4小时。使混合物冷却至室温，且用Et2O萃取(2次)，经MgSO4干燥，过滤且真空浓缩。向粗酯于THF(1.3mL)中的溶液中添加1M NaOH水溶液(0.38mL)。在室温下搅拌溶液18小时。用水(2mL)及1M HCl水溶液(0.38mL)，之后用DCM稀释溶液。震荡混合物，接着分离各层且用DCM萃取水相(2次)。真空浓缩经合并的有机相。将粗混合物再溶解于DMF(1.2mL)中且藉由制备型HPLC(管柱：Atlantis，19mm×50mm，
5μm，UV/MS，酸性条件)纯化，得到所需酸。
0.5当量)且在90℃下加热混合物4小时。使混合物冷却至室温，且用Et2O萃取(2次)，经MgSO4干燥，过滤且真空浓缩。向粗酯于THF(1.3mL)中的溶液中添加1M NaOH水溶液(0.38mL)。在室温下搅拌溶液18小时。用水(2mL)及1M HCl水溶液(0.38mL)，之后用DCM稀释溶液。震荡混合物，接着分离各层且用DCM萃取水相(2次)。真空浓缩经合并的有机相。将粗混合物再溶解于DMF(1.2mL)中且藉由制备型HPLC(管柱：Atlantis，19mm×50mm，
5μm，UV/MS，酸性条件)纯化，得到所需酸。
[1221] LC-MS 1FA：tR=0.93min；[M+H]+=466.1。
[1222] 实例221：(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯(C25H22NO5F，MW＝435.45)
[1223] 藉由手性制备型HPLC(管柱：ChiralPak AD-H，20mm×250mm，5μm，UV，洗脱剂：Hept/EtOH+0.1%TFA为70/30)分离(±)-1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯，产生30.5mg(R)-对映异构体及26.1mg(S)-对映异构体。由于洗脱剂混合物中存在EtOH，故将酸部分酯化。向(S)-对映异构体于THF(0.6mL)中的溶液中添加1M NaOH水溶液(0.18mL)。在室温下搅拌溶液2小时。真空移除有机溶剂。用水及1M HCl水溶液(0.18mL)，之后用DCM稀释残余物。震荡混合物，接着分离各层且用DCM萃取水相(2次)。真空浓缩经合并的有机相。将残余物再溶解于DMF(1.2mL)中且藉由制备型HPLC(管柱：Waers X-Bridge，19mm×50mm，5μm，UV/MS，酸性条件)纯化，得到所需酸。
[1224] LC-MS 1FA：tR=0.87min；[M+H]+=436.1。
[1225] 实例222：(±)-1-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-5-甲烷磺酰基氨基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯(C26H25N2O7FS，MW＝528.56)
[1226] 在Ar下在150℃下搅拌(±)-5-溴-1-(2-乙氧羰基甲氧基-5-氟-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯(108mg，0.20mmol，1.00当量)、甲烷磺酰胺(23mg，0.24mmol，1.20当量)、N,N-二甲基甘氨酸(4.3mg，0.04mmol，0.2当量)、磷酸三钾(106mg，0.50mmol，
2.5当量)及碘化铜(I)(7.6mg，0.04mmol，0.2当量)于DMF(2mL)中的混合物48小时。使混合物冷却至室温且分配于AcOEt(25mL)与H2O(25mL)之间。分离各层且用AcOEt(2×25mL)萃取水相。经MgSO4干燥经合并的有机相且真空浓缩。将残余物溶解于DMF(1.0mL)中且添加1M NaOH水溶液(1.0mL)。在室温下搅拌混合物18小时。用1M HCl水溶液(1.0mL)中和溶液，接着藉由制备型HPLC(管柱：Atlantis，30mm×75mm，10μM，酸性条件，检测：UV/MS)纯化，得到所需酸。
2.5当量)及碘化铜(I)(7.6mg，0.04mmol，0.2当量)于DMF(2mL)中的混合物48小时。使混合物冷却至室温且分配于AcOEt(25mL)与H2O(25mL)之间。分离各层且用AcOEt(2×25mL)萃取水相。经MgSO4干燥经合并的有机相且真空浓缩。将残余物溶解于DMF(1.0mL)中且添加1M NaOH水溶液(1.0mL)。在室温下搅拌混合物18小时。用1M HCl水溶液(1.0mL)中和溶液，接着藉由制备型HPLC(管柱：Atlantis，30mm×75mm，10μM，酸性条件，检测：UV/MS)纯化，得到所需酸。
[1227] LC-MS 1FA：tR=0.72min；[M+H]+=529.1。
[1228] 实例223：(±)-1-(2-羧基甲氧基-5-[1,2,3]三唑-1-基-苯基)-3,4---二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯(C27H24N4O5，MW＝484.51)及
[1229] 实例224：(±)-1-(2-羧基甲氧基-5-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯(27H24N4O5，MW＝484.51)
[1230] 在室温下将1H-1,2,3-三唑(23μL，0.400mmol，2.00当量)、碘化铜(I)(1.9mg，0.010mmol，0.05当量)、碳酸铯(130mg，0.400mmol，2.00当量)及N，N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(7μL，0.040mmol，0.20当量)添加至于微波管中的(±)-1-(5-溴-2-乙氧羰基甲氧基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯(105mg，0.200mmol，1.00当量)于DMF(0.1mL)中的溶液中。用N2冲洗管，密封且加热至120℃维持60小时。用水稀释反应混合物且用AcOEt洗涤。用1N HCl水溶液酸化剩余水相且用AcOEt萃取(3次)。经MgSO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且真空浓缩。将粗残余物再溶解于DMF(1.2mL)中且藉由制备型HPLC(管柱：Atlantis，19mm×50mm，5μm，UV/MS，酸性条件)纯化，得到(±)-1-(2-羧基甲氧基-5-[1,2,3]三唑-1-基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯(LC-MS +
1FA：tR=0.75min；[M+H]=485.2)及(±)-1-(2-羧基甲氧基-5-[1,2,3]三唑-2-基-苯+
基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯(LC-MS 1FA：tR=0.85min；[M+H]=485.1)。
1FA：tR=0.75min；[M+H]=485.2)及(±)-1-(2-羧基甲氧基-5-[1,2,3]三唑-2-基-苯+
基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯(LC-MS 1FA：tR=0.85min；[M+H]=485.1)。
[1231] 实例225：(±)-{4-氯-2-[2-(2-甲氧基-苄基硫代氨甲酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸(C26H25N2O4ClS，MW＝497.01)
[1232] 向(±)-[4-氯-2-(1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基)-苯氧基]-乙酸乙酯盐酸盐(76mg，0.20mmol，1.0当量)及N-乙基二异丙胺(42μL，0.24mmol，1.2当量)于DCM(2mL)中的溶液中添加异硫氰酸2-甲氧基苄酯(36mg，0.20mmol，1.0当量)。在室温下搅拌所得混合物19小时。用DCM(20mL)稀释混合物，用10%AcOH水溶液(2×5mL)且用饱和NaCl水溶液(1×5mL)洗涤。真空浓缩有机层。将残余物溶解于DMF(1mL)中。添加1M NaOH水溶液(0.5mL)。在室温下搅拌混合物7小时。用甲酸(0.5mL)小心中和溶液，过滤且藉由制备型HPLC(管柱：Waters X-bridge，30mm×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化，得到呈白色固体状的所需酸。
[1233] LC-MS 1FA：tR=0.89min；[M+H]+=497.1。
[1234] 实例226：(±)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯(C25H21NO5ClF，MW＝469.90)
[1235] 在N2下在室温下搅拌(±)-1-(2-烯丙氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯(65mg，0.14mmol，1.00当量)、1,3-二甲基巴比妥酸(45mg，
0.29mmol，2.00当量)及肆(三苯基膦)钯(0)(8.3mg，0.007mmol，0.05当量)于MeOH(3mL)中的混合物3小时。使混合物分配于AcOEt(15ml)与水(15ml)之间。分离各层且用AcOEt(2×15mL)萃取水相。用饱和NaCl水溶液(1×15mL)洗涤经合并的有机相，经MgSO4干燥，过滤且真空浓缩。向残余物及无水碳酸钾(60mg，0.43mmol，3.0当量)于DMF(2mL)中的溶液中添加溴乙酸乙酯(48μL，0.43mmol，3.0当量)。在室温下搅拌反应混合物2小时。用水(15mL)及AcOEt(30mL)稀释反应混合物。分离各层。用AcOEt(2×15mL)萃取水相。用水(1×15mL)、饱和NaCl水溶液(1×15mL)洗涤经合并的有机相，经MgSO4干燥，过滤且真空浓缩。向残余物于DMF(1.1mL)中的溶液中添加1M NaOH水溶液(0.6mL)。在室温下搅拌所得溶液24小时。用甲酸(0.6mL)酸化溶液。藉由制备型HPLC(管柱：Atlantis，
30mm×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化粗产物且蒸发，得到标题化合物。
0.29mmol，2.00当量)及肆(三苯基膦)钯(0)(8.3mg，0.007mmol，0.05当量)于MeOH(3mL)中的混合物3小时。使混合物分配于AcOEt(15ml)与水(15ml)之间。分离各层且用AcOEt(2×15mL)萃取水相。用饱和NaCl水溶液(1×15mL)洗涤经合并的有机相，经MgSO4干燥，过滤且真空浓缩。向残余物及无水碳酸钾(60mg，0.43mmol，3.0当量)于DMF(2mL)中的溶液中添加溴乙酸乙酯(48μL，0.43mmol，3.0当量)。在室温下搅拌反应混合物2小时。用水(15mL)及AcOEt(30mL)稀释反应混合物。分离各层。用AcOEt(2×15mL)萃取水相。用水(1×15mL)、饱和NaCl水溶液(1×15mL)洗涤经合并的有机相，经MgSO4干燥，过滤且真空浓缩。向残余物于DMF(1.1mL)中的溶液中添加1M NaOH水溶液(0.6mL)。在室温下搅拌所得溶液24小时。用甲酸(0.6mL)酸化溶液。藉由制备型HPLC(管柱：Atlantis，
30mm×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化粗产物且蒸发，得到标题化合物。
[1236] LC-MS 3：tR=0.95min；[M+H]+=470.1。
[1237] 皂化反应
[1238] 向结构1的酯(0.10mmol，1当量)于THF(0.5mL)中的溶液中添加1MNaOH水溶液(0.13mL)。在室温下搅拌所得溶液14小时。真空移除有机溶剂。用水(2mL)稀释残余物且用1M HCl水溶液酸化。用DCM(3×5mL)萃取混合物。真空浓缩经合并的有机相。藉由制备型HPLC(管柱：Waters X-Bridge，30mm×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化粗产物且蒸发，得到呈白色固体状的所需酸。
[1239] 以下表17中列举根据以上所提及的方法用相应结构1的化合物作为起始物质制备的式(I)化合物的实例。
[1240] 表17
[1241]
[1242] 氨基甲酸酯形成及皂化反应
[1243] 方法A：向(±)-1-(5-氯-2-乙氧羰基甲氧基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸4-硝基-苯酯(118mg，0.20mmol，1.0当量)及2,4-二甲氧基苯甲醇(102mg，
0.60mmol，3.0当量)于THF(4.5mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(67mg，0.60mmol，3.0当量)。
在室温下搅拌混合物18小时。真空(genevac)移除溶剂。将残余物溶解于MeCN/H2O(1mL，
1:1)中，添加甲酸(0.2mL)，之后添加DMF(0.6mL)。藉由制备型HPLC(管柱：Atlantis，
19mm×50mm，5μm，UV/MS，酸性条件)纯化所得溶液，得到所需酸。
0.60mmol，3.0当量)于THF(4.5mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(67mg，0.60mmol，3.0当量)。
在室温下搅拌混合物18小时。真空(genevac)移除溶剂。将残余物溶解于MeCN/H2O(1mL，
1:1)中，添加甲酸(0.2mL)，之后添加DMF(0.6mL)。藉由制备型HPLC(管柱：Atlantis，
19mm×50mm，5μm，UV/MS，酸性条件)纯化所得溶液，得到所需酸。
[1244] 以下表18中列举根据以上所提及的方法用相应4-硝基苯酚氨基甲酸酯7及相应醇作为起始物质制备的式(I)化合物的实例。
[1245] 表18
[1246]
[1247]
[1248]
[1249]
[1250]
[1251]
[1252]
[1253]
[1254]
[1255]
[1256]
[1257] 方法B：向[4-氯-2-((S)-5,6-二氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基)-苯氧基]-乙酸乙酯盐酸盐(91mg，0.21mmol，1当量)及DIPEA(90μL，0.53mmol，2.5当量)于DCM(3.3mL)中的溶液中添加碳酸2,5-二氧代-吡咯烷-1-基酯2-氟-苄酯(70mg，0.25mmol，1.2当量)。在室温下搅拌混合物1小时。用1M柠檬酸水溶液(3.3mL)淬灭反应。分离各层。用DCM(3×5mL)萃取水相。真空(genevac)浓缩经合并的有机相。向残余物于DMF(1mL)中的溶液中添加1MNaOH水溶液(0.55mL)。在室温下搅拌溶液1小时。添加甲酸(0.1mL)。藉由制备型HPLC(管柱：Waters XBridge，30mm×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化所得酸性溶液且蒸发(genevac)，得到所需酸。
[1258] 以下表19中列举根据以上所提及的方法用相应结构2的胺及相应碳酸酯5作为起始物质制备的式(I)化合物的实例。
[1259] 表19
[1260]
[1261]
[1262] 方法C：向(±)-[4-氯-2-(7-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基)-苯氧基]-乙酸乙酯盐酸盐(378mg，0.94mmol，1.0当量)及NEt3(0.39mL，2.83mmol，3.0当量)于DCM(10mL)中的冰冷溶液中添加氯甲酸苄酯(0.17mL，1.13mmol，1.2当量)。在0℃下搅拌溶液1小时且再在室温下搅拌4小时。用DCM(10mL)稀释反应物，且用1M柠檬酸水溶液(20mL)淬灭。分离各层。用DCM(3×10mL)萃取水相。经Na2SO4干燥经合并的有机相且真空浓缩。向残余物于DMF(3mL)中的溶液中添加1M NaOH水溶液(1.5mL)。在室温下搅拌所得混合物18小时。用甲酸(约1.5mL)中和反应混合物，且藉由制备型HPLC(管柱：Water X-Bridge，30mm×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化且真空浓缩，得到所需酸。
[1263] 以下表20中列举根据以上所提及的方法用相应结构2的胺作为起始物质制备的式(I)胺的实例。
[1264] 表20
[1265]
[1266] 迈克尔加成及随后的皂化反应
[1267] 将氟化钾40重量%/氧化铝(216mg，3.72mmol，17.2当量)添加至(±)-[2-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基)-4-氯-苯氧基]-乙酸乙酯(100mg，0.22mmol，1.0当量)及5-氟-3-甲基吲哚(33mg，0.22mmol，1.0当量)于MeCN(1mL)中的混合物中。在80℃下搅拌所得悬浮液18小时。添加甲酸(0.2mL)。过滤反应混合物且藉由制备型HPLC(管柱：Atlantis，30mm×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化滤液且真空浓缩，得到呈白色泡沫状的所需产物。
[1268] 以下表21中列举根据以上所提及的方法用相应乙烯酰胺8及相应杂环9作为起始物质制备的式(I)化合物的实例。
[1269] 表21
[1270]
[1271]
[1272]
[1273]
[1274]
[1275] 酰胺偶合及随后的皂化反应
[1276] 方法A：向(2-甲氧基苯氧基)乙酸(22mg，0.12mmol，1.2当量)于DMF(0.3mL)中的溶液中添加TBTU(39mg，0.12mmol，1.2当量)及Si-DEA(400mg，0.50mmol，5.0当量)。在室温下搅拌所得混合物30分钟。添加(±)-[4-氯-2-(1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基)-苯氧基]-乙酸乙酯盐酸盐(38mg，0.10mmol，1.0当量)于DCM/DMF 5:1(0.6mL)中的溶液。在室温下搅拌混合物18小时。过滤所得悬浮液，用DCM(5mL)冲洗固体，且真空浓缩滤液。将残余物溶解于THF(mL)中且添加1M NaOH水溶液(1mL)。在室温下搅拌所得混合物30分钟。用2M HCl水溶液酸化混合物且真空浓缩。藉由制备型HPLC(管柱：Waters X-Bridge，30mm×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化残余物且蒸发，得到呈白色固体状的所需酸。
[1277] 以下表22中列举根据以上所提及的方法用相应结构2的胺及相应酸作为起始物质制备的式(I)化合物的实例。
[1278] 表22
[1279]
[1280]
[1281]
[1282]
[1283]
[1284]
[1285] 方 法 B：向3-(2,4- 二 甲 基 苯 基) 丙 酸 (18mg，0.10mmol，1.0当 量) 及(±)-[4-氯-2-(1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基)-苯氧基]-乙酸乙酯盐酸盐(41mg，0.10mmol，1.0当量)于DMF(1.2mL)中的溶液中添加DMAP(49mg，0.40mmol，4.0当量)及N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐(29mg，0.15mmol，1.5当量)。在室温下搅拌所得溶液18小时。添加1M NaOH水溶液(0.6mL)且在室温下搅拌溶液2小时。添加甲酸(0.2mL)。藉由制备型HPLC(管柱：Atlantis，19mm×50mm，5μm，UV/MS，酸性条件)纯化粗混合物且蒸发(genevac)，得到所需酸。
[1286] 以下表23中列举根据以上所提及的方法用相应结构2的胺及相应酸作为起始物质制备的式(I)化合物的实例。
[1287] 表23
[1288]
[1289]
[1290] 方法C：向(±)-反-2-乙基-环丙烷甲酸(35mg，0.31mmol，1.3当量)于DMF(2mL)中的溶液中依序添加DIPEA(4当量)及TBTU(98mg，0.31mmol，1.3当量)。在室温下搅拌所得溶液30分钟。添加((S)-4-氯-2-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基-苯氧基)-乙酸乙酯盐酸盐(90mg，0.24mmol，1.0当量)且在室温下搅拌所得混合物18小时。用甲酸(1mL)中和溶液，接着藉由制备型HPLC(管柱：Atlantis，30mm×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化且真空(genevac)浓缩。向乙酯衍生物于DMF(1mL)中的溶液中添加1M NaOH水溶液(0.5mL)。在室温下搅拌混合物18小时。用甲酸(1mL)中和溶液，接着藉由制备型HPLC(管柱：Atlantis，30mm×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化且真空(Genevac)浓缩，得到所需酸。
[1291] 以下表24中列举根据以上所提及的方法用相应结构2的胺及相应酸作为起始物质制备的式(I)化合物的实例。
[1292] 表24
[1293]
[1294]
[1295] 实例464：{4-氯-2-[(S)-2-(反-2-异丙基-环丙羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸(非对映异构体1)(C24H26NO4Cl，MW＝427.93)及
[1296] 实例465：{4-氯-2-[(S)-2-(反-2-异丙基-环丙羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸(非对映异构体2)(C24H26NO4Cl，MW＝427.93)
[1297] 向(±)-反-2-异丙基-环丙烷甲酸(39mg，0.31mmol，1.3当量)于DMF(2mL)中的溶液中依序添加DIPEA(4当量)及TBTU(98mg，0.31mmol，1.3当量)。在室温下搅拌所得溶液30分钟。添加((S)-4-氯-2-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基-苯氧基)-乙酸乙酯盐酸盐(90mg，0.24mmol，1.0当量)且在室温下搅拌所得混合物18小时。用甲酸(1mL)中和溶液，接着藉由制备型HPLC(管柱：Atlantis，30mm×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化且真空(genevac)浓缩。向乙酯衍生物于DMF(1mL)中的溶液中添加1M NaOH水溶液(0.5mL)。在室温下搅拌混合物18小时。用甲酸(1mL)中和溶液，接着藉由制备型HPLC(管柱：Waters XBridge，19mm×50mm，5μm，UV/MS，酸性条件)纯化且真空(genevac)浓缩，得到{4-氯-2-[(S)-2-(反-2-异丙基-环丙羰基)-1,2,3,4-四氢-异+喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸(非对映异构体1)(LC-MS 1FA：tR=1.13min；[M+H]=428.3)及{4-氯-2-[(S)-2-(反-2-异丙基-环丙羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧+
基}-乙酸(非对映异构体2)(LC-MS 1FA：tR=1.15min；[M+H]=428.3)。
基}-乙酸(非对映异构体2)(LC-MS 1FA：tR=1.15min；[M+H]=428.3)。
[1298] 实例466：(±)-{4-氯-2-[2-(2,2-二甲基-环丙羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸(C23H24NO4Cl，MW＝413.90)
[1299] 向 (±)-2,2- 二 甲 基 - 环 丙 烷 甲 酸 (26mg，0.20mmol，1.0 当 量 ) 及(±)-[4-氯-2-(1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基)-苯氧基]-乙酸乙酯(73mg，0.20mmol，1.0当量)于DMF(2.4mL)中的溶液中添加DMAP(37mg，0.30mmol，1.5当量)及N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐(58mg，0.30mmol，1.5当量)。在室温下搅拌所得溶液62小时。添加1M NaOH水溶液(1.2mL)且在室温下搅拌溶液3.5小时。添加甲酸(0.2mL)。粗混合物藉由制备型HPLC(管柱：WatersXBridge，19mm×50mm，5μm，UV/MS，酸性条件)纯化。分离两种外消旋非对映异构体(LC-MS 3：tR(±)-非对映异构体1＝0.91及tR(±)-非对映异构体2=0.93)。标题化合物显示：tR=0.93。
+
+
[1300] LC-MS 1FA：tR=1.09min；[M+H]=414.3。
[1301] 实 例467：(±)-(4- 氯-2-{2-[2-(2,4- 二 甲 基 -噻 唑 -5-基)- 环 丙 羰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸(C26H25N2O4ClS，MW＝497.01)[1302] 向(±)-反-2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-环丙烷甲酸(42mg，0.20mmol，1.0当量)及(±)-[4-氯-2-(1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基)-苯氧基]-乙酸乙酯(73mg，0.20mmol，1.0当量)于DMF(2.4mL)中的溶液中添加DMAP(37mg，0.30mmol，1.5当量)及N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐(58mg，0.30mmol，1.5当量)。在室温下搅拌所得溶液62小时。添加1M NaOH水溶液(1.2mL)且在室温下搅拌溶液3.5小时。添加甲酸(0.2mL)。粗混合物藉由制备型HPLC(管柱：Waters XBridge，19mm×50mm，5μm，UV/MS，酸性条件)纯化。分离两种外消旋非对映异构体(LC-MS 3：tR(±)-非对映异构体1=0.81及tR(±)-非对映异构体2=0.82)。标题化合物显示：tR=0.82。LC-MS 1FA：tR=0.99min；
+
[M+H]=497.3。
+
[M+H]=497.3。
[1303] 醇烷基化及随后的皂化反应
[1304] 方法A：在75℃下向3-羟基-6-甲基吡啶(13mg，0.12mmol，1.2当量)及碳酸钾(22mg，0.16mmol，1.6当量)于MeCN(0.8mL)中的混合物中添加(±)-{2-[2-(2-溴-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-4-氯-苯氧基}-乙酸乙酯(47mg，0.10mmol，1.0当量)于MeCN(0.2mL)中的溶液。在75℃下搅拌反应混合物2小时且再在室温下搅拌18小时。添加1M NaOH水混合物(1mL)且在室温下搅拌混合物1小时。用2M HCl水溶液酸化混合物，藉由制备型HPLC(管柱：Waters X-Bridge，30mm×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化且蒸发，得到呈白色固体状的所需酸。
[1305] 以下表25中列举根据以上所提及的方法用相应醇作为起始物质制备的式(I)化合物的实例。
[1306] 表25
[1307]
[1308] 方法B：向3-羟基-5-甲基吡啶(12mg，0.10mmol，1.0当量)于DMF(1.0mL)中的溶液中添加含60%氢化钠的矿物油(4.4mg，0.11mmol，1.1当量)。在室温下搅拌所得混合物10分钟。添加(±)-{2-[2-(2-溴-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-4-氯-苯氧基}-乙酸乙酯(47mg，0.10mmol，1.0当量)于DMF(0.3mL)中的溶液且在室温下搅拌反应混合物4小时。添加1M NaOH水溶液(1.0mL)。在室温下搅拌溶液30分钟。用2M HCl水溶液(1.0mL)酸化反应混合物且真空浓缩。将残余物再溶解于DMF(1.2mL)中且藉由制备型HPLC(管柱：Atlantis，19mm×50mm，5μm，UV/MS，酸性条件)纯化，得到所需酸。
[1309] 以下表26中列举根据以上所提及的方法用相应醇作为起始物质制备的式(I)化合物的实例。
[1310] 表26
[1311]
[1312]
[1313] 烷基化及随后的皂化反应
[1314] 向(±)-{2-[2-(2-溴-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-4-氯-苯氧基}-乙酸乙酯(47mg，0.10mmol，1.0当量)及碳酸铯(65mg，0.20mmol，2.0当量)于DMF(0.8mL)中的溶液中添加3-甲基吲哚(13mg，0.10mmol，1.0当量)。在80℃下搅拌混合物17小时。使混合物冷却至室温，添加1M NaOH水溶液(0.2mL)。在室温下搅拌所得混合物4小时。用甲酸(约0.2mL)中和混合物，且藉由制备型HPLC(管柱：Water X-Bridge，
30mm×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化且真空(Genevac)浓缩，得到所需酸。
30mm×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化且真空(Genevac)浓缩，得到所需酸。
[1315] 以下表27中列举根据以上所提及的方法用相应吲哚作为起始物质制备的式(I)化合物的实例。
[1316] 表27
[1317]
[1318]
[1319] 脲形成及随后的皂化反应
[1320] 向(±)-[4-氯-2-(1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基)-苯氧基]-乙酸乙酯盐酸盐(50mg，0.13mmol，1.00当量)及NEt3(55μL，0.39mmol，3.00当量)于MeCN(1mL)中的溶液中添加含异氰酸2-氯苄酯(23mg，0.14mmol，1.05当量)的MeCN(1mL)。在室温下搅拌混合物18小时。添加1M NaOH水溶液(0.5mL)。在室温下搅拌混合物18小时。用甲酸中和溶液，且藉由制备型HPLC(管柱：Atlantis，30mm×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化且真空(Genevac)浓缩，得到所需酸。
[1321] 以下表28中列举根据以上所提及的方法用相应结构2的胺及相应异氰酸酯作为起始物质制备的式(I)化合物的实例。
[1322] 表28
[1323]
[1324]
[1325] 铃木交叉偶合及随后的皂化反应
[1326] 在N2下向(±)-7-溴-1-(2-乙氧羰基甲氧基-5-氟-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯(113mg，0.20mmol，1.00当量)、4-氟苯硼酸(29mg，0.20mmol，1.00当量)及碳酸钠(85mg，0.80mmol，4.00当量)于甲苯/MeOH/水20:4:1(4mL)中的混合物中添加肆(三苯基膦)钯(0)(12mg，0.01mmol，0.05当量)且在100℃下在密封小瓶中搅拌混合物18小时。使混合物冷却至室温且真空浓缩。向残余物于DMF(0.9mL)中的溶液中添加1M NaOH水溶液(0.25mL)。在室温下搅拌溶液18小时，接着用甲酸(0.25mL)酸化。经硅藻土过滤粗混合物，且藉由制备型HPLC(管柱：Atlantis，19mm×50mm，5μm，UV/MS，酸性条件)纯化且蒸发(Genevac)，得到所需酸。
[1327] 以下表29中列举根据以上所提及的方法用相应硼酸作为起始物质制备的式(I)化合物的实例。
[1328] 表29
[1329]
[1330] 苯酚烷基化及随后的皂化反应
[1331] 向(±)-1-(5-氟-2-羟基-苯基)-1,3-二氢-异吲哚-2-甲酸苄酯(14mg，0.038mmol，1.0当量)及碳酸铯(37mg，0.115mmol，3.0当量)于DMF(1mL)中的悬浮液中添加溴乙酸乙酯(6μL，0.057mmol，1.5当量)。在室温下搅拌反应混合物18小时。用水(25mL)及AcOEt(30mL)稀释反应混合物。分离各层。用AcOEt(2×15mL)萃取水相。用水(1×10mL)、饱和NaCl水溶液(1×10mL)洗涤经合并的有机相，经MgSO4干燥且真空浓缩。
将残余物溶解于DMF(1mL)中，添加1M NaOH水溶液(1mL)。在室温下搅拌所得溶液18小时。用甲酸(1.00mL)中和溶液，过滤，接着藉由制备型HPLC(管柱：Atlantis，30mm×75mm，
10μm，UV/MS，酸性条件)纯化且真空浓缩，得到所需酸。
将残余物溶解于DMF(1mL)中，添加1M NaOH水溶液(1mL)。在室温下搅拌所得溶液18小时。用甲酸(1.00mL)中和溶液，过滤，接着藉由制备型HPLC(管柱：Atlantis，30mm×75mm，
10μm，UV/MS，酸性条件)纯化且真空浓缩，得到所需酸。
[1332] 以下表30中列举根据以上所提及的方法用相应苯酚30作为起始物质制备的式(I)化合物的实例。
[1333] 表30
[1334]
[1335] 酰胺偶合及随后的皂化反应
[1336] 向(2-甲氧基苯氧基)乙酸(22mg，0.12mmol，1.2当量)于DMF(1mL)中的溶液中添加TBTU(39mg，0.12mmol，1.2当量)及DIPEA(51μL，0.30mmol，3.0当量)。在室温下搅拌所得混合物30分钟。添加(±)-[4-氯-2-(2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-苯氧基]-乙酸乙酯盐酸盐(37mg，0.10mmol，1.0当量)于DMF(0.5mL)中的溶液。在室温下搅拌混合物1小时。添加1M NaOH水溶液(1mL)且在室温下搅拌混合物30分钟，接着真空浓缩。藉由制备型HPLC(管柱：Waters X-Bridge，30mm×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化残余物且蒸发，得到呈白色固体状的所需酸。
[1337] 以下表31中列举根据以上所提及的方法用相应结构2的胺及相应酸作为起始物质制备的式(I)化合物的实例。
[1338] 表31
[1339]
[1340]
[1341]
[1342] 实例526：(±)-{4-氯-2-[5-氟-2-(3-吲唑-1-基-丙酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-苯氧基}-乙酸(C26H21N3O4ClF，MW＝493.92)
[1343] 向3-吲唑-1-基-丙酸(34mg，0.17mmol，1.2当量)于DMF(4mL)中的溶液中依序添加DIPEA(0.12mL，0.70mmol，5.0当量)及TBTU(54mg，0.17mmol，1.2当量)。在室温下搅拌所得所得溶液30分钟。添加含(±)-[4-氯-2-(5-氟-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-苯氧基]-乙酸乙酯盐酸盐(60mg，0.14mmol，1.0当量)的DMF(1mL)且在室温下搅拌所得混合物18小时。真空浓缩反应混合物。藉由制备型HPLC(管柱：Atlantis，30mm×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化残余物且真空浓缩。将所得酯衍生物溶解于DMF(0.50mL)中且添加1M NaOH水溶液(0.50mL)。在室温下搅拌所得溶液18小时。用甲酸(1.0mL)酸化溶液，过滤，接着藉由制备型HPLC(管柱：Atlantis，30mm×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化且真空浓缩，得到所需酸。
[1344] LC-MS 1FA：tR=1.00min；[M+H]+=494.2。
[1345] 迈克尔加成
[1346] 将氟化钾40重量%/氧化铝(218mg，3.75mmol，25当量)添加至[2-((S)-2-丙烯酰基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-4-氯-苯氧基]-乙酸乙酯(58mg，0.15mmol，1.0当量)及5-氟-1H-吲唑(25mg，0.18mmol，1.2当量)于MeCN(1mL)中的混合物中。在80℃下搅拌所得悬浮液18小时。添加甲酸(0.2mL)。过滤反应混合物且真空浓缩滤液。藉由制备型HPLC(管柱：Atlantis，30mm×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化残余物且真空浓缩，得到呈白色泡沫状的所需产物。
[1347] 以下表32中列举根据以上所提及的方法用相应乙烯酰胺8及相应杂环9作为起始物质制备的式(I)化合物的实例。
[1348] 表32
[1349]
[1350]
[1351]
[1352] 脲形成及随后的皂化反应
[1353] 向(±)-[4-氯-2-(2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-苯氧基]-乙酸乙酯盐酸盐(40mg，0.11mmol，1.00当量)及NEt3(45μL，0.33mmol，3.00当量)于MeCN(1mL)中的溶液中添加异氰酸2-氟苄酯(17mg，0.11mmol，1.05当量)于MeCN(1mL)中的溶液。在室温下搅拌混合物18小时。添加1M NaOH水溶液(0.50mL)且在室温下搅拌溶液18小时。用甲酸(约1mL)中和溶液，接着藉由制备型HPLC(管柱：Atlantis，30mm×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化且真空(Genevac)浓缩，得到所需酸。
[1354] 以下表33中列举根据以上所提及的方法用相应结构2的胺及相应异氰酸酯作为起始物质制备的式(I)化合物的实例。
[1355] 表33
[1356]
[1357] 苯酚烷基化及随后的皂化反应
[1358] 向(±)-4,5-二氯-1-(5-氯-2-羟基-苯基)-1,3-二氢-异吲哚-2-甲酸苄酯(25mg，0.06mmol，1.0当量)及碳酸铯(37mg，0.11mmol，2.0当量)于DMF(1.0mL)中的溶液中添加溴乙酸乙酯(7.5μL，0.07mmol，1.2当量)。在室温下搅拌所得溶液18小时。添加1M NaOH水溶液(0.50mL)。在室温下搅拌混合物2小时。用甲酸(0.50mL)中和溶液，接着藉由制备型HPLC(管柱：Atlantis，18mm×50mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化且真空浓缩，得到所需酸。
[1359] 以下表34中列举根据以上所提及的方法用相应苯酚30作为起始物质制备的式(I)化合物的实例。
[1360] 表34
[1361]
[1362] 实例560：{4-氯-2-[(S)-2-((1R,2R)-2-邻甲苯基-环丙羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸(C28H26NO4Cl，MW=475.97)及
[1363] 实例561：{4-氯-2-[(S)-2-((1S，2S)-2-邻甲苯基-环丙羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸(C28H26NO4Cl，MW＝47597)
[1364] 藉由手性制备型HPLC(管柱：(R,R)-Whelk-01，5μm，21.1mm×250mm，Hept/EtOH+0.1%TFA 6:4，流速为16mL/min)分离{4-氯-2-[(S)-2-(反-2-邻甲苯基-环丙羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸(2种非对映异构体的混合物)，得到{4-氯-2-[(S)-2-((1R,2R)-2-邻甲苯基-环丙羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯+氧基}-乙酸(LC-MS 1FA：tR=1.15min；[M+H]=476.3)及{4-氯-2-[(S)-2-((1S,2S)-2-邻甲苯基-环丙羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸(LC-MS 1FA：
+
tR=1.18min；[M+H]=476.3)。
+
tR=1.18min；[M+H]=476.3)。
[1365] 实 例562：(4-氯 -2-{(S)-2-[(1R,2R)-2-(2-三 氟甲 基- 苯 基)-环 丙 羰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸(C28H23NO4ClF3，MW＝529.94)及[1366] 实 例 563：(4-氯 -2-{(S)-2-[(1S2S)-2-(2-三 氟 甲 基-苯 基)- 环 丙 羰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸(C28H23NO4ClF3，MW＝529.94)[1367] 藉由手性制备型HPLC(管柱：(R,R)-Whelk-01，5μm，21.1mm×250mm，Hept/EtOH+0.1%TFA 7:3，流速为16mL/min)分离(4-氯-2-{(S)-2-[反-2-(2-三氟甲基-苯基)-环丙羰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸(2种非对映异构体的混合物)，得到(4-氯-2-{(S)-2-[(1R,2R)-2-(2-三氟甲基-苯基)-环丙羰基]-1,2,3,4-四+氢- 异 喹 啉-1- 基}- 苯 氧 基)- 乙 酸(LC-MS 1FA：tR=1.17min；[M+H]=530.3) 及(4-氯-2-{(S)-2-[(1S,2S)-2-(2-三氟甲基-苯基)-环丙羰基]-1,2,3,4-四氢-异喹+
啉-1-基}-苯氧基)-乙酸(LC-MS 1FA：tR=1.19min；[M+H]=530.3)。
啉-1-基}-苯氧基)-乙酸(LC-MS 1FA：tR=1.19min；[M+H]=530.3)。
[1368] 实例564：(4-氯-2-{(S)-2-[(1R,2R)-2-(3-氯-苯基)-环丙羰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸(C27H23NO4Cl2，MW＝496.39)
[1369] 藉由手性制备型HPLC(管柱：Daicel，ChiralPak IA，5μm，20mm×250mm，Hept/EtOH+0.1%TFA 85:15，流速为16mL/min)分离(4-氯-2-{(S)-2-[反-2-(3-氯-苯基)-环丙羰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸(2种非对映异构体的混合物)，得到(4-氯-2-{(S)-2-[(1R,2R)-2-(3-氯-苯基)-环丙羰基]-1,2,3,4-四氢-异喹+啉-1-基}-苯氧基)-乙酸(LC-MS 1FA：tR=1.17min；[M+H]=496.2)。
[1370] 实例565：(4-氯-2-{(S)-2-[(1R,2R)-2-(3-氟-苯基)-环丙羰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸(C27H23NO4ClF，MW=479.93)
[1371] 藉由手性制备型HPLC(管柱：Daicel，ChiralPak IA，5μm，20mm×250mm，Hept/EtOH+0.1%TFA 8:2，流速为16mL/min)分离(4-氯-2-{(S)-2-[反-2-(3-氟-苯基)-环丙羰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸(2种非对映异构体的混合物)，得到(4-氯-2-{(S)-2-[(1R,2R)-2-(3-氟-苯基)-环丙羰基]-1,2,3,4-四氢-异喹+啉-1-基}-苯氧基)-乙酸(LC-MS 1FA：tR=1.12min；[M+H]=480.3)。
[1372] 实例566：(4-氯-2-{(S)-2-[(1R,2R)-2-(4-氟-苯基)-环丙羰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸(C27H23NO4ClF，MW＝479.93)
[1373] 藉由手性制备型HPLC(管柱：Daicel，ChiralPak IA，5μm，20mm×250mm，Hept/EtOH+0.1%TFA 75:25，流速为16mL/min)分离(4-氯-2-{(S)-2-[反-2-(4-氟-苯基)-环丙羰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基}-苯氧基)-乙酸(2种非对映异构体的混合物)，得到(4-氯-2-{(S)-2-[(1R,2R)-2-(4-氟-苯基)-环丙羰基]-1,2,3,4-四氢-异喹+啉-1-基}-苯氧基)-乙酸(LC-MS 1FA；tR=1.12min；[M+H]=480.3)。
[1374] 实例567：(S)-1-(5-氯-2-(2-氰氨基-2-氧代乙氧基)苯基)-3,4--二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯(C26H22N3O4Cl，MW＝475.93)
[1375] 向(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯(138mg，0.30mmol，1.0当量)、氰胺(16mg，0.36mmol，1.2当量)及NEt3(84μL，0.60mmol，2当量)于DMF(3.3mL)中的溶液中添加HATU(137mg，0.36mmol，1.2当量)。在室温下搅拌反应混合物1小时。藉由制备型HPLC(管柱：Waters XBridge，30mm×75mm，10μm，UV/MS，碱性条件)纯化混合物且蒸发，得到受NEt3污染的淡黄色油状物。将污染的产物再溶解于AcOEt中且用1M HCl水溶液及饱和NaCl水溶液洗涤。经MgSO4干燥有机相，过滤且真空浓缩，得到呈淡黄色油状的所需产物。
[1376] LC-MS 1FA：tR=1.27min；[M+H]+=476.1。
[1377] 实例568：(S)-1-[5-氯-2-(2-氧代-2-三氟甲烷磺酰基氨基-乙氧基)-苯基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯(C26H22N2O6ClF3S，MW＝582.98)
[1378] 向(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯(138mg，0.30mmol，1.0当量)于DMF(1.2mL)中的溶液中添加三氟甲烷磺酰胺(47mg，
0.30mmol，1.0当量)、HATU(125mg，0.33mmol，1.1当量)、DIPEA(103μL，0.60mmol，2.0当量)及DMAP(刮勺尖)。在50℃下搅拌所得混合物18小时。接着藉由制备型HPLC(管柱：
Waters XBridge，30mm×75mm，10μm，UV/MS，碱性条件)纯化混合物且蒸发，得到受若干DIPEA污染的灰白色固体。将污染的产物再溶解于AcOEt中且用1M HCl水溶液及饱和NaCl水溶液洗涤。经MgSO4干燥有机相，过滤且真空浓缩，得到呈灰白色固体状的所需产物。
0.30mmol，1.0当量)、HATU(125mg，0.33mmol，1.1当量)、DIPEA(103μL，0.60mmol，2.0当量)及DMAP(刮勺尖)。在50℃下搅拌所得混合物18小时。接着藉由制备型HPLC(管柱：
Waters XBridge，30mm×75mm，10μm，UV/MS，碱性条件)纯化混合物且蒸发，得到受若干DIPEA污染的灰白色固体。将污染的产物再溶解于AcOEt中且用1M HCl水溶液及饱和NaCl水溶液洗涤。经MgSO4干燥有机相，过滤且真空浓缩，得到呈灰白色固体状的所需产物。
[1379] LC-MS 1FA：tR=1.19min；[M+H]+=583.1。
[1380] 实例569：(S)-1-(5-氯-2-羟基氨甲酰基甲氧基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯(C25H23N2O5Cl，MW＝466.92)
[1381] 向(S)-1-(5-氯-2-乙氧羰基甲氧基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯(144mg，0.30mmol，1.0当量)于异丙醇(1.5mL)中的冰冷溶液中添加羟胺(50重量%水溶液，1.5mL)。移除冰浴且在室温下搅拌反应混合物18小时。浓缩反应混合物至一半且添加水(5mL)。过滤所得悬浮液，用水洗涤且高真空下干燥，得到呈白色固体状的所需产物。
[1382] LC-MS 1FA：tR=1.13min；[M+H]+=467.3。
[1383] 实例570：(±)-1-[5-氯-2-(1H-四唑-5-基甲氧基)-苯基]-3,4--二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯(C25H22N5O3Cl，MW＝475.94)
[1384] 将迭氮化钠(49mg，0.75mmol，3当量)添加至(±)-1-(5-氯-2-氰基甲氧基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯(108mg，0.25mmol，1当量)于DMF(4.6mL)中的溶液中。加热反应混合物至100℃，且在彼温度下搅拌18小时。使混合物冷却至室温，且藉由制备型HPLC(管柱：Waters XBridge，30mm×75mm，10μm，UV/MS，碱性条件)纯化且蒸发(genevac)，得到呈白色固体状的所需产物。
[1385] LC-MS 1FA：tR=1.21min；[M+H]+=476.3。
[1386] 实例571：(S)-1-[5-氯-2-(5-氧代-4,5-二氢-[1,3,4]噁二唑-2-基甲氧基)-苯基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯(C26H22N3O5Cl，MW＝491.93)
[1387] 向(S)-1-(5-氯-2-肼基羰基甲氧基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯(137mg，0.29mmol，1.0当量)及NEt3(82μL，0.59mmol，2.0当量)于THF(3mL)中的冰冷溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(72mg，0.44mmol，1.5当量)。在室温下搅拌反应混合物1小时。真空移除溶剂。将残余物再溶解于DMF(2.4mL)中且藉由制备型HPLC(管柱：Waters X-Bridge，30mm×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化且蒸发，得到呈白色泡沫状的所需产物。
[1388] LC-MS 1FA：tR=1.14min；[M+H]+=492.3。
[1389] 实例572：(±)-1-[5-氯-2-(5-氧代-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基甲氧基)-苯基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯(C26H22N3O5Cl，MW＝491.93)
[1390] 在微波照射下在120℃下加热(±)-1-[5-氯-2-(N-羟基甲脒基甲氧基)-苯基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯(93mg，0.20mmol，1.0当量)、1,1'-羰基二咪唑(39mg，0.24mmol，1.2当量)及1,8-二氮二环[5.4.0]十一-7-烯(33μL，0.22mmol，1.1当量)于THF(2.7mL)中的溶液20分钟。使混合物冷却至室温且分配于AcOEt与0.5M HCl水溶液之间。用0.5M HCl水溶液及饱和NaCl水溶液洗涤有机相，经MgSO4干燥，过滤且真空浓缩。藉由制备型HPLC(管柱：Waters XBridge，30mm×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化残余物且真空浓缩，得到呈白色固体状的所需产物。
[1391] LC-MS 1FA：tR=1.21min；[M+H]+=492.3。
[1392] 实例573：(±)-1-[5-氯-2-(3-羟基-异噁唑-5-基甲氧基)-苯基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯(C27H23N2O5Cl，MW＝490.94)
[1393] 向(±)-5-[4-氯-2-(1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基)-苯氧基甲基]-异噁唑-3-醇(49mg，0.138mmol、1.0当量)及NEt3(58μL，0.414mmol，3.0当量)于DCM(3.8mL)中的冰冷溶液中逐滴添加氯甲酸苄酯(23μL，0.152mmol，1.1当量)。当添加完成时，移除冷却浴且在室温下搅拌悬浮液4小时。用1M柠檬酸水溶液(3.8mL)淬灭反应。分离各层。用DCM萃取水相(3次)。真空浓缩经合并的有机相。将残余物再溶解于DMF中且藉由制备型HPLC(管柱：WatersXBridge，30mm×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化且蒸发(genevac)，得到呈淡黄色固体状的所需产物。
[1394] LC-MS 1TFA：tR=1.16min；[M+H]+=491.2。
[1395] 合成前体及中间体
[1396] 合成硝苯乙烯22的一般方法。
[1397] 将苯甲醛23(40.00mmol，1当量)溶解于硝基甲烷(23.8mL)中。添加分子筛4A(766mg)、丁胺(0.47mL，4.72mmol，0.12当量)及乙酸(0.47ml，8.16mmol，0.20当量)且加热混合物至95℃维持1小时。将混合物转移至新烧瓶中以移除分子筛。真空移除溶剂。
藉由CC(SiO2，洗脱剂：Hept/AcOEt)纯化残余物，得到所需硝苯乙烯。
藉由CC(SiO2，洗脱剂：Hept/AcOEt)纯化残余物，得到所需硝苯乙烯。
[1398] 以下表35中列举根据以上所提及的方法用相应苯甲醛23作为起始物质制备的硝苯乙烯22。
[1399] 表35
[1400]
[1401]
[1402] 制备苯乙胺(或相应盐酸盐)21的一般方法。
[1403] 在冰冷却下将H2SO4(2.870mL)逐滴添加至搅拌的LiAlH4(4.30g，107.6mmol，4.46当量)于THF(162mL)中的悬浮液中。在搅拌20分钟之后，在冰冷却下在20分钟内逐滴添加硝苯乙烯22(24.1mmol，1.00当量)于THF(17mL)中的溶液。在10分钟之后，移除冷却浴，且藉由使用空气加热枪使混合物逐渐升温直至混合物渐渐煮沸。5分钟之后，再冷却混合物至0℃。藉由逐滴添加iPrOH(18mL)，之后添加2M NaOH水溶液(13mL)小心淬灭反应。滤掉所得悬浮液且用THF冲洗滤饼。真空浓缩滤液得到所需苯乙胺。
[1404] 将游离胺溶解于含有iPrOH(3mL)的Et2O(88mL)中，且用2M HCl的Et2O溶液(46mL)酸化。滤掉所得悬浮液。用Et2O冲洗白色固体且高真空干燥。所需苯乙胺盐未经进一步纯化即使用。
[1405] 以下表36中列举根据以上所提及的方法用相应硝苯乙烯22作为起始物质制备的苯乙胺21及苯乙胺盐酸盐21。
[1406] 表36
[1407]
[1408] 合成2-甲基-2-苯基-丙胺(C10H15N，MW=149.24)
[1409] 步骤1：在0℃下向苯乙腈(2.34mL，20.0mmol，1.0当量)及NaOH(3.22g，80.5mmol，4.0当量)于DMSO(19mL)与水(3.2mL)的混合物中的悬浮液中逐滴添加碘甲烷(5.0mL，80.0mmol，4.0当量)。在室温下搅拌所得混合物18小时。使混合物分配于Et2O(125ml)与水(125ml)之间。分离各层且用Et2O(2×50mL)萃取水相。用饱和NaCl水溶液(1×25mL)洗涤经合并的有机相，经MgSO4干燥且真空浓缩，得到2-甲基-2-苯基-丙腈。产物未经进一步纯化即使用。
[1410] 步骤2：在N2下经30分钟向LAH(1.43g，35.7mmol，1.5当量)于无水Et2O(70.0mL)中的冰冷悬浮液中逐滴添加2-甲基-2-苯基-丙腈(3.46g，23.8mmol，1.0当量)于无水Et2O(3.0mL)中的溶液。30分钟之后，移除冷却浴且在室温下搅拌混合物3小时。将混合物再冷却至0℃且藉由逐滴添加iPrOH(35mL)接着添加2M NaOH水溶液(20mL)小心淬灭。经由硅藻土过滤所得悬浮液且用THF冲洗滤饼。真空浓缩滤液。使残余物分配于DCM(125ml)与1M NaOH水溶液(125ml)之间。分离各层且用DCM(2×50mL)萃取水相。用饱和NaCl水溶液(1×25mL)洗涤经合并的有机相，经MgSO4干燥且真空浓缩。所得2-甲基-2-苯基-丙胺未经进一步纯化即使用。
[1411] LC-MS 2：tR=0.39min；[M+H]+=150.2(Waters X-bridge)。
[1412] 合成3,4-二氢异喹啉11的一般方法。
[1413] 方法A：在70℃下搅拌苯乙胺盐酸盐21(12.45mmol，1.0当量)、三乙胺(3.47mL，24.89mmol，2.0当量)及甲酸乙酯(1.01g，13.69mmol，1.1当量)的混合物4小时。使反应混合物冷却至室温且分配于AcOEt(65mL)与水(65mL)之间。分离各层。用水(1×65mL)、饱和NaCl水溶液(1×65mL)洗涤有机相，经MgSO4干燥且真空浓缩，得到相应甲酰胺。将甲酰胺溶解于DCM(125mL)中。添加乙二酰氯(1.18mL，13.69mmol，1.1当量)。在室温下搅拌混合物30分钟，接着冷却至-10℃。将无水氯化铁(III)(2.42g，14.94mmol，1.2当量)添加至冷混合物中。使所得混合物缓慢升温至室温且在室温下搅拌18小时。用2M HCl水溶液(125mL)淬灭反应且在室温下搅拌两相系统1小时。分离各层。用DCM(1×65mL)萃取水相。用饱和NaCl水溶液(1×65mL)洗涤经合并的有机相，经MgSO4干燥，且真空浓缩，得到噁唑并中间体。将噁唑并中间体溶解于MeOH(142mL)及浓H2SO4(7.5mL)中。回流所得混合物3小时。使混合物冷却至室温且真空浓缩。使残余物分配于水(65mL)与AcOEt(65mL)之间。分离各层。用2M HCl水溶液(2×30mL)萃取有机相。用25%NH3碱化经合并的三个酸性水相且用DCM(3×65mL)萃取。用饱和NaCl水溶液(1×65mL)洗涤经合并的有机相，经MgSO4干燥，且真空浓缩，得到呈黄色固体状的所需3,4-二氢-异喹啉。残余物未经进一步纯化即使用。
[1414] 以下表37中列举根据以上所提及的方法用相应苯乙胺(或相应盐酸盐)21作为起始物质制备的3,4-二氢异喹啉11。
[1415] 表37
[1416]
[1417]
[1418] 方法B：合成3,4-二氢-异喹啉(C9H9N，MW=131.18)：在室温下经20分钟谨慎且逐份添加N-溴丁二酰亚胺(9.89g，55.0mmol，1.1当量)至1,2,3,4-四氢异喹啉(6.34mL，50.0mmol，1.0当量)于DCM(130mL)中的溶液中。在室温下搅拌混合物1.5小时。添加
30%NaOH水溶液(35mL)且在室温下搅拌混合物2小时。分离有机层且用水(1×70mL)洗涤。用10%HCl水溶液(2×80mL)萃取产物。用DCM(1×80mL)洗涤经合并的酸性萃取物且用25%NH3碱化。用DCM(2×80mL)萃取所得混合物。经MgSO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且真空浓缩，得到呈橙色油状的3,4-二氢异喹啉。产物未经进一步纯化即使用。
+
30%NaOH水溶液(35mL)且在室温下搅拌混合物2小时。分离有机层且用水(1×70mL)洗涤。用10%HCl水溶液(2×80mL)萃取产物。用DCM(1×80mL)洗涤经合并的酸性萃取物且用25%NH3碱化。用DCM(2×80mL)萃取所得混合物。经MgSO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且真空浓缩，得到呈橙色油状的3,4-二氢异喹啉。产物未经进一步纯化即使用。
+
[1419] LC-MS 2：tR＝0.23min；[M+H]=132.1。
[1420] 合成四氢异喹啉13的一般方法。
[1421] 方法A：在室温下在氩气氛围下将氯甲酸苄酯(0.33mL，2.17mmol，1.0当量)添加至3,4-二氢异喹啉11(2.17mmol，1.0当量)于MeCN(4mL)中的溶液中。在搅拌30分钟之后，添加苯酚12(2.17mmol，1.0当量)且在70℃下搅拌混合物4天。使反应混合物冷却至室温，用AcOEt稀释，用2M HCl水溶液、水及饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤且真空浓缩。藉由flash master(Hept/AcOEt)纯化产物，产生呈白色泡沫状的所需四氢异喹啉13。
[1422] 以下表38中列举根据以上所提及的方法用相应3,4-二氢异喹啉11及苯酚12作为起始物质制备的四氢异喹啉13。
[1423] 表38
[1424]
[1425]
[1426]
[1427] 方法B：向3,4-二氢异喹啉11(5.0mmol，1.0当量)于MeCN(15mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(1.09g，5.0mmol，1.0当量)。在室温下搅拌所得溶液2小时。添加苯酚12(5.0mmol，1当量)且在60℃下搅拌混合物6天。真空浓缩反应混合物。用AcOEt(50mL)稀释残余物且用10%HCl水溶液(1×25mL)、饱和NaHCO3水溶液(1×25mL)、水(2×25mL)、饱和NaCl水溶液(1×25mL)洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。藉由flash master(管柱：
100g，流速：40mL/min，庚烷至庚烷+AcOEt)纯化残余物，产生呈白色泡沫状的所需四氢异喹啉13。
100g，流速：40mL/min，庚烷至庚烷+AcOEt)纯化残余物，产生呈白色泡沫状的所需四氢异喹啉13。
[1428] 以下表39中列举根据以上所提及的方法用相应3,4-二氢异喹啉11及苯酚12作为起始物质制备的四氢异喹啉13。
[1429] 表39
[1430]
[1431]
[1432] 合成2-烯丙氧基-1-溴-4-氟-苯(C9H8OBrF，MW=231.06)及1-烯丙氧基-2-溴-3-氟-苯(C9H8OBrF，MW=231.06)
[1433] 向2-溴-5-氟苯酚(2.01g，10.5mmol，1.00当量)及无水碳酸钾(1.60g，11.6mmol，1.10当量)于丙酮(25mL)中的混合物中添加烯丙基溴(0.97mL，11.1mmol，1.05当量)。加热混合物至回流，维持4小时。使反应混合物冷却至室温且倾入水(150mL)中。
用DCM(2×200mL)萃取所得混合物。经MgSO4干燥经合并的有机相且真空浓缩。藉由falsh master(流速：40mL/min，庚烷至庚烷+AcOEt)纯化残余物，产生呈无色油状的经保护苯酚。
用DCM(2×200mL)萃取所得混合物。经MgSO4干燥经合并的有机相且真空浓缩。藉由falsh master(流速：40mL/min，庚烷至庚烷+AcOEt)纯化残余物，产生呈无色油状的经保护苯酚。
[1434] LC-MS 3：tR=0.92min；[M+H]+=未电离。
[1435] 遵 循 相 同 程 序，但 以2-溴 -3-氟 苯 酚 为 起 始 物，获 得1- 烯 丙 氧基-2-溴-3-氟-苯。
[1436] LC-MS 3：tR=0.92min；[M+H]+=未电离。
[1437] 合成(±)-1-(2-烯丙氧基-4-氟-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯(C26H24NO3F，MW=417.48)及(±)-1-(2-烯丙氧基-6-氟-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯(C26H24NO3F，MW=417.48)
[1438] 在N2下向-20℃下冷却的2-烯丙氧基-1-溴-4-氟-苯(462mg，2.00mmol，2.0当量)于THF(2mL)中的溶液中逐滴添加含氯化异丙基镁-氯化锂复合物的THF(1:1)(约14%于THF中)(320mg，2.20mmol，2.2当量)。在-20℃下搅拌混合物30分钟，且再在0℃下搅拌2小时，且再在室温下搅拌6小时。→格氏溶液A
[1439] 向3,4-二氢-异喹啉(131mg，1.00mmol，1.0当量)于THF(5mL)中的溶液中添加氯甲酸苄酯(0.15mL，1.00mmol，1.0当量)。在室温下搅拌所得混合物30分钟。冷却反应物至0℃且逐滴添加格氏溶液A。在0℃下搅拌混合物1小时且再在室温下搅拌18小时。用1M NH4Cl水溶液(50mL)且用AcOEt(50mL)小心淬灭反应。经由硅藻土过滤所得悬浮液且用水及AcOEt冲洗滤饼。分离各层且用AcOEt(2×50mL)萃取水相。用饱和NaCl水溶液(1×50mL)洗涤经合并的有机相，经MgSO4干燥且真空浓缩。
[1440] 藉由制备型HPLC(管柱Water X-bridge，30mm×75mm，10μm，UV/MS，碱性条件)纯化残余物且真空浓缩。
[1441] LC-MS 2：tR=1.05min；[M+H]+=417.8。
[1442] 遵循相同程序，但以1-烯丙氧基-2-溴-3-氟-苯为起始物，获得(±)-1-(2-烯丙氧基-6-氟-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯。
[1443] LC-MS 3：tR=1.04min；[M+H]+=417.9。
[1444] 合成(±)-1-(5-氰基-2-乙氧羰基甲氧基-苯基)-6,7-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯(C28H24N2O5F2，MW=506.50)
[1445] 在室温下向(±)-1-(5-溴-2-乙氧羰基甲氧基-苯基)-6,7-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯(126mg，0.23mmol，1.00当量)于N,N-二甲基乙酰胺(0.45mL)中的溶液中添加聚(甲基氢硅氧烷)(5μL)。加热反应混合物至120℃且添加参(二亚苄基丙酮)二钯(0)(4.5mg，0.005mmol，0.002当量)，接着添加1,1'-双-(二苯膦基)-二茂铁(3.4mg，0.006mmol，0.027当量)。之后，添加氰化锌(6.6mg，0.056mmol，0.25当量)。
在微波中在150℃下搅拌所得混合物25分钟。再添加氰化锌(3.3mg，0.028mmol，0.13当量)、参(二亚苄基丙酮)二钯(0)(2.3mg，0.002mmol，0.001当量)及1,1'-双-(二苯膦基)-二茂铁(1.7mg，0.003mmol，0.014当量)。在微波中在150℃下搅拌所得混合物25分钟。用AcOEt稀释反应混合物且经硅藻土过滤。用水洗涤滤液，经MgSO4干燥，过滤且真空浓缩。藉由CC(SiO2，洗脱剂：Hept/AcOEt)纯化残余物，产生呈淡黄色油状的腈衍生物。
在微波中在150℃下搅拌所得混合物25分钟。再添加氰化锌(3.3mg，0.028mmol，0.13当量)、参(二亚苄基丙酮)二钯(0)(2.3mg，0.002mmol，0.001当量)及1,1'-双-(二苯膦基)-二茂铁(1.7mg，0.003mmol，0.014当量)。在微波中在150℃下搅拌所得混合物25分钟。用AcOEt稀释反应混合物且经硅藻土过滤。用水洗涤滤液，经MgSO4干燥，过滤且真空浓缩。藉由CC(SiO2，洗脱剂：Hept/AcOEt)纯化残余物，产生呈淡黄色油状的腈衍生物。
[1446] LC-MS 2：tR=0.97min；[M+H]+=507.3。
[1447] 合成结构10的酯的一般方法。
[1448] 在室温下将溴乙酸乙酯(0.44mL，3.97mmol，1.5当量)添加至苯酚13(2.65mmol，1.0当量)及K2CO3(1.10g，7.95mmol，3.0当量)在DMF(9mL)中的溶液中。在室温下搅拌混合物2小时。用AcOEt及水稀释反应混合物。分离各层且用AcOEt萃取水相(2次)。用水及饱和NaCl水溶液洗涤经合并的有机相，经MgSO4干燥，过滤且真空浓缩。藉由CC(SiO2，Hept/AcOEt)纯化粗产物，产生所需乙酯。
[1449] 以下表40中列举根据以上所提及的方法用相应四氢异喹啉13作为起始物质制备的结构10的酯。
[1450] 表40
[1451]
[1452]
[1453]
[1454] (±)-1-(5-氯-2-乙氧羰基甲氧基-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯(C27H25NO5ClF，MW=497.95)
[1455] 向(±)-[4-氯-2-(6-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基)-苯氧基]-乙酸乙酯盐酸盐(900mg，2.25mmol，1.0当量)及DIPEA(1.16mL，6.75mmol，3.0当量)于DCM(30mL)中的冰冷溶液中逐滴添加氯甲酸苄酯(0.43mL，2.92mmol，1.3当量)。当添加完成时，移除冷却浴且在室温下搅拌溶液3小时。用1M柠檬酸水溶液(25mL)淬灭反应。分离各层。用DCM(3×50mL)萃取水相。经MgSO4干燥经合并的有机相且真空浓缩。藉由flash master(管柱：50g，流速：40mL/min，庚烷+10%EtOAc至庚烷+50%EtOAc)纯化残余物，产生标题化合物。
[1456] LC-MS 3：tR=1.05min；[M+H]+=498.4。
[1457] 合成结构10的酯的一般方法。
[1458] 步骤1：(S)-2-(甲苯-4-磺酰基氧基)-丙酸甲酯(C 11H14O5S，MW=258.29)[1459] 向(S)-(-)-乳酸甲酯(4.6mL，47.07mmol，1.0当量)于MeCN(25mL)中的冰冷溶液中添加三甲胺盐酸盐(450mg，4.71mmol，0.1当量)及三乙胺(7.35mL，52.81mmol，1.1当量)。在0℃下经40分钟缓慢添加对甲苯磺酰氯(9.06g，47.07mmol，1.0当量)于MeCN(25mL)中的溶液。在0℃下在N2下搅拌反应混合物1小时。经由硅藻土过滤混合物用MeCN洗涤。真空浓缩滤液，接着用水(30mL)稀释，且用Et2O(3×60mL)萃取。经MgSO4干燥经合并的有机层，过滤且真空浓缩，得到呈黄色液体状的甲苯磺酸酯。产物以粗产物形式用于下一步骤。
[1460] LC-MS 2：tR＝0.84min；[M+H]+=259.1。
[1461] 以(R)-(+)-乳酸甲酯为起始物，获得(R)-2-(甲苯-4-磺酰基氧基)-丙酸甲酯(C11H14O5S，MW=258.29)。
[1462] 步骤2：向(±)-1-(5-氟-2-羟基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯(500mg，1.33mmol，1.0当量)于MeCN(5mL)中的溶液中添加甲苯磺酸酯(1.33mmol，1.0当量)及无水碳酸钾(366mg，2.65mmol，2.0当量)，且加热混合物至65℃维持18小时。使混合物冷却至室温，且用Et2O萃取(2次)，经MgSO4干燥，过滤且真空浓缩。藉由FC(SiO2，洗脱剂：Hept/AcOEt)纯化粗产物，产生呈2种非对映异构体的混合物形式的酯。
[1463] 以下表41中列举根据以上所提及的方法用相应四氢异喹啉13及相应甲苯磺酸酯作为起始物质制备的结构10的酯。
[1464] 表41
[1465]
[1466] 合成结构2的胺或相应盐酸盐的一般方法
[1467] 方法A：在N2下向(±)-1-(2-乙氧羰基甲氧基-5-氟-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯(760mg，1.64mmol，1.0当量)于EtOH中的溶液中添加钯/活性碳(10重量%，76mg)。将烧瓶小心抽真空且用H2再充填(3次)。在室温下在H2氛围下搅拌黑色悬浮液18小时。经硅藻土过滤黑色悬浮液。用EtOH冲洗硅藻土。真空浓缩滤液。将粗混合物溶解于4M HCl的二噁烷溶液(10mL)中。在室温下搅拌所得溶液30分钟，接着真空浓缩。将新粗盐溶解于EtOH中且真空浓缩(3次)，得到所需盐。
[1468] 以下表42中列举根据以上所提及的方法用相应结构10的Cbz保护的四氢异喹啉作为起始物质制备的结构2的盐酸盐。
[1469] 表42
[1470]
[1471] 方法B：向(±)-1-(5-氯-2-乙氧羰基甲氧基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(1.27g，2.84mmol，1.0当量)于DCM(5mL)中的冰冷溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(12mL)。在室温下搅拌所得溶液7小时。真空浓缩反应混合物。残余物与EtOH共同蒸发(3次)。用Et2O/戊烷湿磨产物得到标题盐。
[1472] 以下表43中列举根据以上所提及的方法用相应结构10的Boc保护的四氢异喹啉作为起始物质制备的结构2的盐酸盐。
[1473] 表43
[1474]
[1475]
[1476] 方法C：向结构10的Cbz保护的四氢异喹啉(1.04mmol，1.0当量)于AcOH(10mL)中的溶液中添加含33%氢溴酸的乙酸(2.5mL)。在室温下搅拌混合物1小时。真空浓缩反应混合物。藉由flash master(管柱：100g，流速：45mL/min，庚烷至AcOEt+10%NEt3)纯化残余物。将所得胺溶解于EtOH(20mL)中且添加乙酰氯(0.11mL，1.48mmol，1.4当量)。回流所得溶液2小时，接着冷却至室温，且真空浓缩，得到所需盐酸盐。
[1477] 以下表44中列举根据以上所提及的方法用相应结构10的Cbz保护的四氢异喹啉作为起始物质制备的结构2的盐酸盐。
[1478] 表44
[1479]
[1480] 方法D：(±)-[4-氯-2-(1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基)-苯氧基]-乙酸乙酯(C19H20NO3Cl，MW=345.83)：向(±)-1-(5-氯-2-乙氧羰基甲氧基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯(1.03g，2.15mmol，1.0当量)于AcOH(30mL)中的溶液中添加含33%氢溴酸的乙酸(7.5mL)。在室温下搅拌混合物1小时。真空浓缩反应混合物。藉由flash master(管柱：100g，流速：45mL/min，庚烷至AcOEt+10%NEt3)纯化残余物产生标题+
胺。LC-MS 3：tR=0.71min；[M+H]=346.3。
胺。LC-MS 3：tR=0.71min；[M+H]=346.3。
[1481] 方法E：(±)-[4-氟-2-(6-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基)-苯氧基]-乙酸乙酯(C19H19NO3F2，MW=347.36)：向(±)-5-溴-6-氟-1-(5-氟-2-羟基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯(50mg，0.11mmol，1.0当量)及Cs2CO3(104mg，0.32mmol，3.0当量)于DMF(1mL)中的溶液中添加溴乙酸乙酯(18μL，0.16mmol，1.5当量)。在室温下搅拌所得溶液18小时。蒸发溶剂且将混合物倾入水中且用DCM萃取(3次)。用水洗涤经合并的萃取物且经MgSO4干燥。在N2下向残余物于EtOH(4mL)中的溶液中添加钯/活性碳(10重量%，10mg)。将烧瓶抽真空且用H2回填(3次)。在室温下在H2氛围下搅拌黑色悬浮液18小时。经由硅藻土过滤悬浮液，用EtOH冲洗硅藻土，且真空浓缩滤液。藉由制备型HPLC(管柱：Waters X-Bridge，19mm×50mm，10μm，UV/MS，碱性条件)纯化残余物，得到标题胺。+
[1482] LC-MS 3：tR=0.62min；[M+H]=348.2。
[1483] 合成((S)-4-氯-2-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基-苯氧基)-乙酸乙酯(C19H20NO3Cl，MW=345.83)
[1484] 向(S)-1-(5-氯-2-乙氧羰基甲氧基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(790mg，1.77mmol，1.0当量)于DCM(3mL)中的冰冷溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(7.4mL)。在室温下搅拌所得溶液1.5小时。真空浓缩反应混合物。残余物与EtOH共同蒸发(3次)。向残余物于EtOH(2mL)中的溶液中添加浓H2SO4(0.18mL)。在室温下搅拌溶液18小时。添加水及5%NaOH水溶液，且用Et2O(3×10mL)萃取混合物。经MgSO4干燥经合并的有机相，过滤且真空浓缩，得到所需产物。
+
+
[1485] LC-MS 3：tR=0.67min；[M+H]=346.1。
[1486] 合成[4-氯-2-((S)-6-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基)-苯氧基]-乙酸乙酯(C19H19NO3ClF，MW=363.82)
[1487] 向(S)-1-(5-氯-2-乙氧羰基甲氧基-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(640mg，1.38mmol，1当量)于EtOH(2.5mL)中的冰冷溶液中添加4MHCl的二噁烷溶液(5.5mL)。在室温下搅拌所得溶液3小时。真空浓缩反应混合物。使残余物分配于AcOEt与饱和NaHCO3水溶液之间。分离各层且用AcOEt萃取水相。真空浓缩经合并的有机相得到游离胺。
[1488] LC-MS 3：tR=0.73min；[M+H]+=364.2。
[1489] 合成(±)-[2-(1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基)-苯氧基]-乙酸乙酯(C19H21NO3，MW=311.15)
[1490] 在N2下向(±)-1-(5-氯-2-乙氧羰基甲氧基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(446mg，1.0mmol，1.0当量)于EtOH(4.8mL)中的溶液中添加钯/活性碳(10重量%，106mg)。将烧瓶小心抽真空且用H2再充填(3次)。在50℃下在H2氛围下搅拌黑色悬浮液48小时。经硅藻土过滤黑色悬浮液。用EtOH冲洗硅藻土。真空浓缩滤液。
向残余物于DCM(1.8mL)中的冰冷溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(2.6mL)。在室温下搅拌所得溶液18小时。真空浓缩反应混合物。残余物与EtOH共同蒸发(3次)。将残余物再溶解于DMF(2mL)中且藉由制备型HPLC(管柱：Atlantis，19mm×30mm，5μm，UV/MS，酸性条件)纯化且蒸发，得到呈黄色油状的所需胺。
向残余物于DCM(1.8mL)中的冰冷溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(2.6mL)。在室温下搅拌所得溶液18小时。真空浓缩反应混合物。残余物与EtOH共同蒸发(3次)。将残余物再溶解于DMF(2mL)中且藉由制备型HPLC(管柱：Atlantis，19mm×30mm，5μm，UV/MS，酸性条件)纯化且蒸发，得到呈黄色油状的所需胺。
[1491] LC-MS 3：tR=0.69min；[M+H]+=312.1。
[1492] 合成(±)-1-(2-烯丙氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯(C26H23NO3ClF，MW=451.92)
[1493] 步骤1：向(±)-5-溴-1-(5-氯-2-羟基-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯(150mg，0.28mmol，1.00当量)及K2CO3(43mg，0.31mmol，1.10当量)于丙酮(0.7mL)中的混合物中添加烯丙基溴(26μL，0.29mmol，1.05当量)。在密封小瓶中加热混合物至60℃维持18小时。使反应混合物冷却至室温且倾入水(4mL)中。用DCM(2×5mL)萃取混合物。经MgSO4干燥经合并的有机相，过滤且真空浓缩。藉由flash master(管柱：10g，流速：15mL/min，庚烷至庚烷+10%AcOEt)部分纯化残余物，产生呈无色油状的(±)-1-(2-烯丙氧基-5-氯-苯基)-5-溴-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯。
[1494] 步 骤2：在N2下 向-20 ℃ 下 冷 却 的 (±)-1-(2-烯 丙 氧 基 -5-氯- 苯基)-5-溴-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯(90mg，0.14mmol，1.00当量)于THF(0.28mL)中的溶液中逐滴添加含14%氯化异丙基镁-氯化锂复合物的THF(0.32mL，0.14mmol，1.00当量)。在0℃下搅拌混合物且经2.5小时缓慢升温至室温。用1M NH4Cl水溶液(10mL)且用AcOEt(10mL)小心淬灭反应。经由硅藻土过滤所得悬浮液且用水及AcOEt冲洗滤饼。分离各层且用AcOEt(2×10mL)萃取水相。用饱和NaCl水溶液(1×10mL)洗涤经合并的有机相，经MgSO4干燥，过滤且真空浓缩。藉由flash master(管柱：10g，流速：15mL/min，庚烷至庚烷+10%AcOEt)纯化残余物，产生呈无色油状的(±)-1-(2-烯丙氧基-5-氯-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯。
[1495] LC-MS 3：tR=1.07min；[M+H]+=452.1。
[1496] 合成(±)-1-(5-氯-2-乙氧羰基甲氧基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-溴-苄酯(C27H25NO5BrCl，MW=558.85)
[1497] 向(±)-[4-氯-2-(1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基)-苯氧基]-乙酸乙酯盐酸盐(836mg，2.00mmol，1.0当量)及DIPEA(0.86mL，5.00mmol，2.5当量)于DCM(30mL)中的溶液中添加碳酸2-溴-苄酯2,5-二氧代-吡咯烷-1-基酯(787mg，2.40mmol，1.2当量)。在室温下搅拌反应混合物2小时。用1M柠檬酸水溶液(30mL)淬灭反应。分离各层。用DCM萃取水相(3次)。经MgSO4干燥经合并的有机相，过滤且真空浓缩。向先前混合物于EtOH(1.1mL)中的溶液中添加浓H2SO4(0.10mL)。在室温下搅拌所得溶液3小时。添加水及
5%NaOH水溶液，且用DCM萃取混合物(3次)。经MgSO4干燥经合并的有机相，过滤且真空浓缩，得到呈淡黄色油状的所需产物。
5%NaOH水溶液，且用DCM萃取混合物(3次)。经MgSO4干燥经合并的有机相，过滤且真空浓缩，得到呈淡黄色油状的所需产物。
[1498] LC-MS 3：tR=1.06min；[M+H]+=560.0。
[1499] 乙烯酰胺8的一般合成。
[1500] 向(±)-[4-氯-2-(1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基)-苯氧基]-乙酸乙酯盐酸盐(4.57g，10.6mmol，1.0当量)于DCM(43mL)中的冰冷溶液中依序添加丙烯酰氯(0.98mL，11.7mmol，1.1当量)及DIPEA(3.99mL，23.3mmol，2.2当量)。在0℃下搅拌混合物1小时。
用DCM(200mL)且用1M柠檬酸水溶液(1×200mL)稀释反应物。分离各层。用DCM(2×200mL)萃取水相。用饱和NaCl水溶液(1×200mL)洗涤经合并的有机相，经MgSO4干燥，过滤且真空浓缩。藉由flash master(管柱：100g，流速：45mL/min，庚烷+20%AcOEt至庚烷+52%AcOEt)纯化残余物，产生所需乙烯酰胺衍生物。
用DCM(200mL)且用1M柠檬酸水溶液(1×200mL)稀释反应物。分离各层。用DCM(2×200mL)萃取水相。用饱和NaCl水溶液(1×200mL)洗涤经合并的有机相，经MgSO4干燥，过滤且真空浓缩。藉由flash master(管柱：100g，流速：45mL/min，庚烷+20%AcOEt至庚烷+52%AcOEt)纯化残余物，产生所需乙烯酰胺衍生物。
[1501] 以下表45列举根据以上所提及的方法用相应结构2的胺作为起始物质制备的乙烯酰胺8。
[1502] 表45
[1503]
[1504] 合成碳酸酯5的一般方法
[1505] 向2-溴苯甲醇(2.83g，15.0mmol，1.0当量)及DMAP(916mg，7.5mmol，0.5当量)于MeCN/DCM 1:1(45mL)中的溶液中添加碳酸N，N'-二丁二酰亚胺酯(3.84g，15.0mmol，1.0当量)。在室温下搅拌混合物18小时。用H2O(1×45mL)、饱和NaCl水溶液(1×45mL)洗涤混合物，经MgSO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物自iPrOH再结晶。
[1506] 以下表46中列举根据以上所提及的方法用相应苯甲醇6作为起始物质制备的碳酸酯5。
[1507] 表46
[1508]
[1509]
[1510] 合成异吲哚啉28的一般方法
[1511] 向-78℃下冷却的2-溴苄氯(424mg，2.0mmol，1.0当量)于THF(15mL)中的溶液中添加2.5M丁基锂的己烷溶液(0.80mL，2.0mmol，1.0当量)。在-78℃下搅拌所得黄色溶液20分钟。在-78℃下逐滴添加(±)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸1-(2-烯丙氧基-5-氯-苯基)-亚甲基酰胺(600mg，2.0mmol，1.0当量)于THF(5mL)中的溶液。在-78℃下搅拌暗黄色溶液1小时且在室温下再搅拌1小时。添加H2O(20mL)且分离各层。用Et2O(3×20mL)萃取水层。用饱和NaCl水溶液(1×20mL)洗涤经合并的有机相，经MgSO4干燥且真空浓缩。
藉由flashmaster(管柱：100g，流速：45mL/min，庚烷至庚烷+30%AcOEt)纯化残余物产生呈米色固体状的所需异吲哚啉28。
藉由flashmaster(管柱：100g，流速：45mL/min，庚烷至庚烷+30%AcOEt)纯化残余物产生呈米色固体状的所需异吲哚啉28。
[1512] 以下表47中列举根据以上所提及的方法用相应2-溴苄基氯衍生物26作为起始物质制备的异吲哚啉28。
[1513] 表47
[1514]
[1515]
[1516] 合成(±)-5-甲基-丙烷-2-亚磺酸1-(2-烯丙氧基-5-氯-苯基)-亚甲基酰胺(C14H18NO2ClS，MW=299.82)
[1517] 步骤1：向5-氯水杨醛(8.20g，52.37mmol，1.00当量)及无水碳酸钾(8.69g，62.85mmol，1.20当量)于DMF(100mL)中的混合物中添加烯丙基溴(4.7mL，54.99mmol，
1.05当量)。在50℃下加热混合物18小时。使反应混合物冷却至室温且倾入水(150mL)中。用DCM(2×200mL)萃取所得混合物。经MgSO4干燥经合并的有机相且真空浓缩，得到
2-烯丙氧基-5-氯-苯甲醛。产物未经进一步纯化即使用。
1.05当量)。在50℃下加热混合物18小时。使反应混合物冷却至室温且倾入水(150mL)中。用DCM(2×200mL)萃取所得混合物。经MgSO4干燥经合并的有机相且真空浓缩，得到
2-烯丙氧基-5-氯-苯甲醛。产物未经进一步纯化即使用。
[1518] 步骤2：向2-烯丙氧基-5-氯-苯甲醛(8.55g，43.48mmol，1.0当量)及2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(6.86g，56.64mmol，1.3当量)于THF(200mL)中的混合物中逐滴添加乙醇钛(IV)(52.3mL，49.84mmol，1.1当量)。在室温下搅拌反应混合物18小时。用水(1000mL)及DCM(300mL)稀释反应混合物。过滤反应混合物。分离各层。用DCM(2×200mL)萃取水相。用水(1×250mL)、饱和NaCl水溶液(1×150mL)洗涤经合并的有机相，经MgSO4干燥且真空浓缩。残余物未经进一步纯化即使用。
[1519] LC-MS 3：tR=0.98min；[M+H]+=300.0。
[1520] 合成异吲哚啉29的一般方法
[1521] 向1-(2-烯丙氧基-5-氯-苯基)-5-氟-2-(2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚(230mg，0.56mmol，1.0当量)于MeOH(10mL)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(2mL)。在室温下搅拌混合物2小时。真空浓缩反应混合物。向残余物及DIPEA(0.30mL，1.69mmol，3.0当量)于DCM(10mL)中的溶液中添加氯甲酸苄酯(0.10mL，0.68mmol，1.2当量)。在室温下搅拌混合物4小时。用1M柠檬酸水溶液(10mL)稀释反应混合物。分离各层。用DCM(2×10mL)萃取水相。用饱和NaCl水溶液(1×10mL)洗涤经合并的有机相，经MgSO4干燥且真空浓缩。藉由制备型HPLC(管柱：Atlantis，30mm×75mm，
10μm，UV/MS，酸性条件)纯化残余物且真空浓缩，得到所需异吲哚啉。
10μm，UV/MS，酸性条件)纯化残余物且真空浓缩，得到所需异吲哚啉。
[1522] 以下表48中列举根据以上所提及的方法用相应异吲哚啉衍生物28作为起始物质制备的异吲哚啉29。
[1523] 表48
[1524]
[1525] 合成(±)-1-(2-烯丙氧基-5-氯-苯基)-1,3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(C22H24NO3Cl，MW=385.89)
[1526] 向(±)-1-(2-烯丙氧基-5-氯-苯基)-2-(2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚(10.77g，27.6mmol，1.0当量)于MeOH(300mL)中的溶液中添加4MHCl的二噁烷溶液(40.0mL)。在室温下搅拌混合物2小时。真空浓缩反应混合物。向残余物及DIPEA(14.5mL，82.9mmol，3.0当量)于DCM(300mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(7.23g，33.1mmol，1.2当量)。在室温下搅拌混合物4小时。用1M柠檬酸水溶液(100mL)稀释反应混合物。分离各层。用DCM(2×100mL)萃取水相。用饱和NaCl水溶液(1×100mL)洗涤经合并的有机相，经MgSO4干燥且真空浓缩。藉由flashmaster(管柱：340g，流速：90mL/min，庚烷至庚烷+20%AcOEt)纯化残余物，产生呈白色泡沫状的所需产物。+
[1527] LC-MS 3：tR=1.04min；[M+H]=386.1。
[1528] 合成异吲哚啉30的一般方法。
[1529] 在N2下在室温下搅拌(±)-1-(2-烯丙氧基-5-氯-苯基)-1,3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(10.35g，26.8mmol，1.00当量)、1,3-二甲基巴比妥酸(8.38g，
53.6mmol，2.00当 量)及 肆(三 苯 基 膦) 钯(0)(1.55g，1.34mmol，0.05当 量) 于MeOH(300mL)中的混合物5小时。使混合物分配于AcOEt(250ml)与水(250ml)之间。分离各层且用AcOEt(2×100mL)萃取水相。用饱和NaCl水溶液(1×250mL)洗涤经合并的有机相，经MgSO4干燥且真空浓缩。藉由flashmaster(管柱：340g，流速：90mL/min，庚烷至庚烷+50%AcOEt)纯化残余物，得到所需苯酚30。
53.6mmol，2.00当 量)及 肆(三 苯 基 膦) 钯(0)(1.55g，1.34mmol，0.05当 量) 于MeOH(300mL)中的混合物5小时。使混合物分配于AcOEt(250ml)与水(250ml)之间。分离各层且用AcOEt(2×100mL)萃取水相。用饱和NaCl水溶液(1×250mL)洗涤经合并的有机相，经MgSO4干燥且真空浓缩。藉由flashmaster(管柱：340g，流速：90mL/min，庚烷至庚烷+50%AcOEt)纯化残余物，得到所需苯酚30。
[1530] 以下表49中列举根据以上所提及的方法用相应异吲哚啉衍生物29作为起始物质制备的异吲哚啉30。
[1531] 表49
[1532]
[1533] 结构10的异吲哚啉的一般合成
[1534] 向(±)-1-(5-氯-2-羟基-苯基)-1,3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(7.47g，21.6mmol，1.0当量)及无水碳酸钾(4.48g，32.4mmol，1.5当量)于丙酮(400mL)中的混合物中添加溴乙酸乙酯(2.63mL，23.8mmol，1.1当量)。在室温下搅拌混合物18小时。将反应混合物倾入水(150mL)中。用AcOEt(2×200mL)萃取混合物。经MgSO4干燥经合并的有机相且真空浓缩。藉由flash master(管柱：340g，流速：90mL/min，庚烷至庚烷+50%EtOAc)纯化残余物，产生呈黄色油状的标题产物。
[1535] 以下表50中列举根据以上所提及的方法用相应异吲哚啉衍生物30作为起始物质制备的结构10的异吲哚啉。
[1536] 表50
[1537]
[1538] 合成[2-(2-丙烯酰基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-4-氯-苯氧基]-乙酸乙酯(对映异构体1)(C21H20NO4Cl，MW=385.85)
[1539] 向(S)-1-(5-氯-2-乙氧羰基甲氧基-苯基)-1,3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(2.16g，5.0mmol，1.0当量)于DCM(100mL)中的冰冷溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(25mL)。在室温下搅拌所得溶液18小时。真空浓缩反应混合物。向残余物及NEt3(3.48mL，25mmol，5.0当量)于DCM(100mL)中的溶液中添加丙烯酰氯(0.45mL，5.5mmol，1.1当量)。
在室温下搅拌所得溶液2小时。真空浓缩反应混合物。藉由flash master(管柱：100g，流速：45mL/min，庚烷+20%AcOEt至庚烷+70%AcOEt)纯化残余物，得到标题化合物。
在室温下搅拌所得溶液2小时。真空浓缩反应混合物。藉由flash master(管柱：100g，流速：45mL/min，庚烷+20%AcOEt至庚烷+70%AcOEt)纯化残余物，得到标题化合物。
[1540] LC-MS 3：tR=0.92min；[M+H]+=385.9。
[1541] 遵循相同程序，但以1-(5-氯-2-乙氧羰基甲氧基-苯基)-1,3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(对映异构体2)为起始物，制备[2-(2-丙烯酰基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-4-氯-苯氧基]-乙酸乙酯(对映异构体2)。
[1542] LC-MS 3：tR=0.92min；[M+H]+=385.9。
[1543] 合成(S)-1-(5-氯-2-乙氧羰基甲氧基-苯基)-1,3-二氢-异吲哚-2-甲酸苄酯(C26H24NO5Cl，MW=465.93)
[1544] 向(S)-1-(5-氯-2-乙氧羰基甲氧基-苯基)-1,3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(86mg，0.2mmol，1.00当量)于DCM(5mL)中的冰冷溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(5mL)。在室温下搅拌所得溶液18小时。真空浓缩反应混合物。向残余物及NEt3(0.14mL，1.0mmol，
5.00当量)于DCM(5mL)中的溶液中添加氯甲酸苄酯(30μL，0.21mmol，1.05当量)。在室温下搅拌所得溶液18小时。真空浓缩反应混合物。藉由制备型HPLC(管柱：Atlantis，
18mm×50mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化残余物且真空浓缩。
5.00当量)于DCM(5mL)中的溶液中添加氯甲酸苄酯(30μL，0.21mmol，1.05当量)。在室温下搅拌所得溶液18小时。真空浓缩反应混合物。藉由制备型HPLC(管柱：Atlantis，
18mm×50mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化残余物且真空浓缩。
[1545] LC-MS 3：tR=1.03min；[M+H]+=465.9。
[1546] 遵循相同程序，但以(±)-1-(5-氯-2-乙氧羰基甲氧基-苯基)-1,3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯为起始物，制备(±)-1-(5-氯-2-乙氧羰基甲氧基-苯基)-1,3-二氢-异吲哚-2-甲酸苄酯。
[1547] LC-MS 3：tR=1.03min；[M+H]+=466.9。
[1548] 合成(±)-[4-氯-2-(2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-苯氧基]-乙酸乙酯盐酸盐(C18H18NO3Cl，MW=331.10)
[1549] 向(±)-1-(5-氯-2-乙氧羰基甲氧基-苯基)-1,3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(2.26g，5.23mmol，1.0当量)于EtOH(100mL)中的冰冷溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(25mL)。在室温下搅拌所得溶液18小时。真空浓缩反应混合物。用冷甲基叔丁基醚(50mL)湿磨残余物，过滤且用冷甲基叔丁基醚(20mL)冲洗，得到呈白色固体状的所需盐。
[1550] LC-MS 3：tR=0.70min；[M+H]+=332.2。
[1551] 合成(±)-[4-氯-2-(5-氟-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-苯氧基]-乙酸乙酯盐酸盐(C18H17NO3ClF，MW=349.09)
[1552] 向(±)-1-(5-氯-2-乙氧羰基甲氧基-苯基)-5-氟-1,3-二氢-异吲哚-2-甲酸苄酯(165mg，0.34mmol，1.0当量)于AcOH(3.0mL)中的溶液中添加含33%氢溴酸的乙酸(3.0mL)。在室温下搅拌混合物2小时。真空浓缩反应混合物。在室温下于1.25M HCl的乙醇溶液(5.0mL)中搅拌残余物18小时。真空浓缩反应混合物，得到呈无色油状的所需盐。
[1553] LC-MS 3：tR=0.71min；[M+H]+=350.1。
[1554] 合成(±)-1-(5-氟-2-羟基-苯基)-1,3-二氢-异吲哚-2-甲酸苄酯(C22H18NO3F，MW 363.39)
[1555] 步骤1：向5-氟-2-羟基苯甲醛(5.0g，35.69mmol，1.00当量)及碳酸钾(7.97g，57.10mmol，1.60当量)于DMF(60mL)中的混合物中逐滴添加苄基溴(4.54mL，37.47mmol，
1.05当量)。回流反应混合物2小时，接着冷却至室温且倾入100mL冷水中，且用AcOEt萃取。用10%NaOH水溶液及饱和NaCl水溶液洗涤有机萃取物，经MgSO4干燥且真空浓缩。藉由flashmaster(管柱：100g，流速：45mL/min，庚烷至庚烷+30%AcOEt)纯化残余物，产生呈黄色油状的2-苄氧基-5-氟-苯甲醛。
1.05当量)。回流反应混合物2小时，接着冷却至室温且倾入100mL冷水中，且用AcOEt萃取。用10%NaOH水溶液及饱和NaCl水溶液洗涤有机萃取物，经MgSO4干燥且真空浓缩。藉由flashmaster(管柱：100g，流速：45mL/min，庚烷至庚烷+30%AcOEt)纯化残余物，产生呈黄色油状的2-苄氧基-5-氟-苯甲醛。
[1556] 步骤2：在N2下向-78℃下冷却的2-碘苯甲酸甲酯(1.0g，3.82mmol)于THF(20mL)中的溶液中逐滴添加含氯化异丙基镁-氯化锂复合物的THF(1:1)(约14%于THF中)(554mg，3.82mmol，1.0当量)。在-78℃下搅拌混合物1小时且再在室温下搅拌1小时。==>格氏溶液A
[1557] 向冷却至-78℃下的格氏溶液A中逐滴添加2-苄氧基-5-氟-苯甲醛(879mg，3.82mmol，1.0当量)于THF(10mL)中的溶液。在-78℃下搅拌混合物1小时且再在室温下搅拌18小时。用1M NH4Cl水溶液(50mL)及AcOEt(100mL)小心淬灭反应。经由硅藻土过滤所得悬浮液且用水及AcOEt冲洗滤饼。分离各层且用AcOEt(2×150mL)萃取水相。用饱和NaCl水溶液(1×100mL)洗涤经合并的有机相，经MgSO4干燥且真空浓缩。藉由flash master(管柱：100g，流速：45mL/min，庚烷至庚烷+45%AcOEt)纯化残余物产生呈白色固体状的(±)-3-(2-苄氧基-5-氟-苯基)-3H-异苯并呋喃-1-酮。
[1558] 步骤3：向氢化锂铝(170mg，4.49mmol，1.5当量)于THF(30mL)中的冰冷且搅拌的悬浮液中逐滴添加含(±)-3-(2-苄氧基-5-氟-苯基)-3H-异苯并呋喃-1-酮(1.0g，2.99mmol，1.0当量)的THF(20mL)。在0℃下搅拌混合物30分钟且再在室温下搅拌1小时。再将混合物冷却至0℃且藉由逐滴iPrOH(15mL)及2M NaOH水溶液(6mL)小心水解。
经由硅藻土过滤所得悬浮液且用THF冲洗滤饼。真空浓缩滤液。用2M HCl水溶液(150mL)及DCM(150mL)稀释残余物。分离各层。用DCM(2×50mL)萃取水相。用水(1×150mL)、饱和NaCl水溶液(1×50mL)洗涤经合并的有机相，经MgSO4干燥且真空浓缩，得到呈无色油状的(±)-(2-苄氧基-5-氟-苯基)-(2-羟甲基-苯基)-甲醇。
经由硅藻土过滤所得悬浮液且用THF冲洗滤饼。真空浓缩滤液。用2M HCl水溶液(150mL)及DCM(150mL)稀释残余物。分离各层。用DCM(2×50mL)萃取水相。用水(1×150mL)、饱和NaCl水溶液(1×50mL)洗涤经合并的有机相，经MgSO4干燥且真空浓缩，得到呈无色油状的(±)-(2-苄氧基-5-氟-苯基)-(2-羟甲基-苯基)-甲醇。
[1559] 步骤4：向(±)-(2-苄氧基-5-氟-苯基)-(2-羟甲基-苯基)-甲醇(500mg，1.48mmol，1.00当量)及DMAP(9mg，0.07mmol，0.05当量)于DCM(30mL)中的冰冷溶液中逐滴添加NEt3(0.82mL，5.91mmol，4.00当量)及甲烷磺酰氯(0.24mL，3.10mmol，2.10当量)。
在0℃下搅拌混合物1小时且再在室温下搅拌2小时。用H2O(50mL)及DCM(50mL)稀释反应混合物。分离各层。用DCM(2×50mL)萃取水相。用水(1×150mL)、饱和NaCl水溶液(1×50mL)洗涤经合并的有机相，经MgSO4干燥且真空浓缩，得到(±)-甲烷磺酸2-[(2-苄氧基-5-氟-苯基)-甲烷磺酰基氧基-甲基]-苄酯。
在0℃下搅拌混合物1小时且再在室温下搅拌2小时。用H2O(50mL)及DCM(50mL)稀释反应混合物。分离各层。用DCM(2×50mL)萃取水相。用水(1×150mL)、饱和NaCl水溶液(1×50mL)洗涤经合并的有机相，经MgSO4干燥且真空浓缩，得到(±)-甲烷磺酸2-[(2-苄氧基-5-氟-苯基)-甲烷磺酰基氧基-甲基]-苄酯。
[1560] 步骤5：向(±)-甲烷磺酸2-[(2-苄氧基-5-氟-苯基)-甲烷磺酰基氧基-甲基]-苄酯(650mg，1.31mmol，1.0当量)于DMF(15mL)中的溶液中依序添加苯甲胺(0.19mL，1.71mmol，1.3当量)及DIPEA(0.69mL，3.94mmol，3.0当量)。在70℃下加热混合物2天。使反应混合物冷却至室温且真空浓缩。过滤残余物，接着藉由制备型HPLC(管柱：
Water X-Bridge，30mm×75mm，10μm，UV/MS，碱性条件)纯化且真空浓缩，得到(±)-2-苄基-1-(2-苄氧基-5-氟-苯基)-2,3-二氢-1H-异吲哚。
Water X-Bridge，30mm×75mm，10μm，UV/MS，碱性条件)纯化且真空浓缩，得到(±)-2-苄基-1-(2-苄氧基-5-氟-苯基)-2,3-二氢-1H-异吲哚。
[1561] 步骤6：在N2下向(±)-2-苄基-1-(2-苄氧基-5-氟-苯基)-2,3-二氢-1H-异吲哚(181mg，0.44mmol，1.0当量)于EtOH(20mL)中的溶液中添加钯/活性碳(10重量%，60mg)。将烧瓶抽真空且用H2回填(3次)。在室温下在H2氛围下搅拌黑色悬浮液18小时。经由硅藻土过滤悬浮液，用EtOH冲洗硅藻土。真空浓缩滤液。过滤残余物，接着藉由制备型HPLC(管柱：Atlantis，30mm×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化且真空浓缩，得到(±)-2-(2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-4-氟-苯酚。
[1562] 步骤7：向(±)-2-(2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-4-氟-苯酚(13mg，0.055mmol，1.00当量)及DIPEA(37μL，0.218mmol，4.00当量)于DCM(2mL)中的冰冷溶液中逐滴添加氯甲酸苄酯(8μL，0.057mmol，1.05当量)。当添加完成时，移除冷却浴且在室温下搅拌溶液3小时。用1M柠檬酸水溶液(5mL)淬灭反应。分离各层。用DCM(3×2mL)萃取水相。经MgSO4干燥经合并的有机相且真空浓缩。藉由制备型HPLC(管柱：Atlantis，
30mm×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化残余物且真空浓缩，得到(±)-1-(5-氟-2-羟基-苯基)-1,3-二氢-异吲哚-2-甲酸苄酯。
30mm×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化残余物且真空浓缩，得到(±)-1-(5-氟-2-羟基-苯基)-1,3-二氢-异吲哚-2-甲酸苄酯。
[1563] LC-MS 3：tR=0.92min；[M+H]+=364.1。
[1564] 合成(±)-1-(5-氯-2-氰基甲氧基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯(C25H21N2O3Cl，MW=432.91)
[1565] 将(±)-1-(5-氯-2-羟基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯(1.9g，5.00mmol，1.00当量)及氯乙腈(0.34mL，5.19mmol，1.04当量)于DMSO(1.5mL)中的混合物添加至碳酸钾(980mg，7.09mmol，1.42当量)于DMSO(1.5mL)中的悬浮液中(放热)。加热混合物至80℃且在彼温度下搅拌1小时。将反应混合物倾入冰中。在冰融化之后，过滤混合物且用水冲洗滤饼。高真空干燥所得黄色胶状物。产物未经进一步纯化即使用。
[1566] LC-MS 3：tR=1.00min；[M+H]+=433.1。
[1567] 合成(S)-1-(5-氯-2-肼基羰基甲氧基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯(C25H24N3O4Cl，MW=465.94)
[1568] 向(S)-1-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯(165mg，0.36mmol，1.0当量)于DMF(0.9mL)中的溶液中依序添加TBTU(138mg，0.43mmol，1.2当量)及DIPEA(0.19mL，1.08mmol，3.0当量)。在室温下搅拌所得反应混合物15分钟。
接着在0℃下添加1M肼于无水THF中的溶液(1.99mL，1.99mmol，5.6当量)(放热)。在室温下搅拌所得混合物18小时。用DCM稀释反应混合物，接着用饱和NaHCO3水溶液洗涤。用DCM萃取水相一次。经MgSO4干燥经合并的有机相，过滤且真空浓缩。藉由制备型HPLC(管柱：Waters XBridge，30mm×75mm，10μm，UV/MS，碱性条件)纯化残余物且蒸发，得到呈棕色泡沫状的所需产物。
接着在0℃下添加1M肼于无水THF中的溶液(1.99mL，1.99mmol，5.6当量)(放热)。在室温下搅拌所得混合物18小时。用DCM稀释反应混合物，接着用饱和NaHCO3水溶液洗涤。用DCM萃取水相一次。经MgSO4干燥经合并的有机相，过滤且真空浓缩。藉由制备型HPLC(管柱：Waters XBridge，30mm×75mm，10μm，UV/MS，碱性条件)纯化残余物且蒸发，得到呈棕色泡沫状的所需产物。
[1569] LC-MS 3：tR=0.92min；[M+H]+=466.3。
[1570] 合成(±)-1-[5-氯-2-(N-羟基甲脒基甲氧基)-苯基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯(C25H24N3O4Cl，MW=465.94)
[1571] 向(±)-1-(5-氯-2-氰基甲氧基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯(866mg，2.0mmol，1.0当量)于EtOH(25mL)中的溶液中依序添加水(6mL)、羟胺盐酸盐(542mg，7.6mmol，3.8当量)及碳酸钾(485mg，3.5mmol，1.8当量)。加热混合物至回流维持1小时。使混合物冷却至室温且真空移除溶剂。使残余物分配于水与DCM之间。分离各层且用DCM萃取水层(3次)。经MgSO4干燥经合并的有机层，过滤且真空浓缩。将残余物再溶解于DMF(5mL)中且藉由制备型HPLC(管柱：Waters XBridge，30mm×75mm，10μm，UV/MS，碱性条件)纯化且蒸发，得到呈白色泡沫状的标题产物。
[1572] LC-MS 3：tR=0.84min；[M+H]+=466.2。
[1573] 合成(±)-5-[4-氯-2-(1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基)-苯氧基甲基]-异噁唑-3-醇(C19H17N2O3Cl，MW=356.81)
[1574] 步骤1：向(3-苄氧基-异噁唑-5-基)-甲醇(500mg，2.44mmol、1.00当量，如R.Riess等人，Eur.J.Org.Chem.1998,473-479所述制备)于DCM(5.1mL)中的冰冷溶液中依序添加NEt3(0.39mL，2.8mmol，1.15当量)、DMAP(3mg，0.02mmol，0.01当量)及甲磺酰氯(0.22mL，2.8mmol，1.15当量)。在0℃下搅拌反应混合物2.5小时，接着真空浓缩得到甲烷磺酸3-苄氧基-异噁唑-5-基甲酯。产物未经进一步纯化即用于下一步骤。
[1575] 步骤2：向(±)-1-(5-氯-2-羟基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯(159mg，0.4mmol，1当量)于MeCN(0.8mL)中的溶液中添加碳酸钾(166mg，1.2mmol，3当量)及甲烷磺酸3-苄氧基-异噁唑-5-基甲酯(113mg，0.4mmol，1当量)。在80℃下搅拌反应混合物18小时。用MeCN/H2O 1:1(1mL)稀释混合物且藉由制备型HPLC(管柱：Atlantis，30mm×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化且真空浓缩，得到(±)-1-[2-(3-苄氧基-异噁唑-5-基甲氧基)-5-氯-苯基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯。
[1576] 步骤3：在室温下搅拌(±)-1-[2-(3-苄氧基-异噁唑-5-基甲氧基)-5-氯-苯基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄酯(70mg，0.12mmol，1当量)于含33%氢溴酸的乙酸(0.64mL)中的溶液1.5小时。真空移除溶剂。将残余物再溶解于MeCN/MeOH中且藉由制备型HPLC(管柱：Waters XBridge，30mm×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化且蒸发(genevac)，得到(±)-5-[4-氯-2-(1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基)-苯氧基甲基]-异噁唑-3-醇。
[1577] LC-MS 3：tR=0.66min；[M+H]+=357.2。
[1578] 合成苯基丁酸45的一般方法。
[1579] 在N2下向溴苯43(5.00mmol，1.00当量)及肆(三苯基膦)钯(0)(289mg，0.25mmol，0.05当量)于THF(10mL)中的溶液中添加0.5N溴化4-乙氧基-4-氧代丁基锌的THF溶液(20mL，10.00mmol，2.00当量)。在50℃下搅拌混合物18小时。使混合物冷却至室温且真空浓缩。藉由flashmaster (管柱：100g，流速：45mL/min，庚烷至庚烷+AcOEt)纯化残余物产生所需苯基丙酸酯。向该酯于THF(8mL)及MeOH(2mL)中的溶液中添加1M NaOH水溶液(4mL)。在50℃下搅拌淡黄色溶液18小时，接着真空移除有机溶剂。用2NHCl水溶液小心酸化所得水层。用DCM(3×20mL)萃取混合物。经MgSO4干燥经合并的有机相且真空浓缩，得到所需酸。产物未经进一步纯化即使用。
[1580] 以下表51中列举根据以上所提及的方法用相应溴苯43作为起始物质制备的苯基丁酸45。
[1581] 表51
[1582]
[1583]
[1584] 合成环丙烷甲酸衍生物49的一般方法。
[1585] 步骤1：2-氯肉桂酸(1.84g，10.0mmol，1.0当量)及N,O-二甲基羟胺盐酸盐(995mg，10.0mmol，1.0当量)于DMF(60mL)中的溶液用4-(二甲氨基)吡啶(4.89g，40.0mmol，4.0当量)及N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(2.88g，
15.0mmol，1.5当量)处理且在室温下搅拌所得溶液62小时。用AcOEt(1L)稀释反应混合物。用1N HCl水溶液(3×400mL)、饱和NaHCO3水溶液(3×400mL)、饱和NaCl水溶液(1×400mL)洗涤经稀释的溶液，经MgSO4干燥且真空浓缩，得到呈淡黄色油状的所需酰胺。
产物未经进一步纯化即使用。
15.0mmol，1.5当量)处理且在室温下搅拌所得溶液62小时。用AcOEt(1L)稀释反应混合物。用1N HCl水溶液(3×400mL)、饱和NaHCO3水溶液(3×400mL)、饱和NaCl水溶液(1×400mL)洗涤经稀释的溶液，经MgSO4干燥且真空浓缩，得到呈淡黄色油状的所需酰胺。
产物未经进一步纯化即使用。
[1586] LC-MS 3：tR=0.80min；[M+H]+=226.2。
[1587] 步骤2：在N2下经10分钟向用水浴维持于室温的三甲基氧化锍(2.20g，10.0mmol，2.0当量)于DMSO(10mL)中的溶液中逐份添加氢化钠(于矿物油中的60%分散液，400mg，
10.0mmol，2.0当量)。在室温下搅拌所得混合物1小时。添加(E)-3-(2-氯-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-丙烯酰胺(1.14g，5.0mmol，1.0当量)于DMSO(5mL)中的溶液且在室温下搅拌反应混合物19小时。将反应混合物倾入饱和NH4Cl水溶液(50mL)中且用DCM(3×50mL)萃取。用饱和NaCl水溶液(1×50mL)洗涤经合并的有机相，经MgSO4干燥且真空浓缩。藉由CC(SiO2，Hept/AcOEt)纯化残余物，得到呈无色油状的所需环丙基。
10.0mmol，2.0当量)。在室温下搅拌所得混合物1小时。添加(E)-3-(2-氯-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-丙烯酰胺(1.14g，5.0mmol，1.0当量)于DMSO(5mL)中的溶液且在室温下搅拌反应混合物19小时。将反应混合物倾入饱和NH4Cl水溶液(50mL)中且用DCM(3×50mL)萃取。用饱和NaCl水溶液(1×50mL)洗涤经合并的有机相，经MgSO4干燥且真空浓缩。藉由CC(SiO2，Hept/AcOEt)纯化残余物，得到呈无色油状的所需环丙基。
[1588] LC-MS 2：tR=0.75min；[M+H]+=240.2。
[1589] 步骤3：向(±)-(反)-2-(2-氯-苯基)-环丙烷甲酸甲氧基-甲基-酰胺(1.00g，4.20mmol，1.0当量)于Et2O(30mL)中的溶液中添加叔丁醇(2.54g，22.66mmol，5.4当量)及H2O(0.15mL)。在室温下搅拌混合物18小时。真空浓缩反应混合物。将残余物溶解于H2O中且用浓HCl小心酸化溶液。用DCM(3×20mL)萃取混合物。经MgSO4干燥经合并的有机相，过滤且真空浓缩，得到呈无色油状的所需酸，其在静置时固化。残余物未经进一步纯化即使用。
[1590] 以下表52a及表52b中列举根据以上所提及的方法用相应α,β-不饱和酸46作为起始物质制备的环丙基酸49。
[1591] 表52a
[1592]
[1593]
[1594] 表52b
[1595]
[1596] 合成{4-氯-2-[(S)-2-(反-2-苯基-环丙羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯氧基}-乙酸乙酯(C29H28NO4Cl，MW=490.00)
[1597] 胺((S)-4-氯-2-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基-苯氧基)-乙酸乙酯(456mg，1.31mmol，1.0当量)及(±)-(反)-2-苯基环丙烷-1-甲酸(219mg，1.31mmol，1.0当量)于DMF(8mL)中的溶液用DMAP(240mg，1.97mmol，1.5当量)及N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐(377mg，1.97mmol，1.5当量)处理且在室温下搅拌所得溶液18小时。用AcOEt(150mL)稀释反应混合物。用1N HCl水溶液(3×50mL)、饱和NaHCO3水溶液(3×50mL)、饱和NaCl水溶液(1×50mL)洗涤经稀释的溶液，经MgSO4干燥，过滤且真空浓缩，得到所需酰胺。
[1598] LC-MS 3：tR=1.04min；[M+H]+=490.0。
[1599] 环丙烷甲酸49与((S)-4-氯-2-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基-苯氧基)-乙酸乙酯盐酸盐酰胺偶合及随后的皂化反应的一般方法
[1600] 胺((S)-4-氯-2-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基-苯氧基)-乙酸乙酯盐酸盐(210mg，0.50mmol，1.0当量)及(±)-(反)-2-(2-三氟甲基-苯基)-环丙烷甲酸(116mg，0.50mmol，1.0当量)于DMF(3mL)中的溶液用DMAP(490mg，4.00mmol，8.0当量)及N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐(288mg，1.50mmol，3.0当量)处理且在室温下搅拌所得溶液96小时。用AcOEt(50mL)稀释反应混合物。用1N HCl水溶液(3×20mL)、饱和NaHCO3水溶液(3×20mL)、饱和NaCl水溶液(1×20mL)洗涤经稀释的溶液，经MgSO4干燥，过滤且真空浓缩。向残余物于THF(2mL)中的溶液中添加1M NaOH水溶液(0.64mL)。在室温下搅拌溶液18小时。真空浓缩反应混合物。用水稀释残余物且用AcOEt洗涤。用2N HCl水溶液酸化水相。用DCM萃取混合物。经MgSO4干燥经合并的有机相，过滤且真空浓缩，得到所需酸。
[1601] 以下表53中列举根据以上所提及的方法用相应酸作为起始物质制备的式(I)化合物的实例。
[1602] 表53
[1603]
[1604]
[1605] 合成(±)-{2-[2-(2-溴-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-4-氟-苯氧基}-乙酸乙酯(C21H21NO4BrF，MW=450.30)
[1606] 在N2下向(±)-[4-氟-2-(1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基)-苯氧基]-乙酸乙酯盐酸盐(2.0g，5.2mmol，1.0当量)于DCM(13mL)中的冰冷溶液中添加N-乙基二异丙胺(2.7mL，15.6mmol，3.0当量)。逐滴添加溴乙酰溴(0.5mL，5.7mmol，1.1当量)于DCM(5mL)中的溶液。移除冷却浴且在室温下搅拌棕色溶液2小时。用AcOEt(170mL)稀释溶液，用饱和NaHCO3水溶液(1×90mL)、用饱和NaCl水溶液(1×90mL)洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。藉由flash master(管柱：100g，流速：35mL/min，庚烷至庚烷+AcOEt)纯化残余物产生呈棕色油状的标题化合物。+
[1607] LC-MS 2：tR=0.86min；[M+H]=449.6。
[1608] 合成 (±)-{2-[2-(2-苄 氧羰 基 氨 基-乙 酰基 )-1,2,3,4-四氢 -异 喹啉-1-基]-4-氟-苯氧基}-乙酸乙酯(C29H29N2O6F，MW=520.56)
[1609] N-苄氧羰基甘氨酸(1.07g，5.00mmol、1.0当量)及(±)-[4-氟-2-(1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基)-苯氧基]-乙酸乙酯盐酸盐(1.93g，5.00mmol，1.0当量)于DMF(30mL)中的溶液用4-(二甲氨基)吡啶(2.44g，20.00mmol，4.0当量)及N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.44g，7.50mmol，1.5当量)处理且在室温下搅拌所得溶液18小时。用AcOEt(500mL)稀释反应混合物。用1N HCl水溶液(3×200mL)、饱和NaHCO3水溶液(3×200mL)、饱和NaCl水溶液(1×200mL)洗涤经稀释的溶液，经MgSO4干燥，且真空浓缩。藉由flash master(管柱：100g，流速：35mL/min，庚烷至庚烷+AcOEt)纯化粗产物产生呈白色泡沫状的标题产物。+
[1610] LC-MS 2：tR=0.92min；[M+H]=521.1。
[1611] 合成(±)-{2-[2-(2-氨基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-4-氟-苯氧基}-乙酸乙酯盐酸盐(C21H24N2O4ClF，MW=422.88)
[1612] 在N2下向(±)-{2-[2-(2-苄氧羰基氨基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-4-氟-苯氧基}-乙酸乙酯(1.81g，3.48mmol，1.0当量)于EtOH(17mL)中的溶液中添加钯/活性碳(10%重量，181mg)。将烧瓶小心抽真空且用H2回填(3次)。在室温下在H2氛围下搅拌黑色悬浮液18小时。经硅藻土过滤黑色悬浮液。用EtOH冲洗硅藻土。真空浓缩滤液。将残余物溶解于4M HCl的二噁烷溶液(20mL)中。在室温下搅拌所得溶液30分钟，接着真空浓缩。将粗盐溶解于EtOH中且真空浓缩(3次)，得到呈淡黄色泡沫状的标题盐。
[1613] LC-MS 2：tR=0.64min；[M+H]+=387.2。
[1614] 合成吲唑9的一般方法。
[1615] 在室温下经5分钟向4'-氯-2'-氟苯乙酮(0.7mL，5mmol，1当量)于DME(5mL)中的溶液中添加单水合肼(5mL，5mmol，1当量)。接着在密封微波小瓶中回流反应混合物24小时。使混合物冷却至室温且真空移除溶剂。添加水。滤掉所得悬浮液且藉由制备型HPLC(管柱：Waters XBridge，30mm×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化固体且蒸发，得到呈白色固体状的所需吲唑。
[1616] 以下表54中列举根据以上所提及的方法用相应2'-氟苯乙酮作为起始物质制备的吲唑9。
[1617] 表54
[1618]
[1619]
[1620] 手性分离
[1621] 表55中列举藉由制备型HPLC经手性固定相分离的对映异构体或非对映异构体。分离的条件为：
[1622] 方法CS1：管柱DaiCel ChiralPak IB(20mm×250mm，5μm)，洗脱剂A90%庚烷及洗脱剂B 10%EtOH，流速：16mL/min。
[1623] 方法CS2：管柱DaiCel ChiralPak IB(20mm×250mm，5μm)，洗脱剂A95%庚烷及洗脱剂B 15%EtOH，流速：16mL/min。
[1624] 方法CS3：管柱DaiCel ChiralPak OD(20mm×250mm，10μm),洗脱剂A95%庚烷及洗脱剂B 5%EtOH，流速：16mL/min。
[1625] 方法CS4：管柱DaiCel ChiralPak AD-H(20mm×250mm，5μm)，洗脱剂A 60%庚烷及洗脱剂B 40%EtOH，流速：16mL/min。
[1626] 方法CS5：管柱DaiCel ChiralPak AD-H(20mm×250mm，5μm)，洗脱剂A 95%庚烷及洗脱剂B 5%EtOH，流速：16mL/min。
[1627] 方法CS6：管柱DaiCel ChiralPak OD-H(20mm×250mm，5μm)，洗脱剂A 85%庚烷及洗脱剂B 15%EtOH，流速：16mL/min。
[1628] 方法CS7：管柱DaiCel ChiralPak AD-H(20mm×250mm，5μm)，洗脱剂A 85%庚烷及洗脱剂B 15%EtOH，流速：16mL/min。
[1629] 方法CS8：管柱DaiCel ChiralPak AD-H(20mm×250mm，5μm)，洗脱剂A 80%庚烷及洗脱剂B 20%EtOH，流速：16mL/min。
[1630] 方法CS9：管柱DaiCel ChiralPak AD-H(30×250mm，5μm)，洗脱剂A90%庚烷及洗脱剂B 10%EtOH，流速：34mL/min。
[1631] 表55
[1632]
[1633]
[1634] 测定立体化学构型
[1635] 藉由对根据如流程20所述的程序获得的化合物50进行X射线分析来评估四氢异喹啉的绝对构型。外消旋苯酚51经对映纯甲苯磺酸酯52(在NEt3及三乙胺盐酸盐存在下用甲苯磺酰氯处理相应可购得醇时所获得)烷基化，其中假定烷基化反应经由翻转进行。藉由手性制备型HPLC(条件：管柱DaicelChiralPak OD(20mm×250mm，10μm)，洗脱剂A 95%庚烷及洗脱剂B 5%EtOH，流速：16mL/min)分离所得非对映异构体的混合物53，得到两种对映异构纯酯，其皂化成为酸50及酸54。在CRTH2结合检定中，酸50更具活性；其藉由缓慢蒸发于DCM中的溶液而结晶，且用于X射线分析。
[1636]
[1637] 流程20.测定四氢异喹啉的绝对立体化学构型。
[1638] 遵循Charette等人(JACS 1998,120,11943-11952)开发的不对称合成来评估苯基环丙基环的绝对构型。使可购得的肉桂酸55酯化且还原，得到高烯丙醇56，其在化学计算量的配位体57存在下发生不对称西蒙-史密斯(Simmons-Smith)环丙烷化。接着氧化所得醇，得到所需酸58。获得对映异构过量88%的酸58，且藉由与公开的资料(S.J.Cho等人，J.Med.Chem.2009,52,1885-1902)相比较来确证(S,S)判定(assignment)。在EDC作为活化剂及DMAP作为碱存在下酸58与胺59酰胺偶合，之后发生皂化反应得到最终化合物60。获得对映异构过量96%的化合物60，且其在放射性配位体置换检定(下文所述)中经量测具有拮抗活性，IC50=215nM。比较而言，藉由制备型HPLC经手性固定相(条件：管柱Daicel ChiralPak IB(20mm×250mm，5μm)，洗脱剂A90%庚烷及洗脱剂B 10%EtOH，流速：16mL/min)分离非对映异构体混合物61，得到两种对映异构纯酯。所得两种酯在1M NaOH水溶液存在下皂化，得到两种光学纯酸62及60；由此获得的酸60与由中间体58及59获得的酸具有相同滞留时间，且其在放射性配位体置换检定中显示为活性较差的异构体(62：
IC50=1.39nM；60:IC50=1000nM)。藉由手性层析获得的含有苯基-环丙基-羰基部分的其他实例的立体化学构型进行类似判定，意谓假定更具活性的异构体在环丙基环的两个立体异构中心具有(R,R)-构型。
IC50=1.39nM；60:IC50=1000nM)。藉由手性层析获得的含有苯基-环丙基-羰基部分的其他实例的立体化学构型进行类似判定，意谓假定更具活性的异构体在环丙基环的两个立体异构中心具有(R,R)-构型。
[1639]
[1640] 流程21.测定苯基环丙基部分的绝对立体化学构型。
[1641] 生物检定：
[1642] hCRTH2受体膜的制备及放射性配位体置换检定：
[1643] 首先，使用橡胶淀帚将重组HEK293-hCRTH2细胞自培养盘中剥离至5ml缓冲液A/培养盘(缓冲液A：5mM Tris、1mM MgCl2-6H2O，pH=7.4)。接着将细胞转移至离心管中且在400g下离心5分钟。使细胞集结粒再悬浮于相同缓冲液中且在-80℃下冷冻各管。将细胞解冻且藉由使用polytron均质机进行均质化(30秒)来产生膜片段。接着在3000g下离心膜片段20分钟且再悬浮于缓冲液C(缓冲液C：75mM Tris、25mM MgCl2、250mM蔗糖，pH
7.4)中。将膜片段的等分试样储存于-20℃下。
7.4)中。将膜片段的等分试样储存于-20℃下。
[1644] 以250μl的最终检定体积执行结合检定。首先，将25μl先前用结合缓冲液(结合缓冲液：50mM Tris-Base、100mM NaCl、1mM EDTA、0.1%BSA(无蛋白酶)、0.01%NaN3、10mM MnCl2，pH 7.0)稀释的测试化合物置于各孔中。添加75μl结合缓冲液之后，将50μl放射3
性配位体 H-PGD2(2.5nM(每孔220.000dpm)，来自ANAWA ART0662)添加至各孔中。藉由添加100μl CRTH2膜片段起始结合检定，达到每孔20μg的最终浓度。对于非特异性结合，将PGD2添加至反应混合物中达到最终浓度10mM。在室温下培育此检定混合物90分钟，接着经由在0.5%聚伸乙亚胺(PEI)中预先浸泡3小时的GF/C过滤器96孔培养盘过滤。用冰冷结合缓冲液洗涤过滤孔三次。接着，将40μl Microscint-40(Packard)添加至各孔中且用Topcount(Packard)定量残余放射性。
性配位体 H-PGD2(2.5nM(每孔220.000dpm)，来自ANAWA ART0662)添加至各孔中。藉由添加100μl CRTH2膜片段起始结合检定，达到每孔20μg的最终浓度。对于非特异性结合，将PGD2添加至反应混合物中达到最终浓度10mM。在室温下培育此检定混合物90分钟，接着经由在0.5%聚伸乙亚胺(PEI)中预先浸泡3小时的GF/C过滤器96孔培养盘过滤。用冰冷结合缓冲液洗涤过滤孔三次。接着，将40μl Microscint-40(Packard)添加至各孔中且用Topcount(Packard)定量残余放射性。
[1645] 例示化合物的拮抗活性呈现于下表中。
[1646]
[1647]
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[1680] 放射性配位体置换检定-人血清白蛋白(HSA)：
[1681] 在人血清白蛋白(HSA)存在下如上所述执行放射性配位体置换检定，其中进行以下修改。结合缓冲液-HSA：结合缓冲液+来自人类血清A1887的0.5%Sigma白蛋白(替代0.1%BSA)。将25μl体积的先前用结合缓冲液-HSA稀释的测试化合物置于各孔中。添3
加75μl结合缓冲液-HSA之后，将50μlH-PGD2(2.5nM(每孔220.000dpm)，来自ANAWA ART0662)添加至各孔中。其余方案与如上所述一致。
加75μl结合缓冲液-HSA之后，将50μlH-PGD2(2.5nM(每孔220.000dpm)，来自ANAWA ART0662)添加至各孔中。其余方案与如上所述一致。
[1682] 参考文献：
[1683] Shimizu T,Yamashita A,Hayaishi O.Specific binding of prostaglandin D2 torat brain synaptic membranes.J.Biol.Chem.1982。第257卷：13570-13575。
[1684] Fortini A,Modesti PA,Abbate R,Gensini GF,Neri Serneri GG.Heparin doesnot interfere with prostacyclin and prostaglandin D2 binding to platelets.Thromb.Res.1985。第40卷：319-328。
[1685] Sawyer N,Cauchon E,Chateauneuf A,Cruz RP,Nicholson DW,Metters KM,O'Neill GP,Gervais FG.Molecular pharmacology of the human PGD2receptorCRTH2.Br.J.of Pharmacol.2002。第137卷：1163-1172。
[1686] 人血浆的嗜伊红血球形变检定
[1687] 签署知情同意书之后，根据经瑞士巴塞尔伦理委员会(ethics committee TMofBasel,Switzerland)批准的方案藉由静脉穿刺抽取血样。使用Polymorphprep 方法(Axis-Shield)分离多形核白血球(含有嗜伊红血球、嗜碱性白血球及嗜中性白血球)。简言之，将抗凝全血层加至Polymorphprep梯度(密度为1.113g/ml)上，且在500g下离心
30min。收集多形核细胞部份且藉由低渗生理食盐水溶解来消耗红血球。
30min。收集多形核细胞部份且藉由低渗生理食盐水溶解来消耗红血球。
[1688] 使多形核细胞以5×106个细胞/毫升再悬浮于检定缓冲液(含有Ca2+/Mg2+的1×PBS，补充有0.1%BSA、10mM HEPES及10mM葡萄糖，pH 7.4)中，且在室温下用抗CD49d-APC(APC=别藻蓝蛋白)染色1小时。于人血浆中预培育各种浓度的测试化合物10分钟(用凝血酶抑制剂抗凝)。接着，将人血浆添加至多形核细胞中达到50%的最终检定体6
积，其中多形核细胞为4×10 个细胞/毫升。在37℃下培育10分钟之后，在37℃下藉由添加最终浓度为100nM的PGD2活化多形核细胞5分钟。藉由添加0.5ml三聚甲醛(1%)中止活化。
积，其中多形核细胞为4×10 个细胞/毫升。在37℃下培育10分钟之后，在37℃下藉由添加最终浓度为100nM的PGD2活化多形核细胞5分钟。藉由添加0.5ml三聚甲醛(1%)中止活化。
[1689] 用三聚甲醛固定后立即藉由FACSCanto流式细胞仪(BD Biosciences)分析样品，且藉由目标细胞的前向散射(FSC)及侧向散射(SSC)特征鉴别目标细胞。嗜伊红血球由抗CD49d-APC信号及其特征性侧向散射(SSC)概况来鉴别。指示嗜伊红血球活化的形变反应以前向散射增加的细胞的百分比来定量。
[1690] 细胞内钙移动检定(FLIPR)：
[1691] 在标准哺乳动物细胞培养条件(37℃，于5%CO2的湿润氛围中)下，由单个插入表现载体pcDNA5(Invitrogen)中在细胞巨大病毒启动子控制下稳定表现hCRTH2受体的细胞(HEK-293)于补充有10%胎牛血清(Bioconcept,Switzerland)的DMEM(低葡萄糖含量，Gibco)培养基中生长至汇合。使用解离缓冲液(含0.02%EDTA的PBS，Gibco)自培养皿剥离细胞1分钟，且藉由在室温下200g下于检定缓冲液(等份的汉克氏BSS(Hank's BSS)(HBSS,Bioconcept)及DMEM(低葡萄糖含量，无酚红，Gibco))中离心5分钟来收集。在检定缓冲液中，在1μM Fluo-4及0.04%Pluronic F-127(皆得自Molecular Probes)及20mM HEPES(Gibco)存在下培育45分钟(37℃及5%CO2)之后，用检定缓冲液洗涤细胞且再悬浮于检定缓冲液中，接着以每孔66μl含50,000个细胞接种于384孔FLIPR检定培养盘(Greiner)上，且藉由离心沈降。
[1692] 于DMSO中以10mM浓度配制测试化合物的储备溶液，且用检定缓冲液连续稀释至
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