一种包载抗肿瘤药物的具放疗增敏作用脂质体
专利汇可以提供一种包载抗肿瘤药物的具放疗增敏作用脂质体专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供一种包载抗 肿瘤 药物的具放疗增敏作用的脂质体，它包括具放疗增敏作用脂质体和抗肿瘤药物；所述的具放疗增敏作用脂质体中各原料及其摩尔分数为：具放疗增敏功能的脂质分子40-60%，胆固醇30-50%，聚乙二醇磷脂5-15%；所述的抗肿瘤药物用量占具放疗增敏作用脂质体 质量 的2-20%；包载抗肿瘤药物的具放疗增敏作用的脂质体因其 纳米级 尺寸，可以通过肿瘤EPR效应被动靶向到肿瘤处，降低因药物全身分布带来的毒 副作用 ；本发明实现了同步放疗增敏剂与药物分子的 治疗 作用，具备了临床应用性和现实的治疗意义。，下面是一种包载抗肿瘤药物的具放疗增敏作用脂质体专利的具体信息内容。
1.一种包载抗肿瘤药物的具放疗增敏作用脂质体，其特征在于：它包括具放疗增敏作用脂质体和抗肿瘤药物；所述的具放疗增敏作用脂质体中各原料及其摩尔分数为：具放疗增敏功能的脂质分子40-60%，胆固醇30-50%，聚乙二醇磷脂5-15%；
所述的抗肿瘤药物用量占具放疗增敏作用脂质体质量的2-20%；
所述的抗肿瘤药物包括水溶性抗肿瘤药物和疏水性抗肿瘤药物；
所述的具放疗增敏功能的脂质分子，具有如下结构通式：
式（）；
其中：
n为10-26之间的任意数；
基团X为： ；
所述的基团X中：X1为 ， ，亚甲基或不存在；
X2为亚甲基或1,2-亚乙基；
当X1为 时，X3和X4为氢，甲基，乙基或异丁基；X5不存在；
当X1为 时，X3，X4和X5均为甲基；
基团R为： ；
所述的基团R中：R1为氢或甲基，其甲基上还可连一卤素氯；
R2为亚甲基或1，2-亚乙基；
当R3为硝基时；R4为氢,甲基或无基团；
当R4为硝基时；R3为氢或甲基。
2.根据权利要求1所述的一种包载抗肿瘤药物的具放疗增敏作用脂质体，其特征在于：
所述的n为10-18之间的任意整数。
3.根据权利要求1所述的一种包载抗肿瘤药物的具放疗增敏作用脂质体，其特征在于：
所述的具放疗增敏功能的脂质分子，其结构式为：
；
。
4.根据权利要求1所述的一种包载抗肿瘤药物的具放疗增敏作用脂质体，其特征在于：
所述的聚乙二醇磷脂为DSPE-PEG1000，DSPE-PEG2000，DSPE-PEG3400，DSPE-PEG5000。
5.根据权利要求5所述的一种包载抗肿瘤药物的具放疗增敏作用脂质体，其特征在于：
所述的水溶性抗肿瘤药物为盐酸阿霉素，柔红霉素，表阿霉素，长春新碱，顺铂和卡铂。
6.根据权利要求5所述的一种包载抗肿瘤药物的具放疗增敏作用脂质体，其特征在于：
所述的疏水性抗肿瘤药物为氨甲蝶呤，喜树碱，紫杉醇和替莫唑胺。
7.如权利要求1所述的一种包载抗肿瘤药物的具放疗增敏作用脂质体的制备方法，其特征在于：按如下步骤制备：
包载水溶性抗肿瘤药物的方法
步骤1）将按配比称量原料具放疗增敏功能的脂质分子，胆固醇和聚乙二醇磷脂，并全部溶解于适量的乙醇溶剂中，再缓慢的滴入到浓度在0.1 mol/L-0.3 mol/L的硫酸铵溶液中，边滴入边搅拌，制得具放疗增敏作用脂质体，其具放疗增敏作用脂质体的浓度为0.01 mg/mL-50 mg/mL；
步骤2）向步骤1）制备的具放疗增敏作用脂质体中，加入称量好的水溶性抗肿瘤药物溶液，在60︒C水浴加热条件下，搅拌1-2小时后，将该脂质体溶液放于截留分子量为3500的透析袋中，用适量pH=7.4的PBS透析得到脂质体，即制得包载水溶性抗肿瘤药物的具放疗增敏作用脂质体；
包载疏水性抗肿瘤药物的方法
将按配比称量的具放疗增敏功能的脂质分子，胆固醇，聚乙二醇磷脂和疏水性抗肿瘤药物溶解于适量的三氯甲烷溶剂中，充分混匀后，放入单口烧瓶中，利用旋转蒸发仪除去三氯甲烷溶剂，形成油膜后，根据所需制备的脂质体浓度加入适量体积的pH=7.4的PBS，其未包载疏水性抗肿瘤药物脂质体的浓度为0.01 mg/mL-50 mg/mL，在100 W下进行超声2-5小时，制得包载疏水抗癌药物的具放疗增敏作用脂质体。
8.根据权利要求7所述的一种包载抗肿瘤药物的具放疗增敏作用脂质体的制备方法，其特征在于：所述的包载水溶性抗肿瘤药物的方法，步骤1）中的乙醇溶剂为分析纯。
9.根据权利要求7所述的一种包载抗肿瘤药物的具放疗增敏作用脂质体的制备方法，其特征在于：所述的包载疏水性抗肿瘤药物的方法中的三氯甲烷溶剂为分析纯。
一种包载抗肿瘤药物的具放疗增敏作用脂质体
技术领域
背景技术
治疗效果较好，同时，增加了放疗和化疗带给机体的毒副作用。
疗增敏剂或放疗和化疗结合的方式来提高放疗的疗效。（1）放疗增敏剂：50年代后期科学家
们开始研究放疗增敏剂，合成了一系列硝基咪唑类化合物，该类化合物对乏氧细胞具有特
异性的放疗增敏作用。但是大部分该类增敏剂都是通过静脉滴注的方式给药，需要大剂量
才能产生增敏作用，同时引起严重的神经毒副作用。（2）放化疗结合的方式：临床上同步放
化疗治疗肿瘤，取得了一定的疗效，但是放疗和化疗治疗叠加的毒副作用对机体影响严重。
因此，降低肿瘤药物的毒副作用，同时有效地实现放疗和化疗的治疗效果，是提高放化疗治
疗肿瘤的关键。
发明内容
中各原料及其摩尔分数为：具放疗增敏功能的脂质分子40-60%，胆固醇30-50%，聚乙二醇磷
脂5-15%；
所述的抗肿瘤药物用量占具放疗增敏作用脂质体质量的2-20%；
所述的抗肿瘤药物包括水溶性抗肿瘤药物和疏水性抗肿瘤药物；
所述的具放疗增敏功能的脂质分子，具有如下结构通式：
式（）；
其中：
n为10-26之间的任意数；
基团X为： ；
所述的基团X中：X1为 ， ，亚甲基或不存在；
X2为亚甲基或1,2-亚乙基；
当X1为 时，X3和X4为氢，甲基，乙基或异丁基；X5不存在；
当X1为 时，X3，X4和X5均为甲基；
基团R为： ；
所述的基团R中：R1为氢或甲基，其甲基上还可连一卤素氯；
R2为亚甲基或1，2-亚乙基；
当R3为硝基时；R4为氢,甲基或无基团；
当R4为硝基时；R3为氢或甲基。
。
包载水溶性抗肿瘤药物的方法
步骤1）将按配比称量原料具放疗增敏功能的脂质分子，胆固醇和聚乙二醇磷脂，并全
部溶解于适量的乙醇溶剂中，再缓慢的滴入到浓度在0.1 mol/L-0.3 mol/L的硫酸铵溶液
中，边滴入边搅拌，制得具放疗增敏作用脂质体，其具放疗增敏作用脂质体的浓度为0.01
mg/mL-50 mg/mL；
步骤2）向步骤1）制备的具放疗增敏作用脂质体中，加入称量好的水溶性抗肿瘤药物溶
液，在60︒C水浴加热条件下，搅拌1-2小时后，将该脂质体溶液放于截留分子量为3500的透
析袋中，用适量pH=7.4的PBS透析得到脂质体，即制得包载水溶性抗肿瘤药物的具放疗增敏
作用脂质体；
包载疏水性抗肿瘤药物的方法
将按配比称量的具放疗增敏功能的脂质分子，胆固醇，聚乙二醇磷脂和疏水性抗肿瘤
药物溶解于适量的三氯甲烷溶剂中，充分混匀后，放入单口烧瓶中，利用旋转蒸发仪除去三
氯甲烷溶剂，形成油膜后，根据所需制备的脂质体浓度加入适量体积的pH=7.4的PBS，其未
包载疏水性抗肿瘤药物脂质体的浓度为0.01 mg/mL-50 mg/mL，在100 W下进行超声2-5小
时，制得包载疏水抗癌药物的具放疗增敏作用脂质体。
质体电镜形貌的表征；
图2为本发明实施例1所制备包载水溶性抗肿瘤药物盐酸阿霉素的具放疗增敏作用脂
质体水力学直径的表征；
图3为本发明实施例1所制备包载水溶性抗肿瘤药物盐酸阿霉素的具放疗增敏作用脂
质体在缺氧环境下（2%氧气）细胞毒性的表征；
图4为本发明实施例1所制备包载水溶性抗肿瘤药物盐酸阿霉素的具放疗增敏作用脂
质体药物释放的研究；
图5为本发明实施例1所制备包载水溶性抗肿瘤药物盐酸阿霉素的具放疗增敏作用脂
质体的放疗增敏移植裸鼠肿瘤抑制肿瘤生长的荧光素酶检测；
图6为本发明实施例1所制备包载水溶性抗肿瘤药物盐酸阿霉素的具放疗增敏作用脂
质体的放疗增敏移植裸鼠肿瘤抑制肿瘤生长的荧光素密度值的检测；
图7为本发明实施例1制备包载水溶性抗肿瘤药物盐酸阿霉素的具放疗增敏作用脂质
体注射后裸鼠体重的表征。
具体实施方式
所选用的具放疗增敏功能的脂质分子，其结构式为：
；
步骤1）将按摩尔分数称量的原料，其中具放疗增敏功能的脂质分子50%，胆固醇35%和
聚乙二醇磷脂DSPE-PEG2000，15%；全部溶解于适量的乙醇溶剂中，再缓慢的滴入到浓度在
0.3 mol/L的硫酸铵溶液中，边滴入边搅拌，制得具放疗增敏作用脂质体，该脂质体的浓度
为3 mg/mL；
步骤2）向步骤1）制备的具放疗增敏作用脂质体中，加入称量好的水溶性抗肿瘤药物盐
酸阿霉素溶液，所述的盐酸阿霉素药物用量占具放疗增敏作用脂质体质量的10%；在60︒C水
浴加热条件下，搅拌1小时后，将该脂质体溶液放于截留分子量为3500的透析袋中，用适量
pH=7.4的PBS透析得到脂质体，即制得包载水溶性抗肿瘤药物盐酸阿霉素的具放疗增敏作
用脂质体。
所选用的具放疗增敏功能的脂质分子，其结构式为：
；
将按摩尔分数称量的各原料，其中具放疗增敏功能的脂质分子50%，胆固醇40%和聚乙
二醇磷脂10%溶解于适量的三氯甲烷溶剂中，再加入疏水性抗肿瘤药物喜树碱，所述的疏水
性抗肿瘤药物喜树碱用量占具放疗增敏作用脂质体质量的10%；充分混匀后，放入单口烧瓶
中，利用旋转蒸发仪除去三氯甲烷溶剂，形成油膜后，再加入pH=7.4的PBS中，其未包载疏水
性抗肿瘤药物喜树碱脂质体浓度为3 mg/mL，在100 W下进行超声2-5小时，制得包载疏水抗
癌药物喜树碱的具放疗增敏作用脂质体。
良好的生物相容性是药物制剂应用的前提，本实验采用脑胶质瘤细胞模型，在2%氧气
条件下，考察了实施例1包载盐酸阿霉素的具放疗增敏作用脂质体的细胞毒性（阿霉素浓度
0.5 μg/mL）。将胶质瘤细胞以1×104的密度接种于96孔板中，培养24 h。之后用含有空放疗
增敏脂质体组、盐酸阿霉素具放疗增敏作用脂质体组、PBS组和PBS加放疗组的含有10% FBS
的培养基换液，培养24 h。每孔加入10 μL的CCK8于培养基中，在37 ℃条件下孵育4 h。在波
长为450 nm条件下测定吸光度值，以未处理细胞为参照，计算细胞存活率。在缺氧环境（2%
氧气），2Gy放射治疗的条件下，实施例1包载盐酸阿霉素的具放疗增敏作用脂质体组其疗效
最佳（见图3）。
将2 mL实施例1包载盐酸阿霉素的具放疗增敏作用脂质体，浓度3 mg/mL，置于3500分
子量的透析袋中，透析2-10小时，取出10 μL样品，加入到96孔板中，加入140 μL DMSO混匀，
在激发光470 nm和吸收光590 nm处，进行样品的检测，其载药量和包封率计算公式如下：
本发明实施例1所制备2ml包载水溶性抗肿瘤药物盐酸阿霉素的具放疗增敏作用脂质
体各成分的质量，见表1。
将2 mL实施例1包载盐酸阿霉素的具放疗增敏作用脂质体，其浓度3 mg/mL（载药前），
置于3500分子量的透析袋中，之后浸没到含48 mL pH 7.4的PBS中，37 °C、200 rpm进行释
药检测。不同时间段取出200 μL的样品避光 -20 °C保存。同时，加入相应体积的PBS进行体
积补充。释放的阿霉素通过激发光470 nm和吸收光590 nm，在酶标仪上进行检测（图4）。
方法
雄性裸鼠6-7周龄18 g，购买于北京华阜康公司。人胶质瘤原位移植模型（U87-Luci），
作为评估放疗增敏作用脂质体的有用模型而建立。允许动物在移植肿瘤细胞前1周适应他
们的新环境。肿瘤接种一周后，通过小动物活体成像仪确定肿瘤的大小，将裸鼠进行分组（n
=6）。通过尾静脉注射PBS组，注射PBS并进行放疗组，注射放疗增敏作用脂质体并进行放疗
组和注射负载阿霉素的放疗增敏作用脂质体并进行放疗组。接种肿瘤后7天给药，放疗增敏
作用脂质体的浓度为3 mg/mL, 阿霉素的浓度为2 mg/kg，尾静脉给药后4 h，进行1-6 Gy放
疗。隔天给药给药次数为4次，前两次给药进行放射治疗，放疗的总剂量为2-12 Gy。于接种
肿瘤后第14天和第21天进行荧光素酶活体成像。肿瘤体积通过荧光素酶成像的图片（见图
5）和荧光素密度值来检测（见图6），结果显示，负载阿霉素的放疗增敏功能的脂质体相比于
放疗增敏功能脂质体具有显著抑制肿瘤的作用。
移植原位脑胶质瘤后对裸鼠进行称重。裸鼠体重变化如图7所示，结果显示裸鼠体重未
发生显著的改变，证明实施例1包载盐酸阿霉素的具放疗增敏作用脂质体没有毒副作用。
0.6 0.5418 6 6.5418 8.28% 90.3%
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