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用于更快的身体 传感器响应的新型传感器初始化方法

阅读：794发布：2022-03-09

专利汇可以提供用于更快的身体传感器响应的新型传感器初始化方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明公开了一种用电压序列初始化传感器的方法，该电压序列包括与双相电压脉冲组合的斜坡电压。初始化方案导致更快的体外传感器试运行和稳定时间。在各种示例中，体外传感器稳定时间从200分钟减少到40-55分钟(与未初始化的传感器相比减少了至少5倍)。另外，自适应地实现阶梯电压初始化，使得电压步长和扫描速率根据传感器的状态(特征在于ISIG幅值)而改变。结果，可以定制的方式而不是通过使用一般的硬连线和苛刻的初始化方案来初始化单个传感器。，下面是用于更快的身体传感器响应的新型传感器初始化方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种分析物传感器装置，包括：
基础衬底；
分析物感测层，所述分析物感测层设置在电极上方，其中在存在分析物的情况下，所述分析物感测层能够检测地改变所述电极处的电流；
分析物调节层，所述分析物调节层设置在所述分析物感测层上方，其中所述分析物调节层调节所述分析物穿过其中的扩散；和
电路，所述电路耦接到所述电极，所述电路产生并向所述电极传输初始化电压，并且所述初始化电压包括与双相脉冲组合的斜坡电压。
2.根据权利要求1所述的传感器，其中所述斜坡电压包括阶梯电压。
3.根据权利要求1所述的传感器，其中：
所述电路包括连接到电压产生电路的稳压器，
所述电压产生电路产生并将所述初始化电压输入所述稳压器，
所述稳压器将所述初始化电压传输到所述电极，并且
所述斜坡电压包括从引起所述电极中的电荷再分布的初始电压阶跃到最终电压的电压，在所述最终电压下，当所述电流在稳态操作期间提供所述分析物浓度的可靠测量时，所述稳压器被偏置。
4.根据权利要求3所述的传感器，其中所述初始电压在250mV-450mV的范围内，并且所述最终电压在400mV-600mV的范围内。
5.根据权利要求3所述的传感器，其中所述初始电压至少等于输入到所述稳压器的最低电压或在所述最低电压的5％内，对于所述最低电压，所述电流为法拉第。
6.根据权利要求5所述的传感器，其中所述电压产生电路调整所述斜坡电压中的电压阶跃，使得所述斜坡电压在不到1小时内从所述初始电压斜坡上升到所述最终电压。
7.根据权利要求1所述的传感器，其中所述双相脉冲具有在0.1Hz至8kHz的范围内的频率。
8.根据权利要求1所述的传感器，其中：
所述电极包括形成所述电极的电活性表面的金属，
所述初始化电压改变所述金属的电荷分布，使得在从所述初始化电压首次施加不到1小时之后：
所述电流与2小时移动平均电流值以5％一致，并且
所述电流与稳态(非瞬态)电流以10％一致。
9.根据权利要求1所述的传感器，其中所述斜坡电压被施加一时段并且包括低于阈值的电压幅值，使得所述电极和/或所述基层的金属损耗小于1％。
10.一种制造传感器的方法，包括：
将电路连接到传感器中的工作电极，所述传感器包括：
基础衬底；
所述工作电极，所述工作电极位于所述基础衬底上，其中所述工作电极包括具有电活性表面的金属；
分析物感测层，所述分析物感测层设置在所述工作电极上方，其中在存在分析物的情况下，所述分析物感测层能够检测地改变所述工作电极处的电流；并且
其中所述电路产生并将初始化电压传输到所述工作电极，所述初始化电压包括与双相脉冲组合的斜坡电压，以便形成具有稳定(稳态)电荷分布的金属。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述斜坡电压包括阶梯电压。
12.根据权利要求10所述的方法，其中：
所述电路包括连接到电压产生电路的稳压器，
所述电压产生电路产生并将所述初始化电压输入所述稳压器，
所述稳压器将所述初始化电压传输到所述电极，并且
所述斜坡电压包括从引起所述电极中的电荷再分布的初始电压阶跃到最终电压的电压，在所述最终电压下，当所述电流在稳态操作期间提供所述分析物的可靠测量时，所述传感器被偏置。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述初始电压在250mV-450mV的范围内，并且所述最终电压在400mV-600mV的范围内。
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述双相脉冲具有在0.1Hz至8kHz的范围内的频率。
15.根据权利要求12所述的方法，其中所述电路产生并将第二斜坡电压传输到所述电活性表面，所述方法还包括：
测量作为所述第二斜坡电压的函数的所述电流；
在计算机中确定所述第二斜坡电压中的所述阈值电压，在所述阈值电压及以上，所述电流为法拉第；以及
产生所述初始化电压，其中所述初始电压至少等于所述阈值电压或在所述阈值电压的
5％内。
16.根据权利要求15所述的方法，还包括调整所述斜坡电压中的电压阶跃，使得所述斜坡电压在不到1小时内从所述初始电压斜坡上升到所述最终电压。
17.根据权利要求15所述的方法，其中：
所述测量包括，对于所述第二斜坡电压中的多个电压中的每一个，在第一时间处和比所述第一时间晚的第二时间处测量所述电流，并且
所述确定包括：
比较所述第一时间处和所述第二时间处的所述电流；以及
选择所述阈值电压作为电压斜坡中的所述最低电压，对于所述电压斜坡，所述第一时间处测量的所述电流高于所述第二时间处测量的所述电流。
18.根据权利要求10所述的方法，其中：
所述初始化电压改变所述金属的电荷分布，使得在从所述初始化电压首次施加不到1小时之后：
所述电流与2小时移动平均电流值以5％一致，并且
所述电流与稳态(非瞬态)电流以10％一致。
19.一种制造传感器的方法，包括：
将电路连接到传感器中的工作电极，所述传感器包括：
基础衬底；
所述工作电极，所述工作电极设置在所述基础衬底上，所述工作电极包括具有电活性表面的金属；
分析物感测层，所述分析物感测层设置在所述工作电极上方，其中：
在存在分析物的情况下，所述分析物感测层能够检测地改变所述工作电极处的所述电流，并且
所述电路产生并将斜坡电压传输到所述电活性表面，
测量作为所述斜坡电压的函数的所述电流；
在计算机中确定所述斜坡电压中的所述阈值电压，在所述阈值电压及以上，所述电流为法拉第，使得当所述电路产生并将初始化电压序列传输到所述工作电极时，所述初始化电压序列中的初始电压至少等于所述阈值电压或在所述阈值电压的5％内，以便形成具有稳定(稳态)电荷分布的金属。
20.所述方法19，其中：
所述测量包括，对于所述斜坡电压中的多个电压中的每一个，在第一时间处和比所述第一时间晚的第二时间处测量所述电流，并且
所述确定包括：
比较所述两个不同时间处的所述电流；以及
选择所述阈值电压作为所述电压斜坡中的所述最低电压，对于所述电压斜坡，所述第一时间处测量的所述电流高于所述第二时间处测量的所述电流。
21.根据权利要求19所述的方法，其中：
所述电路包括连接到电压产生电路的稳压器，
所述电压产生电路产生并将所述初始化电压输入所述稳压器，
所述稳压器将所述初始化电压传输到所述电极，并且
所述斜坡电压和所述初始化电压序列各自包括阶梯电压，所述方法还包括：
调整所述初始化电压序列中的电压阶跃，使得所述电压在不到1小时内从所述初始电压斜坡上升到最终电压，在所述最终电压下，当所述电流在稳态操作期间提供所述分析物的浓度的可靠测量时，所述稳压器被偏置。

说明书全文

用于更快的身体传感器响应的新型传感器初始化方法

[0001] 相关申请的交叉引用

[0002] 本申请要求由Anuj M.Patel于2017年6月30日提交的名称为“NOVEL SENSOR INITIALIZATION METHODS FOR FASTER BODY SENSOR RESPONSE”的美国专利申请序列号15/639,116第120节下的优先权，该申请通过引用并入本文。

技术领域

[0003] 本发明涉及用于制造和/或初始化分析物传感器的方法和装置。

背景技术

[0004] 电化学传感器通常用于检测或测量诸如葡萄糖的体内分析物的浓度。典型地，在这种分析物感测系统中，分析物(或由其衍生的种类)是电活性的并且在传感器中的电极处产生可检测信号。然后，此信号与生物样本中的分析物的存在或浓度相关联。在一些常规传感器中，提供了与待测量的分析物反应的酶，反应的副产物在电极处被鉴定或量化。在一个常规的葡萄糖传感器中，固定化葡萄糖氧化酶催化葡萄糖的氧化以形成过氧化氢，然后通过一个或多个电极通过安培计测量(例如电流的变化)来量化过氧化氢。

[0005] 在常规的传感器启动中，在传感器变得足够稳定以启动感测之前存在显著延迟，从而使临床环境中的护理复杂化。另外，在非医院环境中使用分析物传感器的个体中(例如糖尿病患者使用葡萄糖传感器来管理他们的疾病)，传感器植入后相对长的传感器初始化和/或启动周期可能是成问题的，这是由于对用户的不便以及延迟接收与用户健康相关的信息。因为许多糖尿病患者没有医疗训练，所以他们可能由于与这种管理相关联的复杂性而放弃对血糖水平的最佳监测和调节，例如，两小时的启动周期，这对于患者的主动日常例程可能是不便的。

[0006] 出于上述原因，设计用于降低传感器初始化和/或启动时间的方法和传感器系统是可取的。

发明内容

[0007] 本公开报告了一种新型传感器初始化和预热方案，该方案导致更快的传感器启动和改善的传感器性能。初始化应用包括双相电压脉冲和斜坡电压(例如，阶梯电压)的组合的电压序列。

[0008] 当应用于响应于葡萄糖的存在而产生电流(例如，ISIG)的典型的葡萄糖传感器实施方案时，初始化方案：

[0009] ●降低初始化(INIT)阶段期间的电流产生，导致传感器的金属(例如铬)损耗减少；以及

[0010] ●改善第1天的体内性能(其特征在于电流稳定性时间更短)，这是实际实施和工厂校准的关键优势。

[0011] 本文呈现的数据示出，在阶梯电压初始化方案期间产生的传感器信号(ISIG)表示电极表面状态。通过以不同的扫描速率施加不同幅度的电压阶跃(例如，施加电压斜坡或双/单相脉冲)，可实现在初始化传感器的同时以工程方式达到工作超电势。因此，伏安分析(例如，电化学阻抗谱(EIS))可用于自适应地调制或定制特定传感器的初始化过程，例如，以便考虑生理和/或制造环境中的变化。说明性实施方案描述了传感器的伏安分析，其将驱动非法拉第/充电电流的电压(由于传感器两边的电荷再分布)与驱动法拉第电流的电压(由于涉及各种氧化还原对的反应)区分开来。在一个示例中，测量作为斜坡电压的函数的电流，以便确定斜坡电压中的阈值电压，在该阈值电压及之上，电流为法拉第，使得当初始化电压序列被传输到工作电极时，初始化电压序列中的初始电压至少等于阈值电压，或在阈值电压的5％之内，以便形成具有稳定(稳态)电荷分布的金属。因此，如本文描述的，最适合于开始特定传感器的初始化过程的电压参考电平可通过伏安分析确定。

[0012] 在一个或多个示例中，斜坡电压从初始电压(V_init)阶跃到最终电压(V_final)，该初始电压仅在电荷再分布或双层模式下驱动电流，该最终电压是传感器工作电势。初始电压的示例包括但不限于在250mV-450mV的范围内的电压。最终电压的示例包括但不限于400mV-600mV的范围内的电压。此外，斜坡电压中的电压阶跃和电压扫描速率可被调整，使得斜坡电压在不到1小时内从初始电压斜坡上升到最终电压和电荷分布。在一个或多个示例中，初始化电压改变金属的电荷分布，使得从初始化电压首次施加不到1小时之后，响应于分析物产生的电流与2小时移动平均电流值以5％一致，并且与稳态(非瞬态)电流以10％一致。

[0013] 在说明性实施方案中，电压产生电路(例如，专用集成电路，ASIC)产生初始化电压，并且稳压器将初始化电压传输到传感器中的工作电极。产生至少22个不同频率的ASIC可用于调节阶梯电压，从而实现更有效和优化的伏安分析和初始化协议。因此，如本文描述的，斜坡电压可利用具有一定频率范围(例如，0.1Hz至100kHz的范围内的频率)的双相脉冲来调节或叠加。

[0014] 根据以下详细描述，本发明的其他目的、特征和优点对于本领域技术人员而言将变得显而易见。然而，应当理解，详细描述和具体示例虽然指示本发明的一些实施方案，但是它们是以例示而非限制的方式给出的。在不脱离本发明的精神的情况下，可以在本发明的范围内进行许多改变和修改，并且本发明包括所有这些修改。附图说明

[0015] 图1示出来自在400mV没有初始化的情况下运行的Harmony 1传感器的ISIG数据，显示了更长的试运行时间。

[0016] 图2A示出双相正弦波或方波与阶梯电压的叠加。

[0017] 图2B示出叠加在阶梯电压上并且用于初始化方案中的恒定幅度的双相方形脉冲，绘出了电压(E)作为时间(t)的函数。

[0018] 图3示出由多个平面分层元件形成的安培分析物传感器的图示。

[0019] 图4提供示出可适于与本发明的实施方案一起使用的一种类型的皮下传感器插入组、遥测特性监视器发射器设备和数据接收设备、元件的透视图。

[0020] 图5示出在本发明的实施方案中可用于测量电流的稳压器的示意图。如图5中所示，稳压器300可包括连接在电路中的运算放大器310，以便具有两个输入：Vset和Vmeasured。如所示，Vmeasured为参比电极与工作电极之间的电压的测量值。另一方面，Vset是工作电极与参比电极之间的最佳期望电压。测量反电极与参比电极之间的电流，产生从稳压器输出的电流测量值(isig)。

[0021] 图6示出根据第一示例的施加到Harmony 1传感器的输入电压序列。

[0022] 图7A-7D绘出在施加图6的输入电压序列之后，多次运行的ISIG作为时间的函数。

[0023] 图8示出根据第二示例的施加到Harmony 1传感器的输入电压序列。

[0024] 图9A-9C绘出在施加图8的输入电压序列之后，多次运行的ISIG作为时间的函数。

[0025] 图10绘出应用于Enlite传感器的方案1的ISIG信号与施加电压的关系。

[0026] 图11绘出应用于Enlite传感器的方案2的ISIG信号与施加电压的关系。

[0027] 图12是示出根据一个实施方案的制造传感器的方法的流程图。

[0028] 图13是示出根据另一实施方案的制造传感器的方法的流程图。

[0029] 图14示出用于实现本发明的一个或多个实施方案的硬件环境。

[0030] 图15示出根据本发明实施方案的可植入传感器和用于驱动该可植入传感器的电子器件。

具体实施方式

[0031] 除非另外定义，否则本文使用的所有的专门术语、符号和其他科学术语旨在具有本发明所属领域的技术人员通常理解的含义。在一些情况下，为了清楚起见和/或为了便于参考而可能在本文中定义具有通常理解的含义的术语，并且本文中包括的这些定义不应被解释为表示与本领域通常理解的存在实质性差异。本文描述或引用的许多技术和程序是很好理解的，并且常常由本领域的技术人员使用常规方法来采用。

[0032] 说明书和相关联的权利要求书中陈述的所有数字均被理解为是由术语“约”修饰的，这些数字是指可用除整数以外的值数字地表征的值(例如，厚度)。在提供值的范围的情况下，应当理解，除非上下文另外清楚地指明，否则在该范围的上限与下限之间的每个居间值(到下限单位的十分之一)以及该表述范围内的任何其他表述或居间值均涵盖在本发明内。这些较小范围的上限和下限可以独立地包括在更小范围内，并且也涵盖在本发明内，服从表述的范围中的任何具体地排除的限制。在表述的范围包括这些限制中的一个或两个的情况下，排除那些包括的限制中的任一个或两个的范围也包括在本发明中。此外，本文提及的所有出版物均以引用方式并入本文，以公开和描述与所引用的出版物相关的方法和/或材料。本文引用的出版物在本申请的提交日之前的公开内容被引用。这里的任何内容都不应被解释为承认发明人无权凭借本发明的较早优先权日或在前的日期而早于所述出版物。此外，实际公开日可能与显示的不同，并且需要独立验证。

[0033] 如下文详细讨论的，本发明的实施方案涉及电化学传感器的使用，该电化学传感器测量感兴趣分析物或指示流体中分析物的浓度或存在的物质的浓度。在一些实施方案中，传感器是连续设备，例如皮下、经皮或血管内设备。在一些实施方案中，该设备可分析多个间歇血液样本。本文公开的传感器实施方案可使用任何已知的方法，包括侵入式、微创式和非侵入式感测技术，来提供指示感兴趣分析物的浓度的输出信号。典型地，传感器的类型是在氧气存在下感测分析物与酶之间的酶反应的产物或反应物，作为体内或体外的分析物的测量。这种传感器典型地包括围绕酶的膜，分析物通过该膜迁移。然后使用电化学方法测量产物，并且因此电极系统的输出用作分析物的测量。

[0034] 本文公开的本发明的实施方案提供用于例如糖尿病患者的血糖水平的皮下或经皮监测的类型的传感器。已开发出用于治疗糖尿病和其他危及生命的疾病的多种可植入的电化学生物传感器。许多现有的传感器设计使用某种形式的固定化酶来实现它们的生物特异性。本文描述的本发明的实施方案可以用多种已知的电化学传感器元件来适配和实现，包括(例如)2012年12月6日提交的美国专利申请20050115832、20050008671、20070227907、20400025238、20110319734、20110152654和13/707,400，美国专利6,001,067、6,702,857、
6,212,416、6,119,028、6,400,974、6,595,919、6,141,573、6,122,536、6,512,939、5,605,
152、4,431,004、4,703,756、6,514,718、5,985,129、5,390,691、5,391,250、5,482,473、5,
299,571、5,568,806、5,494,562、6,120,676、6,542,765、7,033,336以及PCT 国际申请号WO
01/58348、WO04/021877、WO 03/034902、WO 03/035117、WO 03/035891、WO03/023388、WO
03/022128、WO 03/022352、WO 03/023708、WO03/036255、WO03/036310、WO 08/042,625,以及WO 03/074107，以及欧洲专利申请EP 1153571中公开的那些，这些专利中的每一个的内容通过引用并入本文。

[0035] A.本发明的说明性实施方案和相关联的特性

[0036] 与Enlite和Enlite增强传感器一起使用的常规初始化方案应用高电压脉冲，该脉冲产生高传感器ISIG并且导致传感器的铬损耗。为了应对严苛的传感器初始化过程中遇到的铬损耗并且改善体外响应(更好的氧响应)，Harmony 1传感器通常不使用初始化方案。结果，Harmony 1传感器需要更长的时间才能实现稳定运行，这损害了体内第1天传感器的性能(见图1)。

[0037] 表1：在400mV下无初始化运行的传感器的Harmony 1数据

[0038]

[0039] 表1中的数据显示没有传感器预热或初始化：

[0040] ●达到稳定的时间(ISIG与2小时移动平均ISIG值以5％一致的时间)约为300分钟(5小时)；以及

[0041] ●实现试运行(与稳定的ISIG以10％一致的ISIG)花很长时间—约200分钟(3.33小时)。

[0042] 图2A和图2B示出根据本发明实施方案的初始化方案，包括用平衡或非平衡双相脉冲(例如，正弦202或方形204电压脉冲)调节阶梯电压200，其中电压从V初始(仅在电荷再分布或双层模式下驱动电流)阶跃到V最终(传感器工作电势)。

[0043] 图2B示出双相脉冲202、204，是电压或电荷脉冲，包括相对于参考电平的交替阳极相206和阴极相208(相对于参考电平的正脉冲和负脉冲)。双相脉冲可例如以阳极相206或阴极相208开始，并且以反相/极性脉冲结束。如果通过双相脉冲202、204施加到电极的净电压或电荷的幅值为零，则双相脉冲是平衡脉冲。如果通过双相脉冲202、204施加到电极表面的净电压或电荷的幅值为非零，则双相脉冲为不平衡脉冲。还示出了脉冲幅度210、脉冲频率212和电压阶跃E。

[0044] 如本文所示，初始化技术包括将双相脉冲202、204加到(图2B中的“+”)阶梯电压200上，比没有初始化时更快地初始化传感器。包括叠加在阶梯电压上的双相脉冲(例如，恒定幅度的脉冲)的这种初始化方案提供至少两个优点：

[0045] ●对第1天体内性能的显著改善，其特征在于传感器试运行时间缩短(至ISIG稳定的时间)；以及

[0046] ●减少铬损耗并且提高传感器的寿命(较温和的传感器预热确保传感器的种子层表面保持完整，从而提高传感器的寿命)。

[0047] 此外，如本文所详述的，传感器的伏安分析能够区分充电电流和法拉第电流，从而为智能和自适应传感器预热提供了极好的平台。例如，传感器的阶梯伏安法分析显示，ISIG(充电和法拉第电流)的产生取决于工作电极中的金属(例如铂)的电压跳变和先前状态(电荷分布)。基于此分析，本公开描述了定制初始化方案的算法，以便适应患者可变性(生理差异)和传感器对传感器的可变性，例如，这是由于电极和传感器中其它化学活性层的制造中的变化。因此，本发明提供转变传感器中不同层(电极和/或其它化学活性层)的物理和/或化学性质的初始化方案，从而获得具有令人惊讶和意想不到的改进性能和更快启动时间的组合的传感器。

[0048] B.用于本发明实施方案的说明性分析物传感器成分

[0049] 以下公开内容提供在本发明的传感器实施方案中使用的典型元件/成分的示例。虽然这些元件可被描述为分立的单元(例如层)，但是本领域技术人员可理解，传感器可被设计成包含具有下面讨论的元件/成分的一些或全部材料属性和/或功能的组合的元件(例如既用作支撑基础成分和/或导电成分和/或用于分析物感测成分的基质并且还用作传感器中的电极的元件)。本领域技术人员理解，这些薄膜分析物传感器可适用于许多传感器系统，诸如下面描述的那些系统。

[0050] 基础成分

[0051] 本发明的传感器典型地包括基础成分(例如见图3中的元件402)。术语“基础成分”在本文根据本领域公认的术语使用，并且指的是装置中的成分，该装置典型地为堆叠在彼此之上的多个成分提供支撑基质并且包括起作用的传感器。在一种形式中，基础成分包括绝缘(例如电绝缘和/或不透水)材料的薄膜片。此基础成分可由具有所需质量(诸如介电特性、不透水性和气密性)的多种材料制成。一些材料包括金属和/或陶瓷和/或聚合物衬底等。

[0052] 导电成分

[0053] 本发明的电化学传感器典型地包括设置在基础成分上的导电成分，该基础成分包括至少一个电极，该电极包括用于接触待分析的分析物或其副产物(例如氧气和/或过氧化氢)的金属(例如见图3中的元件404)。术语“导电成分”在本文根据本领域公认的术语使用，并且指的是导电传感器元件，诸如电极、接触垫、轨迹等。这方面的一个说明性示例是形成工作电极的导电成分，与没有经历分析物的浓度变化的参比电极、当分析物与分析物感测成分410中存在的组合物(例如葡萄糖氧化酶)相互作用时使用的共反应物(例如氧气)或此相互作用的反应产物(例如过氧化氢)进行比较时，该工作电极可测量响应于暴露于诸如分析物或其副产物的浓度变化的刺激的电流的增加或减少。这种元件的说明性示例包括能够在存在可变浓度的分子(诸如过氧化氢或氧气)时产生可变可检测信号的电极。

[0054] 除了工作电极之外，本发明的分析物传感器典型地包括参比电极或参比电极与反电极的组合(也称为准参比电极或反电极/参比电极)。如果传感器没有反电极/参比电极，则其可包括单独的反电极，该反电极可由与工作电极相同或不同的材料制成。本发明的典型传感器具有一个或多个工作电极和一个或多个反电极、参比电极和/或反电极/参比电极。本发明的传感器的一个实施方案具有两个、三个或四个或更多个工作电极。传感器中的这些工作电极可整体连接，也可保持分离。可选地，电极可设置在传感器结构的单个表面或侧面上。可替换地，电极可设置在传感器结构的多个表面或侧面上。在本发明的某些实施方案中，电极的反应表面具有不同的相对面积/尺寸，例如1X参比电极、3.2X工作电极和6.3X反电极。

[0055] 干扰抑制成分

[0056] 本发明的电化学传感器可选地包括设置在电极的表面和待分析环境之间的干扰抑制成分。具体地，某些传感器实施方案依赖于在恒定施加电势下工作电极表面上酶促反应产生的过氧化氢的氧化和/或还原。因为基于过氧化氢的直接氧化的安培计检测需要相对高的氧化电势，所以采用这种检测方案的传感器可能会受到生物流体中存在的可氧化种类的干扰，诸如抗坏血酸、尿酸和对乙酰氨基酚。在此上下文中，术语“干扰抑制成分”在本文中根据本领域公认的术语使用，并且指的是传感器中的涂层或膜，其用于抑制由这种可氧化种类产生的虚假信号，该虚假信号干扰由待感测的分析物产生的信号的检测。某些干扰抑制成分通过尺寸排除(例如，通过排除特定尺寸的干扰物质)起作用。干扰抑制成分的示例包括一层或多层化合物或涂层，诸如亲水性聚氨酯、醋酸纤维素(包括掺有诸如聚乙二醇、聚醚砜、聚四氟乙烯、全氟离子交联聚合物聚苯二胺、环氧树脂等试剂的醋酸纤维素)。

[0057] 分析物感测成分

[0058] 本发明的电化学传感器包括设置在传感器的电极上的分析物感测成分(例如见图3中的元件410)。术语“分析物感测成分”在本文根据本领域公认的术语使用，并且指的是包括能够识别其存在将被分析物传感器装置检测的分析物或与其反应的材料的成分。通常，分析物感测成分中的这种材料在与待感测的分析物相互作用后典型地通过导电成分的电极产生可检测信号。在这点上，分析物感测成分和导电成分的电极组合工作以产生电信号，该电信号由与分析物传感器相关联的装置读取。典型地，分析物感测成分包括能够与分子反应和/或产生分子的氧化还原酶，该分子的浓度变化可通过测量导电成分(例如氧和/或过氧化氢)的电极(例如葡萄糖氧化酶)处的电流变化来测量。能够产生分子(诸如过氧化氢)的酶可根据本领域已知的许多方法设置在电极上。分析物感测成分可涂覆传感器的所有或部分不同电极。在这种情况下，分析物感测成分可同等程度地涂覆电极。可替换地，分析物感测成分可不同程度地涂覆不同的电极，例如工作电极的涂覆表面大于反电极和/或参比电极的涂覆表面。

[0059] 本发明的此元件的典型传感器实施方案利用酶(例如葡萄糖氧化酶)，该酶已经与第二种蛋白质(例如白蛋白)以固定比例组合(例如典型地针对葡萄糖氧化酶稳定特性优化的酶)，并且然后施加到电极的表面以形成薄的酶成分。在典型实施方案中，分析物感测成分包括GOx和HSA混合物。在具有GOx的分析物感测成分的典型实施方案中，GOx与感测环境(例如哺乳动物的身体)中存在的葡萄糖反应，并且产生过氧化氢。

[0060] 如上所述，酶和第二种蛋白质(例如白蛋白)典型地被处理以形成交联基质(例如通过向蛋白质混合物中加入交联剂)。如本领域已知的，交联条件可被操纵以调节诸如酶的保持生物活性、其机械和/或操作稳定性的因素。美国专利申请序列号10/335,506和PCT公开WO 03/035891中描述了说明性的交联过程，这些专利通过引用并入本文。例如，可向蛋白质混合物中加入胺交联剂，诸如但不限于戊二醛。向蛋白质混合物中加入交联剂产生蛋白质糊。待加入的交联剂的浓度可根据蛋白质混合物的浓度而变化。虽然戊二醛是一种说明性的交联剂，但是还可使用其它交联剂或可使用其它交联剂来代替戊二醛。也可使用其它合适的交联剂，这对本领域技术人员来说是显而易见的。

[0061] 如上所述，在本发明的一些实施方案中，分析物感测成分包括能够产生信号(例如氧和/或过氧化氢浓度的变化)的试剂(例如葡萄糖氧化酶)，该信号可由导电元件(例如感测氧和/或过氧化氢浓度变化的电极)感测。然而，其它有用的分析物感测成分可由能够产生可检测信号的任何组合物形成，该可检测信号可在与待检测其存在的目标分析物相互作用后由导电元件感测。在一些实施方案中，组合物包括在与待感测的分析物反应时调节过氧化氢浓度的酶。可替换地，该组合物包括在与待感测的分析物反应时调节氧浓度的酶。在这种情况下，在与生理分析物的反应中使用或产生过氧化氢和/或氧的多种酶在本领域中是已知的，并且这些酶可容易地结合到分析物感测成分组合物中。本领域已知的多种其它酶可产生和/或利用其调节可被导电元件检测的化合物，该导电元件诸如结合到本文描述的传感器设计中的电极。这种酶包括例如Richard F.Taylor(编辑)出版商：Marcel Dekker；1991年1月7日)的Protein Immobilization:Fundamentals and Applications(Bioprocess Technology，第14卷)中第15-29页的表1和/或第111-112页的表18中特别描述的酶，该申请的全部内容通过引用并入本文。

[0062] 蛋白质成分

[0063] 本发明的电化学传感器可选地包括设置在分析物感测成分与分析物调节成分之间的蛋白质成分(例如见图3中的元件416)。术语“蛋白质成分”在本文中根据本领域公认的术语使用，并且指的是含有载体蛋白质等的成分，载体蛋白质等被选择为与分析物感测成分和/或分析物调节成分相容。在典型的实施方案中，蛋白质成分包括白蛋白，诸如人血清白蛋白。HSA浓度可在约0.5％-30％(w/v)之间变化。典型地，HSA浓度为约1-10％w/v，并且最典型地为约5％w/v。在本发明的替代实施方案中，在这些上下文中使用的胶原蛋白或BSA或其它结构蛋白可代替HSA或除了HSA之外使用。根据本领域公认的协议，此成分典型地在分析物感测成分上交联。

[0064] 粘合促进成分

[0065] 本发明的电化学传感器可包括一种或多种粘合促进(AP)成分(例如见图3中的元件414)。术语“粘合促进成分”在本文中根据本领域公认的术语使用，并且指的是包括针对其促进传感器中相邻成分之间粘合的能力而选择的材料的成分。典型地，粘合促进成分设置在分析物感测成分与分析物调节成分之间。典型地，粘合促进成分设置在可选的蛋白质成分与分析物调节成分之间。粘合促进剂成分可由本领域已知的多种材料中的任何一种制成，以促进这些成分之间的粘结，并且可通过本领域已知的多种方法中的任何一种来施加。典型地，粘合促进剂成分包括硅烷化合物，诸如3-氨基丙基三甲氧基硅烷。

[0066] 分析物调节成分

[0067] 本发明的电化学传感器包括设置在传感器上的分析物调节成分(例如见图3中的元件412)。术语“分析物调节成分”在本文中根据本领域公认的术语使用，并且指的是典型地在传感器上形成膜的成分，该膜用于调节一种或多种分析物(诸如葡萄糖)通过该成分的扩散。在本发明的某些实施方案中，分析物调节成分是分析物限制膜，其用于防止或限制一种或多种分析物(诸如葡萄糖)通过成分的扩散。在本发明的其它实施方案中，分析物调节成分用于促进一种或多种分析物通过成分的扩散。可选地，可形成这种分析物调节成分，以防止或限制一种类型的分子通过成分(例如葡萄糖)的扩散，同时允许或甚至促进其它类型的分子通过成分(例如O2)的扩散。

[0068] 关于葡萄糖传感器，在已知的酶电极中，来自血液的葡萄糖和氧以及一些干扰物(诸如抗坏血酸和尿酸)，通过传感器的主膜扩散。当葡萄糖、氧和干扰物到达分析物感测成分时，酶(诸如葡萄糖氧化酶)催化葡萄糖转化为过氧化氢和葡糖酸内酯。过氧化氢可通过分析物调节成分扩散回来，或者其可扩散到电极，在那里其可反应形成氧和质子以产生与葡萄糖浓度成比例的电流。分析物调节传感器膜组件具有多种功能，包括选择性地允许葡萄糖通过(例如，见美国专利申请2011-0152654)。

[0069] 覆盖成分

[0070] 本发明的电化学传感器包括一种或多种覆盖成分，其典型地是电绝缘保护成分(例如见图3中的元件406)。典型地，这种覆盖成分可为涂层、鞘或管的形式，并且设置在分析物调节成分的至少一部分上。用作绝缘保护覆盖成分的可接受的聚合物涂层可包括但不限于无毒的生物相容性聚合物，诸如硅氧烷化合物、聚酰亚胺、生物相容性阻焊膜、环氧丙烯酸酯共聚物等。进一步，这些涂层可为可光成像的，以便于光刻形成通过导电成分的孔。典型的覆盖成分包括旋涂硅氧烷。如本领域所知，此成分可为市售的RTV(室温硫化)硅氧烷组合物。在这种情况下，典型的化学物质是聚二甲基硅氧烷(乙酰氧基)。

[0071] 说明性传感器堆叠

[0072] 图3中示出本发明的具有分层的成分堆叠的一个实施方案。图3示出本发明的典型传感器实施方案400的横截面，其包括上面讨论的成分。此传感器实施方案由多个部件形成，这些部件典型地是根据本领域公认的方法和/或本文公开的本发明的特定方法彼此布置的各种导电和不导电成分的层的形式。传感器的部件在本文中典型地被表征为层，因为例如，其允许图3中所示的传感器结构的简单表征。然而，技术人员将理解，在本发明的某些实施方案中，传感器成分被组合，使得多个成分形成一个或多个异质层。在这种情况下，本领域技术人员理解，在本发明的各种实施方案中，分层成分的顺序可改变。

[0073] 图3中所示的实施方案包括支撑传感器400的基础衬底层402。基础衬底层402可由诸如金属和/或陶瓷和/或聚合物衬底的材料制成，其可为自支撑的或由本领域已知的另一种材料进一步支撑。本发明的实施方案包括设置在基础衬底层402上和/或与该基础衬底层组合的导电层404。典型地，导电层404包括用作电极的一个或多个导电元件。操作传感器400典型地包括多个电极，诸如工作电极、反电极和参比电极。其它实施方案还可包括多个工作电极和/或反电极和/或参比电极和/或执行多种功能的一个或多个电极，例如既用作参比电极又用作反电极的电极。

[0074] 如下面详细讨论的，基础层402和/或导电层404可使用许多已知的技术和材料来产生。在本发明的某些实施方案中，通过将设置的导电层404蚀刻成期望的导电路径图案来限定传感器的电路。传感器400的典型电路包括两个或多个相邻的导电路径，在近端处具有形成接触垫的区域，并且在远端处具有形成传感器电极的区域。诸如聚合物涂层的电绝缘覆盖层406可设置在传感器400的部分上。用作绝缘保护覆盖层406的可接受的聚合物涂层可包括但不限于无毒的生物相容性聚合物，诸如硅氧烷化合物、聚酰亚胺、生物相容性阻焊膜、环氧丙烯酸酯共聚物等。在本发明的传感器中，可穿过覆盖层406形成一个或多个暴露区域或孔408，以将导电层404向外部环境开放，并且例如允许诸如葡萄糖的分析物渗透传感器的层并且由感测元件感测。孔408可通过多种技术形成，包括激光烧蚀、胶带掩蔽、化学铣削或蚀刻或光刻显影等。在本发明的某些实施方案中，在制造期间，还可将第二光致抗蚀剂施加到保护层406上，以限定要去除的保护层区域，从而形成一个或多个孔408。暴露的电极和/或接触垫也可经历诸如附加的电镀处理的二次处理(例如通过孔408)，以制备表面和/或加强导电区域。

[0075] 在图3中所示的传感器配置中，分析物感测层410设置在导电层404的一个或多个暴露电极上。典型地，分析物感测层410是酶层。最典型地，分析物感测层410包括能够产生和/或利用氧和/或过氧化氢的酶，例如葡萄糖氧化酶。可选地，分析物感测层中的酶与第二载体蛋白(诸如人血清白蛋白、牛血清白蛋白等)组合。在说明性实施方案中，分析物感测层410中的氧化还原酶(诸如葡萄糖氧化酶)与葡萄糖反应产生过氧化氢(随后调节电极处的电流的化合物)。由于电流的这种调节取决于过氧化氢的浓度，并且过氧化氢的浓度与葡萄糖的浓度相关，所以可通过监测电流的这种调节来确定葡萄糖的浓度。在本发明的具体实施方案中，过氧化氢在作为阳极的工作电极(本文也称为阳极工作电极)处被氧化，产生的电流与过氧化氢浓度成比例。由改变过氧化氢浓度引起的电流的这种调节可由多种传感器检测器装置中的任何一种来监测，诸如通用传感器电流型生物传感器检测器或本领域已知的多种类似设备中的一种，诸如Medtronic Diabetes生产的葡萄糖监测设备。

[0076] 在本发明的实施方案中，分析物感测层410可施加在导电层的一部分上方或者导电层的整个区域上方。典型地，分析物感测层410设置在可为阳极或阴极的工作电极上。可选地，分析物感测层410也设置在反电极和/或参比电极上。用于产生薄分析物感测层410的方法包括将该层刷涂到衬底上(例如铂黑电极的反应表面)，以及旋涂工艺、浸渍和干燥工艺、低剪切喷涂工艺、喷墨印刷工艺、丝网印刷工艺等。在本发明的某些实施方案中，刷涂用于：(1)允许层的精确定位；以及(2)将层推入到电极的反应性表面(例如，通过溅射工艺产生的铂黑)的架构中。

[0077] 典型地，分析物感测层410被涂覆和/或设置在一个或多个附加层旁边。可选地，一个或多个附加层包括设置在分析物感测层410上的蛋白质层416。典型地，蛋白质层416包括蛋白质，诸如人血清白蛋白、牛血清白蛋白等。典型地，蛋白质层416包括人血清白蛋白。在本发明的一些实施方案中，附加层包括分析物调节层412，其设置在分析物感测层410上方，以调节分析物与分析物感测层410的接触。例如，分析物调节膜层412可包括葡萄糖限制膜，其调节与分析物感测层中存在的酶(诸如葡萄糖氧化酶)接触的葡萄糖的量。这种葡萄糖限制膜可由已知适用于这种目的的多种材料制成，例如硅氧烷化合物(诸如聚二甲基硅氧烷)、聚氨酯、聚脲醋酸纤维素、Nafion、聚酯磺酸(例如Kodak AQ)、水凝胶或本领域技术人员已知的任何其它合适的亲水膜。

[0078] 在本发明的某些实施方案中，粘合促进剂层414设置在分析物调节层412与分析物感测层410之间，如图12中所示，以便于它们的接触和/或粘合。在本发明的特定实施方案中，如图3中所示，粘合促进剂层414设置在分析物调节层412与蛋白质层416之间，以便于它们的接触和/或粘合。粘合促进剂层414可由本领域已知的多种材料中的任何一种制成，以便于这种层之间的粘结。典型地，粘合促进剂层414包括硅烷化合物。在替代实施方案中，分析物感测层410中的蛋白质或类似分子可被充分交联或以其它方式制备，以允许分析物调节膜层412被设置成在没有粘合促进剂层414的情况下与分析物感测层410直接接触。

[0079] C.本发明的典型系统实施方案

[0080] 一个特定的说明性系统实施方案由葡萄糖传感器(包括本文公开的溅射铂电极组合物)、发射器和接收器以及葡萄糖计组成。在此系统中，来自发射器的无线电信号可以规则的时间周期(例如每5分钟)发送到泵接收器，以提供实时传感器葡萄糖(SG)值。可在泵接收器的监视器上显示数值/图形，使得用户可使用他们自己的胰岛素泵自我监视血糖和输送胰岛素。典型地，本文公开的传感器系统可通过有线或无线连接与其它医疗设备/系统通信。无线通信可包括例如接收发射的辐射信号，如同通过RF遥测、红外传输、光传输、声波和超声波传输等传输信号时发生的那样。可选地，该设备是药物输注泵(例如胰岛素泵)的组成部分。典型地，在这种设备中，生理特征值包括血糖的多个测量值。

[0081] 图4提供可适用于本文公开的传感器电极的皮下传感器插入系统的一个通用实施方案的透视图，以及根据本发明一个说明性实施方案的传感器电子器件的框图。典型地与这种传感器系统实施方案一起使用的附加元件公开于例如美国专利申请20070163894中，其内容通过引用并入本文。图4提供遥测特性监测器系统1的透视图，包括皮下传感器组10，该皮下传感器组用于将柔性传感器12的活动部分等皮下放置在用户的身体的选定部位处。传感器组10的皮下或经皮部分包括具有尖锐尖端44的中空开槽插入针14和套管16。套管16内部是传感器12的感测部分18，以通过套管16中形成的窗口22将一个或多个传感器电极20暴露给用户的体液。基座被设计成使得感测部分18结合到连接部分24，该连接部分终止于导电接触垫等，导电接触垫等也通过绝缘层中的一层暴露。连接部分24和接触垫通常适于直接有线电连接到合适的监视器200，该监视器耦接到显示器214，用于响应于从传感器电极20获得的信号来监视用户的状况。如名称为FLEX CIRCUIT CONNECTOR的美国专利5,482,
473中所示和描述的，连接部分24可以通过连接器块28(或类似物)方便地电连接到监视器
200或特征监视器发射器200，该专利通过引用并入本文。

[0082] 如图4中所示，根据本发明的实施方案，皮下传感器组10可被配置或形成为与有线或无线特性监测器系统一起工作。传感器12的近侧部分安装在安装基座30中，该安装基座适于放置到用户的皮肤上。安装基座30可为具有下表面的衬垫，该下表面涂覆有合适的压敏粘合剂层32，剥离纸带34通常用于覆盖和保护粘合剂层32，直到传感器组10准备好使用。安装基座30包括上层36和下层38，柔性传感器12的连接部分24夹在层36与层38之间。连接部分24具有结合到传感器12的有源感测部分18的前部，该前部被成角度地折叠以向下延伸穿过形成在下基层38中的孔40。可选地，粘合层32(或与体内组织接触的装置的另一部分)包括减少炎症反应的抗炎剂和/或减少感染机会的抗菌剂。插入针14适于通过上基层36中形成的针端口42和下基层38中的下孔40滑动配合接收。插入后，拔出插入针14，使套管16和传感部分18以及传感器电极20留在选定的插入位点处的位置。在该实施方案中，通过电缆
402通过电耦合到传感器组10的连接器部分24的连接器块28的连接器104将遥测特性监视器发射器200耦接到传感器组10。

[0083] 在图4中所示的实施方案中，遥测特性监视器400包括外壳106，该外壳支撑印刷电路板108、电池110、天线112和带有连接器104的电缆202。在一些实施方案中，外壳106由上壳体114和下壳体116形成，上壳体和下壳体用超声波焊接密封，以形成防水(或耐)密封，从而允许通过用水、清洁剂、酒精等浸泡(或擦拭)来清洁。在一些实施方案中，上壳体114和下壳体116由医用塑料形成。然而，在替代实施方案中，上壳体114和下壳体116可通过其它方法(诸如卡扣配合、密封环、RTV(硅氧烷密封剂)并且结合在一起等)连接在一起，或者由其它材料(诸如金属、复合材料、陶瓷等)形成。在其它实施方案中，可以取消单独的壳体，并且组件简单地封装在环氧树脂或其它可模制的材料中，这些材料与电子器件兼容并且适度防潮。如所示，下壳体116可具有涂覆有合适的压敏粘合剂层118的下表面，剥离纸带120通常被用来覆盖和保护粘合剂层118，直到传感器组遥测特性监视器发射器200准备好使用。

[0084] 在图4中所示的说明性实施方案中，皮下传感器组10便于精确放置用于监测表示用户的状况的特定血液参数的类型的柔性薄膜电化学传感器12。传感器12监测体内的葡萄糖水平，并可与如美国专利4,562,751；4,678,408；4,685,903或4,573,994中描述的外部或可植入类型的自动或半自动药物输注泵结合使用，以控制胰岛素向糖尿病患者的输送。

[0085] 在图4中所示的说明性实施方案中，传感器电极10可用于各种感测应用，并且可被配置在基础结构上的各种位置，并且进一步被形成为包括允许各种功能的材料。例如，传感器电极10可用于生理参数感测应用，其中某些类型的生物分子用作催化剂。例如，传感器电极10可用在葡萄糖和氧传感器中，该传感器具有催化与传感器电极20反应的葡萄糖氧化酶。传感器电极10以及生物分子或一些其它催化剂可放置在人体内的血管或非血管环境中。例如，传感器电极20和生物分子可放置在静脉中并且接受血流，或者可放置在人体的皮下或腹膜区域。

[0086] 在图4中所示的本发明的实施方案中，传感器信号200的监视器也可被称为传感器电子设备200。监视器200可包括电源、传感器接口、处理电子器件(即处理器)和数据格式化电子器件。监视器200可通过电缆402通过连接器耦接到传感器组10，该连接器电耦合到连接部分24的连接器块28。在替代实施方案中，可省略电缆。在本发明的这个实施方案中，监视器200可包括适当的连接器，用于直接连接到传感器组10的连接部分104。传感器组10可被修改成使连接器部分104位于不同的位置处，例如，在传感器组的顶部，以便于将监视器200放置在传感器组上方。

[0087] 如上所述，传感器元件和传感器的实施方案可以可操作地耦接到典型地与分析物传感器一起使用的各种其它系统元件(例如，诸如穿刺构件、插入装置等的结构元件以及诸如处理器、监视器、药物输注泵等的电子部件)，以例如使它们适用于各种环境(例如植入哺乳动物体内)。本发明的一个实施方案包括一种使用本发明的实施方案来监测用户生理特征的方法，本发明的实施方案包括能够基于感测到的用户的生理特征值从传感器接收信号的输入元件，以及用于分析所接收信号的处理器。在本发明的典型实施方案中，处理器确定生理特征值的动态行为，并且基于如此确定的生理特征值的动态行为提供可观察的指示器。在一些实施方案中，生理特征值是用户的血糖浓度的量度。在其它实施方案中，分析所接收信号并且确定动态行为的过程包括重复测量生理特征值以获得一系列生理特征值，以便例如以设计成提供关于传感器功能、分析物浓度测量、干扰的存在等的确认信息的方式将比较冗余结合到传感器装置中。

[0088] 图5示出在本发明的实施方案中可用于测量电流的稳压器的示意图。如图5中所示，稳压器300可包括连接在电路中的运算放大器310，以便具有两个输入：Vset和Vmeasured。如所示，Vmeasured为参比电极与工作电极之间的电压的测量值。另一方面，Vset是工作电极与参比电极之间的最佳期望电压。测量反电极与参比电极之间的电流，产生从稳压器输出的电流测量值(Is ig)。

[0089] 本发明的实施方案包括设备，该设备处理来自感测的生理特征(例如血糖浓度)的测量值的显示数据，其方式和形式被定制为允许设备的用户容易地监测，并且如果需要，调节此特征的生理状态(例如通过胰岛素给药调节血糖的浓度)。本发明的示例性实施方案是一种设备，该设备包括能够接收来自传感器的信号的传感器输入，该信号基于感测到的用户的生理特征值；存储器，用于存储从来自传感器的所接收信号中感测到的用户生理特征值的多个测量值；以及显示器，用于呈现感测到的生理特征值的多个测量值的文本和/或图形表示(例如，文本、线图等、条形图等、网格图案等或其组合)。典型地，图形表示显示所感测的生理特征值的实时测量。这种设备可用于多种环境中，例如与其它医疗装置组合使用。在本发明的一些实施方案中，该设备与至少一个其它医疗设备(例如葡萄糖传感器)组合使用。

[0090] 一个示例性系统实施方案由葡萄糖传感器、发射器和泵接收器以及血糖仪组成。在此系统中，来自发射器的无线电信号可每5分钟发送到泵接收器，以提供实时传感器葡萄糖(SG)值。值/图形显示在泵接收器的监视器上，使得用户可自己监测血糖并且使用他们自己的胰岛素泵输送胰岛素。典型地，本文公开的设备的实施方案通过有线或无线连接与第二医疗设备通信。无线通信可包括例如接收发射的辐射信号，如同通过RF遥测、红外传输、光传输、声波和超声波传输等传输信号时发生的那样。可选地，该设备是药物输注泵(例如胰岛素泵)的组成部分。典型地，在这种设备中，生理特征值包括血糖的多个测量值。

[0091] 虽然本文公开的分析物传感器和传感器系统典型地被设计成可植入哺乳动物体内，但是本文公开的发明不限于任何特定环境，而是可用于多种环境，例如用于分析大多数体内和体外液体样本，包括生物液体，诸如间质液、全血、淋巴液、血浆、血清、唾液、尿液、粪便、汗液、粘液、眼泪、脑脊髓液、鼻分泌物、宫颈或阴道分泌物、精液、胸膜液、羊水、腹膜液、中耳液、关节液、胃液等。另外，固体或干燥的样本可溶解在适当的溶剂中以提供适于分析的液体混合物。

[0092] 实施例

[0093] 实施例中使用的常见缩写包括：WE工作电极；GOx葡萄糖氧化酶；HSA人血清白蛋白；SITS传感器体外测试系统；GLM葡萄糖限制膜(分析物调节层的实施方案)；OQ操作资格；SAR表面积比率；BTS 碳酸氢盐测试系统；以及EIS电化学阻抗光谱。狗测试用于评估糖尿病和非糖尿病狗体内葡萄糖传感器的性能(Isig和计算的血糖水平)长达3天，并且将连续葡萄糖传感器测得的血糖水平与血糖仪测得的血糖水平进行比较。

[0094] 实验数据

[0095] 以下实验演示了在初始化期间和初始化后改进ISIG行为控制的方法。

[0096] 用于评估传感器性能的稳定性标准/规范为：

[0097] ■与稳定点(达到稳定的时间)一致运行：ISIG与2小时移动平均ISIG值5％一致的时间。

[0098] ■稳定的信号点百分比一致(实现试运行花的时间)：ISIG与稳定的ISIG以10％一致。

[0099] 1.第一输入电压序列实施例(Harmony 1传感器)

[0100] 图6示出了包括叠加在阶梯电压上的双相脉冲斜坡的第一输入电压序列。双相脉冲周期为4分钟。

[0101] 表2列出了第一输入电压序列的参数。

[0102] 表2：序列1

[0103]

[0104]

[0105] 图7A-7D绘出施加第一输入序列后传感器的输出(ISIG)。数据显示启动时间因此而缩短，其特征在于：

[0106] ●到达体外稳定的时间：62分钟。

[0107] ●实现体外试运行所花的时间：55分钟(在初始化序列结束后仅3分钟测量)。

[0108] ●施加初始化电压以实现传感器预热的总时间：52分钟。

[0109] 结果列于表3中。

[0110] 表3

[0111]

[0112] 2.第二输入电压序列实施例(Harmony 1传感器)

[0113] 图8示出包括叠加在阶梯电压上的双相脉冲斜坡的第二输入电压序列。双相脉冲周期为1分钟。表4列出第二输入电压序列的参数。

[0114] 表4

[0115]

[0116]

[0117] 图9A-9C绘出施加第二输入序列后来自传感器的输出(ISIG)。数据显示启动时间缩短，其特征在于：

[0118] ●到体外稳定的时间：50分钟

[0119] ●实现体外试运行所花的时间：55分钟(在初始化序列结束后仅3分钟测量)。

[0120] ●施加初始化电压以实现传感器预热的总时间：52分钟。

[0121] 结果列于表5中。

[0122] 表5

[0123]

[0124] 上面描述的实施例中的数据表明，初始化方案的实现，包括组合阶梯电压的双相脉冲，导致传感器品质因数的惊人改善，包括40-60分钟的稳定时间(如图1中和相关文本中所描述，比没有初始化的传感器测量的5小时至少快5倍)。

[0125] 3.第三实施例(优化初始化协议中施加的电压)

[0126] 在Medtronic iPro2系统中的Enlite 3传感器上实现了两种类型的阶梯初始化电压方案(方案1和方案2)(见下表6)，以便了解初始化期间的电极状态。每个方案测试了五(5)个Enlite 3传感器(详情在表7和表8中示出)。

[0127] 阶梯电压施加期间记录的输出信号(ISIG)被绘制为所施加的电势的函数。ISIG记录频率为每分钟1次扫描。每个电压阶跃施加2分钟，以便在每个电压阶跃收集2个ISIG数据点(除了在方案1中，300mV的第一阶跃施加30分钟)。阶跃电压之间的ISIG连接线总是从给定电压阶跃捕获的最后ISIG到下一电压阶跃处捕获的第一ISIG(见图11)。

[0128] 表6-阶梯电压INIT方案概述

[0129]

[0130] 表7-阶梯方案1-300mV至535mV

[0131]

[0132] 表8-阶梯方案3-50mV至535mV

[0133]

[0134]

[0135] a.方案1

[0136] 图10示出方案1的ISIG与施加的电压的关系。

[0137] 此方案的记录数据显示，对于从300mV到480mV的电压阶跃，ISIG没有表现出任何充电或法拉第电流特性，即任何给定电压下的第一ISIG点总是低于在此电压下收集的第二ISIG数据点(见图10)。

[0138] 对于测试的5个传感器中的3个(图10中的灰色、黑色和绿色轨迹)，充电电流和法拉第电流首先表现为从480mV到510mV的电压跳变，即收集的第二ISIG数据点已经衰减，并且低于收集的第一ISIG数据点。对于从510mV到535mV的电压阶跃，所有传感器输出充电电流和法拉第电流。

[0139] b.方案2

[0140] 方案2的绘制结果(从0mV到300mV的电压阶跃)没有显示任何显著的收集到的ISIG，并且大部分时间ISIG保持低并且接近0nA。

[0141] 对于测试的5个传感器中的1个(图11中的灰色轨迹)，充电电流和法拉第电流首先表现为从350mV到400mV的电压跳变，即收集的第二ISIG数据点已经衰减，并且低于收集的第一ISIG数据点。

[0142] 对于从400mV到450mV以及从450mV到535mV的电压阶跃，所有传感器输出充电电流和法拉第电流。

[0143] 上述两种方案的数据表明，充电电流和法拉第电流的初始表现以及这些电流的幅值取决于电压的幅值和电压步长。当步长小时，这些充电电流和法拉第电流的来源可被直接推向535mV的工作电势。另外，与方案1进行比较，方案2的ISIG幅值更小，并且因此电压步长可用于以更软的方式改变电极中铂的状态，而不会损坏铂表面。

[0144] 优点和改进

[0145] 如本文描述，初始化方案的说明性实施方案可提供以下优点：

[0146] 1.可定制传感器初始化方案，使得高的破坏性电流不会通过传感器电极。初始化阶段期间较低的ISIG电流产生减少了不希望的传感器铬损耗。

[0147] 2.每个传感器都可有一个更适合其单独镀层和化学活性层的自适应初始化。

[0148] 3.由于传感器初始化取决于传感器工作的环境(离子强度)，施加到稳压器的Vset可从预定范围中选择，以实现更适合特定体内环境的初始化(取决于单个传感器和传感器工作的环境)。

[0149] 4.Harmony 1传感器使用400mV工作电势，而不实施任何传感器初始化方案。这种无初始化方法反过来会导致更高的背景电流，显著影响第1天的ISIG性能(以高背景电流为特征)，并且因此也负面影响传感器的体内性能。结果，需要为第1天开发和实现定制校准算法。另一方面，本文描述的初始化协议的说明性实施方案减少了对传感器的损坏，并且有助于更快的传感器在(较低背景)中运行，使得不需要为第1天实现专门的校准算法，从而提高了第1天的传感器性能。

[0150] 过程步骤

[0151] 图12示出制造和/或初始化传感器的方法。该方法提供一种技术来区分驱动非法拉第/充电电流的电压(这是由于传感器两边的电荷再分布)和驱动法拉第电流的电压(这是由于涉及各种种类的氧化还原对的反应)。

[0152] 该方法包括以下步骤。

[0153] 框1200表示提供传感器。在一个或多个实施方案中，传感器包括基础衬底；工作电极，其包括具有电活性表面的金属，该工作电极设置在基础衬底上；分析物感测层，其设置在工作电极上方，在存在分析物的情况下，分析物感测层可检测地改变电极处的电流；以及分析物调节层，其设置在分析物感测层上方，其中分析物调节层调节分析物穿过其中的扩散。

[0154] 传感器的示例包括但不限于由制造的Enlite 3GM传感器、Enlite 3670G传感器、Harmony 1传感器或Harmony 2传感器。

[0155] 框1202表示将电路连接到传感器。该电路产生并将初始化电压传输到电极，其中该初始化电压包括与双相电压脉冲组合的斜坡电压(例如阶梯或阶跃电压)。

[0156] 在一个或多个示例中，该电路包括连接到电压产生电路1400的稳压器(例如，如图5中所示)。电压产生电路产生并将初始化电压(Vset)输入到稳压器，并且稳压器将初始化电压传输到电极和电活性表面。

[0157] 在各种示例中，斜坡电压被施加于各种电压步长和扫描速率，和/或以各种频率执行EIS，以便识别改善传感器启动的电压斜坡的特性。因此，伏安法可用于确定传感器可被初始化的工作电势(Vset)范围(如充电电流和法拉第电流的表现所证明的)。对于传感器的不同配置，Vset范围可能不同。

[0158] 框1204表示使用电路(例如，如图5中所示的电流表A)来测量作为斜坡电压中电压的函数的电流(例如，ISIG)。在一个示例中，对于斜坡电压中的多个电压中的每一个，测量包括在第一时间和较晚的第二时间测量电流。

[0159] 框1206表示在计算机1400或专用处理器中确定可用于启动初始化过程的电压参考电平。在说明性实施方案中，计算机或专用处理器确定斜坡电压中的阈值电压，在该阈值电压及以上，电流为法拉第。在一个示例中，该确定包括比较两个不同时间(第一时间和第二时间)处的电流；以及选择阈值电压作为电压斜坡中的最低电压，对于该电压斜坡，第一时间测量的电流高于第二时间测量的电流(例如，见图10和图11)。

[0160] 框1208表示向电活性表面施加初始化电压，其中初始电压(Vset)至少等于在框1206中确定的阈值电压或在该阈值电压的5％内。在各种示例中，电压产生电路调整斜坡电压中的电压阶跃，使得斜坡电压在不到1小时内从初始电压斜坡上升到最终电压。在一个或多个实施方案中，初始化方案包括图13中描述的电压序列。

[0161] 框1210表示最终结果，即传感器，其中工作电极中的金属具有稳定的电荷分布。在一个或多个实施方案中，传感器的特征在于ISIG与2小时移动平均值以5％一致，与稳定(例如，稳态)ISIG以10％一致。已经定义了这种严格的体外标准，用于量化传感器性能，以及将使用本文所述的一个或多个新初始化方案的传感器性能与没有任何初始化的传感器性能进行比较。

[0162] 参考图12描述的过程提供了用于改进智能和自适应传感器初始化的平台。这种自适应初始化能够定制初始化过程，以考虑生理差异(患者对患者的可变性)和制造可变性(由于电极和其它化学活性层中的变化导致的传感器对传感器的可变性)。因此，本发明提供改变传感器中不同层(电极和/或其它化学活性层)的物理和/或化学性质的初始化方案，从而实现具有更快启动时间(更快稳定或稳态操作时间)的改进性能的传感器。

[0163] 图13示出制造和/或初始化传感器的方法。该方法包括以下步骤。

[0164] 框1300表示提供传感器。在一个或多个实施方案中，传感器包括基础衬底；工作电极，其包括具有电活性表面的金属，该工作电极设置在基础衬底上；分析物感测层，其设置在工作电极上方，在存在分析物的情况下，分析物感测层可检测地改变电极处的电流；以及分析物调节层，其设置在分析物感测层上方，其中分析物调节层调节分析物穿过其中的扩散。

[0165] 框1302表示将电路连接到传感器。该电路产生并将初始化电压传输到电极，并且该初始化电压包括与双相电压脉冲(例如，具有0.1Hz至8kHz范围内的频率)组合的斜坡电压(例如阶梯或阶跃电压)。在一个示例中，初始化从法拉第工作模式的前沿(-300mV)开始，并且通过施加将双相电压脉冲叠加在斜坡电压上方的电势来继续。

[0166] 在一个或多个实施方案中，为了加速初始化过程，在静态时间施加非葡萄糖超电势(例如，0-200mV范围内的电压脉冲)。

[0167] 在一个或多个示例中，该电路包括连接到电压产生电路1400的稳压器(例如，如图5中所示)。电压产生电路产生并将初始化电压(Vset)输入到稳压器，并且稳压器将初始化电压传输到电极和电活性表面。

[0168] 在一个或多个实施方案中，斜坡电压包括从初始电压阶跃到最终电压的电压，初始电压引起电极中的电荷再分布或从法拉第操作模式的前沿开始(例如，约300mV)，在最终电压下，当电流在稳态操作期间提供对分析物的可靠测量时，传感器或稳压器被偏置(例如，Vset)。初始电压的示例包括但不限于在250mV-450mV的范围内的电压。最终电压的示例包括但不限于400mV-600mV的范围内的电压。在一个或多个示例中，初始电压至少等于输入到稳压器的最低电压Vset或在该最低电压Vset的5％内，对于该最低电压，电流(例如，ISIG)是法拉第。

[0169] 如本文描述的，电压产生电路可调整斜坡电压中的电压阶跃，使得斜坡电压在不到一小时内从初始电压斜坡上升到最终电压。例如，斜坡电压可被施加一时段，并且包括低于阈值的电压幅值，使得电极和/或基层的金属损耗小于1％。

[0170] 框1304表示最终结果，传感器包括工作电极，该工作电极包括具有稳定电荷分布的金属。在一个或多个实施方案中，初始化电压改变电极中金属的电荷分布，使得在从初始化电压首次施加不到1小时之后，传感器的特征在于具有与2小时移动平均值以5％一致以及与稳定(稳态、非瞬态)ISIG以10％一致的ISIG。

[0171] 此外，应用于本文描述的传感器的自适应或非自适应阶梯电压初始化(SVI)有助于传感器初始化，而不使用高幅值信号产生。传感器初始化期间的高ISIG产生可能会对传感器电极造成苛刻的要求，并且降低传感器性能。

[0172] 处理环境

[0173] 图14示出可用于施加本文公开的初始化电压和电压斜坡的示例性系统1400。

[0174] 计算机1402包括处理器1404(通用处理器1404A和专用处理器1404B)和存储器，诸如随机存取存储器(RAM)1406。通常，计算机1402在存储在存储器1406中的操作系统1408的控制下操作，并且与用户/其它计算机对接以接受输入和命令(例如，模拟或数字信号)并且通过输入/输出(I/O)模块1410呈现结果。计算机程序应用程序1412访问和操作存储在计算机1402的存储器1406中的数据。操作系统1408和计算机程序1412由指令组成，当由计算机1402读取和执行时，这些指令使得计算机1402执行本文描述的操作。在一个实施方案中，实现操作系统1408和计算机程序1410的指令有形地包含在存储器1406中，从而制造计算机程序产品或制品。因此，本文使用的术语“制品”、“程序存储设备”和“计算机程序产品”旨在包含可从任何计算机可读设备或介质访问的计算机程序。

[0175] 在一个实施方案中，计算机1402包括一个或多个现场可编程门阵列(FPGA)或专用集成电路(ASIC)。

[0176] 计算机系统1400连接到工作电极(例如，通过诸如稳压器1414的电路)，以便施加电压Vset。

[0177] 图14进一步示出用于向系统1400供电的电源1416。

[0178] 本领域技术人员将认识到，在不脱离本公开的范围的情况下，可对此配置进行许多修改。例如，本领域技术人员将认识到，可使用上述部件的任何组合，或者任何数量的不同部件、外围设备和其它设备。

[0179] 图15示出根据本发明实施方案的用于驱动可植入传感器的可植入传感器和电子器件。图15示出具有两侧的衬底220，其第一侧222包含电极配置，并且其第二侧224包含电子电路。如图15中看到的，衬底的第一侧222包括在参比电极248的相对两侧的两个反电极-工作电极对240、242、244、246。衬底的第二侧224包括电子电路。如所示，电子电路可封装在密封的壳体226中，为电子电路提供保护外壳。这允许传感器衬底220被插入血管环境或可能使电子电路经受流体的其它环境中。通过将电子电路密封在密封壳体226中，电子电路可在没有被周围流体短路的风险下工作。图15中还示出焊盘228，电子电路的输入和输出线可连接到该焊盘。电子电路本身可以多种方式制造。根据本发明的实施方案，可使用工业中常见的技术将电子电路制造为集成电路。

[0180] 应当理解，本发明不限于所描述的特定实施方案，因此当然可以改变。还应当理解，本文所用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，而不旨在进行限制，因为本发明的范围将仅受所附权利要求书的限制。在对优选实施方案的描述中，参考形成其一部分的附图，并且其中以例示方式示出可实践本发明的具体实施方案。应当理解，在不脱离本发明的范围的情况下，可以利用其他实施方案并可以进行结构改变。

[0181] 虽然说明了本发明的一些实施方案，但是这些描述和具体示例是通过说明而非限制的方式给出的。在不脱离本发明的精神的情况下，可以在本发明的范围内进行许多改变和修改，并且本发明包括所有这些修改。

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