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用于治疗癌症的系统

阅读：553发布：2020-05-12

专利汇可以提供用于治疗癌症的系统专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且体腔癌症治疗装置产生用于使用在“低温热疗 ”和电离辐射和/或化疗相结合的癌症治疗方案中的磁场。不像其他竞争的系统，体腔癌症治疗装置并不直接利用致死的温度杀死或消融癌细胞，体腔癌症治疗装置利用所产生的磁场，通过加热注入到膀胱内的纳米颗粒将它们保持在额定的42℃一段时间以给癌症和癌症干细胞压力。，下面是用于治疗癌症的系统专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种用于治疗癌症的系统，所述癌症位于身体中的器官的腔体内，其特征在于，包括:
直接引入到所述腔体内的氧化铁纳米颗粒溶液，所述氧化铁纳米颗粒溶液的浓度在
20mg/ml和300mg/ml之间，所述氧化铁纳米颗粒溶液与所述腔体表面的组织接触；
直接引入到所述腔体内的化疗药物；
手术台，用于定位所述包含所述腔体的身体；
至少两个无芯线圈，定位以产生在所述腔体内延伸的治疗交流磁场；
至少两个温度测量探针，用于感应所述腔体内的溶液温度；
与自动频率控制电路相联系的控制计算机，用于施加驱动电流到所述至少两个无芯线圈以产生所述治疗交流磁场，以及用于调节到所述无芯线圈的驱动电流，使所述腔体温度以预定速度升高以及使所述腔体保持预定温度到预定时间，以响应所述腔体的感应温度；
其中，
所述磁场的频率在30kHz和100kHz之间，以及
所述腔体位于包括膀胱、乳房、子宫颈、结肠、子宫、阴道、食道、胃和大脑的器官之一中，所述腔体自然存在，或者形成于所述器官中；所述温度升高的预定速度在0.0008°K/s和
0.4073°K/s之间；所述预定时间在15和60分钟之间；所述预定温度在42℃和43℃之间。
2.根据权利要求1所述的用于治疗癌症的系统，其特征在于，还包括:用于引入所述氧化铁纳米颗粒溶液到所述腔体以用于治疗以及用于在治疗后将所述氧化铁纳米颗粒溶液从所述腔体移除的装置。
3.根据权利要求1所述的用于治疗癌症的系统，其特征在于，还包括:用于引入所述氧化铁纳米颗粒溶液到所述腔体以用于治疗以及用于在治疗后将所述氧化铁纳米颗粒溶液的至少一部分从所述腔体移除的导管。
4.根据权利要求1所述的用于治疗癌症的系统，其特征在于，还包括：用于保护身体不进行治疗的部分的屏蔽件。

说明书全文

用于治疗癌症的系统

技术领域

[0001] 本发明通常涉及像人体这样的活的生物体中的侵入性药物例如病原体或癌症的治疗领域，更具体地说，涉及一种产生用于应用到活的生物体的能量场的系统，以激活注入到活的生物体内的纳米颗粒。

背景技术

[0002] 任何时候，低温热量施加到活的生物体，如人体，当他处于利用辐射和 /或化疗治疗癌症时，癌症治疗的效果大幅增加。该过程的困难在于以一种精确控制的方式仅“施加热量”到正在治疗的癌变区域。

[0003] 一种现有的癌症治疗方法试图将活的生物体放置在热水包中，这会导致严重副作用，包括死亡，因为病人体温的控制不精确。这种癌症治疗方法往往会导致与热休克或中暑类似的状况，因为活的生物体不能充分的去除被施加的热量以维持安全的体温。

[0004] 另一种癌症治疗方法，称之为区域热疗，利用微波能量，从外部源施加到活的生物体，以加热组织。这种方法依赖于一个事实，即该组织主要由水组成，水是偶极性的并随着水分子与被施加的交流磁场的相一致的“物理翻转”而被加热。这种“翻转”导致分子摩擦，因而被加热。不过，组织的微波加热会引起热点和烧伤(像微波炉那样)。此外，引导微波能量只加热所感兴趣的组织实际上是不可能的；周围的非癌变组织也因此被加热，有时可以达到烧伤的程度。研究表明病人可能受到来自微波加热方法的二度和三度的烧伤。

[0005] 第三种癌症治疗方法使用“天线”，如单极天线，通过导管插入到体腔内部进行加热。同样，如前面那样，严重的热点和烧伤可由具有非故意的破坏作用的电磁场(在微波频率)的不均匀应用所导致。

[0006] 体现在现有技术中的所有癌症治疗方法在病人安全、治疗效果和成本这些方面具有显著的缺陷。此外，在美国，唯一被批准的用于人的膀胱癌治疗手术是以纯化疗为基础的方法，没有任何的膀胱组织或化疗药物被加热，以施加压力并帮助杀死剩余的癌细胞。其他如由设置在外部的源头对人体进行微波加热的方法只用于试验或临床前研究。基于导管的方法仅在欧洲某些国家被批准使用。

[0007] 因此，膀胱癌的现有治疗方法的可以归纳为：

[0008] 不带热疗的化疗-最小的效果。

[0009] 不带热疗的辐射-最小的效果。

[0010] 带有膀胱组织的微波加热的化疗会导致烧伤、不均匀加热、热点、冷点、患者的疼痛、患者的不舒服和非故意地加热非膀胱组织。

[0011] 带有在膀胱空间内部通过小天线的基于导管的射频加热的化疗导致烧伤、不均匀加热、热点、冷点、患者疼痛和患者不舒服。

[0012] 没有基于导管的系统，循环化疗流体是无法运行的，因为尿道的物理尺寸、不均匀热力学(不能仅去除“冷”液体并用“热”液体替换)，穿过尿道的再循环的化疗药物是具有腐蚀性和非常有害的，尿道可以容易的被插入其内的大量物体所损害，并且化疗药物(例如丝裂霉素C)是非常昂贵的。所有这些增加了所需要的丝裂霉素C的用量以保证化疗药物浓度在流体的总的循环体积中是均匀的(如果循环流体被使用，丝裂霉素C的额定用量需要升高4到5倍)。

发明内容

[0013] 本发明的用于产生用于治疗体腔或类似体腔的器官内的癌症的能量场的装置(本文中称之为“体腔癌症治疗装置”)消除了现有癌症治疗系统的缺点和不足之处，通过实施在体腔内创建“低温热疗”条件与电离辐射和/或化疗相结合的过程。这种治疗方案的结合有可能提高癌症在长期上的治疗效率至少2-4倍，同时降低所需要辐射和化疗药物的程度。体腔癌症治疗装置可以用于加热癌细胞到致死温度(46摄氏度或更高)，人们相信，加热癌细胞到超过人体环境温度5℃-6℃(低温热疗)可以实现显著的益处，不会导致加热到更高的细胞致死温度的风险。不像其他癌症治疗系统，该体腔癌症治疗装置并不直接利用致死温度杀死或消融癌细胞，该体腔癌症治疗装置利用热疗给癌细胞或癌症干细胞施加压力，通过将它们保持在额定的42℃-43℃一段时间，例如30至60分钟，温度和方案由治疗医生设置。

[0014] 该体腔癌症治疗装置提供了一种系统级的方法来治疗癌症，在围绕体腔的组织中获得非常均匀的温度，从而实现最佳的效能，又不伤害或疼到患者。这是通过“目标颗粒”的包含物实现的，例如纳米颗粒，与化疗药物一起加入体腔内，使体腔癌症治疗装置能够在外部产生一个能量场，通过纳米颗粒的激活以引起化疗药物和体腔的周围组织的加热。施加的能量场的特征的适当选择能精确控制通过纳米颗粒的运动的热量产生。该体腔癌症治疗装置使用完全匹配或配对的纳米颗粒，具有给定的材料组分和多组材料性能，与精确定义的电磁场相一致，在这种情况下，主要是磁场。通过使用某些性能和规格的磁场，只有纳米颗粒被加热，同时含有纳米颗粒的癌细胞区域的周围健康组织不被加热。

[0015] 一种上述过程的替代方案是将化疗药物注入到膀胱内并插入“气球”到膀胱内。该气球与膀胱的形状相吻合，因此溶液中的纳米颗粒被放入到气球中，吹大气球并使化疗药物进入气球和膀胱壁之间的空间。气球中的纳米颗粒溶液通过照射能量场的应用而被加热。所产生的热量传递到膀胱壁和化疗药物。在以上所提到的过程的其余部分的结尾，纳米颗粒被从膀胱中除去，然后气球也由膀胱的内部除去，如化疗药物那样。或者，流体溶液可以通过气球循环，不使用纳米颗粒，以维持膀胱内的化疗药物的温度。

[0016] 此外，相关的纳米颗粒输送过程是非侵入性的，意味着纳米颗粒包含在插入到体腔的流体中，然后在手术后除去。对某些类型的癌症，这具有很多附带的优点：(A)纳米颗粒不进入血液，(B)控制通常在溶液中含有化疗药物的复合流体中的纳米颗粒的准确浓度(除非治疗是纯电离辐射)，(C)已知的纳米颗粒的浓度能够使更精确的加热照射方案，(D)纳米颗粒在手术后被除去，不留在体内，(E)化疗药物和纳米颗粒溶液的预混合很容易获得。

[0017] 尽管本文公开的最优实施例是使用体腔癌症治疗装置实施用于膀胱癌的治疗方案，本文所描述的该装置也可以用于其它“类似体腔”的器官或身体结构。身体器官如结肠、子宫、阴道、子宫颈、食道、胃等等，这些都是自然的腔体或封闭以形成临时的腔体，对于这些都是可用于该安全和有效的治疗方案的身体器官。基于导管的气球可以以一种管状结构放置在癌变区域的两端以只治疗“导管”的那部分。另一种用于治疗的身体区域也可以是留有组织空洞的外科手术形成的腔体，例如：在大脑中去除肿瘤，该手术使用纳米颗粒和化疗药物填充该空洞，然后通过外部生成的磁场的应用加热该组织和化疗药物。其他外科手术产生一个空洞，例如在乳房中去除肿瘤，可以使用这种方法治疗。

[0018] 使用本文描述的治疗方法和方案具有一些优点：

[0019] 用于颗粒包含物的封闭系统。

[0020] 颗粒从未系统性的引入。

[0021] 治疗效果的显著提高。

[0022] 功效增加高达2-4倍；在某些情况下可能更高。

[0023] 该治疗以一种新的和创新的方法重新使用现有的化疗和/或放射治疗方案和药物。

[0024] 该治疗显著降低烧伤、热点、冷点或非故意加热组织的可能性。附图说明

[0025] 图1A和1B以流程图的形式分别示出了用于实施体腔癌症治疗装置的手术和这种方法的膀胱癌治疗实施的各种步骤；

[0026] 图2-5示出了使用外部产生的磁场照射患者的装置；

[0027] 图6A和6B示出了体腔癌症治疗装置的框图；

[0028] 图7示出了人体膀胱的截面图，示出了主要组成部分；

[0029] 图8以图形的形式示出了亥姆霍兹线圈的总“获益”的曲线图，由计算机建模系统生成；

[0030] 图9A和9B以图形的形式示出了亥姆霍兹线圈的实验电阻作为频率的函数的曲线图；

[0031] 图10以图形的形式示出了纳米颗粒的预测磁加热曲线，绘制成场强与颗粒浓度的函数；

[0032] 图11以图形的形式示出了治疗方案中的以摄氏度为单位的膀胱内典型温度的测量值与时间的曲线图；

[0033] 图12以图形的形式示出了治疗方案中的以A/m为单位的典型场强的测量值与时间的曲线图；

[0034] 图13以图形的形式示出了治疗方案中的以ml为单位的膀胱流体的体积与时间的曲线图；

[0035] 图14以图形的形式示出了治疗方案中的以mg/ml为单位的典型颗粒浓度与时间的曲线图；

[0036] 图15以图形的形式示出了治疗方案中的以mg/ml为单位的典型颗粒浓度与时间的曲线图叠加以ml为单位的膀胱流体的体积与时间的曲线图；

[0037] 图16以图形的形式示出了膀胱血流量与膀胱体积的曲线图；

[0038] 图17A、17B示出了带有相应的导管和人体解剖说明的在人体膀胱内的导管；

[0039] 图18以流程图的形式示出了使用导管灌注颗粒到膀胱中但保持颗粒与膀胱隔离的过程。

具体实施方式

[0040] 低温热疗

[0041] 低温热疗与电离辐射和/或化疗的结合具有增加癌症治疗2-4倍功效的可能性，如上文所述，同时降低了所需的辐射和化疗药物的水平。低温热疗的另外的好处是再氧合，氧在癌变区域的水平大大提高。这特别对癌症和癌症干细胞有很大的压力，它们大多数明显更喜欢缺氧环境。当癌症保持在低温热疗状态，可以获得其他显著的生物学上的益处；急性酸化和减少热休克蛋白(HSP)的释放。可以获得其他益处，因为电离辐射和低温热疗各自影响细胞繁殖过程的不同阶段，M和S。

[0042] 从37℃的人体环境温度到42℃至43℃之间的目标温度，在37℃以上每升高一度会增加化疗药物的效果。这种化疗药物效果的增强可以改变在没有基于纳米颗粒的热疗的情况下的所说的15％-20％的10年治愈率，对于某些癌症，如膀胱癌，基于纳米颗粒的热疗，通常可以升到50％-60％。膀胱癌的这种改进达到的治愈效果是显著的，预计随着这种技术应用到其他癌症和甚至其他疾病，类似的效果和治愈率是显而易见的。

[0043] 药物，如PARP(聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶)抑制剂，干扰癌细胞在某些癌细胞中自我修复受损的DNA的能力。因此，如果某些癌细胞的DNA被故意破坏，而且PARP抑制剂阻止癌细胞“自我修复”DNA，该癌细胞会死亡。但是，PARP抑制剂不会非常有效，除非环境温度升高到42℃-43℃的范围。需要注意的是，热疗在干扰细胞DNA繁殖方面也非常有效。因此，能够将癌变区域的环境温度从37℃提高到42℃-43℃对于PARP抑制剂可以有效的阻止癌细胞自我修复它们被故意破坏的DNA是必要的。PARP抑制剂和低温热疗方案，单独地和一致地影响/阻止癌细胞的修复受损癌细胞DNA的能力。此时，可以相信同时加热癌变区域是最有利的方案，但是为什么与辐射或化疗的时间相关的前或后加热方案是优选的，可能是有原因的。

[0044] 纳米颗粒被体腔癌症治疗装置激活，其产生一个精确形成的能量场以用产生选择效应所需要的最小能量提供对纳米颗粒的照射。该能量场的特征选自包括以下能量场特征：场类型、频率、场强度、持续时间、场调制、重复频率、波束尺寸和焦点，这些都是以一种选择的方式激活正在治疗的目标活的生物体的一部分中的纳米颗粒所需要的。此外，能量场的特征的映射具有很大的弹性并允许同时使用多种类型的纳米颗粒。

[0045] 需要重点注意的是，利用体腔癌症治疗装置激活纳米颗粒是高度确定的，意味着给定的粒子被预先确定特征的给定能量场最优地激发或激活。通用的或随机的场激活不会最优地激活给定的颗粒。纳米颗粒的场激活被认为是系统的“输入能量”或“输入驱动功能”。通常，“输入能量”被纳米颗粒变换成“输出能量”，它是一种热输出。

[0046] 体腔癌症治疗装置的操作

[0047] 图1A示出了本发明的体腔癌症治疗装置40的通常操作的流程图，图1B 示出了本发明的体腔癌症治疗装置40用于膀胱癌治疗方案中的通常操作的流程图。本发明的体腔癌症治疗装置40，如本文中所描述的，用于生成用在这些治疗方案中的磁场。

[0048] 在图1A的步骤101A中，纳米颗粒溶液通过任何适于医务人员使用的技术被插入到目标体腔中。在步骤102A中，体腔被外部产生的能量场的应用所照射，如由图2-5、6A和6B所示的体腔癌症治疗装置40所产生的磁场。在步骤103A中，能量场由体腔癌症治疗装置40维持以缓慢加热该体腔到预定的温度。在步骤104A中，一个或多个化疗药物加入到体腔，随着在步骤103B 中化疗药物选择地被预热到预定的期望温度。在步骤105A中，体腔癌症治疗装置40通过能量控制器62在体腔和/或化疗药物中建立恒定的选择温度，该能量控制器62通过控制计算机409、波形源403、601，放大器404和电流检测电路614调节施加的能量场。然后该流程前进至步骤106A-108A，体腔癌症治疗装置40的能量控制器62测试，通过温度传感器616或617和控制计算机409，以确定体腔/化疗药物的温度是否在预定的限度内，如果不在，调节磁场的强度以达到预期温度。维持预期温度的过程持续预定的时间直到在步骤108A中体腔癌症治疗装置40的能量控制器62计算出预定的时间已经流逝，在该时间点，该流程前进到步骤109A，撤去磁场，体腔和化疗药物被允许冷却，通常从体腔中移除该纳米颗粒溶液和化疗药物。

[0049] 或者，在步骤110A中，纳米颗粒和一种或多种化疗药物溶液的混合物被加入到该体腔中，该混合物选择地被预热至预定的所需温度。在步骤111A 中，体腔由外部产生的能量场的应用所照射，如在步骤103B中由图2-5、6A 和6B所示的体腔癌症治疗装置40所产生的磁场。该流程然后前进至步骤 105A，体腔癌症治疗系统的能量控制器62在体腔和/或化疗药物中建立恒定的选择温度，步骤106A-109A如前文描述的执行。

[0050] 治疗方案由医生确定，该医生选择时间和温度参数。此外，纳米颗粒和一种或多种化疗药物溶液可以混合、预热，然后插入到体腔。这可以减少治疗时间并通过仅实施一次插入步骤简化过程。

[0051] 膀胱癌的治疗

[0052] 刚刚描述的方法可以用于以上提到的各种体腔，图1B提供了图1A所示的流程图的另外的细节以说明该过程可以定制用于某些体腔和癌症类型。特别是，图7示出了人体膀胱的横截面图，示出了膀胱的主要部分。逼尿肌是一层膀胱壁，由排列成螺旋的、纵向的和圆束的平滑肌纤维组成。膀胱位于腹部中脐侧韧带和脐正中韧带附近。膀胱通过输尿管接收尿液并通过供给尿道的输尿管的开口排出尿液。一种膀胱癌的形状，如图7所示，称之为“非肌层浸润性膀胱癌”，其位于膀胱的内表面上，通常穿过粘膜不深于500微米。因此，进入到膀胱内的化疗药物的插入确保化疗药物与癌症相接触。

[0053] 当膀胱被拉伸时，这表明副交感神经系统收缩逼尿肌。这促使膀胱通过尿道排出尿液，这会经过前列腺。为了使尿液离开膀胱，自动控制的输尿管内括约肌和主动控制输尿管外括约肌必须都打开。这些肌肉有问题会导致失禁。如果尿液的量达到膀胱容量的100％，主动括约肌变得不能自主，尿液立即喷出。膀胱可以存有300-500ml的尿液。随着尿液的积累，膀胱壁由于拉伸而变薄，允许存储更多数量的尿液而不会有内部压力的显著升高。

[0054] 当达到大约25％的额定容积时排尿的冲动就开始了。如果需要，主体在这个阶段容易抑制排尿的冲动。随着膀胱继续填充，排尿的意愿变得强烈，很难忽略。最终，膀胱填充至该点，排尿的冲动变得势不可挡，主体将无法忽略它。

[0055] 刚刚描述的方法可以用于如以上所述各种体腔，图1B提供了图1A所示的流程图的另外的细节以说明该过程可以定制用于特别的体腔和癌症。任何具体的体腔和癌症类型显然可以影响这种定制。

[0056] 在图1B的步骤101B中，纳米颗粒溶液通过经过穿过尿道的导管插入到膀胱，流体的体积选择不会充满膀胱，为化疗药物和治疗期间正常产生的尿液预留空间。在步骤102B中，膀胱被外部产生的能量场的应用照射，如由图 2-5、6A和6B所示的体腔癌症治疗装置40所产生的磁场。能量场持续以缓慢加热膀胱，通过纳米颗粒的照射，在步骤103B中，达到预定的温度，通常是42℃-43℃，在加入化疗药物之前。在步骤104B中，一种或多种化疗药物，如丝裂霉素C，添加到膀胱，化疗药物可选择的预热到预定的所需温度，通常是42℃。在步骤105B中，体腔癌症治疗装置40的能量控制器62在预定的时间内建立恒定的流体的选定温度，通常为42℃-43℃，流体位于膀胱和周围的组织中。光纤温度传感器617与计算机控制算法409一起用于依靠施加到放大器404的反馈控制信号602来管理和调节施加的场强。该流程然后前进至步骤106B和108B,体腔癌症治疗装置40的能量控制器62检验以确定膀胱/化疗药物的温度是否在预定的温度限度内，如果不在，调节磁场的强度以达到所需的温度。维持预期温度的过程持续预定的时间，通常是60分钟，直到步骤108B中体腔癌症治疗装置40计算出该预设时间已经过去，在该点，流程前进至步骤109A，撤去磁场，膀胱和化疗药物被允许冷却，通常从膀胱中通过排尿或冲洗除去纳米颗粒溶液和化疗药物。

[0057] 在某些情况下，希望没有纳米颗粒接触或进入接触人体组织，包括膀胱内层(粘膜)。同时，又希望加热膀胱(或人体组织)的内部以增强化疗药物或辐射的效果，其一或两者都旨在杀死有害的癌症和癌细胞。在膀胱癌的例子中，希望增强化疗药物如丝裂霉素C(MMC)的效果。上述方法的一种替代方案是注入化疗药物到膀胱内并插入“气球”到膀胱内。通过使用基于导管 (导尿管)组件的气球，纳米粒子可以被加热并与人体组织-膀胱层保持物理隔离。气球塑造膀胱的精确形状，这样纳米颗粒溶液可以放入气球中，吹大气球并迫使化疗药物进入气球和膀胱壁之间的空间。气球中的纳米颗粒溶液通过照射场的应用被加热。或者，流体溶液可以通过导管循环并进/出该气球，不使用纳米颗粒，以维持膀胱内的化疗药物的温度。所产生的热量传递到膀胱壁和化疗药物。在如上述过程的剩余部分，纳米颗粒溶液由气球中除去，气球由膀胱内部除去，如化疗药物那样。

[0058] 气球导管过程细节

[0059] 图17示出了带有已经插入到膀胱1401内的导管1430的人体膀胱1401。导管组件(1430，1432,1434,1436)插入到膀胱1401中，膀胱1401与肾脏相连接(尿液经过输尿管1402A和1402B流入到膀胱1401中)，尿道1406 作为膀胱1401排尿的途径(通过排尿)，同时作为插入导管组件的通道。导管1430沿其长度方向具有孔或管，称之为腔。这些腔位于导管
1430的管状部分的横截面。这种特殊的导管具有四组腔，腔的数量通常只受限于包含腔的“管道”的尺寸。“管道”的尺寸以“法式”(French)单位计量，用于膀胱使用，导管通常在18到
24(French)之间。French的数字越大意味着“管道”具有越大的直径。

[0060] 导管通常由挤压硅胶或乳胶材料构成(管是1430、1436，其设置有腔 1420、1422、1424、1426)。气球(1432和1434)通常通过“吹制”技术制成。总的来说，挤出管1430加上气球
1432、1434构成整个导管组件。热电偶1440、1442和1444的加入使用于控制磁场的强度的能量控制器62的温度控制反馈机制变为可能，控制纳米颗粒能够加热到多热。例如，输入腔
1426 连接出口1436，出口1436位于导管1430的顶端，在大气球1434的上方。这种特殊的腔组件用于使流体流入或流出膀胱1401。在该过程的开始，腔对 1426也可以用于排出任何多余的尿液，在该过程开始之间它还可以用于加入丝裂霉素C，一种化疗药物，到膀胱1401内。

[0061] 加热和化疗药物的结合是治疗方案的基础，与只使用化疗药物(如已知的由泌尿肿瘤科所实施的)相比，这具有显著的更高的效果。通过增加热量到膀胱组织和癌症在额定的一个小时治疗期限，丝裂霉素C(MMC)治疗膀胱癌的效果相当显著—10年完全治愈率由15％增加到53％。

[0062] 腔配对，1424(输入)和1434(输出到大气球1434)，用于注入纳米颗粒到气球1434中。用气球容纳纳米颗粒的一个优点是输尿管1402B和1402A 不会用来自肾脏的尿液稀释纳米颗粒的浓度。因此，纳米颗粒的浓度是稳定的，它会简化加热控制算法。

[0063] 丝裂霉素C(MMC，化疗药物)通过腔1426和出口1436直接注入到膀胱 1401内。腔1422用于吹大小气球1432，通常用空气；小气球1432的目的是使导管1430在治疗期间保持设置在膀胱1401内。所期望的是保持大气球 1434离开膀胱壁，因为气球1434是热源，所期望的是没有热气球表面接触膀胱壁以阻止任一烧伤或过度加热。

[0064] 在这个例子中，腔1420用于连接三个热电偶1440、1442和1444，它们给能量控制器62检测不同位置的温度。热电偶1440检测膀胱1401内的流体 (MMC和尿液)的温度，热电偶
1442检测装有纳米颗粒(通过腔1420装入) 的气球1434的中心的温度。检查气球1434的中心的温度是重要的，因为它使能量控制器62知道最高温度是多少以及穿过膀胱1401的温度梯度是什么。热电偶1444位于气球1434的外边缘，用于确保外部气球温度对于膀胱1401 是安全的，气球应该接触过膀胱壁。在数学上，热电偶1442和1444之间的温度差是可以确定的，作为梯度，该计算可以与测量的温度比较作为错误检查以确保没有热电偶错误报告它们的数据。通常，热电偶1444测量温度高于膀胱壁的温度2℃-4℃。所用的热电偶通常是基于光纤的，利用砷化镓(GaAs) 晶体，其在给定温度下以给定的频率振动。该振动频率被检测到并转换成温度测量结果报告给在温度到磁场强度反馈回路中的电子系统。光纤传感器是重要的，因为它们不受磁场的存在的影响，磁场用于激活颗粒做布朗运动由此产生摩擦热。

[0065] 图18示出了形成纳米颗粒加热过程的流程图。在步骤1801中，导管1430 插入到膀胱1401中，在步骤1802中，确认被放置在膀胱1401中的正确的位置上。在步骤1803中，小气球1432充气(通常用空气)；该小气球1432使导管1430保持正确安装，同时帮助该大气球1434保持加热的纳米颗粒接触膀胱内层。

[0066] 这种治疗主要针对非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)，这是息肉性和向内生长到膀胱1401的膀胱壁中，通常，具有类似茎的结构。现有的热预测表明，热治疗只需要穿透到膀胱壁内0.5mm以治疗Ta到T1非肌层浸润性膀胱癌 (NMIBC)类型的膀胱癌。在步骤1404中，纳米颗粒通过腔1424加入到大气球1434中。在步骤1805中，化疗药物，如丝裂霉素C(MMC)，直接通过腔 1426加入到膀胱1401中。接下来，如本文前面所描述的施加磁场。在步骤 1806中，纳米颗粒在气球1434中以规定的方式加热。在步骤1807中，全部的系统温度由能量控制器
62通过热电偶1440、1442和1444监控。需要注意的是，丝裂霉素C(MMC)和纳米颗粒中之一或两者都可以预热至人体标准温度37℃，在如以上所述的通过导管1430加入之前。该两种材料的预热缩短了总的过程时间因为它们在加入时是身体温度。

[0067] 在步骤1808中，能量控制器62检查一个或多个热电偶以确保它们处于适当的工作温度，如果过热，反馈到放大器404使馈入到线圈601、602的电流减小，进一步降低产生的磁场，由此降低加热速度。一旦达到预期的运行温度，在步骤1809中，运用磁场使纳米颗粒保持在规定的温度，通常是42℃ -43℃，用于低温非消融治疗。

[0068] 在步骤1810中，利用加热的纳米颗粒和化疗药物，在规定时间段内医生处理治疗方案，但通常是在治疗温度下1个小时。普遍认为，1℃的温度升高可以减少治疗时间段的1/2，2℃的温度升高加热时间段减少1/4。不过，温度与时间的配对是确定的，并最终由治疗医师负责。

[0069] 在步骤1811中，治疗完成，“反向”过程现在起作用。在步骤1812中，纳米颗粒通过腔1424由气球1434排出。在步骤1813中，化疗药物可以通过腔1426排出，或者导管1430可以拉出，患者排尿排出化疗药物。这是目前化疗药物是如何移除的。通过导管(导尿管)1430去除化疗药物具有一个优点，基于化疗药物对尿道和它的内层如何腐蚀的。在步骤1814中，导管1430 被移除，在步骤1815中，治疗过程完成。

[0070] 癌细胞与热疗

[0071] 对于分裂中的细胞，其分裂存在四(4)阶段：M阶段、G1阶段、S阶段和G2阶段，辐射和热疗各自影响不同阶段。热疗在S阶段的后半段最为敏感，DNA复制阶段。热疗影响的下一细胞阶段是M阶段，细胞分裂。但是，辐射在M阶段(细胞分裂)的敏感度高，在S阶段(DNA复制)的敏感度低。因此，热疗与辐射配合尤其适用S阶段，为DNA复制阶段。这就是低温热疗和辐射相结合是如此有效的原因。如上文所提到的，PARP(聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶)抑制剂影响DNA修复阶段，与热疗起作用相似，热疗以高于身体环境温度每度效果倍增的速度增强化疗的效果。

[0072] 在磁场中被加热的纳米颗粒必须呈现磁性并是一般铁磁性质的。如磁赤铁矿Fe3O4和磁赤铁矿Fe2O3材料，当以纳米尺寸生产时，会在时变磁场中被加热。这些交流或交变电流磁场通常是在千赫兹频率范围，但也可以是兆赫兹频率范围。对于优选的布朗加热模式，最佳频率范围是30,000到 100,000赫兹(30-100KHz)。颗粒的尺寸在直径方面足够小以被称为单畴。

[0073] 磁场激励是通过交变电流驱动的，波的相位的变化由正到负到正(等) 导致纳米颗粒磁排列变化，进而导致加热。磁排列变化导致一部分感应能量转化为热能(通过纳米颗粒)。两种形式的磁加热包括：一、基于摩擦的加热，由纳米颗粒相对于细胞运动(例如布朗)产生；二、基于磁畴的加热(尼尔)，纳米颗粒是静止的，纳米颗粒中的磁畴是变化的。取决于与频率有关的颗粒尺寸，加热可能同时包括布朗(Brownian)和尼尔(Neel)模式。

[0074] 首先，基于摩擦的，称之为布朗加热，纳米颗粒物理翻转，产生基于机械摩擦的加热。因为纳米颗粒是物理翻转，具有最优的用于纳米颗粒加热的弛豫时间，弛豫时间与纳米颗粒的大小和激活频率都相关。纳米颗粒与频率的唯一配对产生最佳的加热。在这种情况下，纳米颗粒尺寸，包括核心加上任何涂层，称之为流体直径，这是对布朗加热重要的复合尺寸。此外，材料的性质，如磁化强度和各向异性影响在哪里以及如何加热。

[0075] 第二种方法，仅有磁畴在变化，称之为尼尔(Neel)加热。在这种情况下，非常窄的尺寸和相应的频率匹配能够加热；这些参数的任何微小变化会导致纳米颗粒完全不能被加热。这是非常敏感的，导致尼尔(Neel)加热为次选方法。

[0076] 磁性纳米颗粒的其他加热方法包括磁滞和瑞利(Rayleigh)，这些方法通常用于比较大的颗粒，比如说尺寸一般超过50纳米。通常情况下，单畴模式，纳米颗粒比较小，通常小于50纳米，具有布朗和/或尼尔加热，作为优选。现有的优选磁场产生装置是一组线圈，其发射磁场到肿瘤区域，该磁场在癌症所在区域产生一个均匀容积。覆盖肿瘤的相对均匀的磁场对于热点最小化是重要的(我们假定纳米颗粒在覆盖肿瘤的区域吸收是相对均匀)。

[0077] 治疗手术台/设备

[0078] 图2-4、6A和6B示出了体腔癌症治疗装置40，其用于用外部产生的磁场照射患者。两个线圈401和402，设置在患者407的上方和下方，产生位于两个线圈401、402之间的磁场，磁场无害的经过患者407的身体。该磁场激励被插入到患者407的膀胱腔内的20纳米标称大小的磁赤铁矿Fe3O4纳米颗粒以使他们的被加热，主要通过布朗激励。布朗加热导致颗粒以激活频率的速度物理翻转，在该例子中，是40KHz。纳米颗粒的加热的程度基于线圈 401、
402中的电流的程度，其产生预先规定程度的所给定的磁场强度。

[0079] 图3和图4示出了开放式线圈如何提供用于附加的治疗方案的电离X射线辐射408的通道。再次，体腔癌症治疗装置40的优选实施例产生磁场照射对磁场敏感的纳米颗粒。不过，电场和电场颗粒或物质也可以使用。例如，丝裂霉素C(MMC)是偶极的，可以用电场进行加热。如果是这样，这将不再需要纳米颗粒。

[0080] 图2-4示出了患者(活的生物体)407面朝上躺在手术台405上，体腔癌症治疗装置40的线圈组件401、402在患者407身体上方滑动以使线圈对 401、402最优的排列于患者的身体的被照射区域(包含纳米颗粒的区域)的上方。需要注意，虽然在图2的这个角度不能直接看到，体腔癌症治疗装置 40的下线圈402位于桌面下方与上线圈401在患者407的上方一致的滑动。图6B示出了体腔癌症治疗装置的横截面图，示出了两个线圈、目标区域、磁场减小的周围区域和周围缓冲区域，目标区域是磁场聚焦于躺在手术台上的患者的区域。体腔癌症治疗装置40的概念采用线圈直径为60厘米或23.6 英寸的环形线圈。实际上，线圈401、
402可以是任何形状或尺寸，如矩形。其他线圈401、402也可以加在如图4和5所示的正交平面(作为单独线圈) 以增加均匀加热区域的大小。在该概念中，“第一绕组，上线圈”到“第二绕组，下线圈”的空间是30厘米(可以增加以适应较大的人)。线圈401、402 的空间的增加也意味着比现有直径的线圈更大的线圈直径或更大的驱动电流 (补偿磁场的降低或由于增加空间而被“拉伸”)以产生同样量级的能量场。或者，低的场强可以附加需要稍多的时间以达到目标温度的说明来使用。

[0081] 图2也示出了体腔癌症治疗装置40的一个实例，具有电子设备架，包括信号源403、信号放大器404、带有软件的控制计算机409、带有GUI触摸屏的用户输入键盘410和光纤温度测量系统617，也示出在图6A和6B中的原理图中。自动频率控制(AFC)电路619通过检测电压和电流之间的相位并选择一个新的激活频率以回到谐振驱动频率，使能量控制器62回到谐振。医生用控制计算机409选择所产生的能量场的特征，如以上所述，以匹配插入到腔体内的纳米颗粒的特征，以及确定治疗方案：温度、持续时间和加热曲线。或者，介入式温度传感器616具有位于患者407身上的感应元件。另外，膀胱加热组件使用弗利导管管理纳米颗粒和化疗药物如丝裂霉素C(MMC)，光纤温度探针可以插入到体腔内测量膀胱内的流体的治疗温度。最后，磁场探针618可以用于测量腔体内的磁场。

[0082] 准均匀场的磁体积区域近似于，在身体厚度方向35cm，在身体宽度方向 35cm，在身体长度方向35cm，也即在身体厚度方向11.8英寸，在身体宽度方向13.8英寸，在身体长度方向13.8英寸。总的来说，为36,750立方厘米“均匀磁场”体积，或2,247立方英寸“均匀磁场”体积。一般认为，该均匀磁场体积足够用于几乎任何没有发生转移的区域性癌症。这些均匀场区域可以进一步在图8、9A和9B中看到，计算模拟显示了预期的磁场密度。

[0083] 体腔癌症治疗装置40的线圈401、402需要其他无源器件以允许它们有效、安全的和给定的放大器设计一起工作。大多数放大器404更喜欢“真实”输入，就输入阻抗由线圈负载提供而言。为了在体腔癌症治疗装置40中实现“真实”阻抗，线圈的感抗必须与等效串联电容615匹配以抵消无功电压。这是保留以符合放大器的运行需要。如图6A所示，线圈401、402和电容615，串联连接，实现了串联LC电路，其在期望的照射频率谐振。该串联LC电路，在谐振照射频率，具有零电抗和仅有线圈401、402的交流电阻以及电容615 的等效串联电阻(ESR，Equivalent Series Resistance)。

[0084] 谐振时，留在线圈里的是交流电阻损耗。电容器615具有等效串联电阻 (ESR)，其依赖于频率；为了获得低的等效串联电阻(ESR)，几个电容器需要并行设置(如果电容器都在系统输入处)；或者，如图6B所示，电容器分配到子线圈的绕组中。再者，在谐振时，“匹配电路”利用电容器来抵消线圈组的感抗以减小无功电压到“零”。此外，每个线圈或子线圈至少一个电容器，如果分成子线圈，需要改变电容器以确保所有线圈谐振在同一频率。对于各种原因，体腔癌症治疗装置40所选定的工作频率通常是40,000赫兹(40KHz)。

[0085] 线圈如何绕制和导线之间彼此如何并置会显著影响交流电阻或等效串联电阻(ESR)。这也会影响输入线圈的给定电流所产生的场强。如果轴向绕组之间设置0.6到0.75(大约1厘米)的间隙，等效串联电阻可以显著减小。目前，在77安培驱动电流下，线圈的交流电阻在40KHz时大约为0.3欧姆。在径向，导线(或导线的绝缘)可以接触而对人的皮肤没有太大影响。

[0086] 线圈的其他事项必须加以管理，如确保在给定的大气压力和温度下电晕不可能引发。电晕引发是该处的电压梯度或场强达到足够的水平，比如说 24.1Kv/cm、6000英尺的高度和40℃，如果导线绝缘的外边缘或者比如说两根导线的绝缘的边缘之间的电压梯度超过24.1Kv/cm，电晕是可能发生的。电晕本质上是空气间隙被击穿，由紫色或黄色的光、短促刺耳的声音、以及最后的电弧证实。

[0087] 绝缘、空间、匝数和线圈的绕法等的选择都会影响电晕的可能性或风险。降低电压梯度水平的一个关键方法是增加导线之间在轴向方向上的空气间隙 (图5中朝向患者身体407的方向)并将线圈分成两个线圈，利用空气和塑料介质隔开。两个子线圈间隔的不足够以获得亥姆霍兹条件，如下文所述。

[0088] 磁感应强度B和磁场强度H矢量地与患者407平行。额定的治疗体积大约与直径10cm长度20cm的圆柱的体积相似。均匀磁场体积的长度取决于两个子线圈间隔的有多远(再次，不在亥姆霍兹条件)。该场的体积足够大以具有用于治疗体积(颗粒气球体积)的均匀磁场，并且足够大以至于不会对将该区域定位到患者身上造成困难。可能会有一些与线圈主体相关的涡流加热的好处，如图5所示。这是因为基于体积的场力线积分被身体捕获，亥姆霍兹设计，其中两个线圈离得更远，造成更多的磁通量线被身体407所捕获，因此具有较高的无意的涡流。亥姆霍兹条件产生的唯一事情是用于一些规定体积的均匀磁场。有一些其他线圈结构能做到这一点，例如麦克斯韦、马瑞特(Merritt)线圈等，一些具有两个线圈，马瑞特具有三个线圈，其他具有四个线圈。主要在轴向，身体进入像核磁共振成像(MRI)的线圈中。亥姆霍兹线圈的结构是一边到另一边，但也可以轴向比如说用于手臂或头/颈部癌症。

[0089] 图5所示的系统具有两个线圈，隔开的比亥姆霍兹线圈要紧，由于非常具体的设计原因：使导线与导线之间和子线圈与子线圈之间的感应电压和场梯度处于低于基于空气的电晕引发和导线绝缘失效的水平。从电路的角度看，分开线圈电学上产生“两个”线圈,与一个线圈具有全部电压相对，每个线圈具有一半的电压。这种结构具有一个线圈、一个电容器与第二线圈和第二电容器，与系统谐振，并为电容器和单个线圈降低电压。

[0090] 当具有亥姆霍兹线圈对，线圈之间的间隔是1.5倍线圈直径。如果这是用于膀胱癌，由于较大的人的最小空间，线圈变得非常大(边到边)。当线圈变的非常大时，它施加磁通量到身体的绝大部分，因此该系统具有健康组织的更高的涡流加热。这是为什么一边到一边的具有亥姆霍兹设计的线圈不适合膀胱癌的另外的设计原因。图5所示的轴向线圈对健康组织具有低的涡流加热。

[0091] 利兹线

[0092] 对于输送交流电流的导线，出现一种称之为“趋肤效应”的效应，这意味着只有单股线的狭窄的外芯输送电流。因此，载流横截面由整个导线区域急剧减小至极小的圆环；由此，交流电阻显著的高于直流电阻。在体腔癌症治疗装置中使用特殊的导线以最小化这种效应。

[0093] 此外，第二种效应，称之为“邻近效应”，发生在当载有电流的导线放置在彼此靠近的位置时。导线彼此有效耦合，然后减小导线内输送电流的物理区域。这些物理效应增加线圈组件的交流电阻。再次，像针对“趋肤效应”，特殊的导线用于解决“邻近效应”问题。

[0094] 用于实施体腔癌症治疗装置的线圈的导线的交流电阻损耗，由“趋肤效应”、“邻近效应”和I2R损耗造成，在绕组内产生在绕组两端的电压。为了使该电阻和电压最小化，使用称之为利兹导线的特殊导线。利兹导线具有高达超过1,000股的相互交错和相互交织的漆包线，取决于所选的频率和所用的最大电流。在30,000Hz，利兹导线在较低交流频率的损耗几乎与直流损耗相同，因此，我们已经克服了趋肤效应和邻近效应的负面问题。在适当的较高交流频率，损耗是可以解决的并且显著低于不用利兹导线的情况。

[0095] 利兹导线常常具有2600股的漆包36号标准线，其中单股相互交织并且相互交织的束进一步交织。导线的这种交织确保在任一延伸长度上没有两跟导线彼此接近。把导线编织成一种结构，每股线在编织物的中心的时间和其他所有股一样，这有助于最小化趋肤效应和邻近效应。选择线的规格、股数、以及其他参数，是优化交流损耗、成本、可用性等的设计优化过程。

[0096] 不过，体腔癌症治疗装置的线圈中的导线的长度非常长(400到200圈，直径60cm),因为高驱动电流，线圈两端的交流电压在40KHz时相当高，接近数十千伏或更高。因此，线圈需要拆分成“子线圈”，无论是在Z方向或 XY方向。通过拆分线圈成子线圈，感抗降低，因此40KHz时的交流电压也降低。此外，通过拆分单个线圈绕组长度成更短的导线长度(用子线圈)，子线圈电阻并联，并联电阻低于单个的初始值，如果他们被并联驱动。在图5中，两个一半线圈很容易的看出，在这种结构中，手术台的材料需要是磁透射材料(即没有磁化金属)。
木头或某些塑料实现磁透射表面。当线圈绕制后，直径为0.476cm的导线带有厚度为0.85cm的绝缘层，使整个导线的厚度(股加绝缘层)不到一英寸。从绕组的中间点，它是正负2英寸。
这种物理厚度改变了线圈组件的理想场的生成，高达10-15％的理论线圈场“丢失”，因为线圈场的不完美的物理实现(即导线不是无限的薄)。

[0097] 线圈设计公式

[0098] 设计线圈的方程都是理想的。当导线截面不再是无限薄的电流源，线圈变得比纯理论低效一些。此外，如果线圈间隔超过它们的额定半径(R)间隔，额外“损耗”会产生。这种现象影响整个线圈系统的“获益”，幸运的是，可以通过利用有限元建模(FEM)的计算机建模来预测。

[0099] 毕奥-萨伐尔定律(Biot-Savart Law)描述了由交变电流产生的磁场。该磁场是通过单位为A/m或特斯拉的变量“B”给出。双线圈系统通过采用“两个”毕奥-萨伐尔方程建立。

[0100] B＝(u0)(n)(I)(R2)/((R2)+(x)2)1.5特斯拉

[0101] 或

[0102]

[0103] 其中，

[0104] (uo)是真空磁导率，单位为1.26E-6T*m/A

[0105] (如果想用A/m做为结果，只需略去uo)；

[0106] (R)是半径，单位为米；

[0107] (I)是电流，单位为安培；

[0108] (n)是绕组的匝数；

[0109] (x)是为间距的一半(实际线圈间距除以2，就是“x”)。

[0110] 一安培的电流和一匝的绕组，对于一个间距为0.1米和半径为0.1米的线圈系统，计算出的场强为7.155A/m。这考虑到单线圈系统的“获益”。相反的，如果0.1米的最佳间距变成0.3米，“获益”降至1.71A/m。这些值也显示在图5中：0.1米半径和0.1米间距；0.1米半径和0.3米间距。因此，保持线圈间隔距离接近线圈的半径值，对于为了没有显著的最大场强“损失”是非常重要的。

[0111] 这个“最佳”的间隔条件，线圈的半径与线圈之间的距离相同被定义为亥姆霍兹关系。毕奥-萨伐尔定律可以进一步降低亥姆霍兹关系，如果两个线圈的间隔始终与线圈的半径相同。为了得到亥姆霍兹线圈方程，简单替换 x＝R/2在上述毕奥-萨伐尔方程中，该方程的结果以A/m场强为单位是…

[0112] 亥姆霍兹方程为：

[0113] A/m＝(0.7155)(n)(I)/(R)

[0114] 或者

[0115] 亥姆霍兹线圈：

[0116] 邻近效应

[0117] 邻近效应是一个交流频率敏感问题，其发生在导线并排绕制，处于彼此相邻时。该导线对的电流很靠近，易于在靠近导线“接触”的地方“突增”。这会降低导线的载流的效截面。对于单股导体，取决于它与趋肤深度有关的尺寸，这种额外损耗是因为电流被集中在一个较小的导体区域，可以非常显著。

[0118] 除了并排铺设，当导线层叠在彼此的顶部时，邻近效应会更为明显，层数越多，邻近效应越大。取决于所述涉及的变量，由邻近效应引起的交流到直流电阻的变化可以是50到100,或者更大的有效交流电阻超过直流电阻的增加。幸运的是，所有的这些都可以通过适当的子导线尺寸选择来解决，单根导线内使用多少根子导线、导线怎样内编织成绕组，等等。

[0119] 如果使用利兹导线，其具有数十到数百到上千股的内编织导线，趋肤效应和邻近效应的联合效应不再是一个问题，尤其是如果子导线的尺寸相当的小，意味着导线尺寸与趋肤深度的比率是一个小数字。利兹导线是一个导线束，尤其适合高频电磁线圈或变压器应用。小的尺寸有助于解决频率的趋肤效应，多股线有助于解决单位长度总损耗问题。应当理解的是，关键关系是在给定频率下导体的尺寸和趋肤效应之间的相对差异。趋肤效应是导体的特性，在导线的横截面的外“圈”输送大部分的电流。因此，如果导线的横截面小于1趋肤深度，电流必然由给定的线股的整个横截面输送。然后，通过使用具有很多、很多股的利兹导线，由于导线长度带来的总损耗可以达到一个可用的数字。

[0120] 50KHz时的趋肤深度由导体内部电流降低到导体表面的电流的1/e倍的位置的径向深度确定。对于铜导线，在100℃(保守值)，相对磁导率为1, 电阻率为ρ＝2.3E-8欧姆米趋肤效应方程可以简化为：

[0121] 深度＝7.6/ 厘米

[0122] 因此，在50KHz时，趋肤深度是0.034cm(厘米)。

[0123] 一种利兹导线结构具有38号美国线规的子导线，子导线直径为0.003965 英寸，或直径为大约4密耳或0.01007cm(厘米)。比较这两个值，趋肤深度与导线尺寸，对于利兹导线，我们知道所有的电流由导线的横截面输送。导线半径除以趋肤深度为0.15。因此，利兹导线的子导线股中的所有电流由利兹导线束中的子导线的整个横截面输送。

[0124] 图9A和9B以图形的形式示出了亥姆霍兹线圈的实验电阻作为频率的函数的曲线图。图9A示出了具有50股44号美国线规导线的利兹导线，图9B 示出了具有130股48号美国线规导线的利兹导线。总的测量电阻系数在图上用“X”标出，一段直的利兹导线的测量趋肤效应在图上用“+”标出，不同之处，等于邻近效应的损耗，用“O”在图上标出。需要注意的是，对于50KHz 时的两幅图，直流损耗和交流损耗之间几乎没有差别。因此，这最终表明该问题可以通过合适的利兹导线规格的选择解决。在实践中，测量结果表明，与直流固定电阻的关系，在绕在线圈上之后并在50KHz交流频率下测量，当采用合适的利兹导线，是不会更糟的超过4倍系数，显著优于使用单股导线。

[0125] 方法

[0126] 从系统的角度，有一些技术问题，是体腔癌症治疗装置的设计所固有的。首先，照射频率不能过低，否则身体的神经系统会受刺激；这已知在2,000 到3,000Hz的范围，但实际上低于1,000Hz。作为一种安全措施，该体腔癌症治疗装置不会产生频率低于40KHz的磁场。再者，在该频率下，纳米颗粒被激活主要体现为布朗加热。布朗加热具有优点，当用交流(交变电流)激活纳米颗粒时，能使纳米颗粒以旋转或部分旋转进入物理运动。或者，尼尔 (Neel)加热具有磁畴旋转，物理纳米颗粒保持不动。在大约254KHz，纳米颗粒的磁状态是一半布朗一半尼尔(Neel)。低于254KHz,布朗加热开始占据主导地位；高于254KHz，尼尔(Neel)加热开始占据主导地位。纳米颗粒尺寸(半径)与加热范围高度相关。尼尔(Neel)使用较小的纳米颗粒，布朗使用较大的纳米颗粒，在相对意义上。因此，从物理角度，在40KHz，最佳的纳米颗粒尺寸在20nm范围内。最佳纳米颗粒尺寸，从生物学角度，在15 到30nm的直径范围。较小的纳米颗粒，比如说在7nm尺寸范围，趋向于在健康组织中被“捕捉”。较大的纳米颗粒，比如说大于100nm，趋向于被白细胞“攻击”并迅速的被从体内清除。对于一个系统，在包含在假设的一个腔体或作为例子的膀胱中的流体中使用纳米颗粒，在生物学上这不是一个问题，但是从加热(布朗加热)的角度，该尺寸是重要的。

[0127] 此外，还有使处于旋转运动的纳米颗粒来增强扩散的优点。对于基于IV 的纳米颗粒传送，运动中的纳米颗粒可能会加强通过肿瘤的血管渗漏的扩散。对于膀胱癌，运动中的纳米颗粒确保产生均匀加热。巧合的是，直径为20nm 的纳米颗粒也是布朗加热的最佳尺寸(频率低于254KHz)。

[0128] 为了优化给定的f*H的值，较低的频率是最佳的。在这种情况下，所考虑的频率为40-75,000Hz。一个名为“Brezovich”的研究人员通过经验发现，如果f*H的乘积大约在4.85
8
的10 倍，研究人员开始感觉到变暖，在该水平下照射一个小时之后不会不舒服。该标称值
4.85E8在这里被称之为“1 Brezovich极限”。

[0129] 该加热是由于磁场产生的水平(Ephi)分量，其在组织中产生涡流。因为组织具有真实的电导率值，该组织加热是由涡流造成的。为了保持过度保守，f*H乘积不超过1Brezovich极限，该系统设计不会无意的由涡流加热健康的组织。

[0130] 假设条件

[0131] 起始浓度：100mg/ml的Fe3O4

[0132] 起始体积：20ml，Fe3O4

[0133] 丝裂霉素C：40ml(在所需要的浓度)

[0134] 添加丝裂霉素C(MMC)时间：在15分钟预热时间段之后

[0135] 预热时间：15分钟

[0136] 治疗时间：60分钟

[0137] 冷却时间：15分钟

[0138] 频率：50,000Hz

[0139] 场强：由2,000到5,000A/m变化

[0140] 颗粒组成：磁铁矿1，Fe3O4

[0141] 颗粒尺寸：18nm加2nm涂层，流体力学体积为22nm

[0142] 粘度：假定膀胱流体与水接近

[0143] 膀胱起始容量：0ml

[0144] 膀胱填充速度：40ml每小时，来自肾脏

[0145] 膀胱最大容量：300ml(可以增加到350ml)

[0146] 排尿点：容量的25％或75ml

[0147] 膀胱热减少速度：0.02摄氏度每分钟，额定的

[0148] 额定的膀胱热减少速度，每次研究，为0.01到0.02摄氏度每分钟，最大的热减少速度是0.05摄氏度每分钟(肌肉是-0.03摄氏度/分钟，肾脏是 -0.365摄氏度/分钟，脾是0.131摄氏度/分钟，肝脏是-0.124摄氏度/分钟)。

[0149] 用于腔体的颗粒浓度和加热速度，如膀胱

[0150] 以上与图1B一起所描述的膀胱加热方案利用磁铁矿纳米颗粒，通常起始浓度为100mg/ml。然后，在治疗方案中，肾脏随着膀胱除去热量进一步稀释纳米颗粒的浓度，这意味着在治疗方案期间，磁场强度需要被体腔癌症治疗装置逐渐提高以保持额定的治疗温度在42℃。

[0151] 手术

[0152] (1)该手术包括插入20ml浓度为100mg/ml的磁铁矿纳米颗粒，这是 2,000mg的铁。

[0153] (2)经由弗利导管加入Fe3O4磁铁矿溶液到膀胱。

[0154] (3)预热膀胱15分钟，以每5分钟1.8℃温升的速度。

[0155] (4)膀胱和膀胱中的纳米颗粒溶液额定地在42℃-43℃。

[0156] (5)预热丝裂霉素C(MMC)到42℃；在经由弗利导管加入到膀胱之前。

[0157] (6)然后加入40ml的丝裂霉素C(MMC)在其规定的浓度。

[0158] (7)保持在超过身体环境5℃的稳定温度60分钟；这标称地是42℃ -43℃。

[0159] (8)在整个过程，肾脏以每小时40ml的速度填充膀胱，对于已经没有流体饮食的患者(20-40ml每小时对于没有流体饮食的患者)。

[0160] (9)冷却到身体环境温度在37℃；这是与施加的加热和丝裂霉素C (MMC)在体内一小时之后。

[0161] (10)冷却超过15分钟，硬件关闭由42℃-43℃降到37℃。

[0162] (11)保留丝裂霉素C(MMC)在体内直到两个小时的化疗治疗已经完成；一个小时加热，第二小时不加热。

[0163] 数据

[0164] 图11-15示出了体腔癌症治疗装置的估计性能，随着颗粒浓度被稀释，场速率被调节以保持稳定的大约高于身体环境温度5℃的温升的温度。图11 以图形的形式示出了膀胱内的典型温度的测量值与时间在治疗过程中的曲线，以摄氏温度为单位。以确定的每5分钟1.8℃的温升的速度预热膀胱15 分钟。在15分钟时到达42.5℃的稳定温度。在该过程的15分钟时，如图所示，膀胱在42℃-43℃。Y或者竖直轴是摄氏温度，X或水平轴是过去的分钟数。在该过程的15分钟时，40ml的丝裂霉素C(MMC)加入(预热到42℃)；保持该温度，场强增加到2,500A/m。颗粒浓度进一步被肾脏以每小时40ml 的速度产生的尿液所稀释。因此，场强必须以给定的速度增加，从2,500A/m 到刚超过3,000A/m。最大场强是超过3,000A/m一点。这是0.3倍1Brezovich 极限以避免涡流无意的加热组织。1Brezovich极限是频率乘以场强除以常数4.85E8。只有颗粒通过磁性布朗激活加热，然后通过流体对流，膀胱组织被加热；没有其他组织被无意的加热，这发生在现有技术的治疗方法中。

[0165] 在布朗激活中，纳米颗粒实际上物理翻转，基于照射的频率和含有该颗粒的流体的粘度。对于某些粒子尺寸、频率和粘度，尼尔(Neel)加热具有非常小的贡献，但由于是最小的，不予考虑。尼尔(Neel)加热是在磁畴对齐和不对齐；这个过程产生加热。在尼尔(Neel)加热中，颗粒不做物理移动。

[0166] 图12以图形的形式示出了以A/m为单位的典型场强的测量值(竖直或Y 轴)与时间在治疗过程中的曲线，水平或X轴为以分钟记的时间。图13以图形的形式示出了在治疗过程中的以ml为单位的典型的膀胱流体的测量值。初始时，20ml的丝裂霉素C(MMC)加入浓度为100mg/ml的Fe3O4流体中，在该过程进行到15分钟时，40ml的丝裂霉素C(MMC)加入。在整个过程中，从时间＝0时，肾脏加入40ml每小时的尿液。在膀胱总容量比如说300ml的25％时(或者75ml),患者开始感觉到排空膀胱的冲动。在体积为120ml时，排空膀胱的冲动已经增加一些，但根据调查和研究还是“患者可忍受的”。图13 以图形的形式示出了以ml为单位的典型的膀胱流体体积的测量值与时间在治疗过程中的曲线；Y轴以ml为单位，X轴为以分钟记的时间。颗粒浓度在接近治疗周期结束时下降到20mg/ml以下。这是因为过程开始时颗粒浓度为 100mg/ml,然后由于来自加入丝裂霉素C和来自肾脏的作用而被稀释，最终导致纳米颗粒浓度略低于20mg/ml。

[0167] 由于该系统的不接近最大设计值10,000A/m，有足够的场强空间以加热甚至更低浓度的流体。图8以图形的形式示出了，亥姆霍兹线圈系统的理论上的总“获益”的曲线，利用计算建模系统生成。以mg/ml表示的最小的浓度大约为5mg/ml，任何低于该浓度水平很难被加热。5mg/ml对应的场为 8,571A/m，其被认为是过高的，涡流不能保持在合适的水平以使健康组织的加热最小化。增加大量流体的其他流程可能需要以更高的纳米颗粒浓度开始。人们认为，对于在基于水的溶液中磁铁矿Fe3O4，最大浓度在250-300mg/ml 的范围，在它开始变得过厚过粘以至于不能实际使用之前。图14以图形的形式示出了以mg/ml为单位的典型的颗粒浓度的测量值与时间在治疗过程中的曲线。其开始于100mg/ml，然后经过各种稀释步骤，结束在19mg/ml的范围内。在15分钟时，丝裂霉素C加入(40ml)，然后是基于肾脏的稀释，以一个没有液体饮食的患者的流速。图15以图形的形式示出了以mg/ml为单位的典型的颗粒浓度的测量值与时间在治疗过程中的曲线，并叠加了典型的膀胱流体体积与时间在治疗过程中的曲线。

[0168] 亚克兴(Actium)条件

[0169] Actium条件是一个状态，纳米颗粒被最优的加热，同时组织被无意的涡流加热的可能性被最小化。Brezovich，当他创立f*H的条件时，为一个常数 4.85E8，没有在纳米颗粒加热的环境下进行。他仅仅考虑涡流的无意的产物，加热没有纳米颗粒的组织，其实际上以f*H2衡量。当纳米颗粒加热的背景被加到f*H2的固定值，一个关于频率的最优的工作点被意识到。这意味着较低的频率在给定的场强获得明显较高的纳米颗粒加热速度，而不产生加热组织而不是纳米颗粒的无意的涡流。

[0170] 由于频率需要至少在10KHz之上以避免神经/肌肉刺激，通过在40KHz 加热纳米颗粒建立一个安全区域，大大高于神经被刺激的频率。由于f*H是第二条件，对于1Brezovich极限(Actium派生项)场强是9,700A/m。由于本研究显示的最大磁场大约为3,100A/m，该体腔癌症治疗系统现在工作在 0.3Brezovich极限，因此，颗粒的加热是最优的，同时使无意的涡流的可能性最小化。

[0171] 亥姆霍兹线圈磁场

[0172] 亥姆霍兹线圈参数为：

[0173] 线圈间距为30cm

[0174] 线圈直径为60cm

[0175] 每个线圈420匝

[0176] 绕线厚度为10cm

[0177] 铜的单独重量大约为207磅

[0178] 在Z轴方向上21匝，在XY方向上20匝

[0179] 导线之间的间距为5.08mm，大约0.2英寸

[0180] 每个线圈(每根导线)的电流为10安培

[0181] 均匀磁场体积为高11.8英寸，在身体宽度方向13.8英寸，在身体长度方向13.8英寸，相当于2,246立方英寸。

[0182] 如前文所讨论的，当导线厚度从无限薄到4英寸数百根导线，会有16％的场强损失，由使用亥姆霍兹方程的理论预测值。当该线圈实际制作时，在 Z方向上的子线圈用于获取电阻、电压和电流，这些都在装置的所选的组件的规格内。这些子线圈是420匝绕组的4个部分的最小值，如前文所讨论。

[0183] 在频率为50KHz时，对应4个Brezovich的四个场强为：

[0184]

[0185]场强 50mg/ml
加热到42℃ 2,000A/m
稳定状态 821A/m

[0186] Brezovich极限；注意只有在最低浓度加热到42℃时，我们甚至接近1 Brezovich极限。在其余时间，尤其是在稳定状态加热时间内，Brezovich 极限水平非常低。我们在0.88 Brezovich极限，我们的最大运行水平，5mg/ml 的颗粒浓度在2分钟25秒内加热到42℃。在我们的加热方案中所有其他点都在一个非常低的水平。

[0187]Brezovich极限，50KHz 50mg/ml
加热到42℃ 0.21 Brezovich极限
稳定状态 0.08 Brezovich极限

[0188] Brezovich极限，几乎是零的无意组织加热，即使是肌肉。上表显示在正常运行下，我们通常在0.3 Brezovich极限的水平以及更低。这意味着几乎是不可能的在磁场(无颗粒)中加热组织，磁场比针对核磁共振成像(MRI) 的某些吸收率(SAR)的最大值要小的多。

[0189] 带有涡流的膀胱加热

[0190] 另外，全身模型已经利用第二模拟步骤完成，它用生物散热模型如 Pennes生物传热方程来预测由涡流造成的身体的加热。该热模型获得完整的身体温度分析，表明对于前文所述的2,500-3,000A/m照射方案，来自涡流平均组织温度在0.4℃左右，几乎没有区别。对于一些小的组织区域来自涡流的峰值温度在0.9℃左右。除了保持f*H乘积低，并保持磁场强度(H)低，在工具箱中有其他很多方法解决涡流和非故意的组织加热。

[0191] 值得重点注意的是，接下来讨论的方法，降低非故意的组织加热的概率和水平，并不是必要和必须的，因为此处举的例子加热是刚好的。它们只不过是想法和概念，创建使用可能会成为一个问题。解决非故意的组织加热的方法：

[0192] 1、使用镍铁高导磁率合金来屏蔽身体的某些区域。

[0193] 2、使用主动磁场消除(接下来讨论)。

[0194] 3、使用高的磁性纳米颗粒浓度，膀胱例子使用100mg/ml的20纳米大小的Fe3O4。相信纳米颗粒流体开始浓度可以增加到300mg/ml；这意味着所需的磁场强度，因此降低了涡流水平，得到了改善。

[0195] 4、使用可能的最低的流体水平，对纳米颗粒以及使用的化疗药物。较低的稀释意味着使用较低的磁场强度的更高的加热。

[0196] 5、降低激活频率到30-40KHz。较低的频率意味着，与创建任何涡流相比，较高的场强可以用于获取快速纳米颗粒加热。

[0197] 6、优化纳米颗粒尺寸分布，只有直径为20纳米的所需要的纳米颗粒 (流体动力学大小)。

[0198] 7、增加纳米颗粒的磁化强度。通过增加纳米颗粒的磁化强度，对于给定的施加磁场，纳米颗粒加热以明显更高的速度。

[0199] 8、在不需要交流磁场的区域，施加直流磁场；直流磁场趋于抵抗或降低交流磁场的量级。

[0200] 9、在身体上使用接地条以短路身体上的任何表面电流。

[0201] 10、改变亥姆霍兹线圈(其他)的位置到最小化涡流形成的位置。

[0202] 11、在身体的不被磁场照射部分使用载碳覆盖物。涡流可以存在在B、 H场存在的地方，因此这些区域将是“被吸收的”。

[0203] 阻断或屏蔽重要器官

[0204] 当纳米颗粒通过静脉注射或静脉管输送时，没有被癌症接受的纳米颗粒最终由身体的过滤器官除去。这对于如膀胱等“腔”不是一个问题。一些重要的器官负责从身体内过滤掉异物，例如肾脏、脾脏和肝脏。这些器官由身体内除去未被癌变区域接受的纳米颗粒。可以想象，这些器官可能会有纳米颗粒驻留在其内，在癌症的磁场照射的过程中，纳米颗粒有目的的驻留在癌变区域。希望阻断或屏蔽这些主要器官被磁场照射到至少一个数量级的水平，作为初始设计目标。一个数量级的磁场减少获得50倍的加热速度的减少(对于下面列出的假设)。

[0205] 鉴于加热是磁场的平方的函数，10倍的磁场减少导致50倍的加热速度的减少(布朗加热，粘度是水的两倍，40KHz，50mg/ml,20纳米直径的颗粒)。加热速度在8,600A/m时为0.4073K/s,加热速度在860A/m时为 0.0082K/s,大约50倍的加热速度(再次，两者都是20纳米直径的颗粒)。 8,600A/m的磁场强度只用于在2-3分钟内从37℃到42℃的加热阶段。

[0206] 实际中，当在42℃时，热量输入的速度只需要匹配热量损失的速度以保持在42℃。肿瘤平均热损耗速度是0.0075摄氏度/秒。然而，健康组织具有明显较高的平均热损耗速度，由于健康组织中的更有组织和更有效的血液灌注。在有癌症的人中，肝脏/肾脏/脾脏可负担过重和超时工作以试着消除癌变细胞的主体，但是重要器官应该具有更好的灌注，应该比癌症以更高的速度消除热量。

[0207] 在保持稳定温度42℃的稳定状态阶段，磁场在50mg/ml时为2,722A/m。我们对于重要的器官的目标场强是272A/m或更低(癌变区域的标示磁场强度的十分之一或更低)。在272A/m，磁场强度是0.0003427特斯拉(对于电子表格输入)；在重要器官内颗粒浓度假定为
50mg/ml。将该特斯拉值输入到布朗加热计算机模型，我们得到正0.0008K/s加热加到包含
50mg/ml的纳米颗粒的重要器官上。

[0208] 即使是脂肪，具有非常差的血液灌注，具有负0.003度/秒的热损耗速度；这意味着即使脂肪也可以容易零净温升的消除这些非常低的热增加。重要器官，具有增强的灌注，在一个癌症患者中即使受损，也可以容易的消除这个水平的热增加(正0.0008K/s)。因此，十倍的磁场减小对于重要器官似乎是一个好的起始点，对于我们的阻断或屏蔽算法的设计目标。

[0209] 健康的“重要器官”的热损耗速度毫无疑问的高于其他组织类型，由于大量的血液灌注供给。肾脏是负0.365度每秒，肝脏是负0.124度每秒，脾脏是负0.131度每秒。这些热损耗速度压倒正0.0008度每秒的加热速度，在采用10倍磁场强度减少之后(50mg/ml,272A/m或更低)。

[0210] 因此，在重要器官的容积区域磁场强度的10倍减少是足够的(比癌变体积区域治疗场强低10倍)。这些器官的自然热损耗速度进一步保证这些器官，当他们移除纳米颗粒时，与低的施加的磁场相一致，一点也不会加热。

[0211] 42℃可能不是最佳的，或者对于有给定癌症的给定的人不是最佳的。本文没有限制这些概念到固定温度42℃。该系统可以调节以实现任一新的温度，比如说44℃。例如，一些研究已经表明在44℃15分钟相当于在42℃一个小时，在生物效益和效果方面。

[0212] 在低于1Brezovich极限，该体腔癌症治疗装置几乎没有无意的通过涡流在没有颗粒的组织中的加热。当与核磁共振成像(MRI)最大某些吸收率 (Specific Absorption Ratio，SAR)极限相比，Actium系统低于规定的核磁共振成像(MRI)的加热最大值(核磁共振成像使用较高频率的磁场)的几个数量级。当运行膀胱癌加热例子的全身模型在3,000A/m，由涡流造成的平均温度为高于身体环境正0.4摄氏度，几乎为零。膀胱中的流体加热至额定的42℃整整一小时或更长的时间，通过利用在膀胱中的易被磁场加热的磁铁矿纳米颗粒流体。重要的是保护器官，那些可能过滤出纳米颗粒，如果纳米颗粒通过静脉输送。可能接受纳米颗粒的器官包括：脾脏、肝脏和肾脏。第一种方法是被动的，使用具有非常高的相对磁导率的材料(ur在80,000到 100,000)以“阻挡”磁场。这种材料用于身体的重要器官的区域的上面和下面。第二种方法是“主动”的，包括使用小的激励线圈在较大的60cm线圈内。通过改变或调节小的“阻断”线圈的驱动电流的幅度和相位，重要器官区域的磁场会被“消除”。注意的是，对于这两种方法，被动与主动，能量是不会“破坏”的，意味着磁场没有“破坏”；相反，磁场被重新定向和重新定形远离重要器官，当纳米颗粒通过静脉输送时。

[0213] 足以在非常低的浓度加热纳米颗粒的磁场强度是容易达到的。激活频率和磁场强度的乘积足够低不会造成无意的组织加热，同时优化纳米颗粒在布朗磁性区域的加热。最后，身体的过滤器官，包含有纳米颗粒，可以被屏蔽，这样他们不会在癌症治疗过程中被加热。工具箱中可用的工具是通用的而且很多，这里没有不能解决的。

[0214] 利用人体自然腔体的概念，或创建的临时腔体，使得纳米颗粒的精确控制和照射过程是非常容易实施的。此外，加热过程完成后，纳米颗粒完全或接近完全除去。这消除了许多问题和运行顾虑，如果纳米是通过静脉输送。

[0215] 总结

[0216] 体腔癌症治疗装置产生用于使用在“低温热疗”和电离辐射和/或化疗相结合的癌症治疗方案中的磁场。不像其他竞争的系统，体腔癌症治疗装置并不直接利用致死温度直接杀死或消融癌细胞，体腔癌症治疗装置利用所产生的磁场，通过注入到膀胱内的纳米颗粒的加热将他们保持在额定的42℃一段时间以给癌症和癌症干细胞压力。

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