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固相分数传感器用于评估目标药物样品的固相分数的用途和固相分数传感器

阅读:926发布:2020-05-08

专利汇可以提供固相分数传感器用于评估目标药物样品的固相分数的用途和固相分数传感器专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且为了使用固相分数 传感器 (17)评估目标药物样品(4,10)的固相分数,固相分数传感器(17)具有第一导体元件(5)、第二导体元件(7)、操作空间(15)和 能量 源(13),该能量源设置成借助于第一导体元件(5)和第二导体元件(7)在操作空间(15)中产生 电场 ,该用途包括:将目标药物样品(4,10) 定位 在固相分数传感器(17)的操作空间(15)中,在目标药物样品(4,10)位于操作空间(15)中的情况下确定第一和第二导体元件(5,7)之间的电容,以及将确定的电容连同关于具有与目标药物样品(4,10)基本相同的介电特性的基准药物样品的组成和关于基准药物样品(4,10)的厚度的信息一起转换为目标药物样品(4,10)的固相分数。,下面是固相分数传感器用于评估目标药物样品的固相分数的用途和固相分数传感器专利的具体信息内容。

1.一种固相分数传感器(17)用于评估目标药物样品(4,10)的固相分数的用途,其中,所述固相分数传感器(17)具有第一导体元件(5)、第二导体元件(7)、操作空间(15)和能量源(13),所述能量源设置成借助于所述第一导体元件(5)和所述第二导体元件(7)在所述操作空间(15)中产生电场,所述用途包括
将所述目标药物样品(4,10)定位在所述固相分数传感器(17)的所述操作空间(15)中,在所述目标药物样品(4,10)位于所述操作空间(15)中的情况下确定所述第一导体元件(5)和第二导体元件(7)之间的电容,以及
将所确定的电容连同关于具有与所述目标药物样品(4,10)基本相同的介电特性的基准药物样品的组成和关于所述基准药物样品(4,10)的厚度的信息一起转换为所述目标药物样品(4,10)的固相分数,
其中,关于所述基准药物样品的组成的信息包括所述基准药物样品的成对的介电常数和相应的固相分数比。
2.根据权利要求1所述的用途,其中,所述目标药物样品(4,10)是有界限的。
3.根据权利要求1所述的用途,其中,所述目标药物样品(4,10)是无界限的。
4.根据前述权利要求中任一项所述的用途,包括调节所述操作空间(15)中的电场的强度。
5.根据前述权利要求中任一项所述的用途,其中,关于所述基准药物样品的组成和所述基准药物样品的厚度的信息是校准曲线。
6.根据前述权利要求中任一项所述的用途,其中,所述电容是通过电容-数字转换确定的。
7.根据权利要求6所述的用途,其中,应用∑-Δ调制来确定所述电容。
8.根据前述权利要求中任一项所述的用途,其中,使用电荷平衡电路来测量所述电容。
9.根据权利要求1至5中任一项所述的用途,其中,测量放电时间并且通过使用测定的放电时间来确定所述电容。
10.根据前述权利要求中任一项所述的用途,其中,使所述第一导体元件(5)和所述第二导体元件(7)中的至少一者移位以调节所述操作空间(15)。
11.根据前述权利要求中任一项所述的用途,包括测量位于所述操作空间(15)中的所述目标药物样品(4,10)的厚度。
12.根据前述权利要求中任一项所述的用途,包括
将所述目标药物样品(4,10)定位在所述固相分数传感器或又一固相分数传感器的又一操作空间中,所述又一固相分数传感器具有又一第一导体元件、又一第二导体元件,其中所述又一操作空间和又一能量源设置成借助于所述又一第一导体元件和所述又一第二导体元件在所述又一操作空间中产生电场,
确定位于所述又一操作空间中的目标药物样品的又一电容,
将确定的又一电容连同关于所述基准药物样品的组成和所述基准药物样品的厚度的信息转换为所述目标药物样品的又一固相分数,以及
确定所述目标药物样品的固相分数和所述目标药物样品(4,10)的所述又一固相分数的固相分数分布。
13.根据权利要求12所述的用途,其中,所述操作空间(15)和所述又一操作空间彼此相邻地定位,使得当确定所述目标药物样品(4,10)的电容和所述又一电容时涉及所述目标药物样品(4,10)的不同部分。
14.根据权利要求12或13所述的用途,其中,所述操作空间(15)和所述又一操作空间彼此分开地定位,使得当确定所述目标药物样品(4,10)的电容和所述又一电容时,所述目标药物样品(4,10)布置在所述操作空间(15)和所述又一操作空间中。
15.根据前述权利要求中任一项所述的用途,包括
将所述目标药物样品定位在基准固相分数传感器的基准操作空间中,所述基准固相分数传感器具有基准第一导体元件、基准第二导体元件、所述基准操作空间和基准能量源,所述基准能量源设置成借助于所述基准第一导体元件和所述基准第二导体元件在所述基准操作空间中产生电场;
确定位于所述基准操作空间中的目标药物样品的基准电容;
将所确定的基准电容连同关于所述基准药物样品的组成和所述基准药物样品的厚度的信息一起转换为所述目标药物样品的基准固相分数;
以及将所述目标药物样品的固相分数与处于固态的所述目标药物样品的基准固相分数进行比较。
16.根据前述权利要求中任一项所述的用途,包括测量所述第一导体元件(5)和第二导体元件(7)之间的距离。
17.根据前述权利要求中任一项所述的用途,其中,所述第一导体元件(5)和所述第二导体元件(7)中的至少一者是辊压装置的辊。
18.根据前述权利要求中任一项所述的用途,其中,所述固相分数传感器(17)是根据权利要求19至36中任一项所述的固相分数传感器(17)。
19.一种固相分数传感器(17),包括第一导体元件(5)、第二导体元件(7)、操作空间(15)、能量源(13)和控制器(11),所述能量源设置成借助于所述第一导体元件(5)和所述第二导体元件(7)在所述操作空间(15)中产生电场,并且所述控制器(11)适于确定位于所述操作空间(15)中的目标药物样品(4,10)的电容,其中
所述控制器(11)包括具有与所述目标药物样品基本相同的介电特性的基准药物样品的校准数据,
所述校准数据包括关于所述基准药物样品的组成的组成数据和关于所述基准药物样品的厚度的厚度数据,所述组成数据和厚度数据包括成对的所述基准药物样品的介电常数和所述基准药物样品的相应固相分数比,
所述控制器适于将所述校准数据和确定的电容转换为所述目标药物样品的固相分数数据,并且
所述控制器(11)适于产生代表所述固相分数数据的固相分数信号
20.根据权利要求19所述的固相分数传感器(17),其中,所述能量源(13)连接到所述第一导体元件(5)和所述第二导体元件(7)中的至少一者。
21.根据权利要求19或20所述的固相分数传感器(17),其中,所述控制器(11)适于调节所述操作空间(15)中的电场强度。
22.根据权利要求19至21中任一项所述的固相分数传感器(17),其中,所述控制器(11)具有数据存储装置,其中存储有所述校准数据。
23.根据权利要求19至22中任一项所述的固相分数传感器(17),其中,所述第一导体元件(5)和所述第二导体元件(7)是金属的并且呈板状。
24.根据权利要求19至23中任一项所述的固相分数传感器(17),其中,所述控制器(11)适于通过电容-数字转换来确定所述电容。
25.根据权利要求24所述的固相分数传感器(17),其中,所述控制器(11)适于应用∑-Δ调制来确定所述电容。
26.根据权利要求19至25中任一项所述的固相分数传感器(17),其中,所述控制器(11)适于测量放电时间并通过使用测定的放电时间来确定所述电容。
27.根据权利要求19至26中任一项所述的固相分数传感器,其中,所述控制器(11)适于通过使用电荷平衡方法来确定所述电容。
28.根据权利要求19至27中任一项所述的固相分数传感器(17),包括位移结构,其中,所述第一导体元件(5)和所述第二导体元件(7)中的至少一者被安装在所述位移结构上,使得所述第一导体元件(5)和所述第二导体元件(7)可相对于彼此移动。
29.根据权利要求19至28中任一项所述的固相分数传感器(17),其中,所述操作空间(15)是将所述第一导体元件(5)和所述第二导体元件(7)分开的间隙。
30.根据权利要求19至29中任一项所述的固相分数传感器(17),包括厚度测量单元,所述厚度测量单元适于测量所述目标药物样品(4,10)的厚度。
31.根据权利要求30所述的固相分数传感器(17),其中,所述厚度测量单元适于在所述目标药物样品(4,10)被定位在所述操作空间(15)中时测量所述目标药物样品(4,10)的厚度。
32.根据权利要求30或31所述的固相分数传感器(17),其中,所述厚度测量传感器包括距离电容传感器。
33.根据权利要求19至32中任一项所述的固相分数传感器(17),其中,所述第一导体元件(5)和所述第二导体元件(7)中的至少一者配备有朝向所述操作空间(15)的绝缘层。
34.根据权利要求19至33中任一项所述的固相分数传感器(17),其中,所述固相分数传感器被电磁屏蔽
35.根据权利要求19至34中任一项所述的固相分数传感器(17),包括距离测量单元,所述距离测量单元适于测量所述第一导体元件(5)与所述第二导体元件(7)之间的距离。
36.根据权利要求19至35中任一项所述的固相分数传感器(17),其中,所述第一导体元件(5)和所述第二导体元件(7)中的至少一者是辊压装置的辊。

说明书全文

固相分数传感器用于评估目标药物样品的固相分数的用途和

固相分数传感器

技术领域

[0001] 本发明涉及使用固相分数传感器评估目标药物样品的固相分数,并且还涉及一种固相分数传感器。

背景技术

[0002] 固体的孔隙率对其机械性能具有极大影响,因此在包括制药、化学或食品行业的许多行业中具有重要意义。在制药中,中间体的孔隙率也影响最终固体剂型的孔隙率,而最终剂型的孔隙率影响其崩解和溶解行为。因此,中间体和最终剂型的孔隙率在药物产品的生物利用性中发挥重要作用。
[0003] 中间体孔隙率在经由辊压实的粉末混合物的干法制粒和压片中特别重要。在辊压实中,首先使用两个旋转辊将粉末混合物压制成带/带状物,然后将带研磨成颗粒。例如,US 5,509,612 A描述了一种用于将颗粒材料连续成形的辊压实设备。
[0004] 在辊压实期间使用太小的压紧会导致易碎的颗粒和大量小颗粒,与输入的粉末混合物相比,仅流动性和防止分离得到有限的改善。另一方面,太大的压紧力会夺走粉末压缩性的大部分,并抑制进一步压制成片剂。了解带孔隙率可以很好地指示目标药物样品的粒度和片剂机械性能。在片剂中,孔隙率过高可能会导致片剂碎裂和破裂,而孔隙率过低可能会对药物物质从片剂中的释放产生负面影响。
[0005] 通常,通过离线分析来确定固态中间体和最终产品的孔隙率。当知道真实密度时,可以通过简单地测量重量和总体积来确定体积孔隙率。为了更准确地确定厚度不均匀的样品的体积,人们通常使用表面扫描激光共焦位移计。另一方面,比重瓶等技术可以在没有任何先验知识的情况下提供孔隙率和孔隙分布的绝对测量,但是人工成本较高。
[0006] 此外,一直在围绕制造药物产品及其中间体研究合适的过程分析技术(PAT)。特别地,其目的是在没有任何中断的情况下实现处理,使得上述离线分析通常是不合适的。在这种情况下,一些较早的提议考虑采用NIR光谱技术,这是一种对样品的化学和物理性质均敏感的通用PAT工具。然而,NIR提供了基于稍微有些不切实际的多元校准的间接的孔隙率测量,并且在孔隙率预测中隔离不希望有的化学和其它物理效应并不是一件容易的事。太赫兹光谱技术提供了更准确、更易于校准的替代方法,但对于制药行业而言还是相对较新的技术,需要进一步设计以实现为PAT工具。
[0007] 近来,已经提出了基于热成像的新颖的低成本测量作为辊压实期间带孔隙率分析的解决方案。然而,它仅适用于品质足够的带,并且需要仔细考虑环境影响。然而,所有上述技术仍然相当难以适应可用作过程分析技术的在线/联机自动测量。
[0008] 因此,本发明的一个目的是提出一种适合于在线/联机自动测量的技术或系统,其允许评估药物样品的性质,例如其孔隙率、密度等。

发明内容

[0009] 根据本发明,通过如独立权利要求1的特征定义的固相分数传感器评估目标药物样品的固相分数的用途以及如独立权利要求19的特征定义的固相分数传感器来解决这一需求。优选实施例从属权利要求的主题。
[0010] 特别地,在本发明的一方面,提出了一种固相分数传感器评估目标药物样品的固相分数的用途。该固相分数传感器包括第一导体元件、第二导体元件、操作空间和能量源,该能量源设置成借助于第一导体元件和第二导体元件在操作空间中产生电场。根据本发明的用途包括:将目标药物样品定位在固相分数传感器的操作空间中;确定在目标药物样品位于操作空间中时第一和第二导体元件之间的电容;以及将所确定的电容连同关于具有与目标药物样品基本相同的介电特性的基准药物样品的组成和关于基准药物样品的厚度的信息一起转换为目标药物样品的固相分数。因此,该用途可以包括将目标药物样品暴露于固相分数传感器的操作空间中的电场中,以确定在目标药物样品位于操作空间中时第一和第二导体元件之间的电容。
[0011] 关于基准药物样品的信息可以是或包括固相分数数据或关于其组成的任何其它数据。特别地,它包括基准药物样品的介电常数和基准药物样品的固相分数比。通常,介电常数(ε)或介电系数可以是在于介质中形成电场时遇到的电阻的量度。相对介电常数可以是电荷之间的电场相对于真空减小的因子。更具体地,ε可以描述在介质中生成一个单位的电通量所需的电荷量。因此,一定电荷在具有低ε的介质中生成的电通量将比在具有高ε的介质中生成的电通量多。因此,ε是材料抵抗电场能力的度量,而不是其允许电场的能力的度量。通常,ε以法拉/米(F/m)表示。这样的信息允许对目标药物样品的固相分数进行有效而准确的评估。
[0012] 由此,关于基准药物样品的组成和基准药物样品的厚度的信息包括成对的介电常数和相应的固相分数比。通过这样的对,可以有效地将介电常数与固相分数比互相关联。特别地,关于基准药物样品的组成和基准药物样品的厚度的信息优选是校准曲线。这样的校准曲线允许有效且可重复的评估。更具体地,通过提供多对介电常数和相应的固相分数比,特别是代表性的多对介电常数和相应的固相分数比,可以在比较宽的范围内——例如,在0%至100%的完整范围内——确定固相分数。因此,多个这样的对或校准曲线允许覆盖整个范围,特别是在涉及非线性校准曲线或者非线性的介电常数与固相分数的关系分布的情况下。
[0013] 目标药物样品尤其可以是药物、药物物质、其组分或者在药物物质或药品的制造过程中涉及的中间物质。此外,它可以是仅包含一种或多种赋形剂和/或其它辅助成分例如安慰剂样品的制剂。
[0014] 如本文所用的术语“药物”可涉及治疗活性剂,通常也称为活性药物成分(API),并且涉及多种此类治疗活性物质的组合。该术语还涵盖需要以液体形式施用于患者的诊断剂或成像剂,例如造影剂(例如MRI造影剂)、示踪剂(例如PET示踪剂)和激素
[0015] 如本文所用的术语“药物物质”可以涉及以适于向患者施用的形式配制或重构的如上定义的药物。例如,除了药物之外,药物物质还可以包括赋形剂和/或其它辅助配料。
[0016] 如本文所用的术语“药物产品”可以涉及包含药物物质或多种药物物质的最终成品。特别地,药物产品可以是具有适当剂量和/或适合施用的形式的药物物质的即用产品。例如,药物产品可以包括诸如预填充注射器等的施用装置。
[0017] 基准药物样品特别是可以类似于目标药物样品,其中,除了基本相同的介电特性之外,样品还可以具有相同的API和/或基本相同的化学性质和/或基本相同的组成。
[0018] 利用根据本发明的固相分数传感器,可以测量由目标药物样品的存在引起的固相分数传感器的电容变化。对固相分数传感器的几何形状、目标药物样品的几何形状和电容变化的了解可用于提取目标药物样品的介电常数的实部。通过将测定的介电常数与关于基准药物样品的组成的信息进行比较,可以相对于目标药物样品的固相分数校准测定的介电常数,从而允许将当前的介电传感器用作固相分数传感器。这样,可以在比较宽的值范围内确定目标药物样品的固相分数的实际值。
[0019] 与现有技术方法相比,这种设置或使用具有明显的实践优势,即:它既适用于离线/旁线测量,又适用于在线测量;不需要与目标药物样品电接触;并且可达到大约小于3%的绝对固相分数偏差的灵敏度。另外,可能的读出时间可以小于10ms,这对于所需的在线应用而言足够快。对于药物中间体和产品(例如带和片剂),当前的固相分数传感器的使用可以在50%至100%固相分数之间的目标关注范围内显示出良好的线性。此外,测量可以是可靠的,因为它显示出例如目标药物样品的产品分层或产品分馏的较低影响。再者,在根据本发明的设置中,可以防止需要目标药物样品与第一或第二导体元件之间的电接触。
[0020] 通过使用电容来计算固相分数,可以实现仅测量对象或目标药物样品的一部分。由于某些已知的固相分数确定方法基于固相分数和重量的比例,因此在这些方法中只能确定完整对象的固相分数。然而,特别是对于涉及比较大的样品、连续样品和/或不均匀样品(例如厚度变化的样品)的应用,按照根据本发明的用途,可以确定一部分目标药物样品的固相分数,这允许确定此类样品的固相分数或确定固相分数分布或固相分数图谱等。
[0021] 为了适当地起作用,固相分数传感器优选地被电磁屏蔽。这样,可以防止或最小化由制造设备的其它部件或其它事物引起的干扰。
[0022] 在一个优选实施例中,目标药物样品是有边界的。这种有边界的药物样品可以是压缩的物质,例如片剂或被进一步加工成颗粒等的带,或者以其它方式形成边界,例如通过冻干。在另一优选的实施例中,目标药物样品是无边界的。这种样品可以是例如冻干粉末、任何疏松粉末材料等。
[0023] 有利地,该使用包括调节操作空间中的电场强度。
[0024] 在一些应用中,通过电容-数字转换,特别是通过应用∑-Δ(sigma-delta)调制来确定电容会是有利的。这样,固相分数传感器可以被体现为电容数字转换器(CDC)或∑-ΔCDC。利用∑-ΔCDC,本发明可以比较便宜地实现,并且在一般而言固体产品制造中并且尤其是在制药行业中可以具有作为过程分析技术(PAT)的强大潜力。此外,它允许以比较低的尺度(例如,在毫微微法拉(fF)范围内)确定电容或电容变化。这样,可以实现比较高的精度或高灵敏度(fF)。
[0025] 在其它应用中,使用电荷平衡电路来测量电容可能是有益的。这样的电容测量可以是适当地准确和快速的,以便在药物制造过程中在线实施。
[0026] 在又一些应用中,可以测量放电时间并且可以通过使用测定的放电时间来确定电容。例如,放电时间的测量可以由PICO CAP转换器提供。这样的技术特别是可以提供电容确定的适当精度。
[0027] 而且,可以应用基于时间的确定,其中通常使用未知电容来修改振荡器电路频率。或者,可以使用电桥确定,其中比较两个分压器,其中一条路径已知,而另一条路径包括未知电容。
[0028] 优选地,第一导体元件和第二导体元件中的至少一者被移位以调节操作空间。这样,例如,可以实现导体元件优选地稍微接触布置在操作空间中的物体。由此,可以减少或最小化导体元件与物体之间的自由空间的出现,使得可以提高或优化固相分数确定的精度,因为当目标药物样品与第一和/或第二导体元件中的一者之间的气隙尽可能小时,可以实现电容测量的最佳结果。
[0029] 当确定目标药物样品的固相分数时,一般而言,应考虑基准药物样品与目标药物样品之间的任何几何差异、组成差异和量差异以便实现高精度。可能会出现例如由图案化辊产生的带引起的、而生产基准药物样品时不具有的表面图案,这可能会影响固相分数测定的精度。可以通过在与校准曲线或校准数据进行比较之前校正测量信号来解决不可变差异。一种选择是在多变量校准曲线或校准数据中包括尽可能多的此类相关性。然而,这可能会比较麻烦,因为这可能会引起大量的校准要求。
[0030] 对于那些或多或少恒定的特性,例如含水量、某些尺寸等,可以通过选择与目标药物样品的特性匹配并在操作条件下进行测量的适当基准药物样品来降低精度降低效应。当这不切实际时,可以尝试在评估基准药物样品时考虑它们,例如可以考虑表面图案,而不是强迫基准药物样品具有相同的表面图案。当样本特性变化时,通过对变量特性进行独立测量来提供主动校正可能是有益的。一旦测定了这些特性,就可以数值地考虑它们,而不用进行多变量校准。
[0031] 在这种情况下,为了准确地评估固相分数,进一步测量位于操作空间中的目标药物样品的厚度可能是有益的。由此,可以通过任何合适的测量装置如电、机械、光学、声、距离电容或组合传感器来测量厚度。
[0032] 在一优选实施例中,根据本发明的用途还包括:将目标药物样品定位在所述固相分数传感器或又一/另一固相分数传感器的又一操作空间中,所述又一固相分数传感器具有又一第一导体元件、又一第二导体元件、所述又一操作空间和又一能量源,该又一能量源设置成借助于所述又一第一导体元件和又一第二导体元件在所述又一操作空间中产生电场;确定位于所述又一操作空间中的目标药物样品的又一电容;将确定的又一电容连同关于基准药物样品的组成和基准药物样品的厚度的信息一起转换为目标药物样品的又一固相分数;以及确定目标药物样品的固相分数和目标药物样品的又一固相分数的固相分数分布。特别地,当涉及比较大和/或相对不均匀的目标药物样品时,这样确定固相分数分布对于实现目标药物样品的完整或充分评估会是有益的。
[0033] 由此,所述操作空间和所述又一操作空间优选彼此相邻地定位,使得特别是在确定目标药物样品的所述电容和所述又一电容时涉及目标药物样品的不同部分。这样,可以通过由相邻操作空间建立的两个相邻电容器确定固相分数分布,从而可以涉及目标药物样品的不同部分。而且,固相分数分布可以通过采用电容层析成像原理的多操作空间阵列来确定。
[0034] 优选地,所述操作空间和所述又一操作空间彼此分开地定位,使得当确定目标药物样品的所述电容和所述又一电容时,将目标药物样品布置在所述操作空间和所述又一操作空间中。利用这种布置,可以实现改进的固相分数分布确定。
[0035] 在又一优选实施例中,根据本发明的用途包括:将目标药物样品定位在基准固相分数传感器的基准操作空间中,所述基准固相分数传感器具有基准第一导体元件、基准第二导体元件、基准操作空间和基准能量源,该基准能量源设置成借助于基准第一导体元件和基准第二导体元件在基准操作空间内产生电场;确定位于基准操作空间中的目标药物样品的基准电容;将所确定的基准电容连同关于基准药物样品的组成和基准药物样品的厚度的信息转换为目标药物样品的基准固相分数;以及将目标药物样品的固相分数与处于固体状态的目标药物样品的基准固相分数进行比较。这样,可以提高感测程序的质量和精度。
[0036] 优选地,该用途包括测量第一和第二导体元件之间的距离的步骤。通过测量导体元件之间的距离(该距离可以是两者之间的间隙的宽度),可以确定目标药物样品的厚度或另一尺寸。特别地,当涉及第一和第二导体元件之间的目标药物样品的压缩或其它成形时,这种测量允许有效地收集关于目标药物样品的厚度的信息,该信息可用于转换确定的电容。
[0037] 在一优选实施例中,第一导体元件和第二导体元件中的至少一者是辊压装置的辊。辊压装置可以是用于将目标药物样品的粉末混合物压成带的辊压实机。典型的辊压实机可以包括两个辊,其将粉末压成带。通过将至少一个辊体现为朝向另一个辊移位,可以限定或调节带的厚度。因此,可移位的辊可以实现测量或确定目标药物样品的厚度。然后可以将带研磨成颗粒。
[0038] 通过经由通过使第一导体元件和第二导体元件中的所述至少一者移位来调节操作空间和/或经由测量第一导体元件和第二导体元件之间的距离来确定第一和第二导体元件之间的距离,第一和第二导体元件之间的距离或间隙可用于估计或确定目标药物样品的厚度。当通过使例如形式为辊的导体元件之一移位来调节导体元件之间的操作空间或间隙时,可以考虑或涉及目标药物样品的预定膨胀系数,以便估计目标药物样品的厚度。这对于在压缩之后显著膨胀的有弹性的药物材料会是特别有利的。
[0039] 在本发明的另一方面,提出了一种固相分数传感器,其包括第一导体元件、第二导体元件、操作空间、能量源和控制器,所述能量源设置成借助于第一导体元件和第二导体元件在操作空间中产生电场,并且所述控制器适于确定在目标药物样品位于操作空间中的情况下第一和第二导体元件之间的电容。控制器包括具有与目标药物样品基本相同的介电特性的基准药物样品的校准数据,该校准数据包含关于基准药物样品的组成的组成数据和关于基准药物样品的厚度或几何形状的厚度数据或几何形状数据,控制器适于将校准数据和确定的电容转换为目标药物样品的固相分数数据,并且控制器适于生成代表固相分数数据的固相分数信号。固相分数信号可以呈任何合适的形式,从而表示关于固相分数的信息,即固相分数数据。例如,该信号可以是电信号、超声或其它声信号、(激光)光信号等。
[0040] 根据本发明的固相分数传感器及其下述优选实施例允许结合根据本发明的用途及其实施例有效地实现上述效果和益处。
[0041] 优选地,固相分数传感器的能量源连接到第一导体元件和第二导体元件中的至少一者。这允许传感器的有效实现。在相同的上下文中,控制器优选地适于调节操作空间中的电场强度。
[0042] 优选地,固相分数传感器的控制器具有数据存储装置,其中存储有校准数据。数据存储装置可以是任何合适的永久性或易失性数据存储器,例如闪存、硬盘、存储芯片、外部存储器或存储等。
[0043] 校准数据可以包括基准药物样品的介电常数和基准药物样品的固相分数比,或者成对的介电常数和相应的固相分数比或者校准数据可以是或包括校准曲线。
[0044] 第一和第二导体可以由任何合适的导电材料制成。它们还可以具有任何预定的形状或几何形状。然而,在一优选且相对简单的实施例中,第一导体元件和第二导体元件是金属的并且呈板状。如本文所用的术语“板状”可以涉及直的、平坦的或弯曲的板。它也可以涉及平面的、结构化的或不平坦的板。这样的板允许容易地在它们之间限定由于界限明确并且最终简单的几何形状而可以有效地评估的操作空间。在特定示例中,第一导体元件可以以用于将目标药物样品的粉末混合物压成带的辊压实机的辊的形式提供,而第二导体元件可以是限制两个导体元件之间的操作空间的弯曲部段。
[0045] 在根据本发明的固相分数传感器的一个优选实施例中,控制器适合于通过电容-数字转换来确定电容,并且更具体地,其可以适于采用∑-Δ调制来确定电容。
[0046] 在根据本发明的固相分数传感器的另一实施例中,控制器适于测量放电时间并通过使用测定的放电时间来确定电容。例如,固相分数传感器可以被实施为或包括PICO-CAP转换器。
[0047] 在根据本发明的固相分数传感器的又一实施例中,控制器适于通过使用电荷平衡方法或电荷平衡电路来确定电容。
[0048] 为了分别调节第一和第二导体元件之间的间隙或调节操作空间的尺寸,固相分数传感器优选地包括位移结构,其中第一导体元件和第二导体元件中的至少一者被安装在位移结构上,使得第一导体元件和第二导体元件可相对于彼此移动。该位移结构允许将操作空间中的气隙调节到最小,从而可以提高或优化固相分数确定的精度。
[0049] 固相分数传感器的操作空间可以是第一和第二导体元件可以在其中产生电场的空间。例如,第一和第二导体元件可以彼此并排定位,使得操作空间位于两个导体元件上方或下方可以产生电场处。然而,优选地,固相分数传感器被实施为使得操作空间是将第一导体元件和第二导体元件分开的间隙。这样的间隙允许很好地限定操作空间,这使得电容的确定相当简单和高效。
[0050] 在一优选实施例中,固相分数传感器包括厚度测量单元,该厚度测量单元适于优选地当目标药物样品定位在操作空间中时测量目标药物样品的厚度。厚度测量单元可以是任何合适的测量装置,例如电、机械、光学、声或组合传感器。然而,优选地,厚度测量传感器具有距离电容传感器。这样的布置允许通过用于确定电容的相同或相似的原理方法来确定目标药物样品的厚度。
[0051] 优选地,第一导体元件和第二导体元件中的至少一者配备有朝向操作空间的绝缘层,以最小化目标药物样品的寄生电阻率对测量的影响。该绝缘层可以进一步帮助延长相应导体元件的寿命。而且,它可以帮助防止目标药物样品的污染。再者,它可以防止或减少积聚在传感器上的灰尘。最后,它还可以使传感器、尤其是其导体元件更容易清洁。
[0052] 优选地,固相分数传感器包括一起建立基准电容器的基准第三导体元件和基准第四导体元件,其中固相分数传感器的控制器适于响应于由第一导体元件和第二导体元件建立的测量电容器的输出与基准电容器的输出之间的差异。通过设置这种基准电容器,可以减少或最小化诸如温度、湿度等的环境和操作条件对样品测量的影响。特别地,其允许在校准曲线与操作条件不对应并且因此感测可能不准确的情况下进行补偿。
[0053] 优选地,固相分数传感器的第一导体元件和/或第二导体元件在操作空间附近的表面积在1mm2至10’000mm2之间或优选地在10mm2至1’000mm2之间的范围内。
[0054] 优选地,固相分数传感器建立传感器电路,该传感器电路以0皮法(pF)至1’000pF、优选0pF至100pF、特别是0pF至10pF的动态范围工作。传感器电路优选地以小于1’000飞法(fF)、优选小于100fF、特别是小于10fF的灵敏度工作。
[0055] 优选地,固相分数传感器包括距离测量单元,该距离测量单元适于测量第一导体元件与第二导体元件之间的距离。通过这种距离测量单元,可以确定目标药物样品的厚度或其它尺寸。
[0056] 优选地,第一导体元件和第二导体元件中的至少一者是辊压装置的辊。辊压装置可以是用于将目标药物样品的粉末混合物压成带的辊压实机。典型的辊压实机可以包括两个将粉末压成带的辊。通过将至少一个辊实施为朝向另一个辊移位,可以限定或调节带的厚度。因此,可移位的辊可以实现以测量或确定目标药物样品的厚度。
[0057] 在根据本发明的用途的一个优选实施例中,所涉及的固相分数传感器是如上所述的根据本发明的固相分数传感器。附图说明
[0058] 在下文中通过示例性实施例并参考附图更详细地描述根据本发明的使用固相分数传感器评估目标药物样品的固相分数和固相分数传感器,在附图中:
[0059] 图1a、b、c示出了完全填充有电介质的电容器、部分填充有电介质的电容器以及用于理论评估的等效电路图的布置;
[0060] 图2示出了用于与作为目标药物样品的片剂一起使用的根据本发明的固相分数传感器的一个实施例;
[0061] 图3a、3b、3c示出了用于与从作为目标药物样品的粉末中压出的带一起使用的固相分数传感器的另外三个实施例;
[0062] 图4示出了校准曲线的示例。

具体实施方式

[0063] 为了避免附图以及对各个方面和示例性实施例的说明的重复,应当理解的是,许多特征是多个方面和实施例共有的。从说明或附图省略一个方面并不意味着该方面从结合了该方面的实施例缺失。相反,该方面可以为了清楚起见而被省略并且避免了冗长的说明。在此上下文中,以下适用于本说明书的其余部分:如果为了使附图清楚,附图包含未在说明书的直接相关部分中阐述的附图标记,则可在之前或之后的说明章节中参照该附图标记。
此外,为了清晰起见,如果在一个附图中未对一个部件的所有特征设置附图标记,则参照示出同一部件的其它附图。两个或以上附图中的相似标号表示相同或相似的元件。
[0064] 参考图1a、b、c,示出了电容感测的理论评估。电容感测是一种非接触式感应,广泛用于许多行业,包括汽车、石油和天然气、医疗诊断或消费电子产品以及制药。一般而言,电容感测既适用于导体,又适用于非导体。它通常用作接近和位移传感器。电容式传感器相当便宜,尤其是与光谱系统相比,并且它们简单的电子特性使它们适于在制造过程中在线/联机实施。
[0065] 电容感测还适于表征非导电材料(即电解质)的特性。穿过电容式传感器的间隙的材料改变传感器的电容。当电容器中的间隙保持恒定时,传感器的输出将与材料的厚度、密度或组成的变化相关。如果这些特性中的两个特性保持不变,则可以从测量中减去第三特性。因此,在材料的组成和厚度均匀的情况下,可以从传感器输出中减去其密度。通过简单的校准,可以将其转换为材料的孔隙率。
[0066] 图1a示出了在第一导体元件5(以下也称为电极5)与第二导体元件7(以下也称为电极7)之间充满电介质12的电容器的布置。两个电极5、7具有与它们之间的电介质相同的表面尺寸A,该电介质的厚度为d0,介电常数为εr。简单平行板的电容C取决于[0067]
[0068] 这里ε0是真空的介电常数(ε0=8.85149pF/m),εr是电极之间的材料的相对介电常数(对于空气,εr=1),A是电极的表面积,并且d0是电极5、7之间的距离。为了评估目标材料(即电介质)的相对介电常数,通常首先需要获得空传感器的电容C0和完全充满了目标材料的传感器的电容C。根据两者之差,ΔC=C–C0,可以将材料的相对介电常数表示为:
[0069]
[0070] 如果电介质样品填充传感器的全部厚度但不覆盖整个区域A(未示出),则所得传感器可以由两个串联的电容器表示,一个电容器被充填真空(空气),另一个电容器被充填样品。容量的变化仅受被覆盖的表面积S(对应于样品表面积)的影响,因此可以简单地将式2调整为
[0071]
[0072] 注意,在电极之间的均匀电场的近似范围内(即远离传感器边缘),样品在电极上的位置无关紧要。
[0073] 如图1b所示,在样品没有充填传感器的整个厚度的情况下,需要进一步的概括。所得的气隙可以由两个串联的电容器表示,一个电容器被充填空气,另一电容器被充填目标材料,另请参见图1c中相应的等效电路图。定义厚度分数是有益的,其中d对应于样品厚度。厚度d
[0074]
[0075] 参考图2,可以确定以下灵敏度估算。样品孔隙率的变化将导致样品相对介电常数的变化。重要的部分是找到合适的电路,该电路允许足够灵敏地检测相对介电常数的变化。例如,考虑电极5和7之间有3mm间隙的传感器,该传感器充填有直径为10mm且厚度为2mm的微晶纤维素制成的无孔片剂,该片剂在58%的相对湿度和22℃下的相对介电常数εr=5.6。
使用式1,在存在片剂的情况下,传感器电容的增加将是约1.6pF。如果固相分数的下降导致相对介电常数下降例如1%,则传感器电容的预期下降将为约20fF。因此,对于作为用于固体剂型的孔隙率传感器的任何实际应用,感测电路必须能够以几fF的精度检测电容。
[0076] 在图2中,药物目标样品是片剂10,其位于固相分数传感器17的第一导体元件5和第二导体元件7之间的操作空间15中。能量源13分别经由电缆6和电缆8连接到第一和第二导体元件5、7。控制器11适于调节操作空间15中的电场强度,此外,控制器11具有数据存储器14,其中存储有校准数据。
[0077] 根据本发明,控制器11可以适于基于已知的∑-Δ调制通过电容-数字转换来确定电容。
[0078] 或者,固相分数传感器17适于测量放电时间并通过使用测定的放电时间来确定电容,其中,固相分数传感器17可以被实施为或包括PICO-CAP转换器。
[0079] 此外,固相分数传感器包括位移结构18,其中第一导体元件5和第二导体元件7中的至少一者安装在位移结构18上,使得第一导体元件5和第二导体元件7可相对于彼此移动。通过使第一导体元件5和第二导体7相对于彼此移动,可以调节操作空间15的大小。例如,可以实现导体元件优选地略微接触布置在操作空间15中的物体。由此,可以减少或最小化自由空间——即,导体元件5、7与片剂10之间的气隙——的出现,从而可以提高或优化固相分数测定的精度。
[0080] 厚度测量单元(图中未示出)适于测量位于操作空间15中的片剂10的厚度,其中,厚度测量传感器包括距离电容传感器。
[0081] 第一导体元件5和第二导体元件7配备有朝向操作空间15的绝缘层19,以使片剂10的寄生电阻率对测量的影响最小。它可以进一步帮助延长相应导体元件5、7的寿命。此外,它可以帮助防止片剂10的污染。此外,它还可以防止或减少堆积在固相分数传感器17上的灰尘。最后,它还可以允许更容易地清洁固相分数传感器17,尤其是其导体元件5、7。
[0082] 在图3a、b、c中,示出了根据本发明的固相分数传感器在通过辊压装置制备的带4被研磨之前带4的测量中的另一预期应用。典型的辊压装置包含两个将粉末3压成带4的辊1和2。通过将至少一个辊1、2实施为朝向另一个辊1、2移位,可以限定或调节带4的厚度。由此,在适当的情况下,可以将药物材料的材料膨胀系数用于确定厚度。然后将带4研磨成颗粒。带4的固相分数影响颗粒的硬度和尺寸。因此,它与最终药物产品经由溶解和崩解特性的生物利用度高度相关。
[0083] 在图3a、b、c中,概述了辊压实机20内的固相分数传感器17的一个可行的实施方案。在理想的情况下,生产出带4的代表性样品,而不会粘附或卡在任何辊1、2上。在这种情况下,可以使用类似于图2所示的固相分数传感器17,并且带4可以如图3a所示被供给到电极5、7之间。
[0084] 在实践中,带4可能并非总是足够坚固而断裂。在这种情况下,如图3b所示,接地电极7可以延伸并用作支承件。或者,可以将用于收集和引导带4的机械支承件添加到设计中,并且在该支承件中实施电极7。感测区域将由固相分数传感器电极5限定。
[0085] 当将套环应用于辊1时,带4有很强的保持卡在辊1上的趋势,并且必须被刮板9刮掉,如图3c所示。在这种情况下,辊1可用作电极7,并且固相分数传感器仅需要一个定制电极5。感测区域将再次由传感器电极5限定。在这种情况下,传感器电极5可以是弯曲的,以限制所产生电场的不均匀性。
[0086] 在所有情况下,固相分数传感器17可以作为浮动传感器(接地电极浮动)或作为接地传感器(接地电极接地)连接。当接地电极作为浮动电极连接时,一个电极可用于激励,另一个电极可用于读出。当接地电极接地时,该设置需要开关(未示出)以允许将传感器电极用于激励和读出。对于图3b和图3c中描述的情况,后者实际上是有用的。这里,支承件或辊都应接地,以最大程度地减少来自机械设备的寄生电容和电阻信号以及其它外部干扰。
[0087] 图4示出了校准曲线的一个示例,其中显示了基准药物的成对的介电常数和相应的固相分数比。特别地,在示例性校准曲线中,示出了在厚度校正之后对具有不同厚度的片剂在均匀操作条件下获得的校准。
[0088] 本说明书和图示本发明的各方面和实施例的附图不应被视为限制了限定受保护的发明的权利要求。换言之,虽然已在附图和前面的说明中详细示出和描述了本发明,但这种图示和描述应被看作说明性的或示例性的而不是限制性的。可做出各种机械的、组成的、结构的、电气的和操作上的变更而不脱离本说明书和权利要求书的精神和范围。在一些情形中,未详细示出公知的电路、结构和技术以免使本发明变得难以理解。因此,应理解的是,本领域普通技术人员可以在以下权利要求的范围和精神内做出变更和修改。
[0089] 此外,在权利要求书中,用语“包括”不排除其它要素或步骤,并且不定冠词“一”或“一个”不排除多个。单个单元或步骤可实现在权利要求中叙述的多个特征的功能。在相互不同的从属权利要求中叙述特定措施的单纯事实并不表示这些措施的结合不能有利地使用。与定语或值相结合的用语“基本上”、“约”、“大约”等特别是还分别明确地定义该定语或明确地定义该值。给定数值或范围的上下文中的用语“约”指的是例如给定值或范围的20%以内、10%以内、5%以内或2%以内的值或范围。被描述为联接的或连接的构件可电气地或机械地直接联接,或它们可经由一个或多个中间构件间接地联接。权利要求中的任何附图标记均不应被解释为限制保护范围。
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