用于优化癌症治疗方案的SLFN11蛋白的量化
阅读：172发布：2020-05-11
专利汇可以提供用于优化癌症治疗方案的SLFN11蛋白的量化专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供了用于确定 肿瘤 ，特别是 肺 部肿瘤是否对包括铂基药剂(如 顺铂 )和选择性包括紫杉醇的 治疗 方案 作出反应的方法。通过质谱法直接精确地检测和量化从肺癌患者获得的肺部肿瘤组织收集的肺癌细胞中特定的Schlafen家族成员11(SLFN11) 片段 肽。与参照 水 平进行对比确定癌症患者对紫杉醇加铂基药剂(如顺铂)的 化疗药物 的治疗是否会有积极或消极地反应。，下面是用于优化癌症治疗方案的SLFN11蛋白的量化专利的具体信息内容。
1.一种治疗肺癌患者的方法，包括：
(a)通过质谱法，量化取自患者的肿瘤样本制备而成的蛋白消化物中特定的SLFN11片段肽的水平，并计算样本中所述SLFN11片段肽的水平；
(b)将所述SLFN11片段肽的水平与参照水平进行对比；
(c)当所述SLFN11片段肽的水平高于所述参照水平时，使用包含有效量的铂基药剂的治疗方案治疗患者；和
(d)当所述SLFN11片段肽的水平低于所述参照水平时，使用不包含有效量的铂基药剂的治疗方案治疗患者。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(c)中的治疗方案还包含紫杉醇。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述SLFN11片段肽的参照水平为100amol/μg,+/-
95amol/μg所分析的生物样本蛋白。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述参照水平为100amol/μg,+/-75amol/μg所分析的生物样本蛋白。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述参照水平为100amol/μg,+/-50amol/μg所分析的生物样本蛋白。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述参照水平为100amol/μg,+/-25amol/μg所分析的生物样本蛋白。
7.根据前述的任意一项权利要求所述的方法，其中，所述生物样本的所述蛋白消化物是用Liquid Tissue方法制备的。
8.根据前述的任意一项权利要求所述的方法，其中，所述蛋白消化物包括蛋白酶消化物。
9.根据权利要求7所述的方法，其中，所述蛋白消化物包括胰蛋白酶消化物。
10.根据前述的任意一项权利要求所述的方法，其中，所述质谱法包括串联质谱法、离子阱质谱法、三重四极杆质谱法、MALDI-TOF质谱法、MALDI质谱法、混合离子阱/四极杆质谱法和/或飞行时间质谱法。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，所使用的质谱法的模式为选择反应监测(SRM)、多重反应监测(MRM)、平行反应监测(PRM)、智能选择反应监测(iSRM)和/或多重选择反应监测(mSRM)。
12.根据前述的任意一项权利要求所述的方法，其中，特定的SLFN11肽具有如YTPESLWR(SEQ ID NO:1)所示的氨基酸序列。
13.根据前述的任意一项权利要求所述的方法，其中，所述肿瘤样本是细胞、细胞集合或固体组织。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述肿瘤样本是福尔马林固定的固体组织。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，所述组织是石蜡包埋的组织。
16.根据前述的任意一项权利要求所述的方法，其中，所述量化特定的SLFN11片段肽包括通过与已知量的加标内标肽进行对比，来确定所述样本中SLFN11肽的量，其中，生物样本中的天然肽和内标肽都对应于相同的SLFN11片段肽的氨基酸序列YTPESLWR(SEQ ID NO:
1)。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，所述内标肽是同位素标记的肽。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述同位素标记的内标肽包括选自18O、17O、15N、13C、2H或它们的组合中的一种或多种重稳定同位素。
20.根据权利要求16所述的方法，其中，所述检测和量化所述SLFN11片段肽与检测和量化来自其他蛋白的其他肽以多通路形式相结合，使得将哪一种药物或哪几种药物用于治疗的治疗决策是基于生物样本中特定的SLFN11片段肽与其他肽/蛋白的组合的。
用于优化癌症治疗方案的SLFN11蛋白的量化
技术领域
背景技术
[0003] 目前，没有被核准用于指示癌症患者经标准化疗的治疗效果的预测性生物标志物。Schlafen家族成员11(SLFN11)蛋白被广泛报道为对DNA损伤化疗药剂敏感所必需的。外源性介导的对SLFN11的抑制与卵巢癌和肺癌患者中对铂基药剂的反应不佳有关。另外，临床前的肺癌模型暗示SLFN11表达或许是对顺铂、PARP抑制剂和拓扑异构酶抑制剂的反应有用的生物标志物。
[0004] 目前，通过免疫组织化学、RNA表达或DNA甲基化评估SLFN11的肿瘤表达。然而，并没有有效测量患者肿瘤细胞中的SLFN11蛋白的标准化方法。提供了基于质谱法的分析方法，该方法精确地定量使用紫杉醇(taxane)加铂(TP)治疗的早期肺癌患者的封存样本中的SLFN11蛋白，并将SLFN11蛋白的定量水平与患者的总生存率相关联。
[0005] 肺癌是导致男性癌症相关死亡的最常见的原因，并且是仅次于乳腺癌的导致女性癌症相关死亡的第二常见原因。总的来说，在美国有17.4％被诊断患有肺癌的患者在确诊后存活五年，然而在发展中国家这个结果更低。铂基DNA损伤型化疗药物可以延长肺癌患者的生存期。化疗药物顺铂是用于多种不同类型癌症，包括肺癌的标准的治疗手段。以紫杉醇为基础的微管破坏化疗药剂同样可以延长肺癌患者的生存期。紫杉醇是微管破坏药剂，并且通常被认为是用于多种不同类型癌症，包括肺癌的最常用的化疗药剂之一。
[0006] 铂基化疗药剂引起DNA交联，如单加成物、链间交联、链内交联或DNA蛋白质交联。这些药剂主要作用于鸟嘌呤相邻的n-7位置，形成1,2链内交联。由此导致的交联抑制了癌症细胞中的DNA修复和/或DNA合成。
[0007] SLFN11蛋白具有多种功能。其中之一是结合并隔离tRNA，从而阻止其经过转录后的加工成熟，并且加快了它们的脱酰作用，因此阻止了蛋白质合成。SLFN11不抑制病毒RNA的逆转录、整合、复制和核输出。另外，SLFN11可能在响应外界诱导的DNA损伤的细胞周期停滞和/或诱导凋亡中起作用。因此，在肿瘤细胞中较高水平的SLFN11蛋白有助于预防蛋白质的合成，以及促进由化疗药剂(如铂基化疗药剂)诱导的DNA损伤后的肿瘤细胞凋亡。
发明内容
[0008] 本发明提供了一种治疗肺癌患者的方法，包括以下步骤：(a)通过质谱法，量化取自患者的肿瘤样本制备而成的蛋白消化物(比如蛋白酶消化物)中特定的SLFN11片段肽的水平，并计算样本中所述SLFN11片段肽的水平；(b)将所述SLFN11片段肽的水平与参照水平进行对比；(c)当所述SLFN11片段肽水平高于所述参照水平时，使用包含有效量的紫杉醇化疗药剂与铂基药剂的组合的治疗方案治疗患者；(d)当所述SLFN11片段肽的水平低于所述参照水平时，使用不包含有效量的紫杉醇化疗药剂与铂基药剂的组合的治疗方案治疗患者。所述参照水平可以为100amol/μg.,+/-95amol/μg,+/-75amol/μg,+/-50amol/μg,或+/-25amol/μg所分析的生物样本蛋白。所述蛋白消化物可以为胰蛋白酶消化物。所述肿瘤样本可以是细胞、细胞集合或固体组织，并且可以是福尔马林固定的，并且可选地是石蜡包埋的。
[0009] 所述质谱法可以是串联质谱法、离子阱质谱法、三重四极杆质谱法、MALDI-TOF质谱法、MALDI质谱法、混合离子阱/四极杆质谱法和/或飞行时间质谱法，所使用的质谱法的模式可以为选择反应监测(SRM)、多重反应监测(MRM)、平行反应监测(PRM)、智能选择反应监测(iSRM)和/或多重选择反应监测(mSRM)。
[0010] 优选地，所述特定的SLFN11肽具有如YTPESLWR(SEQ ID NO:1)所示的氨基酸序列，并且通过与已知量的加标内标肽进行对比来量化，其中在生物样本中的天然肽和内标肽都具有氨基酸序列YTPESLWR(SEQ ID NO:1)。优选地，所述内标肽由同位素标记，比如由一个或多个重稳定同位素如18O、17O、15N、13C、2H或这些同位素的组合标记。
[0011] 这些方法可用于指导关于使用哪一种或哪几种化疗药剂来治疗癌症患者的治疗决策。另外，这些方法可以与检测和量化来自其他蛋白的其他肽以多通路形式进行组合，以使将哪一种或哪几种药物用于治疗的治疗决策是基于生物样本中特定的SLFN11片段肽或SLFN11蛋白水平与其他肽/蛋白质的组合的。附图说明
[0012] 图1显示了患者的无进展生存率(PFS)曲线，当接受紫杉醇加铂基药剂的治疗时，肿瘤组织的SLFN11蛋白表达水平>100amol/μg肿瘤细胞蛋白的患者比肿瘤细胞表达<100amol/μg肿瘤细胞蛋白的患者具有明显更高的PFS。显示了接受首次治疗之后的总生存天数的概率(0-100％)的结果。生存率的比较采用Mantel-Cox log-rank检测(p＝0.0295)和Gehan-Breslow-Wilcoxon(p＝0.0281)检验，且均显示有统计学显著性。
具体实施方式
[0013] 提供了用于治疗癌症尤其是肺癌的改进方法。确定在肿瘤组织的细胞中SLFN11蛋白表达的存在和/或量化水平，并且将测量获得的量化水平用于指导治疗方案，以改善治疗患者的效果。具体地，在来自患者的肿瘤组织(如福尔马林固定的组织)的蛋白消化物中测量源自完整的SLFN11蛋白的子序列的特定肽。如果SLFN11蛋白的表达超过了特定的量化水平，则采取包含铂基化疗药剂(如顺铂)和/或其他与铂基药剂功能类似的药物的治疗方案对患者进行治疗。所述治疗方案可以任选地包含紫杉醇药剂。或者，如果SLFN11蛋白水平低于特定的量化水平，则采取不包含铂基化疗药剂(如顺铂)或其他与铂基化疗药剂功能类似的药物的替代治疗方案对患者进行治疗。
[0014] 优选地，SLFN11肽的检测通过基于质谱法的选择反应监测(SRM)进行，也称为多重反应监测(MRM)，本文还称为SRM/MRM分析。SRM/MRM分析用于直接在获自癌症患者组织(如福尔马林固定的癌症组织)的细胞中检测特定的SLFN11片段肽的存在和定量检测。每个SLFN11片段肽分子来源于一个SLFN11蛋白分子，因此，通过测量特定肽的量可以定量肿瘤样本中完整的SLFN11蛋白的量。根据在患者的癌细胞中检测到的SLFN11蛋白，可以将特定且优化的治疗药剂和治疗策略用于治疗单个癌症患者的疾病。
[0015] 更具体地，本发明提供的方法确定了癌症患者是否在临床上对治疗性癌症药物紫杉醇加铂(TP)产生有利响应。测量SLFN11蛋白在肿瘤样本或来自患者的样本中的量化水平。优选地，所述样本为福尔马林固定的，并且可以是石蜡包埋的。优选地，SRM/MRM分析能够测定特定的SLFN11肽片段，以及所述肽的特定特征，其中优选的肽具有YTPESLWR(SEQ ID:1)所示的序列。出乎意料的是，人们发现这种肽能够可靠地检测和量化福尔马林固定的、石蜡包埋(“FFPE”)的肿瘤组织的样本。详见美国专利申请13,993,045，其内容通过引用全部并入本文。
[0016] SRM/MRM分析可用于直接测定从患者组织样本(如福尔马林固定癌症患者组织)获取的细胞中制备的复合蛋白裂解物样本中的这些肽。在美国专利7,473,532中描述了从福尔马林固定的组织中制备蛋白样本的方法，其内容通过引用全部并入本文。美国专利7,473,532中描述的方法可以方便地使用Expression Pathology公司(Rockville,Md.)提供的Liquid Tissue试剂和方案进行。
[0017] 最广泛应用和最便利的来自癌症患者的组织，以及癌症组织的可用形式是福尔马林固定的、石蜡包埋的组织。甲醛/福尔马林固定的外科手术移除组织无疑是世界范围内最常见的保存癌症组织样本的方法，并且这种方法是在标准病理学实践中被认可的惯例方法。甲醛水溶液被称作福尔马林。“100％”福尔马林由甲醛的饱和水溶液(大概40体积％或37重量％)和少量的稳定剂(通常是甲醇)组成，稳定剂用于限制氧化和聚合的程度。最常用的保藏组织的方法是将整个组织在甲醛水溶液中浸泡一段时间(8-48h)，通常是10％中性缓冲福尔马林，然后用石蜡包埋整个固定后的组织用于长期室温保存。因此，分析福尔马林固定癌症组织的分子分析方法是最被接受和广泛使用的分析癌症患者组织的方法。
[0018] SRM/MRM分析的结果可以被用于在被收集和保存组织(包括肺癌、结肠癌、皮肤癌和脑癌组织)的患者的特定癌症中关联精确的SLFN11蛋白量化水平。优选地，测量来自肺癌的肿瘤样本中的SLFN11蛋白的水平。这不仅可以提供癌症的诊断信息，还可以允许医师或其他医学专业人员为患者决定适当的治疗方案。在这种情况下，利用这种分析可以提供关于癌症组织中SLFN11蛋白表达的特定水平信息，以及获取该癌症组织来源的患者是否能够良好响应包含铂基药物(如顺铂)和/或其他可能的被设计用于特异地损伤肿瘤细胞DNA的类似药物的抗癌治疗药物的治疗方案。
[0019] 使用铂基药物(如顺铂)治疗癌症患者是最常见而有效的预防癌症发展、并因此延长患者(特别是肺癌患者)寿命的治疗策略之一。SLFN11蛋白是在DNA损伤后促进细胞凋亡的一种蛋白；具体地，它在铂基治疗药剂(如顺铂)以及其他类似的DNA损伤药剂造成DNA损伤后诱导细胞凋亡。因此，当肿瘤细胞中有SLFN11蛋白存在时，使用顺铂和/或其他类似药物治疗，DNA损伤的出现将促进FLSN11蛋白诱导肿瘤细胞的凋亡，并因此杀死肿瘤细胞。对于临床医生来说，获知患者的癌细胞中是否存在SLFN11蛋白是很有用的，因为铂基化疗药剂(如顺铂)的作用会被增强，并且癌症患者有可能更良好地响应铂基化疗药剂(如顺铂)和/或其他类似的DNA损伤药物。
[0020] 目前最广泛使用和应用的用于确定癌症患者组织(特别是石蜡包埋组织)中蛋白存在的方法是免疫组织化学染色法(IHC)。IHC方法使用抗体进行目标蛋白的检测。IHC测试的结果通常由病理学家或者组织学技术专家进行解释。这种解释是主观的，并且不能提供可预测紫杉醇加铂(TP)敏感性或拮抗性的定量数据。
[0021] 其他IHC分析的研究，比如Her2 IHC检测，表明从这些测试中获得的结果可能是错的。这可能是因为不同的实验室对于划分阳性和阴性IHC状态有不同的规则。实施检测的每个病理学家也可能使用不同的用于决定结果是否是阳性或阴性的标准。在大多数情况下，当测试结果模棱两可时会发生这种情况，这就意味着结果既不是显著的阳性也不是显著的阴性。在其他情况下，从一个癌症组织区域得来的组织可能被测试成为阳性，而从另一个区域获得的组织则被测试为阴性。不准确的IHC测试结果可能会意味着被诊断为癌症的患者并不能获得最好的治疗。如果全部或部分的癌症对于一个特定的目标肿瘤蛋白呈阳性，但是测试结果判定是阴性，那么医生不太可能会推荐正确的治疗方案，尽管患者可能会从那些药物中获益。如果癌症肿瘤蛋白目标呈阴性，但是测试结果判定为阳性，医生可能会推荐特定的治疗方案，尽管患者不太可能会从中有任何受益并且还将面临该药物带来的二次风险。
[0022] 鉴于此，正确评估肿瘤中，尤其是肺部肿瘤中的SLFN11蛋白的精确量化水平的能力具有巨大的临床价值，因此患者可以具有最大的获得正确的化疗的机会，所述化疗可能包含或不包含铂基药剂(如顺铂)和/或其他类似的DNA损伤药物的治疗。
[0023] 可以通过使用SRM/MRM分析的质谱法来确定特定的SLFN11片段肽的量化水平，其中，在Liquid Tissue裂解物中存在的复合肽混合物中，测定肽的SRM/MRM信号色谱峰的峰面积(详见上述的美国专利7,473,532)。SLFN11蛋白的量化水平采用SRM/MRM分析确定，其中，在一个生物样本中的SLFN11蛋白中特定单独的肽的SRM/MRM信号色谱峰的峰面积被用于与单独的SLFN11片段肽的已知量的“加标”内标肽的SRM/MRM信号色谱峰的峰面积进行比较。
[0024] 在一种实施方式中，内标肽是完全相同的SLFN11片段肽的合成版本，其中合成的肽包含一个或多个具有一个或多个重同位素标记的氨基酸残基。这种同位素标记的内标物是人工合成的，因此质谱法分析时能够产生可预测且一致的与天然的SLNF11片段肽的色谱峰信号不同的SRM/MRM信号色谱峰，并且可以用作比较峰。当已知量的内标物加标入生物样本制备的蛋白或肽中并进行质谱分析时，天然肽的SRM/MRM信号色谱峰面积与内标物肽的SRM/MRM信号色谱峰面积进行比较，并且这种数值上的比较显示了从生物样本中制备的原始蛋白中存在的天然肽的绝对摩尔浓度和/或绝对重量。片段肽的量化数据根据每个样本分析的蛋白的量进行表征。
[0025] 除肽序列的附加信息可能会被用于改进用于特定的SLFN11片段肽的SRM/MRM分析。这些附加信息用于指导质谱仪(如三重四级杆质谱仪)，以完成正确且专注于该特定SLFN11片段肽的分析。优选地，SRM/MRM分析采用三重四级杆质谱仪，这是最适合于分析非常复杂的蛋白裂解物中单个分离的目标肽的最合适的仪器，所述蛋白裂解物可能由细胞中包含的所有蛋白质中的数十万到数百万个单肽组成。尽管用于SRM/MRM分析的最优选仪器代表被认为是三重四级杆质谱仪，SRM/MRM分析可以使用任何质谱仪进行优化和执行，包括MALDI质谱仪、离子阱质谱仪、离子阱/四级混合质谱仪或三重四级杆质谱仪。关于目标肽的一般附加信息，特别是针对特定的SLFN11肽来说，可以包括每个肽单同位素重量、其前体电荷状态、前体m/z值、m/z过渡离子以及每个过渡离子的离子类型中的一个或多个。本发明的方法所使用的特定SLFN11肽的序列如YTPESLWR(SEQ ID NO:1)所示。
[0026] 从一组癌症(在本发明中是肺癌)患者中获取肿瘤样本，以确定合适的SLFN11量化的参照水平。肺部肿瘤样本使用标准方法进行福尔马林固定，且样本中的SLFN11水平使用上述的方法进行测量。还可以使用IHC和FISH按照本领域公知的方法检测组织样本。该组中的患者接受紫杉醇加顺铂的化疗药剂组合进行的治疗。这些患者的反应使用本领域公知的方法进行测量，例如，在治疗后在一定时间间隔记录患者的无进展生存率和总存活率。可以使用本领域公知的统计学方法确定合适的参照水平，比如通过确定对数秩检验的最低p值来确定。
[0027] 一旦确定了参照水平，所述参照水平可被用于鉴定那些SLFN11表达水平显示他们可能会受益于包含铂基药剂(如顺铂)的组合的治疗方案的患者。本领域技术人员应当意识到，顺铂也被用作使用其他药物或组合药物(如与紫杉醇的组合)的治疗方案的一部分。治疗肺癌的治疗方案在本领域是已知的。
[0028] 对于使用本发明所述的方法测量蛋白表达显示使用含铂基药剂(如顺铂)的组合治疗方案不太可能有效的患者，可能会使用替代的治疗方案。其他治疗方案包括手术(包括楔形切除术、节段性切除术、肺叶切除术和全肺切除术)、放射治疗，以及靶向药物治疗(如使用阿法替尼(Gilotrif)、贝伐单抗(Avastin)、色瑞替尼(Zykadia)、克唑替尼(Xalkori)、埃罗替尼(Tarceva)，纳武单抗(Opdivo)和雷莫芦单抗(Cyramza)治疗)。
[0029] 在患者肿瘤样本中的SLFN11蛋白水平通常用amol/μg表示，尽管其他单位也可用于表示该水平。本领域技术人员将认识到，参照水平可以用围绕一个中心值的范围表示，比如，+/-250、150、100、95、50或25amol/μg。在下面详细描述的实施例中，用于SLFN11蛋白的合适的参照水平为100amol/μg，该水平是量化的最低限度。然而，本领域技术人员将认识到，可以根据临床效果和经验选择更高或更低的参照水平。
[0030] 因为核酸和蛋白质都可以从相同的Liquid Tissue生物分子制剂中进行分析，从分析的蛋白质的相同样本的核酸中获取有关疾病诊断和药物治疗决策的附加信息是可能的。例如，当进行SRM分析时，如果SLFN11蛋白由某细胞以增长/下降的水平表达，这个数据可以提供关于细胞的状态的信息，和其不受控制的生长的潜能，最佳治疗方案的选择以及可能的药物抵抗性。同时，关于基因状态和/或核酸及其编码的蛋白质(如mRNA分子和它们的表达水平或拼接的变化)的信息可以获自相同的Liquid Tissue生物分子制剂中存在的核酸。
[0031] 核酸和蛋白质(包括SLFN11蛋白)可以同时由SRM进行分析。在一种实施方式中，关于SLFN11蛋白和/或一个、两个、三个、四个或更多其他蛋白的信息可以通过检测编码这些蛋白的核酸进行分析。这些核酸可以通过例如由以下方式中的一个或多个，两个或多个，或三个或多个进行检测：测序方法、聚合酶链式反应方法、限制片段多态性分析、缺失、插入鉴定，和/或突变存在的测定，包括但不限于，单碱基对多态性、转换、颠换或其组合。
[0032] 实施例：包括紫杉醇加铂基药物的组合疗法治疗的肺癌患者群体中SLFN11蛋白表达的预测价值的确定
[0033] SLFN11的肿瘤表达使用质谱法进行测量，以量化采用紫杉醇加铂(TP)治疗的早期肺癌患者的封存样本中的SLFN11蛋白。SLFN11表达水平与患者的生存率有关。
[0034] 方法：封存的福尔马林固定的、石蜡包埋的组织切片取自经紫杉醇加铂基药物治疗的不同类型的肺癌患者(n＝594)。通过职业验证的病理学家标记肿瘤区域，该肿瘤区域被显微切割且该组织使用Liquid Tissue实验方法和试剂溶解(Expression Pathology公司，Rockville，MD)。在每一个液化的肿瘤样本中，包括SLFN11的60个蛋白生物标记通过选择反应监测质谱法被量化。根据SLFN11的100amol/ug截点(cutoff)，基于蛋白组学分析的定量极限将患者分成不同的等级。通过Kaplan-Meier和Mantel-Cox log rank检验评估生存率结果。
[0035] 结果：在86位TP治疗的肺癌患者中，SLFN11蛋白水平高于截点的患者(n＝51)的无进展生存率(PFS)比SLFN11蛋白水平低于截点的患者更高(HR:2.26；95％CI:1.08-4.72；p＝0.052)。类似的PFS差异在非小细胞肺癌(NSCLC)患者中也有发现(n＝77；HR:2.79；95％CI:1.29-6.05；p＝0.030)。根据SLFN11表达水平，总存活率的差异在统计学上并不显著。在未接受治疗的患者中(n＝134)，SLFN11高表达水平和低表达水平的患者的PFS之间没有区别。
[0036] 总结：对SLFN11的质谱评价回顾性地确定了对含铂化疗的反应者，并可用于反应预测。多重蛋白组学可以同时定量SLFN11和其他与治疗相关的蛋白(如HER2、ALK、ROS1)，从而在初次诊断和复发时指导治疗选择。
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