专利汇可以提供一种合成厄洛替尼的方法专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 公开了一种厄洛替尼的合成方法,在 微波 反应容器中,加入2‑ 氨 基‑4,5‑二(2‑甲 氧 基乙氧基)苯甲酰胺,甲醇,催化剂铱络合物,于130±10℃下反应数小时后,冷却到室温,旋干 溶剂 ,然后通过柱分离,得到6,7‑二(2‑甲氧基乙氧基)喹唑啉,而后再在三氯氧化磷的参与下发生氯化反应生成4‑氯‑6,7‑二(2‑甲氧基乙氧基)喹唑啉,最后,再发生胺化反应生成得到。本发明反应采用无毒、可再生的甲醇为原料,且反应生成氢气和 水 为副产物,无环境污染,符合 绿色化学 的要求,具有广阔的发展前景。,下面是一种合成厄洛替尼的方法专利的具体信息内容。
1.一种厄洛替尼的合成方法,其特征在于,是通过2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺II
在催化剂铱络合物和碱的参与下与甲醇发生无脱氢缩合,生成6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉III
而后再在三氯氧化磷的参与下发生氯化反应生成4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉IV
最后,再发生胺化反应生成,
所述的催化剂铱络合物为[Cp*Ir(2,2’-bpyO)(H2O)]或[Cp*Ir(6,6-(OH)2bpy)(H2O)][OTf]2,其结构如下:
具体步骤如下:
(1)在微波反应容器中,加入2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺II,甲醇,碱和催化剂铱络合物,于130±10℃下反应,反应结束后冷却到室温,旋干溶剂,然后通过柱分离,得到6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉III;
(2)6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉III缓慢加入到三氯氧化磷 和N,N-二乙基胺中,于80-90℃下反应2小时以上,冷却到室温,转蒸、色谱柱分离得到4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉IV;
(3)将4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉IV溶于异丙醇溶液中,滴加到含有吡啶和
3-乙炔苯胺的异丙醇溶液中,反应混合物回流加热4小时以上,冷却到室温,过滤,甲醇重结晶,水洗,氨水中和,乙酸乙酯萃取,真空缩合得到目标产物厄洛替尼。
2.如权利要求1所述的厄洛替尼的合成方法,其特征在于,步骤(1)中,催化剂铱络合物用量为2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺的1mol%,碱的摩尔量为2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺的0.3equiv,甲醇的用量不少于4equiv的2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺。
3.如权利要求1所述的厄洛替尼的合成方法,其特征在于,步骤(2)中,6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉与N,N-二乙基胺的摩尔比为1:1。
4.如权利要求1所述的厄洛替尼的合成方法,其特征在于,步骤(3)中,4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉、吡啶、3-乙炔苯胺三者的摩尔比为0.9-1:1:1。
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