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用于对 生物组织的选择性治疗的方法和设备

阅读：306发布：2024-02-27

专利汇可以提供用于对生物组织的选择性治疗的方法和设备专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且可以提供一种示例性治疗系统，该治疗系统可以包括：激光器系统，其被配置成发射至少一个激光束；以及光学系统，其被配置成将激光束聚焦到与组织的表面相距选定距离的聚焦区域。聚焦区域可以被配置成照射靶的至少一部分。光学系统可以使辐照能量传递到激光束的聚焦区域以(i)在组织的与靶相邻的第一区域中生成等离子体，并且(ii)避免在组织的第二区域中生成等离子体。光学系统的数值孔径在约0.5至约0.9的范围内。还可以提供一种示例性方法来控制这样的治疗系统。，下面是用于对生物组织的选择性治疗的方法和设备专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种治疗系统，包括：
激光器系统，其被配置成发射至少一个激光束；以及
光学系统，其被配置成将所述至少一个激光束聚焦到与组织的表面相距选定距离的聚焦区域，所述聚焦区域被配置成照射靶的至少一部分，
其中，所述光学系统使辐照能量被传递至所述至少一个激光束的所述聚焦区域从而(i)在所述组织的与所述靶相邻的第一区域中生成等离子体，并且(ii)避免在所述组织的第二区域中生成等离子体，并且
其中，所述光学系统的数值孔径在约0.5至约0.9的范围内。
2.根据权利要求1所述的治疗系统，其中，所述第一区域位于所述聚焦区域内，并且其中，所述第二区域位于所述聚焦区域外。
3.根据权利要求1所述的治疗系统，其中，当在空气中测量时，所述至少一个激光束的波长在约600nm至约1100nm的范围内。
4.根据权利要求1所述的治疗系统，其中，在所述聚焦区域中所述至少一个激光束的峰值强度至少约为10^8 W/cm2。
5.根据权利要求1所述的治疗系统，其中，所述辐照能量被配置成引起来自所述靶的电子的热电子发射。
6.根据权利要求5所述的治疗系统，其中，所述光学系统配置所述辐照能量以从电子的所述热电子发射生成等离子体。
7.根据权利要求1所述的治疗系统，其中，所述至少一个激光束包括(i)被配置成生成电子的热电子发射的第一激光脉冲，以及(ii)被配置成生成所述等离子体的第二激光脉冲。
8.根据权利要求1所述的治疗系统，其中，所述光学系统被配置成生成另外的激光束，其中，所述至少一个激光束被配置成生成电子的热电子发射，并且其中，所述另外的激光束被配置成生成所述等离子体。
9.根据权利要求1所述的治疗系统，其中，当在空气中测量时，所述聚焦区域的光斑大小在约5μm至约100μm的范围内。
10.根据权利要求1所述的治疗系统，其中，所述光学系统包括透镜，所述透镜被配置成改变所述聚焦区域相对于所述组织的所述表面的所述选定距离。
11.根据权利要求10所述的治疗系统，其中，所述聚焦区域与所述组织的所述表面相距的所述选定距离在约5μm至约1000μm的范围内。
12.根据权利要求1所述的治疗系统，其中，所述光学系统包括沿第一方向和第二方向延伸的微透镜阵列，并且其中，所述微透镜阵列被配置成将所述至少一个激光束聚焦到所述聚焦区域。
13.根据权利要求12所述的治疗系统，其中，所述至少一个激光束同时入射在所述微透镜阵列上，从而生成聚焦区域阵列。
14.根据权利要求12所述的治疗系统，其中，所述光学系统被配置成使所述至少一个激光束从所述微透镜阵列的第一透镜穿过去到达所述微透镜阵列的第二透镜。
15.根据权利要求12所述的治疗系统，其中，所述激光器系统被配置成发射多个激光束，并且其中，所述多个激光束中的一个或更多个束入射在所述微透镜阵列中的一个或更多个微透镜上。
16.根据权利要求1所述的治疗系统，其中，所述靶包括发色团。
17.根据权利要求16所述的治疗系统，其中，所述发色团包括黑色素、纹身墨水、血红蛋白、皮脂腺、皮下脂肪、毛球、细胞膜中的脂质、器官周围的脂肪、血管或药物成分中至少一者。
18.根据权利要求1所述的治疗系统，还包括传感器，所述传感器被配置成检测所述治疗系统相对于组织表面的速度和位置中的一个或更多个。
19.根据权利要求18所述的治疗系统，还包括反馈控制配置，所述反馈控制配置被配置成：
接收表征由所述传感器检测到的速度和位置数据中的一个或更多个的数据；以及改变所述至少一个激光束的脉冲持续时间、脉冲频率或脉冲能量中至少一者。
20.根据权利要求1所述的治疗系统，其中，所述激光器系统被配置成控制所述聚焦区域从所述组织中的第三区域移动到所述组织下方的第四区域的行进时间，所述行进时间小于所述至少一个激光束的时间上相邻的激光脉冲之间的时间间隔。
21.根据权利要求20所述的治疗系统，其中，所述激光器系统被配置成控制时间上相邻的激光脉冲之间的所述时间间隔，所述时间间隔小于50毫秒。
22.一种控制治疗系统的方法，包括：
控制激光器系统发射至少一个激光束；以及
控制光学系统将所述至少一个激光束聚焦到与组织的表面相距选定距离的聚焦区域，所述聚焦区域被配置成照射靶的至少一部分；以及
控制所述光学系统以使辐照能量被传递至所述至少一个激光束的所述聚焦区域，从而(i)在所述组织的与所述靶相邻的第一区域中生成等离子体，并且(ii)避免在所述组织的第二区域中生成等离子体，
其中，所述光学系统的数值孔径在约0.5至约0.9的范围内。

说明书全文

用于对生物组织的选择性治疗的方法和设备

[0001] 相关申请的交叉引用

[0002] 本申请涉及并要求于2016年12月23日提交的美国临时专利申请序列第62/438,818号的优先权，其全部公开内容通过引用并入本文中。

技术领域

[0003] 本公开内容的示例性实施方式涉及对着色的生物组织造成影响，并且更具体地涉及用于在这样的组织的着色区域中选择性地生成局部等离子体效果的方法和设备。

背景技术

[0004] 在过去几十年中，利用光学(光)能量来影响生物组织已得到广泛应用。光能是电磁能量的一种形式。在电磁波谱中，光能通常可以处于红外区(较长波长)到紫外区(较短波长)的范围内。用光能治疗生物组织通常涉及将光能引入组织中。

[0005] 在将光能引导到生物组织上或生物组织中时，可能发生三种主要的相互作用。首先，能量中的一些部分可能从组织的表面反射。这样的反射可以是波长相关的，并且例如可以通过适当地选择能量波长、减少光路中的折射率的变化(例如，通过使用某些波导材料、在组织表面上提供诸如凝胶的材料涂层等)以及通过选择光束在组织表面上的适当的入射角来使这部分反射能量减少。

[0006] 光能也可能被组织中的成分散射，这导致光束能量的一部分的方向的局部改变。在一些情况下，组织表面附近的散射可能使得光能的一部分被散射回组织表面之外(缓解)。如果组织相对较薄，则通常在发生一些散射之后，光能中的一些可以穿过组织并离开组织。

[0007] 用于影响组织的感兴趣的主要机制是吸收。由组织成分吸收的能量可以产生若干效果。例如，能量吸收可能导致分子的振动模式和局部加热效果的生成/增强。高强度光能的局部吸收(通常在短时间范围(timeframe)内)甚至可能产生组织的汽化(或烧蚀)，在这种情况下局部组织成分被分解并转变为气态。这样的光烧蚀能够在组织中产生快速膨胀的小蒸汽泡，这可能对邻近组织生成机械(以及热)破坏，或从组织表面喷出组织碎片。光能吸收还能够导致电子跃迁，在这种情况下原子或分子中的电子可能被激发到较高(量子化)能态。这些吸收机制是线性的，其中吸收基本上与光能的强度无关。吸收过程的相对程度和效率取决于许多因素，包括吸收物质/成分的属性、光能的波长等。

[0008] 通常用来影响生物组织的三类光学能量源是：1)低功率光源，例如灯和发光二极管；2)强脉冲光(IPL)源；以及3)激光器。诸如闪光灯的IPL源通常提供具有一定范围或波谱的电磁能波长的非准直光束的高强度脉冲。相比之下，激光器产生由相干(同相)光的一个或更多个离散波长组成的强的准直能量束。对于许多类型的光学治疗而言激光器是优选的，因为可以在用已知波长的光照射组织时更好地控制光能的效果。

[0009] 激光器可以将光能提供为具有连续能量束的连续波(CW)或者一系列或成序列的能量脉冲。可以通过所谓的Q 开关、模式锁定或者在一些情况下通过机械快门或电光快门来生成脉冲激光器。脉冲激光器在本领域中是已知的，并且可以被构造成提供每脉冲的波长、脉冲持续时间和脉冲间隔的许多组合以及不同量的能量。也可以使用各种波导和/或透镜等对激光束塑形，以产生具有各种束形状、宽度和聚焦特性的能量束。因此，可以定制特定的激光器及其操作参数以在生物组织中产生大范围的效果。

[0010] 已经观察到，某些波长的光或光能的施加可以被发色团强烈吸收，发色团是作为对某些波长的光的特别高效的吸收者的某些分子或分子的部分。发色团也可以决定某些组织区域的表观颜色或外观。生物组织中的发色团通常位于某些着色的细胞或结构(例如黑素体或毛囊)中。皮肤组织中的一种常见的发色团是黑色素，其决定了人的总体肤色。血液中的血红蛋白是另一种常见的生物发色团。组织中的发色团也可以从外部物质(例如皮肤纹身的吸光纳米颗粒或者一些局部应用的化合物)引入。可以存在于生物组织中的其他发色团可以包括例如纹身墨水、皮脂腺、皮下脂肪、毛球、细胞膜中的脂质、器官周围的脂肪、血管和药物成分。

[0011] 用光能影响生物组织的关键概念是选择性光热解，其中选择用于照射生物组织的光能的特性以提供某些发色团对这样的能量的优先吸收，而组织中不包含该发色团的其他区域吸收的相对少的能量。由发色团选择性或优先吸收光能可能导致对邻近组织局部加热，这会导致细胞的热损伤或坏死、加热组织中的物理改变(例如凝固、胶原变性等)以及甚至组织的汽化。

[0012] 影响光/组织相互作用的另一因素是局部热弛豫时间。例如，在选择性光热解中，如果局部照射的持续时间与局部热弛豫时间(其是小的热源会扩散到周围组织的特征时间)相比相对较短，则热加热和组织损伤可以局限于包含发色团的区域。相比之下，较长的局部照射时间可能导致由于热量从优先吸收部位的扩散而引起更广泛的热损伤。例如，在R.R.Anderson等人的Selective Photothermolysis:Precise Microsurgery by Selective Absorption of Pulsed Radiation，Science《( 科学》)，第220卷，第4596期，第
524至527页(1983年)中描述了选择性光热解的一般原理。

[0013] 如先前指出的，用高强度光能照射生物组织可能使组织汽化或烧蚀。某些烧蚀激光器例如可以用来使用光能有效地切割组织，并且在诸如角膜屈光手术的许多眼科治疗术中常见。例如，可以使用发射波长为193nm的光的ArF准分子激光器的纳秒脉冲来实现对角膜组织的精确烧蚀。很短的脉冲持续时间使远离受直接照射的聚焦区域的热损伤最小化。

[0014] 用高强度光能束照射组织还可能导致组织成分的介电击穿和等离子体的形成。例如，具有很短的持续时间(例如，大约几纳秒或更短，通常是皮秒或飞秒脉冲持续时间)和很高的功率密度(例如，10^10W/cm2或更高)的聚焦激光脉冲可以产生高到足以使电子剥离原子的电场强度。在很高的局部功率密度下，可能在组织中形成等离子体，在该等离子体中自由电子吸收甚至更多的能量并且与其他原子和分子碰撞，从而喷射出同样从光能束吸收能量的更多电子(电离)。这可能产生使得等离子体形成的链式反应，其通常伴随有组织中的快速局部膨胀和机械冲击波。这些效果能够用于生成某些类型的组织损伤和汽化。等离子体形成是下述非线性过程的示例，其依赖于高光学功率密度的存在，而且不会发生在典型2
的灯、IPL和连续波激光器的低光学功率密度(例如以W/cm 为单位表示的光学功率密度)下。使用通常被聚焦以在很短的时间间隔内实现足够高的功率密度的脉冲激光源。一旦形成等离子体，等离子体内的自由电子和离子就吸收入射光，这维持等离子体直到激光脉冲结束。

[0015] 存在许多关于物质中的等离子体形成的已知用途。例如，玻璃或其他透明材料内的脉冲激光蚀刻是通过介电击穿形成的等离子体的工业示例。在医学领域中，在去除白内障之后通过聚焦Q开关激光切割后囊是使用介电击穿来生成能够使组织局部汽化的等离子体的示例。更一般地，在眼科中通常使用Q开关纳秒或皮秒激光器(取决于功率密度)的聚焦光斑处的介电击穿来通过在期望切割的结构内局部地扫描或移动激光焦点来切割眼睛内的结构。

[0016] 组织中的等离子体形成通常伴随有可见的电火花或闪光以及可听见的声音。在等离子体中光能的进一步吸收变为非线性的，其中吸收根据光束强度的四次方变化。加热的电子和离子可以具有10^5K数量级的极高温度和千巴数量级的局部压强。由于很高的功率密度和光学(或介电)击穿的机制，因此组织中等离子体的形成相对于发色团的存在倾向于是非选择性的。

[0017] 因此，期望提供能够在不会生成对非靶组织的过度损伤且不会产生其他不期望的副作用的情况下在生物组织中选择性地产生等离子体和相关损伤机制的方法和设备。发明内容

[0018] 可以提供用于对生物组织进行治疗(例如在这样的组织的着色区域中选择性地生成局部等离子体效应)的方法和设备的示例性实施方式。该方法和设备的示例性实施方式可以通过将具有适当的波长和其他参数的高度会聚的电磁辐射(EMR)(例如光能)聚焦到组织内的区域上来促进由生物组织(例如，皮肤组织)内着色的或包含发色团的结构和/或区域进行的选择性能量吸收。该示例性过程可以产生对组织中的局部能量密度的足够的选择性吸收，以引起(例如，由热电子等离子体引发引起)生物组织中的等离子体的产生，这对包含发色团的组织区域是选择性的。这样定位的等离子体能够破坏色素和/或发色团，同时避免了对周围的未着色组织和上覆组织的不期望的损伤。本文描述的这种系统和方法可以用于例如改善皮肤组织的外观。

[0019] 根据本公开内容的某些示例性实施方式，可以提供一种设备，该设备可以包括：辐射发射器布置，其被配置成发射EMR；以及光学布置，其被配置成将EMR引导到被治疗的皮肤上并且将EMR聚焦到组织内的聚焦区域。EMR可以是优选地具有电磁能波谱的近红外部分、可见部分和/或紫外部分中的波长的光能。EMR源可以是或包括例如激光器系统等。该设备还可以包括壳体和/或手持件，其可以包含这些部件并且利于在使用该设备期间操纵该设备。

[0020] EMR发射器例如可以包括诸如一个或更多个二极管激光器、光纤激光器等的EMR源，并且可选地包括被配置成引导来自外部源的EMR的波导或光纤。如果发射器布置包括EMR源，则该发射器布置可选地还可以包括被配置成冷却EMR源并且防止源过热的冷却布置。可以提供控制布置以控制发射器布置的操作，该发射器布置的操作包括：例如开启和关闭EMR源；控制或改变EMR源的参数，例如平均或峰值功率输出、脉冲长度和持续时间等。

[0021] EMR可以具有优选地大于约600nm(例如，在约600nm与约1100nm之间)的波长。特定波长的选择可以基于一个或更多个特定发色团的吸收谱。在某些示例性实施方式中可以使用在该示例性范围之外的波长，这取决于存在的发色团、光能束的聚焦特性和/或能量束的参数。例如，较短波长(例如，小于约600nm)可能在皮肤组织内被显著地散射，并且可能缺少足够的穿透深度以在足够的通量和焦点的情况下到达真皮层的部分，但是特定发色团的高吸收系数可以弥补这些效果中的一些。

[0022] 示例性设备可以包括被配置成将EMR聚焦在高度会聚的光束中的光学布置。例如，光学布置可以包括具有约0.5或更大(例如在约0.5与0.9之间)的数值孔径(NA)的聚焦或会聚透镜布置。EMR的相应的大会聚角度能够在透镜的聚焦区域中提供高的通量和强度，并且在聚焦区域上方的上覆组织中提供较低的通量。这样的聚焦几何形状可以帮助减少作为靶的组织区域上方的上覆组织中的不期望的热损伤。示例性光学布置还可以包括被配置成将EMR从发射布置引导到聚焦透镜布置上的准直透镜布置。

[0023] 示例性设备可以被配置成聚焦EMR，使得对于波长约为1060nm的光能，聚焦区域中的光能的局部强度或功率密度约为10^10W/cm2或更高，例如，在约10^10W/cm2与10^11W/cm2之间。在某些实施方式中，如果适当地选择诸如吸收效率(其部分地取决于发色团和光能的波长)和能量密度(其也部分地取决于脉冲持续时间)的其他参数，则局部功率密度可以更低，例如低至约0^8W/cm2。可以设置光学布置以在聚焦区域中将EMR聚焦成小光斑大小，例如，约5μm与约100μm之间的光斑大小(在减少散射的情况下在空气中被测量)。这样的小的聚焦光斑大小可以利于在聚焦区域中生成足够高的局部功率密度。例如，在某些示例性实施方式中，可以根据诸如光能的波长以及在这样的波长下特定发色团的吸收系数的其他因素而使用稍微更小或更大的光斑大小。

[0024] 示例性光学布置还可以被配置成将EMR的聚焦区域引导到生物组织(例如，皮肤组织等)内的位于表面下方约5μm与2000μm(2mm)之间(例如，在约5μm与1000μm之间)的深度处的位置上。该聚焦深度可以对应于从被配置成接触组织表面的设备的下表面到聚焦区域的位置的距离。在另外的实施方式中，光学布置可以被配置成改变聚焦区域的深度和/或同时提供具有不同深度的多个聚焦区域。

[0025] 在本公开内容的另外的示例性实施方式中，EMR发射器布置和/或光学布置的部件的位置和/或取向相对于彼此和/或相对于组织可以是可控制和/或可调节的，使得可以改变组织中的聚焦区域的位置和/或路径。可以使用具有可变焦距的光学布置、能够可控制地改变光学布置和/或EMR发射器布置相对于被治疗组织的位置的机械平移器等来提供聚焦区域的路径的这样的变化。聚焦区域的位置的这样的示例性变化可以通过例如以特定深度和/或多个深度处的图案“扫描”组织内的聚焦区域来促进对更大体积的组织的治疗。在某些示例性实施方式中，可以设置对要治疗的组织区域的扫描速度例如在约5mm/秒至约5cm/秒的范围内的机械平移器。

[0026] 在本公开内容的另外的示例性实施方式中，可以设置被配置成以类似的速度在组织上手动平移的手持件。可以在这样的手动手持件或机械平移装置中设置传感器布置，以检测扫描速度并且基于这样的检测来影响光学布置和/或EMR源的参数(例如，EMR脉冲持续时间、脉冲频率、脉冲能量等)，以例如在治疗期间保持诸如局部功率密度和局部停留时间的参数的一致范围。例如，可以将扫描速度和聚焦区域光斑大小选择成保持聚焦区域在组织中的位置处的足够小的局部停留时间(例如，小于约1ms至约2ms)，以避免损伤未着色的组织。

[0027] 在本公开内容的又一些示例性实施方式中，示例性光学布置可以包括多个微透镜，例如，凸透镜、平凸透镜等。每个微透镜可以具有大的NA(例如，在约0.5与0.9之间)。微透镜可以被设置成阵列，例如正方形或六边形阵列，用于以相似的图案在真皮组织中产生多个聚焦区域。微透镜的宽度可以偏小，例如，宽度在约1mm与3mm之间。在某些实施方式中还可以设置比该宽度略微更宽或更窄的微透镜。在本公开内容的再一些示例性实施方式中，微透镜可以包括柱面透镜，例如，凸柱面透镜或平凸柱面透镜。这样的柱面微透镜的宽度可以偏小，例如，宽度在约1mm与3mm之间。柱面微透镜的长度可以在例如约5mm与5cm之间。在另外的示例性实施方式中可以使用多个小透镜的其他示例性布置以在组织内生成多个聚焦区域，其中可以将这样的聚焦区域设置在相同或不同深度处(例如，一个或更多个微透镜可以具有与另一微透镜不同的焦距)。

[0028] 示例性辐射发射器布置和/或示例性光学布置可以被配置成将单个宽EMR束引导到这样的微透镜的整个阵列或其一部分，以在真皮中同时生成多个聚焦区域。在本公开内容的另外的示例性实施方式中，辐射发射器布置和/或光学布置可以被配置成将多个较小的EMR束引导到微透镜中的各个微透镜上。可以例如通过使用多个EMR源(例如，激光二极管)、分束器或多个波导或者通过将单个束扫描过各个微透镜来提供这样的多个束。如果设置柱面微透镜，则可以使一个或更多个EMR束例如沿着与这样的柱面透镜的纵轴平行的方向扫描这样的柱面透镜。

[0029] 在本公开内容的又一示例性实施方式中，具有例如10μm数量级的相对短的持续时间的激光脉冲可以用于选择性地加热着色细胞以经由热电子发射来释放一些电子。然后，如本文所述具有包括约100ns数量级的脉冲持续时间的适当参数的第二光能脉冲可以被聚焦以照射相同的着色细胞并且在释放的电子弛豫并且重新加入局部电离的原子或分子之前“泵出”释放的电子，从而在着色细胞处或着色细胞附近选择性地形成等离子体。也可以照射位于组织中的可能在细胞外部的其他着色靶以促进能量的选择性吸收和等离子体生成。

[0030] 在本公开内容的又一些示例性实施方式中，可以提供一种用于在生物组织的着色区域中选择性地产生等离子体的方法。示例性方法可以包括：如本文所述使用光学布置将电磁辐射(例如，光能)引导和聚焦到组织内的多个聚焦区域上，使得光能被着色区域选择性地吸收，从而经由电子的热电子发射生成一些局部电离。光束强度和局部停留时间应该足够大，以允许另外的能量被自由电子吸收，引起被激发的电子进一步电离和随后的链式反应(在物理学文献中有时被称为“电子雪崩”)，从而在组织中局部形成等离子体。

[0031] 在结合附图和所附权利要求书阅读本公开内容的示例性实施方式的以下详细描述时，本公开内容的这些和其他目的、特征和优点将变得明显。

附图说明

[0032] 根据以下结合附图作出的详细描述，本公开内容的其他目的、特征和优点将变得明显，附图示出了本公开内容的说明性实施方式、示例性实施方式的结果和/或特征，在附图中：

[0033] 图1是聚焦到着色的真皮组织的一个或更多个辐射束的代表性侧视图；

[0034] 图2是根据本公开内容的示例性实施方式的示例性设备的截面侧视图；

[0035] 图3A是可以与本公开内容的某些示例性实施方式一起使用的微透镜的布置的侧视图；

[0036] 图3B是图3A所示的微透镜的第一示例性布置的俯视图；

[0037] 图3C是图3A所示的微透镜的第二示例性布置的俯视图；

[0038] 图3D是可以与本公开内容的某些示例性实施方式一起使用的柱面微透镜的示例性布置的俯视图；

[0039] 图3E是图3D所示的柱面微透镜的示例性布置的立体图；

[0040] 图3F是可以与本公开内容的另外的示例性实施方式一起使用的微透镜的另一示例性布置的侧视图；

[0041] 图4是可以与本公开内容的示例性实施方式一起使用的扫描图案的示意图；

[0042] 图5示出了根据本公开内容的某些示例性实施方式的被照射的猪皮肤的区域的一组在不同时间获得的示例性图像；

[0043] 图6示出了根据本公开内容的另外的示例性实施方式的被照射的猪皮肤的区域的另一组在不同时间获得的示例性图像；

[0044] 图7A示出了根据本公开内容的又一些示例性实施方式的在一定深度范围内被照射的猪皮肤的区域的另一组在不同时间获得的示例性图像；

[0045] 图7B示出了根据本公开内容的又一些示例性实施方式的以更深的深度并且在图7A所示的第一次照射扫描之后的2周被照射的图7A所示的猪皮肤的同一区域的另一组在不同时间获得的示例性图像；

[0046] 图8A示出了根据本公开内容的再一些示例性实施方式的被照射的猪皮肤的区域的另一组在不同时间获得的示例性图像；

[0047] 图8B示出了治疗的各个阶段的天然皮肤测试部位的图像；

[0048] 图8C是通过电子显微镜(EM)拍摄的从图8B所示的天然皮肤测试部位进行的活检(biopsy)的示例性图像；

[0049] 图9是用于组织中的体内等离子体检测的示例性系统的侧截面视图；

[0050] 图10A是关于受照射的包含黑色素纹身的组织和未用黑色素纹身的组织的检测到的强度谱的图；

[0051] 图10B是被照射以获得图10A中的强度谱的包含黑色素纹身的组织样本的截面的显微照片图像；

[0052] 图11是关于受照射的包含碳纹身的组织和未用碳纹身的组织的检测到的强度谱的图；

[0053] 图12示出了治疗的各个阶段的示例性测试部位的图像；以及

[0054] 图13示出了另一治疗的各个阶段的另一示例性测试部位的图像。

[0055] 在全部附图中，除非另有说明，否则使用相同的附图标记和字符来表示所示实施方式的相似特征、元素、部件或部分。因此，可以通过相同的附图标记来描述类似的特征，这向本领域技术人员指出，除非另有明确说明，否则可以进行不同实施方式之间的特征交换。此外，尽管现在将参照附图来详细描述本公开内容，但是其是结合说明性实施方式来完成的，并且不限于附图所示的特定实施方式。本发明旨在，可以在不脱离由所附权利要求书限定的本公开内容的真实范围和精神的情况下对所描述的实施方式进行改变和修改。

具体实施方式

[0056] 本公开内容的示例性实施方式可以提供用于使用热电子等离子体引发来在生物组织中选择性地产生等离子体的设备和方法。热电子等离子体引发是一种与介电击穿不同的热物理过程，其开始于物质的加热，释放出一些热电子。电子迅速与它们所来自的电离分子重新组合，但在适当的条件下，这些电子还能够吸收来自激光器/能量源的入射光子以引发等离子体。热电子等离子体引发部分地基于发色团对光的线性吸收机制，并且因此可以优先发生在诸如活组织的复杂物质内具有增强的光吸收的部位处。热电子等离子体引发通常需要高功率密度，但是该功率密度通常远低于(例如，成数量级地)介电击穿所需的功率密度。因此，在诸如生物组织的非匀质(heterogeneous)物质中，脉冲激光器可以在适当条件下在组织内存在发色团的部位处引发热电子等离子体。

[0057] 热电子等离子体引发取决于从发色团和/或附近分子释放热电子的能力。一些分子具有弱结合电子，其在物质被加热时更可能被释放，而没有弱结合电子的分子不太可能释放热电子。在组织中，黑色素是具有许多弱结合电子的发色团的示例。黑色素也是一种覆盖光谱的大部分的强发色团。因此，在暴露于例如来自脉冲激光器的足够的功率密度时，黑色素可以是热电子等离子体形成的优先部位。相比之下，经由介电击穿形成的等离子体不依赖于发色团的存在。

[0058] 加热发色团以引发热电子等离子体的效果部分取决于能量密度。激光脉冲的能量是激光功率的时间积分。能够在很短的时间间隔内引发介电击穿的飞秒激光脉冲和皮秒激光脉冲往往由于脉冲的持续时间很短而具有比热电子等离子体引发所需的能量密度低的能量密度。当存在合适的发色团并且局部功率密度足够高时，更长的脉冲持续时间(即使是微秒域(比飞秒域长一百万倍)中的脉冲持续时间)可以在某些条件下引发热电子等离子体形成。将脉冲能量优选地聚焦到足以在组织中提供足够高的局部能量密度的程度。

[0059] 在本公开内容的某些实施方式中，可以将一个或更多个特定波长下的诸如光能的电磁辐射(光能)聚焦到组织中(其中光能可以可选地被脉冲和/或扫描)，使得光能被包含发色团的组织的区域选择性地吸收。这种对光能的线性吸收可以导致局部的电子的热电子发射。在适当地选择光能参数和光束几何形状的情况下，对组织区域的进一步照射可以导致由发射的电子进行的进一步吸收能量，随后是局部等离子体形成和能量的非线性吸收。该过程可能产生由于组织的包含发色团的区域中的等离子体引起的强热、局部膨胀、诸如强声波或冲击波的应力波和/或化学反应，同时在未着色区域中生成相对小的能量吸收和相关的组织损伤。

[0060] 一般将激光束聚焦在诸如活组织的物质的表面下方在本领域中被称为用于在聚焦区域处提供高功率密度的技术，可以例如使用透镜和/或其他光学部件将聚焦区域调整到物质表面下方的给定深度。例如，活体人体皮肤的共焦激光显微镜成像可以通过扫描组织内的激光束焦点来提供该组织在焦平面的深度处的详细图像。

[0061] 在本公开内容的示例性实施方式中，可以部分地基于可能存在的发色团对光能的选择性吸收而在组织内的聚焦光斑处生成激光诱导的等离子体；也可以扫描或移动脉冲激光束以随着聚焦光斑在组织内改变位置而产生多个激光诱导的等离子体。如本文上面所指出的，热电子等离子体形成需要在存在发色团的部位处有阈值水平的功率和能量密度。对于热电子等离子体形成，可以扫描组织内的激光聚焦区域以在由激光聚焦几何形状限定的深度处引发等离子体形成，并且可以仅在存在发色团的部位处选择性地形成这样的等离子体。以这种方式，聚焦的扫描激光可以用于选择性地破坏组织内部被明确限定的区域内(例如，一个或更多个焦平面内)的发色团部位。

[0062] 正常皮肤在表皮和毛囊内包含发色团黑色素，而在真皮内不包含发色团黑色素。然而，病理状况可能导致真皮中的黑色素沉积。这些状况包括炎症后色素沉着过度和色素斑。同样在正常真皮中不存在但在某些状况下存在的还有例如诸如色素颗粒(例如纹身墨水中的色素颗粒)的外源发色团。可能在药物治疗之后存在于组织中的各种沉淀物也可以充当发色团。这样的沉淀物可以包括例如金、银、四环素、铁、胺碘酮、氯丙嗪等。可能存在于生物组织中的其他发色团包括例如皮脂腺、皮下脂肪、毛球、细胞膜中的脂质、器官周围的脂肪、血管和某些药物成分。

[0063] 对于某些治疗和状况，可能希望实现在不会对上覆表皮造成实质性损害的情况下去除真皮中的这样的发色团颗粒。本公开内容的某些示例性实施方式可以提供用于这样的发色团去除的方法和设备，其包括：例如在焦平面内的发色团的部位处选择性地生成热电子等离子体形成并且不会在上覆表皮内引起这样的等离子体形成的条件下，在真皮内和表皮下方的一个或更多个平面中扫描脉冲激光的聚焦光斑或区域。这样的等离子体形成也可以通过由真皮中的发色团的部位处形成的等离子体引起的物理和/或化学机制来生成对真皮组织的局部选择性损伤。

[0064] 实际上，如本文所述，能够引发热电子等离子体的近红外辐射的扫描的聚焦区域或多个聚焦区域可以达到至多约2mm(2000μm)的皮肤深度。表皮的标称厚度为0.1mm(除了通常较厚的手掌和脚底之外)，使得可以在真皮内和表皮下方实现具有适当电磁属性、时间属性和光学属性的激光的焦平面，从而能够在真皮中的发色团部位和/或靠近发色团部位处选择性地形成热电子等离子体。在对皮肤或组织中的靶发色团部位造成物理和/或化学损伤之后，诸如流体输送、淋巴摄取、吞噬作用和/或酶溶解的生物过程最终可以从真皮中输送、去除或溶解被改变的发色团部位。此外，包含或靠近被照射以生成等离子体的这样的发色团的生物细胞可能例如通过坏死或凋亡而被损伤、修饰或杀死。

[0065] 与光辐射的较长波长相比，光辐射的较短波长(例如，朝向光谱的紫色和紫外端)易于被皮肤组织的非均质结构更多地散射。这样的散射可以使得被引导到组织上的光能的有效穿透深度减小，并且还如本文所述抑制光能束聚焦到小的聚焦区域中。总体而言，光谱(所谓的光学窗口)的近红外部分能够更深地穿透到组织中，因为这些较长的波长经历较少的散射。当真皮黑色素是靶发色团时，约在600nm与1100nm之间的波长对于有效穿透到皮肤组织中以及由黑色素进行良好吸收是优选的。在某些实施方式中，可以使用包括光谱的紫外、蓝色、绿色和黄色区域的较短波长。对光能的一个或更多个波长的选择可以基于例如期望的聚焦深度以及存在于组织中的一个或更多个深度处的发色团的类型和浓度。

[0066] 可以通过诸如激光束发散、激光模式结构、光束聚焦光学器件的数值孔径、聚焦光学器件的像差、在组织表面处光束到组织中的耦合(例如，表面反射和折射效果)和组织的光学散射属性的因素来确定被引导到生物组织中的聚焦激光束的沿着光束轴的聚焦区域大小/宽度、质量以及长度。

[0067] “瑞利范围”是用于描述聚焦区域沿着光轴的范围或长度的术语。例如，瑞利范围可以描述被引导到皮肤组织中的光束的沿着深度或z轴的聚焦区域大小。瑞利范围例如受以下这些因素的影响：例如激光源发散、光能的波长、激光模式、在光学元件进行会聚之前的原始的光束直径、以及聚焦系统的数值孔径。例如，光束的外边界在光束到达聚焦区域时以相对大的角度会聚(并且以超出聚焦区域的相似角度发散)的高度会聚光束可以表现出相对小的瑞利长度。较小的聚焦会聚角度将导致较大的瑞利范围，因为光束相对于沿着光束轴的距离缓慢地会聚和发散。通常，瑞利范围比横向聚焦光斑直径大数倍。

[0068] 通过改变聚焦光学设计和/或激光模式结构，可以产生多种激光聚焦光斑，这些激光聚焦光斑可以通过诸如光斑大小或宽度(例如，垂直于聚焦区域中的光束的轴的特性尺寸)的几何参数以及瑞利范围(例如，沿着光束的纵轴的聚焦区域的尺寸)来表征。可以基于诸如作为靶的发色团的大小、光能源的脉冲能量和功率(其将与聚焦区域的大小一起影响局部功率和能量密度)、瑞利范围(其将进一步影响在特定时间间隔内能够在一定体积的组织内扫描到的深度范围)等因素来选择用于在生物组织中(经由热电子发射)选择性地引发等离子体的聚焦区域的适当尺寸。例如，无论是来自黑色素、纹身还是药物的真皮色素沉着通常包含在自身直径约10μm的细胞中。因此，例如在某些实施方式中，可能需要约为该大小或更大的光斑大小/直径来照射整个细胞以利于由细胞内的任何发色团进行能量吸收。在其他实施方式中，例如，如果照射小区域或如果扫描速度足够高，则可以使用较小的光斑大小。

[0069] 现在将详细描述本公开内容的示例性实施方式，其描述了真皮的富含黑色素的区域中的等离子体形成。本公开内容的其他实施方式可以在其他生物组织中产生选择性等离子体形成，其中选择性例如由可能存在于组织中的诸如血红蛋白、某些纹身墨水等的其他发色团来控制。

[0070] 图1中示出了皮肤组织的截面的示例性示意侧视图。皮肤组织包括皮肤表面100和上表皮层110(或表皮)，在人体的大部分处表皮通常约60μm至120μm厚。真皮厚度在身体的大部分处约为2mm至3mm，但在诸如脚底的身体其他部位其会稍微厚一些，而在诸如眼睑的其他部位会特别薄。下衬的真皮层120(或真皮)从表皮110下方延伸到更深的皮下脂肪层(未示出)。图1中示出了包含过量黑色素的一群着色细胞或区域130。这样的真皮色素沉着对于皮肤中的真皮(或“深部”)色素斑状况是典型的。

[0071] 在本公开内容的示例性实施方式中，电磁辐射(光能)150束(例如，光能)可以聚焦到可以位于真皮120内的一个或更多个聚焦区域160中。可以以能够被黑色素优先吸收的一个或更多个适当的波长提供光能150。可以对光能波长进行选择以提供着色区域130相对于真皮120的其他未着色区域对能量的一定程度的增强吸收。

[0072] 在本公开内容的一个示例性实施方式中，可以使用波长为1060nm的Yb光纤激光器来生成光能。在另外的实施方式中，如本文所述，可以为波长在约600nm至1100nm之间的光能提供足够的聚焦和/或适当的功率和能量密度通量，以实现足够的强度和由组织中的发色团进行的选择性吸收。如贯穿本说明书所描述的，可以组合光能波长、局部功率密度或强度和局部照射时间的某些组合以产生期望的效果。

[0073] 在本公开内容的另外的示例性实施方式中，可以提供在图2的图中示意性示出的设备200，以通过用光能150(例如，光能)照射组织来在组织中选择性地生成等离子体。例如，设备200可以包括辐射发射器布置210以及可以设置在辐射发射器布置210与要治疗的靶组织之间的光学布置。例如，光学布置可以包括第一透镜布置220和第二透镜布置230。这些示例性部件可以可选择地设置在手持件250或其他壳体或外壳中。设备200还可以包括接触表面，其被配置成接触被治疗组织的表面100。在一个实施方式中，接触表面240可以包括第二透镜布置230。在该实施方式中，接触表面240可以是凸的，使得当设备200被置于被治疗的组织上时，接触表面240提供对下衬组织的局部压缩。

[0074] 可以设置执行器装置260以控制设备200的操作，例如，启动和/或关闭发射器布置210、控制或调整设备200的某些操作参数等。可以设置用于辐射发射器布置210的电源(未示出)。例如，电源可以包括设置在手持件250内的电池、设置在发射器布置210与外部电源(例如，电插座等)之间的电线或其他导电连接等。

[0075] 辐射发射器布置210可以包括例如一个或更多个光能源(包括脉冲激光器，例如闪光灯泵浦脉冲激光器、Q开关激光器、锁模脉冲激光器、Q开关光纤激光器或二极管泵浦固态激光器)。这些激光器有时可以通过被配置成生成和/或发射光能150并将其引导向光学布置220或引导到光学布置220上(例如，引导到第一透镜布置220上)的二极管激光器、光纤、波导或其他部件供电。在另外的示例性实施方式中，辐射发射器布置210可以包括一个或更多个波导(例如，光纤)(未示出)的远端，其中波导可以被配置或适配成将来自诸如激光器(未示出)的外部光能源的光能150引导向第一透镜布置220或引导到第一透镜布置220上。

[0076] 在本公开内容的另外的示例性实施方式中，电磁辐射(光能)150可以聚焦到可以位于组织120内的一个或更多个聚焦区域160中，如图1和图2中示意性示出的那样。示例性光学布置可以被配置成提供光能150的一个或更多个高度会聚的束，其中每个这样的束可以从设备200的下部部分发射并且会聚到位于设备200的下表面下方(例如，接触表面240的下表面下方)特定距离处的较窄聚焦区域160。光能150的这种会聚可以在聚焦区域160内产生高局部通量和强度，同时以较低的通量照射上覆组织(例如，图1中的表皮110和真皮120的上部部分)。在某些实施方式中，聚焦区域160可以位于接触表面240的下表面处或很靠近接触表面240的下表面，这因此可以提供对与接触表面240接触的组织的表面区域的高强度照射。

[0077] 第一透镜布置220可以适于和/或被配置成将来自发射器布置210的光能150引导向第二透镜布置230或引导到第二透镜布置230上。第一透镜布置220可以包括例如一个或更多个透镜、反射器、部分或全部镀银的镜、棱镜和/或分束器。例如，第一透镜布置220可以被配置成将从发射器布置210发射的光能150准直或对准到第二透镜布置230上，如图2所示。第一透镜布置220可以包括例如物镜等。

[0078] 第二透镜布置230可以被配置成和/或适于接收来自第一透镜布置220的光能150，并且将光能150引导到如图1所示的真皮120内的一个或更多个聚焦区160中或引导到其他组织中。例如，第一透镜布置220可以是准直透镜，并且第二透镜布置230可以用作聚焦透镜，聚焦透镜包括例如如图2所示的单个物镜、一个或更多个平凸透镜或柱面透镜等。各种示例性光学布置可以用于产生一个或更多个聚焦区域160。下面在本文中更详细地描述这样的光学布置的一些实施方式。在某些实施方式中，单个光学布置(其可以包括2个或更多个透镜、反射器、棱镜等)可以用于将光能150聚焦到聚焦区域160中。

[0079] 如图2所示，光能150的高度会聚的束在其穿过接触表面240时(例如，在将设备200置于皮肤上以照射皮肤的情况下在该光能150束进入皮肤组织的表面100时)相对“分散”。可以如本文所述的那样选择光能150的几何特性、时间特性和功率特性，使得在皮肤表面
100处和附近的光能150的通量和强度足够低，以避免对覆盖聚焦区域160的组织的不期望的加热和损伤。然后，可以在聚焦区160内将光能150聚焦至足够的强度和通量，以利于聚焦区域160内的或靠近聚焦区域160的着色区域130对光能150的显著吸收。以这种方式，本发明的示例性实施方式可以将真皮120内的着色区域130作为靶，以在不会对上覆组织和周围未着色组织生成不期望的损伤的情况下选择性地加热靶并且进一步生成等离子体。

[0080] 在图1和图2中示出了约70度至80度的示例性光束会聚角度。通常，会聚角度可以约为40度或更大，例如甚至约90度或更大。这样的不算窄的会聚角度可以在聚焦区域160处生成光能150的大的局部强度和通量，而由于光束会聚和发散，因此上覆(和下衬)组织区域中的对应通量可能较低。应当理解，其他会聚角度也是可能的并且在本公开内容的范围内。

[0081] 因此，当设备200用于在组织表面下方的组织区域中生成等离子体时，第二透镜布置230的有效数值孔径(NA)优选地偏大，例如，约大于0.5，例如在约0.5与0.9之间。在光学中通常将数值孔径NA限定为NA＝n sinθ，其中n是透镜工作的介质的折射率，并且θ是光束的会聚角度或发散角度的一半。光能150通过折射率约为1的周围空气进入透镜。因此，光能束朝向聚焦区域160的示例性会聚半角θ在对应于约0.5与0.9之间的NA值的情况下可以在约30度与65度之间。因此，总会聚角度的示例性范围可以在约60度与130度之间。例如，在照射组织的表面区域时，NA可以较小，因为很少存在或不存在会被不经意地损伤的上覆组织。

[0082] 较大的有效NA值可以提供较大的会聚角度以及组织表面100与聚焦区域160之间的局部光束强度和通量的对应的较大差异。因此，较大的NA值可以通过对上覆组织提供较低强度的照射水平(与对着色区域130相比)来提供更大的“安全裕度”，从而降低在上覆组织中生成热损伤的可能性。然而，较大的NA值可能减小聚焦区域160相对于入射光能束的面积的大小，可能由此照射到真皮120内着色组织的相对较小的治疗体积。这样的小治疗体积可能降低在合理时间内治疗大面积皮肤的效率。因此，尽管在某些实施方式中可以使用稍大或稍小的NA值(例如，通过适当地调整其他系统参数，例如光束功率、扫描速度等)，但约0.5与0.9之间的示例性NA值能够提供安全因数与治疗效率之间的合理折衷。

[0083] 聚焦区域160的宽度(例如，“光斑大小”)可以较小，例如，约小于100μm，例如，小于50μm或者小于10μm。一般而言，聚焦区域可以被限定为其中光能150以最高强度存在的体积区域。例如，可能由于诸如组织内光能150的散射、光学部件(例如透镜和/或反射器)中的像差或非理想性、光能150的入射线的路径的变化等因素而使聚焦区域160无法被呈现为理想的光斑。此外，聚焦区域160可以在组织内的小范围深度上展开，如图1和图2中所示意性示出的。一般而言，可以基于光学布置(例如，第一透镜布置220和第二透镜布置230)的属性和配置、由发射布置210提供的光能150的特性，以及被治疗组织的光学属性来确定或选择聚焦区域相对于设备200的大小和位置。

[0084] 在某些示例性实施方式中，聚焦区域160的宽度(例如，“光斑大小”)可以小于50μm，例如小于10μm。聚焦光斑直径或光斑大小通常可以被限定为在进入聚焦区域时会聚并且在离开聚焦区域时发散的实际聚焦(例如，会聚)束的最小直径。通过改变聚焦光学布置和/或激光模式结构的参数、部件和配置，可以产生各种各样的激光聚焦光斑大小。可以通过激光输出中存在的光学模式的数量以及和光学衍射来确定最小理论光束聚焦光斑大小，并且将其称为衍射限制聚焦光斑大小。通常，该最小光斑大小是对应光的波长的数倍。例如，使用1060nm单模式光纤激光器(其具有良好的聚焦属性)，聚焦到真皮中的光学系统的衍射限制聚焦光斑直径将约小于5μm。实际上，诸如组织中的光学散射和光学部件的像差的影响会产生比该衍射限制最小值大的聚焦光斑。

[0085] 诸如黑色素、纹身墨水或药物成分的真皮色素沉着通常包含在本身直径约10μm的细胞内。根据所期望的结果和所使用的激光器/光学器件，激光聚焦光斑直径可以大于或小于这样的靶细胞的直径。可以将具有较低功率输出的激光聚焦成相对较小的大小以实现足够的能量和功率密度。替选地，较高功率的激光可以以相对较大的光斑大小热电子地引发等离子体。这样的较大的光斑大小例如可以在较短时间内扫描给定面积或体积的组织，以在该体积的组织中的发色团部位处选择性地产生等离子体。

[0086] 例如，光斑大小的理论下限可以近似为1.22λ/NA，其中λ是电磁辐射的波长，NA是透镜的数值孔径。对于约1060nm的波长和0.5的NA，理论最小光斑大小约为2.6微米。可以将实际光斑大小(或聚焦区域160的宽度)选择为小到足以在聚焦区160中提供光能150的足够高的功率密度或密度(足以引发热电子发射并且随后生成等离子体)。例如，对于具有特定脉冲持续时间和峰值(或平均)脉冲功率(或总脉冲能量)的给定的脉冲激光源而言，较小的光斑大小将导致较大的强度(或功率密度)。基于几何考虑，聚焦区域中的特定光束脉冲的功率和能量密度与聚焦光斑大小的平方成反比(或者，与聚焦光斑面积成反比)。

[0087] 对于聚焦透镜布置230的特定示例性NA值，可以将表面处的光束半径估计为聚焦深度乘以由聚焦透镜提供的会聚半角的正切。作为示例，0.5的NA值对应于约30度(其正切为0.577)的会聚半角。对于进入组织200微米的示例性聚焦深度，皮肤表面100处的会聚光能束的半径约为115微米(0.577×200)，使得表面处的总光束宽度约为230微米。对于特定的光束功率，局部强度与光束的局部横截面积成反比。因此，对于20微米的光斑大小(聚焦区域宽度)，聚焦区域的通量与皮肤表面处的通量之比(忽略表面与聚焦光斑之间的吸收)约为(230/20)2，或者约130:1。由于组织表面与聚焦区域之间对一些光能的吸收，实际通量比可能稍小。然而，该示例性计算表明，与聚焦区域中的强度相比，具有高NA的聚焦透镜能够在组织的表面区域中生成相对低的强度。

[0088] 在本公开内容的另外的示例性实施方式中，可以由示例性设备同时生成多个这样的聚焦区域160。在又一些实施方式中，可以使聚焦区域160扫描或穿过组织中包含发色团的部分，以在合理的时间内照射更大体积的组织，如本文中更详细描述的。

[0089] 在用于在表现出真皮色素斑的皮肤组织中选择性地生成等离子体的某些示例性实施方式中，皮肤表面100下方的聚焦区域160的深度可以高达约2000μm。在本公开内容的一些示例性实施方式中，皮肤(或其他组织)表面下方的示例性聚焦深度可以在约5μm与约1000μm之间，这允许在聚焦区域160上方不存在对能量的过度散射或吸收的情况下能够实现一定范围的治疗深度。在本公开内容的另外的示例性实施方式中，聚焦区域160的深度可以在约120μm与400μm之间，例如，在约150μm与300μm之间。这些靠后的示例性深度范围通常可以对应于表现出真皮色素斑的皮肤中的着色区域130的观察深度。示例性聚焦深度可以对应于设备200的底部(例如，接触表面240的下表面)与光能150的聚焦区域160的距离，因为接触表面240在被置于皮肤表面100上时可以使下衬的组织变平。因此，可以基于壳体250内的光学布置220、230的配置来选择或控制皮肤内的聚焦区域160的深度。

[0090] 在本公开内容的各种示例性实施方式中，可以使光能150在第一透镜布置220与第二透镜布置230之间准直(例如，光能束内的光线基本上彼此平行)、会聚或发散。在又一些示例性实施方式中，辐射发射器布置210和/或光学布置的部件(例如，第一透镜布置220和/或第二透镜布置230)可以是可控的或可调节的，以使得光能150的路径可以变化。当设备相对于组织保持静止时，光能150的路径的这样的示例性变化可以提供被照射组织内的聚焦区域160的深度、宽度和/或位置的对应变化。

[0091] 例如，光能150的位置和/或角度可以相对于第二透镜布置230中的透镜的光轴偏移。替选地或另外，可以改变进入或在光学布置内的光能150的会聚或发散。光能几何形状和/或路径的这样的变化可以提供聚焦区域160的深度和/或横向位置的变化。以这种方式，可以在设备200在被治疗组织的区域保持静止的同时照射更大体积的组织。聚焦区域特性的这样的示例性变化可以利于对包含发色团(包括但不限于着色细胞或血管结构)的组织内的多个深度范围和/或位置的治疗。

[0092] 可以例如使用可以耦接至辐射发射器布置210、第一透镜布置220和/或第二透镜布置230的一个或更多个平移器、可移动镜、分束器和/或棱镜等来实现对光能150的几何形状和/或路径的示例性调整和/或更改。在另外的实施方式中，可以在被治疗组织的区域内平移设备200，以在一个或更多的深度处照射更大体积的组织，从而将较大的组织体积内的更多数量的包含发色团的区域作为靶。这样的平移可以使用可控平移设备来完成，或者替选地，这样的平移可以手动地例如通过使用户手持设备并使设备在组织表面上移动来完成。在又一些实施方式中可以提供手动和自动平移运动的组合。

[0093] 在另外的示例性实施方式中，图2中的示例性设备200可以包括传感器布置，该传感器布置用于检测例如在手动扫描组织时设备200相对于被治疗组织的速度和/或位置以及被发送至控制布置(未示出)的可能影响激光器和/或平移设备的输出参数的数据(如果存在的话)。例如，可以使用与计算机鼠标装置中设置的运动感测布置类似的机械或光学运动感测布置来追踪设备200在使用期间的速度和/或位置。例如可以使用基于速度和/或位置数据的反馈控制来影响诸如脉冲持续时间、脉冲频率、脉冲能量等的参数。可以基于常规控制技术的应用以及本文所述的各种参数范围和现象来实现适当的控制，以避免不期望的组织损伤，包括但不限于远离发色团的等离子体形成或者对(例如，表皮中的)上覆组织的过度能量照射。类似的追踪装置已被成功用于皮肤病治疗中使用的手扫式点阵激光器中的装置控制(例如，Reliant 激光器系统)。

[0094] 在本公开内容的一个实施方式中，第二透镜布置230可以包括多个微透镜300，例如，如在图3A所示的示例性配置的示意性侧视图中设置的。例如，微透镜300可以包括任何常规类型的会聚透镜，例如凸透镜或者如图3A所示那样的平凸透镜。微透镜300可以被配置成将光能150聚焦到下衬的真皮120或其他组织内的多个聚焦区域160中，如图3A所示。

[0095] 每个微透镜可以具有大的NA(例如，在约0.5与0.9之间)，使得光能150从皮肤或其他组织的表面100处或附近的相对宽的区域(具有相对低的强度/功率密度和通量)会聚成真皮120或其他组织内的聚焦区域160中的小宽度(具有较高的强度/功率密度和通量)。这样的光学属性可以在聚焦区域160内提供足够强度的光能150以引发等离子体形成，同时避免远离包含发色团(例如，着色细胞130)的一定体积的组织的高强度的区域或体积，从而降低损伤上覆、下衬和/或相邻体积的未着色皮肤组织的可能性。

[0096] 微透镜300可以被设置成任何几何图案，例如但不限于基本上正方形或矩形阵列，例如图3B中这样的示例性配置的俯视图中所示。根据本公开内容的另外的示例性实施方式，微透镜300可以被设置成如图3C所示的六边形阵列。在又一些示例性实施方式中，可以设置微透镜300的其他示例性图案和/或形状。微透镜300的宽度可以偏小，例如宽度在约1mm与3mm之间。在某些示例性实施方式中还可以提供比该微透镜300略微更宽或更窄的示例性微透镜300。可以移动或扫描微透镜300的阵列本身，以在透镜阵列的焦平面中提供由聚焦光斑随着时间照射的组织体积的密集阵列(或连续区域)。

[0097] 在本公开内容的附加的实施方式中，辐射发射器布置210和/或第一透镜布置220可以被配置成将单个的宽能量150束(例如，如图2所示)引导到微透镜300的整个阵列或其主要部分上。这样的示例性配置可以在组织中同时生成多个聚焦区域160。在另外的示例性实施方式中，辐射发射器布置210和/或第一透镜布置220可以被配置成将多个较小的光能150束引导到微透镜300中的各个微透镜上。根据又一些示例性实施方式，辐射发射器布置
210和/或第一透镜布置220可以被配置成将一个或更多个较小的光能150束引导到微透镜
300的阵列的一部分上，例如，引导到单个微透镜或多个微透镜300上，并且可以使该较小的束扫描微透镜300的阵列，使得可以在被照射组织中依次或不同时地生成多个聚焦区域
160。

[0098] 在本公开内容的再一些示例性实施方式中，微透镜300可以包括柱面透镜，例如，凸柱面透镜或平凸柱面透镜，例如，如图3D中的示例性俯视图和图3E中的角度视图所示。在本文使用的语境下，“柱面”不一定要求透镜的圆形表面是正圆形；在某些实施方式中它可以具有椭圆形或其他光滑但非圆形的轮廓。这样的柱面透镜可以在垂直于透镜纵轴的任何横截面中具有均匀的轮廓。

[0099] 柱面微透镜300的宽度可以偏小，例如，宽度在约1mm与3mm之间。柱面微透镜300的长度可以在约5mm与5cm之间，例如，在约5mm与约2cm之间。可以基于诸如由辐射发射器布置210发射的总功率、微透镜300的阵列的整体大小等因素来选择该宽度和长度。在某些示例性实施方式中，可以设置略微更短或更长和/或略微更窄或更宽的柱面微透镜300。

[0100] 在本公开内容的某些示例性实施方式中，可以如图3E所示在接触表面240上设置微透镜300的任何示例性阵列(或者将其形成为接触表面240的一部分)。这样的配置例如可以在使用期间当接触表面240接触组织表面时利于将微透镜300放置得靠近组织表面，并且还利于组织内的聚焦区域160的更精确的深度。

[0101] 在本公开内容的另外的示例性实施方式中，辐射发射器布置210和/或第一透镜布置220可以被配置成将单个宽光能150束(例如，图2所示的光能150)引导到柱面微透镜300的整个阵列或其主要部分上。这样的示例性配置可以在组织120内同时生成和/或产生多个聚焦区域160，所述多个聚焦区域160在一个方向上(例如，沿着柱面微透镜300的纵轴)是细长的并且在与柱面微透镜300的纵轴正交的方向上偏窄(例如，宽度小于约100μm，宽度小于约50μm，或者甚至宽度小于约10μm)。这样的“线聚焦”光能150可以用于例如在示例性设备200扫描被治疗组织的区域时，例如在与柱面微透镜300的纵轴基本正交(或可选地与柱面微透镜300的纵轴成某其他角度)的方向上更高效地照射更大体积的组织。

[0102] 根据本公开内容的又一些另外的示例性实施方式，辐射发射器布置210和/或第一透镜布置220可以被配置成将一个或更多个较小的光能150束引导到一个或更多个柱面微透镜300上。例如，光能150可以被引导到一个或更多个柱面微透镜300上，例如，被引导到诸如图3D所示的细长区域320上。辐射发射器布置210和/或第一透镜布置220还可以被配置成例如使用光学布置中的一个或更多个可移动镜、棱镜、波导等在柱面微透镜300上沿着例如由图3D和图3E所示的箭头指示的纵向方向(或沿着这样的方向来回地)扫描或穿过照射区域320，使得在扫描期间在真皮120中逐渐生成多个细长的聚焦区域160。对光能150这样的扫描可以在真皮120内产生具有延长线形状的照射聚焦区域160。设备200还可以在照射期间例如在不与柱面微透镜300的纵轴平行的方向上横向穿过被治疗皮肤的区域，使得细长的聚焦区域160可以穿过真皮120并且照射更大体积的组织。例如，如本文所述，这样的横向穿过可以在约5mm/秒与5cm/秒之间。光能束沿着柱面的轴的扫描速度可以更大，例如，大于约10cm/秒，以提供对这样的更大体积的组织的更均匀的照射。光能150沿着柱面透镜轴的扫描速率、设备200在皮肤上的穿行速度、光能发射器布置210的功率以及聚焦区域160的宽度可以被选择成提供通过细长聚焦区域160在真皮120的部分内生成的在本文所述的示例性通量范围内的局部通量。

[0103] 在本公开内容的再一示例性实施方式中，一些柱面或球面微透镜300可以具有不同的NA值、不同的大小或半径和/或不同的有效焦距，例如，如图3F中的示例性示意图所示。在皮肤表面100下方的微透镜300的不同聚焦深度可以例如在约120μm与400μm之间，例如，在约150μm与300μm之间。焦距深度的这样的示例性变化可以在不同深度处产生聚焦区域
160，这可以在示例性设备200在被治疗皮肤的区域上平移时得到对更大体积的真皮120的照射，从而将可能存在的更多数量的着色细胞130作为靶(例如，照射真皮120中的较浅的和较深的着色细胞130二者)。

[0104] 在一个示例性实施方式中，辐射发射器布置210和/或第一透镜布置220还可以被配置成在光能150被引导到第二透镜布置230或微透镜阵列300上时改变光能150的入射角。这样的角度变化可以在不需要相对于组织100平移设备200或任何透镜的情况下将聚焦区域160从多个脉冲引导到多个位置。这样的入射角变化可以通过针对设备200和/或透镜的相对于组织100的每个固定位置照射多个光斑而在扫描期间提供对组织的更均匀的照射。

[0105] 在本公开内容的另一示例性实施方式中，第一透镜布置220、第二透镜布置230和/或微透镜阵列300可以被配置成(例如，使用致动器等)可控制地改变设备200与聚焦区域160之间的焦距。这样的焦距变化可以在不需要相对于组织100平移设备200或任何透镜的情况下将聚焦区域160从多个脉冲引导到单个位置处的多个深度。该类型的扫描图案可以用于在将聚焦区域推进到组织上的另一(x-y)位置之前的扫描过程期间照射每个位置处的多个深度(z值)。在一个实施方式中，在某位置处照射的连续深度可以从较深到较浅变化(通过在照射特定的x-y位置时减小焦距)。替选地，焦距可以从较浅到较深变化(通过在照射特定的x-y位置时增大焦距)。可以基于诸如照射对组织的较深或上覆区域的影响、组织中的发色团的深度分布等的其他因素来选择和使用任何深度序列。聚焦深度在单个x-y位置处变化的这些实施方式表示图4所示的示例性扫描图案的替选方式，在图4的实施方式中以固定聚焦深度(例如，在单个x-y平面内)以光栅图案等扫描聚焦区域160，然后改变聚焦深度以扫描不同深度处的另一x-y平面。

[0106] 窗口或接触表面240(如果存在的话)可以被配置和/或构造成接触被治疗皮肤的区域的表面100。窗口240的下表面可以基本上为平面，或者在另外的实施方式中可以是凸的或凹的。窗口240可以在设备200的操作期间提供某些益处。例如，窗口240可以利于第一光学布置220和第二光学布置230相对于皮肤表面100的精确定位，这可以利于对皮肤内的聚焦区域160的深度的准确控制、选择和/或改变。

[0107] 窗口240可以进一步使软的皮肤组织在被设备200照射时稳定，这可以利于对照射轮廓的控制和均匀性。窗口240对皮肤表面100提供的压力还可以使被照射的一定体积的皮肤组织白化(或从中去除一些血液)，从而使局部存在的着色结构(例如，包含血红蛋白的充满血液的血管)的量减少。这样的白化可以利于增加着色细胞130对光能150的吸收的选择性，同时降低对血管的不期望的损伤的风险。

[0108] 在本公开内容的示例性实施方式中，可以例如通过在使用设备200之前预冷却窗口或通过使用常规的冷却布置(例如，珀耳帖装置、传导性冷导管等)的主动冷却来冷却窗口240。在其他实施方式中，可以在照射之前例如使用冷冻喷雾或与冷物体的接触冷却来冷却组织本身。这样的冷却可以利于在照射到组织内的着色区域以在其中产生等离子体的同时保护组织的上部部分免于不期望的损伤和/或疼痛感。

[0109] 可以使用折射率耦合流体或凝胶来减少在激光束从光学聚焦设备进入组织中时的光学损失和像差。例如，人体皮肤在600nm至1100nm的光学区域中的折射率约为1.5，并且人体皮肤表面是粗糙的，使得光束以一定范围的局部入射角度与皮肤交会。空气的折射率为1.0，因此反射和折射高。通过应用折射率接近皮肤的折射率的流体或凝胶材料，损失和像差较小。例如，在M.Rajadhyaksha等人的“In vivo confocal scanning laser microscopy of human skin:melanin provides strong contrast”，J Invest Dermatol.,104(6)，第946页至第952页(1995年6月)中描述了与使用聚焦激光进行皮肤反射共聚焦显微镜检查有关的类似情况和解决方案。

[0110] 根据本公开内容的某些示例性实施方式，窗口240可以被设置为第二透镜布置230的一部分。例如，第二透镜布置230可以包括单个平凸透镜或多个平凸透镜，例如图3A和图3D所示的那些。这样的透镜可以固定到窗口240上或形成为窗口240的一部分。这样的透镜的下(平面)表面可以提供如本文所述的窗口240的益处，例如，对第二透镜布置230相对于皮肤表面100的精确定位以控制聚焦区域160的深度。

[0111] 执行器布置260可以被配置成启动和/或控制辐射发射器布置210和/或向辐射发射器布置210提供辐射的外部光能源，使得能够控制光能150对组织区域的照射特性。辐射发射器布置210和/或示例性设备200还可以包括常规的控制布置(未示出)，其可以被配置成对被引导到被治疗组织上的光能150的属性进行控制和/或调整。

[0112] 例如，设备200可以包括一个或更多个传感器(未示出)，其被配置成在使用期间检测设备200与皮肤表面100的接触和/或设备200在皮肤表面100上的速度或位移。光学传感器还可以被设置成检测指示被照射组织中等离子体的生成的电火花或闪光的存在。这样的示例性传感器可以生成能够例如通过基于设备200的平移速度改变由辐射发射器布置210发射的功率、通过在设备150相对于组织表面100静止时关闭光能150的源等来改变光能150的属性的信号。可以将这样的传感器和控制布置设置为安全特征以例如防止对被治疗组织的过度照射和不期望的损伤，并且这在本领域中是公知的。例如，光学传感器可以用于针对给定的聚焦几何形状和扫描/平移速度调整光能源的参数，使得仅引发着色区域中的等离子体生成。这样的控制可以避免过度的等离子体形成和/或不包含发色团的组织中的等离子体形成。可以在本公开内容的实施方式中使用这样的常规的感测和/或控制布置的另外的变型。总体而言，局部照射时间(或“停留时间”)应该足够长以在由发色团进行的初始线性能量吸收之后在组织中选择性地生成等离子体。可以例如根据聚焦区域的全宽以给定扫描速度通过组织中的特定点所花费的时间来估计停留时间。因此，可以将停留时间计算为光能束宽度或直径除以扫描速度。

[0113] 可以以各种方式来实现对在特定聚焦区域位置处的照射时间(停留时间)的限制。在一个示例性实施方式中，辐射发射器布置210可以被配置成将离散的光能150的脉冲提供到聚焦区域160中。即使聚焦区域的位置正以几毫米/秒的相对慢的速度移动通过皮肤组织，这样的光能的脉冲之间的间隔也可以是例如50毫秒或更大的数量级。这些示例性参数可以得到例如约50至100微米的由连续脉冲照射的聚焦区域160之间的距离，该距离可以大于聚焦区域160自身的宽度。因此，这样的一般参数可以利于对连续的受照射聚焦区域160的空间和时间分离，使得可以发生局部热弛豫并且可以避免过量热量的累积。可以基于本文所述的原理和指导原则，使用简单的计算来选择光斑大小、脉冲持续时间和/或总脉冲能量，以在聚焦区域160内提供足够的强度来在着色结构130中生成等离子体，同时保持足够小的停留时间(例如小于约1ms至2ms)以避免损伤未着色组织。

[0114] 在本公开内容的另外的示例性实施方式中，可以使聚焦的辐射150扫描过包含发色团(例如，着色的病变等)的皮肤区域，使得聚焦区域160可以以足够的强度照射大量的着色区域以形成等离子体。可以用本文描述的任何实施方式执行这样的扫描。扫描可以手动完成，例如，使用在要治疗的皮肤区域上平移手持件的常规方法。替选地，设备200可以可选地耦接至平移布置，该平移布置可以被配置成使设备(或设备的某些部件)在要治疗的组织区域上自动移动。这样的自动平移可以被设置为皮肤上的预设图案或者随机或半随机路径。在又一些实施方式中，辐射发射器布置和/或光学部件(例如，第一透镜布置220和/或第二透镜布置230)中的一个或更多个可以在壳体250内平移，使得在使壳体250相对于组织保持在单个位置的同时聚焦区域160可以在组织内平移。

[0115] 可以基于本文描述的一般示例性指导原则来确定平均扫描速度(或该速度的范围)。例如，对于特定光斑大小(其可主要由光学布置的属性确定)，可以将局部停留(照射)时间估计为光斑大小/宽度除以平移速度。如本文指出的，这样的停留时间优选地小于约1至2毫秒，以避免对未着色组织的不期望的热损伤和局部热量累积。因此，可以将最小扫描速度估计为聚焦区域160的宽度除以1毫秒。例如，10微米(0.01mm)的光斑大小将对应于0.01mm/0.001秒或约10mm/秒(1cm/秒)的最小扫描速度。可以以类似的方式估计线型聚焦光束(例如，通过将光能束引导到柱面透镜上而产生)的扫描速率，例如，其中焦线的宽度对应于聚焦区域的宽度，并且扫描速度在垂直于焦线的方向上，或者针对其他的扫描配置进行估计。

[0116] 对于脉冲激光源，可以至少部分地基于脉冲能量和重复率来选择扫描速度，使得可以控制沉积到靶区域中的总能量。对于脉冲激光源，如果与脉冲持续时间相比扫描速率足够低使得在脉冲期间聚焦区域未明显移动(例如，聚焦区域仅移动其宽度的一小部分，例如光斑宽度的一半或更小)，则局部停留时间将对应于脉冲持续时间。例如，在脉冲持续时间为100ns，重复率为50kHz并且扫描速度为200mm/s的情况下，沿着扫描路径每4微米沉积有一个能量脉冲，并且在脉冲期间聚焦区域仅移动约.02微米。此外，这样的扫描速度和脉冲重复率将导致大约预期将由10μm细胞接收大约2至3个能量脉冲，每个脉冲具有100ns的局部停留时间。

[0117] 可以基于若干因素来选择辐射发射器布置210的功率输出，所述因素包括例如光能波长、聚焦区域160的数量、大小和/或深度、第一透镜布置220和第二透镜布置230的光学特性和几何形状等。功率输出可以被选择成使得聚焦区域160中的通量高到足以损伤在短曝露时间内吸收光能150的着色细胞130，而其他深度处(例如，在表皮110中)的通量低到足以最小化或避免该处的不期望的损伤。

[0118] 基于一些实验观察，对于波长约为1060nm的光能150，聚焦区域160内的可能足以在包含黑色素的结构(例如，着色细胞)中生成等离子体的局部强度(功率密度)可以约为102 2 2
^10W/cm或更多，例如在约10^10W/cm与10^11W/cm之间。对应的局部照射停留时间可以为
10^-5秒(例如，10微秒)的数量级。该范围的有效局部光束强度可以随着对组织中的聚焦区域的扫描/平移速度的增大而增大，以维持一致的局部照射(停留)时间。在其他示例性实施方式中，也可以在使用更快或更慢的扫描速度时提供更大或更小的强度值。例如，如果适当地选择诸如吸收效率(其部分地取决于光能的波长)和能量密度(其仍然部分地取决于脉冲持续时间)的其他参数，则可以以较低的功率密度(例如，低至约10^8W/cm2)引发黑色素中的热电子等离子体。在这样的实施方式中，局部停留时间可以优选地保持在几十微秒的数量级。

[0119] 在要治疗的皮肤区域上被手动平移的手持件的典型扫描速度例如可以是约5mm/秒至约5cm/秒的数量级。这样的速度对应于在约1至10秒内穿过5cm(约2英寸)的距离。因此，对于在皮肤上被手动平移以如本文所述照射真皮的部分的手持件，可以将设备200的功率输出和聚焦几何形状选择为在真皮内的照射位置处提供在本文所述的一般范围内的功率密度和停留时间。

[0120] 这样的示例性功率计算可以基于被聚焦到一个聚焦区域中的激光二极管的整个输出。如果来自单个光能源的输出被聚焦到多个聚焦区域上(例如，在使用被引导到多个微透镜上的宽光束或者光分路器的情况下)，则该光能源的功率输出应该乘以聚焦光斑160的数量以在每个聚焦区域160内实现相同的功率密度。光能150可以被提供为连续波(CW)或可选地被提供为多个脉冲。替选地，可以设置多个光能源(例如，激光二极管等)以同时生成多个受照射聚焦区域160，其中如上文所述那样针对每个光能源估计适当的功率水平。在某些实施方式中，如果使一个或更多个光能束扫描过聚焦透镜布置230，则可以基于透镜属性、扫描速度等来选择光能源的功率，以在由聚焦区域160照射的组织的着色位置处提供在本文所述的一般范围内的功率密度和停留时间。

[0121] 在本公开内容的某些示例性实施方式中，辐射发射器布置210可以包括多个光能发射器(例如，具有单独波导的激光二极管或激光器)。可以以线性阵列设置这样的发射器，使得这些发射器基本上沿着一个或更多个直线排列。在另外的示例性实施方式中，发射器可以被布置成二维图案，这可以提供被引导到第一透镜布置220上的光能150的另外的图案。如上所述，可以使用基于聚焦光斑大小和扫描速度的例程计算来选择每个发射器的功率输出，以生成在本文所述的优选范围内的、针对每个聚焦区160的局部功率密度和停留时间。

[0122] 图2所示的设备200示出了一个示例性配置，并且使用类似部件的各种组合和/或配置的其他实施方式也可以被用于其他实施方式。例如，可以使用不同数量和/或类型的光学布置220、230和/或发射器布置210来提供如本文所述的真皮120内的照射特性和聚焦区域160。在某些实施方式中，设备200可以被设置成与手持式剃刀的形状因素类似的形状因素，其中辐射发射器布置210被设置为一个或更多个激光二极管，光学布置220、230被设置在剃刀的“头部”中，并且电源(例如，一个或更多个常规的碱性电池等)被设置在手柄中。也可以在本公开内容的其他实施方式中使用其他成形因素，例如，更适合于通过机动或自动平移设备来平移的设备形状。

[0123] 如本文所述，一旦已知设备200的示例性参数中的一个或更多个，就可以选择和/或调整其他参数以提供对着色细胞130的有效照射，从而在着色区域处选择性地形成等离子体。例如，可以提供具有透镜布置220、230的已知几何形状(例如，光斑大小或焦线宽度，以及NA)(以及光能束的内部扫描速度，如果存在的话)以及特定波长的光能150的示例性设备200。然后，可以基于设备200对要治疗的区域的扫描速度的目标范围来选择光能源的功率，以实现适当的局部功率密度和停留时间。例如，示例性设备200可以以约1cm/s至5cm/s之间的速度穿过组织区域，该速度大致对应于在剃须期间常规剃刀穿过皮肤的速度。通过使用这些示例性参数和要在治疗区域上进行的通过次数，可以估计聚焦区域160的局部停留时间，并且然后可以选择或调整辐射发射器布置210的功率输出，以如本文所述在聚焦区域160内提供有效的局部功率密度。这样的计算是常规的，并且可以由本领域普通技术人员来完成。

[0124] 在又一些示例性实施方式中，可以使用两个连续脉冲以如本文所述的发色团处或发色团附近选择性地形成等离子体。例如，可以使用具有调制激光强度的激光器，或者可以使用具有不同参数并且聚焦到相同区域的两个或更多个激光器，以在第一组局部能量条件下在发色团处选择性地引发热电子发射，并且随后在第二组局部能量条件下“泵出”热电子以产生局部等离子体。黑色素的吸收性加热是线性过程，而泵出热电子致电子雪崩以形成和维持等离子体是非线性过程。黑素体(即生物黑色素实质上所相关联的主要结构)的热弛豫时间为几百纳秒。如本文某些实施方式中所述，用于在组织中选择性地产生等离子体的激光可以具有比黑素体的热弛豫时间小的约100ns数量级的脉冲持续时间。这些时间尺度允许高效地加热黑素体以诱导热电子的发射，但是是以远高于与介电击穿相关联的短的飞秒和皮秒范围进行操作。着色细胞的热弛豫时间要长得多，约为10μs至100μs。

[0125] 因此，基于本文所述的原理，可以使用具有例如10μs的数量级的持续时间的激光脉冲来选择性地加热着色细胞以经由热电子发射释放一些电子。如本文所述，具有包括大约100ns数量级的脉冲持续时间的适当参数的第二光能脉冲可以因此被聚焦以照射相同的着色细胞并且在释放的电子弛豫并且重新加入局部电离的原子或分子之前“泵出”释放的电子，从而在着色细胞处形成等离子体。也可以照射位于组织中的可能在细胞外部的其他着色的靶，以促进能量的选择性吸收和等离子体生成。

[0126] 在本公开内容的另外的示例性实施方式中，可以提供一种用于在生物组织的着色区域中选择性地产生等离子体的方法。该示例性方法可以包括：使用光学布置如本文所述将电磁辐射150引导和聚焦到真皮120内的多个焦点区域160上，使得光能150被着色区域130选择性地吸收以经由电子的热电子发射生成一些局部电离。光束强度和局部停留时间应该足够大，以允许另外的能量被自由电子吸收，引起被激发的电子进一步电离和随后的链式反应(物理学文献中有时被称为“电子雪崩”)，从而在组织中形成等离子体。

[0127] 示例1

[0128] 使用示例性点聚焦激光装置和模型系统的动物研究被用于测试使用光辐射进行皮肤组织中的选择性等离子体形成的功效。对雌性尤卡坦猪进行了该研究，如下面所述。

[0129] 首先，通过使用基于黑色素的墨水对真皮进行纹身来模拟深部色素斑状况。通过将合成的黑色素以20mg/mL的浓度混合在50:50的盐水/甘油溶液中来制备墨水。然后，搅拌得到的悬浮液，之后使用标准纹身枪以约200μm至400μm的深度范围将其注射到动物受试者上的大约1”×1”的测试部位中。使用墨汁对每个测试部位提供深黑色纹身边框以利于识别各个测试部位。

[0130] 基于本文所述的本公开内容的示例性实施方式构造了示例性色素斑治疗系统，其包括Q开关的1060nm Yb-光纤激光器，其平均功率高达10W，以20kHz与100kHz之间的脉冲率以及100ns的脉冲持续时间进行操作。激光器安装在x-y扫描平台上。测量的聚焦光斑大小大约为4μm。光纤激光器的准直输出被聚焦，其有效焦距为8mm，数值孔径(NA)为0.5。

[0131] 在下面的表1中示出了用于在生物组织中建立等离子体的选择性形成的示例性扫描参数的表。激光功率为2W或4W，聚焦光斑的光栅线速度在50mm/s与800mm/s之间，相邻光栅扫描线之间的间距(其确定每个平面的整体覆盖范围)的范围在0.0125mm与0.05mm之间。这些参数范围被选择为覆盖其中有一些参数集产生等离子体(如可见的白色电火花和可听见的爆裂声音所证明的)而其他参数集不产生等离子体的范围。总的来说，在这些功率水平下，在约400mm/s或更大的扫描速率下未观察到等离子体形成。

[0132] 表1所示的能量和扫描参数表示用于评估本文所述的原型设备的功能和改进近似参数组合以供进一步研究的示例性测试参数。对于2瓦和4瓦的这些功率水平，在比约100mm/s小的扫描速度下观察到等离子体形成，而更高的扫描速度一般不会得到观察到的等离子体形成。

[0133] 用于在生物组织中产生可见效果的示例性系统参数和过程如下：使用扫描仪以200mm/s的速度将激光束扫描过每个黑色素纹身的测试部位内的1cm×1cm的区域，这易于产生明显的等离子体形成。使用1W、2W、3W、4W和10W的激光功率输出来运行不同的测试扫描。在每个测试部位中扫描多个深度，其中，在单个聚焦深度处以光栅扫描图案扫描光束聚焦区域，之后改变聚焦深度并重复光栅扫描图案。以50kHz脉冲重复率执行大多数测试治疗，并且以20kHz执行一些测试以进行比较。在图4中示出了针对3个分离的深度使用的扫描图案的示意图。

[0134] 连续的聚焦深度平面之间的距离约为50μm，并且在每个聚焦深度处的区域光栅扫描之间提供约4至5分钟的“停顿”间隔，以允许组织冷却。在不同深度的连续扫描之间，将擦拭酒精喷涂到治疗区域上并进行按摩，以帮助消散在激光与包含黑色素的组织层相互作用时观察到形成的白色空化。在没有这样的酒精擦拭的情况下，观察到该白色膜需要花费相当长的时间才能自行消散(例如，与用酒精擦拭的约4至5分钟相比，需要约10至15分钟)。

[0135] 在图5中示出了根据本公开内容的示例性实施方式的对黑色素纹身测试部位的示例性治疗的示例性结果。Yb-光纤激光器被设置为平均2W的功率输出，并且脉冲重复率为50kHz，扫描速度为200mm/s。相邻光栅线之间的距离为12.5μm，并且以50μm的间隔照射300μm到550μm范围的6个不同深度。

[0136] 例如，图5中提供的图像510示出了就要用激光设备扫描之前的测试部位，并且图像512示出了刚完成扫描之后的测试部位。图像514、516、518和520分别示出了在照射治疗后2小时、1天、1周和4周的测试部位的外观。治疗后观察到受照射区域立即变亮，并在4周后持续存在。

[0137]

[0138] 表1：关于对测试区域内每个恒定深度平面上的光能束聚焦区域进行光栅扫描的示例性参数。在图4中示出了矩形光栅图案。

[0139] 示例2

[0140] 图6示出了根据本公开内容的另外的实施方式的在不同时间利用1W的光纤激光输出使用上述一般扫描参数(例如，扫描速率为200mm/s，重复率为50kHz并且六(6)个连续扫描层深度为550μm、500μm、450μm、400μm、350μm和300μm，并且每个平面中的相邻扫描线之间的距离为25μm)照射的另外的经扫描的黑色素纹身测试部位。图6中的图像610示出了就要使用激光设备进行扫描照射之前的测试部位，并且图像612示出了刚完成扫描之后的测试部位。图像614、616、618、620和622分别示出了在照射治疗之后1小时、3天、1周、2周和4周的测试部位610的外观。在该较低功率输出水平下未观察到等离子体形成。

[0141] 示例3

[0142] 图7A和图7B示出了在间隔两周的两个疗程中被扫描两次的黑色素纹身的测试部位的图像。两次照射治疗均使用平均功率输出为6W并且脉冲重复率为20kHz的光纤激光器。第一次扫描疗程以较浅层(300μm至550μm)为靶，而第二次扫描疗程以较深层(550μm至850μm)为靶。

[0143] 具体地，图7A示出了第一次扫描照射治疗的示例性结果。图7A中的图像710示出了就要使用激光设备进行第一次扫描照射之前的测试部位，图像712示出了刚完成第一次扫描之后的测试部位，并且图像714示出了在完成第一次扫描后24小时的测试部位。图7B中提供的图像716、718和720分别示出了就要进行第二次照射治疗之前、紧接在第二次照射治疗之后和在第二次照射治疗之后24小时的测试部位710的外观。第二次更深的照射治疗是在第一次扫描治疗之后2周执行的。在该中间功率输出水平下观察到等离子体形成(以小电火花和爆裂噪声的形式)。

[0144] 示例4

[0145] 在更高的功率输出下观察到更直接的皮肤白化效果。例如，在10W的光纤激光功率输出下扫描纹身测试部位，其中其他扫描参数与用于获得图7A和图7B所示结果的扫描参数相匹配。紧接在扫描过程之后观察到纹身区域中心处的扫描区域的白化，如图8A所示。在该较高功率水平下观察到的等离子体更强烈，这表明在组织中选择性地生成等离子体的情况下(峰值)功率水平与等离子体强度之间的相关性。

[0146] 可以根据执行的各种测试扫描来估计在黑色素发色团的部位处选择性地生成等离子体的一般指导原则。例如，在光斑大小为4μm，平均光纤激光功率输出为4W，脉冲持续时间为100ns并且重复率为50kHz(如图5所示，其产生可见的等离子体效果，并且在稍后的时间会有一些皮肤白化)的情况下，局部峰值功率密度可以计算为大约6.37×109W/cm2，并且峰值功率约为800W。

[0147] 在所施加的功率密度的较高端(例如，对应于图8A的情况的10W的平均功率和20kHz的重复率)，峰值功率密度约为3.98×1010W/cm2，并且对应的峰值功率约为5kW。这些更高的功率水平导致更直接的组织白化和更强的可见等离子体。

[0148] 对于所使用的扫描速度(通常为200mm/s)，100ns的脉冲持续时间足够短，使得在关闭脉冲之前聚焦光斑不会移动多于几纳米。在200mm/s的扫描速度下，每个10mm的扫描线需0.05秒完成。在50kHz的脉冲率下，每个扫描线存在2500个脉冲，使得连续脉冲之间的距离约为4μm。因为所使用的光斑宽度是4μm并且沿着扫描线的相邻脉冲的中心之间的距离也是4μm，因此该组扫描参数生成恰好彼此接触的基本上连续的脉冲串(例如，几乎无交叠的连续扫描线)。因此，对于直径或宽度约为10μm的噬黑素细胞(melanophage)或其他发色团部位，每个噬黑素细胞将经受大约2至3个脉冲。在100ns的示例性脉冲持续时间的情况下，对于这样的噬黑素细胞的总局部停留(暴露)时间约为250ns。

[0149] 示例5

[0150] 图8B示出了使用具有沿着扫描线的200mm/s的扫描速率、20kHz的重复率、约1060nm的波长、约100纳秒的脉冲持续时间和8W的输出功率的激光束扫描的猪皮肤测试部位的一组图像。相邻扫描线之间的距离约为25μm。激光束的聚焦区域大致位于天然皮肤的表面处。图像810示出了就要进行治疗之前的测试部位，图像812示出了紧接在治疗之后的测试部位，并且图像814示出在治疗后24小时的测试部位。在图像814中可以看到已取得的经治疗的皮肤组织的若干活组织检查样本。在这些照射条件下，由于激光束的照射而在猪皮肤中观察到等离子体形成。

[0151] 示例6

[0152] 图8C示出了在示例5中描述并在图8B中示出的从由电子显微镜(EM)拍摄的天然皮肤测试部位取得的活组织检查的示例性图像。可以观察到摧毁的细胞820和未改变的细胞830。摧毁的细胞820包含黑色素并且该摧毁被认为是由激光束治疗引起的。未改变的细胞
830位于据摧毁的细胞820近约5微米的位置。未改变的细胞830通常不包含黑色素，并且被认为在治疗之后仍保持鲜活。

[0153] 示例7

[0154] 图9示出了在本文描述的示例8至示例10中使用的根据本公开内容的示例性实施方式的用于在组织样本(例如，人类皮肤、母猪皮肤等)中生成和检测体内等离子体形成的系统900的截面图。示例性系统900包括光学元件914，该光学元件914接收准直激光束912并且将准直激光束引导向聚焦布置916(例如，透镜)。聚焦布置916将激光束912聚焦到位于组织样本918中的聚焦区域920。聚焦激光束使用热电子等离子体引发来在聚焦区域920处生成热电子等离子体。热电子等离子体生成另外的辐射913。光学元件914接收生成等离子体的辐射913并且将其传递向光谱仪。光纤耦合器922接收辐射913并且经由光纤将辐射913引导到光谱仪。

[0155] 可以基于激光束912和发射的辐射913的波谱组成来选择光学元件914。例如，可以将光学元件914的示例性属性选择为基本上反射激光束912的波谱分量，并且基本上透射发射的辐射913的波谱分量。在一个示例性实施方式中，激光束912可以包括1060nm的波长。使用的对应的光学元件914是Thorlabs NB1-K14 Nd:YAG镜，其反射从约1047nm到约1064nm范围的波长。激光束912的被反射部分被聚焦布置916成像和聚焦。在该示例性设备900中所使用的包括安装有Thorlabs C240TME-C的衍射极限非球面透镜，其具有8mm的焦距和约0.5的数值孔径(NA)。基于聚焦布置916与组织918之间的距离，激光束912被聚焦到可以位于组织918中的聚焦区域920。可以在聚焦区域的包括靶发色团(例如，黑色纹身、碳纹身、透明丙烯酸塑料样本、着色丙烯酸塑料样本等)的部分中生成热电子等离子体。

[0156] 从在聚焦区域920处的组织918中生成的等离子体发射的辐射913可以被聚焦布置916成像，并且被光学元件914透射以通过光纤耦合器922照射在光纤(未示出)的第一端上。
设备900中使用的光纤耦合器是Thorlabs PAF-SMA-7-A光纤准直器和耦合器。光纤的第二端耦合到Ocean Optics HR2000+ES光谱仪。在光学元件914与光纤耦合器922之间包括陷波滤波器(未示出)，用于阻挡/消散具有与激光束912的波谱分量基本相似的波长的发射的辐射913的波谱分量。

[0157] 组织样本918可以被安装在能够沿x轴、y轴和z轴独立移动的机动台上。通过这样的示例性移动，机动台可以将组织样本918的特定部分置于聚焦激光束912的聚焦区域920中。例如，可以改变(例如，沿着z轴改变)组织样本918与聚焦光学器件916之间的工作距离，以控制组织样本918内的激光束912的聚焦区域920的深度。机动台也在x-y平面中移动并且可以将组织样本918的某些部分(例如，包括靶发色团的部分)移动到聚焦区域920中。

[0158] 图10A示出了由上述系统900的光谱仪检测到的强度谱的示例性曲线图。在该示例中，包括黑色素纹身的组织样本918被置于聚焦光学器件916下方的机动台上。聚焦区域920被设置在组织样本918的表面下方约0.2mm处。黑色素纹身大约位于皮肤样本的真皮下方四分之一毫米与一毫米之间处。

[0159] 图10A中设置的横轴表示检测到的辐射的波长(以纳米为单位)。纵轴表示在每个波长下检测到的辐射的强度。在图10A中显示有两个光谱，即黑色素纹身光谱1014和无黑色素皮肤光谱1016。黑色素纹身光谱1014表示在照射黑色素纹身的位置处的组织样本期间获得的测量结果。无黑色素皮肤光谱1016表示在照射远离黑色素纹身的位置的样本期间获得的测量结果。黑色素纹身光谱1014示出了在以约600nm为中心且覆盖可见光谱的照射期间存在广谱光。相比之下，无黑色素皮肤光谱1016具有相对较低的可见光强度(例如，对于约500nm至约800nm范围内的波长而言)。

[0160] 用于检测图10A中的强度曲线图的示例性系统900的操作参数可以如下。例如，激光束912具有20KHz的重复率，并且包括具有约100纳秒的持续时间和约每脉冲0.5mJ的脉冲能量的激光脉冲。沿着多个扫描线以约100mm/s的扫描速率(例如，激光束912对于测试部位的x-y或横向速度)对治疗部位进行治疗。调整光谱仪以在5000毫秒的时段内捕获光，并且当照射入射到光谱仪上时触发光谱仪。

[0161] 图10B示出了被照射以获得图10A中的强度光谱1014的包含黑色素纹身的组织样本的截面的显微照片图像。在图10B的图像的顶部处示出了组织表面950。表皮-真皮交界952划分出皮肤的表皮层和真皮层。存在于真皮中的黑色素小球954构成黑色素纹身。

[0162] 示例8

[0163] 图11示出了由示例7中描述的系统900的光谱仪检测到的另外的强度光谱的示例性曲线图。在该示例中，组织样本918包括碳纹身并且被置于聚焦布置916下方的机动台上。聚焦区域920位于组织样本918的表面下方约0.2mm处。碳纹身位于皮肤样本的真皮下方大约四分之一毫米与一毫米之间处。

[0164] 图11中设置的横轴表示检测到的辐射的波长(以纳米为单位)。纵轴表示在每个对应波长下检测到的辐射的强度。在图11中显示有两个光谱：在照射包含碳纹身的样本区域期间获得的光谱1114以及在照射不存在任何碳纹身的样本区域期间获得的光谱1116。碳纹身光谱1114示出了在以约600nm为中心且覆盖可见光谱的照射期间存在宽光谱的发射光。无碳纹身皮肤光谱1116具有相对较低的可见光强度(例如，对于约400nm至约800nm范围内的波长而言)。

[0165] 用于检测图11所示的强度曲线图的系统900的操作参数如下。激光束912具有约20KHz的重复率，并且包括具有约100纳秒的持续时间和约每脉冲0.5mJ的脉冲能量的激光脉冲。沿着多条扫描线以约100mm/s的扫描速率(例如，激光束912沿着测试部位的横向或x-y速度)对治疗部位进行治疗。调整光谱仪以在5000毫秒的时段内捕获光，并且当照射入射到光谱仪上时触发光谱仪。

[0166] 示例9

[0167] 图12示出了在使用示例7中描述的治疗系统900进行治疗的各个阶段处示例性测试部位的示例性图像。图像1210示出了治疗之前的测试部位，其包括用于治疗的区域1209和第二控制区域1211。在这些图像中，要治疗的区域(例如，具有由痤疮后瘢痕引起的色素沉着过度的区域1209)通常被置于测试部位的中心。控制区域1211不被治疗并且位于测试部位的右上角。

[0168] 使用系统900以输出功率为10W、波长约1060nm、脉冲持续时间约100纳秒且重复率为20kHz的激光束扫描治疗区域1209。沿着多个扫描线以约100mm/s的扫描速率(例如，激光束沿着测试部位的横向速度)对治疗区域1209进行治疗。扫描线之间的距离约为25μm。此外，扫描具有不同深度(例如，距测试部位的表面300μm、350μm、400μm、450μm、500μm和550μm)的六层测试部位。

[0169] 图像1212至1220示出了治疗之后不同时间的整个治疗部位。图像1212示出了紧接在治疗之后的测试部位。图1214示出了治疗之后24小时的测试部位。图像1216、1218和1220分别示出了治疗之后1周、1个月和3个月的测试部位。对图像1212至1220的观察表明治疗区域1209的颜色随着时间的推移逐渐变淡。此外，在同一时段期间，与治疗区域1209相比，控制区域1211的颜色看起来未变淡。此外，在治疗之后治疗区域1209的表面纹理看起来变光滑。在治疗之后3个月，治疗区域1209的表面纹理看起来大体上与周围皮肤一样光滑(图像1220)。然而，在治疗之后拍摄的图像中，控制区域1211的表面纹理总体上保持不变。如图12的图像所证明的，治疗部位看起来未受治疗的不利影响(例如，由于受伤)。使用高达20W的平均激光束功率输出(以及本文所述的其他参数范围)的治疗看起来是安全的并且不会在皮肤组织中生成不期望的损伤。

[0170] 示例10

[0171] 图13示出了在由示例7中描述的治疗系统900进行的治疗的各个阶段处示例性测试部位的示例性图像。图像1310示出了治疗之前的测试部位，其包括区域1309。要治疗的区域(例如，具有由痤疮后瘢痕引起的色素沉着过度的区域1309)通常被置于测试部位的中心。使用以下参数照射测试部位。激光束的输出功率为20W，波长约为1060nm，脉冲持续时间约为100纳秒，并且重复率为20kHz。沿着多条扫描线以约100mm/s的扫描速率(例如，激光束在测试部位上的横向速度)对治疗部位进行治疗。扫描线之间的距离约为25μm。此外，在8个不同深度(例如，距测试部位的表面200μm、250μm、300μm、350μm、400μm、450μm、500μm和550μm)处连续扫描测试部位。

[0172] 图像1312至1318示出了治疗后不同时间的治疗部位。图像1312示出了紧接在治疗之后的测试部位。图像1314、1316和1318分别示出了在照射治疗之后24小时、1周和1个月的测试部位。图像1312至1318表明治疗区域1309的颜色随着时间的推移逐渐变淡。此外，在治疗之后，治疗区域1309的表面纹理看起来变光滑。在治疗之后1个月，治疗区域1309的表面纹理大体上与周围皮肤一样光滑。尽管在图像1312中紧接在治疗之后观察到一些发红，但在24小时图像1314中已不存在发红。

[0173] 本文的示例和本公开内容的其他部分中描述的示例性参数和计算可以用于使用常规的几何与能量关系来确定也可以在发色团部位处生成选择性等离子体形成的其他参数组合。例如，可以通过将扫描速度加倍或通过将平均激光功率输出减少一半来将传输到组织中每个位置的能量的量减少一半。然而，较快的扫描速度会将局部停留(曝光)时间减少一半，而降低平均激光输出功率不会使停留时间受影响。将光斑大小/直径加倍(所有其他激光参数保持固定)将使局部功率和能量密度降低四分之一。这样的较大的光斑大小(在固定的扫描速度下)也将使在组织中的位置处的局部停留时间加倍，因为较宽的光斑将花费两倍的时间来通过组织中的特定点。

[0174] 因此，当一个或更多个参数在本文所呈现的值的示例性集合内变化时，可以容易地估计引起选择性等离子体形成的脉冲持续时间、功率输出、脉冲频率、扫描速率、聚焦光斑大小等的另外的组合。应当被保持接近此处呈现的参数以在组织中实现类似效果的参数包括局部功率和能量密度以及局部停留时间。还可以例如通过考虑发色团的能量吸收效率的改变等来估计这样的参数的另外的变化以考虑诸如不同波长或其他发色团的其他因素的改变。

[0175] 此外，尽管主要针对在诸如皮肤的生物组织中的发色团部位处的选择性等离子体形成来描述本文中的示例，但是可以应用类似的原理来在其他受照射组织(例如，脑组织等)中以及在其他物质(例如吸收系数相对弱并且包含高吸收性发色团的区域的非生物物质)中选择性地生成等离子体。

[0176] 前述内容仅说明了本公开内容的原理。鉴于本文中的教导，对所描述的实施方式的各种修改和更改对本领域技术人员而言将是明显的。因此，应当理解，本领域技术人员将能够设想到许多技术，这些技术虽然未在本文中明确描述，但体现了本公开内容的原理并且因此在本公开内容的精神和范围内。本文引用的所有专利和出版物的全部内容均通过引用并入本文中。

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