技术领域
[0001] 本
发明涉及医用材料领域，具体涉及一种官能化的亲水聚合物、包含其的亲水涂层溶液和医用导管。
背景技术
[0002] 随着医疗技术的发展，医用导管在临床得到广泛的应用，对于改善医疗技术水平也起到了关键性的作用。一般的医用导管都是由
橡胶、
硅胶、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯以及尼龙等聚合物材料制成，其进入人体使用时会带来一系列的反应，如凝血、细菌
吸附以及由于摩擦造成的组织损伤。因此，导管除具备应有的
力学性能外，改善其表面的
生物相容性以及润滑性也是十分关键的。通过在导管的表面做润滑处理，一方面减小导管推送或者回撤过程中与组织表面的摩擦，减轻病人的痛苦；另一方面，可以有效减少细菌粘附和
蛋白质的吸附，提高材料表面的生物相容性。
[0003] 通过在导管的表面涂覆
润滑剂能够减小
摩擦力，提高通畅性，但是，润滑剂需要在使用时涂覆，其用量和操作过程不好把握，操作过程本身对导管的清洁带来影响，最重要的是，润滑剂会从导管表面脱落并滞留于组织内，从而带来不利影响。
[0004] 润湿后变得润滑的亲水性涂层被广泛研究，特别是应用于医疗器械时，要求尽量减少可迁移物的量，因为这些可迁移物进入人体组织中很有可能是有害的。减少涂层可迁移物的量的有效方法就是通过
固化来交联涂层中的有效成分，使得涂层能够更好地黏附于导管的表面，以抵抗施加于表面的机械力或者摩擦力。
[0005] CN101812265A公布了一种包含改性聚胺酯分散液基质聚合物、亲水聚合物以及反应活性交联剂的亲水涂层溶液；CN101934101A公布了一种包含粘合层和亲水层的亲水涂层溶液，粘合层是亲水聚
氨酯与交联剂进行交联后获得的交联聚氨酯涂层，润湿层为亲水性高分子聚合物。它们的共同特征在于聚氨酯和交联剂形成的网状聚合物组成了涂层的骨架，线性的亲水聚合物分布于网状聚合物的骨架中，起到增加涂层润滑性的作用，网状的聚氨酯交联聚合物和线性的亲水聚合物共同组成半互穿网络结构，虽然上述溶液可以采用
单层涂覆或者双层涂覆的方式实现，但是，从分子结构的本质而言，亲水聚合物只是通过氢键力或者范德华力以及空间位阻效应而与网状的交联聚合物结合，这种结合并不牢固，一旦涂层润湿后就会向涂层外迁移。
[0006] WO2006056482、WO2007065722、WO2009112548公布了一种可以在基材表面形成具有交联聚合物的亲水涂层溶液，该亲水涂层溶液的特征在于可进行交联反应的低聚物或者聚合物通过NorrishⅠ型光引发剂引发聚合得到交联的底
基层，进一步在底基层的表面涂覆功能性的线性聚合物溶液，线性功能聚合物通过NorrishⅠ型光引发剂的接枝反应连接到交联的聚合物底基层。WO2016200337A1对以上发明进行了改进，采用两亲性的聚合物来制作底基层，增加了对不同基材的结合强度。以上发明虽然实现了所有涂层有效成分的化学键结合，减少了聚合物向涂层外的迁移，但是以上发明并不能保证所有线性的功能聚合物全部发生接枝反应与底基层结合，并且需要经过两次涂覆与固化工艺才能使涂层与基材结合牢固。
发明内容
[0007] 为解决上述技术问题，本发明提供一种官能化的亲水聚合物、包含其的亲水涂层溶液和医用导管。包含该官能化的亲水聚合物的亲水涂层溶液应用于医用导管涂层时，只需要通过一次涂覆与固化工艺，并且具有低可迁移物、与基材之间具有较好的结合力。
[0008] 为了实现以上目的，本发明采用以下技术方案：
[0009] 本发明第一个方面提供一种官能化的亲水聚合物，该官能化的亲水聚合物的主链为N-乙烯基吡咯烷
酮与丙烯酰基
单体的无规共聚物；
[0010] 所述丙烯酰基单体上包括能与异氰酸酯基(-NCO)反应的官能团，其全部或部分与带有异氰酸酯基的不饱和单体中的异氰酸酯基反应而连接。
[0011] 本发明提供的官能化的亲水聚合物为带有双键的聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)，双键基团为
丙烯酸酯基或者烷基丙烯酸酯基。所得到的官能化的亲水聚合物中的聚乙烯基吡咯烷酮段提供了聚合物的亲水性，而带有双键的官能化段可通过双键的交联反应将聚合物链固定在基材的表面。
[0012] 优选地，所述能与异氰酸酯基(-NCO)反应的官能团包括：
羧酸基(-COOH)、羟基(-OH)或者氨基(-NH2)；
[0013] 所述带有异氰酸酯基的不饱和单体为异氰酸酯丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸异氰基乙酯。
[0014] 优选地，所述官能化的亲水聚合物的分子量在8000至5000000；更优选在200000至1300000。
[0015] 优选地，所述丙烯酰基单体的
质量为N-乙烯基吡咯烷酮与丙烯酰基单体总重量的≤10％，优选≤5％。
[0016] N-乙烯基吡咯烷酮与丙烯酰基单体的可以以任意比例混合进行共聚，本发明限定的丙烯酰基单体占主链全部单体的质量10％以内，以使N-乙烯基吡咯烷酮在最终聚合物主链中为主体结构，丙烯酰基单体的加入是为了提供能与异氰酸酯基进行反应的基团，进而对聚合物分子链进行官能化，形成具有交联作用的双键。
[0017] 优选地，所述丙烯酰基单体为丙烯酸(MA)、甲基丙烯酸(MAA)、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、丙烯酸羟乙酯、或甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)等。
[0018] 本发明第二个方面提供上述官能化的亲水聚合物的制备方法，包括以下步骤：
[0019] S1、N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)与丙烯酰基单体通过自由基聚合反应得到两种单体的无规共聚物；反应式如下：
[0020]
[0021] 其中，R1为–H或烷基；所述烷基优选为–CH3；
[0022] R2为–OH，–NH2，–O(CH2)nOH。
[0023] S2、S1所得无规共聚物与带有异氰酸酯基的不饱和单体反应得到所述官能化的亲水聚合物，即带有双键的聚乙烯基吡咯烷酮聚合物。
[0024] 如本发明优选
实施例中，带有异氰酸酯基的不饱和单体采用异氰酸酯丙烯酸乙酯时的反应式如下：
[0025]
[0026] 优选地，S1中所述自由基聚合反应的条件为：在保护气氛围中，在引发剂的作用下，加热进行反应，反应结束后进行沉淀烘干，即得到所述无规共聚物。
[0027] 优选地，所述引发剂为偶氮二异丁腈(AIBN)、过
氧化苯甲酰(BPO)、过氧化十二酰(LPO)，其加入量为N-乙烯基吡咯烷酮与丙烯酰基单体总重量的0.1％-5％。
[0028] 优选地，所述保护气为氮气、氦气或氩气；优选氮气，其能起到保护作用且价格便宜。
[0029] 所述加热的
温度为50℃-90℃，反应时间为4-6小时。
[0030] 优选地，S2中，所述异氰酸酯丙烯酸乙酯相对于丙烯酸基单体为过量的，一般为丙烯酸基单体1.2倍摩尔量以上；S2中的反应温度为50℃-90℃；反应时间为4-6小时。
[0031] 本发明第三个方面提供一种亲水涂层溶液，包含：本发明第一方面提供的官能化的亲水聚合物、光引发剂和
溶剂。
[0032] 本发明的官能化的亲水聚合物中的聚乙烯基吡咯烷酮段提供了聚合物的亲水性，而带有双键的官能化段则通过双键的交联反应将聚合物链固定在基材的表面，使得亲水涂层溶液应用时与基材结合的更加牢固。
[0033] 优选地，所述官能化的亲水聚合物在亲水涂层溶液中的质量含量为0～90％，不包括0；更优选1-20％，更有利于
涂层工艺实施。
[0034] 优选地，所述光引发剂为任何可以获得的自由基光引发剂，包含：苯偶姻及衍生物(如：安息香、安息香双甲醚、安息香乙醚、安息香异丙醚、安息香丁醚)；苯偶酰类(如：二苯乙酮、α,α-二甲氧基-α-苯基苯乙酮)；烷基苯酮类(如：α,α-二乙氧基苯乙酮、α-羟烷基苯酮、α-胺烷基苯酮)；酰基磷氧化物(如：芳酰基膦氧化物、双苯甲酰基苯基氧化膦)；二苯甲酮类(如：二苯甲酮、2,4-二羟基二苯甲酮、米蚩酮)；硫杂蒽酮类(如：硫代丙氧基硫杂蒽酮、异丙基硫杂蒽酮)。常用的商品化的自由基光引发剂包含：TPO(2,4,6(三甲基苯甲酰基)二苯基氧化膦)、TPO-L(2,4,6一三甲基苯甲酰基膦酸乙酯)、907(2-甲基-1-[4-甲硫基苯基]-2-吗琳基-1-丙酮)、ITX(2-异丙基硫杂蒽酮)、EDB(4-二甲胺基-苯
甲酸乙酯)、184(1-羟基-环己基一苯基甲酮)、1173(2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮)、BDK(安息香双甲醚)、OMBB(邻苯甲酰
苯甲酸甲酯)、CBP(4-氯二苯甲酮)、184(1-羟基-环已基-苯基甲酮)、TBPB(过氧化苯甲酸叔丁酯)、DCP(过氧化二异丙苯)、BPO(过氧化二苯甲酰)、LPO(过氧化二月桂酰)、CH335(1,1-二叔丁基过氧化-3,3,5-三甲基环己烷)、BDK(安息香双甲醚)、EPD(4-(N,N-二甲氨基)苯甲酸乙酯)、BP(二苯甲酮)、4-氯二苯甲酮、邻苯甲酰苯甲酸甲酯、二苯基碘鎓盐六氟
磷酸盐、EHA(对位N,N-二甲氨基苯甲酸异辛酯)、PBZ(4-苯基二苯甲酮)、Irgacure 2959(2-羟基-4’-(2-羟基乙氧基)-2-甲基乙基苯基甲酮)、Irgacure 651(苄基二甲基缩酮或2,2-二甲氧基-1,2-二苯基乙酮，Ciba-Geigy)、Irgacure 184(1-羟基-环己基-苯基甲酮作为活性组分，Ciba-Geigy)、Darocur 1173(2-羟基-2-甲基-1-苯基丙-1-酮作为活性组分，Ciba-Geigy)、Irgacure 907(2-甲基-1-[4-(甲硫基)苯基]-2-吗啉代丙-1-酮，Ciba-Geigy)、Irgacure 369(2-苄基-2-二甲基氨基-1-(4-吗啉代苯基)-丁-1-酮作为活性组分，Ciba-Geigy)、Esacure KIP 150(聚{2-羟基-2-甲基-1-[4-(1-甲基乙烯基)苯基]丙-1-酮}，Fratelli Lamberti)、Esacure KIP 100 F(聚{2-羟基-2-甲基-1-[4-(1-甲基乙烯基)苯基]丙-1-酮}和2-羟基-2-甲基-1-苯基-丙-1-酮的共混物，Fratelli Lamberti)、Esacure KTO 46(聚{2-羟基-2-甲基-1-[4-(1-甲基乙烯基)苯基]丙-1-酮}，2,4,6-三甲基苯甲酰基二苯基氧化膦和甲基二苯甲酮衍生物的共混物，Fratelli Lamberti)、Irgacure 819(二(2,4,6-三甲基苯甲酰基)-苯基氧化膦，Ciba-Geigy)、Irgacure 1700(二(2,6-二甲氧基苯甲酰基)2,4,4-三甲基苯基氧化膦和2-羟基-2-甲基-1-苯基丙-1-酮的25∶75％共混物，Ciba-Geigy)，以及其类似物。
[0035] 所述光引发剂可以单独使用，也可以混合使用。本发明实施例采用常用的Irgacure 2959。
[0036] 优选地，所述光引发剂的含量在亲水涂层溶液中的质量含量为0.1-10％。
[0037] 优选地，所述亲水涂层溶液还包含：官能化的单体、低聚物或者聚合物。添加官能化的单体、低聚物或者聚合物可进一步改善亲水涂层与基材的结合力。
[0038] 其均为可商业获得的官能化的单体、低聚物或者聚合物；包含：单官能丙烯酸酯，如：甲氧基聚乙二醇单丙烯酸酯、烷氧化
苯酚丙烯酸酯、2(2-乙氧基)乙基丙烯酸酯、四氢呋喃丙烯酸酯、2-苯氧基乙基丙烯酸酯、丙烯酸异癸酯、丙烯酸已内酯、丙烯酸异
冰片酯、三羟甲基丙烷缩甲
醛丙烯酸酯、烷氧化壬基苯酚丙烯酸酯；单官能甲基丙烯酸酯，如：2-苯氧基乙基甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸异冰片酯；双官能丙烯酸酯单体，如：1,6-己二醇二丙烯酸酯、烷氧化己二醇二丙烯酸酯、二缩三丙二醇二丙烯酸酯、聚乙二醇(400)二丙烯酸酯、二丙二醇二丙烯酸酯、(3)乙氧化双酚A二丙烯酸酯、(4)乙氧化双酚A二丙烯酸酯、(10)乙氧化双酚A二丙烯酸酯、三环癸烷二甲醇二丙烯酸酯、(2)丙氧化新戊二醇二丙烯酸酯；双官能甲基丙烯酸酯单体，如：乙氧化双酚A二甲基丙烯酸酯、三缩三乙二醇二甲基丙烯酸酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯、三缩四乙二醇二甲基丙烯酸酯、1,3丁二醇二甲基丙烯酸酯、(2)乙氧化双酚A二甲基丙烯酸酯、(10)乙氧化双酚A二甲基丙烯酸酯；三官能丙烯酸酯单体，如：(6)丙氧化三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、三(2-羟乙基)异氰尿酸三丙烯酸酯、季戊四醇三丙烯酸酯、(3)乙氧化三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、(3)丙氧化三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、(9)丙氧化三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、(3)丙氧化丙三醇三丙烯酸酯、(15)乙氧化三羟甲基丙烷三丙烯酸酯；三官能甲基丙烯酸酯单体，如：三官能酸酯、三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯；多官能丙烯酸酯单体，如：季戊四醇四丙烯酸酯。以及脂肪族聚氨酯丙烯酸酯、脂肪族聚氨酯甲基丙烯酸酯、芳香族聚氨酯丙烯酸酯、环氧丙烯酸酯、环氧甲基丙烯酸酯等。优先选择与基材极性相近的的聚合物或者低聚物。
[0039] 亲水涂层溶液还包含足量的溶剂，以分散或溶解配制品中的其他组分。溶剂应当毒性小、易于挥发，并且使聚合物能够溶解或至少分散于其中。为了很好地溶解或分散亲水性聚合物，溶剂优选为极性液体。
[0040] 优选地，所述溶剂为可溶于水的
有机溶剂。
[0041] 优选地，所述有机溶剂为醇；更优选为C1-C4的醇，如甲醇、
乙醇和异丙醇中的一种或几种的组合。
[0042] 优选地，所述溶剂也可以包含水，所述溶剂还包含水，水在亲水涂层溶液中的质量含量为0-80％，不包括0。更优选在0-60wt％之间。
[0043] 优选地，所述溶剂在亲水涂层溶液中的质量含量≥70％。考虑处理性能(低
粘度)和/或为了便于组合物的涂覆以得到期望厚度的涂层，在亲水涂层溶液中溶剂的重量含量优选≥80％。
[0044] 本发明第四个方面提供上述亲水涂层溶液的制备方法，包括以下步骤：将各组分混合，室温搅拌至形成均匀溶液。
[0045] 该亲水涂层溶液通过一次涂覆与固化工艺就能获得与基材较好的结合力以及低可迁移物的涂层。
[0046] 本发明第五个方面提供上述官能化的亲水聚合物或亲水涂层溶液在含亲水性或润滑涂层的制品中的应用。
[0047] 优选的，所述含亲水性或润滑涂层的制品为医疗器械。
[0048] 本发明第六个方面提供一种医用导管，所述医用导管包括亲水涂层；所述亲水涂层通过以上亲水涂层溶液经过一次涂覆和固化工艺获得。
[0049] 优选的，所述所述医用导管的基材为尼龙管。
[0050] 优选地，所述一次涂覆和固化工艺包括：
[0051] 将基材浸入到配制好的亲水涂层溶液中，待基材2/3长度浸没在溶液中时，提起基2
材，然后放置到紫外
光源下进行固化；紫外固化光源的实际光强大于40mW/cm ，固化时间
100-200s。
[0052] 本发明的亲水涂层溶液通过光引发剂引发官能化亲水聚合物的直接聚合反应可形成交联的亲水聚合物涂层，从而避免了由于亲水聚合物本身不参与交联而造成亲水涂层在使用过程中脱落向周围环境扩散的问题，特别是在应用于医用导管时，低分子迁移的亲水涂层极大降低了后期不良反应的发生。
具体实施方式
[0053] 为了对本发明的技术特征、目的和有益效果有更加清楚的理解，现对本发明的技术方案进行以下详细说明，但不能理解为对本发明的可实施范围的限定。
[0054] 实施例1-9
[0055] 官能化亲水聚合物的制备：
[0056] 在250mL的三颈烧瓶中按照表1所示的重量分别加入N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)、甲基丙烯酸(MA)、引发剂(偶氮二异丁腈，AIBN)与溶剂，向三颈烧瓶中通入氮气并搅拌，然后将带有反应液的三颈烧瓶置于70℃的水浴中进行反应，反应时间为4-6小时。将反应后的产物沉淀、烘干。
[0057] 采用乌氏
粘度计对得到的聚合物进行特征粘度的测定，并利用公式[M]＝KNa计算出聚合物的分子量。
[0058] 表1不同实验编号的配方组成及分子量
[0059]
[0060] 将得到的1-4号聚合物分别与过量的异氰酸酯丙烯酸乙酯反应，5-6号与过量甲基丙烯酸异氰基乙酯反应，控制反应温度和时间，得到带有双键的官能化的PVP共聚物1～PVP共聚物9。
[0061] 实施例10-18
[0062] 亲水涂层溶液的配制：
[0063] 在200mL的棕色烧瓶中，按照下表2所示的配方分别加入PVP共聚物、光引发剂、溶剂以及官能化的单体、低聚物或者聚合物，室温搅拌至聚合物完全溶解并形成均匀溶液。
[0064] 表2不同亲水涂层溶液的成分组成
[0065]
[0066] 亲水涂层导管样品的制作：
[0067] 在温度18-28℃，湿度45％-65％RH的
洁净室内进行亲水涂层的涂敷。涂敷前，使用无尘布蘸取异丙醇将外径1mm的尼龙管擦拭三次，再用干燥无尘布将尼龙管上异丙醇擦干，晾干5分钟后开始进行亲水涂层涂敷。在涂敷过程中，将尼龙管浸入到配制好的亲水涂层溶液中，待尼龙管2/3长度浸没在溶液中时，缓慢提起尼龙管，然后放置到紫外光源下进行固2
化。紫外固化光源的实际光强应大于40mW/cm，固化时间150s。
[0068] 导管样品的测试：对涂层的
摩擦系数进行测定。将已经涂敷好亲水涂层的尼龙管在纯水中浸泡≥2分钟，在带有硅胶片的摩擦力测试仪上进行摩擦系数的测定，摩擦力测试仪的参数设置如下：
[0069] 夹持力：300g(3N)
[0070] 测试长度：≥10cm
[0071] 拉伸速度：600mm/min
[0072] 测试介质：纯水
[0074] 水浴温度：37±2℃
[0075] 每个样品测试20次，分别对测试前后各个样品的表面涂层状况进行观察。各样品的涂层外观及摩擦系数测定结果如下表3，由表3中进行20次测试后外观来看，本发明制备的医用导管中涂层结合更牢固。
[0076] 表3导管样品的测试结果
[0077]样品编号 涂敷完外观 摩擦系数 测试后外观
10 均匀完整 0.01 存在涂层脱落点
11 均匀完整 0.02 均匀完整
12 均匀完整 0.03 均匀完整
13 均匀完整 0.01 存在涂层脱落点
14 均匀完整 0.01 均匀完整
15 均匀完整 0.03 存在涂层脱落点
16 均匀完整 0.02 均匀完整
17 均匀完整 0.02 均匀完整
18 均匀完整 0.02 均匀完整
[0078] 显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定，对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的
基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无法对所有的实施方式予以穷举，凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。
