治疗或减缓粘膜皮肤或眼睛毒性的方法
阅读：844发布：2023-12-30
专利汇可以提供治疗或减缓粘膜皮肤或眼睛毒性的方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供一种 治疗 或减缓因细胞生长及存活的 信号 转导途径受到抑制而引起的粘膜 皮肤 或眼睛毒性或 副作用 的方法。本发明的方法包括给予有此需要的受试者有效量的组织蛋白去乙酰酶 抑制剂 及其盐类或 溶剂 化物和药学上可接受的载体，其中细胞生长及存活的信号转导途径被 抗体 靶向治疗剂、抗体 片段 、小分子靶向化合物、低分子量酪 氨 酸抑制剂、肽模拟物、反义寡核苷酸(DNA和/或RNA)或核酶所抑制。，下面是治疗或减缓粘膜皮肤或眼睛毒性的方法专利的具体信息内容。
1.一种治疗或减缓粘膜皮肤或眼睛毒性或副作用的方法，包括给予有此需要的受试者药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的组织蛋白去乙酰酶(HDAC)抑制剂及/或其药学上可接受的盐类或溶剂化物及/或药学上可接受的载体，其中该粘膜皮肤或眼睛毒性或副作用因细胞生长及存活的信号转导途径受到抑制而引起。
2.权利要求1的方法，其中该HDAC抑制剂为羟肟酸衍生物，脂肪酸衍生物，环四肽，苯甲酰胺衍生物，或亲电酮衍生物。
3.权利要求1的方法，其中该HDAC抑制剂为丙戊酸、丁酸苯酯、丁酸精氨酸酯、低朴第辛、穿普克辛A、缩酚酸肽、澳杉弗利廷、辛二酰基苯胺羟肟酸(SAHA)、曲古抑菌素A、史贵坦或MS-27-275。
4.权利要求1的方法，其中该药物组合物为非口服的组合物。
5.权利要求1的方法，其中该HDAC抑制剂占该药物组合物重量的0.00001-100.00％。
6.权利要求1的方法，其中该药物组合物为乳膏剂、软膏剂、凝胶、糊状物、粉末、水溶液、喷雾剂、悬浮液、分散剂、从属管剂、洗剂、贴剂、栓剂、脂质体剂型、漱口剂、灌肠剂、注射溶液剂、滴眼剂、滴耳剂、点滴输注、微胶囊、纳米胶囊、封闭型皮肤调理剂、生物兼容聚合物或使HDAC抑制剂在组织中的保留和持续作用延长的药剂。
7.权利要求1的方法，其中该药物组合物还包括渗透促进剂或使pH范围为约3.0至
13.0的pH调节剂。
8.权利要求1的方法，还给予至少一种第二药剂，该第二药剂选自下列所组成的组群：
细胞因子、细胞因子抑制剂、白介素、白介素抑制剂、生长因子、血管生成剂、抗血管生成剂、抗癌药剂、抗发炎药剂、类固醇、免疫抑制剂、非类固醇抗炎药、止痛剂、抗组织胺剂、抗胆碱剂、止痒剂、抗菌剂、抗病毒药剂、抗真菌剂、抗寄生虫药剂、抗氧化剂、维甲酸、抗纤维化药剂、血管活性药剂、腺嘌呤受体激动剂、维生素、白三烯改性剂、趋化因子拮抗剂、肥大细胞抑制剂、抗IgE抗体、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)、5-羟色胺(5-HT)受体拮抗剂、过氧化物酶体增殖活化剂受体(PPAR)激动剂、神经钙蛋白抑制剂、胃泌素释放肽受体拮抗剂、p38MAP激酶抑制剂、角质细胞生长因子(KGF)、选择性雌激素受体调节剂、他莫昔芬、HDAC抑制剂、类维生素A、NFκB调节剂、白藜芦醇、加巴喷丁、硫糖铝及纳洛酮。
9.权利要求8的方法，其中该药物组合物与该第二药剂以相同制剂和相同途径同时给予受试者或以不同制剂和/或不同途径先后给予受试者。
10.权利要求1的方法，其中该细胞生长及存活的信号转导途径被抗体靶向治疗剂、抗体片段、小分子靶向化合物、低分子量酪氨酸激酶抑制剂、肽模拟物、反义寡核苷酸(DNA和/或RNA)或核酶所抑制。
11.权利要求10的方法，其中该抗体靶向治疗剂、抗体片段、小分子靶向化合物、低分子量酪氨酸激酶抑制剂、肽模拟物、反义寡核苷酸(DNA和/或RNA)或核酶抑制表皮生长因子受体(EGFR)、MAPK(促分裂原活化蛋白激酶)/ERK(细胞外调节激酶)、血管内皮生长因子(VEGF)及/或PI3K(磷脂酰肌醇3-激酶)-Akt-mTOR途径。
12.权利要求1的方法，其中该粘膜皮肤或眼睛毒性或副作用包括皮肤或上皮副作用，包括丘疹脓疱性疹、干性皮肤、搔痒、皮肤炎、手足综合征、粘膜炎、掉发、睫毛及脸部毛发的增生及/或指甲脆化变形及甲周膨大。
13.一种减少皮肤或上皮副作用的方法，包括局部给予受试者的受影响的皮肤或粘膜区域包含有效量的HDAC抑制剂或过乙酰化剂及/或合适的载体的组合物，其中该皮肤或上皮副作用为丘疹脓疱性疹、干性皮肤、搔痒、皮肤炎、手足综合征、粘膜炎、掉发、睫毛及脸部毛发的增生及/或指甲脆化变形及甲周膨大，该皮肤或上皮副作用由于在有此需要的受试者中靶向于表皮生长因子受体(EGFR)、MAPK(促分裂原活化蛋白激酶)/ERK(细胞外调节激酶)、血管内皮生长因子(VEGF)或PI3K(磷脂酰肌醇3-激酶)-Akt-mTOR途径的与化学治疗和/或放射治疗联用或不与化学治疗和/或放射治疗联用的分子治疗所引起，且该HDAC抑制剂或该过乙酰化剂选自下列所组成的群组：丙戊酸、丁酸苯酯、丁酸精氨酸酯、低朴第辛、穿普克辛A、缩酚酸肽、澳杉弗利廷、辛二酰基苯胺羟肟酸(SAHA)、曲古抑菌素A、史贵坦和MS-27-275及上述的混合物及合适的盐类，其中该HDAC抑制剂或该过乙酰化剂于分子靶向治疗之前、分子靶向治疗期间及/或分子靶向治疗之后给予患者。
14.一种组合物在制备用于减少皮肤或上皮副作用的药物中的应用，该组合物包括有效量的HDAC抑制剂或过乙酰化剂及/或合适的载体，其中该HDAC抑制剂或该过乙酰化剂选自下列所组成的群组：丙戊酸、丁酸苯酯、丁酸精氨酸酯、低朴第辛、穿普克辛A、缩酚酸肽、澳杉弗利廷、辛二酰基苯胺羟肟酸(SAHA)、曲古抑菌素A、史贵坦和MS-27-275及上述的混合物及合适的盐类，且该皮肤或上皮副作用为丘疹脓疱性疹、干性皮肤、搔痒、皮肤炎、手足综合征、粘膜炎、掉发、睫毛及脸部毛发的增生及/或指甲脆化变形及甲周膨大，该皮肤或上皮副作用由靶向于表皮生长因子受体(EGFR)、MAPK(促分裂原活化蛋白激酶)/ERK(细胞外调节激酶)、血管内皮生长因子(VEGF)或PI3K(磷脂酰肌醇3-激酶)-Akt-mTOR途径的与化学治疗和/或放射治疗联用或不与化学治疗和/或放射治疗联用的分子治疗所引起。
15.一种组合，包括HDAC抑制剂及/或其药学上可接受的盐类或溶剂化物以及EGFR抑制剂。
治疗或减缓粘膜皮肤或眼睛毒性的方法
技术领域
背景技术
[0002] 随着对各种疾病或障碍诸如癌症、炎性疾病、免疫性疾病和变性疾病中的异常信号传导途径的不断理解，细胞行为、反应、生长、存活及凋亡的多种关键调节物已作为分子靶向治疗所针对的候选物，诸如EGFR、VEGF、酪氨酸激酶、丝氨酸/苏氨酸酸激酶和MAPK/ERK(Lacouture ME.Nat Rev Cancer 6：803-812，2006)。基于上述的实验已导致新的分子靶向技术的发展，包括单克隆抗体、小分子化合物、肽模拟物和反义寡核苷酸。然而，在有赖于正常功能的信号传导的组织中对EGFR受体、酪氨酸激酶活性或MAPK/ERK途径的共同抑制具有不良结果(Perez-Soler R，et al.J Clin Oncol23：5235-5246，2005)。由于EGFR、酪氨酸激酶和MAPK/ERK信号传导在皮肤、粘膜和角膜中的关键功能，因此对粘膜皮肤和眼睛部位的不良副作用经常出现。已显示对EGFR、酪氨酸激酶活性或MAPK/ERK途径的抑制会减弱DNA合成、阻碍细胞生长和诱导角质形成细胞(keratinocyte)的早发性分化(Miettinen PJ，et al.Nature 376：337-341，1995)。通过抑制下游途径诸如MAPK途径、PI3K(磷脂酰肌醇3-激酶)-Akt途径、涉及蛋白激酶C的应激活化蛋白激酶途径以及Janus激酶(Jak)-STAT(转录的信号转导因子和活化因子)途径，对EGFR的药理学介导性阻断在其存活取决于EGFR的细胞中导致生长阻碍和凋亡。由于对主要表达在表皮基底层和上基底层以及毛囊外层的未分化的增殖的角质形成细胞中的EGFR进行抑制，表皮层变得较薄，这损害了屏障功能且进一步使上皮细胞对紫外光及放射敏感。在另一个方面，增强的EGFR活化与增加的CXCL8表达以及减弱的CCL2、CCL5和CXCL10表达相关(Mascia F，et al.Am J Pathol 163：303-312，2003)。相反地，当削弱EGFR活化时观察到相反的情况。在使用小鼠的实验中，选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂的皮肤施用导致较严重的接触性超敏反应且伴有CCL2、CCL5和CXCL10的表皮水平增加以及在皮肤中较大数目的单核细胞/巨噬细胞和T淋巴细胞。该发现表明EGFR通过影响角质形成细胞中的趋化因子表达来调节皮肤反应。
[0003] EGFR控制上皮组织的稳态平衡、修复及反应。因此，干扰EGFR或MAPK/ERK信号传导途径或酪氨酸活性的多种靶向治疗药物可引起皮肤改变，包括疹、干性皮肤、干燥病、瘙痒、角质层红肿痛(red sore cuticle)、甲沟炎、手足反应或综合征、毛细管扩张以及毛发生长或皮肤颜色的改变(Galimont-CollenAFS，et al.Eur J Cancer 43：845-851，2007)。此改变为正常机体对靶向治疗药物的应答副作用，而非药物变态反应的迹象。此副作用可能发展为慢性湿疹，并增加继发性感染的风险。最初的症状为手足的触痛。接着，在手掌及脚底开始发红和肿胀。最常见的皮肤改变为丘疹脓疱性疹。其看起来很类似于痤疮，且好发于头皮、脸部、胸部及上背部。在严重的情况下，其会影响至身体的其它部份，且水疱可破裂并开始产生疼痛。疹通常在分子靶向治疗的前几周内最为严重。至分子靶向治疗约第4周，皮肤通常会硬化且变得非常干和红。在此后数周内，通常会出现圆形、平坦或凸起的红斑以及在中心含脓的“白头”粉刺。该疹会痒。手足反应或综合征的起因仍未知。其可能是由于手足微血管的损害，或由于药物本身从血管中渗漏出来并引起组织损害。其它由于靶向治疗而引起的较不常见的副作用也可能发生于粘膜和眼睛。其包括腹泻、恶心、呕吐、口部溃疡、咳嗽以及特别是睫毛的睫毛粗长症(trichomegaly)，其会损伤眼睛并可能会伴随结膜炎及可导致明显不适和视线模糊的其它眼部病症。
[0004] 由分子靶向治疗引起的粘膜皮肤或眼睛毒性或副作用可为疼痛的，引起生理和心里不适，且影响患者的行走、进食及进行正常活动的能力。许多患者由于粘膜皮肤或眼睛毒性而中止或延迟靶向治疗。因此，存在对治疗或改善所述毒性的新颖方法的需求。
发明内容
[0005] 在一个方面，本发明提供一种治疗或减缓粘膜皮肤或眼睛毒性或副作用的方法，包括给予有此需要的受试者药物组合物，上述药物组合物包括治疗有效量的组织蛋白去乙酰酶(HDAC)抑制剂及/或其药学上可接受的盐类或溶剂化物及/或药学上可接受的载体，其中上述粘膜皮肤或眼睛毒性或副作用因细胞生长及存活的信号转导途径受到抑制而引起。
[0006] 在另一个方面，本发明还提供一种减少皮肤或上皮副作用的方法，包括局部给予受试者的受影响的皮肤或粘膜区域包含有效量的HDAC抑制剂或过乙酰化剂(hyperacetylating agent)及/或合适的载体的组合物，其中上述皮肤或上皮副作用包括丘疹脓疱性疹、干性皮肤、搔痒、皮肤炎、手足综合征、粘膜炎、掉发、睫毛及脸部毛发的增生及/或指甲脆化变形及甲周膨大，上述皮肤或上皮副作用由于在有此需要的受试者中靶向于表皮生长因子受体(EGFR)、MAPK(促分裂原活化蛋白激酶)/ERK(细胞外调节激酶)、血管内皮生长因子(VEGF)或PI3K(磷脂酰肌醇3-激酶)-Akt-mTOR途径的与化学治疗和/或放射治疗联用或不与化学治疗和/或放射治疗联用的分子治疗所引起，且上述HDAC抑制剂或上述过乙酰化剂选自下列所组成的群组：丙戊酸、丁酸苯酯(phenylbutyrate)、丁酸精氨酸酯(arginine butyrate)、低朴第辛(depudecin)、穿普克辛A(trapoxin A)、缩酚酸肽(depsipeptide)、澳杉弗利廷(oxamflatin)、辛二酰基苯胺羟肟酸(SAHA)、曲古抑菌素A(trichostatinA)、史贵坦(scriptaid)和MS-27-275及上述的混合物及合适的盐类，其中上述HDAC抑制剂或上述过乙酰化剂于分子靶向治疗之前、分子靶向治疗期间及/或分子靶向治疗之后给予患者。
[0007] 在另一个方面，本发明还提供一种药物组合物在制备用于治疗或减缓粘膜皮肤或眼睛毒性或副作用的药物中的应用，上述组合物包括治疗有效量的组织蛋白去乙酰酶(HDAC)抑制剂及/或其药学上可接受的盐类或溶剂化物及/或药学上可接受的载体，其中上述粘膜皮肤或眼睛毒性或副作用因细胞生长及存活的信号转导途径受到抑制而引起。
[0008] 在上述应用的一个实施例中，上述HDAC抑制剂为羟肟酸(hydroxamic acid)衍生物，脂肪酸衍生物，环四肽(cyclic tetrapeptide)，苯甲酰胺(benzamide)衍生物，或亲电酮衍生物(electrophilic ketone derivative)。
[0009] 在上述应用的一个实施例中，上述HDAC抑制剂为丙戊酸、丁酸苯酯、丁酸精氨酸酯(arginine butyrate)、低朴第辛(depudecin)、穿普克辛A(trapoxin A)、缩酚酸肽、澳杉弗利廷(oxamflatin)、辛二酰基苯胺羟肟酸(SAHA)、曲古抑菌素A、史贵坦(scriptaid)或MS-27-275。
[0010] 在上述应用的一个实施例中，上述药物组合物为非口服的组合物。
[0011] 在上述应用的一个实施例中，上述HDAC抑制剂占上述药物组合物重量的0.00001-100.00％。
[0012] 在上述应用的一个实施例中，上述药物组合物为乳膏剂、软膏剂、凝胶、糊状物、粉末、水溶液、喷雾剂、悬浮液、分散剂、从属管剂(slave)、洗剂、贴剂、栓剂、脂质体剂型、漱口剂、灌肠剂、注射溶液剂、滴眼剂、滴耳剂、点滴输注、微胶囊、纳米胶囊、封闭型皮肤调理剂、生物兼容聚合物或使HDAC抑制剂在组织中的保留和持续作用延长的药剂。
[0013] 在上述应用的一个实施例中，上述药物组合物还包括渗透促进剂或使pH范围为约3.0至13.0的pH调节剂。
[0014] 在上述应用的一个实施例中，上述应用还包括给予至少一种第二药剂，上述第二药剂选自下列所组成的组群：细胞因子、细胞因子抑制剂、白介素、白介素抑制剂、生长因子、血管生成剂、抗血管生成剂、抗癌药剂、抗发炎药剂、类固醇、免疫抑制剂、非类固醇抗炎药、止痛剂、抗组织胺剂、抗胆碱剂、止痒剂、抗菌剂、抗病毒药剂、抗真菌剂、抗寄生虫药剂、抗氧化剂、维甲酸、抗纤维化药剂、血管活性药剂(vasoactive agent)、腺嘌呤受体激动剂、维生素、白三烯改性剂、趋化因子拮抗剂、肥大细胞抑制剂、抗IgE抗体、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)、5-羟色胺(5-HT)受体拮抗剂、过氧化物酶体增殖活化剂受体(PPAR)激动剂、神经钙蛋白抑制剂、胃泌素释放肽受体拮抗剂、p38MAP激酶抑制剂、角质细胞生长因子(KGF)、选择性雌激素受体调节剂、他莫昔芬(tamoxifen)、HDAC抑制剂、类维生素A(retinoid)、NFκB调节剂、白藜芦醇(resveratrol)、加巴喷丁(gabapentin)、硫糖铝(sucralfate)及纳洛酮(naloxone)。
[0015] 在上述应用的一个实施例中，上述药物组合物与上述第二药剂以相同制剂和相同途径同时给予受试者或以不同制剂和/或不同途径先后给予受试者。
[0016] 在上述应用的一个实施例中，上述细胞生长及存活的信号转导途径被抗体靶向治疗剂、抗体片段、小分子靶向化合物、低分子量酪氨酸抑制剂、肽模拟物、反义寡核苷酸(DNA和/或RNA)或核酶所抑制。
[0017] 在上述应用的一个实施例中，上述抗体靶向治疗剂、抗体片段、小分子靶向化合物、低分子量酪氨酸抑制剂、肽模拟物、反义寡核苷酸(DNA和/或RNA)或核酶抑制表皮生长因子受体(EGFR)、MAPK(促分裂原活化蛋白激酶)/ERK(细胞外调节激酶)、血管内皮生长因子(VEGF)及/或PI3K(磷脂酰肌醇3-激酶)-Akt-mTOR途径。
[0018] 在上述应用的一个实施例中，上述粘膜皮肤或眼睛毒性或副作用包括皮肤或上皮副作用，包括丘疹脓疱性疹、干性皮肤、搔痒、皮肤炎、手足综合征、粘膜炎、掉发、睫毛及脸部毛发的增生及/或指甲脆化变形及甲周膨大。
[0019] 在另一个方面，本发明还提供一种组合物在制备用于减少皮肤或上皮副作用的药物中的用途，所述组合物包括有效量的HDAC抑制剂或过乙酰化剂及/或合适的载体，其中上述皮肤或上皮副作用包括丘疹脓疱性疹、干性皮肤、搔痒、皮肤炎、手足综合征、粘膜炎、掉发、睫毛及脸部毛发的增生及/或指甲脆化变形及甲周膨大，上述皮肤或上皮副作用由靶向于表皮生长因子受体、MAPK(促分裂原活化蛋白激酶)/ERK(细胞外调节激酶)、血管内皮生长因子(VEGF)受体或PI3K(磷脂酰肌醇3-激酶)-Akt-mTOR途径的与化学治疗和/或放射治疗联用或不与化学治疗和/或放射治疗联用的分子治疗所引起，且上述HDAC抑制剂或上述过乙酰化剂选自下列所组成的群组：丙戊酸、丁酸苯酯、丁酸精氨酸酯(arginine butyrate)、低朴第辛(depudecin)、穿普克辛A(trapoxin A)、缩酚酸肽、澳杉弗利廷(oxamflatin)、辛二酰基苯胺羟肟酸(SAHA)、曲古抑菌素A、史贵坦(scriptaid)和MS-27-275及上述的混合物及合适的盐类。
[0020] 在另一个方面，本发明提供一种组合，包括HDAC抑制剂及/或其药学上可接受的盐类或溶剂化物以及EGFR抑制剂。优选地，上述组合为药物组合物的形式，上述药物组合物包括HDAC抑制剂及/或其药学上可接受的盐类或溶剂化物以及EGFR抑制剂。更优选地，上述HDAC抑制剂以及上述EGFR抑制剂以相同制剂和相同途径同时给予受试者或以不同制剂和/或不同途径先后给予受试者。
[0021] 在另一个方面，本发明提供一种治疗疾病或障碍的方法，上述疾病或障碍由抑制EGFR、酪氨酸激酶活化或MAPK/ERK途径或任何EGFR或酪氨酸激酶活化的下游生物效应所引起，且上述方法不会造成粘膜皮肤或眼睛毒性或副作用，上述方法包括给予组合，上述组合包括HDAC抑制剂及/或其药学上可接受的盐类或溶剂化物以及EGFR抑制剂。上述相关疾病或障碍选自：癌症、炎性疾病、免疫性疾病或变性疾病。上述粘膜皮肤或眼睛毒性或副作用包括皮肤或上皮副作用即丘疹脓疱性疹、干性皮肤、搔痒、皮肤炎、手足综合征、粘膜炎、掉发、睫毛及脸部毛发的增生及/或指甲脆化变形及甲周膨大。
[0022] 在另一个方面，本发明提供一种药物组合物在制备用于治疗疾病或障碍的药物中的用途，上述药物组合物包括HDAC抑制剂及/或其药学上可接受的盐类或溶剂化物以及EGFR抑制剂。上述疾病或障碍由抑制EGFR、酪氨酸激酶活化或MAPK/ERK途径或任何EGFR或酪氨酸激酶活化的下游生物效应所引起，且上述药物不会造成粘膜皮肤或眼睛毒性或副作用。上述相关疾病或障碍选自：癌症、炎性疾病、免疫性疾病或变性疾病。上述粘膜皮肤或眼睛毒性或副作用包括皮肤或上皮副作用即丘疹脓疱性疹、干性皮肤、搔痒、皮肤炎、手足综合征、粘膜炎、掉发、睫毛及脸部毛发的增生及/或指甲脆化变形及甲周膨大。
附图说明
[0024] 通过阅读下文详细说明和实施例并配合附图可更充分地理解本发明，其中：
[0025] 图1显示不同的HDAC抑制剂影响EGFR抑制剂对趋化因子的表达的作用，所述趋化因子的表达与皮肤副作用有关；
[0026] 图2显示以HDAC抑制剂局部处理可减轻小鼠因EGFR抑制所引起的皮肤肿胀。可利用学生t检验来分析安慰剂凝胶及2.5％丁酸苯酯凝胶在统计上的差异。以先后进行的单因子变异数分析(One-wayANOVA)和Dunnett’s检验来比较EGFR抑制的值。 P＜0.05表示相对于PD168393(即4-[(3-溴苯基)氨基]-6-丙烯酰氨基喹唑啉，一种EGFR抑制剂)有显著差异；和
[0027] 图3显示在用安慰剂凝胶或2.5％丁酸苯酯凝胶处理或不用安慰剂凝胶或2.5％丁酸苯酯凝胶处理的小鼠耳中由于EGFR抑制剂(PD168393)而加重的对DNFB刺激的在48小时的皮肤反应的代表性实例的组织染色(H&E)的比较。
具体实施方式
[0029] 当粘膜皮肤或眼睛组织的EGFR、酪氨酸激酶或MAPK/ERK途径受到抑制时，会引起靶标及上皮细胞的不正常增殖、转移、分化及凋亡，并因此破坏皮肤、粘膜及角膜的完整性并伴有炎性细胞的随后募集。因此，认为定位于粘膜皮肤或眼睛部位的副作用及反应的高频率反映了表皮、毛囊、甲周、粘膜及眼睛组织中的EGFR、酪氨酸激酶及MAPK/ERK途径的功能。
[0030] 本发明证明HDAC抑制剂的给予可有效地减缓因EGFR抑制剂所异常引发的皮肤反应，所述HDAC抑制剂在合适的载体中配制。因此，HDAC抑制剂可有效地治疗因使用EGFR、酪氨酸激酶或MAPK/ERK信号传导抑制剂所引起的皮肤毒性。因此，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物在药学上可接受的载体中包含HDAC抑制剂，其可治疗或减缓因细胞生长及存活的信号转导途径受到抑制而引起的粘膜皮肤或眼睛毒性或副作用。
[0031] 本发明中所述的术语“EGFR、酪氨酸激酶及MAPK/ERK抑制剂”是指任何本领域目前已知或将来可能被发现的EGFR、酪氨酸激酶或MAPK/ERK抑制剂，且包括任何以下化学实体，所述化学实体在给予受试者后抑制受试者体内与EGFR、酪氨酸激酶或MAPK/ERK途径的活化相关的生物活性，包括由于EGFR与其天然配体的结合所导致的任何下游生物效应。上述EGFR、酪氨酸激酶或MAPK/ERK抑制剂包括任何试剂，其可阻断EGFR、酪氨酸激酶活化或MAPK/ERK途径或任何EGFR或酪氨酸激酶活化的下游生物效应，其与治疗受试者的癌症、炎性疾病、免疫性疾病或变性疾病相关。上述抑制剂可如下发挥作用：与生长因子受体的胞外域或胞内域直接结合，抑制与其相关的酪氨酸激酶活性，或经由丝氨酸/苏氨酸活性来干扰相关的下游信号转导级联。可选择地，上述酪氨酸激酶抑制剂可通过抑制具有酪氨酸激酶活性的下游信号转导器来发挥作用。
[0032] 术语“酪氨酸激酶抑制剂”是指天然或合成的药物，其可抑制或阻断酪氨酸激酶、受体酪氨酸激酶或所述激酶的ATP结合位点。所谓的EGFR、酪氨酸激酶或MAPK/ERK抑制剂包括但不限于低分子量抑制剂、抗体或抗体片段、反义(DNA或RNA)构建体、肽模拟物及核酶(ribozyme)。
[0033] HDAC抑制剂如下活化与抑制一小类基因：经由改变组织蛋白乙酰化的状态而重建所述一小类基因的染色体结构(Marks et al，J.Natl.Cancer Inst.，92：1210-1216，2000；Kramer et al，Trends Endocrinol.Metab.，12：294-300，2001)。组织蛋白过乙酰化造成细胞周期抑制物(p21Cip1，p27Kip1，及p16INK4)的上调，致癌基因(Myc及Bcl-2)的下调，炎性细胞因子(白介素(IL)-1，IL-8，TNF-α，及TGF-β)的抑制，或无改变(GAPDH及γ-肌动蛋白)(Lagger et al，EMBO J.，21：2672-2681，2002；Richon et al，Clin.Cancer Res.，8：662-667，2002；Richon et al，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.，97：10014-10019，
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Biade et al，Int.J.Radiat.Biol.，77：1033-1042，2001)。
2000；VanLint et al，Gene Expr.，5：245-243，1996；Huang et al，Cytokine，9：27-36，
1997；Mishra et al，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.，98：2628-2633，2001；Stockhammer et al，J.Neurosurg.，83：672-681，1995；Segain et al，Gut，47：397-403，2000；Leoni et al，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，99：2995-3000，2002)。除了引发组织蛋白过乙酰化外，HDAC抑制剂也诱导非组织蛋白的蛋白质如核糖体S3、p53或NF-κB的Rel-A亚单元的过乙酰化，调节蛋白激酶C(PKC)活性，抑制蛋白异戊二烯化，减低DNA甲基化，以及结合至核受体(Webb et al，J.Biol.Chem.，274：14280-14287，1999；Chen et al，Science，
293：1653-1657，2001)。HDAC抑制剂已显示出在肿瘤细胞中引发细胞周期休止、细胞分化以及凋亡性细胞死亡的性质和在炎性疾病中减低炎症反应与纤维化的性质(Warrell et al，J.Natl.Cancer Inst.，90：1621-1625，1998；Vigushin et al，Clin.Cancer Res.，
7：971-976，2001；Saunders et al，Cancer Res.，59：399-404，1999；Gottlicher et al，EMBO J.，20：6969-6978，2001；Rombouts et al，Acta Gastroenterol.Belg.，64：239-246，
2001)。虽然HDAC抑制剂的效果引发大量组织蛋白乙酰化，它们造成肿瘤细胞的凋亡性细胞死亡、末期分化以及生长休止，但对于正常细胞无毒性(Garber et al，J.Natl.Cancer Inst.，94：793-795，2002)。此外，染色体构型经HDAC抑制剂的调整也能进一步使本质为放射抗性的肿瘤细胞对放射敏感化，且也能使肿瘤细胞对化疗敏感化(Ferrandina et al，Oncol.Res.，12：429-440，2001；Miller et al，Int.J.Radiat.Biol.，72：211-218，1997；
Biade et al，Int.J.Radiat.Biol.，77：1033-1042，2001)。
[0034] 用于实施本发明的活性化合物通常为组织蛋白过乙酰化剂(histonehyperacetylating agents)，如HDAC抑制剂。已知多种这类化合物。请参见如P.Dulski，Histone Deacetylase as Target for Antiprotozoal Agents，PCT Application WO
97/11366(Mar.27，1997)。这类化合物的例子包括但不限于：
97/11366(Mar.27，1997)。这类化合物的例子包括但不限于：
[0035] A.曲古抑菌素(Trichostatin A)及其类似物，如：曲古抑菌素A(TSA)；曲古抑菌素C(Trichostatin C)(Koghe et al.1998.Biochem.Pharmacol.56：1359-1364)(已分离出曲古抑菌素B(Trichostatin B)但未显示是HDAC抑制剂)。
[0036] B. 肽， 如：澳 杉 弗 利 廷 (Oxamflatin)(Kim et al.Oncogene，18：2461-2470(1999))； 穿 普 克 辛 A(Trapoxin A)((Kijima et al.，J.Biol.
Chem.268，22429-22435(1993))；FR901228， 缩 酚 酸 肽 (Nakjima et al.，Ex.Cell Res.241，126-133(1998))；FR225497， 环 四 肽 (H.Mori et al.，PCT Application WO00/08048(Feb.17，2000))；艾皮斯汀(Apicidin)(Darkin-Rattray et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93，13143-13147(1996))；艾皮斯汀1a，艾皮斯汀Ib，艾皮斯汀Ic，艾皮斯汀IIa，以及艾皮斯汀IIb(P.Dulski et al.，PCT Application WO97/11366)；HC-毒素(Bosch et al.，Plant Cell 7，1941-1950(1995))；WF27082(PCT Application WO 98/48825)；以及衣原体素(chlamydocin)(Bosch et al.，supra)。
Chem.268，22429-22435(1993))；FR901228， 缩 酚 酸 肽 (Nakjima et al.，Ex.Cell Res.241，126-133(1998))；FR225497， 环 四 肽 (H.Mori et al.，PCT Application WO00/08048(Feb.17，2000))；艾皮斯汀(Apicidin)(Darkin-Rattray et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93，13143-13147(1996))；艾皮斯汀1a，艾皮斯汀Ib，艾皮斯汀Ic，艾皮斯汀IIa，以及艾皮斯汀IIb(P.Dulski et al.，PCT Application WO97/11366)；HC-毒素(Bosch et al.，Plant Cell 7，1941-1950(1995))；WF27082(PCT Application WO 98/48825)；以及衣原体素(chlamydocin)(Bosch et al.，supra)。
[0037] C.羟肟酸类杂合极性化合物(HPCs)，如：水杨羟肟酸(Salicylihydroxamic acid，SBHA)(Andrews et al.，International J.Parasitology 30，761-768(2000))；辛二酰基苯胺羟肟酸(Suberoylanilide Hydroxamic Acid，SAHA)(Richon et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95，3003-3007(1998))；壬二酸二羟肟酸(Azelaic Bishydroxamic Acid，ABHA)(Andrews et al.，supra)、壬二酸-1-羟肟酸-9-苯胺(Azelaic-1-Hydroxamate-9-Anilide，AAHA)(Qiu et al.，Mol.Biol Cell 11，2069-2083(2000))；M-羧基肉桂酸二羟肟酸(M-Carboxycinnamic Acid Bishydroxamide，CBHA)(Ricon et al.，supra)；6-(3-氯苯基脲基)卡玻酸羟肟酸((6-(3-Chlorophenylureido)carpoic Hydroxamic Acid，3-Cl-UCHA)(Richon et al.，supra)；MW2796(Andrews et al.，supra)； 以 及MW2996(Andrews et al.，supra)。注意：不具有HDAC抑制剂效果的类似物有：六亚甲基二乙酰胺(Hexamethylene bisacetamide，HBMA)(Richon et al.1998，PNAS，95：3003-3007)；
以及二(五亚甲基-N，N-二甲基羧酰胺)丙二酸二乙酯(Diethyl bis(pentamethylene-N，N-dimethylcarboxamide)malonate，EMBA)(Richon et al.1998，PNAS，95：3003-3007)。
以及二(五亚甲基-N，N-二甲基羧酰胺)丙二酸二乙酯(Diethyl bis(pentamethylene-N，N-dimethylcarboxamide)malonate，EMBA)(Richon et al.1998，PNAS，95：3003-3007)。
[0038] D.短链脂肪酸(SCFA)化合物，如：丁酸钠(Cousens et al.，J.Biol.Chem.254，1716-1723(1979))；异 戊 酸 酯 (Isovalerate)(McBain et al.，Biochem.Pharm.53：
1357-1368(1997))；丙戊酸(Valproic acid)；戊酸酯(Valerate)(McBain et al.，supra)；
4-苯基丁酸酯(4-Phenylbutyrate，4-PBA)(Lea and Tulsyan，Anticancer Research，15，
879-873(1995))；丁酸苯酯(Phenylbutyrate，PB)(Wang et al.，Cancer Research，59，
2766-2799(1999))；丙酸酯(Propionate)(McBain et al.，supra)；丁亚酰胺(Butrymide)(Lea and Tulsyan，supra)；异丁酰胺(Isobutyramide)(Lea and Tulsyan，supra)；乙酸苯酯(Phenylacetate)(Lea and Tulsyan，supra)；3-溴丙酸酯(3-Bromopropionate)(Lea and Tulsyan，supra)；以及丁酸甘油酯(Tributyrin)(Guan et al.，Cancer Research，60，
749-755(2000))。
1357-1368(1997))；丙戊酸(Valproic acid)；戊酸酯(Valerate)(McBain et al.，supra)；
4-苯基丁酸酯(4-Phenylbutyrate，4-PBA)(Lea and Tulsyan，Anticancer Research，15，
879-873(1995))；丁酸苯酯(Phenylbutyrate，PB)(Wang et al.，Cancer Research，59，
2766-2799(1999))；丙酸酯(Propionate)(McBain et al.，supra)；丁亚酰胺(Butrymide)(Lea and Tulsyan，supra)；异丁酰胺(Isobutyramide)(Lea and Tulsyan，supra)；乙酸苯酯(Phenylacetate)(Lea and Tulsyan，supra)；3-溴丙酸酯(3-Bromopropionate)(Lea and Tulsyan，supra)；以及丁酸甘油酯(Tributyrin)(Guan et al.，Cancer Research，60，
749-755(2000))。
[0039] E.苯甲酰胺(Benzamide)衍生物，如：MS-27-275[N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基-甲氧基羰基)氨基甲基]苯甲酰胺](Saito et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA96，4592-4597(1999))；以及MS-27-275的3’-氨基衍生物(Saito et al.，supra)。
[0040] F.其它抑制剂，如：低朴第辛(Depudecin)[其类似物(单-MTM-低朴第辛与低朴第辛-二醚)不抑制HDAC](Kwon et al.1998.PNAS 95：3356-3361)；以及史奎普泰(Scriptaid)(Su et al.2000Cancer Research，60：3137-3142)。
[0041] 与HDAC抑制剂联用的第二药剂包括但不限于细胞因子、细胞因子抑制剂、白介素、白介素抑制剂、生长因子、血管生成剂、抗血管生成剂、抗癌药剂、抗发炎药剂、类固醇、免疫抑制剂、非类固醇抗炎药、止痛剂、抗组织胺剂、抗胆碱剂、止痒剂、抗菌剂、抗病毒药剂、抗真菌剂、抗寄生虫药剂、抗氧化剂、维甲酸、抗纤维化药剂、血管活性药剂(vasoactive agent)、腺嘌呤受体激动剂、维生素、白三烯改性剂、趋化因子拮抗剂、肥大细胞抑制剂、抗IgE抗体、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)、5-羟色胺(5-HT)受体拮抗剂、过氧化物酶体增殖活化剂受体(PPAR)激动剂、神经钙蛋白抑制剂、胃泌素释放肽受体拮抗剂、p38MAP激酶抑制剂、角质细胞生长因子(KGF)、HDAC抑制剂、类维生素A(retinoid)、NFκB调节剂、加巴喷丁(gabapentin)、硫糖铝及纳洛酮(naloxone)。
[0042] 本发明的化合物可被配制为药物组合物。此组合物的给予方式可包括以剂量单位制剂的形式口服给予、胃肠外给予、吸入喷雾给予、直肠给予、阴道给予、皮内给予、经皮给予或局部给予，所述剂量单位制剂按需包含传统无毒性的药学上可接受的载体、佐剂及媒介物。局部给予也可包括使用经皮给予的方式，例如，经皮贴剂或离子电渗透装置。本申请使用的术语“胃肠外给予”包括皮下注射、静脉内注射、肌肉内注射或胸骨内注射或输注技术。药物的制剂可参考例如Hoover，John E.，Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Penn(1975)，Liberman，H.A.and Lachman，L.，Eds.，Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Decker，New York，N.Y.(1980)。
[0043] 在一个实施例中，用于治疗因使用EGFR、酪氨酸激酶或MAPK/ERK抑制剂所产生的皮肤副作用的制剂旨在提供用于增加皮肤可处理性的条件。已知的皮肤护理组合物的制剂类型包括但不限于乳膏剂、软膏剂、凝胶、喷雾剂、洗剂、皮肤补剂、香波或摩丝。一般来说，皮肤喷雾剂由雾化的共聚物所组成，例如，聚乙烯吡咯烷酮、醋酸乙烯基酯等，且其也可具有点烫药水(setting lotion)的功能。皮肤凝胶制剂就组成而言与喷雾剂类似，但其为凝胶状且无醇的存在，且可涂覆于皮肤上。皮肤摩丝为利用压力从雾化罐中释放的泡沫。本发明的HDAC抑制剂在局部用皮肤护理组合物中的浓度相对于组合物的总重量优选为0.00001至100.00重量％，或其剂量为1至1000mg。本发明用于治疗皮肤损伤的皮肤护理组合物可被配制为疏水性或亲水性乳膏剂、软膏剂、凝胶、润肤剂、喷雾剂、洗剂、皮肤补剂、香波或摩丝，且可适当地具有适于在本领域已知类型的皮肤护理组合物中使用的额外成分，其中所述额外成份可包括凡士林、蜡、羊毛脂、硅酮、脂质体、蔬菜、矿物油、增塑剂、香料、防腐剂、促渗透剂、pH调节剂或其它适于局部用皮肤组合物的成份。此成份可湿润皮肤，稳定活性化合物，增加药物-皮肤的接触和局部浓度，控制药物缓慢释放及/或减少皮肤的损害，防止皮肤萎缩、纤维化和感染，以及促进皮肤伤口的愈合。提供pH调节剂以将制剂的pH调节于约3.0至13.0的范围内。
[0044] 本发明还提供一种治疗皮肤副作用的方法，此皮肤副作用由于使用EGFR、酪氨酸激酶、VEGF、丝氨酸/苏氨酸激酶或MAPK/ERK抑制剂而产生，所述方法涉及组合物，所述组合物提供HDAC抑制剂连同至少一种或多种其它药剂及任选的至少一种药学上可接受的载体，所述其它药剂包括细胞因子、细胞因子抑制剂、白介素、白介素抑制剂、生长因子、血管生成剂、抗血管生成剂、抗癌药剂、抗发炎药剂、类固醇、免疫抑制剂、非类固醇抗炎药、止痛剂、抗组织胺剂、抗胆碱剂、止痒剂、抗菌剂、抗病毒药剂、抗真菌剂、抗寄生虫药剂、抗氧化剂、维甲酸、抗纤维化药剂、血管活性药剂(vasoactive agent)、腺嘌呤受体激动剂、维生素、白三烯改性剂、趋化因子拮抗剂、肥大细胞抑制剂、抗IgE抗体、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)、5-羟色胺(5-HT)受体拮抗剂、过氧化物酶体增殖活化剂受体(PPAR)激动剂、神经钙蛋白抑制剂、胃泌素释放肽受体拮抗剂、p38MAP激酶抑制剂、角质细胞生长因子(KGF)、HDAC抑制剂、类维生素A(retinoid)、NFκB调节剂、加巴喷丁、硫糖铝及纳洛酮，其中活性成份为游离形式或药学上可接受的盐类或溶剂化物形式，用于全身性或局部性地同时、分开或先后使用。
[0045] 粘膜皮肤或眼睛毒性或副作用包括皮肤或上皮副作用即丘疹脓疱性疹、干性皮肤、搔痒、皮肤炎、手足综合征、粘膜炎、掉发、睫毛及脸部毛发的增生及/或指甲脆化变形和甲周膨大。EGFR、酪氨酸激酶、VEGF、丝氨酸/苏氨酸激酶或MAPK/ERK抑制剂可为抗体靶向治疗剂、抗体片段、小分子靶向化合物、低分子量酪氨酸抑制剂、肽模拟物、反义寡核苷酸(DNA及/或RNA)或核酶(ribozyme)，其抑制表皮生长因子受体(EGFR)、MAPK(促分裂原活化蛋白激酶)/ERK(细胞外调节激酶)、血管内皮生长因子(VEGF)及/或PI3K(磷脂酰肌醇3-激酶)-Akt-mTOR途径。
[0046] 适于本发明所用组分的盐类为与无机阳离子形成的那些盐类，例如，碱金属盐类，如钠、钾或铵盐，碱土金属盐类，如镁或钙盐，及与二价或四价阳离子形成的盐类，如锌、铝或锆盐。还包括与有机碱形成的盐类，如二环己胺盐类、甲基-D-葡糖胺；及与氨基酸形成的盐类，如精氨酸、赖氨酸、组氨酸、谷氨酰胺等。另外，碱性含氮基团可用以下物质进行季铵化：低级烷基卤化物，如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物及碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸的二甲酯、二乙酯、二丁酯及二戊酯；长链卤化物，如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物及碘化物；芳族卤化物，如苯甲基和苯乙基的溴化物等。也可使用形成盐类的试剂，例如低分子量烷基胺，例如，甲基胺、乙基胺或三乙基胺。由此得到水溶性或水可分散性或油溶性或油可分散性的产品。
[0047] 可与载体物质组合以产生单一剂量的活性成份量可随受试者及具体给予方式而变化。所需剂量可随本领域技术人员已知的多种因素而变化，上述因素包括但不限于所使用的化合物、受试者的物种，受试者的大小和相关疾病的严重性。所述化合物可一次给予，在24小时内多次给予或连续给予。当通过连续输注来给予时，所述化合物可通过本领域公知的方法来补充，包括但不限于静脉内重力点滴、静脉内输注泵、植入式输注泵或任何局部途径。治疗的时间长度可随多种因素而变化，例如，皮肤或粘膜损伤的持续时间及严重性。以HDAC抑制剂或以HDAC抑制剂与本发明其它药剂的组合对受试者进行的治疗可持续直到粘膜皮肤或眼睛损害结束，或治疗将持续受试者的终身。
[0048] 在一个用于治疗粘膜损害的实施例中，选择生物相容的聚合物，从而当添加此生物相容的聚合物至治疗组合物时，所述治疗组合物的粘度随周围生理温度的增加而增加，所述生理温度通常为37℃。以该方式，所述治疗组合物可在低温下以可流动的低粘度流体介质的形式来给予，而当所述治疗组合物温热至生理温度时，所述治疗组合物的粘度会增加。在一个优选的实施例中，对于多种应用，当需要治疗组合物具有逆热粘度(reverse-thermal viscosity)特性时，所述治疗组合物至少在1℃至宿主生理温度(例如对于人类为37℃)的一定温度范围内显示出逆热粘度特性。可用于制备本发明治疗组合物的生物相容的聚合物通常包括生物粘着聚合物、阳离子聚合物、粘性聚合物凝胶、水凝胶、天然聚合物、聚氧烯烃嵌段共聚物及逆热胶凝聚合物。除生物相容的聚合物外，所述治疗组合物还可包括额外的生物粘着剂，其增加所述治疗组合物的生物粘着性。所述生物粘着剂常为第二聚合物，且其具有较高的生物粘着性。
[0049] 所述治疗组合物还可与硫糖铝一起配制成较稠厚的凝胶形式，其可用勺置于口中并咽下以包覆整个胃肠道。本发明的药剂也可根据给予位置而制成不同的产品形式。用于给予治疗组合物的可能产品形式的一些实例包括口服溶液、膀胱灌洗溶液、凝胶、药浆(slurry)、漱口剂、锭剂、片剂、膜剂、贴剂、棒糖、喷雾剂、滴剂或栓剂。例如，制备成栓剂的凝胶将是一种用于给予以治疗直肠或阴道粘膜表面的优选产品形式。药浆或口服溶液可用来治疗口腔、食道及/或胃肠道的粘膜表面。
[0050] 实施例
[0051] 1.以HDAC抑制剂抑制CCL2
[0052] 由于对EGFR途径的抑制会引起表皮CCL2水平提高的皮肤反应，因此利用ELISA来测量角质形成细胞培养物的上清液中的CCL2含量，所述角质形成细胞培养物用EGFR抑制剂PD168393及/或不同的HDAC抑制剂处理或未用EGFR抑制剂PD168393及/或不同的HDAC抑制剂处理。在分别以不同的HDAC抑制剂(丙戊酸(5mM)、丁酸苯酯(5mM)及曲古抑菌素A(5nM)预处理2小时的角质形成细胞的上清液中，由于以EGFR抑制剂(PD168393)处理24小时而引起的趋化因子CCL2含量的上调被抑制(图1)。结果以三次独立实验的平均值±SD来表示。
[0053] 2.多种皮肤治疗用HDAC抑制剂制剂的制备
[0054] A.丁酸苯酯凝胶的制备
[0055] 第一部分：10克Stabileze QM.RTM.和380.561克去离子水于烧杯中混合并在70℃加热。
[0056] 第二部分：5.739克4-苯基丁酸钠(Merck)、0.125克对羟基苯甲酸甲酯(methylparaben)(Merck)、0.075克对羟基苯甲酸丙酯(propylparaben)(Merck)、83.5克1，2-丙二醇以及20克10％NaOH于烧杯中混合并在70℃加热。
[0057] 将第二部分缓慢加到第一部分中并以400rpm继续搅拌20分钟以形成混合物。将混合物在室温冷却。
[0058] B.丁酸苯酯脂质体制剂的制备
[0059] 在此种脂质体制剂中，蛋黄卵磷脂(egg phosphatidylcholine，EPC)及胆固醇以相等或不同的摩尔浓度用作初级脂质组分。通过改变脂质与丁酸苯酯的比例而获得多种含有4-苯基丁酸钠的脂质体。脂质体经由薄膜水合作用制备，以膜挤压成形，且物理评估。
[0060] C.曲古抑菌素A软膏剂的制备
[0061] 472.5克白色凡士林(Riedel-de Haen)、27克石蜡50/52(由本地供货商获得)以及0.5克曲古抑菌素A(Sigma)于烧杯中混合并在70℃加热以形成糊状物。将该糊状物于400rpm搅拌1小时，然后在室温冷却。
[0062] D.曲古抑菌素A油性软膏剂的制备
[0063] 67.5克白色凡士林(Riedel-de Haen)、16克十六烷醇(Riedel-de Haen)、260.5克软石蜡(Merck)、155.5克液态石蜡(Merck)以及0.5克曲古抑菌素A(Sigma)于烧杯中混合并在70℃加热以形成糊状物。将该糊状物于400rpm搅拌1小时，然后在室温冷却。
[0064] E.丙戊酸乳膏剂的制备
[0065] 第一部分：70克Tefose 63.RTM.、20克Superpolystate.RTM.、10克Coster5000.RTM.、15克Myriyol 318.RTM.、15克Coster 5088.RTM.以及15克GMSSE.RTM.(皆可由本地供货商获取)于烧杯中混合并在70℃加热。
[0066] 第二部分：5.739克丙戊酸(Sigma)、0.125克对羟基苯甲酸甲酯(methylparaben)(Merck)、0.075克对羟基苯甲酸丙酯(propylparaben)(Merck)以及149.061克去离子水于烧杯中混合并在70℃加热。
[0067] 将第二部分缓慢加到第一部分中并以400rpm继续搅拌5分钟以形成混合物。将2％Stabileze QM.RTM.(其如下制备：将2克Stabileze QM.RTM.溶于98克去离子水中，于
70℃加热和搅拌以形成糊状物，并在室温冷却)加到该混合物中并搅拌5分钟。以0.85％磷酸(莫克)将混合物的pH调节到5.34，并以600rpm搅拌20分钟。将混合物在室温冷却。
70℃加热和搅拌以形成糊状物，并在室温冷却)加到该混合物中并搅拌5分钟。以0.85％磷酸(莫克)将混合物的pH调节到5.34，并以600rpm搅拌20分钟。将混合物在室温冷却。
[0068] 3.在体内以HDAC抑制剂抑制EGFR抑制剂
[0069] 在由EGFR抑制剂诱发的皮肤反应试验中，各组(n＝5，每组)BALB/c雄性小鼠(体重为22±2g)在每只耳朵的每侧接受局部施用的10μL媒介物(DMSO/无水乙醇1/10)或PD168393溶液(4mmol/L)，30分钟后，在试验动物的右耳用10μL 0.5％2，4-二硝基氟苯(DNFB)进行刺激(Pastore S，et al.J Immunol 174：5047-5056，2005)。
[0070] 为了治疗由EGFR抑制剂诱发的皮肤反应，预先在第0天及第1天以3小时间隔将2.5％4-苯基丁酸酯凝胶或安慰剂(凝胶基质)局部施用于右耳3次。在第1天，在用丁酸苯酯或安慰剂进行第一次处理后60分钟，局部施用PD168393，30分钟后，用0.5％DNFB对右耳进行刺激。在第1天，用丁酸苯酯或安慰剂进行的第2次和第3次处理在DNFB刺激后1小时和3小时施用。用Dyer型测微计在DNFB刺激后0、3、6、8、24和48小时测量耳朵肿胀。作为用于比较的处理对照，在DNFB刺激前60分钟和DNFB刺激后15分钟，局部给予强类固醇地塞米松(0.3mg)。每只小鼠的右耳厚度和左耳厚度用Dyer型测微计进行测量。
耳朵浮肿通过右耳厚度(经处理的耳朵)减去左耳厚度(正常对照)来计算。
耳朵浮肿通过右耳厚度(经处理的耳朵)减去左耳厚度(正常对照)来计算。
[0071] 参照图2至3，单独局部给予4mM PD168393、单独局部给予DMSO、单独局部给予安慰剂凝胶基质或单独局部给予2.5％丁酸苯酯凝胶不会影响耳朵厚度，且不会造成正常皮肤组织学的任何改变。相反地，在DNFB刺激前30分钟施用的4mM PD168393导致由DNFB诱发的皮肤反应的加重。然而，与用安慰剂凝胶基质预处理的皮肤相比，用2.5％丁酸苯酯凝胶预处理的皮肤在DNFB刺激后3、6、8、24和48小时出现由于DNFB刺激而引起的由于EGFR抑制剂而加重的耳朵肿胀的显著减少(图2和3)。尽管地塞米松在DNFB刺激后3、6和8小时没有明显抑制由于EGFR抑制剂而加重的皮肤反应，但其在DNFB刺激后24小时确实显示出对皮肤肿胀的显著抑制作用。地塞米松在DNFB刺激后24小时对皮肤肿胀的抑制程度大于丁酸苯酯在DNFB刺激后24小时对皮肤肿胀的抑制程度。因此，结果表明地塞米松不能有效地抑制由于EGFR抑制剂而加重的皮肤反应，而2.5％丁酸苯酯凝胶对由于抑制EGFR而加重的皮肤副作用可具有治疗益处。
[0072] 尽管本发明已通过实施例和优选的实施方案而得以描述，但应该理解的是，本发明不限于所公开的实施方案。相反地，本发明意在涵盖各种变化形式及类似的排列(这对于本领域技术人员应该是显而易见的)。因此，所附权利要求书的范围应该符合最宽的解释以涵盖所有这些变化形式及类似的排列。
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