技术领域
[0001] 本
发明属药剂学中的药物经皮
给药制剂领域，具体涉及一种良附凝胶膏剂及其制备方法。
背景技术
[0002] 良附暖胃止痛凝胶膏剂的
处方源自清·《良方集腋》所载经典方剂——良附丸，为
治疗寒凝气滞胃脘
疼痛的
基础方，由高良姜和醋香附两味药物组成，其中高良姜善于散寒止痛，醋香附善于理气止痛，被誉为“妇科之主帅”，两药配伍，对寒凝气滞胃脘疼痛具有良好的作用。
[0003] 中药凝胶膏剂是以亲
水性
聚合物或亲水性物质为基质，与中药或中药提取物混合后，涂布于布、
无纺布上制成的外用制剂。其载药量较大，适宜于中药多成分、复方给药的用药特点，对
皮肤几无刺激性、贴敷舒适、可反复揭帖还不会污染衣物，故贴剂是较佳的选择。
发明内容
[0004] 本发明提供了一种药物渗透性良好的良附凝胶膏剂及其制备方法。
[0005] 本发明提供的一种良附凝胶膏剂，它由以下重量份数的组分组成：
[0006]
[0007] 其中，所述良附提取物的制备方法为：取良附丸
粉碎过2号筛，加8倍量70％
乙醇回流提取3次，每次1h，滤过，滤液合并后减压回收乙醇，浓缩液用氯仿萃取至下层溶液无色，合并氯仿萃取液，减压回收后于水浴(60℃以下)挥干至无氯仿，得
密度为1.15的浸膏。
[0008] 所述交联骨架为羧甲基
纤维素钠、羟乙基
纤维素钠、壳聚糖、聚乙烯醇、西黄芪胶、卡波姆、聚
丙烯酸钠(NP700)中的一种或多种。
[0009] 所述交联剂选自甘羟
铝、氯化铝、
氧化铝、氢氧化铝中的一种或多种。
[0010] 所述pH调节剂为
酒石酸、
柠檬酸或乳酸的一种或多种。
[0011] 所述
保湿剂选自甘油、聚乙二醇、丙二醇中的一种或多种。
[0012] 所述
粘合剂选自聚丙烯酸钠、明胶、聚维
酮K30、
羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、西黄嗜胶及
淀粉中的一种或多种。
[0013] 优选地，所述凝胶膏剂包括如下重量份数的组份：
[0014] 良附提取物15份、NP700 3.32份、甘羟铝0.23份、酒石酸0.13份、甘油13.68份、PVPK30 0.5份)
[0015] 或者包括如下重量份数的组份：良附提取液16.8份、NP700 4.0份、甘羟铝0.015份、酒石酸0.14份、甘油10份、PVPK30 1.06份；
[0016] 或者包括如下重量份数的组份：良附提取液25份、NP700 2.0份、甘羟铝0.01份、酒石酸0.2份、甘油10份、PVPK30 1.5份。
[0017] 本发明还提供了一种制备凝胶膏剂的方法其步骤如下：
[0018] (1)将处方比例交联骨架、交联剂均匀分散于保湿剂中，得A相；
[0019] (2)将处方比例的pH调节剂和粘合剂加入良附提取物中进行充分溶胀，得B相；
[0020] (3)分别将A相和B相搅拌充分后，将B相倒入A相，按顺
时针方向进行不停搅拌；
[0021] (4)用涂布机进行涂布，放置一段时间，待其完全成型后盖上防粘层，保存，得良附凝胶膏剂。
[0022] 其中，步骤(3)中搅拌时间为1～2min。
[0023] 本发明的有益效果：本发明所制备的良附凝胶膏剂制备简单，无需特殊的设备，有利于工业化生产；
生物相容性好，载样量大，体外透皮速率高，具有良好的
皮肤渗透性，能够缓释药物，维持平稳血药浓度；保湿能
力强，黏附性好、易剥离、无残留，使用方便，患者
顺应性好。
附图说明
[0024] 图1为NP700与甘羟铝用量的响应曲面图和等高线图
[0025] 图2为甘羟铝和酒石酸用量的响应曲面图和等高线图
[0026] 图3为甘羟铝与甘油用量的响应曲面图和等高线图
[0027] 图4为甘羟铝与提取液用量的响应曲面图和等高线图
[0028] 图5为甘油与PVP K30用量的响应曲面图和等高线图
[0029] 图6为提取液与PVP K30用量的响应曲面图和等高线图
具体实施方式
[0030]
实施例1：良附凝胶处方组成及比例筛选
[0031] 1.仪器与材料
[0032] (1)仪器：CPA225D分析天平(赛多利斯科学仪器有限公司)，XKR-XB320D涂布机，UPK-I-10T超纯水机(四川优普超纯科技有限公司)，CZY-G型初黏力测试仪(济南兰光机电技术有限公司)，CZY-2S型持黏力测试仪。
[0033] (2)
试剂与材料：Viscomate NP-700、甘羟铝(四川华夏生物技术有限公司，生产日期2017.10)；PVP K30(成都市科隆化学品有限公司，批号2017081501)；酒石酸(成都市科龙化工试剂厂，批号20101204)、丙三醇(成都市科隆化学品有限公司，批号2017082301)、乙醇(成都市科龙化工试剂厂，批号：2016072101)、裱褙材料、离型纸，高良姜、香附药材，购于国际商贸城，经成都中医药大学中药鉴定学教研室龙飞副教授鉴定为《中国药典》2015年版规定品种，并经
质量标准检查，符合现行版药典要求。
[0034] 2.预实验
[0035] 通过预实验以及文献查阅筛选出对基质成型性、粘性、韧性等影响较大的几种原料：聚丙烯酸钠(NP700)、甘羟铝、酒石酸、甘油、聚乙烯吡咯烷酮-K30(PVP-K30)等。采用单因素试验对基质类别及用量进行初步筛选。在预试验的基础上，设计D-最优混料设计试验进行基质处方优化。
[0036] 3.凝胶膏剂的制备
[0037] 良附提取物的制备：取良附丸粉碎过2号筛，加8倍量70％乙醇回流提取3次，每次1h，滤过，滤液合并后减压回收乙醇，浓缩液用氯仿萃取至下层溶液无色，合并氯仿萃取液，减压回收后于水浴(60℃以下)挥干至无氯仿，得密度为1.15的浸膏。
[0038] 按处方称取聚丙烯酸钠(NP700)、甘羟铝、酒石酸、甘油、聚乙烯吡咯烷酮-K30(PVP-K30)、良附提取物。将NP700和甘羟铝加入甘油中，为A相；将酒石酸和PVP-K30加入提取液中进行充分溶胀，为B相；分别将A相和B相搅拌充分后，将B相倒入A相，按顺时针方向进行不停搅拌，搅拌时间约为1～2min，用涂布机进行涂布，放置一段时间，待其完全成型后盖上防粘层，保存。
[0039] 4.凝胶膏剂质量评价方法建立
[0040] (1)感官评价以膏体的外观性状、涂展性、均匀性、皮肤追随性、反复揭帖性、残留性、渗布程度7个指标为主观考察指标，各项指标满分10分，总分70分，以总分70分为最大值，将所得评分值按(评分值/最大值)*100转换为百分制。
[0041] 外观性状：膏体
颜色均匀，柔软适中，无颗粒，气泡少，满分10分；
[0042] 涂展性：抛锚性好，易于涂布，涂布时膏体不断条，满分10分；
[0043] 均匀性：将膏体用涂布机涂布，涂布后在裱褙材料上分布厚薄均一，满分10分；
[0044] 皮肤追随性：将膏体贴于
手腕上，用力甩3下，不脱落，满分10分；
[0045] 反复揭帖性：取成型凝胶膏剂3片，每次取1片反复揭开、粘贴于手腕背部，反复3次，最后1次揭帖用力甩10下不脱落，满分10分；
[0046] 膜残留性：揭开压花膜，无膏体残留，满分10分；
[0047] 渗布程度：凝胶膏涂布一定时间后，肉眼观察不渗布，满分10分；
[0048] (2)初黏力测定采用初黏力测试仪进行测试。将所制膏剂置于倾斜板中央，斜板倾斜
角度设为30度，在斜板上端10cm处固定膏剂，膏面向上，在规定
位置滚下
钢球，记录供试品能粘住的最大钢球号。以100分为满分，其中打分标准为：9号球及其以上—100分；8号球—80～95分；7号球—70～80分；6号球—60～70分；5号球—50～60分；4号球—40～50分；3号球—30～40分；2号球—20～30分；1号球—10～20分。
[0049] (3)内聚力测定将膏剂贴于手臂进行甩手，观察膏剂是否会脱落，将其揭下，看是否有残留，每张膏剂重复以上操作3次，进行主观打分。满分100分，无残留：100分；部分残留：60分；较多残留：0分。
[0050] (4)持黏力测定根据《中国药典》2015版第四部通则0952粘附力测定法第二法测定持黏力。每组各准备三张贴剂，均剪成8cm*8cm的待测品。使用持黏力测试机进行测试。测试前，将贴剂放置两小时以上。用蘸有无水乙醇的纱布擦拭试验板，用干净的纱布擦干，如此清洗三次以上，直至试验板被擦拭干净。取供试品3片，分别将供试品平行于板的纵向黏贴在紧挨着的试验板和加载板中部，用压轴在供试品上来回滚压三次，供试品在板上黏贴后，固定于试验架，记录起始的时间与所挂砝码的重量。从100g砝码起挂，当供试品在15min内不掉落时，同组下一张则挂200g的砝码，记录时间，其中15min未掉落者，取下砝码和膏剂，进行记录。
[0051] 满分为100分，其中100g砝码15min未掉落，200g砝码5min未掉落者为满分100分；100g砝码10～15min掉落，200g砝码2～5min内掉落者为80～90分；100g砝码5～10min内掉落，200g砝码2min内掉落者50～79分；100g砝码1～5min掉落为10～49分；100g砝码1min内掉落者为0分；每组三张取平均值为最终得分。
[0052] (5)总分计算总得分＝感官评价×25％+初黏力×25％+内聚力×25％+持黏力×25％
[0053] 5.CCD-RSM试验的设计与数据分析
[0054] (1)试验的因素水平与结果在单因素试验基础上，选择聚丙烯酸钠(NP700)(A)、甘羟铝(B)、酒石酸(C)、甘油(D)、聚维酮K30(PVP K30)(E)、提取液用量(F)为考察因素，以感官评价、初黏力、持黏力、内聚力为评价指标，采用建立的方法进行综合评分，采用星点设计-效应面法对良附凝胶贴的基质配方进行筛选，因素和水平见表1，试验设计及测定结果见表2。
[0055] 表1因素与水平
[0056]
[0057] 表2 CCD-RSM试验设计及结果
[0058]
[0059]
[0060] 由上表可知，本发明良附凝胶膏剂优选配方为13(良附提取物15g、NP700 3.32g、甘羟铝0.23g、酒石酸0.13g、甘油13.68g、PVPK30 0.5g)、37(良附提取液16.8g、NP700 4.0g、甘羟铝0.015g、酒石酸0.14g、甘油10g、PVPK30 1.06g)和39号(良附提取液25g、NP700
2.0g、甘羟铝0.01g、酒石酸0.2g、甘油10g、PVPK30 1.5g)，最优选39号。
[0061]
[0062]
[0063] 2、良附提取物的制备：取良附丸粉碎过2号筛，加8倍量70％乙醇回流提取3次，每次1h，滤过，滤液合并后减压回收乙醇，浓缩液用氯仿萃取至下层溶液无色，合并氯仿萃取液，减压回收后于水浴(60℃以下)挥干至无氯仿，得密度为1.15的浸膏。
[0064] 2、凝胶膏基质的制备：
[0065] (1)将NP7002g、甘羟铝0.01g均匀分散于10g甘油中，得A相；
[0066] (2)将0.2g的酒石酸和2g的PVPK30加入20g良附提取物中进行充分溶胀，得B相；
[0067] (3)分别将A相和B相搅拌充分后，将B相倒入A相，按顺时针方向进行不停搅拌，搅拌1-2min；
[0068] (4)用涂布机进行涂布，放置一段时间，待其完全成型后盖上防粘层，保存，得良附凝胶膏剂。
[0069] 实施例3良附凝胶膏剂
[0070] 1、凝胶膏剂基质的处方：
[0071]
[0072] 2、良附提取物的制备：取良附丸粉碎过2号筛，加8倍量70％乙醇回流提取3次，每次1h，滤过，滤液合并后减压回收乙醇，浓缩液用氯仿萃取至下层溶液无色，合并氯仿萃取液，减压回收后于水浴(60℃以下)挥干至无氯仿，得密度为1.15的浸膏。
[0073] 3、凝胶膏基质的制备：
[0074] (1)将卡波姆2g、氯化铝0.02g均匀分散于12g甘油中,得A相；
[0075] (2)将0.2g的乳酸和2g的PVP加入25g良附提取物中进行充分溶胀，得B相；
[0076] (3)分别将A相和B相搅拌充分后，将B相倒入A相，按顺时针方向进行不停搅拌，搅拌1-2min；
[0077] (4)用涂布机进行涂布，放置一段时间，待其完全成型后盖上防粘层，保存，得良附凝胶膏剂。
[0078] 实施例4良附凝胶膏剂
[0079] 1、凝胶膏剂基质的处方：
[0080]
[0081] 2、良附提取物的制备：取良附丸粉碎过2号筛，加8倍量70％乙醇回流提取3次，每次1h，滤过，滤液合并后减压回收乙醇，浓缩液用氯仿萃取至下层溶液无色，合并氯仿萃取液，减压回收后于水浴(60℃以下)挥干至无氯仿，得密度为1.15的浸膏。
[0082] 3、凝胶膏基质的制备：
[0083] (1)将羧甲基纤维素钠2g、甘羟铝0.02g均匀分散于10g甘油中,得A相；
[0084] (2)将0.2g的酒石酸和2g的PVPK30加入25g良附提取物中进行充分溶胀，得B相；
[0085] (3)分别将A相和B相搅拌充分后，将B相倒入A相，按顺时针方向进行不停搅拌，搅拌1-2min；
[0086] (4)用涂布机进行涂布，放置一段时间，待其完全成型后盖上防粘层，保存，得良附凝胶膏剂。
[0087] 本发明制备得到的良附凝胶膏剂具有良好的皮肤渗透性，透皮效果好。
