벤질 아민의 제조방법
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벤질 아민의 제조방법
본 발명은 일반식 Ⅰ로 표시되는 새로운 벤질아민류와, 이들의 생리학적으로 온화한 무기 또는 유기산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
단, 상기식에서
Hal은 염소 혹은 브롬원자를 표시하고;
R 1 은 수소, 염소 혹은 브롬원자를;
R 2 는 몰폴리노-카보닐메틸기, 1내지 3개의 수산기가 임의로 치환된 C 3 -C 5 의 측쇄알킬기 혹은 다음 구조식의 기를 표시하며,
[단, 상기식에서 R 3 은 수소원자, 수산기 혹은 C 1 -C 4 의 알킬기를 표시하고,
n은 0,1 혹은 2인 숫자를,
A 및 B는 수소원자 혹은 함께 취하여
기(단, 여기서 R 5 는 수소원자 혹은 C 1 -C 2 의 저급알킬기를 표시하고 m은 1 혹은 2인 숫자를 표시한다)를 표시한다.]
R 4 는 C 1 -C 4 의 직쇄 혹은 측쇄알킬기, C 2 -C 4 의 알케닐기, C 3 -C 4 의 사이클로알킬기 혹은,
R 3 이 수소가 아니거나 R 2 가 1내지 3개의 수산기로 임의 치환된 C 3 -C 5 의 측쇄알킬기인 경우에는 수소원자를 표시하고, ℓ은 1 혹은 2인 숫자를 의미한다.
일반식 1의 화합물 및 그들의 생리학적으로 온화한 무기 혹은 유기산 부가염들은 유용한 약리적 특성, 특히 가래촉진 및 진해효과에 계면활성제의 생산 촉진 효과 혹은 페포를 팽창시키는 효과를 갖고 있다. 이들 화합물은 다음의 제조방법에 따라 제조할 수가 있다.
일반식 Ⅱ의 페놀을 포름알데히드 또는 파라포름알데히드 및 일반식(Ⅲ)의 아민과 함께 반응시킨다.
단, 상기식에서
R 1 , Hal 및 ℓ는 처음 정의한 바와같으며, 관능기 Hal 중 한개는 일반식 Ⅱ의 화합물의 2-위치에 있다.
단, 상기식에서
R 2 및 R 4 는 처음 기술한 바의 의미를 가진다.
반응은 물, 메탄올, 에탄올 혹은 디옥산 등의 용제의 존재하에서 0°내지 100℃의 온도, 특히 사용 용제의 비점에서 수행하는 것이 좋다.
반응을 다른 방법으로 수행할 수도 있는데, 그것은 제위치에서 임의로 형성된 일반식 Ⅲa의 화합물을 일반식 Ⅱ의 화합물과 반응시키는 것이다.
단, 상기식에서
R 2 및 R 4 는 처음 정의한 바와 같고,
Alk는 저급알킬기를 표시한다.
상술한 제법에서 출발물질로 사용한 일반식 Ⅱ의 화합물은 일부 공지이며 공지의 방법에 따라 제조할수가 있다.
이렇게 해서 얻은 일반식 I의 화합물은 무기 혹은 유기산에 의해 생리학적으로 온화한 염으로의 전환이 가능하다. 염산, 인산, 브롬화수소산, 황산, 유산, 타티린산 혹은 말레인산이 이런 목적에 적합함이 밝혀졌다.
처음 언급한 바와같이 새로운 일반식 I의 화합물은 유용한 약리학적 특성을 보유하고 있다. 계면활성제 제조촉진효과 혹은 불완전페포팽창방지 효과외에 그것들은 특히 가래촉진 및 진해능력을 나타낸다.
화합물
A = N-에틸-N-사이클로헥실-3,5-디브로모-2-하이드록시-벤질아민-하이드로클로라이드,
B= 3-보로모-2-하이드록시-N-(트란스-4-하이드록시-사이클로헥실)-벤질아민-하이드로클로라이드,
C = 3,5-디브로모-2-하이드록시-N-(트란스-4-하이드록시-사이클로헥실)-벤질아민-하이드로클로라이드,
D = 3,5-디브로모-N-(디하이드록시-제3-부틸)-2-하이드록시-벤질아민-하이드로클로라이드,
E = 3,5-디브로모-2-하이드록시-N-제3-페닐-벤질아민-하이드로클로라이드에 대하여 그들의 생물학적 활성에 관한 조사를 실시하였다.
1) 진해능
조시코져하는 물질을 50mg/kg의 비율로 10마리의 흰쥐에 각각 경구 투여 하였다.
이 쥐들에게 7.5% 구연산 수용액을 살포하여 기침을 유발시켰다. 조사물질투여 30분후에 평균기침 회수를 측정하여 10마리 대조군과 비교하였다.
(Engelhorn and Puschmann in Arzneimittelforschung13, 474 480(1963) 참조).
2) 가래 촉진효과
가래시험은 조사물질을 8내지 10마리의 마취시킨 토끼 혹은 5마리의 마취시킨 기니아 돼지에게 경구로 8mg/kg씩 투여하여 실시하였다. 물질투여 전후 2시간동안 분비액의 증가를 계산하였다.
조사물질의 혈액순환효과는 클로랄로즈-우레탄으로 마취한 고양이에게 조사물질을 정맥주사하여 관찰하였다. (1회시험당 3마리 씩).
토끼 실험 :
기니아 돼지실험 :
3) 급성독성
급성독성은 5마리의 흰쥐에 각각 500mg/kg으로부터 5,000mg/kg까지 경구투여하여 측정하였다. (관찰시간 : 72시간)
본 발명에 따라 제조된 일반식 1의 화합물은 타 유효성분과 임의로 조제하여 통상적인 의약 조제물로 제조할수 있으며 단일 투여량은 1내지 20mg이나 2내지 10mg이 적당하다.
다음의 실시예들은 본 발명을 설명키 위한 것이다.
[실시예 1]
N-에틸-N-사이클로헥실-3,5-디브로모-2-하이드록시-벤질아민-하이드로클로라이드
51g의 N-에틸-사이클로헥실아민과 12g의 파라포름알데히드를 200ml의 에탄올에 가열 용해시켰다. 냉각후 100g의 2,4-디브로모-페놀을 첨가하고 반응혼합물을 1시간 도안 실온에서 방치한다음 7시간 동안 환류시켰다. 용액을 증발 건조하였다. 잔사를 에텔에 용해하고 2n-암모니아수로 진탕한후 물로 진탕시켰다. 에텔층에 2n-염산을 교반하면서 가하여 혼합물이 강한 산성이 되게한다. 잠시후 염산염이 석출했다. 후자를 흡인 여과하여 물과 아세톤으로 번갈아 세척했다. 메탄올/에텔로부터 재결정한 후의 융점은 193-194℃(분해)였다.
[실시예 2]
N-에틸-3-클로로-N-사이클로헤실-2-하이드록시-벤질아민
13g의 N-에틸-사이클로헥실아민 및 3g의 파르포름알데히드를 100ml의 에탄올에 가열하면서 용해한 후 냉각하고 13g의 2-클로로-페놀을 혼합하여 1.5시간동안 실온에서 방치한다음 3시간동안 환류시켰다. 다음에 그 용액을 증발한 잔류물을 초산에틸로 실리카겔 칼럼상에서 정제하였다. 조제품을 절대 에탄올에 용해한후 절대 에탄올성 염산으로 산성화 하였다. N-에틸-3-클로로-N-사이클로헥실-2-히이드록시-벤질아민-염산염을 초산에틸로 첨가하여 석출시켰다.
융점 : 177~178℃(분해)
[실시예 3]
N-에틸-3-브로모-N-사이클로헥실-4-하이드록시-벤질아민
염산염의 융점 : 185~190℃(분해)
실시예 2와 유사한 방법으로, 2-브로모-페놀과 파라포름 알데히드와 N-에틸-사이클로헥실아민으로 부터 제조.
[실시예 4]
N-에틸-4-클로로-N-사이클로헥실-2-하이드록시-벤질아민
염산염의 융점 : 144~146℃
실시예 2와 유사한 방법으로, 3-클로로-페놀, 파라포름 알데히드와 N-에틸-사이클로헥실아민으로 부터 제조.
[실시예 5]
N-에틸-2-클로로-N-사이클로헥실-4-하이드록시-벤질아민
염산염의 융점 ; 165~166.5℃
실시예 2와 유사한 방법으로, 3-클로로-페닐, 파라포름 알데히드와 N-에틸-사이클로헥실아민으로 부터 제조.
[실시예 6]
4-클로로-2-하이드록시-N-메틸-N-몰폴리노 칼보닐메틸-벤질아민
염산염의 융점 : 210-213℃ (분해)
실시예 2와 유사한 방법으로, 3-클로로-페놀, 파라포름 알데히드 및 살코신몰포라이드로부터 제조.
[실시예 7]
2-클로로-4-하이드록시-N-메틸-N-몰폴리노 칼보닐메틸-벤질아민
염산염의 융점 ; 216-217℃ (분해)
실시예 2와 유사한 방법으로, 3-클로로-페놀, 파라포름 알데히드 및 살코신몰포라이드로부터 제조.
[실시예 8]
3,5-디브로모-N-(디하이드록시-제3-부틸)-2-하이드록시-벤질아민
4.2g의 디하이드록시-제3-부틸아민 및 1.2g의 파라포름알데히드를 20ml의 절대 에탄올에, 가열하면서 용해하고 7시간동안 방치한 후에 상온에서 10.Og의 2,4-디브로모-페놀과 혼합하여 환류시켰다. 그반응용액을 에탄올성 염산으로 산성화하고 에텔을 혼합한결과 3,5-디브로모-N-(디하이드록시-제3-부틸)-하이드록시-벤질아민-염산염이 석출되었다. 절대 에탄올/에텔로부터 재결정; 융점; 187~189℃
[실시예 9]
3-브로모-2-하이드록시-N-(트란스-4-하이드록시-사이클로헥실)-벤질아민
염산염의 융점 ; 194~196℃ (분해)
실시예 2와 유사한 방법으로 2-브로모페놀, 트란스-4-하이드록시-사이클로헥실아민 및 파라포름 알데히드로 제조.
[실시예 10]
3,5-디브로모-2-하이드록시-N-(트란스-4-하이드록시-사이클로헥실)-벤질아민
염산염의 융점 : 212-218℃ (분해)
실시예 2와 유사한 방법으로, 2,4-디브로모페놀, 트란스-4-하이드록시-사이클로헥실아민 및 파라포름알데히드로 제조.
[실시예 11]
3,5-디브로모-2-하이드록시-N-3급펜틸-벤질아민
융점 : 202-206℃ (분해)
실시예 2와 유사한 방법으로, 2,4-디브로모페놀, 3급-펜틸아민 및 파라포름알데히드로 제조.
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