【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、優れた皮膚美白作用を有する皮膚外用組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】皮膚のシミやソバカスなどの色素沈着の発生機序については不明な点が多いが、一般にはホルモン異常や紫外線による刺激が原因となって、メラニン色素が過剰に生成し、皮膚内に異常沈着するものと考えられている。

【０００３】このような色素沈着を予防又は改善する目的で、従来から、過酸化水素、過酸化亜鉛、過酸化マグネシウムなどの過酸化物、あるいはアスコルビン酸、グルタチオン、コロイドイオウ、各種天然物などを有効成分とする美白化粧料の使用が試みられてきた。 しかしながら、これらの有効成分の多くは、安全性や安定性が十分でなかったり、あるいは匂いなどに問題がある上、その効果についても、必ずしも十分なものとはいえなかった。

【０００４】一方、米国などにおいては、ハイドロキノンが皮膚脱色剤として使用されているが、このハイドロキノンは刺激性やアレルギー性を有し、安全性の面から、有効成分として化粧料に配合するには問題がある。

【０００５】従って、このような欠点を伴わずに、皮膚美白効果を奏する化粧料を開発するための種々の研究が行われ、これまでコウジ酸及びコウジ酸誘導体を用いた美白外用剤（特開昭５３−３５３８号公報、特公昭５６
−１８５６９号公報、同５８−２２１５１号公報、同６
０−９７２２号公報、同６１−６０８０１号公報）、クエルセチンを有効成分とする化粧料（特開昭５５−９２
３０５号公報）、クエルセチンの脂肪酸エステルを有効成分とする化粧料（特開昭５８−１３１９１１号公報）、カテキンなどを有効成分とする化粧料（特開昭５
２−４４３７５号公報）などが開示されている。 しかしながら、これらの化粧料はいずれも、実際の使用に際しては、美白成分の安定性がまだ不十分であったり、あるいは細胞レベルでは効果が認められるものの、ヒトではその効果が十分に発揮されていないなどの問題があり、
必ずしも十分に満足しうるものではない。

【０００６】そこで、本発明者らはこのような従来の美白を目的とする皮膚外用剤が有する欠点を克服し、皮膚美白効果に優れ、かつ安全性が高い上、安定性や匂いなどについても問題のない皮膚外用剤の提供を目的として、メラニン色素の生成に最も重要な役割をもつチロシナーゼ活性を抑制するものを鋭意探索した結果、ポリフェノール骨格を有するもの、中でも特にエラグ酸系化合物やそのアルカリ金属塩が優れていることを見出した（特許登録１８３９９８６号）。

【０００７】本発明者らは、さらに検討を加えた結果、
特に優れた上記エラグ酸系化合物やそのアルカリ金属塩でさえ、化粧品や医薬部外品の基剤に配合した場合には、通常の外用剤への配合濃度では皮膚美白効果が必ずしも十分ではないことがわかった。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】上記事情に鑑み、本発明者らは、上記エラグ酸系化合物やそのアルカリ金属塩を配合した製剤の皮膚美白効果を向上させることを目的に検討を重ねた結果、このような物質と、ヤクモソウ、
オドリコソウ、ソウキセイ、カコソウ、トウキをはじめとする植物の抽出物から選ばれる少なくとも１種、とを共存させることにより、著しく美白効果が向上することを見出し、本発明を完成するに至った。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、（Ａ）
下記一般式（１）

【化１】

₁ 、Ｒ

₂ 、Ｒ

₃及びＲ

₄は水素原子、炭素数１〜

２０のアルキル基、炭素数１〜２０のアシル基、式−

(ＣｍＨ

₂ ｍ−Ｏ)ｎＨ（ただし、ｍは２又は３、ｎは１

以上の整数）で示される（ポリ）オキシアルキレン基又は下記構造式化２

【化２】

₅は水素原子又は水酸基又は炭素数1〜８のアルコキシ基を表す。 ）で示されるエラグ酸系化合物及びそのアルカリ金属塩の中から選ばれる少なくとも１種の化合物、（Ｂ）ヤクモソウ（益母草、メハジキ）、オドリコソウ、ソウキセイ（桑寄生、ヤドリギまたはオオバヤドリギまたはセイヨウヤドリギ）、カコソウ（夏枯草、ウツボグサ）、トウキ（当帰）、ゴシツ（牛膝、ヒナタイノコズチ）、ガイヨウ（艾葉、ヨモギまたはモウコヨモギまたはヤマヨモギ）、アセンヤク（阿仙薬、ガンビール）、エリカ（ギョリュウモドキ）、セイコウ（カワラニンジンまたはオトコヨモギ）、ツボクサ、モクベツシ、ロウドク（マルミノウルシ）、シナノキ（セイヨウボダイジュ）、エンメイソウ（延命草、ヒキオコシまたはクロバナヒキオコシ）、アシタバ、ナベナ（続断または川続断、トウナベナまたはシナナベナ）の抽出物から選ばれる少なくとも１種とを含有することを特徴とする皮膚外用組成物とを含有することを特徴とする皮膚外用組成物が提供される。

【００１０】

【発明の実施の形態】本発明の皮膚外用剤組成物において、（Ａ）成分は下記一般式（１）

【化１】

₁ 、Ｒ

₂ 、Ｒ

₃及びＲ

₄は水素原子、炭素数１〜

２０のアルキル基、炭素数１〜２０のアシル基、式−

(ＣｍＨ

₂ ｍ−Ｏ)ｎＨ（ただし、ｍは２又は３、ｎは１

以上の整数）で示される（ポリ）オキシアルキレン基又は下記構造式化２

【化２】

₅は水素原子又は水酸基又は炭素数1〜８のアルコキシ基を表す。 ）で示されるエラグ酸系化合物及びそのアルカリ金属塩の中から選ばれる少なくとも１種の化合物である。

【００１１】上記一般式(１)で表されるエラグ酸系化合物及びそのアルカリ金属塩について具体的に説明する。
該一般式（１）において、Ｒ ₁ 、Ｒ ₂ 、Ｒ ₃ 、Ｒ ₄が炭素数１〜２０のアルキル基である場合、その具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基等が挙げられ、特にメチル基、エチル基が好ましい。 また、Ｒ ₁ 、Ｒ ₂ 、Ｒ
₃ 、Ｒ ₄が炭素数１〜２０のアシル基である場合、その具体例としては、アセチル基、プロピオニル基等が挙げられる。 またＲ ₁ 、Ｒ ₂ 、Ｒ ₃ 、Ｒ ₄が、−(ＣｍＨ ₂ ｍ−Ｏ)
ｎＨである場合、その具体例としては、（ポリ）オキシエチレン基、（ポリ）オキシプロピレン基であり、ｎは１以上の整数であり、特に５〜４０が好ましい。 そしてＲ ₁ 、Ｒ ₂ 、Ｒ ₃ 、Ｒ ₄は相互に同一でも、異なっていてもよい。 さらにＲ ₅が炭素数１〜８のアルコキシ基である場合、その具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、
プロポキシ基等が挙げられ、特にメトキシ基が好ましい。 更にまた、これらのエラグ酸系化合物のアルカリ金属塩としては、例えばナトリウム塩やカリウム塩などが挙げられる。

【００１２】本発明の皮膚外用組成物のＡ成分のエラグ酸系化合物としては、たとえば前記一般式（１）中のＲ
₁ 、Ｒ ₂ 、Ｒ ₃ 、Ｒ ₄及びＲ ₅が全て水素原子であるエラグ酸や、Ｒ ₁ 、Ｒ ₂ 、Ｒ ₃及びＲ ₄が水素原子、メチル基又はエチル基で、Ｒ ₅が水素原子、水酸基又はメトキシ基であるものが好ましく用いられる。 また、エラグ酸のフェノール性水酸基の一部がナトリウム塩やカリウム塩となったものが、溶解性が良いと云う点で好ましい。

【００１３】前記エラグ酸系化合物やそのアルカリ金属塩は、皮膚外用組成物調製上、その親油性または親水性を調製するために、さらに、前記一般式（１）中のＲ ₁ 、Ｒ ₂ 、Ｒ ₃及びＲ ₄のいくつかを、炭素数２０までの長鎖アルキル基、炭素数２０までの長鎖アシル基、式−
(ＣmＨ ₂ m−Ｏ−)nＨ（ただしｍは２又は３、ｎは１以上の整数）で示される（ポリ）オキシアルキレン基及び前記構造式化２で表される糖残基の中から選ばれた任意の基に置換してもよいし、Ｒ ₅を炭素数８までの長鎖アルコキシに置換してもよい。

【００１４】前記エラグ酸系化合物やそのアルカリ金属塩の具体例としては、エラグ酸、３，４−ジ−ｏ−メチルエラグ酸、３，３'−ジ−ｏ−メチルエラグ酸、３，
３'，４−トリ−ｏ−メチルエラグ酸、３，３'，４，
４'−テトラ−ｏ−メチル−５−メトキシエラグ酸、３
−ｏ−エチル−４−ｏ−メチル−５−ヒドロキシエラグ酸、アムリトシド（Amritoside）（Ｒ ₁ ：前記構造式化２、Ｒ ₂ ：水素原子、Ｒ ₃ ：水素原子、Ｒ ₄ ：水素原子、
Ｒ ₅ ：水素原子）などやこれら化合物のアルカリ金属塩が挙げられる。

【００１５】これらのエラグ酸系化合物は、イチゴ、タラ（Caesalpinia spinosa）、ユーカリ材(Eucalyptu
s)、リンゴ、毒ウツギ（コリアリア ヤポニカ）、ラジアタ松、クマコケモモ、ザクロ、アンマロク、ウキュウヨウ、エンフヨウ、ガイジチャ、カコウジュヨウ、カシ、キジュ、ケンジン、コウナカ、サンウキュウコン、
サンウキュウヨウ、シュウフウボク、センクツサイ、ソウゲンロウカンソウ、ダイヒヨウソウ、ドウモウアンヨウ、ハオウベン、バンセキリュウカン、バンセキリュウヒ、ボウカ、モッショクシ、ヤトウセイカ、ヤトウセイヒ、ユカンコン、ユカンボクヒ、ユカンヨウ、リュウガソウコン、バンセキリュウヨウ、ウキュウボクコンピ、
シドコン、チンシュソウ、ゲンノショウコなどの天然物から、以下のような方法で容易に得ることができる（特公昭５３−１４６０５号公報参照）。

【００１６】即ち、エラグ酸系化合物を含有する上記天然物の乾燥粉砕品を、通常の酸性亜硫酸塩法によって蒸解後、水酸化ナトリウムや炭酸ナトリウムのアルカリ水溶液（ｐＨ１０〜１３）に浸漬する。 浸漬液を分取後、
浸漬液に硫酸や酢酸等の酸を加えてｐＨを２〜８に調整し、エラグ酸を主成分とする沈殿物を得る。 この沈殿物を遠心分離等によって捕集し、さらに水洗することにより不純物を除き、純度の高いエラグ酸を得ることができる。 なお、エラグ酸系化合物は、このように天然物中に広く存在するものであって、安全性は極めて高いと考えられるが、念のため安全性を確認したところ、急性毒性、皮膚刺激性、皮膚感作性、変異原性などの点で、実用上特に問題は認められず、安全性は高いことが確認された。

【００１７】本発明においては、Ａ成分であるエラグ酸系化合物及びそのアルカリ金属塩は、１種又は２種以上が任意に選ばれて用いられる。 またその含有量は０.０
０１〜３０％（％は重量％を示す。以下同様）が好ましく、さらに好ましくは０．０５〜１０％である。

【００１８】本発明の皮膚外用剤組成物の（Ｂ）成分は、ヤクモソウ（益母草、メハジキ）、オドリコソウ、
ソウキセイ（桑寄生、ヤドリギまたはオオバヤドリギまたはセイヨウヤドリギ）、カコソウ（夏枯草、ウツボグサ）、トウキ（当帰）、ゴシツ（牛膝、ヒナタイノコズチ）、ガイヨウ（艾葉、ヨモギまたはモウコヨモギまたはヤマヨモギ）、アセンヤク（阿仙薬、ガンビール）、
エリカ（ギョリュウモドキ）、セイコウ（カワラニンジンまたはオトコヨモギ）、ツボクサ、モクベツシ、ロウドク（マルミノウルシ）、シナノキ（セイヨウボダイジュ）、エンメイソウ（延命草、ヒキオコシまたはクロバナヒキオコシ）、アシタバ、ナベナ（続断または川続断、トウナベナまたはシナナベナ）の抽出物から選ばれる少なくとも１種、好ましくはヤクモソウ、オドリコソウ、ソウキセイ、カコソウ、トウキの抽出物から選ばれる少なくとも１種である。

【００１９】本発明の（Ｂ）成分である植物抽出物は、
当該植物の全草、全木、もしくは地上部、地下部、もしくは、葉部、茎部、幹部、枝部、蕾部、花部、種子部、
莢部、果実部、根部、球根部もしくは、樹皮部、心材部、葉肉部等から、圧搾、もしくは適当な溶剤による抽出、あるいは、乾燥後、必要に応じて破砕・粉砕して適当な溶剤による抽出を行って得ることができる。 溶剤としては、水、メタノールやエタノールをはじめとするアルコール類、エチレングリコールやプロピレングリコール等の多価アルコール類、アセトン、ヘキサン、クロロホルム等の有機溶媒類、これらの溶剤の組合せ、さらには炭酸ガスによる超臨界抽出も可能である。 このようにして抽出されたものは、そのままでも希釈液としても、
あるいは濃縮エキスとしても、凍結乾燥等により乾燥粉末としても、ペースト状にして用いてもかまわない。 抽出操作の後、活性炭あるいはカラムクロマトグラフィー等により精製することもできる。

【００２０】本発明の皮膚外用組成物の（Ａ）成分と（Ｂ）成分の濃度の比率としては重量比で、１：５００
００〜５０００：１が好ましく、更に１：４０００〜１
００：１が好ましく、特に１：２００〜５０：１が好ましい．

【００２１】本発明の皮膚外用剤組成物には、上記（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の必須成分の他に、必要に応じて、本発明の効果を損なわない範囲で、通常皮膚外用剤組成物に用いられている種々の成分、例えば油分、
水、界面活性剤をはじめ保湿剤、アルコール、増粘剤、
酸化防止剤、金属イオン封鎖剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、
香料、色素、紫外線吸収剤、紫外線散乱剤、ビタミン類、アミノ酸類等を配合することができる。

【００２２】上記の皮膚外用組成物は、水溶液系、可溶化系、乳化系、粉末分散系、水−油２層系、水−油−粉末３層系等の広い範囲の基剤であり、その用途も、クリーム、乳液、化粧水、美容液、パック等の基礎化粧料、
口紅、ファンデーション等のメークアップ化粧料、ゼリー剤、軟膏等の医薬品や医薬部外品等、種々の形態で幅広く好適に使用できる。

【００２３】

【実施例】以下、実施例に基づいて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に制限されるものではない。 実施例１ 本発明の（Ａ）成分として表１に示すエラグ酸系化合物を用い、（Ｂ）成分として表１に示す各種の抽出物を用いて、以下に示す方法に従って皮膚美白効果を評価した。 ［調製］乾燥させたヤクモソウの全草の裁断物１００ｇ
に１０倍量（ｗ／ｖ）のエタノールを加え、室温で攪拌しつつ２時間抽出した。 次に濾過し、エタノールを減圧留去し、抽出エキス１９ｇを得た。 その他の植物についても同様に抽出したが、沸点の高い溶媒の場合は留去しないで用いた。 ［比較実験］前記Ａ成分とＢ成分のＢ１６メラノーマ細胞に対する白色化効果（メラニン産生抑制効果）を検討した。 〈細胞培養法〉Ｂ１６メラノーマの培養は、１０％ＦＢ
Ｓ及び０．５ｍＭテオフィリンを含むイーグル培地を用いて実施した。 細胞は０．７５×１０ ⁴個／ｃｍ ²の密度で播種し、炭酸ガスインキュベータ（５％ＣＯ ₂ ）内で３７℃の条件下で培養した。 培養２４時間後に（Ａ）成分を終濃度４μＭ、（Ｂ）成分を終濃度１０ ^-3重量％を含む前記の培地、もしくは対照として培地のみを交換し、さらに７２時間培養した。 〈メラニン量の目視測定〉試料溶液の添加７２時間後、
試料溶液を取り除きリン酸緩衝液で洗浄後、細胞剥離器でプレート上の細胞を剥離した。 剥離した細胞は遠心管に回収した後遠心して沈殿させ、試料無添加の対照と比較してその白化の程度を、目視にて下記判定基準により判定した。 結果を表１に示す。

【００２４】

【表１−（１）】細胞の退色化効果

【００２５】

【表１−（２）】細胞の退色化効果

【００２６】表１に示すように、Ａ成分とＢ成分の共存により強いメラニン産生抑制効果が認められた。 以下、
本発明のメラニン産生抑制剤を配合した実施例を示す。
下記の例は、何れも優れた色素沈着抑制効果を示し、安全性も良好なものであった。

【００２７】実施例２ 表２に示す油相成分および水相成分を別々に７０℃で加熱溶解した後、混合乳化し、冷却しながら途中で香料を加えてさらに室温まで冷却し、乳液を調製した。

【００２８】

【表２】（乳液）

【００２９】実施例２ 表３に示す成分を混合して、美容液を調製した。

【００３０】

【表３】（美容液）

【００３１】実施例３ 表４に示す成分を混合して、美容液を調製した。

【００３２】

【表４】（美容液）

【００３３】実施例４ 表５に示す成分を混合して、クリームを調製した。

【００３４】

【表５】（クリーム）

【００３５】実施例５ 表６に示す成分を混合して、化粧水を調製した。

【００３６】

【表６】（化粧水）

【００３７】実施例６ 表７に示す成分を混合して、乳液を調製した。

【００３８】

【表７】（乳液）

【００３９】実施例７ 表８に示す成分を混合して、美容液を調製した。

【００４０】

【表８】（美容液）

【００４１】実施例８ 表９に示す成分を混合して、クリームを調製した。

【００４２】

【表９】（クリーム）

【００４３】実施例９ 表１０に示す成分を混合して、クリームを調製した。

【００４４】

【表１０】（クリーム）

【００４５】

【発明の効果】本発明の皮膚外用組成物は、美白剤として有用な前記一般式（１）で示されるエラグ酸系化合物及びそのアルカリ金属塩を用い、これに、ヤクモソウ（益母草、メハジキ）、オドリコソウ、ソウキセイ（桑寄生、ヤドリギまたはオオバヤドリギ、またはセイヨウヤドリギ）、カコソウ（夏枯草、ウツボグサ）、トウキ（当帰）、ゴシツ（牛膝、ヒナタイノコズチ）、ガイヨウ（艾葉、ヨモギまたはモウコヨモギまたはヤマヨモギ）、アセンヤク（阿仙薬、ガンビール）、エリカ（ギョリュウモドキ）、セイコウ（カワラニンジンまたはオトコヨモギ）、ツボクサ、モクベツシ、ロウドク（マルミノウルシ）、シナノキ（セイヨウボダイジュ）、エンメイソウ（延命草、ヒキオコシまたはクロバナヒキオコシ）、アシタバ、ナベナ（続断または川続断、トウナベナまたはシナナベナ）の抽出物から選ばれる少なくとも１種、好ましくはヤクモソウ、オドリコソウ、ソウキセイ、カコソウ、トウキの抽出物から選ばれる少なくとも１種（「Ｂ成分」）とを併用したことにより、皮膚美白効果が向上し、しかも安全性、安定性及び臭気においても優れた組成物である。