【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、作用物質として、α−
リポ酸、ジヒドロリポ酸、その代謝物ならびにα−リポ酸の酸化または還元された鏡像体たとえばＲ−α−リポ酸またはＳ−α−リポ酸ならびにα−リポ酸の代謝物と、ビタミンＡ、Ｂ１〜６、Ｂ１２、ＣおよびＥとの相乗的組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】α−リポ酸は化学的に１，２−ジチア−
シクロペンタン−３−吉草酸である。

【０００３】α−リポ酸はＲ−鏡像体の形で、植物および動物中に広く分布しており、これは多様な酵素的反応において補酵素として作用し、多様な細菌および原生動物の生長因子であり、タマゴテングタケ中毒の治療の際に使用される。 更に、α−リポ酸ラセミ体は抗炎症性、
抗有害受容性（鎮痛性）ならびに細胞保護性、神経保護性、抗アレルギー性および抗腫瘍性特性を有する。

【０００４】α−リポ酸の光学的に純粋な異性体（Ｒ−
およびＳ−形、つまりＲ−α−リポ酸およびＳ−α−リポ酸）からは、ラセミ体とは反対に、Ｒ−鏡像体は十分に抗炎症性に有効であり、Ｓ−鏡像体は十分に抗有害受容性に有効であり、その際同様に、Ｒ−鏡像体の抗炎症性作用はたとえばラセミ体のそれよりも係数１０だけ強い。

【０００５】Ｓ−鏡像体の抗有害受容性（鎮痛性）作用は、たとえばラセミ体のそれよりも係数６だけ強い。

【０００６】従って、これらの鏡像体はラセミ体と比較して著しく特異的でかつより強い有効作用物質である。
この作用は欧州特許出願公開第９０１２１３４０５号明細書に記載されている。

【０００７】組み合せ成分のビタミンＡは、成長のため、骨の発育のため、生殖器および目の正常機能のため、特に、粘膜上皮の構造および機能のために必須である。

【０００８】組み合せ成分のビタミンＥは、全ての細胞、さらに神経系の機能を必須に維持する。 その主な機能は、脂質の過酸化からの保護である。 特開平３−１９
３７７８号公報はリポ酸とトコフェロールとのエステルを記載している。 このリポ酸のトコフェロールエステルはＵＶ紅斑の治療のために使用される。

【０００９】組み合せ成分のビタミンＢ１は、主にチアミン欠乏症候群の場合、つまり、栄養欠乏、長期間の腸管外栄養補給、無食事療法、血液透析および斑点吸収およびアルコール乱用の場合に有効である。

【００１０】組み合せ成分のビタミンＢ２は、主に、アルコール乱用によりおよび／または牛乳および乳製品の不十分な供給により引き起こされる欠乏症状の場合に有効である。

【００１１】組み合せ成分のビタミンＢ６は、主に、アルコール乱用によりまたは慢性の薬物摂取（経口避妊薬、イソニアジド）により引き起こされる欠乏症状の場合に有効である。

【００１２】組み合せ成分のビタミンＢ１２は、主に、
たとえば貧血、末梢および中枢神経系の欠落および末梢神経障害のような欠乏症状を引き起こす厳格な菜食主義の場合に、および胃切除および粘膜萎縮または腸管の疾患の後に有効である。

【００１３】組み合せ成分のビタミンＣは、生化学的レドックス系に属し、多様な電子移動反応に関与している。 これには特にコラーゲン合成、ノルアドレナリン合成、ドーパミン合成およびセロトニン合成および４−ヒドロキシフェニルピルベートの分解が属する。 更に、鉄吸収を促進し、白血球の捕食作用の活性に関して刺激する作用を行う。

【００１４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、鎮痛作用、抗炎症作用、抗糖尿病作用、抗腫瘍作用、抗壊死作用、神経保護作用、解毒作用、重金属中毒の解毒作用、抗虚血作用、免疫刺激作用ならびに抗腫瘍形成作用を有する改善された医薬を提供することである。

【００１５】本発明による製造のために使用されるトコフェロール（ビタミンＥ）は、α−トコフェロール、β
−トコフェロール、γ−トコフェロールまたはδ−トコフェロールである。 天然の油（ｄ−型）からのものでも合成品（ｄｌ−型）からのものでも使用することができる。

【００１６】更に、トコフェロールアセテートまたはトコフェロールアセテートならびに生理学的に懸念のない酸の他のエステルも使用することができる。

【００１７】

【課題を解決するための手段】意想外に、ビタミンＥのような作用物質と、α−リポ酸の光学的に純粋な異性体（Ｒ−およびＳ−形、つまりＲ−α−リポ酸およびＳ−
α−リポ酸）と組み合せにおいて、α−リポ酸のラセミ体に対して、Ｒ−鏡像体は単独で抗炎症および抗糖尿、
つまり血糖低下の作用を示し、Ｓ−鏡像体はビタミンＥ
と組み合せて、抗有害受容性の作用を示し、その際、同様に意想外に、ビタミンＥと組み合せたＲ−鏡像体の抗炎症性作用は、α−リポ酸のラセミ体のそれよりも強いことが見出された。 ビタミンＥと組み合せたＳ−鏡像体の抗有害受容（鎮痛）作用は、たとえばα−リポ酸のラセミ体のそれよりも強い。 従って、ビタミンＡ、Ｂ１、
Ｂ２、Ｂ６、Ｂ１２、ＣおよびＥと組み合せた鏡像体は、α−リポ酸のラセミ体と比較して、著しく多様な特異的およびより強力に作用する作用物質である。

【００１８】請求項２の前記した作用物質、たとえばビタミンと組み合せたα−リポ酸（ラセミ体）と比較して、特に次の相違点がある：水溶液中で有利に調剤学的に使用可能の塩形成剤との塩が使用される。

【００１９】前記したビタミンと組み合せたα−リポ酸、ジヒドロリポ酸または酸化または還元されたＲ−α
−リポ酸およびＳ−α−リポ酸またはα−リポ酸の代謝物ならびにその塩の製造は公知の方法で、もしくはこれに類似の方法で行われる（ドイツ連邦共和国特許出願公開第４１３７７７３号明細書）。

【００２０】請求項１の作用物質に対する塩形成剤として、たとえば、塩の形で生理学的に認容性である通常の塩基もしくはカチオンが挙げられる。 これに対する例は：アルカリ金属またはアルカリ土類金属、水酸化アンモニウム、塩基性アミノ酸、たとえばアルギニンおよびリシン、式：ＮＲ ¹ Ｒ ² Ｒ ³のアミン（その際、基Ｒ
¹ Ｒ ² 、Ｒ ³は同じまたは異なり、水素、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄アルキル、またはＣ ₁ 〜Ｃ ₄オキシアルキルを表わす）たとえばモノ−およびジエタノールアミン、１−アミノ−２−プロパノール、３−アミノ−１−プロパノール；２〜６個のＣ原子を有するアルキレン鎖を有するアルキレンジアミン、たとえばエチレンジアミンまたはヘキサメチレンテトラアミン、４〜６個の環原子を有する飽和環式アミノ化合物、たとえばピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン；Ｎ−メチルグルカミン、クレアチンおよびトロメタノールである。

【００２１】多様なテストモデルでの組み合せの調査： １） 鎮痛作用 たとえば、ビタミンＥと組み合せたＳ−鏡像体(Ｓ−α
−リポ酸)は、マウスに関する酢酸−苦痛−痛み試験およびラットに関するランダル−セリット（Randall-Seli
tto）炎症試験において鎮痛作用を示し、この作用はα
−リポ酸（つまりラセミ体）単独またはビタミンＥ単独での作用を上回っていいる(経口投与)。

【００２２】２） 抗炎症作用 たとえば、ビタミンＥと組み合せたＲ−鏡像体（Ｒ−α
−リポ酸）は、ラットに関するカラゲニン−浮腫において抗炎症作用を示し、この作用はα−リポ酸（単独）またはビタミンＥ単独での作用を上回っている（経口投与）。

【００２３】３） 細胞保護、抗壊死および抗腫瘍作用 同様に、たとえば動物実験におけるビタミンＥと組み合せたα−リポ酸の酸化または還元されたＲ−およびＳ−
形に対するものと同じ程度の細胞保護作用は、経口で５
０ｍｇ／ｋｇのビタミンＥと組み合せたα−リポ酸のＲ
−またはＳ−異性体２０ｍｇ／ｋｇの投与量からすでに生じる。

【００２４】４） 抗糖尿作用 たとえば、ビタミンＥと組み合せたＲ−鏡像体（Ｒ−α
−リポ酸）は、ラットに関するアロキサン糖尿モデルにおいてまたはストレプトサイトシン（Streptozytozin）
糖尿モデルにおいて抗糖尿作用を、つまり血糖低下作用を示し、この作用はα−リポ酸（単独）またはビタミンＥ単独での作用を上回っている（経口投与）。

【００２５】５） 肝臓物質代謝調整作用 たとえば、ビタミンＥと組み合せたＲ−鏡像体（Ｒ−α
−リポ酸）は、ラットに関して、α−リポ酸（単独）またはビタミンＥ単独での肝臓酵素調整作用を上回っている（経口投与）。

【００２６】６） 解毒作用（重金属解毒薬） ラットに関する重金属中毒モデルにおいて、たとえばビタミンＥと組み合せたα−リポ酸の酸化または還元されたラセミ体またはＲ−およびＳ−形に対して同じ程度の肝臓中の重金属含量の減少およびそれによる解毒作用は、経口で５０ｍｇ／ｋｇのビタミンＥと組み合せたα
−リポ酸のＲ−またはＳ−異性体３０ｍｇ／ｋｇの投与量からすでに生じる。

【００２７】７） 免疫刺激作用 汎白血球減少ウイルスに感染されたネコに関して、たとえば動物実験においてビタミンＥと組み合せた酸化または還元されたα−リポ酸のＲ−およびＳ−形に対して同じ程度の免疫刺激作用は、経口で５０ｍｇ／ｋｇのビタミンＥと組み合せたα−リポ酸のＲ−またはＳ−異性体３５ｍｇ／ｋｇの投与量からすでに生じる。

【００２８】８） 更に、たとえばビタミンＥと組み合せたＲ−およびＳ−α−リポ酸は、意想外に、レトロウイスル、特にヒト免疫不全ウイルスＨＩＶ（ＨＩＶ−
１、ＨＩＶ−２）に対する成長阻止作用を示し、従って、そのようなウイルスにより引き起こされる疾患の治療のためにも適している。 このようにこれはＨＩＶ（タイプ１および２）に関して良好な成長阻止作用を有し、
この作用はたとえば試験管内で次のウイルス学的−細胞生物学的試験方法により示すことができる： １． プラーク−減少試験 ２． ＣＰＥ−減少試験 ３． 培養基上澄液中の逆転写酵素の測定 ４． 培養基上澄液中のｐ２４抗原の測定 このように、たとえばビタミンＥ０．１ｍｇと組み合せたＲ−またはＳ−異性体０．０３５ｍｇ／ｍｌの１回の添加は、細胞培養基上澄液中の感染性のウイルス（たとえばＨＩＶ−１）の数を、正の対照において１００％から０％に低下させる。 ウイルス阻害効果は、この試験方法において、著しく低い投与量、たとえば０．００１ｍ
ｇ／ｍｌでもすでに検出することができる。

【００２９】この作用（前記したような試験）に対する一般的な投与範囲としては、たとえば次のようなものが挙げられる：ビタミンＥ０．００１〜０．０１ｍｇ／ｍ
ｌと組み合せたＲ−またはＳ−異性体０．００３５〜
０．０９１ｍｇ／ｍｌ、特にビタミンＥ０．０１〜０．
１ｍｇ／ｍｌと組み合せたＲ−またはＳ−異性体０．０
３５〜０．０７０ｍｇ／ｍｌ。

【００３０】試験管内試験に対して作用物質または作用物質からなる組成物はたとえば溶剤としてベンジルアルコール中で使用される。

【００３１】レトロウイスル、特にＨＩＶの複製挙動の試験管内の試験に対して、たとえば次の基質が使用される： １． ウイルス含有ＲＰＭＩ １６４０培地、たとえば２×１０3〜１×１０3の感染単位（ＰＦＵ）／ｍｌの濃度を有する１×液体０４１−０１８７５（ムーア(Moor
e)によるGibeoの合成培養基、GernerおよびFranklin,
HA (1967), JAMA 199;519） ２． 細胞系統 Jurkat Clone E6-1, Sup T1 および He
la CT4 請求項１の作用物質と請求項２の作用物質との組み合せは、次の試験モデルについて良好な鎮痛、抗炎症、抗関節症および細胞保護作用を示す： GYIRES et al.（Arch. int. pharmacodyn. therap. 26
7, 131-140, 1984）によるマウスに関するＭｇＳＯ4−
苦痛試験 NEWBOULD （Brit. J. Pharmacol. 21., 127-136, 196
3）によるラットのアジュバント関節炎 KALBHEN （Arthrosis deformans, Eular-Verlag, Basel
/Schweiz, 1982）によるラットもしくはニワトリに関するモノヨード酢酸Ｎａにより誘導された関節症 DEL SOLDATO （Agents and Actions 23, 1/2, 1988）によるラットに関する腸管潰瘍。

【００３２】請求項１の作用物質と請求項２の作用物質との組み合せは、次の試験モデルについて細胞保護、解毒作用を示す： LINDL et al. （細胞および組織培養(Zell und Gewebek
ultur), Gustav FischerVerlag, Stuttgart, New York,
第２版、１９８９、１６４〜１６７頁）によるマウス繊維芽細胞 L 929等に関する急性細胞毒性についての試験。

【００３３】請求項１の作用物質と請求項２の作用物質との組み合せは、次の試験モデルについて物質代謝活性に関する良好な作用を示す： LINDL et al. （細胞および組織培養(Zell und Gewebek
ultur), Gustav FischerVerlag, Stuttgart, New York,
第２版、１９８９、１６７〜１６８頁）による物質代謝活性に関する物質の影響についての試験。

【００３４】請求項１の作用物質と請求項２の作用物質との組み合せは、次の試験モデルについて良好な生長阻害作用を示す： LINDL et al. （細胞および組織培養(Zell und Gewebek
ultur), Gustav FischerVerlag, Stuttgart, New York,
第２版、１９８９、１６２〜１６４頁）によるマウス繊維芽細胞（L929）もしくはヒト繊維芽細胞（MRC9）を用いる物質の生長阻害特性の試験。

【００３５】請求項１の作用物質と請求項２の作用物質との組み合せは、マクロファージに関する次の試験モデルについて良好な捕食阻止作用を示す： G. ROSSI （Zellkultur-Methoden, Berlin. 7.-9. Okt.
1987, Hrsg. HR Maurer, Inst. fuer Pharmazie de
r freien Universitaet Berlin, 29. Sept. 1987, 163
頁）によるマクロファージの捕食活性の試験。

【００３６】個々の作用物質と比較した組成物の毒物学 マウスでのＲ−α−リポ酸もしくはＳ−α−リポ酸の急性毒性は（ＬＤ５０ｍｇ／ｋｇとして表される、方法Ｌ
ＩＴＣＨＦＩＥＬＤおよびＷＩＬＣＯＸＯＮ，Ｊ． Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． ９５，９９（１９
４９））たとえば経口投与で１０００ｍｇ／ｋｇ以上であった。

【００３７】 毒性 α−リポ酸（ラセミ体） ＬＤ５０ pomg/kg 種類 ５０２ マウス、雄 ４６０ マウス、雌 １１９０ ラット、雄 １２１０ ラット、雌 ビタミンＢ１ ＬＤ５０ pomg/kg ivmg/kg 種類 ８２００〜１３３００ ８５〜１２５ マウス １２３００ ２００〜２５０ ラット ビタミンＢ６ ＬＤ５０ pomg/kg ivmg/kg 種類 ８４００ １０２０ マウス ５５００〜１５９００ １４５０ ラット ビタミンＢ１２ ＬＤ５０ po 種類 １６００ マウス ビタミンＣ ＬＤ５０ pomg/kg ivmg/kg 種類 ８０２１ １０５８ マウス ＞５０００ １０００ ラット ビタミンＥ ＬＤ５０ pomg/kg ivmg/kg 種類 ＞５００００ ＞２１００ マウス ＞５０００ ＞１５００ ラット 例：組成物の毒物学 ビタミンＥ３０ｍｇ／ｋｇを有するα−リポ酸（ラセミ体） ＬＤ５０ ｐ． ｏ． 種類 α−リポ酸に対して＞１２００ｍｇ マウス α−リポ酸のＲ−異性体を有するビタミンＥ（30mg/kg po） ＬＤ５０ ｐ． ｏ． 種類 α−リポ酸のＲ−異性体に対して＞１２００ｍｇ マウス α−リポ酸のＳ−異性体を有するビタミンＥ（３０mg/kg po） ＬＤ５０ ｐ． ｏ． 種類 α−リポ酸のＳ−異性体に対して＞１２００ｍｇ マウス 製薬的製剤請求項１の作用物質と請求項２の作用物質の組成物の製薬的製剤は、一般にたとえばビタミンＥ１〜
４５０ｍｇと組み合わせたＲ−もしくはＳ−α−リポ酸を一回量として１ｍｇ〜３ｇ、有利には２ｍｇ〜１．２
ｇを含有する。 得られる体重１ｋｇ当りの有効含量は、
組成物中のＲ−またはＳ−α−リポ酸に対しては、１．
５〜２００ｍｇ、有利には４〜１００ｍｇ，特に８〜７
０ｍｇ／ｋｇ、α−リポ酸のＲ−またはＳ−形およびたとえばビタミンＥに対しては、有利には体重１ｋｇ当り０．０１〜２０ｍｇ、特に０．１〜８ｍｇである。

【００３８】投与は、たとえば錠剤、カプセル剤、丸薬、糖衣錠、エアーゾルまたは液体の形で行うことができる。

【００３９】液体の使用形態はたとえば以下のものが該当する：アルコール性もしくは水性溶液および懸濁液およびエマルション。

【００４０】有利な使用形態は、たとえば活性物質１０
ｍｇ〜２０００ｍｇを含有する錠剤または活性物質の液体１０ｍｌ〜０．２ｇ／ｍｌを含有する溶液である。

【００４１】 第１表 ヒトにおける重金属中毒の治療のための経口投与の例 請求項１ 請求項２ 請求項１ 請求項２ ａ）請求項１ 投与 の物質 の物質 の物質の の物質の ｂ）請求項２ 頻度 １日の １日の の物質の投与量 投与量 一回量ヒ゛タミン A α−リポ酸 5000IE〜 300mg〜1.2ga）1000IE〜 １〜４ の酸化／還元 150000IE 30000IE したラセミ体 b）100mg〜400mg またはＲ− またはＳ− 異性体ヒ゛タミン B1 α−リポ酸 5〜50mg 300mg〜1.2ga）1mg〜12mg １〜４ の酸化／還元 b）100mg〜400mg したラセミ体 またはＲ− またはＳ− 異性体ヒ゛タミン B6 α−リポ酸 5〜50mg 300mg〜1.2ga）1mg〜12mg １〜４ の酸化／還元 b）100mg〜400mg したラセミ体 またはＲ− またはＳ− 異性体ヒ゛タミン B12 α−リポ酸 5〜50 300mg〜1.2ga）1マイクロク゛ラム〜 １〜４ の酸化／還元 マイクロク゛ラム 12マイクロク゛ラム したラセミ体 b）100mg〜400mg またはＲ− またはＳ− 異性体ヒ゛タミン C α−リポ酸 200〜1000mg 300mg〜1.2ga）50mg〜250mg １〜４ の酸化／還元 b）100mg〜400mg したラセミ体 またはＲ− またはＳ− 異性体ヒ゛タミン E α−リポ酸 100〜800mg 250mg〜1.2ga）25mg〜200mg １〜４ のラセミ体 b）60mg〜400mg またはＲ− またはＳ− 異性体 たとえばビタミンＥを有する組成物における請求項１記載の組合せ成分の作用物質の１回量は、たとえば以下のようであることができる： ａ）経口医薬品の場合は、５０ｍｇ〜３ｇ、有利には１
００ｍｇ〜１．２ｇ。

【００４２】ｂ）腸管外（たとえば静脈内、筋肉内）医薬品の場合は、５０ｍｇ〜２ｇ、有利には１００ｍｇ〜
３ｇ。

【００４３】ｃ）吸入するための医薬品（溶液またはエアゾール）の場合は、１００マイクログラム〜２ｇ、有利には２００マイクログラム〜１．２ｇ。

【００４４】ａ）〜ｃ）による用量はたとえば毎日１〜
６回、有利には１〜４回または持続注入としてたとえば注入物を用いて投与することができる。

【００４５】たとえばヒトの場合はたとえばビタミンＥ
と組み合わせたＲ−もしくはＳ−αリポ酸の毎日の投与量は重量１ｋｇ当り２〜４０ｍｇであることができる。
一回量はたとえば重量１ｋｇ当り１〜１０ｍｇであり、
その際、この投与量は有利には毎日４回まで投与する。

【００４６】有利には１日の投与量はたとえば１００〜
６００ｍｇであることができる。 従って、該医薬品はガレヌス製剤中にＲ−もしくはＳ−α−リポ酸１００〜６
００ｍｇを含有し、この場合にそのような投与量は有利には４回まで投与する。

【００４７】治療するためには、たとえば請求項１記載の作用物質１０ｍｇ〜２ｇの含量を有する錠剤を毎日３
回１〜４錠またはたとえば静脈内注射の場合は請求項２
記載の作用物質０．００１〜２ｇと組み合わせた請求項１記載の作用物質２００ｍｇ〜６ｇを有する容積１〜１
００ｍｌのアンプル／注入瓶で毎日１〜４回が好ましい。

【００４８】経口投与の場合に、請求項２記載の作用物質と組み合わせた請求項１記載の作用物質の最も少ない毎日の投与量はたとえば１００ｍｇである。 経口投与の場合に最も多い毎日の投与量は１２ｇをこえるべきでない。

【００４９】α−リポ酸のＲ−またはＳ−異性体と組み合わせた請求項２記載の組合せ成分の作用物質の１回量は、たとえばビタミンＥに対しては以下のようであることができる： ａ）経口医薬品の場合は、１０ｍｇ〜２ｇ、有利には２
０ｍｇ〜８００ｍｇ、特に、２５ｍｇ〜３００ｍｇ。

【００５０】ｂ）腸管外（たとえば筋肉内）医薬品の場合は、体重１ｋｇ当り０．１〜２５ｍｇ、有利には体重１ｋｇ当り０．２〜１５ｍｇ、特に体重１ｋｇ当り１〜
１９０ｍｇ。

【００５１】ｃ）吸入するための医薬品（溶液またはエアーゾル）の場合は体重１ｋｇ当り０．０１〜１５ｍ
ｇ、有利には体重１ｋｇ当り０．１ｍｇ〜１０ｍｇ、特に体重１ｋｇ当り０．５〜５ｍｇ。

【００５２】ａ）〜ｃ）による用量はたとえば毎日１〜
６回、有利には１〜４回投与することができる。

【００５３】ヒトにおけるα−リポ酸の酸化または還元したラセミ体またはＲ−またはＳ−異性体と組み合わせたビタミンＥの毎日の経口投与量は、たとえば体重１ｋ
ｇ当り０．１〜１２ｍｇであることができる。 組成物中のビタミンＥの１回量は、たとえば重量１ｋｇ当り０．
１〜２５ｍｇであり、その際、この投与量は有利には１
日当り４回まで投与する。 ビタミンＥの１日の投与量は、有利には２００〜８００ｍｇである。 従って、該医薬品は、有利にはガレヌス製剤中にビタミンＥ１０〜２
５０ｍｇを含有し、その際、そのような投与量は有利には４回投与する。

【００５４】治療のためには、たとえば組成物中のビタミンＥに対しては請求項２記載の作用物質０．００１ｍ
ｇ〜８００ｍｇの含量を有する錠剤を毎日３回１〜４錠またはたとえば静脈内注射の場合は請求項２記載の作用物質０．１０ｍｇ〜２００ｍｇを有する容積１〜１００
ｍｌのアンプル／注入瓶で毎日１〜４回が好ましい。

【００５５】経口投与の場合は最も少ない毎日の投与量は、たとえば組成物中のビタミンＥに対しては５０ｍｇ
である。 経口投与の場合の最も多い毎日の投与量は１．
５ｇをこえるべきでない。

【００５６】請求項１および２の医薬品は、人間の医学においては単独でまたはほかの製薬学的活性物質との混合物で使用することができる。 作用物質、Ｒ−もしくはＳ−α−リポ酸は、それぞれほかのレトロウィルス、特にＨＩＶに対して有効な物質、たとえばジデソキシイノシン、ジデソキシシチジン、特にα−インターフェロンおよび／またはアジドチミジン（ＡＺＴ）または静細胞因子、たとえばイホスファミドおよびエンドキサンと組み合わせることができる。

【００５７】請求項１の作用物質の記載された投与量は常にα−リポ酸、ジヒドロリポ酸または酸化または還元したＲ−もしくはＳ−α−リポ酸の遊離酸に関する。 塩の形でこれを使用する場合は、記載された配量／配量範囲をより高い分子量に相当して高めることができる。

【００５８】ほかの抗レトロウィルス性の有効な物質との組合せ（成分ｂ）の場合は、成分ｂとして１種のみの、および２種以上の（有利には２種の）抗レトロウィルス性の有効な物質を使用することができ、その際、後者の場合はここでこのために記載された配量をそれぞれ存在する抗レトロウィルスに有効な物質の合計に適用する。 “配量単位”という表現は常に、１日当り数回投与することができる１回量に関する。

【００５９】酵素単位の形で投与量が記載されている場合は、１日全体に適用される投与量であり、その際、そのような投与量は１回、しかしながら有利には分けて１
日にわたって（たとえば注入の形で）投与する。 酵素単位での投与量表示は特にα−インターフェロンに適用される。

【００６０】たとえば、ビタミンＥと、成分ｂ、たとえばＡＺＴを有するＲ−もしくはＳ−α−リポ酸との組合せのためには、両方の成分をそれぞれたとえば０．０
１：１００〜１００：１当量の割合で、特に１：１０〜
１０：１の割合で、有利には０．１：３〜３：１当量の割合で作用物質に混合することができる。 ビタミンＥとＲ−もしくはＳ−α−リポ酸およびα−インターフェロンとの組合せの場合は、３種の成分はたとえば以下の割合で存在することができる：Ｒ−もしくはＳ−α−リポ酸（成分ａ）、酵素単位α−インターフェロン８×１０
⁶ 〜酵素単位１×１０ ⁵に対して１５ｍｇ〜５０ｍｇ〜６
ｇ、特に酵素単位α−インターフェロン１〜４×１０ ⁶
に対して成分ａ０．５〜３ｇ。

【００６１】たとえばビタミンＥとＲ−もしくはＳ−α
−リポ酸およびほかのｂ）による成分からなる組合せにおいては、両方の成分は混合物として存在することができる。 しかしながら、一般に該成分は互いに別々にガレヌス製剤で存在し、その際、ここでこのために周知のガレヌス製剤が該当する。 たとえば１つの成分は錠剤としてまたは塗布された錠剤として、ほかの成分は粉末として、両者がカプセル剤で、および反対に１つの成分がペレットの形で、ほかのものは粉末、糖衣錠または錠剤としておよび反対に、そしてこの場合にたとえば両方の製剤がカプセル中に存在するかまたは多層または皮膜錠剤の形で存在する。 これに関しては、たとえばKarl Thoma
による刊行物、Arzneimittelstabilitaet,Frankfurt 19
78、たとえば２０７頁に記載されている。

【００６２】本発明による組成物は製品として存在することもでき、その際、それぞれ２つの個々の作用物質は完全に互いに分離した製剤で存在し、特に成分ｂ、および更に２つの成分（ａおよびｂ）は、アンプルおよび／
または注入瓶中に含有され、従って別々のまたは時間的に段階的な投与が可能である。

【００６３】そのように完全に分離した製剤が存在する場合は、これは互いに合体され、かつそれぞれの作用物質を配量単位中に同じ量でおよび相当する重量割合で含有し、配量単位内で作用物質は組み合わされた混合物で存在することができる。

【００６４】別々に使用するための製品においては、２
つの組成物成分を同時に投与しないことも可能である。
そのような場合には、たとえばビタミンＥを筋肉内でおよびＲ−もしくはＳ−α−リポ酸を持続注入として投与することができ（投与量たとえば１日当り２〜５ｇ）および第３の成分ｂを同時に（投与量５０〜８００ｍｇまたは酵素単位１〜８×１０ ⁶ 、有利には筋肉内で）または１日当り持続注入としてまたはＲ−もしくはＳ−リポ酸をたとえば１日４回投与することができ（１回量たとえば０．５〜２ｇ）およびほかの成分ｂを同時に投与する（投与量たとえば５０〜２００ｍｇもしくは酵素単位０．５〜３×１０ ⁶ ）。 その場合にはたとえば成分ｂの別の１〜３用量（たとえば５０〜２００ｍｇもしくは酵素単位０．５〜３×１０ ⁶ ）をそれぞれ６および／または１２時間の間隔をおいて続けることができる。

【００６５】本発明による製剤／製品は有利には付加的にビタミン、たとえばパントテン酸および／または葉酸を含有することができる。

【００６６】レトロウィルス、特にＨＩＶウィルスにより引き起こされる病気の治療のためには、相当する医薬品は、たとえばＲ−もしくはＳ−α−リポ酸と組み合わせたビタミンＥを、体内に１回以上の投与でビタミンＥ
の作用含量が０．００１〜１２ｍｇ／ｋｇ、有利には０．１〜１０ｍｇ、特に体重１ｋｇ当り０．２〜８ｍｇ
のような量で含有するかもしくは投与すべきである。

【００６７】鎮痛作用のためのＲ−またはＳ−α−リポ酸と前記のビタミンＥとの組成物のための一般的な投与量範囲としては、たとえば以下のものが該当する：α−
リポ酸のＲ−またはＳ−異性体、体重１ｋｇ当り１〜１
００ｍｇと組み合わせた経口のビタミンＥ、体重１ｋｇ
当り０．５〜２０ｍｇ。

【００６８】消炎性および細胞保護作用のためのＲ−α
−リポ酸と前記ビタミンとの組成物の一般的な配量範囲としては、たとえば以下のものが該当する：α−リポ酸のＲ−またはＳ−異性体、体重１ｋｇ当り１〜１００ｍ
ｇと組み合わせた経口のビタミンＥ、体重１ｋｇ当り０．５〜１５ｍｇ。

【００６９】解毒性の、重金属解毒作用にはたとえば以下のものが該当する：α−リポ酸のＲ−またはＳ−異性体、体重１ｋｇ当り１〜１００ｍｇと組み合わせた経口のビタミンＥ、体重１ｋｇ当り０．５〜２５ｍｇ。

【００７０】抗アレルギー性および免疫促進作用にはたとえば以下のものが該当する：α−リポ酸のＲ−またはＳ−異性体、体重１ｋｇ当り１〜１００ｍｇと組み合わせた経口のビタミンＥ、体重１ｋｇ当り０．５〜２０ｍ
ｇ。

【００７１】抗腫瘍性作用にはたとえば以下のものが該当する：α−リポ酸のＲ−またはＳ−異性体、体重１ｋ
ｇ当り１〜１００ｍｇと組み合わせた経口のビタミンＥ、体重１ｋｇ当り０．５〜２５ｍｇ。

【００７２】抗糖尿作用にはたとえば以下のものが該当する：α−リポ酸のＲ−またはＳ−異性体、体重１ｋｇ
当り１〜１００ｍｇと組み合わせた経口のビタミンＥ、
体重１ｋｇ当り０．５〜２０ｍｇ。

【００７３】適応としてはたとえば以下のものが該当する：炎症性、変質関節性および特別のリューマチ性疾患、非リューマチ性の炎症および腫れた状態、変形性関節症、軟骨疾患、関節周囲炎、皮膚の炎症性および非炎症性疾患、たとえば神経皮膚炎および乾せん、胃腸の管の炎症性および非炎症性の疾患、たとえば胃炎、胃潰瘍、回腸炎、十二指腸炎、カンピロバクテリアピロリシ（Campylobacter pylorici）の感染、空腸炎、大腸炎、
糖尿病タイプＩおよびＩＩ、インシュリン耐性、糖尿病由来の、アルコール性の、肝臓および尿毒性由来の多発性神経疾患、肝臓実質変性、肝炎、脂肪肝および脂肪性肝硬変、重金属毒性、たとえば銅、亜鉛、カドミウム、
ニッケル、鉛および砒素、および放射性アイソトープ毒性、および慢性の肝臓疾患、炎症性呼吸器疾患、たとえば気管支喘息、類肉腫症、ＡＲＤＳ（急性の呼吸器の苦痛症候群）、ＺＮＳの変性疾患、急性の虚血状態、心筋梗塞、腎臓実質変性。

【００７４】鎮痛性の重金属解毒性、解毒性の抗糖尿性、免疫促進性もしくは細胞保護性の、抗壊死性もしくは消炎性作用のための本発明による投与形態の１日の用量は、たとえばＲ−αリポ酸またはＳ−α−リポ酸０．
１〜２０００ｍｇ、有利には１５〜６００ｍｇおよび特に５０〜２００ｍｇと組み合わせたビタミンＥ、０．０
１〜８００ｍｇ、有利には０．１〜６００ｍｇからなる。

【００７５】本発明により、α−リポ酸の光学的異性体１０〜６００ｍｇ（Ｒ−もしくはＳ−形でそれぞれ）と組み合わせたビタミンＥ０．１〜８００ｍｇ、有利にはビタミンＥ１〜６００ｍｇの、前記ビタミンＥとα−リポ酸の光学的異性体（Ｒ−もしくはＳ−形でそれぞれ）
との組成物の１日の投与量は、たとえば２５〜４００ｍ
ｇまたは１０〜２００ｍｇを投与することができる。 細胞保護作用のためのおよび苦痛および炎症状態を治療するための最も多い１日の投与量は、ラセミ体またはα−
リポ酸のＲ−またはＳ−形に対して１．２ｍｇおよびビタミンＥに対して８００ｍｇをこえるべきでない。 １日の投与量は全部の量を１回の投与の形でまたは１日当り１〜６回、特に１〜４回の部分的用量の形で使用することができる。 一般に毎日１〜４回、特に１〜３回の投与が有利である。

【００７６】たとえば、ビタミンＥ（組成物中のビタミンＥの経口投与に対しては０．１〜８００ｍｇおよび組成物中のビタミンＥの筋肉内投与に対しては０．１〜２
０ｍｇ／ｋｇ）との組成物における有利な１日の投与量は、Ｒ−α−リポ酸およびＳ−α−リポ酸に対しては有利には腸管外投与の形で１００ｍｇおよび経口投与の形で４００ｍｇである。

【００７７】特に、たとえば請求項２記載の作用物質との組成物中のα−リポ酸のＲ−またはＳ−異性体の腸管外投与形態に対する１日の投与量は、経口投与に対しては３００および６００ｍｇであることができる。

【００７８】該医薬品は経口投与が有利である。 たとえばビタミンＥはＲ−α−リポ酸およびＳ−α−リポ酸との組成物中で特に溶液の形で投与することができ、たとえば経口、局所的、腸管外で（静脈内、関節内、筋肉内、皮下）、吸入で、皮膚を貫いて（transdermal）投与する。 作用物質としてたとえばビタミンＥをＲ−α−
リポ酸またはＳ−α−リポ酸との組成物中に含有する医薬品は、たとえば錠剤、カプセル剤丸薬または糖衣錠、
粒状物、ペレット、硬膏、溶液またはエマルションの形で製剤にすることができ、この場合に作用物質はそれぞれ場合により相当する助剤および担持物質と組み合わせることができる。 １０〜６００ｍｇの溶液の場合は、たとえば２５〜４００ｍｇまたは１０〜２００ｍｇを投与する、抗糖尿性、免疫促進性、抗アレルギ性、細胞保護性の作用のためのおよび苦痛および炎症状態の治療のための最も多い１日の投与量は、たとえばビタミンＥとα
−リポ酸のＲ−またはＳ−異性体との組成物のためにはビタミンＥに対して８００ｍｇおよびα−リポ酸のＲ−
またはＳ−異性体に対しては１．２ｇをこえるべきでない。

【００７９】解毒性の重金属解毒作用のための最も多い１日の投与量は、たとえばビタミンＥとα−リポ酸のＲ
−またはＳ−異性体との組成物のためには、ビタミンＥ
に対しては経口で１２００ｍｇおよびα−リポ酸のＲ−
またはＳ−異性体に対しては１２００ｍｇをこえるべきでない。

【００８０】１日の用量は全部の量を１回の投与の形でまたは１日当り１〜６回、特に１〜４回の部分的用量の形で使用することができる。 一般に毎日１〜４回、特に１〜３回の投与が有利である。

【００８１】たとえば組成物中の有利な１日の投与量は、ビタミンＥに対して経口で８００ｍｇ、有利には経口で６００ｍｇおよび腸管外でビタミンＥに対して体重１ｋｇ当り１５ｍｇを筋肉内でおよびＲ−α−リポ酸およびＳ−α−リポ酸に対して有利には腸管外投与のためには８０ｍｇおよび経口投与のためには２００ｍｇである。

【００８２】例えば、ビタミンＥと組合せたＲ−α−リポ酸およびＳ−α−リポ酸は、殊に、溶液の形で、例えば経口、局所、腸管外（静脈内、関節内、筋肉内、皮下）、吸入または経皮投与することもできる。 作用物質として、Ｒ−α−リポ酸またはＳ−α−リポ酸と組合せたビタミンＥを含有している医薬は、例えば錠剤、カプセル剤、丸薬または糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、膏薬、溶液または乳濁液の形で調製することができ、この場合、作用物質は、それぞれ場合によっては、相応する助剤および担持剤と組合わされる。 溶液の場合、前記医薬は、例えばα−リポ酸の光学異性体の１つ（それぞれＲ−形またはＳ−形）０．５〜２０重量％、有利に１〜
１０重量％を、それぞれビタミン０．００１〜１０重量％と一緒に含有する。

【００８３】α−リポ酸の光学異性体またはその治療的に使用可能な塩（それぞれ、Ｒ形またはＳ形）と組合せたビタミンＥを有する医薬の配量単位は、例えば次のものを含むことができる： ａ． ）経口医薬形の場合：例えば、ビタミンＥ０．１〜
８００ｍｇ、有利に１〜４００ｍｇ、殊に１〜３００ｍ
ｇと組合せたα−リポ酸の光学異性体１０〜１２００ｍ
ｇ、有利に２０〜６００ｍｇ、殊に５０〜４００ｍｇ。

【００８４】この用量は、例えば１日当たり１〜６回、
有利に１〜４回、殊に１〜３回投与することができる。
しかしながら、細胞保護作用並びに苦痛状態および炎症状態の処置のためは、α−リポ酸の光学異性体の１日当たりの全投与量は、１２００ｍｇを超えてはならないし、例えばビタミンＥの１日当たりの全投与量は、８０
０ｍｇを超えてはならない。 同じことは、次のｂ）〜
ｅ）に記載された医薬形にも当てはまる。

【００８５】更に、解毒作用および重金属解毒作用のためには、α−リポ酸のＲ−またはＳ−光学異性体の１日当たりの全投与量は、２０００ｍｇを超えてはならないし、例えばビタミンＥの１日当たりの全投与量は、１２
００ｍｇを超えてはならない。

【００８６】ｂ． ）腸管外医薬形（例えば、静脈内、筋肉内または関節内）の場合：例えば、ビタミンＥ（筋肉内）体重１ｋｇ当たり０．０１〜２０ｍｇ、有利に体重１ｋｇ当たり０．１〜１２ｍｇ、殊に体重１ｋｇ当たり１〜１０ｍｇと組合せたα−リポ酸の光学異性体１０〜
６００ｍｇ、有利に１５〜５００ｍｇ、殊に２０〜３０
０ｍｇ。

【００８７】この用量は、例えば１日当たり１〜６回、
有利に１〜４回、殊に１〜３回投与することができる。

【００８８】ｃ． ）次の組合せでの皮膚および粘膜上への投与のための医薬形（例えば、溶液、ローション剤、
乳濁液、軟膏、膏薬等）の場合：例えば、組合せ成分のビタミンＥ０．１〜６００ｍｇ、有利に１〜４００ｍ
ｇ、殊に５〜２００ｍｇと組合せたＲ−α−リポ酸またはＳ−α−リポ酸１０〜５００ｍｇ、有利に４０〜２５
０ｍｇ、殊に５０〜２００ｍｇ。

【００８９】前記の用量は、例えば１日当たり１〜６
回、有利に１〜４回、殊に１〜３回投与することができる。

【００９０】ｄ． ）吸引のための医薬形（溶液またはアエロゾル）の場合：例えば、ビタミンＥ、有利に０．０
０１〜２０ｍｇ／ｋｇ、殊に０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ
と組合せたＲ−α−リポ酸またはＳ−α−リポ酸０．０
１〜３００ｍｇ、有利に０．２５〜１５０ｍｇ、殊に０．５〜８０ｍｇ。

【００９１】前記の用量は、例えば１日当たり１〜６
回、有利に１〜４回、殊に１〜３回投与することができる。

【００９２】溶液が使用される場合には、α−リポ酸の光学的異性体および組合せた形で含まれるビタミンは、
有利に塩の形で使用される。

【００９３】勿論また、上記の配量単位２ないし例えば６倍を含有する調製剤を製造することもできる。 殊に、
錠剤およびカプセル剤は、請求項２の作用物質、例えばビタミンＥ１〜１２００ｍｇと組合せた形で請求項１の作用物質、Ｒ−α−リポ酸またはＳ−α−リポ酸２０〜
８００ｍｇを含有し、ペレット剤、粉末剤または顆粒剤は、請求項２の作用物質、例えばビタミンＥ１〜８００
ｍｇと組合せた形で請求項１の作用物質２０〜４００ｍ
ｇを含有し、座薬は、請求項２の作用物質、例えばビタミンＥ１〜６００ｍｇと組合せた形で請求項１の作用物質２０〜３００ｍｇを含有する。

【００９４】レトロウイルス（例えば、ＡＩＤＳ）の撲滅のため、１日投与量は、例えば、ビタミンＥ１〜１２
００ｍｇと組合せたα−リポ酸のＲ−またはＳ−異性体４〜６ｇである。

【００９５】従って、相応する医薬剤は、有利にビタミンＥ５ｍｇないし１ｇと組合せた形で、Ｒ−α−リポ酸またはＳ−α−リポ酸を、１回量（配量単位）で、例えば６００ｍｇないし１．５ｇの量で含有する。

【００９６】前記の配量は、記載されたビタミンと、例えばα−リポ酸の遊離光学異性体との組成物に、常に関連している。 α−リポ酸の光学異性体が塩の形で使用される場合には、記載された配量／配量範囲は、より高いモル重量に従って相応して増大する。

【００９７】例えば、ビタミンＥのようなビタミンとα
−リポ酸の光学異性体との組成物が動物に使用される場合には、殊に、次の適用が該当する：汎白血球減少症（Ｐａｎｌｅｕｋｏｐｅｎｉｅ）、ジステンパー、ヘパトーゼ、変形性関節症、関節炎および皮膚炎。

【００９８】動物の治療のためには、例えば次の配量が該当する（α−リポ酸のＲ形並びにＳ形と組合せたビタミンＥ）。

【００９９】猫の治療のために、経口の１回量は、一般に、例えばビタミンＥ体重１ｋｇ当たり０．１〜１００
ｍｇ、有利に１ｋｇ当たり１〜８０ｍｇ、殊に１ｋｇ当たり２〜４０ｍｇと組合せた請求項１の作用物質ほぼ２
ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇの間であり、腸管外投与量は、請求項２の作用物質、例えばビタミンＥ０．０１ｍ
ｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、有利に０．１〜８ｍｇ／ｋ
ｇ、殊に１〜４ｍｇ／ｋｇと組合せた請求項１の作用物質、体重１ｋｇ当たり０．５〜４０ｍｇ／ｋｇである。

【０１００】馬および家畜の場合の関節症の治療のために、経口の１回量は、一般に、組成物中で、請求項１の作用物質については、体重１ｋｇ当たりほぼ２ｍｇ〜１
００ｍｇの間および請求項２の作用物質については、体重１ｋｇ当たりほぼ２ｍｇ〜１００ｍｇであり、腸管外投与量は、組成物中で、請求項１の作用物質については、体重１ｋｇ当たりほぼ０．５〜５０ｍｇおよび請求項２の作用物質については、体重１ｋｇ当たりほぼ０．
００５〜２０ｍｇである。

【０１０１】請求項２の作用物質および、例えばα−リポ酸の光学異性体のような請求項１の作用物質は、製薬学的組成物および調剤の製造に適している。 製薬学的組成物もしくは医薬剤は、作用物質として、例えばα−リポ酸の光学異性体を、場合によっては請求項２の作用物質または別の薬理学的もしくは製薬学的有効物質と混合して含有している。 医薬剤は、公知方法で製造され、この場合、公知および常用の製薬学的助剤並びにその他の常用の担持剤および希釈剤を使用してもよい。 この種の担持剤および助剤としては、例えば、次の文献に、薬学、美容術および隣接分野のための助剤として推奨されているかもしくは記載されているような物質が該当する：Ｕｌｌｍａｎｎｓ Ｅｎｚｙｋｌｏｐａｅｄｉｅ
ｄｅｒ ｔｅｃｈｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ、第４
巻（１９５３年）、第１〜３９頁；Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、
第５２巻（１９６３年）、第９１８頁以降、Ｃｚｅｔｓ
ｃｈ−Ｌｉｎｄｅｎｗａｌｄ社刊、薬学および隣接分野のための助剤；Ｐｈａｒｍ． Ｉｎｄ． 、第２号（１９６
１年）第７２頁以降、Ｄｒ． Ｈ． Ｐ． Ｆｉｅｄｌｅｒ、
Ｌｅｘｉｋｏｎ ｄｅｒ Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ ｆ
ｕｅｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，Ｋｏｓｍｅｔｉｋ ｕｎ
ｄ Ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ Ｇｅｂｉｅｔｅ、Ｃａｎ
ｔｏｒ ＫＧ、ＷｕｅｒｔｔｅｍｂｅｒｇのＡｕｌｅｎ
ｄｏｒｆ在（１９８９年）。

【０１０２】請求項２のビタミンおよび請求項１の作用物質、例えばＲ−もしくはＳ−α−リポ酸の製薬学的およびガレヌス製薬的使用は、常用の標準方法により行われる。

【０１０３】例えば、ビタミンＥ１〜５ｍｌ中で、例えばジヒドロリポ酸２５０ｍｇまたはビタミンＥ１０ｍｌ
中で、例えばＲ−α−もしくはＳ−α−リポ酸２５０ｍ
ｇおよび／または助剤もしくは担持剤を撹拌するまたは均質化することによって（例えば、常用の混合装置を用いて）良好に混合し（透明の溶液）、この場合、一般に、２０〜５０℃、有利に２０〜４０℃の温度、殊に室温で作業される。 その他の点では、次の基本文献が指摘される：Ｓｕｃｋｅｒ，Ｆｕｃｈｓ，Ｓｐｅｉｓｅｒ，
Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇ
ｉｅ、Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒ
ｔ在、１９７８年。

【０１０４】請求項１の作用物質、例えばＲ−もしくはＳ−α−リポ酸を有する請求項２の作用物質もしくは医薬剤は、皮膚または粘膜上または体内、例えば経口、腸管内、肺、鼻、舌、静脈内、動脈内、心臓内、筋肉内、
腹腔内、皮内、皮下に投与することができる。

【０１０５】腸管外調剤形は、殊に滅菌もしくは滅菌された製品である。

【０１０６】例えば、塩の形のＲ−もしくはＳ−α−リポ酸と組合せたビタミンＥが使用される場合には、塩形成剤は、過剰量で、即ち、当モル量よりも多くの量で使用してもよい。

【０１０７】担持剤および助剤の例は、ゼラチン、粗糖または乳糖のような天然の糖、レシチン、ペクチン、澱粉（例えば、トウモロコシ澱粉またはアミローゼ）、シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテート、アラビアゴム、アルギン酸、チロース、タルク、
石松、珪酸（例えば、コロイド状）、セルロース、セルロース誘導体（例えば、セルロース−ヒドロキシ基が部分的に低級飽和脂肪アルコールおよび／または低級飽和脂肪オキシアルコールでエーテル化されているセルロースエーテル、例えばメチルオキシプロピルセルロース、
メチルセルロース、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート）、Ｃ原子１２〜２２個を有する脂肪酸並びに脂肪酸のマグネシウム塩、カルシウム塩またはアルミニウム塩、殊に飽和脂肪酸（例えば、ステアリン酸塩）、乳化剤、油および脂肪、殊に植物性油（例えば、落花生油、
ひまし油、オリーブ油、ごま油、綿実油、トウモロコシ油、小麦胚油、ひまわり実油、タラ肝油、それぞれ水素化もされる）；グリセリンエステルおよび飽和脂肪酸Ｃ
₁₂ Ｈ ₂₄ Ｏ ₂ 〜Ｃ ₁₈ Ｈ ₃₆ Ｏ ₂からなるポリグリセリンエステルおよびその混合物、この場合、グリセリン−ヒドロキシ基は、完全にエステル化されているかあるいはまた部分的にのみエステル化され（例えば、モノグリセリド、
ジグリセリドおよびトリグリセリド）、製薬学的に認容性の一価または多価アルコールおよびポリグリコール、
例えばポリエチレングリコール（分子量範囲、例えば３
００〜１５００）並びにその誘導体、ポリエチレンオキシド、場合によってはエーテル化されていてもよい、一価の脂肪アルコール（Ｃ原子１〜２０個）または多価アルコール、例えばグリコール、グリセリン、ジエチレングリコール、ペンタエリトリット、ソルビット、マンニット等を有する脂肪族飽和または不飽和脂肪酸（Ｃ原子２〜２２個、殊にＣ原子１０〜１８個）のエステルであり、一級アルコールを有するクエン酸のエステル、酢酸、尿素、安息香酸ベンジル、ジオキサレン、グリセリンホルマール、テトラヒドロフルフリルアルコール、Ｃ
₁ 〜Ｃ ₁₂アルコールを有するポリグリコールエーテル、
ジメチルアセトアミド、ラクトアミド、ラクターゼ、炭酸エチル、シリコーン（殊に、中くらいの粘度のポリジメチルシロキサン）、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、燐酸カルシウム、燐酸ナトリウム、炭酸マグネシウムおよびその類似物である。 他の助剤としては、分解を引き起こす（いわゆる崩壊剤）物質、例えば架橋ポリビニルピロリドン、ナトリウムカルボキシメチル澱粉、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたは微晶質セルロースが該当する。 同様に、公知の助剤を使用することができる。 この種のものとしては、例えば次のものが該当する：アクリル酸および／またはメタクリル酸および／またはそのエステルの重合体並びに共重合体；アンモニウム基の僅かな含量を有するアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルからなる共重合体（例えば、ユードラギットＲ（ＥｕｄｒａｇｉｔＲ）ＲＳ）、アクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルおよびトリメチルアンモニウムメタクリレートからなる共重合体（例えば、ユードラギットＲ（ＥｕｄｒａｇｉｔＲ）Ｒ
Ｌ）；ポリ酢酸ビニル；脂肪、油、ロウ、脂肪アルコール；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートまたは−アセテートサクシネート；セルロースアセテートフタレート、澱粉アセテートフタレート並びにポリビニルアセテートフタレート；カルボキシメチルセルロース；メチルセルロースフタレート、メチルセルロースサクシネート、−フタレートサクシネート並びにメチルセルロースフタルレート半エステル；ゼイン；エチルセルロース並びにエチルセルロースサクシネート；セラック、グルテン；エチルカルボキシエチルセルロース；エタクリレート−無水マレイン酸共重合体；無水マレイン酸ビニル−メチルエーテル共重合体；スチロール−マレイン酸共重合体；２−エチル−ヘキシル−アクリレート無水マレイン酸；クロトン酸−ビニルアセテート共重合体；グルタミン酸／グルタミン酸エステル共重合体；カルボキシメチルエチル−セルロースグリセリンモノ−オクタン酸塩；セルロースアセテートサクシネート；ポリアルギニン。 被覆剤のための可塑性付与剤としては、次のものが該当する：クエン酸および酒石酸（アセチルトリエチルシトラート、アセチルトリブチル−、トリブチル−およびトリエチル−シトラート）；グリセリンおよびグリセリンエステル（グリセリンジアセテート、−トリアセテート、アテチル化したモノグリセリドおよびひまし油）；フタル酸エステル（ジブチル−、ジアミル−、ジエチル−、ジメチル−、ジプロピル−フタレート）、ジ−（２−メトキシ−または２−エトキシエチル）−フタレート、エチルフタリル−グリコレート、ブチルフタリルエチルグリコレートおよびブチルグリコレート；アルコール（種々の鎖長のプロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、アジピン酸塩（ジエチル−アジピン酸塩、ジ−（２−メトキシ−または２−エトキシエチル）−アジピン酸塩）；ベンゾフェノン；ジエチルセバシン酸塩およびジブチルセバシン酸塩、ジブチルサクシネート、ジブチル酒石酸塩；ジエチレングリコールジプロピオン酸塩；エチレングリコルジアセテート、−ジブチレート、−ジプロピオン酸塩；トリブチル燐酸塩、−トリブチリン、ポリエチレングリコールソルビタンモノオレイン酸塩（ポリソルベート、例えばポリソルベート８０）；ソルビタンモノオレイン酸塩。 溶液または懸濁液の製造のためには、例えば水または生理学的に認容性の有機溶剤、例えばアルコール（エタノール、プロパノール、イソプロパノール、１，２−プロピレングリコール、ポリグリコールおよびその誘導体、脂肪アルコールおよびグリセリンの部分エステル）、油（例えば、落花生油、オリーブ油、ごま油、扁桃油、ひまわり油、大豆油およびひまし油）、パラフィン、ジメチルスルホキシド、トリグリセリドおよびその類似物が該当する。 注射可能な溶液または懸濁液には、例えば非毒性腸管外認容性希釈剤または溶剤、例えば水、１，３
−ブタンジオール、エタノール、１，２−プロピレングリコール、水との混合物中のポリグリコール、グリセロール、リンゲル液、等張性食塩水あるいはまた専ら合成モノ−またはジグリセリドまたはオレイン酸のような脂肪酸の硬化油が該当する。

【０１０８】調剤の製造の場合に、公知および常用の溶剤、例えば乳化剤を使用することができる。 溶剤および乳化剤としては、例えば次のものが該当する：ポリビニルピロリドン、ソルビタン脂肪酸エステル、例えばソルビタントリオレフィン酸塩、ホスファチド、例えばレシチン、アカシア、トラガカント、ポリオキシエチル化したソルビタンモノオレイン酸塩およびソルビタンの別のエトキシル化した脂肪酸エステル、ポリオキシエチル化した脂肪、ポリオキシエチル化したオレオトリグリセリド、−リノール化したオレオトリグリセリド、脂肪アルコール、アルキルフェノールまたは脂肪酸あるいはまた１−メチル−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリドン−（２）のポリエチレンオキシド縮合生成物。

【０１０９】この場合、ポリオキシエチル化とは、当該の物質がポリオキシエチレン鎖を有し、その重合度が、
一般に、２〜４０、殊に１０〜２０であることを意味する。 この種のポリオキシエチル化した物質は、例えばヒドロキシル基含有化合物（例えば、モノ−またはジグリセリドまたは不飽和化合物、例えばオレイン酸基を含有するもの）と、酸化エチレンとの反応によって得ることができる（例えば、グリセリド１モル当たり酸化エチレン４０モル）。 オレオトリグリセリドの例は、オリーブ油、落花生油、ひまし油、ごま油、綿実油およびトウモロコシ油である。

【０１１０】Ｄｒ． Ｈ． Ｐ． Ｆｉｅｄｌｅｒ“Ｌｅｘｉ
ｋｏｎ ｄｅｒ Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ ｆｕｅｒ
Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，Ｋｏｓｍｅｔｉｋ ｕｎｄ ａｎ
ｇｒｅｎｚｅｎｄｅ Ｇｅｂｉｅｔｅ”１９７１年、第１９１〜１９５頁も参照のこと。

【０１１１】その上更に、保存剤、安定剤、緩衝剤、矯味剤、甘味料、着色料、酸化防止剤および錯体形成剤等の添加が可能である。 錯体形成剤としては、例えば次のものが該当する：キレート形成剤、例えばエチレンジアミノテトラ酢酸、ニトリロトリ酢酸、ジエチレントリアミンペンタ酢酸並びにその塩。 更に、錯体形成剤としては、例えばＲ−またはＳ−α−リポ酸と組合せた請求項２の作用物質が空隙に入り込んでいるようなものも該当する。 これに関する例は、尿素、チオ尿素、シクロデキストリン、アミローゼである。 場合によっては、作用物質分子の安定化のために、生理学的に認容性の塩基または緩衝剤で、約６〜９のｐＨ領域に調節される。 一般に、できるだけ中性から弱塩基性まで（ｐＨ８まで）のｐＨ値が有利である。

【０１１２】酸化防止剤としては、例えば亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、アスコルビルパルミチン酸塩、−
ミリスチン酸塩、−ステアリン酸塩、没食子酸、没食子酸アルキルエステル、ブチルヒドロキシアニゾール、ノルジヒドログアヤレット酸（Ｎｏｒｄｉｈｙｄｒｏｇｕ
ａｊａｒｅｔｓａｅｕｒｅ）、トコフェロール並びに相乗剤（重金属を錯体形成によって結合する物質、例えばレシチン、アスコルビン酸、燐酸、エチレンジアミノテトラ酢酸、クエン酸、酒石酸）が使用される。 相乗剤の添加は、酸化防止剤の抗酸素作用を著しく高める。

【０１１３】保存剤としては、例えばソルビン酸、ｐ−
ヒドロキシ安息香酸エステル（例えば、低級アルキルエステル）、安息香酸、安息香酸ナトリウム、トリクロルイソブチルアルコール、フェノール、クレゾール、塩化ベンゼトニウム、クロルヘキシジンおよびホルマリン誘導体が該当する。

【０１１４】

【実施例】

例 １ ジヒドロリポ酸またはＲ−もしくはＳ−α−リポ酸５０
ｍｇおよびα−トコフェロール２００ｍｇもしくはα−
トコフェロールアセテート２００ｍｇを有する座薬 アスコルビルパルミチン酸塩５ｇおよびＯｘｙｎｅｘ
ＬＸ（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）（Ｏｘｙ
ｎｅｘ ＬＸは、脂肪および脂肪含有の食料品のための市販の添加剤である。 これは、淡褐色ないし褐色のロウ状の物質であり、５５℃に加熱の際に溶融して透明な褐色の液体になり、トコフェロール、アスコルビルパルミチン酸塩、クエン酸およびレシチンを含有する）５ｇ
を、溶融した固脂（固脂は、Ｃ ₁₀ Ｈ ₂₀ Ｏ ₂ 〜Ｃ ₁₈ Ｈ ₃₆ Ｏ ₂
の飽和脂肪酸のモノ−、ジ−およびトリグリセリデンである）１７５ｇ中で懸濁させる。 引続き、α−トコフェロール２０ｇおよびジヒドロリポ酸５ｇを混入し、この混合物を均質化後に、中空セル中に２．３ｍｌ流し込みかつ冷却する。 密閉後に、中空セルに窒素でガス処理する。

【０１１５】重量２．１ｇの座薬は、ジヒドロリポ酸５
０ｍｇおよびα−トコフェロール２００ｍｇを含有している。

【０１１６】同様に、Ｒ−またはＳ−α−リポ酸を有する座薬は、ジヒドロリポ酸の代りに、Ｒ−またはＳ−α
−リポ酸の同量を使用する場合に、製造することができる。 例 ２ ジヒドロリポ酸またはＲ−もしくはＳ−α−リポ酸２０
０ｍｇおよびα−トコフェロールもしくはα−トコフェロールアセテート５００ｍｇを有するカプセル剤Ｒ−α
−リポ酸２００ｇを、α−トコフェロール５００ｍｇと混合する。 引続き、ミグリオール（Ｍｉｇｌｙｏｌ）
（登録商標）−中性油５９５ｇ（ミグリロール（登録商標）は、中程度の鎖状のトリグリセリデンの市販の混合物である）、ソルビトールシロップ１００ｇおよびグリセロール２５ｇを混入し、この混合物をサイズ００のカプセル剤中に入れる。 重量１．４２ｇのカプセル剤は、
Ｒ−もしくはＳ−α−リポ酸２００ｍｇおよびα−トコフェロール５００ｍｇを含有する。

【０１１７】同様に、ジヒドロリポ酸またはＳ−α−リポ酸を有するカプセル剤は、Ｒ−α−リポ酸の代りに、
ジヒドロリポ酸またはＳ−α−リポ酸の同量を使用する場合に、製造することができる。

【０１１８】例 ３ １０ｍｌ中、Ｒ−もしくはＳ−α−リポ酸２５０ｍｇおよびビタミンＣ（アスコルビン酸）２５０ｍｇを有するアンプル剤 Ｒ−α−リポ酸２５０ｇを、トロメタモル（２−アミノ−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール）
３５２．３ｇと一緒に、注射目的のための水８ｌと１，
２−プロフィレングリコール２００ｇとからなる混合物中に撹拌しながら溶解する。 引続き、ビタミンＣ２５０
ｇを、前記配合物中に溶解する。 この溶液を、注射目的のための水で１０ｌに増量し、引続き、ガラス繊維前フィルターを有する孔径０．２μモルの膜フィルターを通して濾過する。 この濾液を、無菌条件下で、滅菌された１０ｍｌのアンプル中に１０ｍｌ充填する。

【０１１９】１つのアンプルは、注射液１０ｍｌ中に、
トロメタモル塩としてのＲ−α−リポ酸２５０ｍｇおよびビタミン２５０ｍｇを含有する。

【０１２０】同様に、Ｓ−α−リポ酸を有するアンプル剤は、Ｒ−α−リポ酸の代りに、Ｓ−α−リポ酸の同量を使用する場合に、製造することができる。

【０１２１】例 ４ Ｓ−もしくはＲ−α−リポ酸５０ｍｇおよびビタミンＣ
アスコルビン酸５０ｍｇを有する錠剤 Ｓ−α−リポ酸２５０ｇおよびビタミンＣ２５０ｇを、
微晶質セルロース５５０ｇと一緒にして均一に擦る。 混合物の篩別後に、澱粉（ｓｔａｒｃｈ１５００／ｃｏｌ
ｏｒｃｏｎ）２５０ｇ、ラクトース６８２．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム１５ｇおよび高分散二酸化珪素２．５ｇを混入し、この混合物を圧縮して重量４００．
０ｍｇの錠剤にする。

【０１２２】１つの錠剤は、Ｓ−α−リポ酸５０ｍｇおよびビタミンＣ５０ｍｇを含有する。

【０１２３】同様に、Ｒ−α−リポ酸５０ｍｇを有する錠剤は、Ｓ−α−リポ酸２５０ｇの代りに、Ｒ−α−リポ酸の同量を使用する場合に、製造することができる。

【０１２４】場合によっては、この錠剤に、常法により胃液可溶性または胃液透過性の皮膜を備えさせることができる。

【０１２５】例 ５ 注射液４ｍｌ中に、ジヒドロリポ酸５０ｍｇまたはＲ−
もしくはＳ−α−リポ酸５０ｍｇおよびα−トコフェロ−ルアセテート２００ｍｇを有するアンプル剤 Ｒ−α−リポ酸５０ｇを、α−トコフェロ−ルアセテート７５０ｇで溶解する。 この溶液を、中性油３２００ｇ
で増量する。

【０１２６】この溶液を、γ線またはβ線を用いて滅菌し、無菌条件下で、滅菌された１０ｍｌのアンプル中に１０ｍｌ充填する。 ４ｍｌのアンプルは、Ｒ−α−リポ酸５０ｍｇおよびα−トコフェロ−ルアセテート２００
ｍｇを含有する。

【０１２７】同様に、ジヒドロリポ酸またはＳ−α−リポ酸を有するアンプル剤は、Ｒ−α−リポ酸の代りに、
ジヒドロリポ酸またはＳ−α−リポ酸の同量を使用する場合に、製造することができる。

【０１２８】例 ６ ジヒドロリポ酸２％またはＲ−もしくはＳ−α−リポ酸２％およびα−トコフェロ−ルアセテート２％を有する軟膏 Ｒ−αリポ酸２０ｇを、α−トコフェロ−ルアセテート２０ｇと一緒に白色ワセリン４００ｇおよび７０％のソルビトール１００ｇおよびセチルアルコールおよびステアリルアルコール１００ｇおよび羊毛脂３６０ｇと混合する。 前記混合物を、均一化後に滅菌条件下で５０ｇの管に充填する。

【０１２９】この軟膏は、Ｒ−α−リポ酸２％およびα
−トコフェロ−ルアセテート２％を含有する。

【０１３０】同様に、ジヒドロリポ酸またはＳ−α−リポ酸を有する軟膏は、Ｒ−α−リポ酸の代りに、ジヒドロリポ酸またはＳ−α−リポ酸の同量を使用する場合に、製造することができる。

【０１３１】例 ７ Ｓ−もしくはＲ−α−リポ酸１２０ｍｇおよびビタミンＣアスコルビン酸６１ｍｇを有する錠剤 Ｓ−α−リポ酸８２５ｇおよびビタミンＣ４２５ｇを、
微晶質セルロース５５０ｇと一緒にして均一に擦る。 混合物の篩別後に、澱粉（ｓｔａｒｃｈ１５００／ｃｏｌ
ｏｒｃｏｎ）２５０ｇ、ラクトース６８２．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム１５ｇおよび高分散二酸化珪素２．５ｇを混入し、この混合物を圧縮して重量４００．
０ｍｇの錠剤にする。

【０１３２】１つの錠剤は、Ｓ−α−リポ酸１２０ｍｇ
およびビタミンＣ６１ｍｇを含有する。

【０１３３】同様に、Ｒ−α−リポ酸１２０ｍｇを有する錠剤は、Ｓ−α−リポ酸８２５ｇの代りに、Ｒ−α−
リポ酸の同量を使用する場合に、製造することができる。

【０１３４】場合によっては、この錠剤に、常法により胃液可溶性または胃液透過性の皮膜を備えさせることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl. ⁵識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/51 9360−4Ｃ 31/68 8314−4Ｃ (72)発明者 ハインツ ウルリッヒ ドイツ連邦共和国 ニーデルンベルク バ イエルンシュトラーセ ２ (72)発明者 クラウス ヴェッセル ドイツ連邦共和国 フランクフルト アム マイン 50 ホムブルガー ラントシュ トラーセ 46 ツェー