一种利用稀土催化点击形成1,5取代三唑环的方法
阅读：280发布：2024-02-19
专利汇可以提供一种利用稀土催化点击形成1,5取代三唑环的方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了一种由稀土催化点击形成1,5取代三唑环的方法，通过在一定 温度 或光照下自由基引发剂产生自由基，将高价态稀土 金属离子 还原成低价态 稀土金属 离子，同步催化炔基化合物与叠氮化合物进行点击反应。本发明方法利用了自由基引发效率在温度或光照下的可控性，将含有一个叠氮基团或以上与一个炔基基团或以上形成1,5三唑环。该发明方法操作简单，无需配体，反应材料易得，反应迅速，反应条件温和；用本发明方法形成1,5三唑环具有反应时间短、结构规整、反应产率高等优点。，下面是一种利用稀土催化点击形成1,5取代三唑环的方法专利的具体信息内容。
1.一种利用稀土催化点击形成1,5取代三唑环的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
1)首先在反应器中加入以下反应物：含有一个或一个以上端叠氮基的有机化合物R1(N3)x、含有一个端炔基的有机化合物R2(C≡CH)y、自由基引发剂、稀土金属化合物，其中R1和R2均为烷基、含氧的烷基或杂链小分子链，x≥1，y≥1，然后在40～90℃的温度下，使加入的反应物溶解分散均匀；
所述有机化合物R1(N3)x、R2(C≡CH)y、自由基引发剂、稀土金属化合物的摩尔比为(100：80x/y：4：4)～(100：120x/y：4：4)；
2)将所述步骤1)配制的溶液在氮气的保护下，在40～90℃下反应10分钟～6小时，得到1,5取代三唑环结构化合物；
3)将上述1,5取代三唑环化合物产物取出，加入二氯甲烷进行稀释，并过中性氧化铝柱子，通过旋转蒸发仪旋干后即得到目标产物含有1,5取代三唑环的化合物。
2.根据权利要求1所述的利用稀土催化点击形成1,5取代三唑环的方法，其特征在于，所述步骤1)中的自由基引发剂为热引发剂或光引发剂，所述热引发剂为：偶氮类引发剂、过氧化类引发剂或氧化还原类引发剂，所述光引发剂为：裂解型类引发剂，光敏类引发剂或阳离子类光引发剂。
3.根据权利要求1所述的利用稀土催化点击形成1,5取代三唑环的方法，其特征在于，所述步骤1)中的稀土金属化合物包括硝酸盐类、盐酸盐类、硫酸盐类和醋酸盐类稀土金属化合物中的至少一种，所述稀土金属化合物中的稀土金属离子均为正三价。
4.根据权利要求1、2、3或4所述的利用稀土催化点击形成1,5取代三唑环的方法，其特征在于，所述步骤1)中，含有端叠氮基的有机化合物R1(N3)x是按照以下方法合成的：将端基氯化合物溶解在水/丙酮有机溶剂中，加入叠氮化钠，先在室温下搅拌混合反应，再将反应温度升高到60～75摄氏度，反应产物在二氯甲烷和饱和食盐水中稀释；将反应产物中分离出的有机相在硫酸镁中干燥，再将有机相旋转蒸发除去溶剂，得到目标产物含端叠氮基的R1(N3)x。
5.根据权利要求4所述的利用稀土催化点击形成1,5取代三唑环的方法，其特征在于，所述步骤1)中合成含有端叠氮基的有机化合物R1(N3)x的反应中，端基氯化合物与叠氮化钠的摩尔比为1:1～1.2。
6.根据权利要求4所述的利用稀土催化点击形成1,5取代三唑环的方法，其特征在于，所述水/丙酮有机溶剂中水与丙酮的摩尔比为1:3。
一种利用稀土催化点击形成1,5取代三唑环的方法
技术领域
[0001] 本发明属于有机合成方法领域，涉及到一种利用稀土催化点击形成1,5取代三唑环的方法。
背景技术
[0003] “点击化学”(click chemistry)是一种化学反应速度快、产率高、副产物少、反应条件温和、立体选择性高的有机合成方法。它由2001年诺贝尔化学奖获得者Sharpless提出，其核心是一套以含杂原子链接单元C-X-C为基础的新化学合成方法。该方法自提出以来，在化学、生物医药、高分子合成、材料等领域都受到广泛关注。点击反应的种类很多，目前应用最广泛、最成熟的是Cu(I)化合物催化叠氮基团和端基炔生成五元环化合物的环加成反应(CuAAC)。
[0004] 稀土金属催化形成的五元环状化合物与传统的点击化学形成的五元环状化合物不同，传统的溴化亚铜催化需要加入的配体，扩散并与Cu(I)结合需要时间，而点击反应速度快，只要有Cu(I)与配体存在时即刻就反应。在高分子合成的领域中应用时，当配体扩散到有Cu(I)的地方迅速反应形成了聚合物网络，而聚合物网络的形成阻碍了溴化亚铜和配体的进一步扩散，至使发生反应时体系中各点的反应程度不同，特别是聚合物网络网络里面的反应程度低，从而使交联网络结构不规整。由于扩散与点击反应几乎同步，使形成的聚合物网络形成了很多的缺陷，甚至有些地方存在大颗粒状溴化亚铜，聚合物网络里面出现大量的大孔缺陷，使聚合物网络的机械强度不高，很容易拉断，限制了其应用。
[0005] 稀土金属催化点击形成1,5取代三唑环与传统的溴化亚铜催化形成1,4取代三唑环不同，在反应过程中毋需加入配体，并且具有反应时间短，产率高效，并且在生物医药领域克服了铜离子对于生物活性方面的制约的缺陷，稀土金属元素素对于人体健康也具有抗凝血、抗肿瘤、抗动脉硬化、消炎杀菌等药理功能而且能避免过渡金属催化带来的生物毒性。其研究的意义能够为生物医药领域带来更多的有前景的应用。
发明内容
[0006] 技术问题：本发明提供了一种反应时间短，可控制，反应产率高，生物前景应用好的利用稀土催化点击形成1,5取代三唑环的方法。
[0007] 技术方案：本发明的利用稀土催化点击形成1,5取代三唑环的方法，包括以下步骤：
[0008] 1)首先在反应器中加入以下反应物：含有一个或一个以上端叠氮基的有机化合物R1(N3)x、含有一个端炔基的有机化合物R2(C≡CH)y、自由基引发剂、稀土金属化合物，其中R1和R2均为烷基、含氧的烷基或杂链小分子链，x≥1，y≥1，然后在40～90℃的温度下，使加入的反应物溶解分散均匀；
[0009] 所述有机化合物R1(N3)x、R2(C≡CH)y、自由基引发剂、稀土金属化合物的摩尔比为(100：80x/y：4：4)～(100：120x/y：4：4)；
[0010] 2)将步骤1)配制的溶液在氮气的保护下，在40～90℃下反应10分钟～6小时，得到1,5取代三唑环结构化合物；
[0012] 本发明方法中，步骤1)中的R1和R2可以相同，也可以不同。
[0013] 本发明方法的优选方案中中，步骤1)中的自由基引发剂为热引发剂或光引发剂，其中热引发剂为：偶氮类引发剂、过氧化类引发剂或氧化还原类引发剂。
[0014] 光引发剂为：裂解型类引发剂，光敏类引发剂，阳离子类光引发剂。如偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、偶氮二氰基戊酸、偶氮二异丁酸二甲酯、2,2-偶氮双(4-甲氧-2,4-二甲基戊腈)、过氧化二苯甲酰、异丙苯过氧化氢、过硫酸钾或过硫酸铵，二芳基碘鎓盐I-250，三芳基硫鎓盐光引发剂I-160，2-羟基-2-甲基-1-苯基丙酮，1-羟基环己基苯基甲酮，2-甲基-2-(4-吗啉基)-1-[4-(甲硫基)苯基]-1-丙酮，2,4,6-三甲基苯甲酰基-二苯基氧化膦，2-二甲氨基-2-苄基-1-[4-(4-吗啉基)苯基]-1-丁酮，2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮，苯甲酰甲酸甲酯，硫代丙氧基硫杂蒽酮等。
[0015] 本发明方法的优选方案中，步骤1)中的稀土金属化合物包括硝酸盐类、盐酸盐类、硫酸盐类和醋酸盐类稀土金属化合物中的至少一种，如硝酸钆、硝酸钕、硝酸镱、氯化钆、醋酸钕、氯化铈等。稀土金属化合物中的稀土金属离子均为正三价，如稀土金属为镧(La)、铈(Ce)、镨(Pr)、钕(Nd)、钐(Sm)、铕(Eu)、钆(Gd)、铽(Tb)、镝(Dy)、钬(Ho)、铒(Er)、铥(Tm)、镱(Yb)、镥(Lu)、钪(Sc)或钇(Y))。
[0016] 本发明方法的优选方案中，步骤1)中，含有端叠氮基的有机化合物R1(N3)x是按照以下方法合成的：将端基氯化合物溶解在水/丙酮有机溶剂中，加入叠氮化钠，先在室温下搅拌混合反应，再将反应温度升高到60～75摄氏度，反应产物在二氯甲烷和饱和食盐水中稀释；将反应产物中分离出的有机相在硫酸镁中干燥，再将有机相旋转蒸发除去溶剂，得到目标产物含端叠氮基的R1(N3)x。
[0017] 本发明方法的上述优选方案中，步骤1)中合成含有端叠氮基的有机化合物R1(N3)x的反应中，含氯化合物与叠氮化钠的摩尔比为1:1～1.2。
[0018] 本发明方法的上述优选方案中，步骤1)中合成含有端叠氮基的有机化合物R1(N3)x的反应中，水/丙酮有机溶剂中水与丙酮的摩尔比为1:3。
[0019] 本发明方法利用叠氮基化合物与炔基化合物在自由基引发剂加热下产生自由基或者在光引发下产生自由基，将高价态稀土金属还原成低价态稀土金属，通过稀土金属价态的变化制备成型1,5取代三唑环状化合物。本发明方法制备的1,5取代三唑环状化合物的方法，克服了传统通过过渡金属点击反应时间收到反应进程影响，其在生物医药领域受限制等缺点。
[0020] 有益效果：本发明与现有技术相比，具有以下优点：
[0021] 1.本发明所形成1,5取代三唑环状化合物的方法，为在生物医药领域的应用提供了有益的前景，克服了传统过渡金属催化对于生物活性的限制。传统方法中使用Cu离子进行催化，对生物的活性具有毒性，在细胞毒性测试中，使用稀土金属离子的催化比用Cu离子催化形成的方法具有低毒性，从而有更高的生物相容性。
[0022] 2.本发明形成1,5取代三唑环与传统形成1,4取代三唑环相比，在其反应所需要的能量更小，反应条件更加温和，相同条件下所形成的1,5取代三唑环具有更高的反应产率。
[0023] 3.本发明为利用自由基引发剂还原稀土金属离子与点击化学(CuAAC)反应制备形成1,5取代三唑环状化合物，为在高分子领域的合成网状结构提供了一种可行的方法，方法简单易行，反应条件温和；
[0024] 4.本发明利用自由基引发速率与温度的关系，或利用自由基引发速率与光照时间和强度的关系，这种关系使其在高分子合成领域形成聚合物网络时在时间和空间上具有可控性，从而合理地利用不同引发剂与不同温度控制聚合物凝胶化时间，克服了传统方法的缺憾。
[0025] 5.本发明的方法可以简单方便地使稀土金属离子催化剂分散在聚合物溶液中，从而可以制备分子结构规整的聚合物凝胶网络。该部分的优点我们可以通过对比用稀土金属离子催化的凝胶网络结构与用Cu离子催化形成的凝胶的结构进行对比，用稀土金属离子催化的凝胶网络结构更加的致密，缺陷更少，具有更高的抗外力性能。
具体实施方式
[0027] 实施例1：
[0028] a)端叠氮基化合物的合成：室温条件下精确称取10g苄氯和叠氮化钠12.8g溶于100ml摩尔比去离子水：丙酮(1:3)的有机溶剂中，反应在室温下反应30分钟，后将反应温度升至70摄氏度，反应时间为36小时。将反应后的产物用200ml二氯甲烷进行稀释,并用饱和食盐水进行萃取，有机相用硫酸镁进行干燥过夜，反应产物过中性氧化铝柱，并用旋转蒸发仪旋干，得到油状液体苄基叠氮9.4g。
[0029] b)端炔基化合物的合成：在圆底烧饼中加入5g丙炔醇，在60摄氏度的情况下常压蒸馏，蒸出的馏分取出备用。
[0030] 下面为利用稀土金属催化点击形成1,5取代三唑环状化合物：
[0031] 1)精确称取0.2g(1.5mmol)苄基叠氮化合物和0.1g(1.7mmol)丙炔醇，2uL 1mol/L稀土金属化合物硝酸钕溶液，2uL 0.5mol/L自由基引发剂偶氮二异丁腈的N,N-二甲基甲酰胺溶液，在氮气的保护下，反应温度为60℃，反应时间10分钟形成了1,5取代三唑环状化合物。
[0032] 2)将上述1,5取代三唑环化合物产物取出，加入二氯甲烷进行稀释，并过中性氧化铝柱子，通过旋转蒸发仪旋干后即得到目标产物含有1,5取代三唑环的化合物。
[0033] 实施例2：
[0034] 基本流程同实施例1，不同之处在于：
[0035] 步骤1)中，端叠氮基丙烷叠氮为0.16g(1.9mmol)，0.1g(1.7mmol)丙炔醇，2uL1mol/L稀土金属化合物硝酸钕溶液，2uL 1mol/L自由基引发剂偶氮二异丁腈的N,N-二甲基甲酰胺溶液，在氮气的保护下，反应温度为60℃，反应时间20分钟形成了1,5取代三唑环状化合物。
[0036] 其余与实施例1完全一致。
[0037] 实施例3
[0038] 基本流程同实施例1，不同之处在于：
[0039] 步骤1)中，精确称取0.2g(1.5mmol)苄基叠氮化合物和0.1g(1.7mmol)丙炔醇，2uL 1mol/L稀土金属化合物氯化钕溶液，2uL 0.5mol/L自由基引发剂偶氮二异丁腈的N,N-二甲基甲酰胺溶液，在氮气的保护下，反应温度为60℃，反应时间15分钟形成了1,5取代三唑环状化合物。
[0040] 其余与实施例1完全一致。
[0041] 实施例4：
[0042] 基本流程同实施例3，不同之处在于：
[0043] 步骤1)中，精确称取0.2g(1.5mmol)苄基叠氮化合物和0.1g(1.7mmol)丙炔醇，2uL 1mol/L稀土金属化合物氯化钕溶液，2uL 0.5mol/L自由基引发剂过氧化苯甲酰的N,N-二甲基甲酰胺溶液，在氮气的保护下，反应温度为60℃，反应时间20分钟形成了1,5取代三唑环状化合物。
[0044] 其余与实施例3完全一致。
[0045] 实施例5：
[0046] 基本流程同实施例3，不同之处在于：
[0047] 步骤1)中，精确称取0.2g(1.5mmol)苄基叠氮化合物和0.1g(1.7mmol)丙炔醇，2uL 1mol/L稀土金属化合物氯化钆溶液，2uL 0.5mol/L自由基引发剂过氧化苯甲酰的N,N-二甲基甲酰胺溶液，在氮气的保护下，反应温度为60℃，反应时间18分钟形成了1,5取代三唑环状化合物。
[0048] 其余与实施例4完全一致。
[0049] 实施例6：
[0050] 基本流程同实施例1，不同之处在于：
[0051] 步骤1)中，精确称取0.2g(1.5mmol)苄基叠氮化合物和0.1g(1.7mmol)丙炔醇，2uL 1mol/L稀土金属化合物氯化钆溶液，2uL 0.5mol/L H2O2光引发剂的N,N-二甲基甲酰胺溶液，在氮气的保护下，室温条件下用500W中压汞灯辐照，反应物距离光源150mm，反应时间20分钟形成了1,5取代三唑环状化合物。
[0052] 其余与实施5完全一致。
[0053] 实施例7：
[0054] 基本流程同实施例6，不同之处在于：
[0055] 步骤1)中，端叠氮基丙烷叠氮为0.16g(1.9mmol)，0.1g(1.7mmol)丙炔醇，2uL1mol/L稀土金属化合物氯化钆溶液，2uL 0.5mol/L H2O2光引发剂的N,N-二甲基甲酰胺溶液，在氮气的保护下，室温条件下用500W中压汞灯辐照，反应物距离光源150mm，反应时间
25分钟形成了1,5取代三唑环状化合物。
25分钟形成了1,5取代三唑环状化合物。
[0056] 其余与实施例6完全一致。
[0057] 实施例8：
[0058] 基本流程同实施例6，不同之处在于：
[0059] 步骤1)中，精确称取0.2g(1.5mmol)苄基叠氮化合物和0.1g(1.7mmol)丙炔醇，2uL 1mol/L稀土金属化合物硝酸钆溶液，2uL 0.5mol/L H2O2光引发剂的N,N-二甲基甲酰胺溶液，在氮气的保护下，室温条件下用500W中压汞灯辐照，反应物距离光源150mm，反应时间20分钟形成了1,5取代三唑环状化合物。
[0060] 其余与实施例6完全一致。
[0061] 实施例9：
[0062] 基本流程同实施例8，不同之处在于：
[0063] 步骤1)中，精确称取0.2g(1.5mmol)苄基叠氮化合物和0.1g(1.7mmol)丙炔醇，2uL 1mol/L稀土金属化合物硝酸钕溶液，2uL 0.5mol/L H2O2光引发剂的N,N-二甲基甲酰胺溶液，在氮气的保护下，室温条件下用500W中压汞灯辐照，反应物距离光源150mm，反应时间20分钟形成了1,5取代三唑环状化合物。
[0064] 其余与实施例6完全一致。
[0065] 实施例10：
[0066] 基本流程同实施例9，不同之处在于：
[0067] 步骤1)中，精确称取0.2g(1.5mmol)苄基叠氮化合物和0.1g(1.7mmol)丙炔醇，2uL 1mol/L稀土金属化合物硝酸钕溶液，0.003g二苯甲酮光引发剂，在氮气的保护下，室温条件下用2KW高压汞灯辐照，反应物距离光源150mm,反应时间10分钟形成了1,5取代三唑环状化合物。
[0068] 其中光引发剂二苯甲酮添加量为质量分数1％。
[0069] 其余与实施例9完全一致。
[0070] 实施例11：
[0071] 基本流程同实施例1，不同之处在于：
[0072] 步骤1)中，端叠氮基丙烷叠氮为0.16g(1.9mmol)，0.085g(1.5mmol)丙炔醇，2uL1mol/L稀土金属化合物硝酸钕溶液，2uL 1mol/L自由基引发剂偶氮二异丁腈的N,N-二甲基甲酰胺溶液，在氮气的保护下，反应温度为60℃，反应时间20分钟形成了1,5取代三唑环状化合物。
[0073] 其余与实施例1完全一致。
[0074] 实施例12：
[0075] 基本流程同实施例1，不同之处在于：
[0076] 步骤1)中，端叠氮基丙烷叠氮为0.16g(1.9mmol)，1.29g(2.3mmol)丙炔醇，2uL1mol/L稀土金属化合物硝酸钕溶液，2uL 1mol/L自由基引发剂偶氮二异丁腈的N,N-二甲基甲酰胺溶液，在氮气的保护下，反应温度为60℃，反应时间20分钟形成了1,5取代三唑环状化合物。
[0077] 其余与实施例1完全一致。
[0078] 实施例13
[0079] 基本流程同实施例1，不同之处在于：
[0080] 步骤1)中，精确称取0.2g(1.5mmol)苄基叠氮化合物和0.1g(1.7mmol)丙炔醇，1uL 1mol/L稀土金属化合物氯化钕与1uL 1mol/L硝酸钕混合溶液，2uL 0.5mol/L自由基
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