一种抗病毒药物关键中间体的合成和纯化方法
阅读：783发布：2020-05-08
专利汇可以提供一种抗病毒药物关键中间体的合成和纯化方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了抗病毒药物(s)-N1-[(2- 磷酸 甲 氧 基-3-羟基)丙基]胞嘧啶的关键中间体(s)-N4-苯甲酰基-N1-[(2-磷酸甲氧基-3-羟基)丙基]胞嘧啶的合成方法和纯化方法，即以(s)-N4-苯甲酰基-N1-[(2-磷酸二乙酯-3-三苯氧基)丙基]胞嘧啶为原料，40％HBr催化一步合成。反应结束后调节pH至中性，过滤即得粗品。粗品于100℃重结晶得到精制品。，下面是一种抗病毒药物关键中间体的合成和纯化方法专利的具体信息内容。
一种抗病毒药物关键中间体的合成和纯化方法
技术领域
背景技术
[0002] 西多福韦(cidofovir,HPMPC)，是新型的胞嘧啶核苷膦酰基甲醚衍生物，由美国Gilead公司开发的用于静脉输注的无菌高渗水溶性注射液。它以透明玻璃小瓶供应，每个小瓶含有375mg无水西多福韦在5mL水溶液中，浓度为75mg /mL。用氢氧化钠和/或盐酸将制剂pH调节至7.4，不含防腐剂。该注射液于1996 年美国上市，用于治疗艾滋病病人由CMV感染引发视网膜炎。随着HIV感染率的上升，西多福韦在预防和治疗免疫功能低下患者的巨细胞病毒感染方面的应用受到了广泛关注。西多福韦对CMV有高度的抑制活性，对某些耐更昔洛韦或膦甲酸的病毒株也有活性。并对单纯疱疹病毒(HSV)、带状疱疹病毒(VZV)、人类乳头瘤病毒(HPV)等也有很强的活性。与其它抗CMV药物相比，西多福韦的疗效显著且持久，开始使用头两周每周给药一次，此后每两周只需给药一次，使用方便。西多福韦化学名为(s)-N1-[(2-磷酸甲氧基-3-羟基)丙基]胞嘧啶，结构式如下：
[0003]
[0004] US5591852报道了式III的常规合成方法如下：
[0005]
[0006] 该专利于1995年6月7日申请，名为《Process for the preparation of nucleotide》。以胞嘧啶为起始物料，经4位NH2甲酰化，得到苯甲酰基保护的中间体，再与三苯甲基-(S)-缩水甘油醚反应得到3位三苯甲氧基保护的中间体，在上对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯侧链，在盐酸甲醇溶液中脱去三苯甲氧基保护基，三甲基溴硅烷脱掉侧链上的乙基保护，最后在氨水中脱掉4位N上的苯甲酰保护基得到西多福韦原药。该路线选择的起始物料廉价、易得，且由于对起始物料N4位的活性反应位点进行了保护，一定程度减少了副反应，是一条比较优选的反应路线。但由于反应路线长，且未对任何一个中间体尤其是成品前一步中间体(s)-N4-苯甲酰基-N1-[(2-磷酸甲氧基-3-羟基)丙基]胞嘧啶进行纯化，因此产品总收率低，工艺过程不可控因素较多。
[0007] 鉴于西多福韦的药学价值，寻找一种反应步骤少、大生产操作简便、中间体工艺可控的反应路线是非常有必要的。
发明内容
[0009]
[0010] 本发明提供式(I)化合物的合成方法，其中所用的脱保护试剂为HBr。
[0012] 优选的，采用二氯甲烷作为反映溶剂
[0014] 本发明的特征是：1.得到了高纯度的西多福韦关键中间体，中间体工艺过程可控；2.减少了合成西多福韦的反应步骤；3.避免了使用易挥发，高污染且价格昂贵的三甲基溴硅烷，有利于成本控制；4.反应后处理简单，易于大生产。
附图说明
图1为西多福韦关键中间体粗品LC图；
图2为西多福韦关键中间体粗品MS图；
图3为西多福韦关键中间体精制品HPLC图；
图4为西多福韦关键中间体精制品MS图。
具体实施方案
附图说明
图1为西多福韦关键中间体粗品LC图；
图2为西多福韦关键中间体粗品MS图；
图3为西多福韦关键中间体精制品HPLC图；
图4为西多福韦关键中间体精制品MS图。
具体实施方案
[0015] 以下实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。
[0016] 实施例1
[0017] (s)-N4-苯甲酰基-N1-[(2-磷酸二乙酯甲氧基-3-三苯甲氧基)丙基]胞嘧啶的合成
[0018] 将50ml无水DMF和N4-苯甲酰胺胞嘧啶(5.00g，23.23mmol)加热至 100℃，一次性加入60％NaH(0.23g，5.81mmol)，并将浆液搅拌15min。后加入S-三苯甲氧基甲基环氧乙烷(8.82g，27.88mmol)，升温至110℃反应3h。反应结束后立即加入NaH(1.86g，46.46mmol)和对甲苯苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯 (11.23g，34.85mmol)，于100℃反应过夜。反应混合物用水淬灭，加入乙酸乙酯分液取有机相，有机相浓缩至干，用乙酸乙酯和正己烷混合溶剂重结晶可得类白色粉末状固体约10.8g(收率68.2％)。
[0018] 实施例2
[0019] 西多福韦关键中间体(s)-N4-苯甲酰基-N1-[(2-磷酸甲氧基-3-羟基)丙基]胞嘧啶的合成
[0020] 实施例1得到的(s)-N4-苯甲酰基-N1-[(2-磷酸二乙酯甲氧基-3-三苯甲氧基) 丙基]胞嘧啶(4.00g，5.87mmol)溶于40ml二氯甲烷中，加入16ml40％氢溴酸，于室温反应过夜，TLC监控原料点消失，停止反应，分液，水相调节pH至中性析出白色固体，过滤可得目标物粗品1.88g(收率83.6％)。
[0021] 实施例3
[0022] 西多福韦关键中间体(s)-N4-苯甲酰基-N1-[(2-磷酸甲氧基-3-羟基)丙基]胞嘧啶的合成
[0023] CD-1 4.00g溶于40ml四氢呋喃中，加入16ml40％氢溴酸，于室温反应过夜，TLC监控原料点消失，停止反应，减压蒸除有机溶剂，剩余水相调节pH至中性析出白色固体，过滤可得目标物粗品约1.80g(收率87.1％)。
[0024] 实施例4
[0025] 西多福韦关键中间体(s)-N4-苯甲酰基-N1-[(2-磷酸甲氧基-3-羟基)丙基]胞嘧啶的纯化
[0026] 西多福韦粗品1.50g中加入7.5ml水，加热至100℃，溶液自然冷却，并于0～5℃搅拌析晶4h，过滤得精制品约1.38g，收率92％。
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