吡喃酮类化合物及制备方法、用途
阅读：333发布：2020-05-08
专利汇可以提供吡喃酮类化合物及制备方法、用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供具备抗病毒活性的α‑吡喃 酮 类化合物，以及它们在抗流感病毒H1N1和H3N2中的应用。本发明还公开了具备抗病毒活性的α‑吡喃酮类化合物的制备方法，包括：(1)通过 微 生物 发酵 培养来获取富含吡喃酮类化合物的发酵物；所述微生物发酵培养中采用的重组载体携带有核苷酸序列为KU534995.1的聚酮合酶基因。(2)对步骤(1)得到的发酵物分离纯化，即得到所述的α‑吡喃酮类化合物。与现有药物相比，所述吡喃酮类化合物不仅具有较好的抗H1N1和H3N2病毒活性，而且对正常细胞基本无毒；与现有药物相比，其具有天然的优势，不但具有良好的活性，而且尽可能的降低了毒 副作用 ，具备广泛的应用前景和巨大的市场空间。，下面是吡喃酮类化合物及制备方法、用途专利的具体信息内容。
1.具备抗病毒活性的α-吡喃酮类化合物，其特征在于：所述α-吡喃酮类化合物为α-吡喃酮类化合物5和6；其结构式分别如下：
2.具备抗病毒活性的α-吡喃酮类化合物在制备抗流感病毒H1N1的药物中的应用，其特征在于：所述具备抗病毒活性的α-吡喃酮类化合物具体为：化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6，其结构式分别如下：
3.具备抗病毒活性的α-吡喃酮类化合物在制备抗流感病毒H3N2的药物中的应用，其特征在于：所述具备抗病毒活性的α-吡喃酮类化合物具体为：化合物6，其结构式如下：
4.一种药物组合物，其特征在于：包括具备抗病毒活性的α-吡喃酮类化合物和药学上可接受的载体；所述具备抗病毒活性的α-吡喃酮类化合物为化合物2、化合物5、化合物6，其结构式分别如下：
5.如权利要求1所述的具备抗病毒活性的α-吡喃酮类化合物的制备方法，其特征在于：
包括以下几个步骤：(1)通过微生物发酵培养来获取富含吡喃酮类化合物的发酵物；(2)对步骤(1)得到的发酵物进行分离纯化，即得到所述的α-吡喃酮类化合物。
6.根据权利要求5所述的具备抗病毒活性的α-吡喃酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)微生物发酵培养中采用的重组载体携带有核苷酸序列为KU534995.1的聚酮合酶基因。
7.根据权利要求5或6所述的具备抗病毒活性的α-吡喃酮类化合物的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述微生物发酵培养采用的培养基每升含有：可溶性淀粉10g，KH2PO4 0.5g，MgSO4·7H2O 0.5g，葡萄糖20g，酵母膏10g，玉米浆4g，牛肉膏3g，CaCO3 2g，海盐30g，余量为水，pH 7.2；所述化合物5和6的制备方法的步骤(2)为：将所述相应的发酵物经乙酸乙酯萃取，正己烷-95％甲醇等体积液液萃取，反相硅胶柱层析，以甲醇和水为溶剂进行洗脱，甲醇-水65:35洗脱部分，再经半制备HPLC分离纯化得到化合物5和6。
吡喃酮类化合物及制备方法、用途
技术领域
背景技术
[0002] 流行性感冒(简称“流感”)是流感病毒引起的急性呼吸道感染，也是一种传染性强、传播速度快的疾病。流感主要通过空气中的飞沫、人与人之间的接触或与被污染物品的接触传播。典型的临床症状是：急起高热、全身疼痛、显著乏力和轻度呼吸道症状。一般秋冬季节是其高发期，所引起的并发症和死亡现象非常严重。该病是由流感病毒引起，可分为甲(A)、乙(B)、丙(C)三型，甲型病毒经常发生抗原变异，传染性大，传播迅速，极易发生大范围流行。甲型H1N1也就是甲型一种。本病具有自限性，但在婴幼儿、老年人等高风险人群中是特别重要的疾病，肺炎并发率高；其中，老年人占了因流感而死亡的人数的大多数。
[0003] 目前公知的抗流感药物包括利巴韦林，奥司他韦，金刚烷胺，扎那米韦以及阿比朵尔等。然而，现有抗流感药物都存在一定的副作用，比如利巴韦林会导致溶血性贫血，皮疹，腹泻和致畸等，奥司他韦会导致恶心和呕吐等。此外，近年来对现有抗流感药物产生耐药性的流感病毒数量的不断上升以及新型流感病毒的不断大规模的流行，致使人们迫切希望开发出新型机理的抗流感药物。
[0004] 聚酮类类化合物是自然界中常见的一类化合物，展示了多样性的结构与丰富的活性。在上述背景下，发明专利ZL201410403411.5公开了“吡喃酮和吡啶酮衍生物的制备方法”。该发明所述的制备方法收率高，效率好，而且避免使用伴有毒性的/昂贵的/对环境有害的反应试剂，避免伴有危险的反应。该发明制备得到的吡喃酮衍生物可用于抗流感药物、抗HIV药物、抗炎症剂、镇痛剂和抗肿瘤药物的工业化制备。但其得到的吡喃酮衍生物多为化学合成产物，其对正常细胞的毒性可能会高于天然产物的毒性。
[0005] 此外，研究人员也针对α-吡喃酮类化合物进行了一系列的研究。其中，Jiaoyue Zhang等 (Journal of Natural Products,2013,76(11):2126-2130.)从Streptomyces violascens分离得到了7 新个α-吡喃酮类化合物，并第一次报道了violapyrone类化合物的抗菌活性。其中，化合物 violapyrones A-C对芽孢杆菌和金黄色葡萄球菌具有一定的抑菌活性，其MIC值(最小抑菌值) 的范围为4-32ug/ml。Hee Jae Shin等(Marine drugs,2014,12(6):3283-3291)分离了两个新的α-吡喃酮类化合物和两个已知的violapyrone类化合物violapyrones B和C，并第一次报道violapyrone类化合物具有抗肿瘤活性。这四个化合物展示出了对10株肿瘤细胞具有一定的细胞毒活性，其GI50值(细胞50％生长抑制所需的药物浓度)的范围为1.10-26.12ug/ml。Huiming Huang等(Microbial cell factories,2016,15(1):116.)分离了1个新的α-吡喃酮类化合物和4个已知的violapyrone类化合物；其抗MDR(多重耐药菌)结果表明此类化合物对MRSA(对甲氧西林具有耐药性的金黄色葡萄球菌)具有一定的抑制作用。
[0006] 发明专利申请201710453506.1公开了“α-吡喃酮类化合物及其药物组合物和其在制药中的应用”。该发明开发了具有同类母核的先导化合物，提供了α-吡喃酮类化合物为乳腺癌传统治疗使用药物他莫昔芬耐药中的用途，可作为药物他莫昔芬治疗过程的复敏因子，可以改善他莫昔芬的药效。而且，该发明所述的化合物易合成，成本廉价，副作用小。该发明的权利要求1中公开了α-吡喃酮类化合物的通式(I)；然而，其实施例中仅公开了四个结构，不足以说明通式中的所有结构均可以得到或者具有所述效果。
[0007] 目前尚未有violapyrone类化合物关于抗病毒活性的报道。
发明内容
[0008] 针对目前抗流感药物的现状，本发明提供了具有抗流感病毒活性的吡喃酮类化合物。与现有的常用药物相比，所述吡喃酮类化合物不仅具有较好的抗H1N1和H3N2病毒活性，而且毒性低。
[0009] 本发明的技术方案：
[0010] 具备抗病毒活性的α-吡喃酮类化合物，所述结构通式如式(I)所示：
[0011]
[0012] 式中，
[0013] R1基团为：-CH3、-CH2CH3；
[0014] R2基团为：
[0015]
[0016] R3基团为：-H、-CH3、
[0017]
[0018] 进一步的，所述α-吡喃酮类化合物不包括以下结构：
[0019]
[0020] 更进一步的，所述α-吡喃酮类化合物为α-吡喃酮类化合物1，2，3，4，5和6；其结构式分别如下：
[0021]
[0022] 具备抗病毒活性的α-吡喃酮类化合物在制备抗流感病毒的药物中的应用；所述的流感病毒为H1N1和H3N2。
[0023] 一种药物组合物，包括所述的具备抗病毒活性的α-吡喃酮类化合物和药学上可接受的载体。
[0024] 具备抗病毒活性的α-吡喃酮类化合物的制备方法，包括以下几个步骤：
[0027] 具体来说，所述化合物1-4的制备方法的步骤(2)为：将所述相应的发酵物经乙酸乙酯萃取，正己烷-95％甲醇等体积液液萃取，反相硅胶柱层析，以甲醇和水为溶剂进行洗脱，甲醇-水55:45洗脱组分和60:40洗脱组分，再经半制备HPLC分离纯化得到化合物1-4；所述培养基每升含有：可溶性淀粉10g，KH2PO4 0.5g，MgSO4·7H2O 0.5g，葡萄糖20g，酵母膏 10g，玉米浆4g，牛肉膏3g，CaCO3 2g，海盐30g，余量为水，pH 7.2。
[0028] 所述化合物5-6的制备方法的步骤(2)为：将所述相应的发酵物经乙酸乙酯萃取，正己烷-95％甲醇等体积液液萃取，反相硅胶柱层析，以甲醇和水为溶剂进行洗脱，甲醇-水65:35 洗脱部分，再经半制备HPLC分离纯化得到化合物5-6；所述培养基每升含有：可溶性淀粉 10g，KH2PO4 0.5g，MgSO4·7H2O 0.5g，葡萄糖20g，酵母膏10g，玉米浆4g，牛肉膏3g， CaCO3 2g，海盐30g，余量为水，pH 7.2。
[0029] 一种重组载体，所述的重组载体携带有核苷酸序列为KU534995.1的聚酮合酶基因。所述包含重组载体微生物发酵培养后可以得到富含吡喃酮类化合物的发酵物，所述吡喃酮类化合物为具备抗病毒活性的α-吡喃酮类化合物。
[0030] 本发明的有益效果：
[0031] (1)本发明提供了具备抗病毒活性的α-吡喃酮类化合物，所述α-吡喃酮类化合物具有开发成为新型抗流感药物的前景。
[0032] (2)本发明还提供了具备抗病毒活性的α-吡喃酮类化合物的制备方法，与现有的抗流感药物相比，该类化合物可以通过分子遗传操纵手段进行产量的优化，进而进行大规模的发酵制备，为后期投入市场打下了坚实的基础。
[0033] (3)本发明所述的抗病毒活性的α-吡喃酮类化合物毒性很低，对正常细胞基本无毒；与现有药物相比，其具有天然的优势，不但具有良好的活性，而且尽可能的降低了毒副作用，具备广泛的应用前景和巨大的市场空间。附图说明
[0034] 附图1为本发明构建的表达载体构建验证电泳图；
[0035] 附图2为本发明中吡喃酮类化合物1-6的紫外吸收光谱图；-
[0036] 附图3为本发明中吡喃酮类化合物1的质谱(MS)谱图；
[0037] 附图4为本发明中吡喃酮类化合物2的质谱(MS)谱图；
[0038] 附图5为本发明中吡喃酮类化合物3的质谱(MS)谱图；
[0039] 附图6为本发明中吡喃酮类化合物4的质谱(MS)谱图；
[0040] 附图7为本发明中吡喃酮类化合物5的质谱(MS)谱图；
[0041] 附图8为本发明中吡喃酮类化合物6的质谱(MS)谱图。
具体实施方式
[0042] 下面结合实施例对本发明做进一步的说明。
[0043] 实施例1：聚酮合酶基因的克隆
[0044] 1、基因组DNA的提取
[0045] 将海洋链霉菌ZH66接种于TSBY液体培养基中，30℃过夜培养，离心收集菌体，用适量的STE buffer洗涤；加入STE buffer配制的3～5mg/ml溶菌酶溶液，小心充分悬浮菌体，于37℃水浴30min，至细胞成为半透明状；加入6％的SDS，上下轻轻混匀，继续37℃水浴至澄清；加入适量的3M NaAc(pH＝4.8)后，再加入适量酚:氯仿:异戊醇(25:24:1；v/v/v)，混合，12000rpm离心；移取上层清液，反复用酚:氯仿:异戊醇抽提，至中间层无蛋白杂质，转移上清，加入等体积的异丙醇，混合直至有白色絮状DNA沉淀析出；挑出絮状沉淀，用 70％的乙醇洗涤1～2次；室温晾干后，用适量的TE溶解基因组DNA，备用。
[0046] 2、重组载体的构建
[0047] 设计引物对：P1：5’-CCGGAATTCcgcaccccctggtcaacgcg-3’/P2：5’–gagccgatctcctcgttggt -3’，P1’：5’-atggccatccacatcgccca-3’/P2’：5’–CGCGGATCCtcacgccgcccagaccccac-3’，将上述制备的海洋链霉菌ZH66的T-DNA稀释5倍作为模板进行PCR。其中引物对P1/P2用来扩增三磷酸甘油醛启动子PgapDH，引物对P1’/P2’用来扩增编码聚酮合酶的功能基因，下划线分别为EcoRI和BamHI的酶切位点。
[0048] PCR反应体系：
[0049] 引物对P1和P2(P1’和P2’)各5μl(50pmol)，模板5μl，10×Reaction Buffer 10μl， 2.5mM dNTP 10μl，25mM MgCl2 6μl，Taq DNA Polymerase 1μl(5U/μl)，加ddH2O至100μl。
[0050] PCR条件：
[0051] 启动子扩增条件，95℃变性5min；95℃ 30s，57.4℃ 30s，72℃ 30s，25循环；72℃ 5min；功能基因扩增条件，95℃变性5min；95℃ 30s，67.3℃ 30s，72℃ 1min 30s，25循环；
72℃ 5min。将启动子、功能基因和整合性载体pMT3用T4连接酶进行连接，转化大肠杆菌DH5α感受态细胞，挑选阳性克隆，进行序列测定，结果如序列1所示，其翻译的蛋白酶序列为序列2；并用引物P1/P2’进行PCR扩增验证，如图1电泳图所示，证明序列的正确性。
72℃ 5min。将启动子、功能基因和整合性载体pMT3用T4连接酶进行连接，转化大肠杆菌DH5α感受态细胞，挑选阳性克隆，进行序列测定，结果如序列1所示，其翻译的蛋白酶序列为序列2；并用引物P1/P2’进行PCR扩增验证，如图1电泳图所示，证明序列的正确性。
[0052] 3.重组菌株的构建
[0053] 将构建好的重组载体导入两株不同的异源表达宿主中，得到重组菌株I和重组菌株II。
[0054] 实施例2：α-吡喃酮类化合物1-4的制备
[0055] 1.发酵生产
[0056] (1)孢子的培养：按培养微生物的常规方法，取适量重组菌株I接种到MS固体斜面培养基上置于30℃恒温培养箱内，培养3-4天。
[0057] MS培养基：豆粉20g，甘露醇20g，琼脂粉20g，溶于水中，定容为1L，121℃灭菌 30分钟。灭菌后将培养基倒入直径90mm的培养皿中，按30ml/板分装。
[0058] (2)发酵培养
[0059] 取斜面培养3-4天的重组菌株孢子适量，接种到装有50ml培养液的250ml锥形瓶中，置于30℃恒温摇床，以220rpm的转速，培养7天，获得菌丝体和发酵液。其中，培养基组成为：可溶性淀粉10g，KH2PO4 0.5g，MgSO4·7H2O 0.5g，葡萄糖20g，酵母膏10g，玉米浆4g，牛肉膏3g，CaCO3 2g，海盐30g，自来水配制，pH调至7.2。
[0060] 2.浸膏的获得
[0061] 将发酵液和菌丝体以7500rpm的转速进行离心分离。弃去菌丝体，发酵液直接用等量乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯相，减压浓缩，得粗浸膏，共3.95g。
[0062] 3.化合物的分离精制
[0063] 浸膏3.95g首先用正己烷-95％甲醇等体积液液萃取两次，减压除去溶剂。然后对95％甲醇相采用反相硅胶柱层析，以甲醇-水为溶剂进行梯度洗脱，分为17个流份。Fr-8(甲醇-水 55∶45洗脱物，152.11mg)和Fr-9(甲醇-水60∶40洗脱物，36.20mg)经半制备反相高效液相色谱(甲醇∶水＝80∶20，60min)得化合物1(3.88mg)，化合物2(2mg)，化合物 3(2.58mg)和化合物4(2.30mg)。
[0064] 实施例3：化合物1-4的表征
[0065] 化合物2淡黄色无定形固体，UV(MeOH)(logε)λmax 290.0(3.72)，分子式C14H22O3， HR-ESIMS m/z 239.1640[M+H]+。其中，1H和13C-NMR数据见表1。
[0066] 表1化合物2的1H和13C NMR数据(500和150MHz，in d6-DMSO)a
[0067]
[0068]
[0070] 化合物1淡黄色无定形固体，分子式C13H20O3，HR-ESIMS m/z 225.1483[M+H]+。
[0071] 化合物3淡黄色无定形固体，分子式C14H22O3，HR-ESIMS m/z 239.1640[M+H]+。
[0072] 化合物4淡黄色无定形固体，分子式C14H22O3，HR-ESIMS m/z 239.1638[M+H]+。
[0073] 实施例4：α-吡喃酮类化合物和6的制备
[0074] 化合物5和6的生产制备
[0075] 1.发酵生产
[0076] (1)孢子的培养：
[0077] 按培养微生物的常规方法，取适量重组菌株II接种到MS固体斜面培养基上置于30℃恒温培养箱内，培养3-4天。
[0078] MS培养基：豆粉20g，甘露醇20g，琼脂粉20g，溶于水中，定容为1L，121℃灭菌 30分钟。灭菌后将培养基倒入直径90mm的培养皿中，按30ml/板分装。
[0079] (2)发酵培养
[0080] 取斜面培养3-4天的重组菌株孢子适量，接种到装有50ml培养液[培养基组成：可溶性淀粉10g，KH2PO4 0.5g，MgSO4·7H2O 0.5g，葡萄糖20g，酵母膏10g，玉米浆4g，牛肉膏3g，CaCO3 2g，海盐30g，自来水配制，pH调至7.2的250ml锥形瓶中，置于30℃恒温摇床，以
220rpm的转速，培养7天，获得菌丝体和发酵液。
220rpm的转速，培养7天，获得菌丝体和发酵液。
[0081] 2.浸膏的获得
[0082] 将发酵液和菌丝体以7500rpm的转速进行离心分离。弃去菌丝体，发酵液直接用等量乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯相，减压浓缩，得粗浸膏，共4.59g。
[0083] 3.化合物的分离精制
[0084] 浸膏4.59g首先用正己烷-95％甲醇等体积液液萃取两次，减压除去溶剂。然后对95％甲醇相采用反相硅胶柱层析，以甲醇-水为溶剂进行梯度洗脱，分为17个流份。Fr-9(甲醇-水 60∶40洗脱物，35.93mg)经半制备反相高效液相色谱(甲醇∶水＝85∶15，60min)得化合物5(3.75mg)和化合物6(2.36mg)。
[0085] 实施例5：化合物5和6的表征
[0086] 化合物5淡黄色无定形固体，UV(MeOH)(logε)λmax 290.0(2.99)，分子式C13H20O3， HR-ESIMS m/z 225.1491[M+H]+。其中，1H和13C-NMR数据见表2。
[0087] 表2化合物5的1H和13C NMR数据(500和150MHz，in d6-DMSO)a
[0088]
[0089] 表1中的信号归属基于H-H COSY、HMQC及HMBC图谱解析结果。碳信号的多重度分别用s(单重峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)和m(多重峰)表示。
[0090] 化合物6淡黄色无定形固体，UV(MeOH)(logε)λmax 290.0(2.97)，分子式C14H22O3， HR-ESIMS m/z 239.1645[M+H]+。其中，1H和13C-NMR数据见表3。
[0091] 表3化合物6的1H和13C NMR数据(500和150MHz，in d6-DMSO)a
[0092]
[0093] 本表信号归属基于H-H COSY、HMQC及HMBC图谱解析结果。碳信号的多重度利分别用s(单重峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)和m(多重峰)表示。
[0094] 实施例6：化合物1-6抗流感病毒的测试
[0095] (1)实验样品及实验方法
[0096] 被测样品溶液的配制测试样品为上述实施例2和实施例4中分离精制的化合物1-6纯品。精密称取适量样品，用DMSO配制成所需浓度的溶液，供测活性。
[0097] 细胞系及细胞的继代培养采用狗肾上皮MDCK细胞，细胞采用含10％FBS的RPMI-1640 培养基，在37℃于通入5％CO2的培养箱中继代培养。病毒采用H1N1(A/Puerto Rico/
8/1934)， H1N1(A/Virginia/ATCC1/2009)和H3N2(A/Aichi/2/1968)病毒株。
8/1934)， H1N1(A/Virginia/ATCC1/2009)和H3N2(A/Aichi/2/1968)病毒株。
[0098] 细胞病变效应(cytopathic effect,CPE)抑制实验，测定样品对甲型流感病毒的抑制率：将消化成单层的MDCK细胞悬液铺于96孔板中，细胞数为2.5万/孔，细胞培养液体积为200 μL。细胞培养24h长满单层后，接种流感病毒液(MOI＝0.1)，于37℃孵育1h后弃去上清病毒液，并加入含药维持液200μL(利巴韦林为阳性药)；随后于37℃、5％CO2孵育30h。以4％多聚甲醛固定15min，最后以结晶紫染液染色25min，测定各孔570nm波长下OD值，并按公式计算药物对IAV病毒抑制率：
[0099] 病毒抑制率％＝(药物处理组OD值-病毒对照组OD值)/(正常细胞对照组OD值-病毒对照组OD值)×100％
[0100] (2)实验结果
[0101] 表4化合物1-6对流感病毒抑制活性
[0102]
[0103] “-”表示未检测
[0104] (3)结论
[0105] 化合物2,4和5对H1N1(A/Puerto Rico/8/1934)病毒具有明显的抑制作用，化合物1和3对H1N1(A/Puerto Rico/8/1934)病毒具有较好的抑制作用。化合物6对H1N1 (A/Virginia/ATCC1/2009)和H3N2(A/Aichi/2/1968)病毒具有明显的抑制作用。化合物5对 (A/Virginia/ATCC1/2009)病毒具有较好的抑制作用，可以作为流感病毒抑制剂用于抗流感病毒的研究。
[0106] 综上所述，本申请所述的α-吡喃酮类化合物对H1N1和H3N2病毒具有明显的抑制作用，因此，所述α-吡喃酮类化合物具有开发成为新型抗流感药物的前景。这无疑将会对解决目前人们对于抗流感药物的需求，具有非常大的社会意义和经济前景。
[0108] 1053
[0109] DNA
[0110] gene sequence
[0111] atggccatccacatcgcccagcccaccaccatcctcggcgcccacaaagtcaccaccgctgagatagccgacgacatccggcaccaccacg ccgaccacccgcggctccgctccatcctccgcatcgtcggcaacaccggcgtcgccacccggcacttcacgcggcccctcaccgccgacac catcaccggcaccgcgccggtcggagaccgcgccaccgcggcgttcaacgatgccctcgacatagccgagcaagctgcccgcgaagctct cgccctccacggcctcgacccgaccgacatcaccggcatcgtcaccacccactccaccggctgggccgtccccggcctcgacatccacctcg tccagcgcctcggcctgcccgccaccgtgcagcggatcgggctgaccaccctcgcctgcgccggcggcacacaggccctgatccgcgcca ccgacatggtggccgcccggcctgggtctcgtgtgctggtggtggctgcggaggtcatctccgcgatctacaaccacgccgatgacgctgtgg agcacatgatctacaaggcgctgttcggggacagtgcggccgcggccatcgtcagcgaccagccccacggccccggcttcaccctcatcgg gccggccgatacgtacgagcacgtcctcccggacagcctcacccggtacgtcggccgcatcgacagcacgggcctccacttcgactccacg aaggaagccctgtccgccgcggacgacgtactgcctggcgtcaccgggtggctcggccagcagcacatcgtggactgggctgtcatccacc ccggcagtcagcggatcatctcggacacggcgcgggctctcggcctggacgcgcacgacacgcgccactcgacggcgacgctcgcggac gaggggaacttgggcgggccgtcggtgctgcggattttggagcggacgcacgcggagccgcccgcagctggggcgcacggcgtgatggtc gcctacgggccgggcttcaacacggcagcgatccgtggggtctgggcggcgtga 。
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