酚类黄连素苯并咪唑化合物及其制备方法和应用
阅读：909发布：2020-05-11
专利汇可以提供酚类黄连素苯并咪唑化合物及其制备方法和应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及酚类黄连素苯并咪唑化合物及其制备方法和应用，属于化学合成技术领域，酚类黄连素苯并咪唑化合物如通式I所示，该类化合物对革兰阳性菌、革兰阴性菌和/或 真菌 中的一种或多种具有一定抑制活性，可以用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，从而有机会为临床抗 微 生物 治疗 提供更多安全、高效的多样化候选药物。其制备原料简单，廉价易得，合成路线短，在抗感染方面的应用具有重要意义。，下面是酚类黄连素苯并咪唑化合物及其制备方法和应用专利的具体信息内容。
1.酚类黄连素苯并咪唑化合物及其可药用盐，其特征在于，结构如通式I所示：
式中，
R1为氢、烷基、甲氧基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、烯基、炔基、芳基、羟烷基、羧基、酯基、酰基或巯基；
R2为氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、氰基、羟烷基、胺基、羧基、酯基、酰基或杂环基；
n为0-18的整数。
2.如权利要求1所述的酚类黄连素苯并咪唑化合物及其可药用盐，其特征在于，R1为氢、氯、溴、甲基或甲氧基；
R2为氢、甲基、烯基、炔基、羟甲基、环丙基、环己基、N,N-二甲胺基、吗啉基、2-氯苯基、2,
4-二氯苯基、3,4-二氯苯基、2,4-二氟苯基、2-氟苯基、N,N-二乙酰胺基、N,N-二异丙酰胺基、吡咯酰胺基、吗啡啉酰胺基或叔丁酯基；
n为0、1、2、3、4、5、7或9。
3.如权利要求1所述的酚类黄连素苯并咪唑化合物及其可药用盐，其特征在于，为下述化合物中的任一种：
4.如权利要求1所述的酚类黄连素苯并咪唑化合物及其可药用盐，其特征在于，所述可药用盐为盐酸盐、溴酸盐、碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、三氟乙酸盐或醋酸盐。
5.权利要求1-4任一项所述的酚类黄连素苯并咪唑化合物及其可药用盐的制备方法，其特征在于，所述方法如下：
a、中间体II的制备：黄连素在190℃下减压蒸馏得到小檗红碱II；
b、中间体III的制备：将中间体II和六次甲基四胺溶于三氟乙酸发生甲酰化反应即得到中间体III；
c、中间体IV-1～23的制备：将邻苯二胺溶于N,N-二甲基甲酰胺，在碳酸钾作用下与卤代化合物发生反应即得中间体IV-1～23；
d、通式I-1所示的酚类黄连素苯并咪唑化合物的制备：以偏重亚硫酸钠为催化剂，N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，中间体III和邻苯二胺反应制得通式I-1所示的酚类黄连素苯并咪唑化合物；
e、通式I-2～4所示的酚类黄连素苯并咪唑化合物的制备：以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，中间体III分别和4-氯-1,2-邻苯二胺、4-溴-1,2-邻苯二胺及4-甲基-1,2-邻苯二胺反应制得通式I-2～4所示的酚类黄连素苯并咪唑化合物；
f、通式I-5所示的酚类黄连素苯并咪唑化合物的制备：以过硫酸氢钾为催化剂，N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，中间体III和4-甲氧基-1,2-邻苯二胺反应制得通式I-5所示的酚类黄连素苯并咪唑化合物；
g、通式I-6～28所示的酚类黄连素苯并咪唑化合物的制备：以偏重亚硫酸钠为催化剂，N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，中间体III和中间体IV-1～23反应制得通式I-6～28所示的酚类黄连素苯并咪唑化合物。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，
步骤a中，所述减压蒸馏的时间为40min；
步骤b中，所述中间体II与六次甲基四胺的物质的量之比为1:1.2；所述甲酰化反应具体以三氟乙酸为溶剂，在120℃下反应6h；
步骤c中，所述邻苯二胺、卤代化合物和碳酸钾的物质的量之比为2:1.5:1.5；所述反应具体为以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在室温下搅拌反应4-10h；
步骤d中，所述中间体III、邻苯二胺和偏重亚硫酸钠的物质的量之比为1:1:2，所述反应具体为：在110℃下反应5-8h；
步骤e中，所述中间体III和4-氯-1,2-邻苯二胺、4-溴-1,2-邻苯二胺或4-甲基-1,2-邻苯二胺的物质的量之比为1:2，所述反应具体为：在110℃下反应5-8h；
步骤f中，所述中间体III、4-甲氧基-1,2-邻苯二胺和过硫酸氢钾的物质的量之比为1:
2:2，所述反应具体为：在110℃下反应5-8h；
步骤g中，所述中间体III、中间体IV-1～23和偏重亚硫酸钠的物质的量之比为1:2:2，所述反应具体为：在110℃下反应5-8h。
7.权利要求1-4任一项所述的酚类黄连素苯并咪唑化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述细菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC 25923、金黄色葡萄球菌ATCC 29213、克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC 27853、大肠杆菌ATCC 25922或鲍曼不动杆菌中的一种或多种；所述真菌为热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌ATCC90023或近平滑假丝酵母菌ATCC 22019中的一种或多种。
9.含权利要求1-4任一项所述的酚类黄连素苯并咪唑化合物及其可药用盐的制剂。
10.如权利要求9所述的制剂，其特征在于，所述制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、粉针剂、滴眼剂、搽剂、栓剂、软膏剂或气雾剂中的一种。
酚类黄连素苯并咪唑化合物及其制备方法和应用
技术领域
[0001] 本发明属于化学合成技术领域，具体涉及酚类黄连素苯并咪唑化合物及其制备方法和应用。
背景技术
[0002] 苯并咪唑环作为各种抗寄生虫药、抗癌药、抗炎药和抗溃疡药等的关键生物活性成分，引起了人们的广泛关注。苯并咪唑是一种类似于嘌呤结构的重要杂环化合物，能够抑制核酸和蛋白质的合成，从而抑制细菌菌落的生长。因此基于苯并咪唑开发的药物在抗菌领域呈现出巨大的应用价值。
发明内容
[0003] 有鉴于此，本发明的目的之一在于提供酚类黄连素苯并咪唑化合物及其可药用盐；本发明的目的之二在于提供酚类黄连素苯并咪唑化合物及其可药用盐的制备方法；本发明的目的之三在于提供所述的酚类黄连素苯并咪唑化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用；本发明的目的之四在于提供含所述的酚类黄连素苯并咪唑化合物及其可药用盐的制剂。
[0004] 为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
[0005] 1、酚类黄连素苯并咪唑化合物及其可药用盐，结构如通式I所示：
[0006]
[0007] 式中，
[0009] R2为氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、氰基、羟烷基、胺基、羧基、酯基、酰基或杂环基；
[0010] n为0-18的整数。
[0011] 优选的，
[0012] R1为氢、氯、溴、甲基或甲氧基；
[0013] R2为氢、甲基、烯基、炔基、羟甲基、环丙基、环己基、N,N-二甲胺基、吗啉基、2-氯苯基、2,4-二氯苯基、3,4-二氯苯基、2,4-二氟苯基、2-氟苯基、N,N-二乙酰胺基、N,N-二异丙酰胺基、吡咯酰胺基、吗啡啉酰胺基或叔丁酯基；
[0014] n为0、1、2、3、4、5、7或9。
[0015] 优选的，为下述化合物中的任一种：
[0016]
[0017]
[0018]
[0020] 2、所述的酚类黄连素苯并咪唑化合物及其可药用盐的制备方法，所述方法如下：
[0021] a、中间体II的制备：黄连素在190℃下减压蒸馏得到小檗红碱II；
[0022]
[0023] b、中间体III的制备：将中间体II和六次甲基四胺溶于三氟乙酸发生甲酰化反应即得到中间体III；
[0024]
[0026]
[0027] d、通式I-1所示的酚类黄连素苯并咪唑化合物的制备：以偏重亚硫酸钠为催化剂，N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，中间体III和邻苯二胺反应制得通式I-1所示的酚类黄连素苯并咪唑化合物；
[0028] e、通式I-2～4所示的酚类黄连素苯并咪唑化合物的制备：以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，中间体III分别和4-氯-1,2-邻苯二胺、4-溴-1,2-邻苯二胺及4-甲基-1,2-邻苯二胺反应制得通式I-2～4所示的酚类黄连素苯并咪唑化合物；
[0029] f、通式I-5所示的酚类黄连素苯并咪唑化合物的制备：以过硫酸氢钾为催化剂，N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，中间体III和4-甲氧基-1,2-邻苯二胺反应制得通式I-5所示的酚类黄连素苯并咪唑化合物；
[0030] g、通式I-6～28所示的酚类黄连素苯并咪唑化合物的制备：以偏重亚硫酸钠为催化剂，N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，中间体III和中间体IV-1～23反应制得通式I-6～28所示的酚类黄连素苯并咪唑化合物。
[0031] 优选的，
[0032] 步骤a中，所述减压蒸馏的时间为40min；
[0033] 步骤b中，所述中间体II与六次甲基四胺的物质的量之比为1:1.2；所述甲酰化反应具体以三氟乙酸为溶剂，在120℃下反应6h；
[0034] 步骤c中，所述邻苯二胺、卤代化合物和碳酸钾的物质的量之比为2:1.5:1.5；所述反应具体为以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在室温下搅拌反应4-10h；
[0035] 步骤d中，所述中间体III、邻苯二胺和偏重亚硫酸钠的物质的量之比为1:1:2，所述反应具体为：在110℃下反应5-8h；
[0036] 步骤e中，所述中间体III和4-氯-1,2-邻苯二胺、4-溴-1,2-邻苯二胺或4-甲基-1,2-邻苯二胺的物质的量之比为1:2，所述反应具体为：在110℃下反应5-8h；
[0037] 步骤f中，所述中间体III、4-甲氧基-1,2-邻苯二胺和过硫酸氢钾的物质的量之比为1:2:2，所述反应具体为：在110℃下反应5-8h；
[0038] 步骤g中，所述中间体III、中间体IV-1～23和偏重亚硫酸钠的物质的量之比为1:2:2，所述反应具体为：在110℃下反应5-8h。
[0039] 3、所述的酚类黄连素苯并咪唑化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
[0040] 优选的，所述细菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC 25923、金黄色葡萄球菌ATCC 29213、克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC 27853、大肠杆菌ATCC 25922或鲍曼不动杆菌中的一种或多种；所述真菌为热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌ATCC 90023或近平滑假丝酵母菌ATCC 22019中的一种或多种。
[0041] 4、含所述的酚类黄连素苯并咪唑化合物及其可药用盐的制剂。
[0042] 优选的，所述制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、粉针剂、滴眼剂、搽剂、栓剂、软膏剂或气雾剂中的一种。
[0043] 本发明的有益效果在于：本发明提供了酚类黄连素苯并咪唑化合物及其制备方法和应用，本发明利用药物设计拼合原理，在黄连素12位上引入了苯并咪唑类化合物，设计合成了一系列酚类黄连素苯并咪唑化合物，这些化合物经体外抗微生物活性检测发现对革兰氏阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC 25923、金黄色葡萄球菌ATCC 29213)、革兰氏阴性菌(克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC 27853、大肠杆菌ATCC 25922、鲍曼不动杆菌)和真菌(热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌ATCC 90023、近平滑假丝酵母菌ATCC 22019)都有一定抑制活性，可以用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，且没有明显的耐药性，还可与诺氟沙星联合使用从而更高效地抑制细菌的生长，为临床抗菌治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。其制备原料简单，廉价易得，合成路线短，在抗感染方面的应用具有重要意义。
[0044] 本发明的其他优点、目标和特征在某种程度上将在随后的说明书中进行阐述，并且在某种程度上，基于对下文的考察研究对本领域技术人员而言将是显而易见的，或者可以从本发明的实践中得到教导。本发明的目标和其他优点可以通过下面的说明书来实现和获得。附图说明
[0045] 为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明作优选的详细描述，其中：
[0046] 图1为化合物I-20、诺氟沙星以及化合物I-20与诺氟沙星联用对金黄色葡萄球菌ATCC29213的抑制作用测试结果图。
具体实施方式
[0047] 以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
[0048] 实施例1、中间体II的制备
[0049]
[0050] 黄连素(15g,40.3mmol)在190℃下减压蒸馏40min得到11g小檗红碱II，产率为78.6％。
[0051] 实施例2、中间体III的制备
[0052]
[0053] 在50mL圆底烧瓶中加入中间体II(1.50g,4.20mmol)和六次亚甲基四胺(706mg，5.04mmol)，以三氟乙酸(10mL)做溶剂，120℃下反应6小时后。将混合物冷却至室温，加入
10％盐酸溶液搅拌20min，然后用饱和碳酸氢钠溶液中和，抽滤，得到的固体进一步经过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，25/1–20/1，V/V)得到898mg黄色固体化合物III，产率：55.4％；熔点：241–243℃；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ＝9.82(s,1H,Ber-8-H),8.76(s,1H,CHO),8.15(s,1H,Ber-13-H),7.56(s,1H,Ber-1-H),6.97(s,1H,Ber-4-H),6.13(s,2H,OCH2O),6.04(s,1H,Ber-11-H),4.10(s,3H,OCH3),3.34–3.32(m,2H,Ber-6-2H),3.27–3.23(m,2H,Ber-5-2H)ppm。
10％盐酸溶液搅拌20min，然后用饱和碳酸氢钠溶液中和，抽滤，得到的固体进一步经过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，25/1–20/1，V/V)得到898mg黄色固体化合物III，产率：55.4％；熔点：241–243℃；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ＝9.82(s,1H,Ber-8-H),8.76(s,1H,CHO),8.15(s,1H,Ber-13-H),7.56(s,1H,Ber-1-H),6.97(s,1H,Ber-4-H),6.13(s,2H,OCH2O),6.04(s,1H,Ber-11-H),4.10(s,3H,OCH3),3.34–3.32(m,2H,Ber-6-2H),3.27–3.23(m,2H,Ber-5-2H)ppm。
[0054] 实施例3、中间体IV-1～23的制备：
[0055]
[0056] 邻苯二胺(27mmol)、碳酸钾(20.25mmol)和卤代化合物(20.25mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(45mL)中室温下搅拌反应4-10h。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，然后用饱和氯化钠溶液将有机相洗2-3遍，之后用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏出溶剂。粗产品经硅胶柱色谱纯化得到化合物IV，产率：31.2–69.1％。
[0057] 实施例4、化合物I-1的制备：
[0058]
[0059] 中间体III(750mg，2.10mmol)、邻苯二胺(231mg，2.10mmol)和偏重亚硫酸钠(798mg，4.20mmol)在N,N-二甲基甲酰胺溶液中110℃反应6h。反应结束后，将混合物冷却至室温，加入二氯甲烷(3×50mL)，萃取。得到的有机相用饱和氯化钠溶液洗2-3遍，将有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得粗产品。进一步使用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，20/1–15/1，V/V)得到738mg黄色固体化合物I-1，产率：80.2％，熔点：>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ＝10.03(s,1H,Ber-8-H),9.25(dr,1H,OH),8.66(s,1H,Ber-13-H),
7.95(s,1H,Ber-1-H),7.89(s,3H,Ber-4-H,Bim-4-H,Bim-7-H),7.53(s,2H,Ber-5-H,Bim-
6-H),7.09(s,1H,Ber-11-H),6.16(s,2H,OCH2O),4.93(s,2H,Ber-6-2H),4.17(s,3H,OCH3),
3.21(s,2H,Ber-5-2H)ppm。
7.95(s,1H,Ber-1-H),7.89(s,3H,Ber-4-H,Bim-4-H,Bim-7-H),7.53(s,2H,Ber-5-H,Bim-
6-H),7.09(s,1H,Ber-11-H),6.16(s,2H,OCH2O),4.93(s,2H,Ber-6-2H),4.17(s,3H,OCH3),
3.21(s,2H,Ber-5-2H)ppm。
[0060] 实施例5、化合物I-2的制备：
[0061]
[0062] 中间体III(250mg，0.65mmol)和4-氯-1,2-邻苯二胺(185mg，1.30mmol)在N,N-二甲基甲酰胺溶液中110℃反应6h。反应结束后，将混合物冷却至室温，加入二氯甲烷(3×50mL)，萃取。得到的有机相用饱和氯化钠溶液洗2-3遍，将有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得粗产品。进一步使用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，25/1–20/1，V/V)得到
158mg黄色固体化合物I-2，产率：46.9％，熔点：>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ＝10.01(s,1H,Ber-8-H),9.57(s,1H Ber-13-H),8.69(s,1H,Ber-1-H),7.85(s,1H,Bim-4-H),7.81(d,J＝8.5Hz,1H,Bim-6-H),7.71(s,1H,Ber-11-H),7.44(d,J＝8.3Hz,1H,Bim-7-H),7.07(s,1H,Ber-2-H),6.17(s,2H,OCH2O),4.96–4.90(m,2H,Ber-6-2H),4.17(s,3H,OCH3),3.26–
3.18(m,2H,Ber-5-2H)ppm。
158mg黄色固体化合物I-2，产率：46.9％，熔点：>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ＝10.01(s,1H,Ber-8-H),9.57(s,1H Ber-13-H),8.69(s,1H,Ber-1-H),7.85(s,1H,Bim-4-H),7.81(d,J＝8.5Hz,1H,Bim-6-H),7.71(s,1H,Ber-11-H),7.44(d,J＝8.3Hz,1H,Bim-7-H),7.07(s,1H,Ber-2-H),6.17(s,2H,OCH2O),4.96–4.90(m,2H,Ber-6-2H),4.17(s,3H,OCH3),3.26–
3.18(m,2H,Ber-5-2H)ppm。
[0063] 实施例6、化合物I-3的制备：
[0064]
[0065] 中间体III(300mg，0.78mmol)和4-溴-1,2-邻苯二胺(244mg，1.56mmol)在N,N-二甲基甲酰胺溶液中110℃反应6h。反应结束后，将混合物冷却至室温，加入二氯甲烷(3×50mL)，萃取。得到的有机相用饱和氯化钠溶液洗2-3遍，将有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得粗产品。进一步使用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，20/1–15/1，V/V)得到
320mg棕色固体化合物I-3，产率：61.1％，熔点：>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ＝10.00(s,1H,Ber-8-H),9.56(s,1H,Ber-13-H),8.69(s,1H,Ber-1-H),7.96(d,J＝8.3Hz,1H,Bim-
4H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H,Bim-6H),7.71(s,1H,Ber-11-H),7.54(d,J＝8.2Hz,1H,Bim-7-H),7.06(s,1H,Ber-2-H),6.17(s,2H,OCH2O),4.92(d,J＝5.7Hz,2H,Ber-6-2H),4.17(s,
3H,OCH3),3.24–3.18(m,2H,Ber-5-2H)ppm。
320mg棕色固体化合物I-3，产率：61.1％，熔点：>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ＝10.00(s,1H,Ber-8-H),9.56(s,1H,Ber-13-H),8.69(s,1H,Ber-1-H),7.96(d,J＝8.3Hz,1H,Bim-
4H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H,Bim-6H),7.71(s,1H,Ber-11-H),7.54(d,J＝8.2Hz,1H,Bim-7-H),7.06(s,1H,Ber-2-H),6.17(s,2H,OCH2O),4.92(d,J＝5.7Hz,2H,Ber-6-2H),4.17(s,
3H,OCH3),3.24–3.18(m,2H,Ber-5-2H)ppm。
[0066] 实施例7、化合物I-4的制备：
[0067]
[0068] 中间体III(300mg，0.78mmol)和4-甲基-1,2-邻苯二胺(209mg，1.56mmol)在N,N-二甲基甲酰胺溶液中110℃反应6h。反应结束后，将混合物冷却至室温，加入二氯甲烷(3×50mL)，萃取。得到的有机相用饱和氯化钠溶液洗2-3遍，将有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得粗产品。进一步使用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，25/1–20/1，V/V)得到
269mg棕色固体化合物I-4，产率：69.5％，熔点：>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ＝10.07(s,1H,Ber-8-H),8.95(s,1H,Ber-13-H),8.68(s,1H,Ber-1-H),8.03(s,1H,Bim-4-H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H,Bim-6-H),7.72(s,1H,Ber-11-H),7.43(d,J＝8.3Hz,1H,Bim-7-H),7.08(s,1H,Ber-2-H),6.16(s,2H,OCH2O),4.98–4.92(m,2H,Ber-6-2H),4.17(s,3H,OCH3),3.24–
3.18(m,2H,Ber-5-2H),2.55(s,3H,CH3)ppm。
269mg棕色固体化合物I-4，产率：69.5％，熔点：>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ＝10.07(s,1H,Ber-8-H),8.95(s,1H,Ber-13-H),8.68(s,1H,Ber-1-H),8.03(s,1H,Bim-4-H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H,Bim-6-H),7.72(s,1H,Ber-11-H),7.43(d,J＝8.3Hz,1H,Bim-7-H),7.08(s,1H,Ber-2-H),6.16(s,2H,OCH2O),4.98–4.92(m,2H,Ber-6-2H),4.17(s,3H,OCH3),3.24–
3.18(m,2H,Ber-5-2H),2.55(s,3H,CH3)ppm。
[0069] 实施例8、化合物I-5的制备：
[0070]
[0071] 中间体III(350mg，0.98mmol)、4-甲氧基-1,2-邻苯二胺(271mg，1.96mmol)和过硫酸氢钾(612mg，1.98mmol)在N,N-二甲基甲酰胺溶液中110℃反应6h。反应结束后，将混合物冷却至室温，加入二氯甲烷(3×50mL)，萃取。得到的有机相用饱和氯化钠溶液洗2-3遍，将有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得粗产品。进一步使用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，20/1–15/1，V/V)得到172mg棕色固体化合物I-5，产率：37.6％，熔点：>250℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.82(s,1H,Ber-8-H),9.49(s,1H,Ber-13-H),8.08(s,1H,Ber-1-H),7.53(d,J＝8.7Hz,1H,Bim-7-H),7.44(s,1H,Ber-4-H),7.11(s,1H,Bim-4-H),7.03(s,1H,Ber-11-H),6.86(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H,Bim-6-H),6.16(s,2H,OCH2O),4.69(s,2H,Ber-6-
2H),3.97(s,3H,Bim-5-OCH3),3.84(s,3H,OCH3),3.14(s,2H,Ber-5-2H)ppm。
2H),3.97(s,3H,Bim-5-OCH3),3.84(s,3H,OCH3),3.14(s,2H,Ber-5-2H)ppm。
[0072] 实施例9、化合物I-6的制备：
[0073]
[0074] 中间体III(400mg，1.04mmol)、中间体IV-1(283mg，2.08mmol)和偏重亚硫酸钠(395mg，2.08mmol)在N,N-二甲基甲酰胺溶液中110℃反应6h。反应结束后，将混合物冷却至室温，加入二氯甲烷(3×50mL)，萃取。得到的有机相用饱和氯化钠溶液洗2-3遍，将有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得粗产品。进一步使用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，25/1–20/1，V/V)得到260mg黄色固体化合物I-6，产率：49.8％，熔点：>250℃；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ＝10.12(s,1H,Ber-8-H),8.52(s,1H,Ber-13-H),8.36(s,1H,Ber-1-H),
8.16(d,J＝6.7Hz,1H,Bim-4-H),8.02(dd,J＝6.2,1.8Hz,1H,Bim-7-H),7.87–7.78(m,2H,Bim-5-H,Bim-6-H),7.64(s,1H,Ber-4-H),6.98(s,1H,Ber-11-H),6.06(s,2H,OCH2O),5.00(s,2H,Ber-6-2H),4.54(s,2H,CH2CH3),4.19(s,3H,OCH3),3.31(s,2H,Ber-5-2H),1.51(t,J＝6.1Hz,3H,CH2CH3)ppm。
8.16(d,J＝6.7Hz,1H,Bim-4-H),8.02(dd,J＝6.2,1.8Hz,1H,Bim-7-H),7.87–7.78(m,2H,Bim-5-H,Bim-6-H),7.64(s,1H,Ber-4-H),6.98(s,1H,Ber-11-H),6.06(s,2H,OCH2O),5.00(s,2H,Ber-6-2H),4.54(s,2H,CH2CH3),4.19(s,3H,OCH3),3.31(s,2H,Ber-5-2H),1.51(t,J＝6.1Hz,3H,CH2CH3)ppm。
[0075] 实施例10、化合物I-7的制备：
[0076]
[0077] 中间体III(250mg，0.65mmol)、中间体IV-2(214mg，1.30mmol)和偏重亚硫酸钠(247mg，1.30mmol)在N,N-二甲基甲酰胺溶液中110℃反应6h。反应结束后，将混合物冷却至室温，加入二氯甲烷(3×50mL)，萃取。得到的有机相用饱和氯化钠溶液洗2-3遍，将有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得粗产品。进一步使用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，1
20/1–15/1，V/V)得到238mg黄色固体化合物I-7，产率：69.0％，熔点：>250℃；H NMR(600MHz,CD3OD)δ＝10.12(s,1H,Ber-8-H),8.53(s,1H,Ber-13-H),8.32(s,1H,Ber-1-H),
8.14(d,J＝8.2Hz,1H,Bim-4-H),8.02(d,J＝8.6Hz,1H,Bim-7-H),7.86–7.80(m,2H,Bim-5-H,Bim-6-H),7.63(s,1H,Ber-4-H),6.98(s,1H,Ber-11-H),6.07(s,2H,OCH2O),5.00(s,2H,Ber-6-2H),4.48(s,2H,CH2(CH2)2CH3),4.18(s,3H,OCH3),3.31(s,2H,Ber-6-5H),1.89(s,
2H,CH2CH2CH2CH3),1.32–1.26(m,2H,(CH2)2CH2CH3),0.80(t,J＝7.1Hz,3H,(CH2)3CH3)ppm。
20/1–15/1，V/V)得到238mg黄色固体化合物I-7，产率：69.0％，熔点：>250℃；H NMR(600MHz,CD3OD)δ＝10.12(s,1H,Ber-8-H),8.53(s,1H,Ber-13-H),8.32(s,1H,Ber-1-H),
8.14(d,J＝8.2Hz,1H,Bim-4-H),8.02(d,J＝8.6Hz,1H,Bim-7-H),7.86–7.80(m,2H,Bim-5-H,Bim-6-H),7.63(s,1H,Ber-4-H),6.98(s,1H,Ber-11-H),6.07(s,2H,OCH2O),5.00(s,2H,Ber-6-2H),4.48(s,2H,CH2(CH2)2CH3),4.18(s,3H,OCH3),3.31(s,2H,Ber-6-5H),1.89(s,
2H,CH2CH2CH2CH3),1.32–1.26(m,2H,(CH2)2CH2CH3),0.80(t,J＝7.1Hz,3H,(CH2)3CH3)ppm。
[0078] 实施例11、化合物I-8的制备：
[0079]
[0080] 中间体III(250mg，0.65mmol)、中间体IV-3(232mg，1.30mmol)和偏重亚硫酸钠(247mg，1.30mmol)在N,N-二甲基甲酰胺溶液中110℃反应6h。反应结束后，将混合物冷却至室温，加入二氯甲烷(3×50mL)，萃取。得到的有机相用饱和氯化钠溶液洗2-3遍，将有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得粗产品。进一步使用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，25/1–20/1，V/V)得到238mg黄色固体化合物I-8，产率：71.9％，熔点：209–211℃；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ＝9.42(s,1H,Ber-8-H),7.88(s,1H,Ber-13-H),7.75(d,J＝7.7Hz,1H,Ber-1-H),7.62(d,J＝10.5Hz,2H,Bim-4-H,Bim-7-H),7.37(dt,J＝15.3,7.0Hz,2H,Bim-5-H,Bim-6-H),7.10(s,1H,Ber-4-H),6.83(s,1H,Ber-11-H),5.96(s,2H,OCH2O),4.65(t,J＝
5.7Hz,2H,Ber-6-2H),4.21(t,J＝7.1Hz,2H,CH2(CH2)3CH3),3.93(s,3H,OCH),3.17–3.10(m,2H,Ber-6-5H),1.70(dd,J＝14.3,7.3Hz,2H,CH2CH2(CH2)2CH3),1.09–0.95(m,4H,CH2CH2(CH2)2CH3),0.63(t,J＝7.0Hz,3H,(CH2)4CH3)ppm。
5.7Hz,2H,Ber-6-2H),4.21(t,J＝7.1Hz,2H,CH2(CH2)3CH3),3.93(s,3H,OCH),3.17–3.10(m,2H,Ber-6-5H),1.70(dd,J＝14.3,7.3Hz,2H,CH2CH2(CH2)2CH3),1.09–0.95(m,4H,CH2CH2(CH2)2CH3),0.63(t,J＝7.0Hz,3H,(CH2)4CH3)ppm。
[0081] 实施例12、化合物I-9的制备：
[0082]
[0083] 中间体III(400mg，1.04mmol)、中间体IV-4(283mg，2.08mmol)和偏重亚硫酸钠(395mg，2.08mmol)在N,N-二甲基甲酰胺溶液中110℃反应6h。反应结束后，将混合物冷却至室温，加入二氯甲烷(3×50mL)，萃取。得到的有机相用饱和氯化钠溶液洗2-3遍，将有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得粗产品。进一步使用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，1
25/1–20/1，V/V)得到252mg黄色固体化合物I-9，产率：43.6％，熔点：215–217℃；H NMR(600MHz,CD3OD)δ＝10.09(s,1H,Ber-8-H),8.48(s,1H,Ber-13-H),8.29(s,1H,Ber-1-H),
8.08(d,J＝8.0Hz,1H,Bim-4-H),8.00(d,J＝7.3Hz,1H,Bim-7-H),7.80–7.73(m,2H,Bim-5-H,Bim-6-H),7.58(s,1H,Ber-4-H),6.98(s,1H,Ber-11-H),6.06(s,2H,OCH2O),5.02–4.96(m,2H,Ber-6-2H),4.45(t,J＝7.2Hz,2H,CH2(CH2)4CH3),4.17(s,3H,OCH3),3.32–3.27(m,
2H,Ber-5-2H),1.91–1.84(m,2H,CH2CH2(CH2)3CH3),1.22–1.08(m,6H,(CH2)2(CH2)3CH3),
0.75(t,J＝6.7Hz,3H,(CH2)5CH3)ppm。
25/1–20/1，V/V)得到252mg黄色固体化合物I-9，产率：43.6％，熔点：215–217℃；H NMR(600MHz,CD3OD)δ＝10.09(s,1H,Ber-8-H),8.48(s,1H,Ber-13-H),8.29(s,1H,Ber-1-H),
8.08(d,J＝8.0Hz,1H,Bim-4-H),8.00(d,J＝7.3Hz,1H,Bim-7-H),7.80–7.73(m,2H,Bim-5-H,Bim-6-H),7.58(s,1H,Ber-4-H),6.98(s,1H,Ber-11-H),6.06(s,2H,OCH2O),5.02–4.96(m,2H,Ber-6-2H),4.45(t,J＝7.2Hz,2H,CH2(CH2)4CH3),4.17(s,3H,OCH3),3.32–3.27(m,
2H,Ber-5-2H),1.91–1.84(m,2H,CH2CH2(CH2)3CH3),1.22–1.08(m,6H,(CH2)2(CH2)3CH3),
0.75(t,J＝6.7Hz,3H,(CH2)5CH3)ppm。
[0084] 实施例13、化合物I-10的制备：
[0085]
[0086] 中间体III(300mg，0.78mmol)、中间体IV-5(344mg，1.56mmol)和偏重亚硫酸钠(297mg，1.56mmol)在N,N-二甲基甲酰胺溶液中110℃反应6h。反应结束后，将混合物冷却至室温，加入二氯甲烷(3×50mL)，萃取。得到的有机相用饱和氯化钠溶液洗2-3遍，将有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得粗产品。进一步使用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，25/1–20/1，V/V)得到396mg黄色固体化合物I-10，产率：86.8％，熔点：229–231℃；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ＝9.57(s,1H,Ber-8-H),7.99(d,J＝7.0Hz,1H,Ber-13-H),7.83–7.76(m,
2H,Bim-4-H,Ber-1-H),7.68(d,J＝7.9Hz,1H,Bim-7-H),7.42(dt,J＝14.9,7.2Hz,2H,Bim-
5-H,Bim-6-H),7.16(s,1H,Ber-4-H),6.87(s,1H,Ber-11-H),5.99(s,2H,OCH2O),4.74(t,J＝5.9Hz,2H,Ber-6-2H),4.28(t,J＝6.9Hz,2H,CH2(CH2)6CH3),3.99(s,3H,OCH3),3.22–3.15(m,2H,Ber-6-2H),1.30(ddd,J＝14.5,12.8,6.1Hz,2H,CH2CH2(CH2)5CH3),1.09(dt,J＝
14.1,6.9Hz,2H,(CH2)2CH2(CH2)4CH3),1.00(s,8H,(CH2)3(CH2)4CH3),0.77(t,J＝7.3Hz,3H,(CH2)7CH3)ppm。
2H,Bim-4-H,Ber-1-H),7.68(d,J＝7.9Hz,1H,Bim-7-H),7.42(dt,J＝14.9,7.2Hz,2H,Bim-
5-H,Bim-6-H),7.16(s,1H,Ber-4-H),6.87(s,1H,Ber-11-H),5.99(s,2H,OCH2O),4.74(t,J＝5.9Hz,2H,Ber-6-2H),4.28(t,J＝6.9Hz,2H,CH2(CH2)6CH3),3.99(s,3H,OCH3),3.22–3.15(m,2H,Ber-6-2H),1.30(ddd,J＝14.5,12.8,6.1Hz,2H,CH2CH2(CH2)5CH3),1.09(dt,J＝
14.1,6.9Hz,2H,(CH2)2CH2(CH2)4CH3),1.00(s,8H,(CH2)3(CH2)4CH3),0.77(t,J＝7.3Hz,3H,(CH2)7CH3)ppm。
[0087] 实施例14、化合物I-11的制备：
[0088]
[0089] 中间体III(250mg，0.65mmol)、中间体IV-6(323mg，1.30mmol)和偏重亚硫酸钠(247mg，1.30mmol)在N,N-二甲基甲酰胺溶液中110℃反应6h。反应结束后，将混合物冷却至室温，加入二氯甲烷(3×50mL)，萃取。得到的有机相用饱和氯化钠溶液洗2-3遍，将有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得粗产品。进一步使用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，25/1–20/1，V/V)得到245mg黄色固体化合物I-11，产率：65.2％，熔点：217–219℃；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ＝9.88(s,1H,Ber-8-H),8.13(d,J＝1.8Hz,2H,Ber-13-H,Ber-1-H),7.84(d,J＝7.8Hz,1H,Bim-4-H),7.76(d,J＝7.9Hz,1H,Bim-7-H),7.48(dt,J＝21.8,7.3Hz,2H,Bim-5-H,Bim-6-H),7.25(s,1H,Ber-4-H),6.91(s,1H,Ber-11-H),6.01(s,2H,OCH2O),4.89(s,2H,Ber-6-2H),4.31(t,J＝6.9Hz,2H,CH2(CH2)8CH3),4.09(s,3H,OCH3),3.25–3.18(m,
2H,Ber-5-2H),1.73(d,J＝11.2Hz,2H,CH2CH2(CH2)7CH3),1.21(dq,J＝14.2,7.1Hz,2H,(CH2)2CH2(CH2)6CH3),1.12(dd,J＝14.8,6.8Hz,2H,(CH2)3CH2(CH2)5CH3),1.05(d,J＝
14.3Hz,2H,(CH2)4CH2(CH2)4CH3),0.99(d,J＝21.6Hz,8H,(CH2)5(CH2)4CH3),0.84(t,J＝
7.3Hz,3H,(CH2)9CH3)ppm。
2H,Ber-5-2H),1.73(d,J＝11.2Hz,2H,CH2CH2(CH2)7CH3),1.21(dq,J＝14.2,7.1Hz,2H,(CH2)2CH2(CH2)6CH3),1.12(dd,J＝14.8,6.8Hz,2H,(CH2)3CH2(CH2)5CH3),1.05(d,J＝
14.3Hz,2H,(CH2)4CH2(CH2)4CH3),0.99(d,J＝21.6Hz,8H,(CH2)5(CH2)4CH3),0.84(t,J＝
7.3Hz,3H,(CH2)9CH3)ppm。
[0090] 实施例15、化合物I-12的制备：
[0091]
[0092] 中间体III(300mg，0.78mmol)、中间体IV-7(231mg，1.56mmol)和偏重亚硫酸钠(297mg，1.56mmol)在N,N-二甲基甲酰胺溶液中110℃反应6h。反应结束后，将混合物冷却至室温，加入二氯甲烷(3×50mL)，萃取。得到的有机相用饱和氯化钠溶液洗2-3遍，将有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得粗产品。进一步使用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，25/1–20/1，V/V)得到195mg黄色固体化合物I-12，产率：57.4％，熔点：220–222℃；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ＝9.94(s,1H,Ber-8-H),8.25(d,J＝10.7Hz,2H,Ber-13-H,Ber-1-H),
7.89–7.81(m,2H,Bim-4-H,Bim-7-H),7.62–7.58(m,2H,Bim-5-H,Bim-6-H),7.42(s,1H,Ber-4-H),6.85(s,1H,Ber-11-H),6.00(ddd,J＝15.7,10.2,4.9Hz,1H,CH＝CH2),5.94(s,
2H,OCH2O),5.22(d,J＝10.6Hz,1H,CH＝CH2),5.10(d,J＝17.2Hz,1H,CH＝CH2),4.95(d,J＝
4.1Hz,2H,CH2),4.85(t,J＝6.1Hz,2H,Ber-6-2H),4.01(s,3H,OCH3),3.19–3.15(m,2H,Ber-
5-2H)ppm。
7.89–7.81(m,2H,Bim-4-H,Bim-7-H),7.62–7.58(m,2H,Bim-5-H,Bim-6-H),7.42(s,1H,Ber-4-H),6.85(s,1H,Ber-11-H),6.00(ddd,J＝15.7,10.2,4.9Hz,1H,CH＝CH2),5.94(s,
2H,OCH2O),5.22(d,J＝10.6Hz,1H,CH＝CH2),5.10(d,J＝17.2Hz,1H,CH＝CH2),4.95(d,J＝
4.1Hz,2H,CH2),4.85(t,J＝6.1Hz,2H,Ber-6-2H),4.01(s,3H,OCH3),3.19–3.15(m,2H,Ber-
5-2H)ppm。
[0093] 实施例16、化合物I-13的制备：
[0094]
[0095] 中间体III(250mg，0.65mmol)、中间体IV-8(190mg，1.30mmol)和偏重亚硫酸钠(247mg，1.30mmol)在N,N-二甲基甲酰胺溶液中110℃反应6h。反应结束后，将混合物冷却至室温，加入二氯甲烷(3×50mL)，萃取。得到的有机相用饱和氯化钠溶液洗2-3遍，将有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得粗产品。进一步使用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，25/1–20/1，V/V)得到215mg黄色固体化合物I-13，产率：65.0％，熔点：190–192℃；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ＝10.09(s,1H,Ber-8-H),8.48(d,J＝9.1Hz,2H,Ber-13-H,Ber-1-H),
8.14(d,J＝7.2Hz,1H,Bim-4-H),8.02(d,J＝7.1Hz,1H,Bim-7-H),7.79(p,J＝7.3Hz,2H,Bim-5-H,Bim-6-H),7.61(s,1H,Ber-4-H),6.98(s,1H,Ber-11-H),6.07(s,2H,OCH2O),5.29(d,J＝2.2Hz,2H,CH2),4.99(t,J＝6.2Hz,2H,Ber-6-2H),4.20(s,3H,OCH3),3.32–3.29(m,
2H,Ber-5-2H),3.19(s,1H,C≡CH)ppm。
8.14(d,J＝7.2Hz,1H,Bim-4-H),8.02(d,J＝7.1Hz,1H,Bim-7-H),7.79(p,J＝7.3Hz,2H,Bim-5-H,Bim-6-H),7.61(s,1H,Ber-4-H),6.98(s,1H,Ber-11-H),6.07(s,2H,OCH2O),5.29(d,J＝2.2Hz,2H,CH2),4.99(t,J＝6.2Hz,2H,Ber-6-2H),4.20(s,3H,OCH3),3.32–3.29(m,
2H,Ber-5-2H),3.19(s,1H,C≡CH)ppm。
[0096] 实施例17、化合物I-14的制备：
[0097]
[0098] 中间体III(300mg，0.78mmol)、中间体IV-9(237mg，1.56mmol)和偏重亚硫酸钠(297mg，1.56mmol)在N,N-二甲基甲酰胺溶液中110℃反应6h。反应结束后，将混合物冷却至室温，加入二氯甲烷(3×50mL)，萃取。得到的有机相用饱和氯化钠溶液洗2-3遍，将有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得粗产品。进一步使用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，15/1–10/1，V/V)得到155mg黄色固体化合物I-14，产率：38.6％，熔点：211–213℃；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ＝10.07(s,1H,Ber-8-H),8.66(s,1H,Ber-13-H),8.30(s,1H,Ber-1-H),
8.14(dd,J＝9.9,4.0Hz,1H,Bim-4-H),8.03–7.97(m,1H,Bim-7-H),7.80(dd,J＝5.7,
3.6Hz,2H,Bim-5-H,Bim-6-H),7.56(s,1H,Ber-4-H),6.95(s,1H,Ber-11-H),6.03(s,2H,OCH2O),4.99–4.93(m,2H,Ber-6-2H),4.62(s,2H,CH2CH2OH),4.15(s,3H,OCH3),4.00–3.96(m,2H,CH2CH2OH),3.28–3.25(m,2H,Ber-5-2H)ppm。
8.14(dd,J＝9.9,4.0Hz,1H,Bim-4-H),8.03–7.97(m,1H,Bim-7-H),7.80(dd,J＝5.7,
3.6Hz,2H,Bim-5-H,Bim-6-H),7.56(s,1H,Ber-4-H),6.95(s,1H,Ber-11-H),6.03(s,2H,OCH2O),4.99–4.93(m,2H,Ber-6-2H),4.62(s,2H,CH2CH2OH),4.15(s,3H,OCH3),4.00–3.96(m,2H,CH2CH2OH),3.28–3.25(m,2H,Ber-5-2H)ppm。
[0099] 实施例18、化合物I-15的制备：
[0100]
[0101] 中间体III(250mg，0.65mmol))、中间体IV-10(211mg，1.30mmol)和偏重亚硫酸钠(247mg，1.30mmol)在N,N-二甲基甲酰胺溶液中110℃反应6h。反应结束后，将混合物冷却至室温，加入二氯甲烷(3×50mL)，萃取。得到的有机相用饱和氯化钠溶液洗2-3遍，将有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得粗产品。进一步使用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，20/1–15/1，V/V)得到78mg黄色固体化合物I-15，产率：24.4％，熔点：223–225℃；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ＝9.46(s,1H,Ber-8-H),7.87(s,1H,Ber-13-H),7.77(d,J＝7.9Hz,1H,Ber-1-H),7.71(d,J＝6.7Hz,2H,Bim-4-H,Bim-7-H),7.39(dt,J＝21.5,7.4Hz,2H,Bim-5-H,Bim-6-H),7.12(s,1H,Ber-4-H),6.85(s,1H,Ber-11-H),5.97(s,2H,OCH2O),4.67(t,J＝
5.8Hz,2H,Ber-6-2H),4.12(d,J＝6.7Hz,2H,CH2),3.94(s,3H,OCH3),3.18–3.12(m,2H,Ber-
5-2H),0.71(d,J＝14.7Hz,1H,cyclopropane-CH),0.36(d,J＝7.9Hz,2H,cyclopropane-CH2),0.06(d,J＝4.7Hz,2H,cyclopropane-CH2)ppm。
5.8Hz,2H,Ber-6-2H),4.12(d,J＝6.7Hz,2H,CH2),3.94(s,3H,OCH3),3.18–3.12(m,2H,Ber-
5-2H),0.71(d,J＝14.7Hz,1H,cyclopropane-CH),0.36(d,J＝7.9Hz,2H,cyclopropane-CH2),0.06(d,J＝4.7Hz,2H,cyclopropane-CH2)ppm。
[0102] 实施例19、化合物I-16的制备：
[0103]
[0104] 中间体III(250mg，0.65mmol))、中间体IV-11(266mg，1.30mmol)和偏重亚硫酸钠(247mg，1.30mmol)在N,N-二甲基甲酰胺溶液中110℃反应6h。反应结束后，将混合物冷却至室温，加入二氯甲烷(3×50mL)，萃取。得到的有机相用饱和氯化钠溶液洗2-3遍，将有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得粗产品。进一步使用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，20/1–15/1，V/V)得到90mg黄色固体化合物I-16，产率：25.9％，熔点：225–227℃；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ＝9.54(s,1H,Ber-8-H),7.88(d,J＝3.3Hz,1H,Ber-13-H,),7.77(d,J＝
5.0Hz,2H,Ber-1-H,Bim-4-H),7.66(d,J＝7.8Hz,1H,Bim-7-H),7.39(dt,J＝20.8,7.0Hz,
2H,Bim-5-H,Bim-6-H),7.12–7.07(m,1H,Ber-4-H),6.86–6.79(m,1H,Ber-11-H),6.01–
5.92(m,2H,OCH2O),4.71(s,2H,CH2),4.10(t,J＝9.4Hz,2H,Ber-6-2H),3.97(s,3H,OCH3),
3.16(s,2H,Ber-5-2H),1.78–1.69(m,1H,cyclohexane-CH),1.47(s,3H,cyclohexane-CH2),1.35(d,J＝12.2Hz,2H,cyclohexane-CH2),0.97(s,3H,cyclohexane-CH2),0.70(d,J＝10.3Hz,2H,cyclohexane-CH2)ppm。
5.0Hz,2H,Ber-1-H,Bim-4-H),7.66(d,J＝7.8Hz,1H,Bim-7-H),7.39(dt,J＝20.8,7.0Hz,
2H,Bim-5-H,Bim-6-H),7.12–7.07(m,1H,Ber-4-H),6.86–6.79(m,1H,Ber-11-H),6.01–
5.92(m,2H,OCH2O),4.71(s,2H,CH2),4.10(t,J＝9.4Hz,2H,Ber-6-2H),3.97(s,3H,OCH3),
3.16(s,2H,Ber-5-2H),1.78–1.69(m,1H,cyclohexane-CH),1.47(s,3H,cyclohexane-CH2),1.35(d,J＝12.2Hz,2H,cyclohexane-CH2),0.97(s,3H,cyclohexane-CH2),0.70(d,J＝10.3Hz,2H,cyclohexane-CH2)ppm。
[0105] 实施例20、化合物I-17的制备：
[0106]
[0107] 中间体III(250mg，0.65mmol)、中间体IV-12(233mg，1.30mmol)和偏重亚硫酸钠(247mg，1.30mmol)在N,N-二甲基甲酰胺溶液中110℃反应8h。反应结束后，将混合物冷却至室温，加入二氯甲烷(3×50mL)，萃取。得到的有机相用饱和氯化钠溶液洗2-3遍，将有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得粗产品。进一步使用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，15/1–10/1，V/V)得到67mg黄色固体化合物I-17，产率：20.2％，熔点：217–219℃；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ＝9.41(s,1H,Ber-8-H),7.95(s,1H,Ber-13-H),7.77(d,J＝7.7Hz,1H,Bim-4-H),7.70(s,1H,Ber-1-H),7.66(d,J＝7.8Hz,1H,Bim-7-H),7.38(dd,J＝14.7,
7.7Hz,2H,Bim-5-H,Bim-6-H),7.15(s,1H,Ber-4-H),6.85(s,1H,Ber-11-H),5.98(s,2H,OCH2O),4.65(s,2H,CH2CH2N(CH3)2),4.35(t,J＝6.6Hz,2H,Ber-6-2H),3.95(s,3H,OCH3),
3.18–3.11(m,2H,Ber-5-2H),2.69(t,J＝6.5Hz,2H,CH2CH2N(CH3)2),1.29(s,3H,CH2CH2N(CH3)2),0.65(t,J＝7.1Hz,3H,CH2CH2N(CH3)2)ppm。
7.7Hz,2H,Bim-5-H,Bim-6-H),7.15(s,1H,Ber-4-H),6.85(s,1H,Ber-11-H),5.98(s,2H,OCH2O),4.65(s,2H,CH2CH2N(CH3)2),4.35(t,J＝6.6Hz,2H,Ber-6-2H),3.95(s,3H,OCH3),
3.18–3.11(m,2H,Ber-5-2H),2.69(t,J＝6.5Hz,2H,CH2CH2N(CH3)2),1.29(s,3H,CH2CH2N(CH3)2),0.65(t,J＝7.1Hz,3H,CH2CH2N(CH3)2)ppm。
[0108] 实施例21、化合物I-18的制备：
[0109]
[0110] 中间体III(250mg，0.65mmol)、中间体IV-13(288mg，1.30mmol)和偏重亚硫酸钠(247mg，1.30mmol)在N,N-二甲基甲酰胺溶液中110℃反应8h。反应结束后，将混合物冷却至室温，加入二氯甲烷(3×50mL)，萃取。得到的有机相用饱和氯化钠溶液洗2-3遍，将有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得粗产品。进一步使用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，15/1–10/1，V/V)得到95mg黄色固体化合物I-18，产率：26.5％，熔点：215–217℃；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝10.06(s,1H,Ber-8-H),8.55(s,1H,Ber-13-H)),8.28(s,1H,Ber-1-H),
8.22(d,J＝7.4Hz,1H,Bim-4-H),8.01–7.97(m,1H,Bim-7-H),7.83–7.74(m,2H,Bim-5-H,Bim-6-H),7.60(s,1H,Ber-4-H),6.94(s,1H,Ber-11-H),6.03(s,2H,OCH2O),4.95(d,J＝
5.8Hz,2H,CH2CH2),4.64–4.54(m,2H,Ber-6-2H),4.19(s,3H,OCH3),3.91(d,J＝11.9Hz,2H,CH2CH2),3.74(t,J＝12.2Hz,2H,morpholine-CH2),3.26(s,2H,Ber-5-2H),3.20–3.13(m,
2H,morpholine-CH2),3.02(t,J＝10.7Hz,2H,morpholine-CH2),2.29(s,2H,morpholine-CH2)。
8.22(d,J＝7.4Hz,1H,Bim-4-H),8.01–7.97(m,1H,Bim-7-H),7.83–7.74(m,2H,Bim-5-H,Bim-6-H),7.60(s,1H,Ber-4-H),6.94(s,1H,Ber-11-H),6.03(s,2H,OCH2O),4.95(d,J＝
5.8Hz,2H,CH2CH2),4.64–4.54(m,2H,Ber-6-2H),4.19(s,3H,OCH3),3.91(d,J＝11.9Hz,2H,CH2CH2),3.74(t,J＝12.2Hz,2H,morpholine-CH2),3.26(s,2H,Ber-5-2H),3.20–3.13(m,
2H,morpholine-CH2),3.02(t,J＝10.7Hz,2H,morpholine-CH2),2.29(s,2H,morpholine-CH2)。
[0111] 实施例22、化合物I-19的制备：
[0112]
[0113] 中间体III(250mg，0.65mmol)、中间体IV-14(303mg，1.3mmol)和偏重亚硫酸钠(247mg，1.30mmol)在N,N-二甲基甲酰胺溶液中110℃反应6h。反应结束后，将混合物冷却至室温，加入二氯甲烷(3×50mL)，萃取。得到的有机相用饱和氯化钠溶液洗2-3遍，将有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得粗产品。进一步使用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，25/1–20/1，V/V)得到280mg黄色固体化合物I-19，产率：76.5％，熔点：215–217℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.08(s,1H,Ber-8-H),8.28(s,2H,Ber-13-H,Ber-1-H),7.96(d,J＝
7.0Hz,1H,Bim-4-H),7.83(d,J＝7.0Hz,1H,Bim-7-H),7.61(s,1H,Ber-4-H),7.55(s,2H,Bim-5-H,Bim-6-H)),7.22(d,J＝8.4Hz,2H,Ph-3-H,Ph-4-H),7.10(d,J＝8.3Hz,2H,Ph-6-H,Ph-5-H),7.06(s,1H,Ber-11-H),6.13(s,2H,OCH2O),5.57(s,2H,CH2),4.92(s,2H,Ber-6-
2H),3.93(s,3H,OCH3),3.25–3.14(m,2H,Ber-5-2H)ppm。
7.0Hz,1H,Bim-4-H),7.83(d,J＝7.0Hz,1H,Bim-7-H),7.61(s,1H,Ber-4-H),7.55(s,2H,Bim-5-H,Bim-6-H)),7.22(d,J＝8.4Hz,2H,Ph-3-H,Ph-4-H),7.10(d,J＝8.3Hz,2H,Ph-6-H,Ph-5-H),7.06(s,1H,Ber-11-H),6.13(s,2H,OCH2O),5.57(s,2H,CH2),4.92(s,2H,Ber-6-
2H),3.93(s,3H,OCH3),3.25–3.14(m,2H,Ber-5-2H)ppm。
[0114] 实施例23、化合物I-20的制备：
[0115]
[0116] 中间体III(300mg，0.78mmol)、中间体IV-15(417mg，1.56mmol)和偏重亚硫酸钠(297mg，1.56mmol)在N,N-二甲基甲酰胺溶液中110℃反应6h。反应结束后，将混合物冷却至室温，加入二氯甲烷(3×50mL)，萃取。得到的有机相用饱和氯化钠溶液洗2-3遍，将有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得粗产品。进一步使用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，25/1–20/1，V/V)得到204mg黄色固体化合物I-20，产率：41.5％，熔点：190–192℃；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ＝10.04(s,1H,Ber-8-H),8.40(s,1H,Ber-13-H),8.10(ddd,J＝8.6,6.9,
2.7Hz,2H,Bim-4-H,Bim-7-H),7.90(s,1H,Ber-1-H),7.88–7.82(m,2H,Bim-5-H,Bim-6-H),
7.46(s,1H,Ber-4-H),7.27(d,J＝1.7Hz,1H,Ph-3-H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H,Ph-5-H),7.13(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H,Ph-6-H),6.96(s,1H,Ber-11-H),6.10(s,2H,OCH2O),5.78(s,2H,CH2),4.93(s,2H,Ber-5-2H,CD3OD-H2O),4.09(s,3H,OCH3),3.34–3.32(m,2H,Ber-6-2H),
3.29(t,J＝6.1Hz,2H,Ber-5-2H)ppm。
2.7Hz,2H,Bim-4-H,Bim-7-H),7.90(s,1H,Ber-1-H),7.88–7.82(m,2H,Bim-5-H,Bim-6-H),
7.46(s,1H,Ber-4-H),7.27(d,J＝1.7Hz,1H,Ph-3-H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H,Ph-5-H),7.13(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H,Ph-6-H),6.96(s,1H,Ber-11-H),6.10(s,2H,OCH2O),5.78(s,2H,CH2),4.93(s,2H,Ber-5-2H,CD3OD-H2O),4.09(s,3H,OCH3),3.34–3.32(m,2H,Ber-6-2H),
3.29(t,J＝6.1Hz,2H,Ber-5-2H)ppm。
[0117] 实施例24、化合物I-21的制备：
[0118]
[0119] 中间体III(400mg，1.04mmol)、中间体IV-16(556mg，2.08mmol)和偏重亚硫酸钠(395mg，2.08mmol)在N,N-二甲基甲酰胺溶液中110℃反应6h。反应结束后，将混合物冷却至室温，加入二氯甲烷(3×50mL)，萃取。得到的有机相用饱和氯化钠溶液洗2-3遍，将有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得粗产品。进一步使用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，20/1–15/1，V/V)得到278mg黄色固体化合物I-21，产率：41.2％，熔点：201–203℃；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ＝9.95(s,1H,Ber-8-H),8.15(s,1H,Ber-13-H),7.94(d,J＝7.7Hz,1H,Bim-4-H),7.86(d,J＝7.8Hz,1H,Bim-7-H),7.73(s,1H,Ber-1-H),7.63–7.54(m,2H,Bim-5-H,Bim-6-H),7.24(d,J＝8.3Hz,1H,Ph-5-H),7.10(s,1H,Ber-4-H),6.98(s,1H,Ph-2-H),
6.94(s,1H,Ph-6-H),6.92(s,1H,Ber-11-H),6.06(s,2H,OCH2O),5.47(s,2H,CH2),4.92(d,J＝6.1Hz,2H,Ber-6-2H),4.03(s,3H,OCH3),3.27–3.23(m,2H,Ber-5-2H)ppm。
6.94(s,1H,Ph-6-H),6.92(s,1H,Ber-11-H),6.06(s,2H,OCH2O),5.47(s,2H,CH2),4.92(d,J＝6.1Hz,2H,Ber-6-2H),4.03(s,3H,OCH3),3.27–3.23(m,2H,Ber-5-2H)ppm。
[0120] 实施例25、化合物I-22的制备：
[0121]
[0122] 中间体III(300mg，0.78mmol)、中间体IV-17(322mg，1.56mmol)和偏重亚硫酸钠(297mg，1.56mmol)在N,N-二甲基甲酰胺溶液中110℃反应6h。反应结束后，将混合物冷却至室温，加入二氯甲烷(3×50mL)，萃取。得到的有机相用饱和氯化钠溶液洗2-3遍，将有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得粗产品。进一步使用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，25/1–20/1，V/V)得到300mg黄色固体化合物I-22，产率：81.5％，熔点：190–192℃；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ＝9.97(s,1H,Ber-8-H),8.22(s,1H,Ber-13-H),7.94(s,2H,Ber-1-H,Bim-4-H),7.87–7.84(m,1H,Bim-7-H),7.59(p,J＝6.6Hz,2H,Bim-5-H,Bim-6-H),7.26(s,
1H,Ber-4-H),7.07(dd,J＝14.7,8.3Hz,1H,Ph-3-H),6.95(s,1H,Ber-11-H),6.83(t,J＝
7.4Hz,1H,Ph-5-H),6.79–6.72(m,1H,Ph-6-H),6.06(s,2H,OCH2O),5.59(s,2H,CH2),4.93(d,J＝6.2Hz,2H,Ber-6-2H,OCH3),4.04(s,3H,OCH3),3.25(t,J＝6.1Hz,2H,Ber-5-2H)。
1H,Ber-4-H),7.07(dd,J＝14.7,8.3Hz,1H,Ph-3-H),6.95(s,1H,Ber-11-H),6.83(t,J＝
7.4Hz,1H,Ph-5-H),6.79–6.72(m,1H,Ph-6-H),6.06(s,2H,OCH2O),5.59(s,2H,CH2),4.93(d,J＝6.2Hz,2H,Ber-6-2H,OCH3),4.04(s,3H,OCH3),3.25(t,J＝6.1Hz,2H,Ber-5-2H)。
[0123] 实施例26、化合物I-23的制备：
[0124]
[0125] 中间体III(300mg，0.78mmol)、中间体IV-18(337mg，1.56mmol)和偏重亚硫酸钠(297mg，1.56mmol)在N,N-二甲基甲酰胺溶液中110℃反应6h。反应结束后，将混合物冷却至室温，加入二氯甲烷(3×50mL)，萃取。得到的有机相用饱和氯化钠溶液洗2-3遍，将有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得粗产品。进一步使用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，25/1–20/1，V/V)得到230mg黄色固体化合物I-23，产率：50.8％，熔点：211–213℃；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ＝10.05(s,1H,Ber-8-H),8.41(s,1H,Ber-13-H),8.12(d,J＝7.5Hz,1H,Bim-4-H),8.08–8.03(m,1H,Bim-7-H),8.01(s,1H,Ber-1-H),7.82(p,J＝7.4Hz,2H,Bim-5-H,Bim-6-H),7.50(s,1H,Ber-4-H),7.23–7.13(m,2H,Ph-3-H,Ph-4-H),7.00(t,J＝7.5Hz,
1H,Ph-6-H),6.97(s,1H,Ber-11-H),6.95–6.90(m,1H,Ph-5-H),6.08(s,2H,OCH2O),5.79(s,2H,CH2),4.96(s,12H,Ber-6-2H,CD3OD-H2O),4.07(s,3H,OCH3),3.36–3.20(m,2H,Ber-
5-2H)ppm。
1H,Ph-6-H),6.97(s,1H,Ber-11-H),6.95–6.90(m,1H,Ph-5-H),6.08(s,2H,OCH2O),5.79(s,2H,CH2),4.96(s,12H,Ber-6-2H,CD3OD-H2O),4.07(s,3H,OCH3),3.36–3.20(m,2H,Ber-
5-2H)ppm。
[0126] 实施例27、化合物I-24的制备：
[0127]
[0128] 中间体III(250mg，0.65mmol)、中间体IV-19(190mg，1.30mmol)和偏重亚硫酸钠(247mg，1.30mmol)在N,N-二甲基甲酰胺溶液中110℃反应6h。反应结束后，将混合物冷却至室温，加入二氯甲烷(3×50mL)，萃取。得到的有机相用饱和氯化钠溶液洗2-3遍，将有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得粗产品。进一步使用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，1
25/1–20/1，V/V)得到257mg黄色固体化合物I-24，产率：67.5％，熔点：>250℃；H NMR(600MHz,CD3OD)δ＝10.01(s,1H,Ber-8-H),8.30(d,J＝12.9Hz,2H,Ber-13-H,Ber-1-H),
7.97–7.93(m,1H,Bim-4-H),7.80(d,J＝7.6Hz,1H,Bim-7-H),7.69(d,J＝6.4Hz,2H,Bim-5-H,Bim-6-H),7.57(s,1H,Ber-4-H),6.90(s,1H,Ber-11-H),6.02(s,2H,OCH2O),5.45(s,2H,CH2),4.92(s,2H,Ber-6-2H,CD3OD-H2O),4.11(s,3H,OCH3),3.44–3.37(m,2H,CON(CH2CH3)2),3.22–3.19(m,2H,Ber-5-2H),1.32(t,J＝7.3Hz,2H,CON(CH2CH3)2),1.15–1.10(m,3H,CON(CH2CH3)2),0.98(dd,J＝6.1,3.7Hz,3H,CON(CH2CH3)2)。
25/1–20/1，V/V)得到257mg黄色固体化合物I-24，产率：67.5％，熔点：>250℃；H NMR(600MHz,CD3OD)δ＝10.01(s,1H,Ber-8-H),8.30(d,J＝12.9Hz,2H,Ber-13-H,Ber-1-H),
7.97–7.93(m,1H,Bim-4-H),7.80(d,J＝7.6Hz,1H,Bim-7-H),7.69(d,J＝6.4Hz,2H,Bim-5-H,Bim-6-H),7.57(s,1H,Ber-4-H),6.90(s,1H,Ber-11-H),6.02(s,2H,OCH2O),5.45(s,2H,CH2),4.92(s,2H,Ber-6-2H,CD3OD-H2O),4.11(s,3H,OCH3),3.44–3.37(m,2H,CON(CH2CH3)2),3.22–3.19(m,2H,Ber-5-2H),1.32(t,J＝7.3Hz,2H,CON(CH2CH3)2),1.15–1.10(m,3H,CON(CH2CH3)2),0.98(dd,J＝6.1,3.7Hz,3H,CON(CH2CH3)2)。
[0129] 实施例28、化合物I-25的制备：
[0130]
[0131] 中间体III(300mg，0.78mmol)、中间体IV-20(249mg，1.56mmol)和偏重亚硫酸钠(297mg，1.56mmol)在N,N-二甲基甲酰胺溶液中110℃反应6h。反应结束后，将混合物冷却至室温，加入二氯甲烷(3×50mL)，萃取。得到的有机相用饱和氯化钠溶液洗2-3遍，将有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得粗产品。进一步使用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，25/1–19/1，V/V)得到278mg黄色固体化合物I-25，产率：61.5％，熔点：>250℃；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝10.06(s,1H,Ber-8-H),8.45(s,1H,Ber-13-H),8.30(s,1H,Ber-1-H),
8.01(dd,J＝6.4,2.9Hz,1H,Bim-4-H),7.87(dd,J＝6.4,3.0Hz,1H,Bim-7-H),7.82–7.76(m,2H,Bim-5-H,Bim-6-H),7.62(s,1H,Ber-4-H),6.93(s,1H,Ber-11-H),6.03(s,2H,OCH2O),5.50(s,2H,CH2),4.95(s,2H,Ber-6-2H,CD3OD-H2O),4.14(s,3H,OCH3),4.05–3.97(m,1H,CON(CH(CH3)2)2),3.56–3.47(m,1H,CON(CH(CH3)2)2),3.25(s,2H,Ber-5-2H),1.09(d,J＝79.6Hz,12H,CON(CH(CH3)2)2)ppm。
8.01(dd,J＝6.4,2.9Hz,1H,Bim-4-H),7.87(dd,J＝6.4,3.0Hz,1H,Bim-7-H),7.82–7.76(m,2H,Bim-5-H,Bim-6-H),7.62(s,1H,Ber-4-H),6.93(s,1H,Ber-11-H),6.03(s,2H,OCH2O),5.50(s,2H,CH2),4.95(s,2H,Ber-6-2H,CD3OD-H2O),4.14(s,3H,OCH3),4.05–3.97(m,1H,CON(CH(CH3)2)2),3.56–3.47(m,1H,CON(CH(CH3)2)2),3.25(s,2H,Ber-5-2H),1.09(d,J＝79.6Hz,12H,CON(CH(CH3)2)2)ppm。
[0132] 实施例29、化合物I-26的制备：
[0133]
[0134] 中间体III(300mg，0.78mmol)、中间体IV-21(367mg，1.56mmol)和偏重亚硫酸钠(297mg，1.56mmol)在N,N-二甲基甲酰胺溶液中110℃反应6h。反应结束后，将混合物冷却至室温，加入二氯甲烷(3×50mL)，萃取。得到的有机相用饱和氯化钠溶液洗2-3遍，将有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得粗产品。进一步使用硅胶柱色谱(300-400目)纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，20/1–15/1，V/V)得到331mg黄色固体化合物I-26，产率：77.2％，熔点：232–234℃；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ9.52(s,1H,Ber-8-H),8.12(s,1H,Ber-13-H),7.79–7.68(m,2H,Bim-4-H,Bim-7-H),7.49(s,1H,Ber-1-H),7.37(dd,J＝16.8,7.1Hz,2H,Bim-5-H,Bim-6-H),7.29(s,1H,Ber-4-H),6.79(s,1H,Ber-11-H),5.96(s,2H,OCH2O),4.94(s,2H,Ber-6-2H),4.68(s,2H,CH2),3.88(s,3H,OCH3),3.43(s,2H,pyrrole-CH2),3.31(s,2H,pyrrole-CH2),3.07(s,2H,Ber-5-2H),1.93(d,J＝6.0Hz,2H,pyrrole-CH2),1.85–1.77(m,2H,pyrrole-CH2)ppm。
[0135] 实施例30、化合物I-27的制备：
[0136]
[0137] 中间体III(300mg，0.78mmol)、中间体IV-22(367mg，1.56mmol)和偏重亚硫酸钠(297mg，1.56mmol)在N,N-二甲基甲酰胺溶液中110℃反应6h。反应结束后，将混合物冷却至室温，加入二氯甲烷(3×50mL)，萃取。得到的有机相用饱和氯化钠溶液洗2-3遍，将有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得粗产品。进一步使用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，20/1–15/1，V/V)得到386mg黄色固体化合物I-27，产率：87.5％，熔点：238–241℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.63(s,1H,Ber-8-H),8.12(s,1H,Ber-13-H),7.77(dd,J＝5.3,
3.7Hz,1H,Bim-4-H),7.67(s,1H,Ber-1-H),7.58–7.52(m,1H,Bim-7-H),7.37–7.29(m,2H,Bim-5-H,Bim-6-H),7.27(s,1H,Ber-4-H),7.00(s,1H,Ber-11-H),6.07(s,2H,OCH2O),5.15(s,2H,Ber-6-2H),4.80–4.69(m,2H,CH2),3.86(s,3H,OCH3),3.48(d,J＝10.7Hz,4H,morpholine-4H),3.39(d,J＝7.1Hz,4H,morpholine-4H),3.14–3.06(m,2H,Ber-5-2H)ppm。
3.7Hz,1H,Bim-4-H),7.67(s,1H,Ber-1-H),7.58–7.52(m,1H,Bim-7-H),7.37–7.29(m,2H,Bim-5-H,Bim-6-H),7.27(s,1H,Ber-4-H),7.00(s,1H,Ber-11-H),6.07(s,2H,OCH2O),5.15(s,2H,Ber-6-2H),4.80–4.69(m,2H,CH2),3.86(s,3H,OCH3),3.48(d,J＝10.7Hz,4H,morpholine-4H),3.39(d,J＝7.1Hz,4H,morpholine-4H),3.14–3.06(m,2H,Ber-5-2H)ppm。
[0138] 实施例31、化合物I-28的制备：
[0139]
[0140] 中间体III(400mg，1.04mmol)、中间体IV-23(462mg，2.08mmol)和偏重亚硫酸钠(395mg，2.08mmol)在N,N-二甲基甲酰胺溶液中110℃反应6h。反应结束后，将混合物冷却至室温，加入二氯甲烷(3×50mL)，萃取。得到的有机相用饱和氯化钠溶液洗2-3遍，将有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得粗产品。进一步使用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，20/1–15/1，V/V)得到499mg黄色固体化合物I-28，产率：86.8％，熔点：220–222℃；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ＝10.07(s,1H,Ber-8-H),8.41(s,1H,Ber-13-H),8.23(s,1H,Ber-1-H),
8.05–7.95(m,1H,Bim-4-H),7.91(d,J＝1.7Hz,1H,Bim-7-H),7.82–7.75(m,2H,Bim-5-H,Bim-6-H),7.54(s,1H,Ber-4-H),6.94(s,1H,Ber-11-H),5.28(t,J＝21.6Hz,2H,CH2),4.95(s,2H,Ber-6-2H),4.14(s,3H,OCH3),3.26(d,J＝5.2Hz,2H,Ber-5-2H),1.35(s,9H,C(CH3)3)ppm。
8.05–7.95(m,1H,Bim-4-H),7.91(d,J＝1.7Hz,1H,Bim-7-H),7.82–7.75(m,2H,Bim-5-H,Bim-6-H),7.54(s,1H,Ber-4-H),6.94(s,1H,Ber-11-H),5.28(t,J＝21.6Hz,2H,CH2),4.95(s,2H,Ber-6-2H),4.14(s,3H,OCH3),3.26(d,J＝5.2Hz,2H,Ber-5-2H),1.35(s,9H,C(CH3)3)ppm。
[0141] 注：Ber为苯，Bim为苯并咪唑，Ph为苯环。
[0142] 实施例32、酚类黄连素苯并咪唑化合物的体外抗微生物活性
[0143] 采用美国国家委员会制定的临床实验标准(Clinical and Laboratory Standards Institute,CLSI)的倍比稀释法，检测实施例4-31制备的酚类黄连素苯并咪唑化合物对革兰氏阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC 25923、金黄色葡萄球菌ATCC 29213)、革兰氏阴性菌(克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC 27853、大肠杆菌ATCC 25922、鲍曼不动杆菌)和真菌(热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌ATCC 90023、近平滑假丝酵母菌ATCC 22019)的最低抑制浓度(MIC)，将待测化合物用少量二甲亚砜溶解，再加水稀释制成浓度为
1.28mg/mL的溶液，再用培养液稀释至256μg/mL，35℃培养24–72小时，将培养板至振荡器上充分摇匀后，在波长490nm处测定MIC，结果见表1–3。
1.28mg/mL的溶液，再用培养液稀释至256μg/mL，35℃培养24–72小时，将培养板至振荡器上充分摇匀后，在波长490nm处测定MIC，结果见表1–3。
[0144] 表1、实施例4-31制备的酚类黄连素苯并咪唑化合物的体外抗革兰阳性菌活性(MIC，mM)
[0145]
[0146]
[0147] 从表1可以看出，本发明中化合物对所测试的革兰阳性菌表现出一定的抑制作用，烷烃类化合物的抑制活性具有相对较好的抑制活性，而且2,4-二氯苄基取代化合物(化合物I-20)对MRSA和金黄色葡萄球菌ATCC 29213具有很好的抑制活性，MIC值分别为0.006mM。
[0148] 表2、实施例4-31制备的酚类黄连素苯并咪唑化合物体外抗革兰阴性菌活性(MIC，mM)
[0149]
[0150]
[0151] 从表2可以看出，本发明中化合物对所测试的革兰阴性菌表现出一定的抑制作用，烷基取代化合物中正丁基衍生物I-8对测试的对测试的克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌ATCC 25922、鲍曼不动杆菌的MIC值为0.014至0.029mM，亚甲基环丙烷取代化合物I-15对大肠杆菌和铜绿假单胞菌的MIC值分别为0.015和0.004mM，明显优于参考药物诺氟沙星(MIC值分别为0.050mM和0.006mM)。2,4-二氯苄基取代化合物(化合物I-20)对鲍曼不动杆菌的抑制活性是诺氟沙星2倍。
[0152] 表3、实施例4-31制备的酚类黄连素苯并咪唑化合物的体外抗真菌活性数据(MIC，mM)
[0153]
[0154]
[0155] 从表3可以看出，本发明中化合物对所测试的真菌表现出一定的抑制作用。该系列化合物对烟曲霉菌具有较强的抑制活性，部分化合物活性明显优于参考药物氟康唑。化合物I-4和I-6对近平滑假丝酵母菌ATCC 22019的MIC值分别达到0.002mM和0.004mM。
[0156] 实施例33
[0157] 采用棋盘滴定法，检查实施例23制得的2,4-二氯苄基取代的酚类黄连素苯并咪唑化合物(化合物I-20)与参考药物诺氟沙星对细菌(MRSA、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC29213、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、粪肠球菌、大肠杆菌)的最低抑制浓度(MIC)，通过计算分级抑菌浓度指数(Fractional inhibitory concentration,FIC)判断相互作用，FIC＝联合用药时甲药MIC/单独应用甲药时MIC+联合用药时乙药MIC/单独应用乙药时MIC，FIC指数≤0.5为协同作用，0.5～1为累加作用，>1且<2为无关作用，≥2为拮抗作用，结果见表4。
[0158] 表4、实施例23制得的酚类黄连素苯并咪唑化合物与诺氟沙星药物连用数据(MIC，μg/mL)
[0159]
[0160] RD：参考药物诺氟沙星.
[0161] 分别测试实施例23制得的2,4-二氯苄基取代的酚类黄连素苯并咪唑化合物(化合物I-20)、诺氟沙星以及化合物I-20与诺氟沙星联用对金黄色葡萄球菌ATCC 29213的抑制作用，测试结果如图1所示，由图1可知，通过16代培养后，相比于化合物I-20以及与该化合物诺氟沙星联用，金黄色葡萄球菌ATCC 29213对参考药物诺氟沙星更易产生耐药性。
[0162] 实施例34、酚类黄连素苯并咪唑化合物的制药用途
[0163] 根据上述抗微生物活性检测结果，本发明的酚类黄连素苯并咪唑化合物具有较好的抗细菌、抗真菌活性，可以制成抗细菌、抗真菌药物供临床使用。这些药物既可以是单方制剂，例如由一种结构的酚类黄连素苯并咪唑化合物与药学上可接受的辅料制成；也可以是复方制剂，例如由一种结构的酚类黄连素苯并咪唑化合物与已有抗细菌、抗真菌活性成分(如磺胺甲噁唑、氟康唑、磷氟康唑、伊曲康唑等)以及药学上可接受的辅料制成，或者由不同结构的几种酚类黄连素苯并咪唑化合物与药学上可接受的辅料制成。所述制剂类型包括但不限于片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、注射剂、粉针剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、气雾剂、透皮吸收贴剂等剂型，以及各种缓释、控释制剂和纳米制剂。
[0164] 1、化合物I-4片剂的制备
[0166] 制法：将玉米淀粉与105℃干燥5小时备用；将化合物I-4与乳糖、玉米淀粉混合均匀，用70％的乙醇溶液制软材，过筛制湿颗粒，再加入硬脂酸镁，压片，即得；每片重250mg，活性成分含量为10mg。
[0167] 2、化合物I-6胶囊剂的制备
[0168] 处方：化合物I-6 25g，改性淀粉(120目)12.5g，微晶纤维素(100目)7.5g，低取代羟丙纤维素(100目)2.5g，滑石粉(100目)2.0g，甜味剂1.25g，橘子香精0.25g，色素适量，水适量，制成1000粒。
[0169] 制法：将处方量的化合物I-6微粉化粉碎成极细粉末后，与处方量的改性淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、滑石粉、甜味剂、橘子香精和色素混匀，用水制软材，12–14目筛制粒，40–50℃干燥，过筛整粒，装入空胶囊，即得；每片重50mg，活性成分含量为25mg。
[0170] 3、化合物I-9颗粒剂的制备
[0171] 处方：化合物I-9 26g，糊精120g，蔗糖280g。
[0172] 制法：将化合物I-9、糊精、蔗糖混合均匀，湿法制粒，60℃干燥，分装，即得。
[0173] 4、化合物I-20注射剂的制备
[0174] 处方：化合物I-20 10g，丙二醇500mL，注射用水500mL，共制成1000mL。
[0175] 制法：称取化合物I-20、加入丙二醇和注射水，搅拌溶解，再加入1g活性炭，充分搅拌后静置15分钟，用5μm钛棒过滤脱炭，再依次用孔径为0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤，最后灌封于10mL安瓿中，100℃流通蒸气灭菌45分钟，即得。
[0176] 5、化合物I-8粉针剂的制备
[0177] 制法：中间体I-8无菌粉末在无菌条件下分装，即得。
[0178] 6、化合物I-15滴眼剂的制备
[0179] 处方：化合物I-15 3.78g，氯化钠0.9g，硼酸缓冲溶液适量，蒸馏水加至1000mL。
[0180] 制法：称取化合物I-15、氯化钠加至500mL蒸馏水中，溶解完全后用硼酸缓冲溶液调节pH至6.5，加蒸馏水至1000mL，搅拌均匀，微孔滤膜过滤，灌装，密封，100℃流通蒸气灭菌1小时，即得。
[0181] 7、化合物I-16搽剂的制备
[0182] 处方：化合物I-16 4g，钾肥皂7.5g，樟脑5g，蒸馏水加至100mL。
[0183] 制法：将樟脑用体积百分浓度为95％的乙醇溶液溶解，备用；将钾肥皂加热液化，备用，称取化合物I-16，在不断搅拌下加入钾肥皂液和樟脑乙醇溶液，再逐渐加入蒸馏水，乳化完全后再加入蒸馏水至全量，即得。
[0184] 8、化合物I-8栓剂的制备
[0185] 处方：化合物I-8 4g，明胶14g，甘油70g，蒸馏水加至100mL，公制100枚。
[0187] 9、化合物I-4软膏剂的制备
[0188] 处方：化合物I-4 0.5–2g，十六醇6–8g，白凡士林8–10g，液体石蜡8–19g，单甘脂2–5g，聚氧乙烯(40)硬脂酸脂2–5g，甘油5–10g，尼泊金乙酯0.1g，蒸馏水加至100g。
[0189] 制法：将十六醇、白凡士林、液体石蜡、单甘脂和聚氧乙烯(40)硬脂酸脂加热完全溶化后混匀，保温80℃，作为油相备用；将尼泊金乙酯加入甘油和蒸馏水中，加热至85℃溶解，再在不断搅拌下加入油相，乳化后加入化合物I-4，搅拌冷却，即得。
[0190] 10、化合物I-6与氟康唑复方粉针剂的制备
[0191] 处方：化合物I-6 50g，氟康唑50g，苯甲酸钠1g，共制成100瓶。
[0193] 11、化合物I-9气雾剂的制备
[0194] 处方：化合物I-9 2.5g，Span20 3g，滑石粉(100目)4g，三氯一氟甲烷加至适量。
[0195] 制法：将化合物I-9、Span20和滑石粉分别置真空干燥箱内干燥数小时，置干燥器内冷却至室温，用气流粉碎机粉碎成微粉，再按处方量混匀，灌入密闭容器内，加入三氯一氟甲烷至规定量，即得。
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