一种或多种镇痛剂组合一种或多种肌肉松弛剂的透皮应用
阅读：578发布：2020-05-08
专利汇可以提供一种或多种镇痛剂组合一种或多种肌肉松弛剂的透皮应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了一种药物组合物，可用于 治疗 疼痛 ，尤其是软组织痛、骨痛、深层组织痛和外周神经痛，其包含一种或多种 镇痛 剂或其药学上可接受的盐和一种或多种肌 肉松 弛剂或其药学上可接受的盐，以及任选地一种或多种局部麻醉剂或其药学上可接受的盐。，下面是一种或多种镇痛剂组合一种或多种肌肉松弛剂的透皮应用专利的具体信息内容。
1.药物组合物，其包含一种或多种镇痛剂或其药学上可接受的盐和一种或多种肌肉松弛剂或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的药物组合物，还包含一种或多种局部麻醉剂或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1或2的药物组合物，其中所述药物组合物为凝胶、霜剂、洗剂、溶液、悬浮液、乳液、软膏、粉末、喷雾、气溶胶、泡沫、药膏、糊剂、膏药、涂料、微粒、纳米颗粒、透皮贴剂或生物粘合剂的形式。
4.根据权利要求1-3中任一项的药物组合物，其中所述镇痛剂选自对乙酰氨基酚类、NSAID类、乙酰胆碱酯酶抑制剂类和离子通道调节剂类。
5.根据权利要求4的药物组合物，其中镇痛剂选自酮洛芬、度洛西汀、多奈哌齐和加巴喷丁。
6.根据权利要求1-5中任一项的药物组合物，其中所述肌肉松弛剂选自外周作用型骨骼肌松弛剂和中枢作用型骨骼肌松弛剂。
7.根据权利要求6的药物组合物，其中所述肌肉松弛剂选自巴氯芬、美索巴莫、环苯扎林和奥芬那君。
8.根据权利要求1-7中任一项的药物组合物，其中所述局部麻醉剂选自氨基酰胺类和氨基酯类局部麻醉剂。
9.根据权利要求8的药物组合物，其中所述局部麻醉剂选自利多卡因和丙胺卡因。
10.根据权利要求1-9中任一项的药物组合物，还包含一种或多种辅助活性成分，例如樟脑、薄荷醇、辣椒素和水杨酸甲酯。
一种或多种镇痛剂组合一种或多种肌肉松弛剂的透皮应用
技术领域
[0001] 本发明属于疼痛治疗领域。具体地，本发明公开了一种用于治疗疼痛，尤其是软组织痛、骨痛、深层组织痛和外周神经痛的药物组合物，其包含一种或多种镇痛剂或其药学上可接受的盐和一种或多种肌肉松弛剂或其药学上可接受的盐，以及任选地一种或多种局部麻醉剂。
背景技术
[0003] 最好使用止痛药或镇痛剂，如各种非甾体(非甾体抗炎药，也称为NSAID，其影响前列腺素和COX-2)或甾体止痛药、作用于中枢神经系统或周围神经的神经药剂、直接减轻疼痛的药物(如普鲁卡因型药物或其类似物)，以及其他待发现的减轻疼痛的药物(更新的药物可能会影响减轻疼痛的新途径)，来消除疼痛。
[0004] 通常减少炎症的止痛药或镇痛剂在一些情况下效果很好，但在其他情况下则不然，例如在软组织痛、骨痛、深层组织痛和外周神经痛的情况下。
[0005] 需要开发更多具有更强确权功效的制剂来治愈或缓解疼痛。
发明内容
[0006] 本发明人已经发现，当发生损伤时，炎症将在骨周围的组织或肌肉中以疼痛且缓慢的方式加剧(或者甚至疼痛起因与骨相关)。这种加剧(炎症的一部分)迫使相邻区域的肌肉被拉伸，使得受影响的肌肉变得紧绷。通过肌肉松弛剂放松肌肉可以使镇痛剂更有效地穿透。
[0007] 基于该发现，发明了本专利，其涉及用于疼痛治疗的药物组合物或方法，所述组合物或方法使用镇痛剂和肌肉松弛剂，以及任选地局部麻醉剂的组合，导致疼痛的快速减轻，并对软组织痛、骨痛、深层组织痛和外周神经痛有很好的效果。
[0008] 因此，本发明最基本的形式如下：
[0009] 一种或多种肌肉松弛剂组合一种或多种镇痛剂，并任选地组合一种或多种局部麻醉剂，然后通过一种或多种透皮剂来给药。
[0010] 在一个方面，本发明公开了一种或多种镇痛剂或其药学上可接受的盐和一种或多种肌肉松弛剂或其药学上可接受的盐，以及任选地一种或多种局部麻醉剂或其药学上可接受的盐的组合。
[0011] 在另一个方面，本发明公开了一种药物组合物，其包含一种或多种镇痛剂和一种或多种肌肉松弛剂，以及任选地一种或多种局部麻醉剂，其可以用于治疗疼痛。
[0012] 在另一个方面，本发明公开了一种试剂盒，其包括第一容器，其包含一种或多种镇痛剂或其药学上可接受的盐的药物组合物；和第二容器，其包含一种或多种肌肉松弛剂或其药学上可接受的盐的药物组合物；和任选地，第三容器，其包含一种或多种局部麻醉剂或其药学上可接受的盐的药物组合物；和任选地，第四容器，其包含用于稀释或悬浮上述药物组合物的药学上可接受的辅料。
[0013] 在另一个方面，本发明公开了一种或多种镇痛剂和一种或多种肌肉松弛剂和任选地一种或多种局部麻醉剂在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。
[0014] 在另一个方面，本发明公开了一种在受试者中治疗疼痛的方法，其包括向所述受试者给药一种或多种镇痛剂和一种或多种肌肉松弛剂和任选地一种或多种局部麻醉剂。
[0015] 更具体地，本发明公开了以下技术方案：
[0016] 技术方案1.一种或多种镇痛剂或其药学上可接受的盐和一种或多种肌肉松弛剂或其药学上可接受的盐，和任选地一种或多种局部麻醉剂或其药学上可接受的盐的组合。
[0017] 技术方案2.根据技术方案1的组合，其中一种或多种镇痛剂、一种或多种肌肉松弛剂和任选地一种或多种局部麻醉剂，或其药学上可接受的盐用于单独、连续或同时使用。
[0019] 技术方案4.根据技术方案3的组合，其中所述对乙酰氨基酚类选自乙酰苯胺、布西丁、布他西丁、扑热息痛、对丙胺酚、非那西丁和丙帕他莫。
[0020] 技术方案5.根据技术方案3的组合，其中所述NSAID类选自丙酸类(非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘普生、奥沙普秦)，昔康类(美洛昔康、吡罗昔康)，乙酸盐类(双氯芬酸、吲哚美辛、酮咯酸、萘丁美酮、舒林酸、托美丁)，COX-2抑制剂(塞来考昔、依托考昔、芦米考昔、帕瑞考昔、罗非考昔、伐地考昔)，灭酸类(甲氯芬那酸、甲芬那酸)，水杨酸类(阿司匹林、贝诺酯、二氟尼柳、乙水杨胺、水杨酸镁、水扬苷、水杨酰胺、双水杨酯、鹿蹄草)，吡唑啉酮类(氨基比林、氨基安替比林、安替比林甲胺甲烷、尼芬那宗、非那宗、异丙安替比林)，和其他类(格拉非宁)。
[0021] 技术方案6.根据技术方案3的组合，其中所述乙酰胆碱酯酶抑制剂类为多奈哌齐。
[0022] 技术方案7.根据技术方案3的组合，其中所述离子通道调节剂类选自钙阻滞剂类(加巴喷丁、加巴喷丁酯、普瑞巴林、齐考诺肽)，钠阻滞剂类(卡马西平、拉科酰胺、美西律、奈福泮、抗抑郁药类(例如阿米替林、度洛西汀))，和钾开放剂类(氟吡汀)。
[0023] 技术方案8.根据技术方案3的组合，其中镇痛剂选自酮洛芬、度洛西汀、多奈哌齐和加巴喷丁。
[0024] 技术方案9.根据技术方案1-8中任一项的组合，其中所述肌肉松弛剂选自外周作用型骨骼肌松弛剂和中枢作用型骨骼肌松弛剂。
[0025] 技术方案10.根据技术方案9的组合，其中所述外周作用型骨骼肌松弛剂选自(1)非去极化肌肉松弛剂，如箭毒生物碱类(阿库铵、二甲筒箭毒碱、筒箭毒碱)和季铵化合物类(阿曲库铵、顺阿曲库铵、多库氯铵、法扎溴铵、没食子胺、己芴溴铵、米库氯铵、泮库溴铵、哌库溴铵、罗库溴铵、维库溴铵)；(2)去极化肌肉松弛剂，如琥珀酰胆碱、六烃季铵；和(3)ACh释放抑制剂类，如肉毒杆菌毒素。
[0026] 技术方案11.根据技术方案9的组合，其中所述肌肉松弛剂为中枢作用型骨骼肌松弛剂，其选自巴氯芬、美索巴莫、环苯扎林和奥芬那君。
[0027] 技术方案12.根据技术方案1-11中任一项的组合，其中所述局部麻醉剂选自氨基酰胺类和氨基酯类局部麻醉剂。
[0028] 技术方案13.根据技术方案12的组合，其中所述氨基酰胺类局部麻醉剂选自布比卡因、普鲁卡因、苯佐卡因、氯普鲁卡因、环美卡因、二甲卡因(拉罗卡因)、哌罗卡因、丙氧卡因、丙美卡因和丁卡因(阿美索卡因)。
[0029] 技术方案14.根据技术方案12的组合，其中所述氨基酯类局部麻醉剂选自利多卡因、阿替卡因、布比卡因、辛可卡因(地布卡因)、依替卡因、左旋布比卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、罗哌卡因和三甲卡因。
[0030] 技术方案15.根据技术方案12的组合，其中所述局部麻醉剂选自利多卡因和丙胺卡因。
[0031] 技术方案16.根据技术方案1-15中任一项的组合，还包括使用一种或多种辅助活性成分，例如樟脑、薄荷醇、辣椒素和水杨酸甲酯。
[0032] 技术方案17.药物组合物，其包含一种或多种镇痛剂或其药学上可接受的盐和一种或多种肌肉松弛剂或其药学上可接受的盐。
[0033] 技术方案18.根据技术方案17的药物组合物，还包含一种或多种局部麻醉剂或其药学上可接受的盐。
[0034] 技术方案19.根据技术方案17或18的药物组合物，其中所述药物组合物为凝胶、霜剂、洗剂、溶液、悬浮液、乳液、软膏、粉末、喷雾、气溶胶、泡沫、药膏、糊剂、膏药、涂料、微粒、纳米颗粒、透皮贴剂或生物粘合剂的形式。
[0035] 技术方案20.根据技术方案17-19中任一项的药物组合物，其中所述镇痛剂选自对乙酰氨基酚类、NSAID类、乙酰胆碱酯酶抑制剂类和离子通道调节剂类。
[0036] 技术方案21.根据技术方案20的药物组合物，其中所述对乙酰氨基酚类选自乙酰苯胺、布西丁、布他西丁、扑热息痛、对丙胺酚、非那西丁和丙帕他莫。
[0037] 技术方案22.根据技术方案20的药物组合物，其中所述NSAID类选自丙酸类(非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘普生、奥沙普秦)，昔康类(美洛昔康、吡罗昔康)，乙酸盐类(双氯芬酸、吲哚美辛、酮咯酸、萘丁美酮、舒林酸、托美丁)，COX-2抑制剂(塞来考昔、依托考昔、芦米考昔、帕瑞考昔、罗非考昔、伐地考昔)，灭酸类(甲氯芬那酸、甲芬那酸)，水杨酸类(阿司匹林、贝诺酯、二氟尼柳、乙水杨胺、水杨酸镁、水扬苷、水杨酰胺、双水杨酯、鹿蹄草)，吡唑啉酮类(氨基比林、氨基安替比林、安替比林甲胺甲烷、尼芬那宗、非那宗、异丙安替比林)，其他类(格拉非宁)。
[0038] 技术方案23.根据技术方案20的药物组合物，其中所述乙酰胆碱酯酶抑制剂类为多奈哌齐。
[0039] 技术方案24.根据技术方案20的药物组合物，其中所述离子通道调节剂类选自钙阻滞剂类(加巴喷丁、加巴喷丁酯、普瑞巴林、齐考诺肽)，钠阻滞剂类(卡马西平、拉科酰胺、美西律、奈福泮、抗抑郁药类(例如阿米替林、度洛西汀))，和钾开放剂类(氟吡汀)。
[0040] 技术方案25.根据技术方案20的药物组合物，其中镇痛剂选自酮洛芬、度洛西汀、多奈哌齐和加巴喷丁。
[0041] 技术方案26.根据技术方案17-25中任一项的药物组合物，其中所述肌肉松弛剂选自外周作用型骨骼肌松弛剂和中枢作用型骨骼肌松弛剂。
[0042] 技术方案27.根据技术方案26的药物组合物，其中所述外周作用型骨骼肌松弛剂选自(1)非去极化肌肉松弛剂，如箭毒生物碱类(阿库铵、二甲筒箭毒碱、筒箭毒碱)和季铵化合物类(阿曲库铵、顺阿曲库铵、多库氯铵、法扎溴铵、没食子胺、己芴溴铵、米库氯铵、泮库溴铵、哌库溴铵、罗库溴铵、维库溴铵)；(2)去极化肌肉松弛剂，如琥珀酰胆碱、六烃季铵；和(3)ACh释放抑制剂类，如肉毒杆菌毒素。
[0043] 技术方案28.根据技术方案26的药物组合物，其中所述肌肉松弛剂为中枢作用型骨骼肌松弛剂，其选自巴氯芬、美索巴莫、环苯扎林和奥芬那君。
[0044] 技术方案29.根据技术方案17-28中任一项的药物组合物，其中所述局部麻醉剂选自氨基酰胺类和氨基酯类局部麻醉剂。
[0045] 技术方案30.根据技术方案29的药物组合物，其中所述氨基酰胺类局部麻醉剂选自布比卡因、普鲁卡因、苯佐卡因、氯普鲁卡因、环美卡因、二甲卡因(拉罗卡因)、哌罗卡因、丙氧卡因、丙美卡因和丁卡因(阿美索卡因)。
[0046] 技术方案31.根据技术方案29的药物组合物，其中所述氨基酯类局部麻醉剂选自利多卡因、阿替卡因、布比卡因、辛可卡因(地布卡因)、依替卡因、左旋布比卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、罗哌卡因和三甲卡因。
[0047] 技术方案32.根据技术方案29的药物组合物，其中所述局部麻醉剂选自利多卡因和丙胺卡因。
[0048] 技术方案33.根据技术方案17-32中任一项的药物组合物，还包含一种或多种辅助活性成分，例如樟脑、薄荷醇、辣椒素和水杨酸甲酯。
[0049] 技术方案34.根据技术方案17-33中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物包含以下成分：
[0050] 镇痛剂(例如酮洛芬) 0.0001％至33％；
[0051] 肌肉松弛剂(例如环苯扎林) 0.0001％至29％。
[0052] 技术方案35.根据技术方案17-33中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物包含以下成分：
[0053] 镇痛剂(例如酮洛芬) 0.0001％至33％；
[0054] 肌肉松弛剂(例如环苯扎林) 0.0001％至29％；
[0055] 局部麻醉剂(例如利多卡因/丙胺卡因1:1) 0.0001％至10％。
[0056] 技术方案36.根据技术方案17-33中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物包含以下成分：
[0057] 镇痛剂1(例如度洛西汀) 0.0001％至33％；
[0058] 镇痛剂2(例如加巴喷丁) 0.0001％至33％；
[0059] 肌肉松弛剂(例如奥芬那君) 0.0001％至25％。
[0060] 技术方案37.根据技术方案17-33中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物包含以下成分：
[0061]
[0062] 技术方案38.根据技术方案17-33中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物包含以下成分：
[0063]
[0064] 技术方案39.根据技术方案17-33中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物包含以下成分：
[0065]
[0066]
[0067] 技术方案40.试剂盒，其包括
[0068] 第一容器，其包含一种或多种镇痛剂或其药学上可接受的盐的药物组合物；
[0069] 第二容器，其包含一种或多种肌肉松弛剂或其药学上可接受的盐的药物组合物；
[0070] 任选地，第三容器，其包含一种或多种局部麻醉剂或其药学上可接受的盐的药物组合物；和
[0071] 任选地，第四容器，其包含用于稀释或悬浮上述药物组合物的药学上可接受的辅料。
[0072] 技术方案41.一种或多种镇痛剂或其药学上可接受的盐和一种或多种肌肉松弛剂或其药学上可接受的盐在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。
[0073] 技术方案42.一种或多种镇痛剂或其药学上可接受的盐和一种或多种肌肉松弛剂或其药学上可接受的盐和一种或多种局部麻醉剂或其药学上可接受的盐在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。
[0074] 技术方案43.一种或多种镇痛剂或其药学上可接受的盐在制备根据技术方案17-33中任一项的药物组合物中的用途。
[0075] 技术方案44.一种或多种肌肉松弛剂或其药学上可接受的盐在制备根据技术方案17-33中任一项的药物组合物中的用途。
[0076] 技术方案45.根据技术方案41-44中任一项的用途，其中所述疼痛选自软组织痛、骨痛、深层组织痛和外周神经痛。
[0077] 技术方案46.在受试者中治疗疼痛的方法，其包括向所述受试者给药一种或多种镇痛剂或其药学上可接受的盐和一种或多种肌肉松弛剂或其药学上可接受的盐。
[0078] 技术方案47.根据技术方案46的方法，还包括向所述受试者给药一种或多种局部麻醉剂或其药学上可接受的盐。
[0079] 技术方案48.根据技术方案46或47的方法，其中一种或多种镇痛剂、一种或多种肌肉松弛剂和任选地一种或多种局部麻醉剂，或其药学上可接受的盐用于单独、连续或同时使用。
[0080] 技术方案49.根据技术方案46-48中任一项的方法，其中所述疼痛选自软组织痛、骨痛、深层组织痛和外周神经痛。
[0081] 技术方案50.技术方案17-33中任一项的药物组合物，其用于治疗疼痛。
[0082] 技术方案51.根据技术方案50的药物组合物，其中所述疼痛选自软组织痛、骨痛、深层组织痛和外周神经痛。具体实施方案
[0083] 活性成分
[0084] 镇痛剂
[0085] “镇痛剂”或“止痛药”是指用于实现镇痛，缓解疼痛的任何药物。镇痛剂以多种方式作用于外周和中枢神经系统。它们与麻醉剂不同，麻醉剂暂时影响并且在某些情况下完全消除感觉。
[0086] 有许多类型的镇痛剂，通常基于它们的作用机制。可用于本发明的镇痛剂包括但不限于以下：
[0087] ·对乙酰氨基酚类，例如乙酰苯胺、布西丁、布他西丁、扑热息痛、对丙胺酚、非那西丁和丙帕他莫；
[0088] ·NSAID类，例如丙酸类(非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘普生、奥沙普秦)，昔康类(美洛昔康、吡罗昔康)，乙酸盐类(双氯芬酸、吲哚美辛、酮咯酸、萘丁美酮、舒林酸、托美丁)，COX-2抑制剂(塞来考昔、依托考昔、芦米考昔、帕瑞考昔、罗非考昔、伐地考昔)，灭酸类(甲氯芬那酸、甲芬那酸)，水杨酸类(阿司匹林、贝诺酯、二氟尼柳、乙水杨胺、水杨酸镁、水扬苷、水杨酰胺、双水杨酯、鹿蹄草)，吡唑啉酮类(氨基比林、氨基安替比林、安替比林甲胺甲烷、尼芬那宗、非那宗、异丙安替比林)，和其他类(格拉非宁)；
[0089] ·乙酰胆碱酯酶抑制剂类，例如多奈哌齐；
[0090] ·离子通道调节剂类，例如钙阻滞剂类(加巴喷丁、加巴喷丁酯、普瑞巴林、齐考诺肽)，钠阻滞剂类(卡马西平、拉科酰胺、美西律、奈福泮、抗抑郁药类(例如阿米替林、度洛西汀))，和钾开放剂类(氟吡汀)。
[0091] 本发明的药物组合物中存在的镇痛剂的量为0.0001％至33％，基于组合物的总重量计。在另一实施方案中，镇痛剂的量为0.001％至20％；在另一实施方案中为0.1％至15％；在另一实施方案中为1％至10％；在另一实施方案中为0.0001％至4％；在另一实施方案中为0.001％至2％；在另一实施方案中为0.1％至1％，基于组合物的总重量计。在另一实施方案中，本发明的药物组合物中存在的镇痛剂的量可以为0.0001％、0.001％、0.01％、
0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.5％、2％、2.5％、
3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％、10％、
15％、20％、25％、30％或33％，基于组合物的总重量计。
0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.5％、2％、2.5％、
3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％、10％、
15％、20％、25％、30％或33％，基于组合物的总重量计。
[0092] 肌肉松弛剂
[0093] “肌肉松弛剂”是一类影响骨骼肌功能和降低肌肉张力的药物。它可用于缓解诸如肌肉痉挛、疼痛和反射亢进等症状。该术语涉及两个主要治疗类型：神经肌肉阻滞剂和解痉剂。神经肌肉阻滞剂通过干扰神经肌肉终板的传递而起作用，并且没有中枢神经系统(CNS)活性，其被称为“外周作用的”骨骼肌松弛剂。解痉剂，也称为“中枢作用的”骨骼肌松弛剂，用于缓解肌肉骨骼疼痛和痉挛，并减少各种神经系统疾病的痉挛状态。
[0094] 可用于本发明的肌肉松弛剂包括但不限于以下：
[0095] ·外周作用型：(1)非去极化肌肉松弛剂，如箭毒生物碱类(阿库铵、二甲筒箭毒碱、筒箭毒碱)和季铵化合物类(阿曲库铵、顺阿曲库铵、多库氯铵、法扎溴铵、没食子胺、己芴溴铵、米库氯铵、泮库溴铵、哌库溴铵、罗库溴铵、维库溴铵)；(2)去极化肌肉松弛剂，如琥珀酰胆碱、六烃季铵；和(3)ACh释放抑制剂类，如肉毒杆菌毒素；
[0096] ·中枢作用型：例如巴氯芬、美索巴莫、环苯扎林和奥芬那君。
[0097] 本发明的药物组合物中存在的肌肉松弛剂的量为0.0001％至29％，基于组合物的总重量计。在另一实施方案中，量为0.001％至20％；在另一实施方案中为0.1％至15％；在另一实施方案中为1％至10％；在另一实施方案中为0.0001％至3％；在另一实施方案中为0.001％至1％；在另一实施方案中为0.1％至1％，基于组合物的总重量计。在另一实施方案中，本发明的药物组合物中存在的肌肉松弛剂的量可以为0.0001％、0.001％、0.01％、
0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.5％、2％、2.5％、
3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％、10％、
15％、20％、25％或29％，基于组合物的总重量计。
0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.5％、2％、2.5％、
3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％、10％、
15％、20％、25％或29％，基于组合物的总重量计。
[0098] 局部麻醉剂
[0099] “局部麻醉剂(LA)”是一种导致可逆性疼痛感缺失的药物。当它用于特定的神经通路(局部麻醉神经阻滞)时，也可以实现麻痹(丧失肌肉力量)。
[0100] 存在两种类型的临床局部麻醉剂：氨基酰胺类和氨基酯类局部麻醉剂。氨基酯类局部麻醉剂包括布比卡因、普鲁卡因、苯佐卡因、氯普鲁卡因、环美卡因、二甲卡因(拉罗卡因)、哌罗卡因、丙氧卡因、丙美卡因和丁卡因(阿美索卡因)；氨基酰胺类局部麻醉剂包括利多卡因、阿替卡因、布比卡因、辛可卡因(地布卡因)、依替卡因、左旋布比卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、罗哌卡因和三甲卡因。
[0101] 本发明的药物组合物中存在的局部麻醉剂的量为0.0001％至10％，基于组合物的总重量计。在另一实施方案中，量为0.01％至8％；在另一实施方案中为0.1％至5％；在另一实施方案中为1％至3％，基于组合物的总重量计。在另一实施方案中，本发明的药物组合物中存在的局部麻醉剂的量可以为0.0001％、0.001％、0.01％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、
5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％或10％，基于组合物的总重量计。
5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％或10％，基于组合物的总重量计。
[0102] 辅助活性成分
[0103] 樟脑
[0104] 樟脑是天然存在的化合物，其被用作作为局部用镇痛剂来提供的精油和擦剂的主要活性成分。樟脑具有高度挥发性并容易通过皮肤被吸收。它产生冷感并在某些情况下可以作为温和的局部麻醉剂。樟脑容易通过皮肤被吸收并产生类似于薄荷醇所产生的冷的感觉，可以作为局部麻醉物质。
[0105] 薄荷醇
[0106] 薄荷醇是合成制备或从胡椒薄荷或其他薄荷油获得的有机化合物。薄荷醇的天然形式((l)-薄荷醇)以一种纯的立体异构体的形式存在，并且是用于镇痛效果的优选形式。薄荷醇的化学性地触发皮肤中冷敏感的TRPM8受体的能力是当其被吸入、吃入或敷用到皮肤时其引起的所熟知的清凉感觉的原因。薄荷醇具有镇痛性能，所述镇痛性能通过选择性地激活κ-阿片受体而被介导。通常，将冰敷用于皮肤来产生冷反应以减少疼痛，因为冷减小痛阈。薄荷醇对冷受体产生化学作用而不是物理作用，导致冷反应。
[0107] 辣椒素
[0108] 辣椒素是包括红辣椒的辣椒植物中的主要的辣椒素类物质(capsaicinoid)。它是辛辣物质，由于其选择性作用于被认为发送疼痛信号的小直径传入神经纤维(C纤维和A-δ纤维)，因而长期以来被用于减轻疼痛。根据对动物的研究，辣椒素似乎通过打开可透过钙和钠的阳离子通道而引发C纤维膜去极化。辣椒素已经被报道通过消耗来自神经末端纤维的被称为P物质的化合物而起作用，所述P物质是充当神经传递素并促进疼痛感知的神经肽。然而，辣椒素在应用中也可以引起红斑和/或强烈的灼痛或刺痛感。
[0109] 水杨酸甲酯
[0110] 水杨酸甲酯(鹿蹄草的油或鹿蹄草油)是许多种类的植物的天然产物。一些产生水杨酸甲酯的植物被称为鹿蹄草。水杨酸甲酯是镇痛剂。水杨酸甲酯是许多非处方镇痛油膏中的活性成分。它是统称为水杨酸盐的抗炎化学药品组中的一员，因为水杨酸是它们共有的根化合物。阿司匹林--连接有乙酰基的水杨酸(因此它的正式的化学名称是乙酰水杨酸)--是最为熟知的水杨酸。含有水杨酸甲酯的局部用镇痛剂通过阻断参与产生前列腺素产物的酶来镇痛，其发出炎症信号并引起疼痛。
[0111] 本发明的组合物中的所述辅助活性成分为：辣椒素、水杨酸甲酯、薄荷醇和樟脑，其通常占组合物重量的少于50％。
[0112] 当与活性成分组合时，局部制剂中樟脑的量为0.075-15wt.％、0.2-10wt.％、1-5wt.％，例如1wt.％、2wt.％、3wt.％、4wt.％、5wt.％、6wt.％、7wt.％、8wt.％、9wt.％、
10wt.％和15wt.％；局部制剂中薄荷醇的量为0.075-10wt.％、0.2-8wt.％、1-5wt.％，例如
1wt.％、2wt.％、3wt.％、4wt.％、5wt.％、6wt.％、7wt.％、8wt.％、9wt.％和10wt.％；局部制剂中辣椒素的量为0.075-20wt.％、0.2-15wt.％、1-10wt.％，例如1wt.％、2wt.％、
3wt.％、4wt.％、5wt.％、6wt.％、7wt.％、8wt.％、9wt.％、10wt.％、15wt.％和20wt.％；局部制剂中水杨酸甲酯的量为0.075-30wt.％、0.2-20wt.％、1-15wt.％，例如1wt.％、
2wt.％、3wt.％、4wt.％、5wt.％、6wt.％、7wt.％、8wt.％、9wt.％、10wt.％、15wt.％、
20wt.％、25wt.％和30wt.％。
10wt.％和15wt.％；局部制剂中薄荷醇的量为0.075-10wt.％、0.2-8wt.％、1-5wt.％，例如
1wt.％、2wt.％、3wt.％、4wt.％、5wt.％、6wt.％、7wt.％、8wt.％、9wt.％和10wt.％；局部制剂中辣椒素的量为0.075-20wt.％、0.2-15wt.％、1-10wt.％，例如1wt.％、2wt.％、
3wt.％、4wt.％、5wt.％、6wt.％、7wt.％、8wt.％、9wt.％、10wt.％、15wt.％和20wt.％；局部制剂中水杨酸甲酯的量为0.075-30wt.％、0.2-20wt.％、1-15wt.％，例如1wt.％、
2wt.％、3wt.％、4wt.％、5wt.％、6wt.％、7wt.％、8wt.％、9wt.％、10wt.％、15wt.％、
20wt.％、25wt.％和30wt.％。
[0113] 制剂
[0114] 本发明的药物组合物可以配制成凝胶、霜剂、洗剂、溶液、悬浮液、乳液、软膏、粉末、喷雾、气溶胶、泡沫、药膏、糊剂、膏药、涂料、微粒、纳米颗粒、透皮贴剂或生物粘合剂。
[0115] 用于局部使用本发明药物组合物的制剂可以作为局部组合物提供，其中药理活性成分与赋形剂混合以形成半固体稠度。此类局部药物组合物的实例包括但不限于凝胶、乳膏、洗剂、悬浮液、乳液、软膏、泡沫、糊剂等。或者，本发明的局部药物组合物可以配制成半液体制剂。此类局部药物组合物的实例包括但不限于局部溶液、喷雾剂、雾剂、滴剂等。或者，本发明的局部药物组合物可以配制成干粉形式。药物组合物也可以通过透皮贴剂给药。
[0116] 如在药物制剂领域中众所周知的，软膏是通常基于凡士林或其他石油衍生物的半固体制剂。作为软膏，该组合物具有适合均匀皮肤应用的稠度。另外，软膏可以是基本上粘稠的，以保持与皮肤接触，而不管出汗、过量水分或环境条件。如本领域技术人员所理解的，待使用的特定软膏基质是提供最佳药物递送的软膏基质，并且优选地，还提供其他所需特征，例如润肤剂等。与其他载体或载体一样，软膏基质应该是惰性的、稳定的、无刺激性的和非致敏性的。如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,19th Ed.(Easton,Pa.:Mack Publishing Co.,1995)第1399-1404页，软膏基质可以分为四类：油性基质、乳化基质、乳液基质和水溶性基质。油性软膏基质包括例如植物油，从动物获得的脂肪和从石油获得的半固体烃。可乳化的软膏基质，也称为吸收性软膏基质，含有很少或不含水，包括例如羟基硬脂精硫酸盐、无水羊毛脂和亲水性凡士林。乳液软膏基质是油包水(W/O)乳液或水包油(O/W)乳液，并且包括例如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸。一些水溶性软膏基质由不同分子量的聚乙二醇制备；再次，更多信息请参阅Remington:The Science and Practice of Pharmacy。
[0117] 如本领域所熟知的，乳膏是粘性液体或半固体乳液，可以是水包油或油包水。乳膏基质是可水洗的，并含有油相、乳化剂和水相。油相，也称为“内部”相，通常由凡士林和脂肪醇如十六烷醇或硬脂醇组成。水相通常但不一定超过油相的体积，通常含有保湿剂。乳膏制剂中的乳化剂通常是非离子、阴离子、阳离子或两性表面活性剂。
[0118] 凝胶是半固体悬浮型系统，并且是本领域公知的。用于本发明的凝胶形成剂可以是通常在制药领域中用于局部半固体剂型的任何胶凝剂。单相凝胶含有基本均匀分布在整个载体液体中的有机大分子，载体液体通常是含水的，但也可含有醇和任选的油。为了制备均匀的凝胶，可以加入分散剂如醇或甘油，或者可以通过滴定、机械混合或搅拌或其组合来分散胶凝剂。胶凝剂的量变化很大，通常为约0.1％至约2.0％(重量)，基于组合物的总重量。凝胶形成剂也通过共聚原理起作用。在碱性pH下，卡波姆在水存在下经历交联并形成凝胶状结构。聚合度取决于pH。在阈值pH下，由聚合物等级实现的粘度是最大的。
[0119] 洗剂是在没有摩擦的情况下施用于皮肤表面的制剂，并且通常是半液体制剂，其中固体颗粒(包括活性剂)存在于水或醇基质中。洗剂通常是固体悬浮液，并且包含水包油型液体油性乳液。洗剂可以是本发明中用于治疗大体积区域的有用制剂，因为易于施用更流体化的组合物。理想的是将洗剂中的不溶物质细分。洗剂通常含有悬浮剂以产生更好的分散体，以及用于定位和保持活性剂与皮肤接触的化合物，例如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。
[0120] 糊剂是半固体剂型，其中活性剂悬浮在合适的基质中。根据基质的性质，糊剂分为脂肪糊或由单相水凝胶制成的糊。脂肪糊剂中的基质通常是凡士林或亲水性凡士林等。由单相含水凝胶制成的糊剂通常含有羧甲基纤维素等作为基质。
[0121] 膏药由糊状混合物组成，该混合物直接或在基础材料(如布)中饱和后散布在身体上。药物，包括本发明的药理活性基质，可以溶解或分散在膏药中以制备含药膏药。
[0122] 生物粘合剂是粘附于身体组织表面的制剂。聚合物生物粘合剂配方是本领域熟知的；例如，Heller等人，"Biodegradable polymers as drug delivery systems"，第121-161页(1990)；和美国专利号6,201,065。合适的非聚合生物粘合剂也是本领域已知的，包括某些脂肪酸酯(美国专利号6,228,383)。
[0123] 适用于本发明的透皮贴剂公开于Drug Delivery:Developmental Issues and Research Initiatives(Marcel Dekker Inc.,1989)和美国专利号4,743,249、4,906,169、5,198,223、4,816,540、5,422,119、5,023,084中，在此引入作为参考。透皮贴剂也可以是本领域公知的任何透皮贴剂。这种透皮贴剂中的药物组合物可含有一种或多种本领域熟知的吸收促进剂或皮肤渗透增强剂(参见，例如，美国专利号4,379,454和4,973,468，在此引入作为参考)。用于本发明的透皮治疗系统可以基于离子电渗疗法、扩散或这两种作用的组合。
[0124] 透皮贴剂具有提供活性成分向身体的受控递送的附加优点。这些剂型可以通过将活性成分溶解或分散在适当的介质中来制备。吸收促进剂也可用于增加活性成分在皮肤上的通量。可以通过提供速率控制膜或将活性成分分散在聚合物基质或凝胶中来控制这种通量的速率。此类药物组合物可以是乳膏、软膏、洗剂、搽剂、凝胶、水凝胶、溶液、悬浮液、棒、喷雾剂、糊剂、膏药和其他种类的透皮药物递送系统的形式。该组合物还可包括药学上可接受的载体或赋形剂，例如乳化剂、抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂、保湿剂、渗透促进剂、螯合剂、凝胶形成剂、软膏基质、香料和皮肤保护剂。
[0125] 可作为药学可接受载体的材料的一些例子是糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；二醇类，例如丙二醇；多元醇类，例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；Ringer溶液；乙醇和磷酸盐缓冲液，以及其他用于药物制剂的无毒相容物质。润湿剂、乳化剂和润滑剂例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、芳香剂和香料、防腐剂和抗氧化剂也可以按照配方设计师的要求存在于所述组合物中。药学可接受的抗氧化剂的例子包括水溶性的抗氧化剂，例如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；油溶性抗氧化剂，例如棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化的羟基苯甲醚(BHA)、丁基化的羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。可与载体材料组合以制备单一剂型的活性成分的量将根据特定给药方式改变。
[0126] 实施例
[0127] 制备实施例1
[0128] 将活性成分与辅助活性成分混合，然后通过均匀分散或溶解于制剂辅料中，将其配制为凝胶、霜剂、洗剂、溶液、悬浮液、乳液、软膏、粉末、喷雾、气溶胶、泡沫、药膏、糊剂、膏药、涂料、微粒、纳米颗粒、透皮贴剂或生物粘合剂。
[0129] 将活性成分酮洛芬粉末(0.0001％至33％重量份)、环苯扎林粉末(0.0001％至29％重量份)、和任选地利多卡因/丙胺卡因(2.5％/2.5％重量份)，以及辅助活性成分放入局部组合物的非活性透皮基质中，以求最大的皮肤渗透。其中所述辅助活性成分包括樟脑、薄荷醇、水杨酸甲酯和/或辣椒素，或其任意混合物。该制剂可以获得20克至100克或更多的终产品。
[0130] 具体地，根据上述操作制得如下制剂：
[0131] 制剂1.1
[0132]
[0133] 制剂1.2
[0134]
[0135] 制剂1.3
[0136]
[0137]
[0138] 制剂1.4
[0139]
[0140] 制剂1.5
[0141]
[0142] 制剂1.6
[0143]
[0144] 制剂1.7
[0145]
[0146]
[0147] 制剂1.8
[0148]
[0149] 制剂1.9
[0150]
[0151] 制剂1.10
[0152]
[0153] 制剂1.11
[0154]
[0155]
[0156] 制剂1.12
[0157]
[0158] 制剂1.13
[0159]
[0160] 制剂1.14
[0161]
[0162]
[0163] 制剂1.15
[0164]
[0165] 制剂1.16
[0166]
[0167] 制剂1.17
[0168]
[0169] 制剂1.18
[0170]
[0171]
[0172] 制备实施例2
[0173] 将活性成分与辅助活性成分混合，然后通过均匀分散或溶解于制剂辅料中，将其配制为凝胶、霜剂、洗剂、溶液、悬浮液、乳液、软膏、粉末、喷雾、气溶胶、泡沫、药膏、糊剂、膏药、涂料、微粒、纳米颗粒、透皮贴剂或生物粘合剂。
[0174] 将活性成分度洛西汀粉末(0.0001％至33％重量份)、加巴喷丁粉末(0.0001％至33％重量份)、奥芬那君(0.0001％至25％重量份)和任选地利多卡因/丙胺卡因(2.5％/
2.5％重量份)和任选地盐酸多奈哌齐(0.0001％至33％重量份)，以及辅助活性成分放入局部组合物的非活性透皮基质中，以求最大的皮肤渗透。其中所述辅助活性成分包括樟脑、薄荷醇、水杨酸甲酯和/或辣椒素，或其任意混合物。该制剂可以获得20克至100克或更多的终产品。
2.5％重量份)和任选地盐酸多奈哌齐(0.0001％至33％重量份)，以及辅助活性成分放入局部组合物的非活性透皮基质中，以求最大的皮肤渗透。其中所述辅助活性成分包括樟脑、薄荷醇、水杨酸甲酯和/或辣椒素，或其任意混合物。该制剂可以获得20克至100克或更多的终产品。
[0175] 具体地，根据上述操作制得如下制剂：
[0176] 制剂2.1
[0177]
[0178] 制剂2.2
[0179]
[0180]
[0181] 制剂2.3
[0182]
[0183] 制剂2.4
[0184]
[0185] 制剂2.5
[0186]
[0187] 制剂2.6
[0188]
[0189] 制剂2.7
[0190]
[0191] 制剂2.8
[0192]
[0193] 制剂2.9
[0194]
[0195]
[0196] 制剂2.10
[0197]
[0198] 制剂2.11
[0199]
[0200] 制剂2.12
[0201]
[0202] 制剂2.13
[0203]
[0204] 制剂2.14
[0205]
[0206] 制剂2.15
[0207]
[0208] 制剂2.16
[0209]
[0210]
[0211] 制剂2.17
[0212]
[0213] 制剂2.18
[0214]
[0215] 制剂2.19
[0216]
[0217]
[0218] 制剂2.20
[0219]
[0220] 制剂2.21
[0221]
[0222] 制剂2.22
[0223]
[0224]
[0225] 制剂2.23
[0226]
[0227] 镇痛试验
[0228] 根据上述操作或本领域已知的任何其它操作制备了两种乳膏，其中1号乳膏包含酮洛芬、环苯扎林、利多卡因和薄荷醇，将其在PLO透皮糊剂中混合，2号乳膏包含度洛西汀、加巴喷丁、利多卡因、奥芬那君和薄荷醇。将乳膏在罹患关节疼痛、慢性腰颈痛、慢性颈痛、肩部神经痛、腿部神经痛或糖尿病引起的疼痛的患者中进行测试，使用双氯芬酸钠凝胶(Novatis)、吡罗昔康、Panadeine(必理通加可待因)、加巴喷丁等作为阳性对照。结果显示在下面的表1和2中。
[0229] 表1环苯扎林和酮洛芬的组合(1号乳膏)的效果
[0230]
[0231]
[0232] *结果如下表示：0＝无区别或更糟；1＝更好；2＝显著更好；3＝用过的最好的[0233] 从表1中可以看出，在15名患者中，大多数患者感觉本发明的1号乳膏比现有的局部止痛剂制剂好得多(10/15)，并且4名患者感觉本发明的1号乳膏是用过的最好的。
[0234] 该测试中的一些患者的详情如下所述。
[0235] 1.6号患者患有手臂和膝盖的关节疼痛。他曾尝试过吡罗昔康和双氯芬酸钠软膏。他觉得吡罗昔康的效果不如双氯芬酸钠。使用1号乳膏后，他觉得1号乳膏比吡罗昔康和双氯芬酸钠更有效和更理想，因为疼痛在10分钟内得以缓解并且可以持续整晚。
[0236] 2.7号患者患有慢性颈部和下腰部疼痛。她使用过各种止痛膏，例如吡罗昔康和双氯芬酸钠乳膏，以及1号乳膏。她报告说，1号乳膏比她尝试过的任何其他止痛乳膏都要好。每次应用后在几分钟内有效缓解疼痛，并且持续数小时。晚上使用一次，效果会持续到早上。
[0237] 3.9号患者因飞机上的事故而颈部受伤，因为一个大行李落在了他的头上，这导致颈部区域的慢性疼痛。在尝试了所有其他止痛乳膏(例如吡罗昔康和双氯芬酸钠)之后，他报告说这些药物没有效果。在尝试1号乳膏后，他的疼痛缓解了，相当于口服泰诺(对乙酰氨基酚325毫克加可待因30毫克)的效果。使用过1号乳膏后，他不再需要服用口服阿片类药物。
[0238] 4.11号患者是一名医生，患有慢性颈部和下腰部疼痛。他已尝试过市面上所有的产品(各种止痛膏)，还必须服用Panadeine(必理通加可待因)药片来缓解疼痛。使用过1号乳膏后，他报告说他的疼痛得到了很好的控制，并允许他使用更少的止痛药。他报告说，晚上总是使用这种乳膏，而且不需要口服药物。
[0239] 表2度洛西汀、加巴喷丁、奥芬那君和利多卡因/丙胺卡因的组合(2号乳膏)的效果[0240]患者编号 结果*
1 3
2 3
3 3
4 3
5 2
6 2
7 2
8 3
9 3
10 2
11 3
12 3
13 2
14 3
15 2
16 2
17 3
1 3
2 3
3 3
4 3
5 2
6 2
7 2
8 3
9 3
10 2
11 3
12 3
13 2
14 3
15 2
16 2
17 3
[0241] *结果如下表示：0＝无区别或更糟；1＝更好；2＝显著更好；3＝用过的最好的[0242] 从表2中可以看出，在17名患者中，近一半患者感觉本发明的2号乳膏比现有的局部止痛药制剂好得多(7/17)，其余患者感觉本发明的2号乳膏是有史以来最好的(10/17)。
[0243] 该测试中的一些患者的详情如下所述。
[0244] 1.3号患者报告颈部和腰部疼痛，其向头部和膝部蔓延。他尝试了各种止痛药，但对神经痛没有帮助。只有口服药物才能起作用。使用这种2号乳膏后，他能够获得无痛苦的正常生活。神经刺痛也消失了。他每天使用这种乳膏2至3次。
[0245] 2.4号患者患有压迫神经的肩部运动范围减小。他尝试了所有可用的止痛药，都没有任何效果直到他尝试了2号乳膏。他报告说在10到15分钟内疼痛消失，每天使用这种乳膏至少2到3次。
[0246] 3.5号患者患有成年型糖尿病。在他尝试2号乳膏之前，没有任何止痛药对他有用。与口服糖尿病药物一起，每天使用该乳膏3次，他能够免于疼痛。
[0247] 这些结果已经证明，本发明的镇痛剂和肌肉松弛剂和任选地局部麻醉剂的组合可以取得比单独使用镇痛剂更好的效果。
[0248] 以上是结合具体的优选实施方案对本发明的进一步详细说明，本发明的具体实施方案不限于此说明。对于本领域技术人员显而易见的是，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以通过进行各种简单的推导和替换来实施本发明。
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