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作为 气溶胶团的伊洛前列素的给药

阅读：485发布：2020-05-08

专利汇可以提供作为气溶胶团的伊洛前列素的给药专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及可用于治疗肺部疾病如肺动脉高血压的新方法、组合物和试剂盒。具体而言，提供用于吸入疗法的伊洛前列素的可气溶胶化组合物。其通过团式吸入法给药，其对患者友善、有效且耐受性良好。团式吸入法可例如使用基于振动网格式技术的有效喷雾器来完成。，下面是作为气溶胶团的伊洛前列素的给药专利的具体信息内容。

权利要求

1.药物组合物在制备用于治疗肺性高血压的药物中的用途，所述药物组合物包含选自伊洛前列素及其盐的活性成分，所述组合物用作气溶胶以用于肺部给予，其中以气溶胶化形式提供一定量的包含1.5μg至5.0μg有效单一剂量的活性成分的组合物，其中使用适于或其组装在于提供该剂量的吸入器，以用于在短于2分钟的时间内进行团式吸入并且以气溶胶化形式以5μg/分钟或更大速率下发射该组合物。
2.药物组合物在制备用于治疗肺性高血压的药物中的用途，所述药物组合物包含选自伊洛前列素及其盐的活性成分，所述组合物用作气溶胶以用于肺部给予，其中以气溶胶化形式提供一定量的包含1.5μg至5.0μg有效单一剂量的活性成分的组合物，其中使用适于或其组装在于提供该剂量的吸入器，以用于在短于2分钟的时间内进行团式吸入并且以气溶胶化形式在0.5mL/min或更大输出速率下发射该组合物。
3.如权利要求1或2所述的用途，其中吸入所述量需要12次或更少次呼吸动作。
4.如前述权利要求中任一项所述的用途，其中吸入所述量需要8次或更少次呼吸动作。
5.如前述权利要求中任一项所述的用途，其是使用吸入器来给予，所述吸入器适于在每一吸入期中，在发射预定体积的气溶胶后立即发射预定体积的无气溶胶空气。
6.如权利要求5所述的用途，其中该预定体积的无气溶胶空气是在每一吸入期结束时通过所述吸入器发射0.2至2秒的时间段。
7.如权利要求5或6所述的用途，其中该预定体积的气溶胶是在每一吸入期中通过所述吸入器发射3至6秒的时间段。
8.如前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述吸入器选自定量吸入器、软雾吸入器和振动网格式喷雾器。
9.如前述权利要求中任一项所述的用途，其中吸入一定量的包含有效单一剂量的组合物需要不超过4次呼吸动作。
10.如前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述组合物具有10μg/mL或更大的浓度。
11.如前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述浓度为10μg/mL且有效单一剂量为
2.5μg，或其中所述浓度为20μg/mL且有效单一剂量为5μg。
12.如前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述组合物配制为水溶液，其任选进一步包含：
(a)共溶剂；和/或
(b)等渗剂；和/或
(c)pH调节剂；和/或
(d)稳定剂；
并且其中通过软雾吸入器或振动网格式喷雾器将所述组合物气溶胶化。
13.如权利要求12所述的用途，其中所述共溶剂为乙醇，所述等渗剂为氯化钠，所述pH调节剂为盐酸、硫酸、磷酸、氢氧化钠或氨丁三醇，和所述稳定剂为抗氧化剂。
14.如前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述肺性高血压为肺动脉高血压。

说明书全文

作为气溶胶团的伊洛前列素的给药

[0001] 本申请是中国发明专利申请(申请日：2012年4月26日；申请号：201280020036.5(国际申请号：PCT/EP2012/057615)；发明名称：作为气溶胶团的伊洛前列素的给药)的分案申请。发明领域

[0002] 本发明涉及通过气溶胶疗法治疗患者的方法、组合物和试剂盒。

[0003] 发明背景

[0004] 伊洛前列素(Iloprost)为合成的前列环素类似物。其模拟前列环素(也称为PGI2或依前列醇(epoprostenol))的至少一些生物活性，已知前列环素减少动脉阻力、抑制成纤维细胞生长、降低血小板凝聚，并且人们相信其参与抗炎和抗有丝分裂过程。根据IUPAC，伊洛前列素的化学名称是5-{(E)-(1S,5S,6R,7R)-7-羟基-6[(E)-(3S,4RS)-3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基]-二-环[3.3.0]辛-3-亚基}戊酸，但其也称为(E)-(3aS,4R,5R,6aS)-六氢-
5-羟基-4-[(E)-(3S,4RS)-3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基]-Δ2(1H),Δ-并环戊二烯戊酸。更精确而言，伊洛前列素是指4R和4S非对映体的比例为约53:47的混合物。其是油性物质并可溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮和pH 7的水性缓冲液，微溶于pH 9的水性缓冲液，并且极微溶于蒸馏水以及pH 3和pH 5的水性缓冲液。分子式为C22H32O4，其对应于360.49的分子量。

[0005] 伊洛前列素用于治疗肺动脉高血压、硬皮病、雷诺氏现象(Raynaud's phenomenon)和某些类型的缺血。其可作为用于吸入的水溶液( 在美国由Actelion Pharmaceuticals销售，并且在欧洲和一些其他国家由Bayer Pharma销售)来获得，其用于肺动脉高血压的气溶胶治疗。也由Bayer Pharma和Actelion销售的伊洛前列素的可注射制剂其也用于治疗PAH。可以1mL安瓿的形式来获得，其
中伊洛前列素浓度为20μg/mL。在某些国家，似乎也以其他小瓶大小和浓度来销售。

[0006] 根据US处方信息(2011年12月发布的版本)，中的无活性成分是氨丁三醇(tromethamine)、乙醇、氯化钠、用于调节pH的盐酸以及注射用水。该制剂也可描述为包含呈伊洛前列素氨丁三醇形式(即伊洛前列素的氨丁三醇盐)的伊洛前列素。

[0007] 肺性高血压(PH)是严重和可能危及生命的疾病，其特征在于肺循环血压升高，通常伴随头晕、昏厥、呼吸急促和运动耐受力不足。目前，WHO将肺性高血压(PH)分为5类，其中肺动脉高血压(PAH)为I类。肺动脉高血压可进一步区分为原发性肺动脉高血压(IPAH)和遗传性肺动脉高血压(HPAH)以及其他形式，后者因摄入药物和毒素所引起或与其他疾病(例如结缔组织疾病、HIV感染、门静脉高血压、先天性心脏病、血吸虫病或慢性溶血性贫血)有关。

[0008] 尤其对于严重的肺动脉高血压，通常认为前列环素和前列环素类似物是最有效的治疗选择。前列环素本身或依前列醇可作为可注射制剂来使用，其需要通过中央静脉导管来输注。其非常不稳定并且甚至在给药期间也需要冷却。更稳定的合成前列环素类似物是曲前列尼尔(treprostinil) 其可静脉内或皮下给药；然而，皮下注射通常很疼。伊洛前列素具有较长的清除半衰期，其可静脉内或通过吸入给药。最近，已将曲前列尼尔的可吸入形式引入市场。

[0009] 可吸入伊洛前列素以两种浓度(分别为10μg/mL和20μg/mL)销售，并且每天使用吸入器系统、Venta 或吸入器系统给予6至9次。和吸入器是市场上不再销售的喷射喷雾器。
Venta 是超声喷雾器，而系统(其是目前推荐的吸入系统)是基于更先进的振动网格式喷雾器技术。使用具有10μg/mL伊洛前列素的制剂和一种喷射喷雾器给予2.5μg伊洛前列素的单一剂量耗时约4至5分钟，而5.0μg剂量耗时约8至10分钟。在使用系统时给药持续时间略短，分别需要约3.2分钟(对于较低剂量，2.5μg)和约6.5分钟(对于较高剂量，5.0μg)(参见 10Mikrogramm/ml für einen Vernebler，
Fachinformation，Bayer Pharma，2011年7月)。5μg的单一剂量也可使用具有20μg/mL伊洛前列素的制剂来给药(在可获得该制剂的国家)，其在使用吸入器系统时吸入耗时约4分钟。然而，在实践中，患者经常经历比从受控临床试验报导的更长的吸入时间(10至15min)。

[0010] 在使用的吸入治疗的背景下，2.5μg或5.0μg的单一剂量一般理解为自吸入装置的管嘴递送的伊洛前列素的剂量(参见 10Mikrogramm/ml für einen Vernebler，Fachinformation，Bayer Pharma，2011年7月)。

[0011] 考虑到所需的给药频率和每一给药循环的持续时间，使用可吸入伊洛前列素似乎并不非常方便或对患者友善。

[0012] 然而，之前已认为通过增加气溶胶递送速率来缩短给药时间不可行。事实上，在测试对于给予可吸入伊洛前列素具有高输出速率的超声喷雾器的适应性时，其可能显著缩短给药时间，研究者认为，由于严重不良事件的预期，伊洛前列素在吸入溶液中的浓度不得不减小以使治疗仍可充分耐受。

[0013] 例如，Gessler等人，Ultrasonic versus jet nebulization of iloprost in severe pulmonary hypertension，Eur.Respir.J.17:14-19(2001)表述在伊洛前列素的情况下，对缩短吸入时间的较强偏向。作者陈述，基于对常规的喷射喷雾器和更有效的超声喷雾器的物理气溶胶特征的比较，在超声喷雾器情形下，在管嘴递送2.8μg单一剂量的吸入时间可能已从12分钟缩短至2分钟。然而，人们认为这在治疗中不可行，且必须防止快速吸入，这是由于初步的右心导管研究已显示，全身性不良效应(血压降低、全身血管阻力降低、潮红、下颚痛等)可能与伊洛前列素的该快速吸入有关。因此，研究人员决定在使用超声喷雾器时将伊洛前列素吸入溶液的浓度从10μg/mL降低至5μg/mL，从而使使用该装置的吸入时间为4分钟。

[0014] 因此，使用可吸入伊洛前列素的疗法对于患者而言仍不方便且费时。因此，仍需要改良通过肺部途径给予伊洛前列素的患者友善性。

[0015] 本发明的目标是提供该改良疗法，其比常规治疗更方便。另一方面，本发明的目标是提供用于给予可吸入伊洛前列素的方法、组合物和试剂盒，其克服了常规的伊洛前列素气溶胶疗法的至少一个已知缺点。

[0016] 发明概述

[0017] 本发明提供伊洛前列素或伊洛前列素的盐的药物组合物，其用作用于肺部给药的气溶胶。其特征在于，有效单一剂量的活性成分以气溶胶化形式提供，以用于在2分钟或更短时间内进行团式吸入(bolus inhalation)。

[0018] 团式吸入或气溶胶团的吸入与常规喷雾方案的不同之处在于，在短时间内(例如在数秒内或在极少分钟内)给予全部单一剂量，仅需要几次呼吸。提供气溶胶以用于通过能以足够高的输出速率递送气溶胶的吸入装置进行团式吸入，例如定量吸入器、软雾(soft mist)吸入器、粉末吸入器或高效喷雾器(例如振动网格式喷雾器)。

[0019] 第二方面，本发明提供用于吸入疗法的药物试剂盒。该试剂盒包含含有伊洛前列素或其盐的组合物和适于提供一定量的组合物的吸入器，该组合物包含有效单一剂量的活性成分且呈气溶胶化形式，以用于在2分钟或更短时间内进行团式吸入。也提供包含可吸入伊洛前列素组合物和电子数据储存装置的试剂盒，该装置能组装吸入器或能控制吸入器的运行以提供一定量的组合物，该组合物包含有效单一剂量的活性成分且呈气溶胶化形式，以用于在2分钟或更短时间内进行团式吸入。

[0020] 另一方面，提供治疗患有肺动脉高血压的患者的方法。该方法包括以下步骤：(a)提供药物组合物，其包含伊洛前列素或其盐；(b)提供吸入器，其适于递送一定量的呈气溶胶化形式的组合物，该组合物包含有效单一剂量的活性成分，以用于在2分钟或更短时间内进行团式吸入；和(c)通过使用吸入器将该组合物作为气溶胶团给予患者。

[0021] 基于下文的详细说明、实施例和本专利权利要求，其他方面和实施方案将变得显而易见。

[0022] 附图简述

[0023] 图1显示肺动脉高血压患者在团式吸入伊洛前列素后的平均肺动脉压(PAP)(0min：吸入前的基线)；n＝4；平均值±SEM；*p<0.05，曼-怀氏等级-和测试(Mann-Whitney rank-sum test)。

[0024] 图2显示肺动脉高血压患者在团式吸入伊洛前列素后的肺血管阻力(PVR)(0min：吸入前的基线)；n＝4，平均值±SEM；*p<0.05，曼-怀氏等级-和测试。

[0025] 图3显示肺动脉高血压患者在团式吸入伊洛前列素后的平均全身动脉压(SAP)(0min：吸入前的基线)；n＝4，平均值±SEM；ns：不显著，曼-怀氏等级-和测试。

[0026] 图4显示肺动脉高血压患者在团式吸入伊洛前列素后的全身血管阻力(SVR)(0min：吸入前的基线)；n＝4；平均值±SEM；ns：不显著，曼-怀氏等级-和测试。

[0027] 发明详述

[0028] 一方面，本发明提供伊洛前列素或伊洛前列素的盐的药物组合物，其用作用于肺部给药的气溶胶。其特征在于，有效单一剂量的活性成分以气溶胶化形式提供，以用于在2分钟或更短时间内进行团式吸入。

[0029] 伊洛前列素也以其化学名称5-{(E)-(1S,5S,6R,7R)-7-羟基-6[(E)-(3S,4RS)-3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基]-二-环[3.3.0]辛-3-亚基}戊酸或(E)-(3aS,4R,5R,6aS)-六氢-5-羟基-4-[(E)-(3S,4RS)-3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基]-Δ2(1H),Δ-并环戊二烯戊酸而为人所知。在其目前所用的形式中，其是由4R和4S非对映体的比例为约53:47的混合物组成。然而，本发明也可用伊洛前列素的其他非对映体比例、替代性异构体以及药学上可接受的盐(例如氨丁三醇盐)来实施。

[0030] 使用该组合物作为用于肺部给药的气溶胶。如本文所用，气溶胶是固相或液相在气相中的分散物。分散相也称为不连续相，其包括多个固体或液体颗粒。一般而言，分散相的粒径通常(远)小于约100μm。可使用气溶胶的两种基本物理类型(即气相中的固体和液体分散物)作为药物气溶胶。代表固体颗粒存在于气相中的气溶胶的实例是那些通过干粉吸入器(DPI's)发射的气溶胶。相反，加压定量吸入器、软雾吸入器和喷雾器递送分散相为液体的气溶胶。气溶胶的肺部给药通过以下方式来完成：使用适宜的吸入装置来生成气溶胶，然后受试者通过适宜的管嘴用鼻或(更通常且根据本发明也优选地)用口吸入。

[0031] 本发明的关键特征在于，组合物作为气溶胶团来吸入。该团式吸入与常规的喷雾方案(例如目前使用伊洛前列素的吸入疗法中所使用的喷雾方案)的不同之处在于，在较短时间内(例如在数秒内或在极少分钟内)给予全部单一剂量。该团式吸入通过以下方式来完成：选择足够高浓度的各个组合物并且选择能以及实际上适于或其组装在于以气溶胶化形式发射该组合物的吸入器，其输出速率应使得可仅在数秒或极少分钟内递送代表活性成分的有效单一剂量的量。具体而言，组合物的浓度和吸入器系统适于以气溶胶化形式提供单一剂量，其可在2分钟或更短时间内吸入。在其他实施方案中，给药持续时间分别为2分钟、11/2分钟或更短时间、1分钟或更短时间以及1/2分钟或更短时间。

[0032] 在本发明背景中，范围应理解为考虑各别参数的正常可变性。例如，在通过吸入给予单一剂量的伊洛前列素的持续时间的背景中，2分钟时间段与通常表述为“约2分钟”或“大约2分钟”的时间段相同。其他参数的范围应按类似方式来解释。为避免疑义，结合属性或值的术语“基本上”、“约”、“大约”等不应解释为排除确切或精确的属性或值。

[0033] 此外，应注意，根据本发明，提供气溶胶以使得可在2分钟或更短时间内团式吸入单一剂量。这是基于吸入疗法中呼吸动作(breathing manoeuvres)的正常持续时间，其通常在至多约10秒的范围内，如下文更详细地描述。在特定情形下，呼吸动作也可耗时稍长，例如至多12秒，或至多15秒。即使例如在咳嗽等事件中患者应决定中断给予伊洛前列素的剂量，从而导致延长给药时间，这也不会排除单一剂量是以气溶胶化形式来提供，以用于在2分钟或更短时间内进行团式吸入。

[0034] 团式吸入的特征还在于，仅需要数次呼吸或呼吸动作来吸入含有单一有效治疗剂量的一定量的气溶胶。呼吸或呼吸动作包含吸入期(通常也称为吸气期)和呼出(或呼气)期。优选地，所需呼吸次数不超过约12次。根据另一优选实施方案，所需呼吸次数不超过约10次。在另一特定实施方案中，所需呼吸次数不超过约8次。在另一实施方案中，单一剂量是在不超过6次呼吸中吸入。在其他尤其优选实施方案中，代表单一有效治疗剂量的量的组合物是在不超过4次呼吸中(例如在1、2、3或4次呼吸中)吸入。

[0035] 最短吸入时间是一次呼吸动作所需的时间，即假设在单次呼吸中吸入全部单一剂量。

[0036] 令人惊讶地，本发明人已发现，肺部给予本发明作为气溶胶团的伊洛前列素在技术和临床上可行，并且实际上患者可良好耐受，这与现有技术中此类给药会伴随严重不良效应的负面偏见和预期相反。本发明人已发现，以气溶胶团形式分别给予2.5μg和5μg伊洛前列素的期望的血液动力学效应(在降低平均肺动脉压和肺血管阻力方面)与那些经3.2至5分钟(对于2.5μg)或6.5至10分钟(对于5μg)时间使用浓度为10μg/mL的伊洛前列素制剂吸入相同剂量后所观察到的效应相当；同时，不良效应(即在全身动脉压和全身血管阻力的变化以及良好临床耐受方面)也与那些与缓慢吸入伊洛前列素有关的不良效应类似。

[0037] 因此，本发明提供可吸入伊洛前列素的新颖用途，其使得患有肺动脉高血压的患者(不论例如其是否需要2.5μg或5μg伊洛前列素的单一剂量)可受益于短吸入时间，其与当前可获得的治疗方案相比更方便并且与正常生活的日程和活动更相容。

[0038] 用于本发明团式吸入的适宜吸入装置包括基于不同气溶胶化技术的各种类型的现代吸入器。例如，可使用定量吸入器(MDI或pMDI)、干粉吸入器(DPI)、软雾吸入器(SMI)或现代的有效喷雾器。定量吸入器通常经加压，即将活性成分和任选的无活性组分分散或溶解于液体加压推进剂中。MDI通常包含筒(通常为铝筒或不锈钢筒)、计量阀(每次致动允许分配计量量的制剂)和致动器(其通常与管嘴组合以允许患者操作装置并将气溶胶经口引导至患者肺中)。

[0039] 粉末吸入器通常称为干粉吸入器(DPI)，其含有和分配呈气溶胶形式以计量量发射的固体粉末制剂。通常，DPIs依靠患者吸入的力将粉末自装置汲入(entrain)，并随后将该粉末分解为小至足以进入肺中的颗粒。

[0040] 在优选实施方案中，选择高效喷雾器来实施本发明。可将喷雾器细分为喷射喷雾器、超声喷雾器、振动网格式喷雾器和软雾吸入器。喷射喷雾器使用压缩空气或气体来雾化或气溶胶化液体药物制剂。其代表当前吸入疗法中仍在使用的最常用类型的喷雾器。喷射喷雾器发射相当稀的气溶胶，这归因于需要高通量的压缩空气或气体来生成气溶胶。本发明人相信，大多数喷射喷雾器不会是递送本发明气溶胶团的最适宜装置，因为其具有重大的技术缺陷，例如需要压缩空气、依赖电力供应、高残留体积等。

[0041] 超声喷雾器包含电子振荡器，其生成高频超声波从而引起机械振动，借此将液体制剂转化为可吸入的气溶胶。这些喷雾器在20世纪60年代引入，其是第一批可完全手持且几乎无声的小型喷雾器，其使吸入疗法更方便。其通常也能生成更致密或更浓的气溶胶，从而转变成可能更高的输出速率。取决于具体的装置及其配置，可使用超声喷雾器来实施本发明。

[0042] 振动网格式喷雾器仅在几年前引入，其通过振动网格或膜由液体制剂生成气溶胶，该振动网格或膜通常包含数百或甚至数千个主要由激光钻孔(laser-drilled)的微小开口。将液体挤压穿过该开口时，生成微米大小的气溶胶微滴。振动网格式喷雾器也是手持式小型装置。通常，其发射极致密的气溶胶并因此在使用可比较的制剂浓度的前提下，所需吸入时间远小于例如常规的喷射喷雾器。振动网格式喷雾器代表用于实施本发明的吸入器的优选类型之一。适宜的市售振动网格式喷雾器的实例包括Pari's Respironics'Omron's Beurer's Nebulizer Aerogen's 和Activaero's AKITA2APIXNEBTM。

[0043] 对于该振动网格式喷雾器中使用的网格，优选选择显示约900至约9,000个开口(或洞，或孔)的网格。更优选地，该网格分别具有至少约2,000个开口，或至少约3,000个开口，或至少约4,000个开口。开口的直径可在例如约1.7μm至约2.8μm范围内。

[0044] 软雾吸入器有时可视为喷雾器的亚类，这是由于其正如其他喷雾器一般，将未加压的液体药物制剂转化为可吸入的气溶胶。另一方面，其也类似于定量吸入器，这是由于其在患者致动后以计量量生成其气溶胶。该装置的实例是Boehringer's 其使用患者在每次使用前将装置底部旋转180°的机械能。旋转在容纳液体药物制剂的韧性(flexible)容器周围的弹簧中积累张力。在患者致动装置时，自弹簧释放能量并向韧性容器施压，借此将一部分液体挤压穿过两个喷嘴并以气溶胶形式发射。原则上，软雾吸入器也适于实践本发明。

[0045] 如上所述，吸入装置选自能以足够高的输出速率递送气溶胶以实现本发明的团式吸入的吸入器。在优选实施方案中，吸入器选自定量吸入器、软雾吸入器、干粉吸入器和有效的手持式喷雾器。在另一优选实施方案中，吸入器选自定量吸入器、软雾吸入器、振动网格式喷雾器和超声喷雾器。尤其优选的是振动网格式喷雾器和软雾吸入器。

[0046] 所选的喷雾器不仅必须能发射足够致密的气溶胶以允许团式吸入伊洛前列素，而且也必须经相应调适(adapted)和/或组装。例如，在振动网格式喷雾器情形下，膜(例如其开口的数量和大小)必须经选择以在气溶胶数量和品质方面达到期望的气溶胶输出。

[0047] 为确保高度可呼吸性，吸入器类型和组装优选经选择以使气溶胶的体积中位直径(如通过激光衍射所测量)在约1.5μm至约6μm、且尤其约2.5μm至约5.5μm范围内，或甚至在约3μm至约5μm范围内。然而，应注意，可用的气溶胶滴径(droplet size)范围也取决于吸气流速。例如，如果相对缓慢地吸入它们(例如使用20L/min或更小的吸气流速)，则体积中位直径为4至6μm的相对较大的气溶胶微滴可仍非常适于肺部递送。

[0048] 几何标准偏差指示气溶胶滴径的分散度。其优选在约1.2至3、且尤其约1.3至约2范围内。在其他实施方案中，几何标准偏差为约2或更小，或约1.8或更小，或约1.6或更小。

[0049] 吸入装置优选适于以中等流速发射气溶胶，或通过管嘴将气溶胶递送至患者。该中等吸气流速是有利的，这是因为其减少沉积于上呼吸道中的气溶胶微滴部分，由此增加实际上递送至肺深部的气溶胶部分。根据本发明，流速优选在约2L/min至约25L/min、或约10L/min至约25L/min、或甚至约10L/min至约20L/min范围内，例如约15L/min。这与常规的呼吸模式不同，患者按常规的呼吸模式通常以30L/min或更大的吸气流速吸入喷雾气溶胶。

[0050] 优选地，该装置仅在吸入期期间发射气溶胶。如上所述，通常认为每次呼吸或呼吸动作包含吸入(或吸气)期和呼出(或呼气)期。应注意，许多常规的吸入装置在致动或激活后，不论患者是在吸入或在呼出，均发射其气溶胶，而一些更先进的装置是呼吸控制或呼吸致动的和/或仅在患者吸入时发射气溶胶。

[0051] 在另一优选实施方案中，吸入器经选择和/或调适以在给予气溶胶的患者的每一吸入期，在发射预定体积的气溶胶后立即发射预定体积的无气溶胶空气。该空气是在每一吸入期结束时经约0.2至约2秒时间提供，通常对应于小于100mL至数百mL的体积，这取决于吸气流速。例如，约250mL体积的无气溶胶空气可以15L/min的流速经1秒时间发射。

[0052] 换言之，可将吸入期分为发射气溶胶的第一阶段以及不发射气溶胶而仅发射基本不含气溶胶的空气的第二阶段，来代替使用呼吸动作期间的全部吸入期以自吸入器递送气溶胶。如果吸入装置是(或包含)喷雾器，则发射气溶胶的第一阶段通常也称为喷雾期。

[0053] 在吸入期结束时递送空气的该技术的效果在于，使气溶胶靶向呼吸系统的较深部分，而无气溶胶空气主要填充上呼吸道(口腔、喉和咽)和主支气管部分，以使得减少气溶胶在这些区域中的沉积。

[0054] 在选择呼吸动作的吸入期中自吸入装置发射气溶胶的第一阶段的持续时间时可考虑患者的状况、可能的吸入体积、吸气量、用力呼气体积、吸气流速以及其他因素。通常，该阶段分别在约2至约8秒、且更优选约3至约6秒范围内，例如约3、4、5或6秒。因此，吸入期的总持续时间可在约2至约10秒、尤其约3至约8秒范围内。可用的喷雾期是例如4或5秒，之后经1秒发射无气溶胶空气，从而使总吸入期为5至6秒。

[0055] 在15L/min的吸气流速下，5秒的吸入期将对应于1,250mL的吸入体积，其对于大多数患有肺动脉高血压的患者而言是可行的。如果喷雾期为4秒，这是指吸入约1,000mL气溶胶和250mL无气溶胶空气。当然，该量的气溶胶中所含的药物量将主要取决于吸入装置的性质并且取决于药物制剂的浓度(strength或concentration)。在30L/min的吸气流速下，2.5秒的吸入期将对应于1.250mL的吸入体积。在该较高流速的情形下，VMD(体积中位直径)为例如2.7μm的较小滴径将是优选的。该较小滴径稍微更难生成。

[0056] 呼吸动作中呼出期的持续时间可取决于患者认为方便的持续时间。通常，如果呼出期在3至6秒范围内，则其与吸入期颇为相似(例如加/减25％)。例如，典型的完整呼吸动作可持续约5至12秒，尤其8至10秒。然而，呼出期(并由此呼吸动作)的其他持续时间也是可行的。

[0057] 如上所述，根据本发明的团式吸入伊洛前列素不仅需要选择和/或组装适宜的吸入装置，而且需要选择和/或组装伊洛前列素的适宜制剂。具体而言，制剂应具有足够高浓度以使得可作为气溶胶团给予有效单一剂量的伊洛前列素(或其盐)。

[0058] 取决于特定的患者，在一个吸入期中给予的有效单一剂量可在约1μg至约10μg伊洛前列素或约1.5μg至约5μg伊洛前列素范围内。同样优选的是约2.5μg和约5μg的单一剂量，如在肺动脉高血压治疗中目前使用的。应注意，这些值用于描述递送至吸入器的管嘴的药物物质的量。如果使用具有改良肺部沉积的先进喷雾器系统而非常规的喷雾器，则也可使用低于目前所用2.5μg和5μg的剂量，例如1.5至2μg而非常规的2.5μg剂量，以及3至4μg而非常规的5μg剂量。单一剂量优选应在不超过约1mL的体积中供给。任选地，其可在不超过约0.5mL的体积中(例如在约0.25mL或更小体积中，或在约0.1mL或更小体积中)供给。目前销售的用于吸入的伊洛前列素产品可以两种浓度来获得，即分别为10μg/mL和20μg/mL。在与适宜的喷雾器组合时，这些浓度可适于团式给药。在本发明的一些具体实施方案中，分别使用浓度为10μg/mL的伊洛前列素制剂来递送2.5μg的单一剂量，以及使用浓度为20μg/mL的制剂来递送2.5μg或5μg的单一剂量。

[0059] 同时，在高于约20μg/mL至约100μg/mL范围内的较高浓度对于团式吸入也可极为有用。例如，在一些国家，可以输注用 (或 )浓缩物获得100μg/mL的水性伊洛前列素制剂。

[0060] 如上所述，本发明团式给药要求，吸入装置经选择和/或组装以在足够的输出速率(即，使药物制剂气溶胶化和在装置的管嘴处递送的速率)下发射气溶胶，以在指定时间内递送给定浓度的伊洛前列素组合物。对于大多数气溶胶化技术，输出速率直接取决于粒径。本发明某些实施方案的其他优点之一是允许通过使用低的吸气流速吸入较大的微滴。

[0061] 在具体实施方案中，伊洛前列素组合物是以液体形式提供并且使用适于以气溶胶化形式在0.5至1.5mL/min、或甚至大于1.5mL/min的输出速率下发射组合物的吸入器来给予。这些输出速率可通过例如一些使用振动网格技术的现代喷雾器来完成。当用目前可获得的浓度分别为10和20μg/mL的用于吸入的伊洛前列素制剂实践本发明时，该输出速率尤其有用。1mL/min的输出速率与10μg/mL的浓度组合将例如对应于10μg/min的伊洛前列素递送速率；因此，2.5μg伊洛前列素的单一剂量将需要约15秒的总喷雾时间，例如4次呼吸动作，每次的喷雾期略短于4秒。

[0062] 对于伊洛前列素递送速率，吸入器适于在至少约5μg伊洛前列素/分钟的速率下以气溶胶化形式发射组合物为优选实施方案之一。任选地，吸入器适于递送约5至约30μg伊洛前列素/分钟，其使用浓度为约10或20μg/mL的伊洛前列素制剂。为避免疑义，表述“适于”是指装置既能以指定方式发射气溶胶，而且也能组装成以指定方式发射气溶胶。

[0063] 另一方面，本发明也是关于喷雾气溶胶本身。气溶胶包含至少约0.5μg伊洛前列素或等效量的其盐每升气溶胶体积。

[0064] 优选地，喷雾气溶胶是以约10L/min至约20L/min的速率自喷雾器发射。在其他具体实施方案中，气溶胶在1升气溶胶体积中包含约1μg至约2μg伊洛前列素，例如约1.3μg至1.7μg，并且是以约10L/min至约17L/min的吸气流速发射。在特定实施方案中，气溶胶至少在有效喷雾期间(即不是吸气期中不发射气溶胶的任一部分期间)以约0.5至1.5mL/min、或甚至高于1.5mL/min的输出速率发射。在另一优选实施方案中，其是以该速率发射，从而使得递送至吸入装置管嘴的约2μg至约6μg(尤其2.5μg或5μg)有效剂量是在不超过4次呼吸(或吸入)动作期间，或甚至在不超过两次呼吸动作中吸入。

[0065] 此外，如上所述，在发射气溶胶后优选发射预定体积的无气溶胶空气。例如，气溶胶的体积可经选择以占呼吸动作期间的总吸入体积的50至80％，或其可是一次呼吸动作期间的总吸入体积的85％或更少，剩余的体积由无气溶胶空气表示。因此，气溶胶体积与无气溶胶空气体积的比例将分别介于50:50与80:20之间，或其可为85:15或更小。在另一优选实施方案中，该比例为约75:25或更小。

[0066] 组合物应以无菌形式提供并纳入任何所需的无活性成分，以确保可接受程度的稳定性、性能和生理耐受性。在一个具体实施方案中，组合物呈伊洛前列素的水溶液形式，如果使用喷雾器或软雾吸入器作为吸入装置，其是优选的制剂设计。由于伊洛前列素的水溶性相当低，因此纳入增溶赋形剂(例如有机共溶剂)、pH调节剂或表面活性剂是期望的。至少在相当低浓度下适于吸入的生理学上可接受的共溶剂的实例是乙醇、甘油、丙二醇和聚乙二醇。其中，乙醇是优选的。组合物应仍主要包含水作为溶剂，例如共计液体成分的至少80wt.-％。

[0067] 可能适宜的表面活性剂的实例尤其包括磷脂。磷脂可定义为含有磷的两性脂质。其也称为磷脂质(phosphatides)，其在自然界具有重要作用，尤其作为生物膜中形成双层的成分。化学衍生自磷脂酸的磷脂广泛存在并且也常用于医药目的。适宜的磷脂也是那些因其生理性质而适于通过吸入给予的磷脂。这些磷脂尤其包含以卵磷脂形式自天然来源如大豆或蛋黄提取的磷脂混合物，优选呈氢化形式和/或纯化、富集或部分以合成方式制备的磷脂，优选具有饱和脂肪酸酯。

[0068] 任选地，组合物可包含其他药学上可接受的赋形剂，例如等渗剂，尤其无机盐；用于调节或缓冲pH的赋形剂，例如有机或无机盐、酸和碱；糖和糖醇，例如蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇和其他糖醇；稳定剂和抗氧化剂，例如维生素E或维生素E衍生物，或抗坏血酸；以及遮味剂、甜味剂和矫味剂。在一个优选实施方案中，将一种或多种等渗剂(例如氯化钠)纳入组合物中以将重量克分子渗透浓度调节至在约200mOsmol/kg至约400mOsmol/kg范围内的值。

[0069] 对于调节和任选缓冲pH，可使用生理学上可接受的酸、碱、盐及其组合。用于降低pH值或用作缓冲系统的酸性组份的适宜赋形剂是矿物酸，尤其是硫酸或盐酸。此外，可使用中等浓度的无机和有机酸以及酸性盐，例如磷酸或柠檬酸。适于提高pH值或作为缓冲系统的碱性组份尤其是矿物碱，例如氢氧化钠或其他碱金属和碱土金属氢氧化物和氧化物，或氨丁三醇。

[0070] 任选地，组合物进一步包含稳定剂，例如抗氧化剂。抗氧化剂是防止或中断活性剂氧化的天然或合成物质。这些抗氧化剂主要是自身可氧化或用作还原剂的佐剂，例如，生育酚乙酸酯、番茄红素、还原型谷胱甘肽、过氧化氢酶、过氧化物歧化酶。协同物质是例如那些在氧化过程中不直接用作反应物，但在氧化中通过间接机制进行中和的物质，该间接机制例如络合在氧化中起催化作用的金属离子，例如EDTA衍生物(EDTA：乙二胺四乙酸)即属于该情形。其他可能适宜的抗氧化剂包括抗坏血酸、抗坏血酸钠以及抗坏血酸的其他盐和酯(例如，抗坏血酸棕榈酸酯)。

[0071] 本文所述的组合物欲用于吸入疗法，即用于肺部给予需要其的患者。可受益于该组合物的患者包括那些患有各种形式的肺性高血压(PH)，例如肺动脉高血压(PAH)的患者。例如，其可用于定义为WHO I类的患有肺性高血压的患者的患者(Dana Point；California，US，2008)。该类别包括患有由各种因素引起的PAH的患者，包括原发性(IPAH)、遗传性(HPAH)以及与其他疾病(例如结缔组织疾病、HIV感染、门静脉高血压、先天性心脏病、血吸虫病、慢性溶血性贫血、药物和毒素、新生儿持续性肺性高血压或其他疾病或病症)相关的患者(APAH)。此外，其可用于患有以下的患者：门脉性肺动脉高血压、血栓栓塞性动脉高血压、慢性血栓栓塞性动脉高血压(CTEPH)以及其他形式的肺性高血压。

[0072] 根据另一选择，组合物可用于治疗患有以下的患者：处于疾病的中度或重度阶段的原发性肺性高血压或由于结缔组织疾病或药物诱导所致的继发性肺性高血压；以及由于慢性肺部血栓栓塞所致的中度或重度继发性肺性高血压，其中不可能进行手术。

[0073] 具体而言，产物欲用于根据纽约心脏协会(New York Heart Association，NYHA)的功能性分类显示II类、III类或IV类(存在一些国家特异性差异)心血管症状的患者。根据该方案，III类症状描述为仅在休息时感到舒适的患者，并且其活动因症状受到显著限制，即使在低于平时普通活动(less-than-ordinary activity)，例如短距离行走(20–100m)期间也是如此。IV类是指受到严重限制的大部分时间卧床的患者，其即使在休息时也出现症状。

[0074] 人们也相信，本发明可用于治疗其他形式的肺性高血压(PH)，例如但不限于BMPR2、ALK1、内皮糖蛋白(endoglin)(伴随或不伴随遗传性出血性毛细血管扩张症)、具有未知起源的PH或PAH、肺静脉闭塞性疾病(PVOD)和/或肺毛细管血管瘤病(PCH)；由于左心疾病所致的PH，例如收缩功能障碍、舒张功能障碍和/或心瓣膜病；由于肺病和/或缺氧所致的PH，例如慢性阻塞性肺病、间质性肺病、具有混合的限制性和阻塞性模式的其他肺病、睡眠呼吸障碍、肺泡换气不足病症、长期暴露于高海拔和/或发育异常；具有不明确多因素机制的PH，例如血液病症，如骨髓增生性病症、脾切除术；或全身性病症，例如类肉状瘤病、肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症(pulmonary Langerhans cell histiocytosis)、淋巴管平滑肌增多症、神经纤维瘤病、脉管炎；或代谢病症，例如糖原积累病、戈谢病(Gaucher disease)、甲状腺病症；或其他疾病，例如肿瘤性阻塞、纤维性纵隔炎或需要透析的慢性肾衰竭。

[0075] 尽可能经常地(as often as necessary)使用组合物来控制症状，但须顾及耐受性的限制。通常，每天分别给予若干次剂量，例如2至12次给予(或给药)，且更优选3至9次给予，或6至9次给予。

[0076] 另一方面，本发明提供包括上述组合物以及适于提供一定量的该组合物的吸入器的试剂盒，该组合物包含有效单一剂量的活性成分且呈气溶胶化形式，以用于在2分钟或更短时间内进行团式吸入。组合物优选在无菌容器中提供，该容器各自至少容纳给予单一剂量的伊洛前列素所需的量。由于产品通常将每天使用若干次，试剂盒可包含多个包含组合物的单一剂量容器。吸入器可为上文所述可用于给予组合物的任一类型的吸入器，其适于发射作为团的呈气溶胶化形式的组合物，如上文所解释。优选地，试剂盒中的吸入器是高效喷雾器，例如振动网格式喷雾器。

[0077] 代替该喷雾器，或除该喷雾器以外，试剂盒也可包含电子数据储存装置，该装置能以可提供一定量的组合物的方式控制吸入器的运行，该组合物包含有效单一剂量的活性成分且呈气溶胶化形式，以用于本发明的团式吸入。换言之，一些可能适宜的喷雾器可经调适、组装和/或控制以使得递送各种类型的气溶胶(即团式和非团式气溶胶)，并且以允许团式给药的方式调适、组装和/或控制该喷雾器将至关重要。这可以手动或电子方式来进行。在一个优选实施方案中，使用电子数据储存装置如可编程的晶片卡来达到该目的，并因此可将其纳入试剂盒中。

[0078] 此外，本发明提供治疗患有肺动脉高血压的患者的方法。该方法包括以下步骤：(a)提供药物组合物，其包含选自伊洛前列素及其盐的活性成分；(b)提供吸入器，其适于递送一定量的呈气溶胶化形式的组合物，该组合物包含有效单一剂量的活性成分，以用于在2分钟或更短时间内进行团式吸入；和(c)通过使用吸入器将该组合物作为气溶胶团给予患者。对于组合物和吸入器，参照上述特征，其也适用于所主张方法的背景中。

[0079] 通过以下实施例进一步阐释本发明，该实施例不应误解为意欲限制所主张主题的范围。实施例

[0080] 实施例1

[0081] 在体外喷雾研究中，评估将2.5μg和5μg伊洛前列素的气溶胶化单一剂量递送至喷雾器管嘴的可行性。喷雾器系统包含电子振动网格式喷雾器(由PARI GmbH生产，纳入Touchspray 与PARI's 喷雾器有一定相似性)和用于控制呼吸模式的装置该系统通过电子晶片卡来组装以自水溶液以15L/min的流速递送气溶胶。
吸入系统也称为AKITA2APIXNEBTM(由Activaero GmbH生产)。出于允许使用AKITA2单元来控制患者呼吸模式的目的，APIXNEBTM系统中的喷雾器手持装置与系统的不同之处在于，改良使得其可通过电线和另一管连接至AKITA2单元，以用于提供例如预定吸气流量。关于该装置的其他细节可参见例如Fact Sheet AKITA2APIXNEBTM(Art.-Nr.05DK0105|V 1.0/Aufl.1)。将每次呼吸的吸气时间设定为4.1秒，对应于1.025mL的吸入体积。将喷雾时间调节至3.1秒，其对应于775mL的气溶胶体积。也将装置编程以在每一吸气循环期间在发射气溶胶之后递送250mL无气溶胶空气。

[0082] 在喷雾器中使用两个不同网格。两个网格均具有约3,000个直径为约2μm的开口。在本文所用的吸入系统内，在用等渗氯化钠溶液操作时，网格A产生具有体积中位直径(VMD)为4.0μm且几何标准偏差(GSD)为1.47的微滴的气溶胶，而网格B显示4.1μm的VMD和
1.48的GSD。

[0083] 每次测试运行时，将0.5mL等份包含50μg/mL伊洛前列素和放射性标记99mTc的0.9wt.-％盐水溶液的水性组合物填充至喷雾器的流体储存器中。在四次模拟呼吸的系列期间激活吸入器系统以将溶液气溶胶化。通过吸入滤器捕获所发射的气溶胶，并用闪烁计数器来测定气溶胶的量。

[0084] 在两个系列的实验结果中发现，前两次呼吸中所递送的气溶胶的平均量分别对应于2.50μg和2.53μg伊洛前列素，且全部四次呼吸中所递送的气溶胶的平均量分别为5.25μg和5.19μg伊洛前列素。因此，明确确认了仅在2次呼吸中递送和吸入2.5μg伊洛前列素的喷雾单一剂量以及仅在4次呼吸中递送和吸入5μg伊洛前列素的喷雾单一剂量的可行性。

[0085] 实施例2

[0086] 在体外喷雾研究中，评估使用三种不同的吸入装置和两种不同的水性伊洛前列素制剂通过本发明团式吸入递送2.5μg和5μg伊洛前列素的气溶胶化单一剂量的可行性。所测试的两种制剂分别是10μg/mL和20μg/mL的市售吸入溶液。同时，测定所得的气溶胶在粒径(滴径)方面的特征。

[0087] 第一吸入装置(A)是如实施例1中所述的AKITA2APIXNEBTM系统。组装该系统以提供15L/min的吸气流速。每一吸入期的持续时间为5秒，将该阶段分为4秒的喷雾期和紧随其后的1秒的发射无气溶胶空气的阶段。将每一呼出期的持续时间设定为5秒，从而使得每一呼吸动作的总持续时间为10秒。

[0088] 第二吸入装置(B)是 rapid(可从PARI GmbH获得)，其与AKITA2APIXNEBTM系统不同，是以连续喷雾模式运转的振动网格式喷雾器系统。换言之，该喷雾器即使在呼出期期间也连续生成气溶胶。计算预期吸入时间时，假设患者的呼吸动作将由相等长度的吸入期和呼出期组成。由于该装置不在管嘴提供控制的吸气流，因此测试是根据DIN 13544来设置，其中使用流动体积模拟器(或呼吸模拟器)以500mL吸入体积来生成呼吸动作，且其中吸入期和呼出期二者均具有2秒的持续时间。由于该装置不控制呼吸节律，根据如下假设来计算吸入标准剂量所需的呼吸次数和计算总吸入时间：患者将在8秒内进行每一呼吸动作，其中每次吸入期和呼出期各自为4秒。

[0089] 第三吸入装置(C)是手持式电子吸入器的原型，其包含如共同待决(co-pending)的欧洲专利申请第12 15 8852.9号中所述的振动网格式喷雾器。简言之，该装置包含基底部分，其纳入电子控制单元，和空气泵，能确保吸气流速在期望的范围内。取向为大致水平的混合通道通过上游球形入口开口自空气泵接收受控的空气流。在到达混合通道之前，通过低流动阻力疏水过滤器过滤空气。

[0090] 振动网格气溶胶生成器大致垂直地自横向(大致在上部)位置伸出至在混合区处的混合通道中，其中将自气溶胶生成器发射的气溶胶与空气混合。在气溶胶生成器伸出至混合通道中的位置处，通道突然变窄，以朝向下游端在约8cm上再次连续加宽，从而形成逐渐变细且过渡至管嘴中的椭圆形圆筒，其具有约5至6°的开口角。容纳喷雾用溶液的储存器位于气溶胶生成器的上部端。

[0091] 气溶胶生成器包含主要部件，其是具有管状部分的转向部分，该管状部分的外部区域显示环形加宽。该主要部件延伸穿过压电材料的环形件。将多孔膜与主要部件的前端连接。

[0092] 与装置A类似，装置C的组装在于使每一吸入期具有5秒的持续时间，将该阶段分为4秒的喷雾期和紧随其后的1秒的发射无气溶胶空气的阶段。将每一呼出期的持续时间设定为5秒，从而使得每一呼吸动作的总持续时间为10秒。

[0093] 对于所有吸入装置，在管嘴处的气溶胶输出速率是通过与两种伊洛前列素制剂组合称重来测定。假设伊洛前列素浓度在整个实验期间保持恒定(其基于制剂是具有相当低溶质浓度的水溶液的事实来判断)，也计算伊洛前列素在管嘴处的递送速率。结果示于表1中。

[0094] 表1

[0095] 。

[0096] 根据这些结果，分别计算递送2.5μg和5μg伊洛前列素的单一剂量所需的总喷雾时间。假设呼吸动作具有4秒的喷雾期，估计递送这些剂量所需的呼吸次数。对于每一情形，也基于每一呼吸动作持续时间为10秒(装置A和C)或8秒(装置B)的假设来计算总吸入时间。各数字示于表2(伊洛前列素剂量：2.5μg)和表3(伊洛前列素剂量：5.0μg)中。

[0097] 应注意，可针对最终呼吸动作以可能导致略有不同的结果的不同方式来计算总吸入时间。在表2和3中，其是通过用所计算的呼吸次数乘以呼吸动作的持续时间来获得。或者，总吸入时间的计算可考虑最后一次呼吸动作的总长度，这是由于最后一次动作的实施可使得耗用与任一先前呼吸动作相同的时间，同时考虑仅需要递送剂量中的剩余部分，因此仅喷雾期可缩短。换言之，总吸入时间将基于呼吸动作的总次数(舍入为整数)来计算。任选地，总吸入时间也通过仅考虑喷雾和吸入药物剂量的最后一部分所需的最终呼吸动作的部分来计算。在该情形下，所计算的总吸入时间会略短于表2和3中所示的时间。

[0098] 表2

[0099] 。

[0100] 表3

[0101] 。

[0102] 明显地，所有吸入装置均允许在2分钟或更短时间内团式吸入伊洛前列素。两种伊洛前列素溶液(即具有10μg/mL和20μg/mL浓度)均适于该目的。使用10μg/mL浓度来给予2.5μg剂量的伊洛前列素和使用20μg/mL浓度来给予2.5或5μg剂量导致尤其短和方便的治疗时间。

[0103] 对于每一装置，也通过激光衍射来测定使用浓度为10μg/mL的伊洛前列素组合物发射的气溶胶的粒径分布，基于ICRP沉积模型(Human Respiratory Tract Model for Radiological Protection，ICRP Publication 66，Ann.ICRP 24,1994；Guide for the Practical Application of the ICRP Human Respiratory Tract Model，ICRP Supporting Guidance 3，Ann.ICRP 32,2002)使用Koebrich等人(1994)描述的软件自该粒径分布计算预期的肺沉积模式。出于模型化目的，假设年龄为25岁和功能性残余容量(FRV)为3,300mL。

[0104] 沉积模型化的结果示于表4中。根据模型，总沉积是肺沉积与胸腔外沉积的和，其仅排除经发射、吸入和呼出而不在呼吸系统的任一部分中沉积的气溶胶颗粒(微滴)部分。可将肺沉积区分为气管支气管、支气管和肺泡沉积。在本发明背景中，人们相信，大部分肺泡沉积由于期望的治疗效应而尤其有价值。如表4中所示，所有装置均达到相当程度的肺沉积，并且装置A和C似乎尤其有用，这是由于其显示极高程度的肺泡沉积。

[0105] 表4

[0106] 。

[0107] 实施例3

[0108] 评估通过本发明团式吸入给予的喷雾伊洛前列素的安全性和耐受性的临床先导研究是对4名患者实施的。合格者是年龄为18至70岁的男性和女性肺动脉高血压患者，其平-5均肺动脉血压(PAP)高于25mm Hg，肺血管阻力(PVR)高于240dyn*s*cm ，中心静脉压(CVP)高于3mm Hg，且肺毛细血管楔压(PCWP)低于12mm Hg。

[0109] 排除者是如下患者：患有心导管插入术的禁忌症(例如凝血病、出血性病症、急性感染、严重心律失常)、怀孕、全身收缩血压低于110mm Hg，心室功能严重受损其中心脏指数低于1.8L/min*m2，以及已知缺乏肺血管反应性。

[0110] 通过ECG、脉搏血氧定量法和非侵入性血压测量来监测患者。将心内导管引入远端肺动脉以测量PAP、CVP、PCWP和心输出量。也测量心率、全身动脉压(SAP)、全身血管阻力(SVR)、中心动脉和静脉血气。在首先测定所有参数后，测试肺脉管系统对氧(2至4L/min)和氧化氮(20ppm)的反应性。

[0111] 随后，患者使用与实施例1中所述相同的吸入系统和伊洛前列素组合物在两次连续呼吸中吸入2.5μg喷雾伊洛前列素的单一剂量。在吸入之前和吸入后高至30分钟时评价患者的血液动力学参数和临床状况。在不存在不良效应时，实施第二个吸入动作，其具有4次连续呼吸，对应于5μg伊洛前列素的剂量，之后再次实施至少30分钟的观察阶段。

[0112] 在结果中发现，所有患者均对该治疗耐受良好。治疗性肺血管效应(如通过PAP和PVR变化所指示，参见图1和图2)与那些在常规伊洛前列素治疗(即缓慢吸入伊洛前列素)后所观察到的效应相当。全身性副作用也相同(如通过SAP和SVR变化所指示，参见图3和图4)。

[0113] 为了比较，Olschewski等人(Chest 2003；124:1294-1304)尤其研究响应常规上经10至12分钟使用三种不同喷雾器喷雾和吸入5μg伊洛前列素的PAP、PVR、SAP和SVR变化。其报导，平均最大PVR变化在-38.0％至-36.4％范围内，取决于所用的喷雾器。平均最大PAP变化为-21.8％至-18.5％。SAP变化的各值在-7.8％至-2.3％范围内，且平均最大SVR变化为-
24.6％至-17.0％，也取决于具体的喷雾器。Gessler等人(Eur.Respir.J.2001；17:14-19)报道类似的结果。

[0114] 实施例4

[0115] 如实施例3用伊洛前列素团式吸入来治疗另外六名患有肺性高血压(PH)的患者。这些其他患者显示各种病因学，包括肺动脉高血压(PAH)、原发性肺动脉高血压(iPAH)、门脉性肺动脉高血压以及慢性血栓栓塞性动脉高血压(CTEPH)。在结果中确认，伊洛前列素团式吸入达到期望的肺血管效应，其与那些在实施例3中所发现的效应不相上下。此外，除了SAP和SVR变化以外未观察到不良效应，这些变化为轻度的并且与那些在常规伊洛前列素治疗(即缓慢吸入伊洛前列素)后所观察到的变化相当。

[0116] 具体地，本申请涉及以下方面：

[0117] 项1.药物组合物，其包含选自伊洛前列素及其盐的活性成分，所述组合物用作气溶胶以用于肺部给予需要其的患者，其中以气溶胶化形式提供一定量的包含有效单一剂量的活性成分的组合物，以用于在2分钟或更短时间内进行团式吸入。

[0118] 项2.如项1所述的组合物，其中吸入所述量需要12次或更少次呼吸动作。

[0119] 项3.如项2所述的组合物，其中吸入所述量需要8次或更少次呼吸动作。

[0120] 项4.如前述项中任一项所述的组合物，其是使用吸入器来给予，所述吸入器适于以气溶胶化形式在0.5mL/min或更大输出速率下发射该组合物。

[0121] 项5.如前述项中任一项所述的组合物，其是使用吸入器来给予，所述吸入器适于以气溶胶化形式在5μg伊洛前列素/分钟或更大速率下发射该组合物。

[0122] 项6.如前述项中任一项所述的组合物，其是使用吸入器来给予，所述吸入器适于在每一吸入期中，在发射预定体积的气溶胶后立即发射预定体积的无气溶胶空气。

[0123] 项7.如项6所述的组合物，其中该预定体积的无气溶胶空气是在每一吸入期结束时通过所述吸入器发射0.2至2秒的时间段。

[0124] 项8.如项6或项7所述的组合物，其中该预定体积的气溶胶是在每一吸入期中通过所述吸入器发射3至6秒的时间段。

[0125] 项9.如前述项中任一项所述的组合物，其中所述吸入器选自定量吸入器、软雾吸入器和振动网格式喷雾器。

[0126] 项10.如前述项中任一项所述的组合物，其中吸入一定量的包含有效单一剂量的组合物需要不超过4次呼吸动作。

[0127] 项11.如前述项中任一项所述的组合物，其中有效单一剂量为约1.5μg至约5.0μg。

[0128] 项12.如前述项中任一项所述的组合物，其具有10μg/mL或更大的浓度。

[0129] 项13.如前述项中任一项所述的组合物，其中所述浓度为10μg/mL且有效单一剂量为2.5μg，或其中所述浓度为20μg/mL且有效单一剂量为5μg。

[0130] 项14.如前述项中任一项所述的组合物，其中所述组合物配制为水溶液，其任选进一步包含：

[0131] (a)共溶剂，例如乙醇；和/或

[0132] (b)等渗剂，例如氯化钠；和/或

[0133] (c)pH调节剂，例如盐酸、硫酸、磷酸、氢氧化钠或氨丁三醇；和/或[0134] (d)稳定剂，例如抗氧化剂；

[0135] 并且其中通过软雾吸入器或振动网格式喷雾器将所述组合物气溶胶化。

[0136] 项15.如前述项中任一项所述的组合物，其中所述患者患有肺动脉高血压。

[0137] 项16.一种药物试剂盒，其包含：

[0138] (a)组合物，其包含选自伊洛前列素及其盐的活性成分；和

[0139] (b)吸入器，其适于提供一定量的呈气溶胶化形式的组合物，所述组合物包含有效单一剂量的活性成分，以用于在2分钟或更短时间内进行团式吸入。

[0140] 项17.一种药物试剂盒，其包含：

[0141] (a)组合物，其包含选自伊洛前列素及其盐的活性成分；和

[0142] (b)电子数据储存装置，其能控制吸入器的操作以提供一定量的呈气溶胶化形式的组合物，所述组合物包含有效单一剂量的活性成分，以用于在2分钟或更短时间内进行团式吸入。

[0143] 项18.一种治疗患有肺动脉高血压的患者的方法，其包括：

[0144] (a)提供药物组合物，其包含选自伊洛前列素及其盐的活性成分；和[0145] (b)提供吸入器，其适于递送一定量的呈气溶胶化形式的组合物，所述组合物包含有效单一剂量的活性成分，以用于在2分钟或更短时间内进行团式吸入；和[0146] (c)通过使用吸入器将所述组合物作为气溶胶团给予患者。

[0147] 项19.一种喷雾气溶胶，其每升气溶胶体积包含至少约0.5μg伊洛前列素或等效量的其盐。

[0148] 项20.如项19所述的喷雾气溶胶，其通过如下方式自喷雾器发射：

[0149] (a)在约10L/min至约20L/min的吸气流速下；和/或

[0150] (b)在有效喷雾期间，在至少0.5至1.5mL/min的输出速率下；和/或[0151] (c)使得在4次或更少次呼吸动作期间递送2.5μg或更大剂量。

[0152] 项21.如项19或项20所述的喷雾气溶胶，其中在每一吸入期中，在发射所述气溶胶后立即发射预定体积的无气溶胶空气，且其中所述气溶胶体积与无气溶胶空气体积的比例不高于约85:15，且优选不高于约75:25。

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