糖尿病是一种与生活方式相关的疾病，其背景是饮食习惯的改变 和缺少运动。因此，对糖尿病人施行饮食和锻炼疗法。另外，当难以 达到足够的控制和难以连续进行时，则同时进行药物治疗。而且，大 规模的临床试验已经确认，必须通过接受治疗对血糖水平进行长期严 格控制，以防止糖尿病人中糖尿病并发症的发生和发展(例如参见如下 参考文献1和2)。另外，许多对葡萄糖耐量降低和大血管病变的流行 病学研究证实葡萄糖耐量降低作为边界类型，和糖尿病一样也是大血 管病变的风险因子。因此，需要改善餐后的高血糖已经成为关注的焦 点(例如见如下参考文献3)。
近年来，在糖尿病患者快速增长的背景下，各种抗糖尿病剂的开 发也一直在进行。例如，抗糖尿病剂如双胍，磺酰脲，胰岛素增敏剂，α- 葡萄糖苷酶抑制剂等已经得到应用。但是双胍和磺酰脲有时显示不良 作用，例如二者有时分别产生乳酸性酸中毒和低血糖。胰岛素增敏剂 有时显示不良作用如水肿，而且还有促进肥胖症的担忧。另外，α-葡萄 糖苷酶抑制剂被用来改善餐后高血糖，其延迟小肠内糖类的消化和吸 收。还有报道称通过对葡萄糖耐量降低患者施用阿拉伯糖，一种葡萄 糖苷酶抑制剂，有防止或延迟糖尿病发生的作用(例如见如下参考文献 4)。但是由于α-葡萄糖苷酶抑制剂对摄入单糖葡萄糖而造成的葡萄糖 水平升高没有作用(例如见如下参考文献5)，在当前膳食中糖类组成不 断变化的情况下，需要有广泛的抑制糖类吸收的活性。
近年来，新型抗糖尿病剂的研究和开发一直在进行，这些新型抗 糖尿病剂通过防止肾中多余葡萄糖的重吸收(例如见如下参考文献6)。 另外有报道称SGLT2(钠依赖的葡萄糖转运蛋白2)在肾近端小管的S1 区段存在，并主要参与肾小球滤过的葡萄糖的重吸收(例如见如下参考 文献7)。因此，抑制人SGLT2活性可阻止肾的多余葡萄糖重吸收，继 而促进多余葡萄糖通过经尿排泄，使血糖达到正常水平。另外，由于 这些尿葡萄糖排泄的促进剂经尿排出多余的葡萄糖，从而降低体内葡 萄糖的积累，预料它们也有预防和减轻肥胖症和利尿的作用。而且，这 些物质还被认为对多种相关疾病有用，这些疾病伴随着糖尿病或肥胖 症的进展由高血糖导致而发生。
另外，已知SGLT1，钠依赖的葡萄糖转运蛋白1，存在于小肠中控 制糖类吸收。还有报道称在人SGLT1先天异常导致的功能障碍患者中 发生葡萄糖和半乳糖吸收功能不全(例如见如下参考文献8-10)。另外， 已确认SGLT1参与了葡萄糖和半乳糖吸收(例如见如下参考文献11 和12)。另外还确认在OLETF大鼠和具有链脲菌素诱导的糖尿病症状 的大鼠中SGLT1的mRNA和蛋白质增加，葡萄糖的吸收加快(例如 见如下参考文献13和14)。一般在糖尿病患者中，糖类的消化和吸收 是增加的。例如，已经确认SGLT1的mRNA和蛋白质在人小肠中大大 增加(例如见如下参考文献15)。因此，封闭人SGLT1活性可抑制小肠 内糖类如葡萄糖的吸收，继而可以防止血糖的升高。特别地，人们认 为基于上述机制延迟葡萄糖吸收对于使餐后高血糖正常化是有效的。
本发明提供的稠杂环衍生物是全新的化合物。这些衍生物对 SGLT1和/或SGLT2有抑制活性且抑制小肠内葡萄糖和半乳糖的吸收， 或这些衍生物可用作肾内多余葡萄糖重吸收的抑制剂，上述作用都还 没有被报道过。
本发明的公开
本发明人经过认真研究发现了具有人SGLT抑制活性的化合物。 结果，发现由下面通式(I)所代表的特定稠杂环衍生物显示对人SGLT1 和/或SGLT2的抑制活性，并且是对血糖水平升高具有抑制活性或降低 血糖水平的优良试剂，如下文所述。由此构成了本发明的基础。
本发明旨在提供具有人SGLT抑制活性的新化合物，包含该新化 合物的药物组合物，及其药物应用。
即，本发明涉及
[1]如下列通式(I)所代表的稠杂环衍生物(I)或其药学上可接受的 盐或其前药：

其中
R1-R4独立地代表氢原子、羟基、氨基、卤原子、C1-6烷基、C1-6 烷氧基、氰基、羧基、C2-7烷氧羰基、氨甲酰基、单或二(C1-6烷基)氨 基、卤代(C1-6烷基)、羟基(C1-6烷基)、氰基(C1-6烷基)、羧基(C1-6烷 基)、C2-7烷氧羰基(C1-6烷基)、氨甲酰基(C1-6烷基)、氨基(C1-6烷基)、 单或二(C1-6烷基)氨基(C1-6烷基)、卤代(C1-6烷氧基)、羟基(C1-6烷氧基)、 羧基(C1-6烷氧基)、C2-7烷氧羰基(C1-6烷氧基)、氨甲酰基(C1-6烷氧基)、 氨基(C1-6烷氧基)、单或二(C1-6烷基)氨基(C1-6烷氧基)、C3-7环烷基、 C3-7环烷氧基、C3-7环烷基(C1-6烷基)、或C3-7环烷基(C1-6烷氧基)；
R5和R6独立地代表氢原子、羟基、卤原子、C1-6烷基、C2-6烯基、 C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C1-6烷硫基、C2-6烯硫基、卤代(C1-6 烷基)、卤代(C1-6烷氧基)、卤代(C1-6烷硫基)、羟基(C1-6烷基)、羟基(C2-6 烯基)、羟基(C1-6烷氧基)、羟基(C1-6烷硫基)、羧基、羧基(C1-6烷基)、 羧基(C2-6烯基)、羧基(C1-6烷氧基)、羧基(C1-6烷硫基)、C2-7烷氧羰基、 C2-7烷氧羰基(C1-6烷基)、C2-7烷氧羰基(C2-6烯基)、C2-7烷氧羰基(C1-6烷 氧基)、C2-7烷氧羰基(C1-6烷硫基)、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、 -U-V-W-N(R7)-Z或任意的如下取代基(i)到(xxviii)，所述如下取代基的 环上可以具有选自下列取代基组α的任意1到3个基团；
(i)C6-10芳基、(ii)C6-10芳基-O-、(iii)C6-10芳基-S-、(iv)C6-10芳基(C1-6 烷基)、(v)C6-10芳基(C1-6烷氧基)、(vi)C6-10芳基(C1-6烷硫基)、(vii)杂 芳基、(viii)杂芳基-O-、(ix)杂芳基-S-、(x)杂芳基(C1-6烷基)、(xi)杂芳 基(C1-6烷氧基)、(xii)杂芳基(C1-6烷硫基)、(xiii)C3-7环烷基、(xiv)C3-7 环烷基-O-、(xv)C3-7环烷基-S-、(xvi)C3-7环烷基(C1-6烷基)、(xvii)C3-7 环烷基(C1-6烷氧基)、(xviii)C3-7环烷基(C1-6烷硫基)、(xix)杂环烷基、 (xx)杂环烷基-O-，(xxi)杂环烷基-S-，(xxii)杂环烷基(C1-6烷基)、(xxiii)杂 环烷基(C1-6烷氧基)、(xxiv)杂环烷基(C1-6烷硫基)、(xxv)芳环氨基、(xxvi) 芳环氨基(C1-6烷基)、(xxvii)芳环氨基(C1-6烷氧基)、或(xxviii)芳环氨基 (C1-6烷硫基)，
U代表-O-、-S-或单键，条件是当U是-O-或-S-时，V和W中 的至少一个不是单键；
V代表可具有羟基的C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、或单键；
W代表-CO-、-SO2-、-C(＝NH)-或单键；
Z代表氢原子、C2-7烷氧羰基、C6-10芳基(C2-7烷氧羰基)、甲酰基、 -RA、-CORB、-SO2RB、-CON(RC)RD，-CSN(RC)RD，-SO2NHRA或 -C(＝NRE)N(RF)RG；
R7，RA，RC和RD独立地代表：氢原子，可具有选自如下取代基组β 的任意1到5个基团的C1-6烷基，或可具有选自如下取代基组α的任 意1到3个基团的任意如下取代基(xxix)到(xxxii)；
(xxix)C6-10芳基、(xxx)杂芳基、(xxxi)C3-7环烷基、或(xxxii)杂环 烷基
或者Z和R7与相邻的氮原子合起来形成脂环氨基，其可具有选自 如下取代基组α的任意1到3个基团；
或者RC和RD与相邻的氮原子合起来形成脂环氨基，其可具有选 自如下取代基组α的任意1到3个基团；
RB代表：C2-7烷氧羰基，C1-6烷基磺酰氨基，C6-10芳基磺酰氨基， 可具有选自如下取代基组β的任意1到5个基团的C1-6烷基，或可具 有选自如下取代基组α的任意1到3个基团的任意如下取代基(xxxiii) 到(xxxvi)；
(xxxiii)C6-10芳基，(xxxiv)杂芳基，(xxxv)C3-7环烷基或(xxxvi)杂 环烷基，
RE，RF和RG独立地代表：氢原子、氰基、氨甲酰基、C2-7酰基、 C2-7烷氧羰基、C6-10芳基(C2-7烷氧羰基)、硝基、C1-6烷基磺酰基、硫酰 胺基、甲脒基(carbamimidoyl group)、或可具有选自如下取代基组β的 任意1到5个基团的C1-6烷基；
或者RE和RF二者合起来形成亚乙基；
或者RF和RG与相邻的氮原子合起来形成脂环氨基，其可具有选 自如下取代基组α的任意取代基；
Q代表-C1-6亚烷基-、-C2-6亚烯基-、-C2-6亚炔基-，-C1-6亚烷基-O-、 -C1-6亚烷基-S-，-O-C1-6亚烷基-，-S-C1-6亚烷基-，-C1-6亚烷基-O-C1-6亚烷 基-，-C1-6亚烷基-S-C1-6亚烷基-，-CON(R8)-，-N(R8)CO-，-C1-6亚烷基 -CON(R8)-或-CON(R8)-C1-6亚烷基-；
R8代表氢原子或C1-6烷基；
环A代表C6-10芳基或杂芳基；
环：

代表：

R9代表氢原子、C1-6烷基、羟基(C1-6烷基)、C3-7环烷基或C3-7环 烷基(C1-6烷基)；
G代表由式：

或式：

所表示的基团；
E1代表氢原子、氟原子或羟基；
E2代表氢原子，氟原子，甲基或羟甲基；
[取代基组α]
卤原子、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代(C1-6烷基)、 卤代(C1-6烷氧基)、羟基(C1-6烷基)、C2-7烷氧羰基(C1-6烷基)、羟基(C1-6 烷氧基)、氨基(C1-6烷基)、氨基(C1-6烷氧基)、单或二(C1-6烷基)氨基、 单或二[羟基(C1-6烷基)]氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6 烷基磺酰氨基(C1-6烷基)、羧基、C2-7烷氧羰基、氨磺酰基和-CON(RH)RI
[取代基组β]
卤原子、羟基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代(C1-6烷氧基)、 卤代(C1-6烷硫基)、羟基(C1-6烷氧基)、羟基(C1-6烷硫基)、氨基(C1-6烷 氧基)、氨基(C1-6烷硫基)、单或二(C1-6烷基)氨基、单或二[羟基(C1-6 烷基)]氨基、脲基、硫酰胺基、单或二(C1-6烷基)脲基、单或二[羟基(C1-6 烷基)]脲基、单或二(C1-6烷基)硫酰胺基、单或二[羟基(C1-6烷基)]硫酰 胺基、C2-7酰氨基、氨基(C2-7酰氨基)、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰 氨基、氨甲酰基(C1-6烷基磺酰氨基)、羧基、C2-7烷氧羰基、-CON(RH)RI， 及任意的如下取代基(xxxvii)到(xxxxviii)，所述如下取代基的环上可具 有选自如上取代基组α的任意1到3个基团；
(xxxvii)C6-10芳基、(xxxviii)C6-10芳基-O-、(xxxix)C6-10芳基(C1-6 烷氧基)、(xxxx)C6-10芳基(C1-6烷硫基)、(xxxxi)杂芳基、(xxxxii)杂芳 基-O-、(xxxxiii)C3-7环烷基、(xxxxiv)C3-7环烷基-O-、(xxxxv)杂环烷基、 (xxxxvi)杂环烷基-O-、(xxxxvii)脂环氨基或(xxxxviii)芳环氨基
RH和RI独立地代表氢原子，或可具有选自下列取代基组γ的任意 1到3个基团的C1-6烷基；
或者RH和RI都与相邻的氮原子合起来形成脂环氨基，其可具有 选自下列取代基组δ的任意1到3个基团；
[取代基组γ]
卤原子、羟基、氨基、C1-6烷氧基、卤代(C1-6烷氧基)、羟基(C1-6 烷氧基)、氨基(C1-6烷氧基)、单或二(C1-6烷基)氨基、单或二[羟基(C1-6 烷基)]氨基、脲基、硫酰胺基、单或二(C1-6烷基)脲基、单或二[羟基(C1-6 烷基)]脲基、单或二(C1-6烷基)硫酰胺基、单或二[羟基(C1-6烷基)]-硫酰 胺基、C2-7酰氨基、氨基(C2-7酰氨基)、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰 氨基、氨甲酰基(C1-6烷基磺酰氨基)、羧基、C2-7烷氧羰基、氨磺酰基 和-CON(RJ)RK
[取代基组δ]
卤原子、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代(C1-6烷基)、 卤代(C1-6烷氧基)、羟基(C1-6烷基)、C2-7烷氧羰基(C1-6烷基)、羟基(C1-6 烷氧基)、氨基(C1-6烷基)、氨基(C1-6烷氧基)、单或二(C1-6烷基)氨基、 单或二[羟基(C1-6烷基)]氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6 烷基磺酰氨基(C1-6烷基)、羧基、C2-7烷氧羰基、氨磺酰基和-CON(RJ)RK
RJ和RK独立地代表氢原子，或C1-6烷基，其可具有选自羟基、 氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、C2-7烷氧羰基和氨甲酰基的任意1～3个 基团；
或者RJ和RK与相邻的氮原子合起来形成脂环氨基，其可具有选 自羟基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基、羟基(C1-6烷基)、C2-7 烷氧羰基、C2-7烷氧羰基(C1-6烷基)和氨甲酰基的任意1～3个基团；
[2]如上面[1]所述的稠杂环衍生物或其药学上可接受的盐或其 前药，其中Q代表亚甲基、亚乙基、-OCH2-、-CH2O-、-SCH2-或-CH2S-；
[3]如上面[2]所述的稠杂环衍生物或其药学上可接受的盐或其 前药，其中Q代表亚乙基；
[4]如上面[2]所述的稠杂环衍生物或其药学上可接受的盐或其 前药，其中Q代表亚甲基；
[5]如上面[1]-[4]中任一项所述的稠杂环衍生物或其药学上可接 受的盐或其前药，其中环：

代表

[6]如上面[1]-[4]中任一项所述的稠杂环衍生物或其药学上可接 受的盐或其前药，其中环：

代表

[7]如上面[1]所述的稠杂环衍生物或其药学上可接受的盐或其 前药，其中R5和R6独立地代表氢原子、羟基、卤原子、C1-6烷基、C2-6 烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C1-6烷硫基、C2-6烯硫基、 卤代(C1-6烷基)、卤代(C1-6烷氧基)、卤代(C1-6烷硫基)、羟基(C1-6烷基)、 羟基(C2-6烯基)、羟基(C1-6烷氧基)或羟基(C1-6烷硫基)；
[8]如上面[1]、[5]、[6]、[7]中任一项所述的稠杂环衍生物或其 药学上可接受的盐或其前药，其中环A代表苯环或吡啶环；
[9]如上面[1]～[8]中任一项所述的稠杂环衍生物或其药学上可接 受的盐或其前药，其中G代表由式：

表示的基团；
[10]药物组合物，其包含如上面[1]-[9]中任一项所述的稠杂环衍 生物或其药学上可接受的盐或其前药作为活性成分；
[11]人SGLT抑制剂，其包含如上面[1]-[9]中任一项所述的稠杂 环衍生物或其药学上可接受的盐或其前药作为活性成分；
[12]如上面[11]所述的人SGLT抑制剂，其中所述SGLT是 SGLT1和/或SGLT2；
[13]如上面[11]所述的人SGLT抑制剂，其是抑制餐后高血糖的 药剂；
[14]如上面[11]所述的人SGLT抑制剂，其是预防或治疗高血糖 相关疾病的药剂；
[15]如上面[14]所述的人SGLT抑制剂，其中所述高血糖相关疾 病选自糖尿病，葡萄糖耐量降低，糖尿病并发症，肥胖症，高胰岛素血 症，高脂血症，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，脂类代谢紊乱，动脉 粥样硬化，高血压，充血性心力衰竭，水肿，高尿酸血症和痛风；
[16]如上面[11]所述的人SGLT抑制剂，其是抑制受治者由葡萄 糖耐量降低发展为糖尿病的药剂；
[17]如上面[10]所述的药物组合物，其中其剂型为缓释制剂；
[18]如上面[11]所述的人SGLT抑制剂，其中其剂型为缓释制 剂；
[19]抑制餐后高血糖的方法，包括施用有效量的如上面[1]到[9] 中任一项所述的稠杂环衍生物或其药学上可接受的盐或其前药；
[20]预防或治疗高血糖相关疾病的方法，包括施用有效量的如 上面[1]到[9]中任一项所述的稠杂环衍生物或其药学上可接受的盐或其 前药；
[21]如上面[20]所述的预防或治疗方法，其中所述高血糖相关疾 病选自糖尿病，葡萄糖耐量降低，糖尿病并发症，肥胖症，高胰岛素血 症，高脂血症，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，脂类代谢紊乱，动脉 粥样硬化，高血压，充血性心力衰竭，水肿，高尿酸血症和痛风；
[22]抑制受治者由葡萄糖耐量降低发展为糖尿病的方法，包括施 用有效量的如上面[1]到[9]中任一项所述的稠杂环衍生物或其药学上可 接受的盐或其前药；
[23]如上面[1]到[9]中任一项所述的稠杂环衍生物或其药学上可 接受的盐或其前药在制造抑制餐后高血糖症的药物组合物中的应用；
[24]如上面[1]到[9]中任一项所述的稠杂环衍生物或其药学上可 接受的盐或其前药在制造预防或治疗高血糖相关疾病的药物组合物中 的应用；
[25]如上面[24]所述的应用，其中所述高血糖相关疾病选自糖尿 病，葡萄糖耐量降低，糖尿病并发症，肥胖症，高胰岛素血症，高脂血 症，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，脂类代谢紊乱，动脉粥样硬化， 高血压，充血性心力衰竭，水肿，高尿酸血症和痛风；
[26]如上面[1]到[9]中任一项所述的稠杂环衍生物或其药学上可 接受的盐或其前药在制造抑制受治者由葡萄糖耐量降低发展为糖尿病 的药物组合物中的应用；
[27]如上面[10]所述的药物组合物，其包括与选自如下组的至少 一个成员组合：胰岛素增敏剂，葡萄糖吸收抑制剂，双胍，胰岛素促泌 剂，SGLT2抑制剂，胰岛素或胰岛素类似物，胰高血糖素受体拮抗剂， 胰岛素受体激酶刺激剂，三肽基肽酶II抑制剂，二肽基肽酶IV抑制剂， 蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂，糖原磷酸化酶抑制剂，葡萄糖-6-磷酸 酶抑制剂，果糖-二磷酸酶抑制剂，丙酮酸脱氢酶抑制剂，肝糖异生抑 制剂，D-手性肌醇，糖原合酶激酶-3抑制剂，类胰高血糖素肽-1，类胰 高血糖素肽-1类似物，类胰高血糖素肽-1激动剂，糊精，糊精类似物， 糊精激动剂，醛糖还原酶抑制剂，晚期糖基化终末化产物形成抑制剂， 蛋白激酶C抑制剂，γ-氨基丁酸受体拮抗剂，钠离子通道拮抗剂，转录 因子NF-κB抑制剂，脂类过氧化物酶抑制剂，N-乙酰-α-联-酸-二肽酶 抑制剂，类胰岛素生长因子-I，血小板源性生长因子，血小板源性生长 因子类似物，表皮生长因子，神经生长因子，肉碱衍生物，尿苷，5-羟基 -1-甲基乙内酰脲，EGB-761，bimoclomol，舒洛地希，Y-128，止泻药，泻 药，羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，贝特类(fibrate)，β3-肾上腺素 受体激动剂，酰基-辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂，普罗布考 (probcol)，甲状腺激素受体激动剂，胆固醇吸收抑制剂，脂肪酶抑制剂， 微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂，脂肪氧合酶抑制剂，肉碱棕榈酰-转 移酶抑制剂，鲨烯合酶抑制剂，低密度脂蛋白受体促进剂，烟酸衍生物， 胆汁酸多价螯合剂，钠/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂，胆固醇酯转移蛋 白抑制剂，食欲抑制药，血管紧张素转化酶抑制剂，中性内肽酶抑制剂， 血管紧张素II受体拮抗剂，内皮缩血管肽转化酶抑制剂，内皮缩血管肽 受体拮抗剂，利尿剂，钙拮抗剂，血管舒张性抗高血压剂，交感神经阻 断剂，中枢性作用抗高血压剂，α2-肾上腺素受体激动剂，抗血小板剂， 尿酸合成抑制剂，促尿酸排泄剂和尿碱化剂；
[28]如上面[11]所述的人SGLT抑制剂，其包括与选自如下组的 至少一个成员组合：胰岛素增敏剂，葡萄糖吸收抑制剂，双胍，胰岛素 促泌剂，SGLT2抑制剂，胰岛素或胰岛素类似物，胰高血糖素受体拮抗 剂，胰岛素受体激酶刺激剂，三肽基肽酶II抑制剂，二肽基肽酶IV抑 制剂，蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂，糖原磷酸化酶抑制剂，葡萄糖 -6-磷酸酶抑制剂，果糖-二磷酸酶抑制剂，丙酮酸脱氢酶抑制剂，肝糖 异生抑制剂，D-手性肌醇，糖原合酶激酶-3抑制剂，类胰高血糖素肽-1， 类胰高血糖素肽-1类似物，类胰高血糖素肽-1激动剂，糊精，糊精类似 物，糊精激动剂，醛糖还原酶抑制剂，晚期糖基化终末化产物形成抑制 剂，蛋白激酶C抑制剂，γ-氨基丁酸受体拮抗剂，钠离子通道拮抗剂， 转录因子NF-κB抑制剂，脂类过氧化物酶抑制剂，N-乙酰-α-联-酸-二 肽酶抑制剂，类胰岛素生长因子-I，血小板源性生长因子，血小板源性 生长因子类似物，表皮生长因子，神经生长因子，肉碱衍生物，尿苷，5- 羟基-1-甲基乙内酰脲，EGB-761，bimoclomol，舒洛地希，Y-128，止泻 药，泻药，羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，贝特类，β3-肾上腺素受 体激动剂，酰基-辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂，普罗布考，甲状腺 激素受体激动剂，胆固醇吸收抑制剂，脂肪酶抑制剂，微粒体甘油三酯 转移蛋白抑制剂，脂肪氧合酶抑制剂，肉碱棕榈酰-转移酶抑制剂，鲨 烯合酶抑制剂，低密度脂蛋白受体促进剂，烟酸衍生物，胆汁酸多价螯 合剂，钠/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂，胆固醇酯转移蛋白抑制剂，食 欲抑制药，血管紧张素转化酶抑制剂，中性内肽酶抑制剂，血管紧张素 II受体拮抗剂，内皮缩血管肽转化酶抑制剂，内皮缩血管肽受体拮抗剂， 利尿剂，钙拮抗剂，血管舒张性抗高血压剂，交感神经阻断剂，中枢性 作用抗高血压剂，α2-肾上腺素受体激动剂，抗血小板剂，尿酸合成抑制 剂，促尿酸排泄剂和尿碱化剂；
[29]如上面[19]所述的抑制餐后高血糖的方法，其包括与选自如 下组的至少一个成员组合施用：胰岛素增敏剂，葡萄糖吸收抑制剂，双 胍，胰岛素促泌剂，SGLT2抑制剂，胰岛素或胰岛素类似物，胰高血糖 素受体拮抗剂，胰岛素受体激酶刺激剂，三肽基肽酶II抑制剂，二肽基 肽酶IV抑制剂，蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂，糖原磷酸化酶抑制剂， 葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂，果糖-二磷酸酶抑制剂，丙酮酸脱氢酶抑制剂， 肝糖异生抑制剂，D-手性肌醇，糖原合酶激酶-3抑制剂，类胰高血糖素 肽-1，类胰高血糖素肽-1类似物，类胰高血糖素肽-1激动剂，糊精，糊 精类似物，糊精激动剂，醛糖还原酶抑制剂，晚期糖基化终末化产物形 成抑制剂，蛋白激酶C抑制剂，γ-氨基丁酸受体拮抗剂，钠离子通道拮 抗剂，转录因子NF-κB抑制剂，脂类过氧化物酶抑制剂，N-乙酰-α-联- 酸-二肽酶抑制剂，类胰岛素生长因子-I，血小板源性生长因子，血小板 源性生长因子类似物，表皮生长因子，神经生长因子，肉碱衍生物，尿 苷，5-羟基-1-甲基乙内酰脲，EGB-761，bimoclomol，舒洛地希，Y-128， 止泻药，泻药，羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，贝特类，β3-肾上腺 素受体激动剂，酰基-辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂，普罗布考，甲 状腺激素受体激动剂，胆固醇吸收抑制剂，脂肪酶抑制剂，微粒体甘油 三酯转移蛋白抑制剂，脂肪氧合酶抑制剂，肉碱棕榈酰-转移酶抑制剂， 鲨烯合酶抑制剂，低密度脂蛋白受体促进剂，烟酸衍生物，胆汁酸多价 螯合剂，钠/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂，胆固醇酯转移蛋白抑制剂， 食欲抑制药，血管紧张素转化酶抑制剂，中性内肽酶抑制剂，血管紧张 素II受体拮抗剂，内皮缩血管肽转化酶抑制剂，内皮缩血管肽受体拮抗 剂，利尿剂，钙拮抗剂，血管舒张性抗高血压剂，交感神经阻断剂，中 枢性作用抗高血压剂，α2-肾上腺素受体激动剂，抗血小板剂，尿酸合成 抑制剂，促尿酸排泄剂和尿碱化剂；
[30]如上面[20]所述的预防或治疗高血糖相关疾病的方法，其包 括与选自如下组的至少一个成员组合施用：胰岛素增敏剂，葡萄糖吸收 抑制剂，双胍，胰岛素促泌剂，SGLT2抑制剂，胰岛素或胰岛素类似物， 胰高血糖素受体拮抗剂，胰岛素受体激酶刺激剂，三肽基肽酶II抑制剂， 二肽基肽酶IV抑制剂，蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂，糖原磷酸化酶 抑制剂，葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂，果糖-二磷酸酶抑制剂，丙酮酸脱氢 酶抑制剂，肝糖异生抑制剂，D-手性肌醇，糖原合酶激酶-3抑制剂，类 胰高血糖素肽-1，类胰高血糖素肽-1类似物，类胰高血糖素肽-1激动剂， 糊精，糊精类似物，糊精激动剂，醛糖还原酶抑制剂，晚期糖基化终末 化产物形成抑制剂，蛋白激酶C抑制剂，γ-氨基丁酸受体拮抗剂，钠离 子通道拮抗剂，转录因子NF-κB抑制剂，脂类过氧化物酶抑制剂，N- 乙酰-α-联-酸-二肽酶抑制剂，类胰岛素生长因子-I，血小板源性生长因 子，血小板源性生长因子类似物，表皮生长因子，神经生长因子，肉碱 衍生物，尿苷，5-羟基-1-甲基乙内酰脲，EGB-761，bimoclomol，舒洛地 希，Y-128，止泻药，泻药，羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，贝特类， β3-肾上腺素受体激动剂，酰基-辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂，普罗 布考，甲状腺激素受体激动剂，胆固醇吸收抑制剂，脂肪酶抑制剂，微 粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂，脂肪氧合酶抑制剂，肉碱棕榈酰-转移 酶抑制剂，鲨烯合酶抑制剂，低密度脂蛋白受体促进剂，烟酸衍生物， 胆汁酸多价螯合剂，钠/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂，胆固醇酯转移蛋 白抑制剂，食欲抑制药，血管紧张素转化酶抑制剂，中性内肽酶抑制剂， 血管紧张素II受体拮抗剂，内皮缩血管肽转化酶抑制剂，内皮缩血管肽 受体拮抗剂，利尿剂，钙拮抗剂，血管舒张性抗高血压剂，交感神经阻 断剂，中枢性作用抗高血压剂，α2-肾上腺素受体激动剂，抗血小板剂， 尿酸合成抑制剂，促尿酸排泄剂和尿碱化剂；
[31]如上面[21]所述的抑制受治者由葡萄糖耐量降低发展为糖 尿病的方法，其包括与选自如下组的至少一个成员组合施用：胰岛素 增敏剂，葡萄糖吸收抑制剂，双胍，胰岛素促泌剂，SGLT2抑制剂，胰 岛素或胰岛素类似物，胰高血糖素受体拮抗剂，胰岛素受体激酶刺激 剂，三肽基肽酶II抑制剂，二肽基肽酶IV抑制剂，蛋白质酪氨酸磷酸 酶-1B抑制剂，糖原磷酸化酶抑制剂，葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂，果糖-二 磷酸酶抑制剂，丙酮酸脱氢酶抑制剂，肝糖异生抑制剂，D-手性肌醇， 糖原合酶激酶-3抑制剂，类胰高血糖素肽-1，类胰高血糖素肽-1类似物， 类胰高血糖素肽-1激动剂，糊精，糊精类似物，糊精激动剂，醛糖还原 酶抑制剂，晚期糖基化终末化产物形成抑制剂，蛋白激酶C抑制剂，γ- 氨基丁酸受体拮抗剂，钠离子通道拮抗剂，转录因子NF-κB抑制剂， 脂类过氧化物酶抑制剂，N-乙酰-α-联-酸-二肽酶抑制剂，类胰岛素生长 因子-I，血小板源性生长因子，血小板源性生长因子类似物，表皮生长 因子，神经生长因子，肉碱衍生物，尿苷，5-羟基-1-甲基乙内酰脲， EGB-761，bimoclomol，舒洛地希，Y-128，止泻药，泻药，羟甲基戊二酰 辅酶A还原酶抑制剂，贝特类，β3-肾上腺素受体激动剂，酰基-辅酶A 胆固醇酰基转移酶抑制剂，普罗布考，甲状腺激素受体激动剂，胆固醇 吸收抑制剂，脂肪酶抑制剂，微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂，脂肪氧 合酶抑制剂，肉碱棕榈酰-转移酶抑制剂，鲨烯合酶抑制剂，低密度脂 蛋白受体促进剂，烟酸衍生物，胆汁酸多价螯合剂，钠/胆汁酸协同转 运蛋白抑制剂，胆固醇酯转移蛋白抑制剂，食欲抑制药，血管紧张素转 化酶抑制剂，中性内肽酶抑制剂，血管紧张素II受体拮抗剂，内皮缩血 管肽转化酶抑制剂，内皮缩血管肽受体拮抗剂，利尿剂，钙拮抗剂，血 管舒张性抗高血压剂，交感神经阻断剂，中枢性作用抗高血压剂，α2-肾 上腺素受体激动剂，抗血小板剂，尿酸合成抑制剂，促尿酸排泄剂和尿 碱化剂；
[32](A)上面[1]-[9]中任一项所述的稠杂环衍生物或其药学上可接 受的盐或其前药，和(B)选自如下的至少一个成员：胰岛素增敏剂，葡 萄糖吸收抑制剂，双胍，胰岛素促泌剂，SGLT2抑制剂，胰岛素或胰岛 素类似物，胰高血糖素受体拮抗剂，胰岛素受体激酶刺激剂，三肽基肽 酶II抑制剂，二肽基肽酶IV抑制剂，蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂， 糖原磷酸化酶抑制剂，葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂，果糖-二磷酸酶抑制剂， 丙酮酸脱氢酶抑制剂，肝糖异生抑制剂，D-手性肌醇，糖原合酶激酶-3 抑制剂，类胰高血糖素肽-1，类胰高血糖素肽-1类似物，类胰高血糖素 肽-1激动剂，糊精，糊精类似物，糊精激动剂，醛糖还原酶抑制剂，晚期 糖基化终末化产物形成抑制剂，蛋白激酶C抑制剂，γ-氨基丁酸受体拮 抗剂，钠离子通道拮抗剂，转录因子NF-κB抑制剂，脂类过氧化物酶 抑制剂，N-乙酰-α-联-酸-二肽酶抑制剂，类胰岛素生长因子-I，血小板 源性生长因子，血小板源性生长因子类似物，表皮生长因子，神经生长 因子，肉碱衍生物，尿苷，5-羟基-1-甲基乙内酰脲，EGB-761，bimoclomol， 舒洛地希，Y-128，止泻药，泻药，羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂， 贝特类，β3-肾上腺素受体激动剂，酰基-辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制 剂，普罗布考，甲状腺激素受体激动剂，胆固醇吸收抑制剂，脂肪酶抑 制剂，微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂，脂肪氧合酶抑制剂，肉碱棕榈 酰-转移酶抑制剂，鲨烯合酶抑制剂，低密度脂蛋白受体促进剂，烟酸 衍生物，胆汁酸多价螯合剂，钠/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂，胆固醇 酯转移蛋白抑制剂，食欲抑制药，血管紧张素转化酶抑制剂，中性内肽 酶抑制剂，血管紧张素II受体拮抗剂，内皮缩血管肽转化酶抑制剂，内 皮缩血管肽受体拮抗剂，利尿剂，钙拮抗剂，血管舒张性抗高血压剂， 交感神经阻断剂，中枢性作用抗高血压剂，α2-肾上腺素受体激动剂，抗 血小板剂，尿酸合成抑制剂，促尿酸排泄剂和尿碱化剂在制造抑制餐 后高血糖的药物组合物中的应用；
[33](A)上面[1]-[9]中任一项的稠杂环衍生物或其药学上可接受 的盐或其前药，和(B)选自如下的至少一个成员：
胰岛素增敏剂，葡萄糖吸收抑制剂，双胍，胰岛素促泌剂，SGLT2 抑制剂，胰岛素或胰岛素类似物，胰高血糖素受体拮抗剂，胰岛素受体 激酶刺激剂，三肽基肽酶II抑制剂，二肽基肽酶IV抑制剂，蛋白质酪 氨酸磷酸酶-1B抑制剂，糖原磷酸化酶抑制剂，葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂， 果糖-二磷酸酶抑制剂，丙酮酸脱氢酶抑制剂，肝糖异生抑制剂，D-手性 肌醇，糖原合酶激酶-3抑制剂，类胰高血糖素肽-1，类胰高血糖素肽-1 类似物，类胰高血糖素肽-1激动剂，糊精，糊精类似物，糊精激动剂，醛 糖还原酶抑制剂，晚期糖基化终末化产物形成抑制剂，蛋白激酶C抑制 剂，γ-氨基丁酸受体拮抗剂，钠离子通道拮抗剂，转录因子NF-κB抑制 剂，脂类过氧化物酶抑制剂，N-乙酰-α-联-酸-二肽酶抑制剂，类胰岛素 生长因子-I，血小板源性生长因子，血小板源性生长因子类似物，表皮 生长因子，神经生长因子，肉碱衍生物，尿苷，5-羟基-1-甲基乙内酰脲， EGB-761，bimoclomol，舒洛地希，Y-128，止泻药，泻药，羟甲基戊二酰 辅酶A还原酶抑制剂，贝特类，β3-肾上腺素受体激动剂，酰基-辅酶A 胆固醇酰基转移酶抑制剂，普罗布考，甲状腺激素受体激动剂，胆固醇 吸收抑制剂，脂肪酶抑制剂，微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂，脂肪氧 合酶抑制剂，肉碱棕榈酰-转移酶抑制剂，鲨烯合酶抑制剂，低密度脂 蛋白受体促进剂，烟酸衍生物，胆汁酸多价螯合剂，钠/胆汁酸协同转 运蛋白抑制剂，胆固醇酯转移蛋白抑制剂，食欲抑制药，血管紧张素转 化酶抑制剂，中性内肽酶抑制剂，血管紧张素II受体拮抗剂，内皮缩血 管肽转化酶抑制剂，内皮缩血管肽受体拮抗剂，利尿剂，钙拮抗剂，血 管舒张性抗高血压剂，交感神经阻断剂，中枢性作用抗高血压剂，α2-肾 上腺素受体激动剂，抗血小板剂，尿酸合成抑制剂，促尿酸排泄剂和尿 碱化剂在制造预防或治疗高血糖相关疾病的药物组合物中的应用；
[34](A)上面[1]-[9]中任一项的稠杂环衍生物或其药学上可接受 的盐或其前药，和(B)选自如下的至少一个成员：胰岛素增敏剂，葡萄 糖吸收抑制剂，双胍，胰岛素促泌剂，SGLT2抑制剂，胰岛素或胰岛素 类似物，胰高血糖素受体拮抗剂，胰岛素受体激酶刺激剂，三肽基肽酶 II抑制剂，二肽基肽酶IV抑制剂，蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂，糖 原磷酸化酶抑制剂，葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂，果糖-二磷酸酶抑制剂， 丙酮酸脱氢酶抑制剂，肝糖异生抑制剂，D-手性肌醇，糖原合酶激酶-3 抑制剂，类胰高血糖素肽-1，类胰高血糖素肽-1类似物，类胰高血糖素 肽-1激动剂，糊精，糊精类似物，糊精激动剂，醛糖还原酶抑制剂，晚期 糖基化终末化产物形成抑制剂，蛋白激酶C抑制剂，γ-氨基丁酸受体拮 抗剂，钠离子通道拮抗剂，转录因子NF-κB抑制剂，脂类过氧化物酶 抑制剂，N-乙酰-α-联-酸-二肽酶抑制剂，类胰岛素生长因子-I，血小板 源性生长因子，血小板源性生长因子类似物，表皮生长因子，神经生长 因子，肉碱衍生物，尿苷，5-羟基-1-甲基乙内酰脲，EGB-761，bimoclomol， 舒洛地希，Y-128，止泻药，泻药，羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂， 贝特类，β3-肾上腺素受体激动剂，酰基-辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制 剂，普罗布考，甲状腺激素受体激动剂，胆固醇吸收抑制剂，脂肪酶抑 制剂，微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂，脂肪氧合酶抑制剂，肉碱棕榈 酰-转移酶抑制剂，鲨烯合酶抑制剂，低密度脂蛋白受体促进剂，烟酸 衍生物，胆汁酸多价螯合剂，钠/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂，胆固醇 酯转移蛋白抑制剂，食欲抑制药，血管紧张素转化酶抑制剂，中性内肽 酶抑制剂，血管紧张素II受体拮抗剂，内皮缩血管肽转化酶抑制剂，内 皮缩血管肽受体拮抗剂，利尿剂，钙拮抗剂，血管舒张性抗高血压剂， 交感神经阻断剂，中枢性作用抗高血压剂，α2-肾上腺素受体激动剂，抗 血小板剂，尿酸合成抑制剂，促尿酸排泄剂和尿碱化剂在制造抑制受 治者由葡萄糖耐量降低发展为糖尿病的药物组合物中的应用；等等。
在本发明中，术语“C1-6烷基”指直链或分支的具有1到6个碳原 子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、 叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基等；术语“C1-6亚烷基” 或“-C1-6亚烷基-”指直链或分支的具有1到6个碳原子的亚烷基，例如 亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，2-亚丙基、1，1-二甲基亚 乙基等；术语“-C1-5亚烷基-”指直链或分支的具有1到5个碳原子的 亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，2-亚丙基、 1，1-二甲基亚乙基等；术语“-C1-4亚烷基-”指直链或分支的具有1到4 个碳原子的亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、 1，2-亚丙基、1，1-二甲基亚乙基等。术语“羟基(C1-6烷基)”指被羟基取 代的上述C1-6烷基；术语“氨基(C1-6烷基)”指被氨基取代的上述C1-6 烷基，例如氨甲基、2-氨乙基等；术语“氰基(C1-6烷基)”指被氰基取 代的上述C1-6烷基；术语“氨甲酰基(C1-6烷基)”指被氨甲酰基取代 的上述C1-6烷基；术语“羧基(C1-6烷基)”指被羧基取代的上述C1-6烷 基。
术语“C1-6烷氧基”指直链或分支的具有1到6个碳原子的烷氧 基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、 仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、 己氧基等；术语“羟基(C1-6烷氧基)”指被羟基取代的上述C1-6烷氧基； 术语“羧基(C1-6烷氧基)”指被羧基取代的上述C1-6烷氧基；术语“氨 基(C1-6烷氧基)”指被氨基取代的上述C1-6烷氧基；术语“氨甲酰基 (C1-6烷氧基)”指被氨甲酰基取代的上述C1-6烷氧基。术语“C1-6烷 硫基”指直链或分支的具有1到6个碳原子的烷氧基，例如甲硫基、 乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁 硫基、戊硫基、异戊硫基、新戊硫基、叔戊硫基、己硫基等；术语“羟 基(C1-6烷硫基)”指被羟基取代的上述C1-6烷硫基；术语“羧基(C1-6 烷硫基)”指被羧基取代的上述C1-6烷硫基；术语“氨基(C1-6烷硫 基)”指被氨基取代的上述C1-6烷硫基。
术语“C2-6烯基”指直链或分支的具有2到6个碳原子的烯基，例 如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、2-甲 基烯丙基等；术语“C2-6亚烯基”或“-C2-6亚烯基-”指直链或分支的具 有2到6个碳原子的亚烯基，例如亚乙烯基、1，3-亚丙烯基等；术语 “-C2-5亚烯基-”指直链或分支的具有2到5个碳原子的亚烯基，例如亚 乙烯基、1，3-亚丙烯基等；术语“-C2-4亚烯基-”指直链或分支的具有 2到4个碳原子的亚烯基，例如亚乙烯基、1，3-亚丙烯基等；术语“羟 基(C2-6烯基)”指被羟基取代的上述C2-6烯基；术语“羧基(C2-6烯基)” 指被羧基取代的上述C2-6烯基；术语“C2-6烯氧基”指直链或分支的具 有2到6个碳原子的烯氧基，例如乙烯氧基、烯丙氧基、1-丙烯氧基、 异丙烯氧基、1-丁烯氧基、2-丁烯氧基、2-甲基烯丙氧基等；术语“C2-6 烯硫基”指直链或分支的具有2到6个碳原子的烯硫基，例如乙烯硫 基、烯丙硫基、1-丙烯硫基、异丙烯硫基、1-丁烯硫基、2-丁烯硫基、 2-甲基烯丙硫基等；术语“C2-6炔基”指直链或分支的具有2到6个碳 原子的炔基例如乙炔基、2-丙炔基等；术语“-C2-6亚炔基-”指直链或 分支的具有2到6个碳原子的亚炔基，例如亚乙炔基、亚丙炔基等；术 语“-C2-5亚炔基-”指直链或分支的具有2到5个碳原子的亚炔基，例 如亚乙炔基、亚丙炔基等；术语“-C2-4亚炔基-”直链或分支的具有2 到4个碳原子的亚炔基，例如亚乙炔基、亚丙炔基等。
术语“单或二(C1-6烷基)氨基”指被上述C1-6烷基单取代，或被同 样或不同的如上定义的C1-6烷基双取代的氨基；术语“单或二(C1-6烷 基)氨基(C1-6烷基)”指被上述单或二(C1-6烷基)氨基取代的上述C1-6烷 基；术语“单或二(C1-6烷基)氨基(C1-6烷氧基)”指被上述单或二(C1-6烷 基)氨基取代的上述C1-6烷氧基；术语“单或二[羟基(C1-6烷基)]氨基” 指被上述羟基(C1-6烷基)单取代或被任何上述羟基(C1-6烷基)双取代 的氨基；术语“单或二(C1-6烷基)脲基”指被上述C1-6烷基单取代或被任 何上述C1-6烷基双取代的脲基；术语“单或二[羟基(C1-6烷基)]脲基”指 被上述羟基(C1-6烷基)单取代或被任何上述羟基(C1-6烷基)双取代的脲 基；术语“单或二(C1-6烷基)硫酰胺基”指被上述C1-6烷基单取代或被任 何上述C1-6烷基双取代的硫酰胺基；术语“单或二[羟基(C1-6烷基)]硫 酰胺基”指被上述羟基(C1-6烷基)单取代或被任何上述羟基(C1-6烷基) 双取代的硫酰胺基；术语“C2-7酰基”指直链或分支的具有2到7个碳 原子的酰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、新 戊酰基、己酰基等；术语“C2-7酰氨基”指被上述C2-7酰基取代的氨基； 术语“氨基(C2-7酰氨基)”指被氨基取代的上述C2-7酰氨基，例如2-氨 基乙酰氨基、3-氨基丙酰氨基等。术语“C1-6烷基亚磺酰基”指具有1 到6个碳原子的单链或分支烷基亚磺酰基，例如甲基亚磺酰基、乙基 亚磺酰基等；术语“C1-6烷基磺酰基”指指具有1到6个碳原子的单链 或分支烷基磺酰基，例如甲基磺酰基、乙基磺酰基等；术语“C1-6烷基- 磺酰氨基”指被上述C1-6烷基磺酰基取代的氨基；术语“氨甲酰基(C1-6 烷基磺酰氨基)”指被氨甲酰基取代的上述C1-6烷基磺酰基，例如氨甲酰 基甲基磺酰基等；术语“C1-6烷基磺酰氨基(C1-6烷基)”指被上述C1-6烷 基磺酰氨基取代的上述C1-6烷基。
术语“卤原子”指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；术语“卤(C1-6 烷基)”指被任意1到3个如上定义的卤原子取代的上述C1-6烷基；术 语“卤(C1-6烷氧基)”指被任意1到3个如上定义的卤原子取代的上述 C1-6烷氧基；术语“卤(C1-6烷硫基)”指指被任意1到3个如上定义的 卤原子取代的上述C1-6烷硫基。术语“C2-7烷氧羰基”指具有2到7个 碳原子的直链或分支的烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧基羰 基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、 戊氧羰基、异戊氧羰基、新戊氧羰基、叔戊氧羰基、己氧羰基等；术 语“C2-7烷氧羰基(C1-6烷基)”指被上述C2-7烷氧羰基取代的上述C1-6 烷基；术语“C2-7烷氧羰基(C1-6烷氧基)”指被上述C2-7烷氧羰基取代 的上述C1-6烷氧基；术语“C2-7烷氧羰基(C1-6烷硫基)”指被上述C2-7 烷氧羰基取代的上述C1-6烷硫基；术语“C2-7烷氧羰基(C2-6烯基)”指 被上述C2-7烷氧羰基取代的上述C2-6烯基。
术语“C3-7环烷基”或“C3-7环烷基-”指环丙基、环丁基、环戊基、 环己基或环庚基；术语“C3-7环烷基(C1-6烷基)”指被上述C3-7环烷基 取代的上述C1-6烷基；术语“C3-7环烷基(C1-6烷氧基)”指被上述C3-7 环烷基取代的上述烷氧基；术语“C3-7环烷基(C1-6烷硫基)”指被上述 C3-7环烷基取代的上述烷硫基；术语“C3-7环烷氧基”指被上述C3-7环 烷基取代的羟基。术语“杂环烷基”或“杂环烷基-”指3到7元的脂肪杂 环基团，其在环中非结合位置上含有任意1到2个选自氧原子、硫原 子和氮原子的杂原子，并衍生自吗啉、硫代吗啉、四氢呋喃、四氢吡 喃、氮丙啶、吖丁啶、吡咯烷、咪唑烷、唑啉、哌啶、哌嗪、吡唑 烷、吡咯啉、咪唑啉等；或者是5到6元的脂肪杂环基团，其与6元 环稠合，该6元环上在非结合位置含有任意1到2个选自氧原子、硫 原子和氮原子的杂原子，并衍生自二氢吲哚，二氢异吲哚、四氢吲哚、 四氢异吲哚、六氢吲哚、六氢异吲哚等。术语“杂环烷基(C1-6烷基)” 指被上述杂环烷基取代的上述C1-6烷基；术语“杂环烷基(C1-6烷氧 基)”指被上述杂环烷基取代的上述C1-6烷氧基；术语“杂环烷基(C1-6 烷硫基)”指被上述杂环烷基取代的上述C1-6烷硫基。
术语“C6-10芳基”或“C6-10芳基-”指具有6或10个碳原子的芳环烃 基，例如苯基、萘基等；术语“C6-10芳基(C1-6烷基)”指被上述C6-10 芳基取代的上述C1-6烷基；术语“C6-10芳基(C1-6烷氧基)”指被上述 C6-10芳基取代的上述C1-6烷氧基；术语“C6-10芳基(C1-6烷硫基)”指被 上述C6-10芳基取代的上述C1-6烷硫基。术语“C6-10芳基磺酰氨基”指 具有上述C6-10芳基的磺酰氨基，例如苯磺酰氨基等；术语“C6-10芳基 (C2-7烷氧羰基)”指被上述C6-10芳基取代的上述C2-7烷氧羰基；术语 “杂芳基”或“杂芳基-”指5或6元的芳香杂环基团，其在环中非结合位 置上含有任意1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子，其衍 生自噻唑、唑、异噻唑、异唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、吡咯、 噻吩、咪唑、吡唑、二唑、噻二唑、四唑、呋咱等，或5或6元芳 香杂环基团，其与6元芳环稠合，该6元芳环在环中非结合位置上含 有任意1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子，并衍生自吲 哚、异吲哚、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、苯并唑、苯并噻 唑、吲唑、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、酞嗪、喹啉、喹唑啉、噌啉、 中氮茚、萘啶、蝶啶等；术语“杂芳基(C1-6烷基)”指被上述杂芳基取 代的上述C1-6烷基；术语“杂芳基(C1-6烷氧基)”指被上述杂芳基取代 的上述C1-6烷氧基；术语“杂芳基(C1-6烷硫基)”指被上述杂芳基取代 的上述C1-6烷硫基。
术语“脂环氨基”指5或6元脂环氨基团，其在环中于结合位置 的氮原子之外可以含有一个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子； 例如吗啉代、硫代吗啉代、1-氮丙啶基、1-吖丁啶基、1-吡咯烷基、 哌啶基、1-咪唑啉基、1-哌嗪基、吡唑烷基等；术语“芳环氨基”指 5元芳环氨基团，其在环中于结合位置的氮原子之外可以含有一个选自 氧原子、硫原子和氮原子的杂原子，例如1-咪唑基、1-吡咯基、吡唑 基、1-四唑基等；术语“芳环氨基(C1-6烷基)”指被上述芳环氨基取代 的上述C1-6烷基；术语“芳环氨基(C1-6烷氧基)”指被上述芳环氨基取 代的上述烷氧基；术语“芳环氨基(C1-6烷硫基)”指被上述芳环氨基取 代的上述C1-6烷硫基。
术语“羟基保护基”指用于一般有机合成的羟基保护性基团，例 如甲基、苄基、甲氧基甲基、乙酰基、新戊酰基、苯甲酰基、叔丁 基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、烯丙基等；术语“氨基保护 基”指一般有机合成的氨基保护基团例如苄氧羰基、叔丁氧羰基、苄 基、乙酰基、三氟乙酰基等；术语“羧基保护基”指一般有机合成的 羧基保护基团例如甲基、乙基、苄基、叔丁基二甲基硅烷基、烯丙基 等。另外，取代基Q中，“左手键”指与含氮的稠合环结合的键，“右 手键”是指与环A结合的键。
由上述通式(I)所代表的本发明化合物可以根据如下操作，其类似 操作，或文献中描述的其他操作或其类似操作等来制备。

式中，E1a代表氢原子、氟原子或苄氧基；E2a代表氢原子、氟原子、甲 基或苄氧甲基；L1代表氯原子、溴原子或碘原子；L2代表锂原子、MgCl、 MgBr或MgI；M代表苄基；G1代表由式：

或式：

所表示的基团
其中M、E1a和E2a具有与上面定义相同的意义；G2代表羟基被苄 基保护的上述G；R1到R6、G、Q、环A和环：

具有和上述定义同样的意义，条件是每个化合物中有羟基、氨基 和/或羧基时，可合适地使用具有保护基团的化合物。
工艺1
由上述通式(III)表示的化合物可如下制备：(1)在惰性溶剂中使用 锂化剂，例如正丁基锂、仲丁基锂，叔丁基锂对上述通式(II)所表示的 化合物进行锂化，或(2)在惰性溶剂中，在添加剂如碘、1，2-二溴乙烷等 存在下使用上述通式(II)所表示的化合物和镁制备格利雅试剂。所述锂 化反应中使用的溶剂可以是，例如四氢呋喃、乙醚、其混合溶剂等等。 反应温度通常为-100℃～0℃，反应时间通常为1分钟到3小时，根据所 用的原料、溶剂和反应温度的不同而不同。用于制备格利雅试剂的溶 剂可以是例如四氢呋喃、乙醚、其混合溶剂等等。反应温度通常为0 ℃到回流温度，反应时间通常为30分钟到5小时，根据所用的原料、 溶剂和反应温度的不同而不同。
工艺(II)
由上述通式(IV)所表示的化合物可以通过在惰性溶剂中将由上述 通式(III)所代表的化合物与上述通式(Ga)或(Gb)所代表的糖内酯缩合而 制备。所用的溶剂可以是，例如四氢呋喃、乙醚、其混合溶剂等等。 反应温度通常为-100℃～室温，反应时间通常为5分钟到5小时，根据 所用的原料、溶剂和反应温度的不同而不同。
工艺3
由上述通式(V)表示的化合物可以通过如下制备：在惰性溶剂中， 在三氟化硼-乙醚复合物存在下使用三乙基硅烷、三异丙基硅烷等试剂 对由上述通式(IV)所代表的化合物进行还原以除去异头位的羟基。所用 的溶剂可以为，例如乙腈、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或其混合溶剂等。 反应温度通常为-20℃到室温，反应时间通常为30分钟到1天，根据所 用的原料、溶剂和反应温度的不同而不同。
工艺4
由上述通式(I)所表示的本发明化合物可以由如下制备：(1)将上述 通式(V)所代表的化合物在惰性溶剂中使用钯催化剂例如钯-碳粉进行 催化氢化，或(2)在惰性溶剂中，在诸如三氟化硼-乙醚复合物的酸存在 下，用例如乙硫醇等试剂处理上述通式(V)所代表的化合物以除去苄基。 催化氢化中所用溶剂可以是，例如甲醇，乙醇，乙酸乙酯，四氢呋喃， 乙酸，其混合溶剂等等。反应温度通常为0℃到回流温度，反应时间通 常为1小时到2天，根据所用的原料、溶剂和反应温度的不同而不同。 酸处理中所用的溶剂可以为例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、其混 合溶剂等。反应温度通常为0℃至回流温度，反应时间通常为30分钟 至1天，根据所用的原料、溶剂和反应温度的不同而不同。
在由本发明的通式(I)所表示的化合物中，一种苯并呋喃化合物也 可以根据如下工艺5到10制备，该化合物中Q代表-C1-6亚烷基-，-C2-6 亚烯基-，-C2-6亚炔基-，-C1-6亚烷基-O-，-C1-6亚烷基-S-，-C1-6亚烷基 -O-C1-6亚烷基-或-C1-6亚烷基-S-C1-6亚烷基-，所述制备使用如下化合物 (VII)，其可由如下化合物(VI)

根据上述操作制备。

该式中，R10代表甲基或乙基；G3代表羟基被酰基例如乙酰基、 新戊酰基、苯甲酰基所保护的上述G；L3代表氯原子或溴原子；Q1代 表-C1-6亚烷基-、-C2-6亚烯基-、-C2-6亚炔基-、-C1-6亚烷基-O-、-C1-6 亚烷基-S-、-C1-6亚烷基-O-C1-6亚烷基-或-C1-6亚烷基-S-C1-6亚烷基-； R1到R3、R5、R6、G和环A具有和上面所定义相同的意义，条件是当 各化合物中有羟基、氨基和/或羧基时，可合适地使用具有保护基团的 化合物。
工艺5
由上述通式(VIII)所代表的化合物可以通过如下制备：在惰性溶剂 中，在碱例如吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺等存在下，在有或没 有添加剂例如4-二甲基氨基吡啶存在下，使用酰化剂例如乙酰氯、新 戊酰氯、苯甲酰氯等对上述通式(VII)所代表的化合物进行O-酰化。反 应中所用的溶剂可以是，例如吡啶，三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，二氯 甲烷，1，2-二氯乙烷，四氢呋喃，乙腈，乙酸乙酯，及其混合溶剂等等。 反应温度通常为0℃到回流温度，反应时间通常为1小时到5天，根据 所用的原料、溶剂和反应温度的不同而不同。
工艺6
上述通式(X)所代表的化合物可通过如下制备：在惰性溶剂中，在 路易斯酸例如氯化铝等的存在下，利用上述通式(IX)所代表的化合物， 使上述通式(VIII)所代表的化合物发生傅瑞尔-克拉夫茨(Friedel-Crafts) 反应而酰化及脱甲基化。所用的溶剂有例如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，二 硫化碳，氯苯，及其混合溶剂等。反应温度通常为0℃到回流温度，反 应时间通常为1小时到5天，根据所用的原料、溶剂和反应温度的不 同而不同。
工艺7
上述通式(XII)所代表的化合物可通过如下制备：在惰性溶剂中， 在碱例如碳酸钾，碳酸铯等的存在下，使用如上述通式(XI)所代表的卤 代乙酸酯，对上述通式(X)所代表的化合物进行O-烷基化。所用的溶 剂可以是例如N，N-二甲基甲酰胺，丙酮，及其混合溶剂等。反应温度通 常为室温到回流温度，反应时间通常为1小时到5天，根据所用的原 料、溶剂和反应温度的不同而不同。
工艺8
上述通式(XIII)所代表的苯氧基乙酸衍生物可以通过在碱性物质 例如氢氧化钠、氢氧化钾等存在下水解上述通式(XII)所代表的化合物 而制备。所用的溶剂可以是，例如甲醇，乙醇，2-丙醇，四氢呋喃，水，及 其混合溶剂等。反应温度通常为室温到回流温度，反应时间通常为1 小时到1天，根据所用的原料、溶剂和反应温度的不同而不同。
工艺9
上述通式(Va)所代表的苯并呋喃衍生物可以通过在惰性溶剂中， 在乙酸钠和乙酸酐存在下，将上述通式(XIII)所代表的化合物环化而制 得。所用的溶剂可以是例如乙酸等。反应温度通常为50℃到回流温度， 反应时间通常为1小时到3天，根据所用的原料、溶剂和反应温度的 不同而不同。
工艺10
本发明的上述通式(Ia)所代表的化合物可以通过在碱性物质例如 氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠等的存在下水解上述通式(Va)所代表的化合 物而制备。所用的溶剂可以是，例如甲醇，乙醇，四氢呋喃，水，及其 混合溶剂等。反应温度通常为0℃到回流温度，反应时间通常为30分 钟到1天，根据所用的原料、溶剂和反应温度的不同而不同。
上述制备方法中用到的原料可以根据文献报道的操作或其类似操 作等等来制备。另外在上述通式(II)所代表的化合物中，下列通式(IIa)、 (IIb)或(IIc)代表的化合物也可以根据如下工艺11到17制得。

式中，A3代表与R9结合的氧原子，硫原子或氮原子；L4代锂原子、 MgCl，MgBr或MgI；L5代表-P(＝O)(OR11)2或-P+(PPh3)3X-；R11代表C1-6 烷基；Ph代表苯基；X代表氯原子，溴原子或碘原子；Q2代表单键、 -C1-5亚烷基-，-C2-5亚烯基-，-C2-5亚炔基-，-C1-5亚烷基-O-，-C1-5亚烷基 -S-，-C1-5亚烷基-O-C1-6亚烷基-或-C1-5亚烷基-S-C1-6亚烷基-；Q3代表单 键，-C1-4亚烷基-，-C2-4亚烯基-，-C2-4亚炔基-，-C1-4亚烷基-O-，-C1-4亚烷 基-S-，-C1-4亚烷基-O-C1-6亚烷基-或-C1-4亚烷基-S-C1-6亚烷基-；R1到 R6、R9、L1和环A具有和上面所定义的相同的意义。
工艺11
上述通式(XVI)所代表的化合物可以如下制备：在惰性溶剂中，在 路易斯酸例如氯化铝等的存在下，使用上述通式(XV)所代表的化合物， 使上述通式(XIV)所代表的化合物发生傅瑞尔-克拉夫茨反应而酰化。所 用的溶剂可以是，例如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，二硫化碳，及其混合溶 剂等。反应温度通常为0℃到回流温度，反应时间通常为30分钟到1 天，根据所用的原料、溶剂和反应温度的不同而不同。
工艺12
上述通式(IIa)所代表的化合物可以通过在惰性溶剂中，在酸例如 三氟乙酸等存在下，使用诸如三乙基硅烷(triethylsilan)等试剂对上述通 式(XVI)所代表的化合物进行还原而制备。所用的溶剂可以是，例如三 氟乙酸，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，及其混合溶剂等。反应温度通常为 0℃到回流温度，反应时间通常为30分钟到3天，根据所用的原料、 溶剂和反应温度的不同而不同。
工艺13
上述通式(XVII)所代表的化合物可以通过在惰性溶剂中，使用磷 酰氯和N，N-二甲基甲酰胺对上述通式(XIV)所代表的化合物进行 Vilsmeier反应而制备。反应中所用的溶剂可以是，例如N，N-二甲基甲 酰胺，乙腈，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，及其混合溶剂等。反应温度通常 为0℃到回流温度，反应时间通常为30分钟到1天，根据所用的原料、 溶剂和反应温度的不同而不同。
工艺14
上述通式(XIX)所代表的化合物可以使用有机锂试剂或上述通式 (XVIII)所代表的格利雅试剂使上述通式(XVII)所代表的化合物发生缩 合而制备。所用的溶剂可以是例如四氢呋喃和乙醚等。反应温度通常 为-78℃到室温，反应时间通常为30分钟到1天，根据所用的原料、溶 剂和反应温度的不同而不同。
工艺15
上述通式(IIa)所代表的化合物可以如下制备：(1)在惰性溶剂中， 在N，N-二甲基氨基吡啶存在下，使用硼烷(boran)-四氢呋喃复合物、硼 烷-二甲硫复合物等硼烷试剂对上述通式(XIX)所代表的化合物进行还 原，或(2)在酸例如三氟乙酸，三氟化硼-乙醚复合物等存在下，使用三 乙基硅烷等试剂，对上述通式(XIX)所代表的化合物进行还原。还原(1) 中使用的溶剂可以是，例如四氢呋喃，乙醚，及其混合溶剂等。反应温 度通常为0℃到回流温度，反应时间通常为30分钟到5天，根据所用 的原料、溶剂和反应温度的不同而不同。还原2)中所用的溶剂可以是 例如三氟乙酸，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，其混合溶剂等。反应温度通 常为0℃到回流温度，反应时间通常为30分钟到5天，根据所用的原 料、溶剂和反应温度的不同而不同。
工艺16
上述通式(IIb)所代表的化合物可以通过在惰性溶剂中，在碱例如 氢化钠、氢氧化钠、叔丁醇钾，正丁基锂，叔丁基锂等存在下，使用上 述通式(XX)所代表的化合物，使上述通式(XVII)所代表的化合物发生维 蒂希(Wittig)反应或Horner-Emmons反应而制备。反应中用到的溶剂可 以为，例如四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，甲醇，乙醇，乙腈， 水，及其混合溶剂等。反应温度通常为0℃到回流温度，反应时间通常 为30分钟到1天，根据所用的原料、溶剂和反应温度的不同而不同。
工艺17
上述通式(IIc)所代表的化合物可以如下制备：(1)在惰性溶剂中， 使用钯催化剂例如钯-碳粉对上述通式(IIb)所代表的化合物进行催化氢 化，或(2)在惰性溶剂中，在存在或不存在碱例如三乙胺，N，N-二异丙基- 乙胺等的情况下，使用2，4，6-三异丙基苯磺酰肼等试剂对上述通式(IIb) 所代表的化合物进行二酰亚胺还原。催化氢化中所用的溶剂可以是， 例如甲醇，乙醇，乙酸乙酯，四氢呋喃，乙酸，及其混合溶剂等。反应温 度通常为0℃到回流温度，反应时间通常为1小时到2天，根据所用的 原料、溶剂和反应温度的不同而不同。二酰亚胺还原中所用的溶剂可 以是，例如四氢呋喃，乙醚，及其混合溶剂等。反应温度通常为室温到 回流温度，反应时间通常为1小时到3天，根据所用的原料、溶剂和 反应温度的不同而不同。
上述通式(XIV)所代表的化合物中，其中A3代表硫原子的化合物 也可以根据如下工艺18和19来制备。

式中，L6代表氯原子、溴原子或碘原子；R12代表甲基或乙基，或 两个R12合起来形成亚乙基或三亚甲基；R1到R4和L1具有和上面所 定义的相同的意义。
工艺18
上述通式(XXIII)所代表的化合物可以通过在惰性溶剂中，在碱例 如碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺等存在下，用上述通 式(XXII)所代表的化合物对上述通式(XXI)所代表的化合物进行S-烷基 化而制备。所用的溶剂可以是，例如N，N-二甲基甲酰胺，丙酮，二氯甲 烷，及其混合溶剂等。反应温度通常为0℃到回流温度，反应时间通常 为30分钟到1天，根据所用的原料、溶剂和反应温度的不同而不同。
工艺19
上述通式(XIVa)所代表的苯并噻吩衍生物可以通过在惰性溶剂中 在多磷酸存在下将上述通式(XXIII)所代表的化合物环化而制备。所用 的溶剂可以是，例如苯，氯苯，甲苯等。反应温度通常为室温到回流温 度，反应时间通常为1小时到1天，根据所用的原料、溶剂和反应温 度的不同而不同。
上述通式(XIV)所代表的化合物中，一种其中A3代表硫原子，R4 代表氢原子的化合物也可以根据如下工艺22到23制备。

式中，R13代表甲基或乙基；R1到R3和L1具有和上面所定义的 相同的意义。
工艺20
上述通式(XXV)所代表的化合物可以如下制备：(1)在惰性溶剂中， 有或没有添加剂N，N，N’，N’-四甲基乙二胺，六甲基磷酰胺等存在下，使 用碱例如正丁基锂，仲丁基锂，叔丁基锂，二异丙基氨基锂等对上述通 式(XXIV)所代表的化合物进行锂化，然后(2)用N，N-二甲基甲酰胺进行 甲酰化。所用的溶剂可以是，例如四氢呋喃，乙醚，及其混合溶剂等。 反应(1)中的反应温度通常为-100℃到0℃，反应(2)中的反应温度通常 为-100℃到室温；反应(1)中的反应时间通常为5分钟到5小时，反应 (2)中的反应时间通常为5分钟到1天，根据所用的原料、溶剂和反应 温度的不同而不同。
工艺21
上述通式(XXVII)所代表的苯并噻吩衍生物可以通过在惰性溶剂 中，在碱例如三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，碳酸钾，碳酸铯，叔丁醇钾， 氢化钠等存在下，利用上述通式(XXVI)所代表的巯基乙酸酯，使上述 通式(XXV)所代表的化合物发生环化而制备。所用的溶剂可以是，例如 N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，四氢呋喃，甲醇，乙醇，正丁醇等。反应 温度通常为室温到回流温度，反应时间通常为5分钟到1天，根据所 用的原料、溶剂和反应温度的不同而不同。
工艺22
上述通式(XXVIII)所代表的羧酸衍生物可以通过在碱性物质例如 氢氧化钠、氢氧化钾等存在下水解上述通式(XXVII)所代表的化合物而 获得，所用的溶剂可以是，例如甲醇，乙醇，2-丙醇，四氢呋喃，水，及 其混合溶剂等。反应温度通常为室温到回流温度，反应时间通常为1 小时到1天，根据所用的原料、溶剂和反应温度的不同而不同。
工艺23
上述通式(XIVb)所代表的化合物可以通过在惰性溶剂中使用 cupper粉催化剂等使上述通式(XXVIII)所代表的化合物脱羧基而制备。 所用的溶剂可以是例如喹啉等。反应温度通常为100℃到回流温度， 反应时间通常为30分钟到1天，根据所用的原料、溶剂和反应温度的 不同而不同。
本发明的上述(I)通式所代表的化合物中，由上述通式(Ib)所代表的 化合物也可以由如下工艺24到30制备。

式中，P代表保护基团例如甲苯磺酰基、苯磺酰基等；L7代表氯 原子、溴原子、碘原子、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基；Q3代表-C1-6亚 烷基-、-C2-6亚烯基-、-C2-6亚炔基-、-C1-6亚烷基-O-、-C1-6亚烷基-S-、 -C1-6亚烷基-O-C1-6亚烷基-、-C1-6亚烷基-S-C1-6亚烷基-、-CON(R8)-、 -C1-6亚烷基-CON(R8)-或-CON(R8)-C1-6亚烷基-；R1到R6，L1、L2、G、 G1、G2和环A具有和上面所定义的相同的意义。
工艺24
上述通式(XXX)所代表的化合物可以通过在惰性溶剂中，在碱例 如氢化钠，氢氧化钾等的存在下，利用甲苯磺酰氯，苯磺酰氯等保护剂 保护上述通式(XXIX)所代表的化合物的氮原子而制备。反应中用到的 溶剂可以为，例如N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，四氢呋喃，甲苯， 及其混合溶剂等。反应温度通常为0℃到回流温度，反应时间通常为1 小时到1天，根据所用的原料、溶剂和反应温度的不同而不同。
工艺25
上述通式(XXXI)所代表的化合物可以通过(1)在惰性溶剂中，使用 正丁基锂，仲丁基锂，叔丁基锂等锂化剂对上述(XXX)通式所代表的化 合物进行锂化；或(2)在惰性溶剂中，在添加剂例如碘、1，2-二溴乙烷等 的存在下，利用镁和上述(XXX)通式所代表的化合物制备格利雅试剂而 制备。锂化反应中所用的溶剂有，例如四氢呋喃，乙醚，及其混合溶剂 等。反应温度通常为-100℃到0℃，反应时间通常为1分钟到3小时， 根据所用的原料、溶剂和反应温度的不同而不同。格利雅试剂制备中 所用的溶剂有，例如四氢呋喃，乙醚，及其混合溶剂等。反应温度通常 为0℃到回流温度，反应时间通常为30分钟到5小时，根据所用的原 料、溶剂和反应温度的不同而不同。
工艺26
上述通式(XXXII)所代表的化合物可以通过在惰性溶剂中使上述 通式(XXXI)所代表的化合物与上述通式(Ga)或(Gb)所代表的糖内酯缩 合而制备。所用的溶剂可以是，例如四氢呋喃，乙醚，及其混合溶剂 等。反应温度通常为-100℃到室温，反应时间通常为5分钟到5小时， 根据所用的原料、溶剂和反应温度的不同而不同。
工艺27
上述通式(XXXIII)所代表的化合物可以通过在惰性溶剂中，在三 氟化硼-乙醚复合物的存在下，利用三乙基硅烷、三异丙基硅烷等试剂 使上述通式(XXXII)所代表的化合物还原，以除去异头位上的羟基而制 备。所用的溶剂可以是，例如乙腈，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，及其混合 溶剂等。反应温度通常为-20℃到室温，反应时间通常为30分钟到1 天，根据所用的原料、溶剂和反应温度的不同而不同。
工艺28
上述通式(XXXIV)所代表的脱保护化合物可以通过在惰性溶剂中 用氢氧化钾，氢氧化钠等碱将上述通式(XXXIII)所代表的化合物水解 而制备。所用的溶剂可以是，例如乙醇，甲醇，水，四氢呋喃，N，N-二甲 基甲酰胺，及其混合溶剂等。反应温度通常为0℃到回流温度，反应时 间通常为1小时到2天，根据所用的原料、溶剂和反应温度的不同而 不同。
工艺29
上述通式(Vb)所代表的化合物可以通过在惰性溶剂中，在碱例如 氢化钠，氢化钾，氢氧化钾，正丁基锂，叔丁醇钾的存在下，利用上述 通式(XXXV)所代表的化合物对上述通式(XXXIV)所代表的化合物进行 N-烷基化或N-酰化而制备。所用的溶剂可以是，例如N，N-二甲基甲酰 胺，四氢呋喃，二甲亚砜，甲苯，及其混合溶剂等。反应温度通常为0℃ 到回流温度，反应时间通常为1小时到1天，根据所用的原料、溶剂 和反应温度的不同而不同。
工艺30
本发明的上述通式(Ib)所代表的化合物可以通过(1)在惰性溶剂中 利用钯催化剂如钯-碳粉对上述通式(Vb)所代表的化合物进行催化氢 化，或(2)在惰性溶剂中，在酸例如三氟化硼-乙醚复合物存在下，用乙 硫醇等试剂处理上述通式(Vb)所代表的化合物以去除苄基而制备。催化 氢化所用的溶剂可以是，例如甲醇，乙醇，乙酸乙酯，四氢呋喃，乙酸， 及其混合溶剂等。反应温度通常为0℃到回流温度，反应时间通常为1 小时到2天，根据所用的原料、溶剂和反应温度的不同而不同。酸处 理所用的溶剂可以是，例如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，乙腈，及其混合溶 剂等。反应温度通常为0℃到回流温度，反应时间通常为30分钟到1 天，根据所用的原料、溶剂和反应温度的不同而不同。
由上述通式(II)所代表的化合物中，由上述通式(IId)所代表的化合 物也可以根据如下工艺31制备。

式中，Q4代表氧原子或硫原子；Q5代表-C1-6亚烷基-；A3代表氧 原子，硫原子或NR9；L8代表氯原子，溴原子，碘原子，甲磺酰氧基或甲 苯磺酰氧基；R1到R6，R9，L1和环A具有和上面所定义的相同的意义。
工艺31
上述通式(IId)所代表的化合物可以通过在惰性溶剂中，在碱例如 氢化钠，氢氧化钾，叔丁醇钾，碳酸铯等的存在下，使上述通式(XXXVI) 所代表的化合物与上述通式(XXXVII)所代表的化合物发生缩合而制 备。缩合反应所用的溶剂有，例如四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，二甲 亚砜，丙酮，甲醇，及其混合溶剂等。反应温度通常为0℃到回流温度， 反应时间通常为1小时到1天，根据所用的原料、溶剂和反应温度的 不同而不同。
上述通式(II)所代表的化合物中，上述通式(IIe)所代表的化合物也 可以根据如下工艺32制备。

式中，Q6代表氧原子或硫原子；Q7代表单键或-C1-6亚烷基-； L9代表氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基；R1到 R6，L1，A3和环A具有和上面所定义的相同的意义。
工艺32
上述通式(IIe)所代表的化合物可以通过在惰性溶剂中，在碱例如 氢化钠，氢氧化钾，叔丁醇钾，碳酸铯等的存在下，使上述通式(XXXIX) 所代表的化合物与上述通式(XXXVIII)所代表的化合物缩合而制备。缩 合反应中所用的溶剂有，例如四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜， 丙酮，甲醇，及其混合溶剂等。反应温度通常为0℃到回流温度，反应 时间通常为1小时到1天，根据所用的原料、溶剂和反应温度的不同 而不同。
对于上述操作中含有羟基、氨基和/或羧基的化合物，根据情况需 要，它们也可以先按常规方式引入任何保护基团后再用于各个反应。 保护基因可任选地在后续的任一步骤中按常规方式去除。
由上述生产方法所得的本发明的上述通式(I)所代表的化合物可以 通过常规的分离手段，例如分级重结晶、色谱纯化、溶剂萃取或固相 萃取来分离和纯化。
本发明的上述通式(I)所代表的稠杂环衍生物可以以常规方式转化 为其药学上可接受的盐。这些盐的例子包括与无机酸例如盐酸、氢溴 酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等的酸加成盐，与有机酸例如甲酸、 乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸，丙酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、 延胡索酸、丁酸、草酸、丙二酸、马来酸、乳酸、苹果酸、碳酸、谷 氨酸、天冬氨酸等的酸加成盐，与无机碱成的盐如钠盐、钾盐等，以 及与有机碱例如N-甲基-D-葡糖胺，N，N’-二苄基乙二胺，2-氨基乙醇， 三羟甲基氨基甲烷，精氨酸，赖氨酸等成的盐。
本发明的上述通式(I)所代表的化合物包括它们与药学上可接受的 溶剂如乙醇和水所成的溶剂化物。
本发明的上述通式(I)所代表的稠杂环衍生物及其前药中，具有不 饱和键的各化合物中均存在两种几何异构体：顺(Z)-异构体和反(E)-异 构体。本发明中可以使用任一种异构体。
本发明的上述通式(I)所代表的稠杂环衍生物及其前药中，除糖部 分外具有不对称碳原子的各化合物中均存在两种光学异构体：R-异构 体和S-异构体。本发明中可以使用任一种光学异构体，也可以使用两 种光学异构体的混合物。
本发明的上述通式所代表的化合物(I)的前药可以这样制备：利用 相应的生产前药的试剂例如卤化物，按照常规方式，将形成前药的合 适基团引入到上述通式(I)所代表化合物中的任意一个或多个基团上， 所述任意一个或多个基团选自羟基、氨基和诸如吡唑环、哌嗪环等的 环氨基，然后按照情况需要，使用常规方式合适地分离纯化。在羟基 或氨基中使用的形成前药的基团包括，例如C2-7酰基、C1-6烷氧基(C2-7 酰基)、C2-7烷氧羰基(C2-7酰基)、C2-7烷氧羰基、C6-10芳基(C2-7烷氧 羰基)、C1-6烷氧基(C2-7烷氧羰基)等。在环氨基中使用的构成前药的基 团包括，例如C2-7酰基、C1-6烷氧基(C2-7酰基)、C2-7烷氧羰基(C2-7酰 基)、C2-7烷氧羰基、C6-10芳基(C2-7烷氧羰基)、C1-6烷氧基(C2-7烷氧羰 基)、(C2-7酰氧基)甲基、1-(C2-7酰氧基)乙基、(C2-7烷氧羰基)氧甲 基、1-[(C2-7烷氧羰基)氧]乙基、(C3-7环烷基)氧羰基氧甲基、1-[(C3-7 环烷基)氧羰基氧]乙基等。术语“C1-6烷氧基(C2-7酰基)”指被上述C1-6 烷氧基取代的上述C2-7酰基；术语“C2-7烷氧羰基(C2-7酰基)”指被上 述C2-7烷氧羰基取代的上述C2-7酰基；术语“C1-6烷氧基(C2-7烷氧羰 基)”指被上述C1-6烷氧基取代的上述C2-7烷氧羰基。术语“(C2-7酰氧 基)甲基”指被上述C2-7酰基O-取代的羟甲基；术语“1-(C2-7酰氧基) 乙基”指被上述C2-7酰基O-取代的1-羟乙基；术语“(C2-7烷氧羰基)氧 甲基”指被上述C2-7烷氧羰基O-取代的羟甲基；术语“1-[(C2-7烷氧羰 基)氧]乙基”指被上述C2-7烷氧羰基O-取代的1-羟乙基；术语“(C3-7 环烷基)氧羰基”指具有上述C3-7环烷基的环烷氧羰基；术语“(C3-7环 烷基)氧羰基氧甲基”指被上述(C3-7环烷基)氧羰基O-取代的羟甲基； 术语“1-[(C3-7环烷基)氧羰基氧]乙基”指被上述(C3-7环烷基)氧羰基O- 取代的1-羟乙基。另外，形成前药的基团可包括例如吡喃葡萄糖基或 吡喃半乳糖基。例如，这些基团优选地被引入到吡喃葡萄糖氧基或吡 喃半乳糖氧基4或6位的羟基中，更优选地，被引入到吡喃葡萄糖氧 基4或6位的羟基中。
本发明的上述通式(I)所代表的稠杂环衍生物，在例如下述的人 SGLT1或SGLT2抑制活性证实试验中显示对人SGLT1或SGLT2具有 强抑制活性。因此本发明的上述通式(I)所代表的稠杂环衍生物可以在 小肠发挥优良的SGLT1抑制活性或在肾发挥优良的SGLT2抑制活性， 并显著地抑制血糖水平升高或显著地降低血糖水平。因此，本发明上 述通式(I)所代表的稠杂环衍生物、其药学上可接受的盐和其前药对于 抑制餐后高血糖，抑制患有葡萄糖耐量降低的受治者向糖尿病的发展， 及预防或治疗与小肠SGLT1活性和肾SGLT2活性相关的高血糖相关 疾病如糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、糖尿病并发症(例如，视网膜病 变，神经病，肾病，溃疡，大血管病变)，肥胖症，高胰岛素血症，高脂 血症，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，脂类代谢紊乱，动脉粥样硬化， 高血压，充血性心力衰竭，水肿，高尿酸血症，痛风等，都是极为有用 的。
另外，本发明的化合物还可以合适地与至少一种选自如下药组合 使用。能与本发明的化合物组合使用的药物的例子包括胰岛素增敏剂， 葡萄糖吸收抑制剂，双胍，胰岛素促泌剂，SGLT2抑制剂，胰岛素或胰 岛素类似物，胰高血糖素受体拮抗剂，胰岛素受体激酶刺激剂，三肽基 肽酶II抑制剂，二肽基肽酶IV抑制剂，蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B抑制 剂，糖原磷酸化酶抑制剂，葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂，果糖-二磷酸酶抑 制剂，丙酮酸脱氢酶抑制剂，肝糖异生抑制剂，D-手性肌醇，糖原合酶 激酶-3抑制剂，类胰高血糖素肽-1，类胰高血糖素肽-1类似物，类胰高 血糖素肽-1激动剂，糊精，糊精类似物，糊精激动剂，醛糖还原酶抑制 剂，晚期糖基化终末化产物形成抑制剂，蛋白激酶C抑制剂，γ-氨基丁 酸受体拮抗剂，钠离子通道拮抗剂，转录因子NF-κB抑制剂，脂类过 氧化物酶抑制剂，N-乙酰-α-联-酸-二肽酶抑制剂，类胰岛素生长因子-I， 血小板源性生长因子(PDGF)，血小板源性生长因子(PDGF)类似物(例 如PDGF-AA，PDGF-BB，PDGF-AB)，表皮生长因子(EGF)，神经生长 因子，肉碱衍生物，尿苷，5-羟基-1-甲基乙内酰脲，EGB-761，bimoclomol， 舒洛地希，Y-128，止泻药，泻药，羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂， 贝特类，β3-肾上腺素受体激动剂，酰基-辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制 剂，普罗布考，甲状腺激素受体激动剂，胆固醇吸收抑制剂，脂肪酶抑 制剂，微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂，脂肪氧合酶抑制剂，肉碱棕榈 酰-转移酶抑制剂，鲨烯合酶抑制剂，低密度脂蛋白受体促进剂，烟酸 衍生物，胆汁酸多价螯合剂，钠/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂，胆固醇 酯转移蛋白抑制剂，食欲抑制药，血管紧张素转化酶抑制剂，中性内肽 酶抑制剂，血管紧张素II受体拮抗剂，内皮缩血管肽转化酶抑制剂，内 皮缩血管肽受体拮抗剂，利尿剂，钙拮抗剂，血管舒张性抗高血压剂， 交感神经阻断剂，中枢性作用抗高血压剂，α2-肾上腺素受体激动剂，抗 血小板剂，尿酸合成抑制剂，促尿酸排泄剂和尿碱化剂。
当本发明的化合物与上述一种或多种药物组合使用时，本发明既 包括以单一或分开的制剂、按相同或不同给药途径同时施用的剂型， 也包括以分开的制剂按不同的剂量间隔、以相同或不同的施用途径分 别施用的剂型。包含本发明化合物和上述(一种或多种)药物的药物组合 物包括按上述组合的单一制剂的剂型和分开制剂的剂型。
当本发明化合物合适地与上述一种或多种药物组合使用时，对于 预防或治疗上述疾病能够产生比相加作用更有利的效果。另外，与单 独施用任一药物相比，可以减少施用的剂量，或者可以避免或减少共 同施用的药物的不良作用。
下面具体例举了供组合使用的药物和优选的待治疾病。但本发明 并不限于此，而且所述具体的化合物包括其游离的化合物和它们的或 其他的药学上可接受的盐。
胰岛素增敏剂包括：过氧化物酶体增生物激活受体-γ激动剂，例 如曲格列酮，盐酸吡格列酮，马来酸罗格列酮，达格列酮钠，GI-262570， isaglitazone，LG-100641，NC-2100，T-174，DRF-2189，CLX-0921，CS-011， GW-1929，环格列酮，恩格列酮钠和NIP-221；过氧化物酶体增生物激 活受体-α激动剂，例如GW-9578和BM-170744；过氧化物酶体增生 物激活受体-α/γ.激动剂，例如GW-409544，KRP-297，NN-622， CLX-0940，LR-90，SB-219994，DRF-4158和DRF-MDX8；视黄醇类X 受体激动剂，例如ALRT-268，AGN-4204，MX-6054，AGN-194204， LG-100754和贝沙罗汀，及其他胰岛素增敏剂，例如reglixane， ONO-5816，MBX-102，CRE-1625，FK-614，CLX-0901，CRE-1633， NN-2344，BM-13125，BM-501050，HQL-975，CLX-0900，MBX-668， MBX-675，S-15261，GW-544，AZ-242，LY-510929，AR-H049020和 GW-501516。胰岛素增敏剂优选地用于糖尿病，葡萄糖耐量降低，糖 尿病并发症，肥胖症，高胰岛素血症，高脂血症，高胆固醇血症，高甘 油三酯血症，脂类代谢紊乱或动脉粥样硬化，更优选地用于糖尿病，葡 萄糖耐量降低或高胰岛素血症，因为其改善周缘组织中胰岛素信号转 导障碍，提高组织从血液中摄取葡萄糖，从而降低血糖水平。
葡萄糖吸收抑制剂包括，例如α-葡萄糖苷酶抑制剂，如阿卡波糖、 伏格列波糖，米格列醇，CKD-711，乙格列酯，MDL-25,637，卡格列波 糖及MDL-73,945；α-淀粉酶抑制剂，例如AZM-127；以及如国际公开 号WO02/098893，WO2004/014932的小册子所描述的SGLT1抑制剂等。 葡萄糖吸收抑制剂优选地用于糖尿病，葡萄糖耐量降低，糖尿病并发 症，肥胖症或高胰岛素血症，更优选地用于葡萄糖耐量降低，由于其 可抑制胃肠对食物中所含糖分的酶消化和抑制或延迟机体对葡萄糖的 吸收。
双胍包括，例如苯乙双胍，盐酸丁二胍，盐酸二甲双胍等。双胍优 选地用于糖尿病，葡萄糖耐量降低，糖尿病并发症或高胰岛素血症，更 优选地用于糖尿病，葡萄糖耐量降低或高胰岛素血症，因为其可通过抑 制肝糖异生的作用、加速组织中无氧糖酵解的作用和改善旁邻组织中 胰岛素抵抗的作用来降低血糖水平。
胰岛素促泌剂包括，例如甲苯磺丁脲，氯磺丙脲，甲磺氮卓脲，醋 酸己脲，格列吡脲，格列本脲，格列齐特，间氨磺丁脲，氨磺丁脲，格 列波脲，格列吡嗪，格列喹酮，glisoxapide，格列丁唑(glybuthiazol)，格 列丁唑(glybuzole)，格列己脲，格列嘧啶钠，格列平脲，苯磺丁脲，甲磺 环己脲，格列美脲，那格列奈，水合米格列奈钙，瑞格列奈等。另外， 所述胰岛素促泌剂包括葡萄糖激酶激活剂例如RO-28-1675。胰岛素促 泌剂优选地用于糖尿病，葡萄糖耐量降低或糖尿病并发症，更优选地 用于糖尿病或葡萄糖耐量降低，因为其通过作用于胰-细胞和提高胰 岛素分泌而降低血糖水平。
SGLT2抑制剂包括，例如T-1095和日本专利公开号Hei10-237089 及2001-288178，以及国际公开WO01/16147，WO01/27128， WO01/68660，WO01/74834，WO01/74835，WO02/28872，WO02/36602， WO02/44192，WO02/53573，WO03/000712和WO03/020737所描述的化 合物等。SGLT2抑制剂优选地用于糖尿病，葡萄糖耐量降低，糖尿病 并发症，肥胖症或高胰岛素血症，更优选地用于糖尿病，葡萄糖耐量降 低，肥胖症或高胰岛素血症，由于其可通过抑制肾近端小管的葡萄糖 重吸收而降低血糖水平。
胰岛素或胰岛素类似物包括，例如人胰岛素，动物来源的胰岛素， 人或动物来源的胰岛素类似物等。这些制剂优选地用于糖尿病，葡萄糖 耐量降低或糖尿病并发症，更优选地用于糖尿病或葡萄糖耐量降低。
胰高血糖素受体拮抗剂包括，例如BAY-27-9955和NNC-92-1687 等；胰岛素受体激酶刺激剂包括，例如TER-17411，L-783281和 KRX-613等；三肽基肽酶II抑制剂包括例如UCL-1397；二肽基肽酶 IV抑制剂包括例如NVP-DPP728A、TSL-225、P-32/98等；蛋白质酪氨 酸磷酸酶1B抑制剂包括例如PTP-112，OC-86839，PNU-177496等；糖 原磷酸化酶抑制剂包括例如NN-4201，CP-368296等；果糖-二磷酸酶抑 制剂包括例如R-132917等；丙酮酸脱氢酶抑制剂包括例如AZD-7545 等；肝糖异生抑制剂包括例如FR-225659；类胰高血糖素肽-1类似物包 括例如exendin-4，CJC-1131等；类胰高血糖素肽1激动剂包括例如 AZM-134、LY-315902等；糊精，糊精类似物或糊精激动剂包括例如乙 酸普兰林肽(pramlintide acetate)等。上述药物，葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂， D-手性肌醇，糖原合酶激酶-3抑制剂和类胰高血糖素肽-1优选地用于 糖尿病，葡萄糖耐量降低，糖尿病并发症或高胰岛素血症，更优选地用 于糖尿病或葡萄糖耐量降低。
醛糖还原酶抑制剂包括例如维C加莫酯(ascorbyl gamolenate)，托 瑞司他，依帕司他(Epalrestat)，ADN-138，BAL-ARI8，ZD-5522，ADN-311， GP-1447，IDD-598，非达司他，索比尼尔，泊那司他，利沙司他，折那 司他，米那司他，甲索比尼尔，AL-1567，咪瑞司他，M-16209，TAT， AD-5467，唑泊司他，AS-3201，NZ-314，SG-210，JTT-811，lindolrestat 等。醛糖还原酶抑制剂优选地用于糖尿病并发症，由于其抑制醛糖还 原酶并降低山梨醇在加速的多元醇途径中在细胞内过多的聚集，在糖 尿病并发症的组织中，这些途径处于连续的高血糖状态中。
晚期糖基化终末化产物形成抑制剂包括例如吡多胺，OPB-9195， ALT-946，ALT-711，盐酸匹马吉定(pimagedine)等。晚期糖基化终末化 产物形成抑制剂优选地用于糖尿病并发症，因为其抑制晚期糖基化终 末化产物的形成，这些产物的形成在糖尿病的连续高血糖条件下和细 胞损伤的衰退中被加速。
蛋白质激酶C抑制剂包括例如LY-333531和米哚妥林(midostaurin) 等。蛋白质激酶C抑制剂优选地用于糖尿病并发症，因为其可抑制蛋 白质激酶C活性，该活性在糖尿病的连续高血糖条件下被促进。
γ-氨基丁酸受体拮抗剂包括例如托吡酯等；钠离子通道拮抗剂包 括例如盐酸美西律，奥卡西平等；转录因子NF-κB抑制剂有例如 dexlipotam等；脂类过氧化物酶抑制剂有例如替拉扎特甲磺酸盐等； N-乙酰-α-联-酸-二肽酶抑制剂有例如GPI-5693等；肉碱衍生物包括例 如肉碱，levacecarnine盐酸盐，氯化左旋肉碱，左旋肉碱，ST-261等。 类胰岛素生长因子-I，血小板源性生长因子，血小板源性生长因子类似 物，表皮生长因子，神经生长因子，尿苷，5-羟基-1-甲基乙内酰脲， EGB-761，氯吡哌醇，舒洛地希和Y-128这些药物优选地用于糖尿病并 发症。
止泻药或泻药包括例如聚卡波非钙，单宁酸白蛋白，次硝酸铋等。 这些药物优选地用于伴随糖尿病的腹泻、便秘等。
羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂包括例如西立伐他汀钠，普伐 他汀钠，洛伐他汀，辛伐他汀，氟伐他汀钠，水合阿托伐他汀钙， SC-45355，SQ-33600，CP-83101，BB-476，L-669262，S-2468，DMP-565， U-20685，BAY-x-2678，BAY-10-2987，匹伐他汀钙，罗苏伐他汀钙，考来 酮，达伐他汀，阿昔替酯，美伐他汀，克伐他汀，BMS-180431， BMY-21950，格仑伐地汀，卡伐他汀(carvastatin)，BMY-22089，柏伐他 汀等。羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂优选地用于高脂血症，高胆 固醇血症，高甘油三酯血症，脂类代谢紊乱或动脉粥样硬化，更优选地 用于高脂血症，高胆固醇血症或动脉粥样硬化，因为其可通过抑制羟甲 基戊二酰辅酶A还原酶降低血胆固醇水平。
贝特类包括例如苯扎贝特，苄氯贝特，比尼贝特，环丙贝特，克利 贝特，氯贝丁酯，氯贝酸铝，氯贝酸，依托贝特，非诺贝特，吉非贝齐， 尼可贝特，吡贝特，氯烟贝特，双贝特，羟乙茶碱安妥明，AHL-157等。 贝特类优选地用于高胰岛素血症，高脂血症，高胆固醇血症，高甘油三 酯血症，脂类代谢紊乱或动脉粥样硬化，更优选地用于高脂血症，高甘 油三酯血症或动脉粥样硬化，因其可激活肝脂蛋白脂肪酶，促进脂肪 酸氧化，从而导致血液甘油三酯水平下降。
β3-肾上腺素受体激动剂包括例如BRL-28410，SR-58611A， ICI-198157，ZD-2079，BMS-194449，BRL-37344，CP-331679，CP-114271， L-750355，BMS-187413，SR-59062A，BMS-210285，LY-377604， SWR-0342SA，AZ-40140，SB-226552，D-7114，BRL-35135，FR-149175， BRL-26830A，CL-316243，AJ-9677，GW-427353，N-5984，GW-2696， YM178等。β3-肾上腺素受体激动剂优选地用于肥胖症，高胰岛素血 症，高脂血症，高胆固醇血症，高甘油三酯血症或脂类代谢紊乱，更优 选地用于肥胖症或高胰岛素血症，因其可刺激脂肪组织的β3-肾上腺素 受体并促进脂肪酸氧化，从而诱导能量消耗。
酰基-辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂包括例如NTE-122， MCC-147，PD-132301-2，DUP-129，U-73482，U-76807，RP-70676， P-06139，CP-113818，RP-73163，FR-129169，FY-038，EAB-309，KY-455， LS-3115，FR-145237，T-2591，J-104127，R-755，FCE-28654，YIC-C8-434， 阿伐麦布，CI-976，RP-64477，F-1394，依达麦布，CS-505，CL-283546， YM-17E，来西贝特，447C88，YM-750，E-5324，KW-3033，HL-004， eflucimibe等。酰基-辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂优选地用于高脂 血症，高胆固醇血症，高甘油三酯血症或脂类代谢紊乱，更优选地用于 高脂血症或高胆固醇血症，因其可通过抑制酰基-辅酶A胆固醇酰基转 移酶而降低血胆固醇水平。
甲状腺激素受体激动剂包括例如碘塞罗宁钠，左甲状腺素钠， KB-2611等；胆固醇吸收抑制剂包括例如依泽替米贝，SCH-48461等； 脂肪酶抑制剂包括例如奥利司他，ATL-962，AZM-131，RED-103004 等；肉碱棕榈酰转移酶抑制剂包括例如乙莫克舍等；鲨烯合酶抑制剂 包括例如SDZ-268-198，BMS-188494，A-87049，RPR-101821，ZD-9720， RPR-107393，ER-27856，TAK-475等；烟酸衍生物包括例如烟酸，烟酰 胺，烟酸戊四醇酯，烟酸戊四醇酯，阿昔莫司，尼可地尔等；胆汁酸多 价螯合剂包括例如，考来烯胺，考来替兰，盐酸考来维仑，GT-102-279 等；钠/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂包括例如264W94，S-8921，SD-5613 等；胆固醇酯转移蛋白抑制剂包括例如PNU-107368E，SC-795， JTT-705，CP-529414等。这些药物，普罗布考，微粒体甘油三酯转运蛋 白抑制剂包括例如脂肪氧合酶制剂和低密度脂蛋白受体增强剂优选地 用于高脂血症，高胆固醇血症，高甘油三酯血症或脂类代谢紊乱。
食欲抑制药包括例如单胺再摄取抑制剂，5-羟色胺再摄取抑制剂， 5-羟色胺释放刺激剂，5-羟色胺激动剂(特别是5HT2C-激动剂)，去甲肾 上腺素再摄取抑制剂，去甲肾上腺素释放刺激剂，α1-肾上腺素受体激 动剂，β2-肾上腺素受体激动剂，多巴胺激动剂，大麻素受体拮抗剂， γ-氨基丁酸受体拮抗剂，H3-组胺拮抗剂，L-组氨酸，来普汀，来普汀类 似物，来普汀受体激动剂，黑皮质素受体激动剂，(特别是MC3-R激动 剂，MC4-R激动剂)，α-促黑激素，可卡因和苯丙胺调节的转录物，红 木素(mahogany)蛋白，肠抑素激动剂，降钙素，降钙素基因相关肽，铃 蟾肽，胆囊收缩素激动剂(特别是CCK-A激动剂)，促肾上腺皮质素释 放激素，促肾上腺皮质素释放激素类似物，促肾上腺皮质素释放激素 激动剂，尿皮质激素，促生长素抑制素，促生长素抑制素类似物，促生 长素抑制素受体激动剂，垂体腺苷酸环化酶激活肽，脑源性神经营养因 子，睫状节神经细胞营养因子，促甲状腺素释放激素，神经紧张肽，蛙 皮降压肽，神经肽Y拮抗剂，阿片肽拮抗剂，促生长激素神经肽拮抗 剂，黑色素浓缩激素拮抗剂，刺鼠相关蛋白抑制剂和增食欲素(orexin) 受体拮抗剂等。具体地，单胺再摄取抑制剂包括例如马吲哚等；5-羟 色胺再摄取抑制剂包括例如盐酸右芬氟拉明，芬氟拉明，盐酸西布茶 明，马来酸氟伏沙明，盐酸舍曲林等；5-羟色胺激动剂包括例如 inotriptan，(+)-去乙芬氟拉明(norfenfluramine)等；去甲肾上腺素再摄取 抑制剂包括例如丁氨苯丙酮，GW-320659等；去甲肾上腺素释放刺激 剂包括例如咯利普兰，YM-992等；β2-肾上腺素受体激动剂包括例如 苯丙胺，右旋苯丙胺，苯丁胺，苄非他明，甲基苯丙胺，苯甲曲秦，芬 美曲秦，安非拉酮，苯丙醇胺，氯苄雷司等；多巴胺激动剂包括例如 ER-230，doprexin，溴隐亭等；大麻素受体抑制剂包括例如利莫那班等； γ-氨基丁酸受体拮抗剂包括例如托吡酯等；H3-组胺拮抗剂包括例如 GT-2394等；来普汀，来普汀类似物或来普汀受体激动剂包括例如 LY-355101等；胆囊收缩素激动剂(尤其是CCK-A激动剂)包括例如 SR-146131，SSR-125180，BP-3.200，A-71623，FPL-15849，GI-248573， GW-7178，GI-181771，GW-7854，A-71378等；神经肽Y拮抗剂包括例 如SR-120819-A，PD-160170，NGD-95-1，BIBP-3226，1229-U-91， CGP-71683，BIBO-3304，CP-671906-01，J-115814等。食欲抑制药优选 地用于糖尿病，葡萄糖耐量降低，糖尿病并发症，肥胖症，高脂血症， 高胆固醇血症，高甘油三酯血症，脂类代谢紊乱，动脉粥样硬化，高血 压，充血性心力衰竭，水肿，高尿酸血症或痛风，更优选地用于肥胖 症，因为其可刺激或抑制中枢食欲调节系统中脑内单胺或生物活性肽 的活性并抑制食欲，从而减少能量摄入。
血管紧张素转化酶抑制剂包括例如卡托普利，马来酸依那普利， 阿拉普利，盐酸地拉普利，雷米普利，赖诺普利，盐酸咪达普利，盐酸 贝那普利，单水合西罗普利，西拉普利，福辛普利钠，培哚普利特丁胺， 莫维普利钙，盐酸喹那普利，盐酸螺普利，盐酸替莫普利，群多普利，佐 芬普利钙，盐酸莫西普利，伦唑普利等。血管紧张素转化酶抑制剂优选 地用于糖尿病并发症或高血压。
中性内肽酶抑制剂包括例如奥马曲拉，MDL-100240，法西多曲， 山帕曲拉，GW-660511X，mixanpril，SA-7060，E-4030，SLV-306，依卡曲 尔等。中性内肽酶抑制剂优选地用于糖尿病并发症或高血压。
血管紧张素II受体拮抗剂包括例如坎地沙坦西酯，坎地沙坦西酯/ 氢氯噻嗪，氯沙坦钾，甲磺酸依普沙坦，缬沙坦，替米沙坦，厄贝沙坦， EXP-3174，L-158809，EXP-3312，奥美沙坦，他索沙坦，KT-3-671， GA-0113，RU-64276，EMD-90423，BR-9701等。血管紧张素II受体拮抗 剂优选地用于糖尿病并发症或高血压。
内皮缩血管肽转化酶抑制剂包括例如CGS-31447，CGS-35066， SM-19712等；内皮缩血管肽受体拮抗剂包括例如L-749805，TBC-3214， BMS-182874，BQ-610，TA-0201，SB-215355，PD-180988，西他生坦 (sitaxsentan)钠，BMS-193884，达卢生坦，TBC-3711，波生坦，替唑生坦 钠，J-104132，YM-598，S-0139，SB-234551，RPR-118031A，ATZ-1993， RO-61-1790，ABT-546，enlasentan，BMS-207940等。这些药物优选地用 于糖尿病并发症或高血压，更优选地用于高血压。
利尿剂包括例如氯噻酮，美托拉宗，环戊噻嗪，三氯噻嗪，氢氯噻 嗪，氢氟噻嗪，苄氢氯噻嗪，戊氟噻嗪，甲氯噻嗪，吲达帕胺，曲帕胺， 美夫西特，阿佐塞米，依他尼酸，托拉塞米，吡咯他尼，呋塞米，布美 他尼，美替克仑，坎利酸钾，螺内酯，氨苯蝶啶，氨茶碱，盐酸西氯他宁， LLU-α，PNU-80873A，异山梨醇，D-甘露醇，D-山梨醇，果糖，甘油， 乙酰唑胺，甲唑酰胺，FR-179544，OPC-31260，利希普坦，盐酸考尼伐 坦等。利尿药地用于糖尿病并发症，高血压，充血性心力衰竭或水肿， 更优选地用于高血压，充血性心力衰竭或水肿，因其通过促进排尿而降 低血压或改善水肿。
钙拮抗剂包括例如阿雷地平，盐酸依福地平，盐酸尼卡地平，盐 酸巴尼地平，盐酸贝尼地平，盐酸马尼地平，西尼地平，尼索地平，尼 群地平，硝苯地平，尼伐地平，非洛地平，苯磺酸氨氯地平，普拉地平， 盐酸乐卡地平，伊拉地平，依高地平，阿折地平，拉西地平，盐酸伐尼 地平，来米地平，地尔硫卓盐酸，马来酸克仑硫卓，盐酸维拉帕米，S-维 拉帕米，盐酸法舒地尔，盐酸苄普地尔，盐酸嗤帕米等；血管舒张抗高 血压剂包括例如吲达帕胺，盐酸托屈嗪，盐酸肼屈嗪，卡屈嗪，布屈嗪 等；交感神经阻断剂包括例如盐酸氨碘洛尔，盐酸特拉唑嗪，盐酸布那 唑嗪，盐酸哌唑嗪，甲磺酸多沙唑嗪，盐酸普萘洛尔，阿替洛尔，酒石 酸美多洛尔，卡维地洛，尼普地洛，盐酸塞利洛尔，奈必洛尔，盐酸倍 他洛尔，吲哚洛尔，盐酸特他洛尔，盐酸贝凡洛尔，马来酸噻吗心安， 盐酸卡替洛尔，富马酸比索洛尔，丙二酸波引洛尔，尼普地罗，硫酸喷 布洛尔，盐酸醋丁洛尔，盐酸替利洛尔，纳多洛尔，乌拉地尔，吲哚拉 明等；中枢所用的抗高血压剂包括例如利舍平等；.αβ2-肾上腺素受体 激动剂包括例如盐酸可乐定，甲基多巴，CHF-1035，乙酸氯压胍，盐酸 胍法辛，莫索尼定，洛非西定，盐酸他利克索等。这些优选地用于高血 压。
抗血小板剂包括例如，盐酸噻氯匹定，双嘧达莫，西洛他唑，廿六 烷五烯酸乙酯，盐酸沙格雷酯，二盐酸地拉卓，曲匹地尔，贝前列素钠， 阿司匹林等。抗血小板剂优选地用于动脉粥样硬化或充血性心力衰竭。
尿酸合成抑制剂包括例如别嘌醇，别嘌呤二醇等；促尿酸排泄剂 包括例如苯溴马隆，丙磺舒等；尿碱化剂包括例如碳酸氢钠，柠檬酸钾， 柠檬酸钠等。这些药物优选地用于高尿酸血症或痛风。
当与本发明的化合物组合使用时，例如用于糖尿病时，所述组合 优选地至少含有一种选自下列的成员：胰岛素增敏剂，葡萄糖吸收抑制 剂，双胍，胰岛素促泌剂，SGLT2抑制剂包括例如胰岛素胰岛素类似 物，胰高血糖素受体拮抗剂，胰岛素受体激酶刺激剂，三肽基肽酶II抑 制剂，二肽基肽酶IV抑制剂，蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂，糖原磷 酸化酶抑制剂，葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂，果糖-二磷酸酶抑制剂，丙酮 酸脱氢酶抑制剂，肝糖异生抑制剂，D-手性肌醇，糖原合酶激酶-3抑制 剂，类胰高血糖素肽-1，类胰高血糖素肽-1类似物，类胰高血糖素肽-1 激动剂，糊精，糊精类似物，糊精激动剂和食欲抑制药；该组合更优选 至少含有一种选自下列的成员：胰岛素增敏剂，葡萄糖吸收抑制剂，双 胍，胰岛素促泌剂，SGLT2抑制剂包括例如胰岛素胰岛素类似物，胰 高血糖素受体拮抗剂，胰岛素受体激酶刺激剂，三肽基肽酶II抑制剂， 二肽基肽酶IV抑制剂，蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂，糖原磷酸化酶 抑制剂，葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂，果糖-二磷酸酶抑制剂，丙酮酸脱氢 酶抑制剂，肝糖异生抑制剂，D-手性肌醇，糖原合酶激酶-3抑制剂，类 胰高血糖素肽-1，类胰高血糖素肽-1类似物，类胰高血糖素肽-1激动剂， 糊精，糊精类似物和糊精激动剂；该组合最优选至少含有一种选自下列 的成员：胰岛素增敏剂，葡萄糖吸收抑制剂，双胍，胰岛素促泌剂， SGLT2抑制剂和胰岛素胰岛素类似物。类似地用于糖尿病并发症，该 组合优选至少含有一种选自下列的成员：胰岛素增敏剂，葡萄糖吸收抑 制剂，双胍，胰岛素促泌剂，SGLT2抑制剂，胰岛素胰岛素类似物，胰 高血糖素受体拮抗剂，胰岛素受体激酶刺激剂，三肽基肽酶II抑制剂， 二肽基肽酶IV抑制剂，蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂，糖原磷酸化酶 抑制剂，葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂，果糖-二磷酸酶抑制剂，丙酮酸脱氢 酶抑制剂，肝糖异生抑制剂，D-手性肌醇，糖原合酶激酶-3抑制剂包括 例如类胰高血糖素肽-1，类胰高血糖素肽-1类似物，类胰高血糖素肽 -1激动剂，糊精，糊精类似物，糊精激动剂，醛糖还原酶抑制剂，晚期 糖基化终末化产物形成抑制剂，蛋白质激酶C抑制剂，γ-氨基丁酸拮抗 剂，钠离子通道拮抗剂，转录因子NF-κB抑制剂，脂类过氧化物酶抑 制剂，N-乙酰-α-联-酸-二肽酶抑制剂，类胰岛素生长因子-I，血小板源 性生长因子，血小板源性生长因子类似物，表皮生长因子，神经生长因 子，肉碱衍生物，尿苷，5-羟基-1-甲基乙内酰脲，EGB-761，氯吡哌醇， 舒洛地希，Y-128，血管紧张素转化酶抑制剂，中性内肽酶抑制剂，血管 紧张素II受体拮抗剂，内皮缩血管肽转化酶抑制剂，内皮缩血管肽受体 拮抗剂和利尿剂；更优选至少含有一种选自下列的成员：醛糖还原酶 抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂，中性内肽酶抑制剂和血管紧张素II 受体拮抗剂。另外，用于肥胖症时，组合优选地至少含有一种选自下列 的成员：胰岛素增敏剂，葡萄糖吸收抑制剂，双胍，胰岛素促泌剂， SGLT2抑制剂，胰岛素胰岛素类似物，胰高血糖素受体拮抗剂，胰岛素 受体激酶刺激剂，三肽基肽酶II抑制剂，二肽基肽酶IV抑制剂，蛋白 质酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂，糖原磷酸化酶抑制剂，葡萄糖-6-磷酸酶抑 制剂，果糖-二磷酸酶抑制剂，丙酮酸脱氢酶抑制剂，肝糖异生抑制剂， D-手性肌醇，糖原合酶激酶-3抑制剂，类胰高血糖素肽-1，类胰高血糖 素肽-1类似物，类胰高血糖素肽-1激动剂，糊精，糊精类似物，糊精激 动剂，β3-肾上腺素受体激动剂和食欲抑制药；组合更优选地至少含有 一种选自下列的成员：葡萄糖吸收抑制剂，SGLT2抑制剂，β3-肾上腺素 受体激动剂和食欲抑制药。
本发明的药物组合物用于实际治疗时，根据其用途可以使用多种 剂型。剂型的例子有，粉剂，颗粒剂，微粒剂，干糖浆剂，片剂，胶囊剂， 注射剂，溶液，软膏剂，栓剂，泥敷剂等，可用于口服或非消化道给药。 本发明的药物组合物还包括控释配方，包括胃肠粘膜粘着剂(例如国际 公开Nos.WO99/10010，WO99/26606，和日本专利公开No.2001-2567)。
上述药物组合物可以通过混合、稀释于、或溶解于合适的药用添 加剂，并将所得混合物根据常规方法按配方制得，所述合适的药用添 加剂包括，例如赋形剂，崩解剂，粘合剂，滑润剂，稀释剂，缓冲液，等 渗剂，防腐剂，润湿剂，乳化剂，分散剂，稳定剂，助溶剂等。当本发明 的化合物与其他药物组合使用时，可按上述类似的方式将各活性成分 共同或单独配制而制得。
当本发明的药物组合物用于实际治疗时，以上述通式(I)所代表的 化合物，其药学上可接受的盐或其前药为活性成分的剂量根据每个患 者的年龄、性别、体重及症状和治疗的程度来合适地确定；对于口服 给药，每一成人的日剂量大约为0.1-1,000mg，对于非消化道给药，每 一成人的日剂量为大约0.01-300mg，且每天的剂量可以合适地分为每 天数个剂量施用。另外，本发明化合物与其他药物组合使用时，本发 明化合物的剂量可以根据这些药物的剂量而减少。
实施例
下面用实施例和试验例来更详细地说明本发明，但本发明并不为 其所限制。
实施例1
工艺1
1-(5-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2-苯乙酮
在0℃下向5-溴苯并噻吩(1g)和苯乙酰氯(1.1g)的二氯甲烷(50 mL)溶液加入氯化铝(1.9g)，在相同温度下将混合物搅拌2小时。将反 应混合物倒入冰冷却的盐酸水溶液(2mol/L)中，再用乙醚萃取该混合 物。有机层用水和盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥，减压下去除溶剂。 残留物用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝8/1)。去除溶剂 后，用己烷洗涤剩余的固体得到标题所示的化合物(1.1g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
4.28(2H，s)，7.20-7.40(5H，m)，7.52(1H，dd，J＝1.9，8.7Hz)，7.69 (1H，d，J＝8.7Hz)，8.37(1H，s)，8.98(1H，d，J＝1.9Hz)
工艺2
5-溴-3-(2-苯乙基)苯并[b]噻吩
室温下向1-(5-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2-苯乙酮(1.1g)和三乙基硅烷 (1.5g)的混合物中加入三氟乙酸(10mL)并将该混合物在室温下搅拌2 小时。将反应混合物倒入冰冷却的饱和碳酸钾水溶液，并用乙醚萃取该 混合物。有机层用水和盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥，减压下去除溶 剂。残留物用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：正己烷)得到标题所示的化合 物(0.94g).
1H-NMR(CDCl3)δppm：
3.00-3.15(4H，m)，7.07(1H，s)，7.15-7.35(5H，m)，7.44(1H，dd， J＝2.1，8.5Hz)，7.71(1H，d，J＝8.5Hz)，7.86(1H，d，J＝2.1Hz)
工艺3
2，3，4，6-四-O-苄基-1-[3-(2-苯乙基)苯并[b]噻吩-5-基]-D-吡喃型葡 萄糖
在-78℃、氩气氛下，向5-溴-3-(2-苯乙基)苯并[b]噻吩(0.94g)的四 氢呋喃溶液(25mL)加入正丁基锂(2.44mol/L正己烷溶液，1.24mL)， 混合物在相同温度下搅拌5分钟。向反应混合物中加入2，3，4，6-四-O- 苄基-D-葡萄糖酸-1，5-内酯(0.80g)的四氢呋喃(4mL)溶液，将该混合 物升温到0℃并搅拌30分钟，将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液 中，并用乙醚萃取该混合物。有机层用水和盐水洗涤后用无水硫酸镁干 燥，减压下去除溶剂。残留物用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：正己烷/乙 酸乙酯＝4/1-3/1)得到标题所示的化合物(1.1g)。
工艺4
5-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃型葡萄糖基-3-(2-苯乙基)苯并[b] 噻吩
在冰冷却下，向2，3，4，6-四-O-苄基-1-[3-(2-苯乙基)苯并[b]噻吩-5- 基]-D-葡萄糖(1.1g)和三乙基硅烷(0.34g)的乙腈(15mL)溶液中加入三 氟化硼乙醚复合物(0.23g)，将反应混合物升至室温并搅拌过夜。反应 混合物中加入饱和碳酸钾水溶液，然后将混合物搅拌30分钟。将该混 合物倒入水中，并用乙醚萃取该混合物。有机层用水和盐水洗涤后用无 水硫酸镁干燥，减压下去除溶剂。残留物用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂： 正己烷/乙酸乙酯＝6/1)。将所得固体用己烷洗涤并减压干燥，得到标 题所示的化合物(0.5g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
3.00-3.15(4H，m)，3.50-3.60(1H，m)，3.60-3.70(1H，m)，3.72(1H，d， J＝10Hz)，3.75-3.90(4H，m)，4.35-4.45(2H，m)，4.55-4.60(1H，m)， 4.60-4.70(2H，m)，4.85-5.00(3H，m)，6.75-6.85(2H，m)，7.00-7.40(24H， m)，7.48(1H，dd，J＝1.5，8.4Hz)，7.78(1H，d，J＝1.5Hz)，7.86(1H，d， J＝8.4Hz)
工艺5
1-[3-(2-苯乙基)苯并[b]噻吩-5-基]-1-脱氧-β-D-吡喃型葡萄糖
室温下，向5-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃型葡萄糖基)-3-(2-苯乙 基)苯并[b]噻吩(0.1g)和乙硫醇(0.16g)溶于二氯甲烷(6mL)的混合 物中加入三氟化硼乙醚复合物(0.28g)，并将该混合物在室温下搅拌3 小时。向反应混合物中加入饱和碳酸钾水溶液，并用乙酸乙酯萃取该 混合物。有机层用盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥，在减压下除去溶剂。 残留物用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1-5/1)得到标 题所示的化合物(0.034g)。
1H-NMR(CD3OD)δppm：
3.00-3.10(2H，m)，3.10-3.20(2H，m)，3.40-3.60(4H，m)，3.74(1H， dd，J＝5.3，11.8Hz)，3.91(1H，dd，J＝1.7，11.8Hz)，4.29(1H，d，J＝9.2Hz)， 7.10-7.30(6H，m)，7.40-7.50(1H，m)，7.80-7.90(2H，m)
实施例2
工艺1
1-(2，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，6-四-O-苄基-D-吡喃型葡萄糖
-78℃、氩气氛下，向2，4-溴苯(1.6g)的四氢呋喃(40mL)溶液中 加入正丁基锂(2.44mol/L正己烷溶液，3.1mL)，混合物在相同温度下搅 拌5分钟。向反应混合物中加入2，3，4，6-四-O-苄基-D-葡萄糖酸-1，5-内 酯(2.0g)的四氢呋喃(6mL)溶液，将反应混合物加温到0℃并搅拌1 小时。将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液，并用乙醚萃取该混合物。 有机层用水和盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥，减压下去除溶剂。残留 物用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝4/1-3/1-2/1-1/1) 得到标题所示的化合物(1.7g)。
工艺2
1-脱氧-2，3，4，6-四-O-苄基-1-(2，4-二甲氧基苯基)-β-D-吡喃型葡萄 糖
冰冷却条件下，向1-(2，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，6-四-O-苄基-D-吡 喃型葡萄糖(1.7g)和三乙基硅烷(0.59g)的乙腈(20mL)溶液中加 入三氟化硼乙醚复合物(0.40g)，将该混合物加温到室温并搅拌过夜。 向反应混合物中加入饱和碳酸钾水溶液，并将该混合物搅拌30分钟。 将该混合物倒入水中，并用乙醚萃取该混合物。有机层用水和盐水洗涤 后用无水硫酸镁干燥，减压下去除溶剂。残留物用硅胶柱色谱纯化(洗 脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝6/1)得到标题所示的化合物(1.1g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
3.55-3.62(1H，m)，3.62-3.71(1H，m)，3.71-3.90(4H，m)，3.75(3H， s)，3.82(3H，s)，3.95(1H，d，J＝10.7Hz)，4.43(1H，d，J＝10.4Hz)，4.53(1H， d，＝12.1Hz)，4.60-4.80(3H，m)，4.85-492(2H，m)，4.95(1H，d，J＝11.0Hz)， 6.46(1H，d，J＝2.6Hz)，6.53(1H，dd，2.6，8.5Hz)，6.90-6.95(1H，m)， 7.10-7.40(20H，m)
工艺3
1-脱氧-1-(2，4-二甲氧基苯基)-β-D-吡喃型葡萄糖
向1-脱氧-2，3，4，6-四-O-苄基-1-(2，4-二甲氧基苯基)-β-D-吡喃型葡 萄糖(1.1g)的甲醇(10mL)和四氢呋喃(5mL)溶液中加入10％钯 -碳粉(0.50g)，将该混合物在室温、氢气氛下搅拌5小时。过滤除去 不溶性物质，减压除去滤液中的溶剂得到标题所示的化合物(0.47g)。
1H-NMR(CD3OD)δppm：
3.30-3.42(2H，m)，3.44-3.50(1H，m)，3.50-3.60(1H，m)，3.65(1H， dd，J＝5.6，11.9Hz)，3.78(3H，s)，3.80(3H，s)，3.84(1H，dd，J＝2.0，11.9Hz)， 4.60(1H，d，J＝9.7Hz)，6.50-6.55(2H，m)，7.25-7.35(1H，m)
工艺4
1-脱氧-2，3，4，6-四-O-新戊酰-1-(2，4-二甲氧基苯基)-β-D-吡喃型葡 萄糖
在室温下向1-脱氧-1-(2，4-二甲氧基苯基)-β-D-吡喃型葡萄糖 (0.47g)的吡啶(10mL)溶液中加入新戊酰氯(1.1g)，并在室温下将该 混合物搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，并用乙醚萃取该混合物。有 机层用水，1mol/L盐酸水溶液，水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。 在减压下除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸 乙酯＝3/1-1/1)。将所得化合物(0.51g)溶于吡啶(6mL)中，向该溶 液中加入新戊酰氯(0.23g)和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(0.079g)，并将该 混合物50℃下搅拌过夜。向反应混合物中加入新戊酰氯(0.12mL)，再 将该混合物80℃下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，并用乙醚萃取 该混合物。有机层用水，1mol/L盐酸水溶液，水和盐水洗涤并用无水 硫酸镁干燥，在减压下除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂： 正己烷/乙酸乙酯＝4/1-2/1)得到标题所示的化合物(0.58g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
0.86(9H，s)，1.12(9H，s)，1.16(9H，s)，1.22(9H，s)，3.77(3H，s)， 3.78(3H，s)，3.80-3.90(1H，m)，4.09(1H，dd，J＝4.2，12.4Hz)，4.19(1H，dd， J＝1.9，12.4Hz)，4.85-5.00(1H，m)，5.25-5.50(3H，m)，6.37(1H，d， J＝2.6Hz)，6.47(1H，dd，J＝2.6，8.5Hz)，7.10-7.30(1H，m)
工艺5
2-苯基-2’-羟基-4’-甲氧基-5’-(2，3，4，6-四-O-新戊酰-β-D-吡喃型葡 萄糖基)苯丙酮
冰冷条件下，向1-脱氧-2，3，4，6-四-O-新戊酰-1-(2，4-二甲氧基苯基)- β-D-吡喃型葡萄糖(0.58g)的乙醚(9mL)溶液中加入氯化铝(1.5g)， 将该混合物搅拌5分钟。在室温下向该混合物加入3-苯基丙酰氯(0.46 g)，并在该混合物加温到室温后，将该混合物搅拌4天。将反应混合物 倒入冰冷却的2mol/L盐酸水溶液中，并用乙醚萃取该混合物。有机层 用水和盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥，减压下去除溶剂。残留物用硅 胶柱色谱纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝6/1-3/1)得到标题所示的 化合物(0.35g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
0.87(9H，s)，1.12(9H，s)，1.14(9H，s)，1.16(9H，s)，3.00-3.10(2H， m)，3.15-3.40(2H，m)，3.8-3.9(4H，m)，4.05(1H，dd，J＝4.4，12.4Hz)，4.18 (1H，dd，J＝1.9，12.4Hz)，4.80-5.00(1H，m)，5.20-5.50(3H，m)，6.37(1H， s)，7.20-7.35(5H，m)，7.73(1H，s)，12.82(1H，s)
工艺6
2-苯基-2’-(甲氧基羰基甲基氧)-4’-甲氧基-5’-(2，3，4，6-四-O-新戊酰 -β-D-吡喃型葡萄糖基)苯丙酮
在室温下，向2-苯基-2’-羟基-4’-甲氧基-5’-(2，3，4，6-四-O-新戊酰- β-D-吡喃型葡萄糖基)苯丙酮(0.35g)的N，N-二甲基甲酰胺(6mL)溶 液中加入碳酸钾(0.096g)和2-溴乙酸甲酯(0.085g)，将该混合物在室温 下搅拌8小时。将反应混合物倒入0.5mol/L盐酸水溶液中，并用乙醚 萃取该混合物。有机层用水洗涤两次并用盐水洗涤，以无水硫酸镁干 燥，在减压下除去溶剂得到标题所示的化合物(0.38g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
0.85(9H，s)，1.12(9H，s)，1.17(9H，s)，1.22(9H，s)，2.95-3.05(2H， m)，3.30-3.40(2H，m)，3.70(3H，s)，3.75-3.85(1H，m)，3.86(3H，s)，4.08 (1H，dd，J＝4.1，12.4Hz)，4.20(1H，dd，J＝1.7，12.4Hz)，4.60-4.80(3H，m)， 5.20-5.60(3H，m)，6.25(1H，s)，7.15-7.35(5H，m)，7.85(1H，s)
工艺7
2-苯基-2’-(羧甲基氧)-4’-甲氧基-5’-(2，3，4，6-四-O-新戊酰-β-D-吡 喃型葡萄糖基)苯丙酮
在室温下向2-苯基-2’-(甲氧基羰基甲基氧)-4’-甲氧基-5’-(2，3，4，6- 四-O-新戊酰-β-D-吡喃型葡萄糖基)苯丙酮(0.15g)的四氢呋喃(5mL) 溶液中加入2mol/L氢氧化钠水溶液(0.18mL)，将该混合物在室温下搅 拌过夜。向反应混合物中再加入2ml/L氢氧化钠水溶液(0.36mL)，并 将该混合物在室温下搅拌5小时。向反应混合物中再加入5mol/L氢氧 化钠水溶液(0.073mL)，将该混合物搅拌5小时。加入1mol/L盐酸水 溶液将反应混合物酸化后，用乙醚萃取该混合物。有机层用盐水洗涤， 无水硫酸镁干燥，在减压下除去溶剂，得到标题所示的化合物(0.15g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
0.87(9H，s)，1.12(9H，s)，1.15(9H，s)，1.17(9H，s)，3.00-3.10(2H， m)，3.20-3.40(2H，m)，3.80-3.95(4H，m)，3.89(3H，m)，4.05(1H，dd， J＝4.4，12.5Hz)，4.18(1H，dd，J＝1.9，12.5Hz)，4.74(2H，s)，4.80-5.00(1H， m)，5.20-5.50(3H，m)，6.38(1H，s)，7.15-7.35(5H，m)，7.80(1H，s)
工艺8
1-[6-甲氧基-3-(2-苯乙基)苯并[b]呋喃-5-基]-1-脱氧-2，3，4，6，-四-O- 新戊酰-β-D-吡喃型葡萄糖
2-苯基-2’-(羧甲基氧)-4’-甲氧基-5’-(2，3，4，6-四-O-新戊酰-β-D-吡 喃型葡萄糖基)苯丙酮(0.15g)、乙酸(4.3g)和乙酸钠(0.37g)的混合物 中加入乙酸酐(0.40g)，将该混合物加热到115℃回流过夜。反应混合 物冷却到室温，倒入水中，并用乙醚萃取该混合物，有机层用水洗涤 两次并用碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，在减压 下除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝ 8/1)得到标题所示的化合物(0.03g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
0.81(9H，s)，1.13(9H，s)，1.18(9H，s)，1.21(9H，s)，2.85-3.05(4H， m)，3.85(3H，s)，3.85-3.95(1H，m)，4.10(1H，dd，J＝4.6，12.6Hz)，4.23 (1H，dd，J＝1.8，12.6Hz)，5.00-5.25(1H，m)，530-5.40(1H，m)，5.40-5.60 (2H，m)，6.93(1H，s)，7.10-7.75(4H，m)，7.25-7.35(2H，m)，7.53(1H，s)
工艺9
1-[6-甲氧基-3-(2-苯乙基)苯并[b]呋喃-5-基]-1-脱氧-β-D-吡喃型 葡萄糖
向1-[6-甲氧基-3-(2-苯乙基)苯并[b]呋喃-5-基]-1-脱氧-2，3，4，6-四 -O-新戊酰-β-D-吡喃型葡萄糖(0.03g)的甲醇(4mL)悬液中加入甲醇钠 (28％甲醇溶液，0.038mL)，将该混合物50℃下搅拌6小时。直接用 硅胶柱色谱纯化该反应混合物(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1-5/1) 得到标题所示的化合物(0.015g)。
1H-NMR(CD3OD)δppm：
2.90-3.05(4H，m)，3.30-3.55(3H，m)，3.55-3.65(1H，m)，3.70(1H， dd，J＝5.6，12.0Hz)，3.80-3.95(1H，m)，4.70-4.90(1H，m)，7.07(1H，s)， 7.10-7.30(5H，m)，7.32(1H，s)，7.57(1H，s)
实施例3
1-[3-(2-苯乙基)苯并[b]噻吩-5-基]-1-脱氧-6-O-乙氧基羰基-β-D- 吡喃型葡萄糖
0℃下，向1-[3-(2-苯乙基)苯并[b]噻吩-5-基]-1-脱氧-β-D-吡喃型 葡萄糖(0.19g)的2，4，6-三甲基吡啶(2mL)溶液中加入氯甲酸乙酯 (1.1mL)，将该混合物在室温下搅拌7小时。将反应混合物倒入10％ 柠檬酸水溶液中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。有机层用盐水洗涤， 无水硫酸镁干燥。去除溶剂，残留物用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯 甲烷/甲醇＝20/1)得到标题所示的化合物(0.16g)。
1H-NMR(CD3OD)δppm：
1.20(3H，t，J＝7.0Hz)，2.95-3.10(2H，m)，3.10-3.20(2H，m)， 3.35-3.45(1H，m)，3.45-3.57(2H，m)，3.60-3.70(1H，m)，4.11(2H，q， J＝7.0Hz)，4.29(1H，d，J＝9.4Hz)，4.34(1H，dd，J＝5.6，11.7Hz)，4.48(1H，d， J＝1.9，11.7Hz)，7.10-7.30(6H，m)，7.35-7.45(1H，m)，7.75-7.85(2H，m)
实施例4-14
表1或2中描述的化合物是使用相应的原料，以与实施例1所描 述的相似方式制备的。
[表1]

[表2]

实施例15
工艺1
6-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚
0℃下，向6-溴-1H-吲哚(1.0g)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶 液加入氢化钠(55％，0.23g)，将该混合物搅拌5分钟。将甲苯磺酰氯 (0.97g)加入该反应混合物中，并将该混合物在室温下搅拌2小时。 将反应混合物倒入水中，并用乙醚萃取该混合物。有机层用水和盐水 洗涤，以无水硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，向残留物中加入2∶1的 正己烷和乙醚。过滤收集固体，减压干燥得到标题所示的化合物(1.2 g)。
工艺2
1-(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-6-基)-1-脱氧-2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡 喃型葡萄糖
-78℃下，向6-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚(0.25g)的四氢呋喃溶液 (8mL)中加入正丁基锂(2.71mol/L四氢呋喃溶液，0.26mL)，将该 混合物搅拌5分钟。-78℃下，向该混合物中加入2，3，4，6-四-O-苄基-D- 葡萄糖酸-1，5-内酯(0.39g)的四氢呋喃(2mL)溶液，并将所得混合物 在0℃下搅拌30分钟。将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液中，并 用乙醚萃取该混合物。有机层用水和盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥。 在减压下除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸 乙酯＝3/1)得到标题所示的化合物(0.28g)。
工艺3
1-(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-6-基)-2，3，4，6-四-O-苄基-D-吡喃型葡萄 糖
-20℃下，向含有1-(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-6-基)-1-脱氧-2，3，4，6- 四-O-苄基-β-D-吡喃型葡萄糖(0.28g)和三乙基硅烷(0.68g)的乙腈(4 mL)溶液中加入三氟化硼乙醚复合物(0.053g)，将所得混合物在室温 下搅拌30分钟。向反应混合物中加入饱和碳酸钾水溶液，并用乙醚 萃取该混合物。有机层用水和盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥。在减压 下除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝ 6/1-4/1)得到标题所示的化合物(0.19g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
2.21(3H，s)，3.50-3.60(1H，m)，3.60-3.70(2H，m)，3.75-3.90(4H， m)，4.26(1H，d，J＝10.5Hz)，4.36(1H，d，J＝9.4Hz)，4.59(1H，d，J＝12.2Hz)， 4.67(1H，d，J＝10.8Hz)，4.69(1H，d，J＝12.2Hz)，4.90(1H，d，J＝10.7Hz)， 4.90(1H，d，J＝11.1Hz)，4.94(1H，d，J＝11.0Hz)，6.60-6.70(1H，m)， 6.80-6.85(2H，m)，7.00-7.18(5H，m)，7.20-7.45(16H，m)，7.54-7.55(1H， m)，7.55-7.60(1H，m)，7.65-7.75(2H，m)，8.10-8.15(1H，m)
工艺4
1-(1H-吲哚-6-基)-1-脱氧-2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃型葡萄糖
向1-(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-6-基)-1-脱氧-2，3，4，6-四-O-苄基-β -D-吡喃型葡萄糖(0.19g)的乙醇(4mL)和四氢呋喃(1mL)溶液中加 入氢氧化钾(0.27g)，将该混合物在50℃下搅拌过夜。向反应混合物 中加入盐酸水溶液(2mol/L，6mL)，并用乙醚萃取该混合物。有机层用 水和盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，残留物用硅 胶柱色谱纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝3/1-3/2)得到标题所示的 化合物(0.13g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
3.55-3.68(2H，m)，3.70(1H，d，J＝10.6Hz)，3.75-3.90(4H，m)，4.30 (1H，d，J＝10.6Hz)，4.35(1H，d，J＝9.4Hz)，4.57(1H，d，J＝12.4Hz)，4.66 (1H，d，J＝10.7Hz)，4.68(1H，d，J＝12.4Hz)，4.89(1H，d，J＝10.7Hz)，4.90 (1H，d，J＝11.1Hz9，4.97(1H，d，J＝11.1Hz)，6.54-6.60(1H，m)，6.80-6.90 (2H，m)，7.05-7.40(19H，m)，7.45-7.50(1H，m)，7.60-7.70(1H，m)， 8.10-8.20(1H，m)
工艺5
1-[1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-6-基]-1-脱氧-2，3，4，6-四-O-苄基-β-D- 吡喃型葡萄糖
0℃下，向1-(1H-吲哚-6-基)-1-脱氧-2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃 型葡萄糖(0.13g)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入氢化钠(60％， 0.01g)，将该混合物搅拌10分钟。向该混合物中加入4-甲基苄基氯 (0.032g)，将该混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物倒入水中， 并用乙醚萃取该混合物。有机层用水和盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥。 在减压下除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙 酯＝5/1)得到标题所示的化合物(0.12g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
2.27(3H，s)，3.50-3.65(3H，m)，3.70-7.90(4H，m)，4.22(1H，d， J＝10.2Hz)，4.31(1H，d，J＝9.5Hz)，4.54(1H，d，J＝12.3Hz)，4.60-4.70(2H， m)，4.88(1H，d，10.6Hz)，4.94(1H，d，J＝10.7Hz)，5.23(2H，s)，6.50-6.55 (1H，m)，6.75-6.85(2H，m)，6.90-7.00(2H，m)，7.00-7.05(2H，m)， 7.05-7.40(31H，m)，7.64-7.68(1H，m)
工艺6
1-[1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-6-基]-1-脱氧-β-D-吡喃型葡萄糖
将含有1-[1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-6-基]-1-脱氧-2，3，4，6-四-O-苄基 -β-D-吡喃型葡萄糖和10％钯-碳粉(0.12g)的四氢呋喃(3mL)和甲醇(3 mL)溶液在室温、氢气氛下搅拌。过滤除去不溶性物质，滤液在减压下 浓缩。残留物用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到 标题所示的化合物(0.035g)。
1H-NMR(CD3OD)δppm：
2.27(3H，s)，3.30-3.55(4H，m)，3.69(1H，dd，J＝5.3，12.0Hz)，3.87 (1H，dd，J＝1.7，12.0Hz)，4.12(1H，d，J＝8.9Hz)，5.34(2H，s)，6.44-6.47 (1H，m)，7.00-7.05(2H，m)，7.05-7.10(2H，m)，7.13(1H，dd，J＝1.2，8.Hz)， 7.22(1H，d，J＝3.2Hz)，7.42(1H，m)，7.53(1H，d，J＝8.1Hz)
表3中所描述的化合物可以用与上述实施例相似的方式制备。
[表3]


试验例1
测定对人SGLT1活性的抑制作用
(1)人SGLT1表达载体的克隆和构建
使用寡聚dT作引物，用人小肠提取的总RNA(Ori基因)反转录制 备用作PCR扩增的cDNA文库。以该文库作模板，经PCR法扩增出由 Hediger等报道的人SGLT1编码1-2005bp的DNA片段(登记号： M24847)，并将其插入pcDNA3.1(-)(Invitrogen)的多克隆位点。插入的 DNA序列与先前报道的序列完全相符。
(2)稳定表达人SGLT1的细胞系的建立
用ScaI将人SGLT1表达载体消化成线性DNA。利用脂质转染法 (Effectene转染试剂：QIAGEN)将该线性DNA转染到CHO-K1细胞中。 通过在含有G418(1mg/mL，LIFE TECHNOLOGIES)的培养基中培养， 从而选择出新霉素抗性的细胞系，并按如下所述的方法测量针对甲基- β-D-吡喃型葡萄糖苷摄取的活性。将显示最大摄取活性的细胞系挑出 并命名为CS1-5-11D。在200μg/mL G418的存在下培养CS1-5-11D细 胞。
(3)测量对甲基-β-D-吡喃型葡萄糖苷(α-MG)摄取的抑制活性
将CS1-5-11D细胞以3×104细胞/孔的密度接种到96孔培养板上并 培养2天，将其用于摄取测定。将未标记的(Sigma)和14C-标记的 α-MG(Amersham Pharmacia Biotech)加入摄取缓冲液(pH 7.4；含有140 mM氯化钠，2mM氯化钾，1mM氯化钙，1mM氯化镁，10mM 2-[4-(2- 羟乙基)-1-哌嗪基]乙磺酸和5mM三羟甲基氨基甲烷)中至终浓度为1 mM。将待试化合物溶在二甲亚砜中，再用蒸馏水适当稀释。将待试化 合物溶液加到含1mM α-MG的摄取缓冲液中，指定其为测量缓冲液。 制备不含任何待试化合物的测量缓冲液作为对照组。为测量基础摄取， 制备基础摄取测量缓冲液，其含有140mM chorine chloride代替氯化 钠。除去CS1-5-11D细胞的培养基后，向每个孔中加入180μl预处理 缓冲液(不含α-MG的基础摄取缓冲液)，并在37℃孵育10分钟。重复 进行相同的处理后，除去预处理缓冲液。向每个孔中加入75μl测量缓 冲液或基础摄取缓冲液，并在37℃孵育1小时。除去测量缓冲液后， 每孔用180μL洗涤缓冲液(含有10mM未标记的α-MG的基础摄取缓 冲液)洗涤细胞。每孔用75μl的0.2mol/L氢氧化钠溶解细胞。将细胞 溶解物转移到PicoPlates(Packard)中，加入150μl MicroScint-40(Packard) 并混合。用微闪烁计数器TopCount(Packard)测量放射性。将对照组和 基础摄取组之间的差异设定为100％，并计算各个药物浓度下甲基β-D- 吡喃型葡萄糖苷的摄取。采用分对数作图(logit plot)计算甲酸甲基β-D- 吡喃型葡萄糖苷摄取的50％被抑制时的药物浓度(IC50值)。结果如表4 所示。
[表4]   待试化合物   IC50值(μM)   实施例1   1.5
试验例2
人SGLT2活性抑制作用测定
(1)人SGLT1表达载体的克隆和构建
用人小肠提取的总RNA(Ori基因)使用寡聚dT作引物反转录制备 用作PCR的cDNA文库，以该文库作模板PCR扩增出由R.G.Wells 等报道的人SGLT2的2-2039 bp的DNA片段(登记号：M95549， M95299)，并将其插入pcDNA3.1(-)(Invitrogen)的多克隆位点。插入的 DNA序列与先前报道的序列完全相符。
(2)稳定表达人SGLT2的细胞系的建立
用ScaI将人SGLT2表达载体消化成线性DNA。利用脂质转染法 (Effectene转染试剂：QIAGEN)将该线性DNA转染到CHO-K1细胞中。 通过在含有G418(1mg/mL，LIFE TECHNOLOGIES)的培养基中培养选 择新霉素抗性的细胞系，并按如下所述的方法测量针对甲基-β-D-吡喃 型葡萄糖苷摄取的活性。选择显示出最大摄取活性的细胞系并命名为 CS2-5E。在200μg/mL G418的存在下培养CS2-5E细胞。
(3)抑制甲基-β-D-吡喃型葡萄糖苷(α-MG)摄取的活性的测量
将CS2-5E细胞以3×104细胞/孔的密度接种到96孔培养板上并培 养2天，将其用于摄取测定。将未标记的(Sigma)和14C-标记的 (Amersham Pharmacia Biotech)α-MG加入摄取缓冲液(pH 7.4；含有140 mM氯化钠，2mM氯化钾，1mM氯化钙，1mM氯化镁，10mM 2-[4-(2- 羟乙基)-1-哌嗪基]乙磺酸和5mM三羟甲基氨基甲烷)中至终浓度为1 mM。将待试化合物溶在二甲亚砜中，再用蒸馏水适当稀释。将待试化 合物溶液加到含1mM α-MG的摄取缓冲液中，指定其为测量缓冲液。 制备不含任何待试化合物的测量缓冲液作为对照组。为测量基础摄取， 制备基础摄取测量缓冲液，其含有140mM chorine chloride取代氯化 钠。除去CS2-5E细胞的培养基后，向每个孔中加入180μl预处理缓冲 液(不含α-MG的基础摄取缓冲液)，并在37℃孵育10分钟。重复进行 相同的处理后，除去预处理缓冲液。向每个空中加入75μl测量缓冲液 或基础摄取缓冲液，并在37℃孵育1小时。除去测量缓冲液后，用每 孔180μl的洗涤缓冲液(含有10mM未标记的α-MG的基础摄取缓冲 液)洗涤细胞。用每孔75μl的0.2mol/L氢氧化钠溶解细胞。将细胞裂 解物转移到PicoPlates(Packard)中，加入150μl MicroScint-40(Packard) 并混合。用微闪烁计数器TopCount(Packard)测量放射性。将对照组和 基础摄取组之间的差异设定为100％，并计算各个药物浓度下甲基β-D- 吡喃型葡萄糖苷的摄取。用分对数作图甲酸甲基β-D-吡喃型葡萄糖苷 摄取的50％被抑制药物浓度(IC50值)。结果如表5所示。
[表5]   待试化合物   IC50值(μM)   实施例2   57   实施例9   1.4
工业适用性
本发明的上述通式(I)所代表的稠杂环衍生物，其药学上可接受的 盐及其前药对人SGLT施加抑制活性，并可通过抑制小肠中糖类例如 葡萄糖的吸收和抑制肾中葡萄糖的重吸收而抑制血糖水平升高或降低 血糖水平。因此，本发明可以提供高血糖相关疾病例如糖尿病、餐后 高血糖、葡萄糖耐量降低、糖尿病并发症、肥胖症的优秀的治疗剂或 预防剂。
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