【発明の詳細な説明】

【０００１】

【技術分野】本発明は、活性成分として式Ｉ

【０００２】

【化３】

【０００３】

【背景技術】式Ｉの化合物、例えば、ロキシンドールは、ドパミンアゴニストでありそして神経弛緩薬として使用される。 カルモキシロールは、ドパミン作動性血圧降下剤であるが、特に経口投与用のロキシンドールおよびカルモキシロールの持続性のそして再現的に安定な医薬処方物を製造しようとする場合、相当な困難性が存在する。

【０００４】そのために、従来数多くの方法が試みられて来た、例えば、特にセルローズエーテルまたはゼラチンの溶液を使用して、例えば充填剤としてのラクトース水和物、マンニトールまたは微小結晶性セルローズとの顆粒を製造する方法；後で添加される充填剤と一緒にゼラチン中に封入する方法；溶液からの活性成分を、例えばラクトース水和物、マンニトールまたは微小結晶性セルローズに吸収させる方法および活性成分をラクトース水和物または予めゼラチン化されたとうもろこし澱粉と一緒に粉砕する方法などがそれであるが、上記の目的は、これら従来法によっては達成することはできない。

【０００５】上記処方物をアスコルビン酸、トコフェロールまたはトコフェロール誘導体のような抗酸化剤でまたはクエン酸で安定化しようとする試みが行われたが、
何れも所望の結果を与えないことが認められた。

【０００６】

【発明の開示】本発明の目的は、上記活性成分に対する安定な医薬組成物を提供しようとするものである。 驚くべきことには、本発明により、予めゼラチン化された澱粉中にこれらの活性成分を封入すると、上述した他の処方物に反して、持続性および安定性に対する前述の要求される特性が満足されることが見出された。

【０００７】すなわち、本発明は活性成分として式Ｉ

【０００８】

【化４】

【０００９】以下に本発明を詳細に説明する。

【００１０】式Ｉの化合物には、ロキシンドール（Ｉ、
Ｒ＝ＯＨ；欧州特許２８１６０８参照）およびカルモキシロール（Ｉ、Ｒ＝ＣＯＯＨ；欧州特許１４４０１２参照）が包含される。 これらの化合物は、また、薬理学的に許容し得る塩、特に酸付加塩の形態で、または、カルモキシロールの場合においては、また、塩基との塩の形態で使用することもできる。

【００１１】使用することのできる酸付加塩は、無機酸、例えば硫酸、硝酸、塩酸または臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、オルト燐酸のような燐酸およびスルファミン酸との塩、および有機酸、特に脂肪族、脂環族、芳香脂肪族、芳香族または複素環式の一塩基性または多塩基性のカルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル酸、２−または３−フェニルプロピオン酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレン−モノスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸およびラウリル硫酸との塩である。

【００１２】ロキシンドールは、好ましくは、メタンスルホン酸塩の形態でそしてカルモキシロールは、好ましくは塩酸塩の形態で使用される。

【００１３】カルモキシロールにおいては、塩基との可能な塩は、特にナトリウム、カリウム、マグネシウム、
カルシウムおよびアンモニウム塩、ならびに置換されたアンモニウム塩、例えば、ジメチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、ジイソプロピルアンモニウム、モノエタノールアンモニウム、ジエタノールアンモニウム、
トリエタノールアンモニウム、シクロヘキシルアンモニウム、ジシクロヘキシルアンモニウムおよびジベンジルエチレンジアンモニウム塩である。

【００１４】予めゼラチン化された澱粉、特に予めゼラチン化されたとうもろこし澱粉、そしてまた、予めゼラチン化された馬鈴薯、小麦、米またはタピオカ澱粉は、
既知でありそして商業的に入手することができるものである。 膨潤する傾向のために、予めゼラチン化された澱粉は、普通、同様な場合における活性成分に対する賦形剤として使用されていない。 したがって、本発明において処方物の製造のためにそのような予めゼラチン化された澱粉を使用することは、当業者において、全く予測し得ないことである。

【００１５】好ましい実施態様としては、次の特性を有する予めゼラチン化されたとうもろこし澱粉を使用することがあげられる。

【００１６】粒子の大きさ：少なくとも９０％＜１５０
μ バルク容量：１．６ｍｌ／ｇ 固まった容量：１．３ｍｌ／ｇ 冷水に可溶性のフラクション：１０−２０％ 乾燥による喪失：最高１４％ 水中の分散液のｐＨ：４．５−７

【００１７】本発明による組成物は、１種または２種以上の他の補助剤を含有していてもよく、それらの例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸カルシウムまたはタルクのような潤滑剤；セルローズ、特に微小結晶性セルローズのような結合剤；高分散性の二酸化珪素のような流動調節剤；カルボキシメチルセルローズまたはカルボキシメチル澱粉のナトリウム塩またはポリビニルピロリドンのような崩壊剤；およびラクトースまたはデキストリンのような充填剤をあげることができる。

【００１８】上記の組成物は、好ましくは活性成分０．
１〜５重量％、特に０．５〜２重量％、予めゼラチン化された澱粉７０〜９９．９重量％、特に８０〜９９重量％および他の補助剤０〜２９．９重量％、特に０．３〜
２０重量％を含有する。

【００１９】この組成物は、以下に記載するようにして製造され、そして経口投与に対する普通の形態、特に錠剤またはカプセル、そしてまたペレットに変換することができる。

【００２０】本発明は、（ａ）活性成分の溶液を、予めゼラチン化された澱粉あるいは予めゼラチン化された澱粉と少なくとも１種の他の補助剤との混合物に吸収させるか、または、（ｂ）微粉化形態の活性成分を予めゼラチン化された澱粉あるいは予めゼラチン化された澱粉と少なくとも１種の他の補助剤との混合物と混合しそして水または水／アルコール混合物を加え、（ａ）または（ｂ）によって得られた混合物を必要に応じて練和し、
そしてそれからふるいにかけそして乾燥し、次に必要に応じて、得られた組成物を、通常の方法で錠剤またはカプセルに変換することを特徴とする上記記載の医薬組成物を製造するための新規な方法に関するものである。

【００２１】前記の活性成分は、好ましくはエタノールまたはエタノールと水との混合物またはアセトンと水との混合物に溶解する。

【００２２】いずれの方法工程も１０〜４０°の間の温度、好ましくは２０〜３０°の間の温度で実施することが有利であり、好ましい。

【００２３】必要に応じ、得られた錠剤は、通常の方法でコーティングするか、または、何らかの他の方法により、胃液に対し抵抗性のコーティングまたは遅延型になり得る被膜を行うことができる。

【００２４】本発明の組成物は、特に酸化的分解に対して安定でありそして活性成分の急速な放出（遅延が重視されない場合）を可能にする。

【００２５】

【例】

例１ 硬質ゼラチンカプセル１ｍｇ ロキシンドールメタンスルホン酸塩２００ｇを、エタノール３リットルと水３リットルとの混合物に３０°で溶解する。 予めゼラチン化されたとうもろこし澱粉２７．
７２５ｇを混練機中に入れそして上述したようにして得られた溶液を上記のとうもろこし澱粉に加える。 この塊りを練和しそして顆粒ふるい（１ｍｍメッシュ）を通して通過させる。

【００２６】得られた顆粒を、減圧下で５〜９％の水分含量になるまで乾燥し、再びふるい（０．８ｍｍメッシュ）にかけそしてステアリン酸マグネシウム７５ｇと混合し次に得られた生成物を硬質ゼラチンカプセル（サイズ４；１個のカプセルの空重量４０ｍｇ）に充填する。

【００２７】それぞれのカプセルは、ロキシンドールメタンスルホン酸塩１ｍｇ、予めゼラチン化された澱粉１
３８．６２５ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム０．
３７５ｍｇを含有する。

【００２８】同様にして、それぞれのカプセルが、活性成分としてロキシンドールメタンスルホン酸塩の代りにカルモキシロール塩酸塩１ｍｇを含有するカプセルが得られる。

【００２９】例２ コーティング錠剤２．５ｍｇ ロキシンドールメタンスルホン酸塩５０ｇを、エタノール３００ｍｌと水３００ｍｌとの混合物に３０°で溶解する。 予めゼラチン化されたとうもろこし澱粉２３３０
ｇおよび微小結晶性セルローズ４００ｇを混練機中に入れこれに上記で得られた溶液を、加える。

【００３０】次いで、例１と同様に操作し、それから、
得られた顆粒を、ステアリン酸マグネシウム２０ｇと混合しそして混合物を圧縮して、それぞれの錠剤核がロキシンドール２．５ｍｇ、予めゼラチン化された澱粉１１
６．５ｍｇ、微小結晶性セルローズ２０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１ｍｇからなる錠剤核（直径７ｍ
ｍ、曲率半径６ｍｍ）を得る。

【００３１】次に、この核を、二酸化チタン１４ｇ、黄色酸化鉄２０ｇ、赤色酸化鉄０．０４ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルローズ３６ｇ、ポリエチレングリコール４００ ９ｇ、エタノール３００ｍｌおよび水３００
ｍｌからなる懸濁液を使用して、常法によりコーター中でコーティングする。 得られたコーティング錠を３０°
で乾燥する。

【００３２】同様にして、それぞれの錠剤が、活性成分としてロキシンドールメタンスルホン酸塩の代りにカルモキシロール塩酸塩２．５ｍｇを含有するコーティング錠が得られる。

【００３３】例３ 硬質ゼラチンカプセル２ｍｇ カルモキシロール塩酸塩４０ｇを、はじめに、予めゼラチン化されたとうもろこし澱粉５００ｇと混合し、そしてそれから、さらに、予めゼラチン化されたとうもろこし澱粉２２４５ｇと混合し、エタノール４００ｍｌと水４００ｍｌとの混合物を加えそして得られた混合物を１
０分練和する。 しめった塊りを、顆粒ふるい（１ｍｍメッシュ）を通して通過させる。 得られた顆粒を、減圧下で、５〜９％の水分含量まで乾燥し、再びふるい（０．
８ｍｍメッシュ）にかけそして高分散性の二酸化珪素５
ｇおよびステアリン酸マグネシウム１０ｇと混合し次に得られた生成物を、硬質ゼラチンカプセル（サイズ４）
に充填する。

【００３４】それぞれのカプセルは、カルモキシロール塩酸塩２ｍｇ、予めゼラチン化された澱粉１３７．２５
ｍｇ、二酸化珪素２・５ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム５ｍｇを含有する。

【００３５】同様にして、それぞれのカプセルが、活性成分としてカルモキシロール塩酸塩の代りにロキシンドールメタンスルホン酸塩２ｍｇを含有するカプセルが得られる。

【００３６】例４ コーティング錠２ｍｇ 微粉化されたカルモキシロール塩酸塩４０ｇを、予めゼラチン化された馬鈴薯澱粉５００ｇと混合し、それから、さらに予めゼラチン化された馬鈴薯澱粉１４４５ｇ
および微小結晶性セルローズ４００ｇを加えそしてこれらの成分を再び混合する。

【００３７】この混合物を、エタノール４００ｍｌと水４００ｍｌとの混合物で処理し、１０分間充分に練和し、顆粒ふるい（１ｍｍメッシュ）を通して通過させ、
減圧下で５〜９％の水分含量まで乾燥し、再びふるい（０．８ｍｍメッシュ）にかけそして高分散性の二酸化珪素５ｇおよびステアリン酸マグネシウム１０ｇと混合しそしてそれから得られた混合物を、打錠して、それぞれの錠剤核がカルモキシロール塩酸塩２ｍｇ、予めゼラチン化された馬鈴薯澱粉９７．２５ｍｇ、微小結晶性セルローズ２０ｍｇ、高分散性の二酸化珪素０．２５ｍｇ
およびステアリン酸マグネシウム０．５ｍｇからなる錠剤核（直径７ｍｍ、曲率半径６ｍｍ）を得る。 それから、この核を、例２と同様にしてコーティングする。

【００３８】例５ コーティング錠５ｍｇ 例２と同様にして、錠剤核が、ロキシンドールメタンスルホン酸５ｍｇ、予めゼラチン化された米澱粉２００ｍ
ｇ、微小結晶性セルローズ７３ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇの組成を有するコーティング錠を得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヨアヒム・ボルツ ドイツ連邦共和国 Ｗ−6100 ダルムシュ タットフランクフルター シュトラーセ 250 (72)発明者 アティラ・バトゥー ドイツ連邦共和国 Ｗ−6100 ダルムシュ タットフランクフルター シュトラーセ 250 (72)発明者 ヘルベルト・ゼーゲル ドイツ連邦共和国 Ｗ−6100 ダルムシュ タットフランクフルター シュトラーセ 250